WO2006007794A1 - Cis-1,2-substituted stilbene derivates and the use thererof for manufacturing medicaments for treating medicaments for treating and/or preventing diabetes - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to the use of a cis-1,2-substituted stilbene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a glycoside or solvate thereof for the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of diabetes or for the improvement of diabetic complications.
  • Diabetes is a global clinically common metabolic chronic disease.
  • the prevalence of diabetes is rapidly increasing worldwide.
  • the total number of patients worldwide can reach more than 120 million.
  • China is estimated to have more than 30 million, most of which are non-insulin dependent type I type I diabetes. It can be seen that diabetes has become another serious disease that seriously endangers people's health after cardiovascular and tumor.
  • diabetes The long course of diabetes is often complicated by complications such as chronic vascular complications (including cerebrovascular disorders, ischemic heart disease) and diabetic nephropathy. Mortality due to complications of diabetes is also increasing year by year. Therefore, the prevention and treatment of diabetes and its complications has become a key research topic for medical workers worldwide.
  • a cis 1,2-substituted stilbene compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a glycoside or a solvate thereof has a good hypoglycemic effect and the like, and thus can be used for treatment and/or prevention. Diabetes and improve diabetes complications.
  • a first aspect of the invention relates to a cis-1,2-substituted diphenylvinyl compound of the formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a glycoside or a solvate thereof
  • R - R 12 may be the same or different and are each independently hydrogen, hydroxy, d-( 6 alkyl, d-( ⁇ alkoxy, dc 6 ester, amino, dc ⁇ amino, d-alkylsulfonyl) , a sulfonamido group, sulfonylurea group, guanidino group, a carboxyl group, an amide group, d- c 6 acyl, nitro, cyano, halogen, OM M 2 or S0 2 OM 3 group, wherein M 2, M 3 may be The same or different, each independently represents hydrogen or a cation or hydrazine selected from an alkali metal or alkaline earth metal or a sugar-containing glucoside.
  • a second aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient an cis-1,2-substituted stilbene compound of the above formula I, which is pharmaceutically acceptable A salt, a glycoside or solvate thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • a third aspect of the invention relates to a cis 1,2-substituted stilbene compound of the formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a glycoside or solvate thereof for use in the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of diabetes or for the improvement of diabetic complications Use of drugs,
  • Rr"R 12 may be the same or different, and each independently is hydrogen, hydroxy, ( ⁇ -( 6 alkyl, d-C 6 alkoxy, C "C 6 ester group, 'amino group, dC 6 alkylamino group, dC" 6 alkylsulfonyl, sulfonylamino, sulfonylurea, fluorenyl, carboxy, amide, dC 6 acyl, nitro, cyano, halogen, ( ⁇ , 1 ⁇ 2 or S0 2 OM 3 groups, wherein MM 2 and M 3 may be the same or different and each independently represents hydrogen or a cation or hydrazine selected from an alkali metal or alkaline earth metal or a sugar-containing glucoside.
  • a fourth aspect of the invention relates to a method of treating and/or preventing diabetes and ameliorating complications of diabetes, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound of formula I above.
  • the compound of formula I has the structure of formula I I, formula I I and formula IV:
  • the compound of formula I has the structure of formula V:
  • Rn ⁇ same or different, each independently hydrogen, dC, alkyl, C-C 6 alkoxy, CrC 6 ester, amino, d- 6 alkylamino, d-C 6 alkylsulfonyl, Sulfonylamino, sulfonylurea, fluorenyl.
  • the glycoside is a glucoside Or a mannoside, or the solvate is a hydrate.
  • the compounds of formula I of the present invention can be prepared by perkinic reaction from substituted phenylacetic acid and substituted benzofuraldehyde.
  • pharmaceutically acceptable salt in the present invention means a salt formed with a pharmaceutically acceptable inorganic acid, such as a sulfate, a hydrochloride, a hydrobromide, a phosphate; or a pharmaceutically acceptable organic acid.
  • a salt formed such as acetate, oxalate, citrate, gluconate, succinate, tartrate, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, benzoate, lactate, Malay Acid salt, etc.
  • the compound of the present invention can be administered alone or in the form of a pharmaceutical composition, and can be formulated into enteric or parenteral preparations according to different administration routes, such as tablets, capsules, granules, injections. , suppositories, drops or patches.
  • the administration route includes oral administration, spray inhalation, nasal administration, buccal administration, topical administration, parenteral administration (e.g., subcutaneous, intravenous, intramuscular), and oral or intravenous administration is preferred.
  • the compounds of the invention may be formulated in any orally acceptable form including, but not limited to, tablets, capsules, aqueous solutions or aqueous suspensions.
  • the carrier used for the tablet generally comprises lactose and corn starch, and a lubricant such as magnesium stearate may also be added.
  • the diluent used in the capsule preparation generally comprises lactose and dried corn starch.
  • Aqueous suspension formulations are usually prepared by admixing the active ingredient with a suitable emulsifier or suspension.
  • some of the above oral preparation forms may also contain some sweeteners, fragrances or colorants.
  • the compounds of the invention When administered topically, the compounds of the invention may be in the form of a suitable ointment, lotion or cream preparation wherein the active ingredient is suspended or dissolved in one or more carriers.
  • Carriers which may be used in ointment preparations include, but are not limited to, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyethylene oxide, polypropylene oxide, emulsifying wax and water; and detergents or creams which may be used include, but are not limited to, minerals Oil, sorbitan monostearate, Tween 60. Cetyl ester wax, hexadecene aromatic alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.
  • the compounds of the present invention can also be administered in the form of a sterile injectable preparation, including sterile injectable aqueous or oily suspension or sterile injection solutions.
  • a sterile injectable preparation including sterile injectable aqueous or oily suspension or sterile injection solutions.
  • carriers and solvents which can be used include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterilized, fixed oils can also be employed as a solvent or suspension barrier, such as a monoglyceride or a diglyceride.
  • the dosage and method of use of the compounds of the present invention depend on a number of factors, including the age, weight, sex, natural health, nutritional status, time of administration, rate of metabolism, severity of the condition, and subjective judgment of the treating physician. .
  • the preferred dosage is from 0.01 to 100 mg/kg body weight per day. detailed description
  • mice Male Kunming mice were used in the experiment (certification: medical word D01-3023), weighing 21-33 grams, and fasting water for 16 hours.
  • the test drug was administered with dimethyl sulfoxide at a dose of 2. 5 ral / Kg. After 15 minutes, oral glucose 2 g/10 ml/Kg o was taken for 1 hour at the end of the tail, using the American Johnson & Johnson Group Ricker Company to stabilize the basic blood sugar.
  • the monitor, glucose oxidase test strips test blood sugar levels.
  • the control group was administered with dimethyl sulfoxide 205 ml/Kg and glucose 2 g/10 ml/Kg. The results obtained are shown in Table 1-3:
  • Example 3 7.30 + 0.68 Oral Example The hypoglycemic effect of the compound of 4, 5, and 6 on glucose-induced hyperglycemia in normal mice Compound dose (mg/kg) Number of animals 1 hour after administration of blood glucose M ⁇ SD (ranol/L)

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Description

顺式- 1 , 2-取代的二苯乙烯衍生物及其用于 制备治疗和 /或预防糖尿病的药物的用途
技术领域
本发明涉及顺式- 1 , 2-取代的二苯乙烯衍生物或其药学上可 接受的盐、其糖苷或溶剂化物用于制备治疗和 /或预防糖尿病或改 善糖尿病并发症的药物的用途。 背景技术
糖尿病是一种全球性的临床常见的代谢性慢性疾病。近年来， 随着经济的发展和人们饮食结构的改变， 糖尿病的患病率正在世 界范围内迅速升高。 据统计， 全球患者总数可达一亿两千多万， 我国估计约有三千多万， 多数为非胰岛素依赖型即 I I型糖尿病。 可见糖尿病已成为继心血管、 肿瘤之后的又一严重危害人们健康 的严重疾病。
糖尿病的病程长， 调治失当常有并发症发生， 如慢性血管性 并发症 （包括脑血管障碍、 缺血性心脏病） 、 糖尿病性腎病等。 糖尿病并发症所致的死亡率也正在逐年增加。 因此， 对糖尿病及 其并发症的防治成为全球医药工作者的重点研究课题。
目前临床应用的口服降血糖药物主要以西药为主。 按其化学 结构可分为: 磺酰脲类、 双胍类、 苯丙氨酸类、 噻唑烷二酮类、 糖酯类。 此外， 还有正在研究开发中的 1 , 2-二苯乙烯类化合物。 据 US6 , 410 , 596和 CN1398838A报道， 1， 2-二苯乙烯类化合物 存在于许多植物中， 目前发现至少在 21个科 个属的几十种植 物中都存在此类化合物， 同时还发现它们具有广泛的生理作用， 如抗氧化作用、 抗肿瘤作用、 抗瘀血综合症作用、 降血糖作用等。 但是， 具有上述这些作用的 1， 2-二苯乙烯类化合物的结构均为 反式 1， 2-二苯乙烯的衍生物。 关于顺式 1， 2-取代的二苯乙烯衍 生物的生物活性， 只有美国专利 5 , 525 , 632中报道了风车子新 碱 ( corabrotas tat in )及其衍生物具有抗肿瘤活性。 发明内容
本发明人经研究发现， 顺式 1， 2-取代的二苯乙烯类化合物、 其药学上可接受的盐、 其糖苷或溶剂化物具有良好的降血糖等作 用， 因而可用于治疗和 /或预防糖尿病及改善糖尿病并发症。
因此， 本发明的第一个方面涉及式 I顺式 1 , 2-取代的二苯 乙烯化合物、 其药学上可接受的盐、 其糖苷或溶剂化物
Figure imgf000003_0001
其中，
R -R12可以相同或不相同， 各自独立地为氢、 羟基、 d- ( 6烷 基、 d- (^烷氧基、 d-c6酯基、 氨基、 d-c ^氨基、 d- 烷基磺 酰基、 磺酰氨基、 磺酰脲基、 胍基、 羧基、 酰胺基、 d- c6酰基、 硝基、 氰基、 卤素、 OM M2或 S02OM3基团， 其中 M2、 M3可以 相同或不同， 各自独立地代表氢或选自碱金属或碱土金属的阳离 子或 ΝΗΛ 或为含糖的苷。
本发明的第二个方面涉及药物组合物， 其中含有作为活性成 分的上述式 I顺式 1 , 2-取代的二苯乙烯化合物、 其药学上可接 受的盐、 其糖苷或溶剂化物以及一或多种药学上可接受的载体或 赋形剂。
本发明的第三个方面涉及式 I顺式 1， 2-取代的二苯乙烯化 合物、其药学上可接受的盐、其糖苷或溶剂化物用于制备治疗和 / 或预防糖尿病或改善糖尿病并发症的药物的用途，
Figure imgf000004_0001
其中,
Rr"R12可以相同或不相同， 各自独立地为氢、 羟基、 （^-( 6烷 基、 d- C6烷氧基、 C「C6酯基、 '氨基、 d-C6烷氨基、 d-C6烷基磺 酰基、 磺酰氨基、 磺酰脲基、 胍基、 羧基、 酰胺基、 d-C6酰基、 硝基、 氰基、 卤素、 （^、 1^2或 S02OM3基团， 其中 M M2、 M3可以 相同或不同， 各自独立地代表氢或选自碱金属或碱土金属的阳离 子或 ΝΗΛ 或为含糖的苷。
本发明的第四个方面涉及治疗和 /或预防糖尿病及改善糖尿 病并发症的方法， 包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的 上述式 I化合物。
在本发明的一个优选实施方案中， 所述的式 I化合物具有以 下述式 I I、 式 I I I和式 IV结构：
Figure imgf000004_0002
式 I I
Figure imgf000005_0001
式 I I I
Figure imgf000005_0002
式 IV 在本发明的另一个优选实施方案中， 所述的式 I化合物具有 以下式 V结构：
Figure imgf000005_0003
其中，
Rn 、 ^相同或不相同, 各自独立地为氢、 d-C,烷基、 C厂 C6 烷氧基、 CrC6酯基、 氨基、 d- 06烷氨基、 d- C6烷基磺酰基、 磺酰 氨基、 磺酰脲基、 胍基。
在本发明的进一步的优选实施方案中，所述的糖苷为葡萄糖苷 或甘露糖苷， 或者， 所述的溶剂化物为水合物。
本发明式 I 化合物可由取代的苯乙酸和取代的苯曱醛通过 perkin反应制得。 本发明中的术语 "药学上可接受的盐" 是指与可药用的无机 酸形成的盐， 例如硫酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 磷酸盐； 或与可 药用的有机酸形成的盐， 例如乙酸盐、 草酸盐、 柠檬酸盐、 葡萄 糖酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲磺酸盐、 苯甲 酸盐、 乳酸盐、 马来酸盐等。
本发明化合物可以单独或以药物組合物的形式给药， 并可根 据不同的给药途径制成肠道或非肠道给药的制剂， 如片剂、 胶嚢 剂、 颗.粒剂、 注射剂、 栓剂、 滴剂或贴剂等。
所述的给药途径包括口服、 喷雾吸入、 鼻腔用药、 颊部用药、 局部用药、 非肠道用药 （如皮下， 静脉，肌内）， 其中优选口服或 静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂 形式，包括但不限于片剂、 胶嚢、 水溶液或水悬浮液。 其中，片剂 使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬 脂酸镁。 胶嚢制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。 水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合 使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、 芳香剂 或着色剂。
当局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂 制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏 制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、 丙二醇、 聚氧化乙烯、 聚氧化丙烯、 乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使 用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温 60、 十六烷酯蜡、 十六碳烯芳醇、 2-辛基十二^醇、 苄醇和水。 本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射 水或油悬浮液或无菌注射溶液。 其中，可使用的载体和溶剂包括 水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。 另外，灭菌的非挥发油也可用 作溶剂或悬浮介盾，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多 因素，包括患者的年龄、 体重、 性别、 自然健康状况、 营养状况、 服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。 优选的使用剂量介于 0. 01 ~ 100mg/kg体重 /天。 具体实施方式
下面实施例是对本发明的进一步详细说明但不意味着对本发 明的任何限制。
实施例 1
顺式- 1-苯基 -2- ( 3， -甲氧基- 4， -羟基-苯基） 乙烯（式 II 化合物） 的制备：
称取 1. 5克 α -3-甲氧基 -4-羟基苯基肉桂酸于 100亳升的三口 瓶中， 带回流管， 磁力搅拌， 加入 7亳升喹啉 0. 25克铜粉， 电热 功当量煲加热 210°C搅拌 1小时， 反应有过程中有二氧化碳气体放 出， 发出轻微的爆炸声。 反应完毕后稍冷加入 20亳升乙酸乙酯， 过滤后， 用 2N的盐酸洗反应液， 水洗， 用无水 MgS04干燥， o -3 甲氧基 -4-羟基苯基肉桂酸没有荧光， 而脱羧后生成的二苯乙烯具 有很强的萤光。 柱层析（氯仿： 甲醇 =9. 5: 0. 5 )得黄色固体。 MS ( FAB ) m/Z: M+ 226. 0。 'HNMR (氘代 DMSO ) δ 9. 16 (s 1H-0H)， 3. 84 (s 3H-OCH3) , 7. 54 (d 2H 2, 6-H) , 6. 78 (d 1H 2 -H) , 7. 37 (t 2H α , β - H) , 7. 35， 7. 26, 7. 09 (arom5H)。 实施例 2
顺式- 2_苯基 -3- ( 3 '-乙酰氧基 -4' -甲氧基-苯基） 丙烯酸（式 I I I化合物） 的制备：
在 250亳升的三口瓶中加入 13. 6克 （ 0. 1摩尔）苯乙酸 15. 2 克（ 0. 1摩尔）异兰香素 12亳升（ 0. 07摩尔 )三乙胺， 18亳升（ 0. 18 摩尔） 乙酸酐， 磁力搅拌， 110°C油浴回流 12小时， 反应完毕后， 冷却到室温， 加入 200亳升乙酸乙酯， 用水洗涤到中性， 无水硫酸 钠干燥过夜， 除去干燥剂， 减压除去溶剂， 加入无水乙醚， 析出白 色固体 7. 55克， 熔点 180- 190°C。 产率 27. 9%。
分子式 C18I )5的分子量 312. 31 ; MS (FAB) m/Z Nf 312. 0， !HNMR (氘 代 DMSO ) δ 8. 81 (s 1H , - OH) , 3. 07 (s 3H, -0CH3) , 2. 73 ( s 3H CH3 ) 7. 40, 7. 39, 7. 18. 6. 95 (2 -H) , 6. 72 (s 1H， β -H) , 3. 72 (s 3H, -0CH3) , 7. 40, 7. 39， 7. 18, 6. 95 (arom 7H) · 实施例 3
顺式- 2-苯基- 3- ( 3 '-曱氧基- 4' -乙酰氧基 -苯基 )丙烯酸（式 IV化合物） 的制备：
在 250毫升的三口瓶中加入 13. 6克（ 0. 1摩尔）苯乙酸， I 5. 2 克（ο· ι摩尔）香草醛， I2亳升（0. 07摩尔）三乙胺， is亳升（0。
18摩尔）乙酸酐，磁力搅拌， 110 °C油浴回流 I 2小时，反应完毕后， 冷却到室温， 加入 200毫升乙酸乙酯， 用水洗至中性， 无水硫酸钠 干燥过夜， 除去干燥剂， 减压除去溶剂， 加入无水乙醚， 析出白色 固体 11. 1克， 熔点 200- 210°C。 产率 40%。
分子式 C18H1605的分子量 312. 31; MS (FAB) m/Z M+312, .
元素分析: 分子式 C18H1605 分子量 312. 31 理论值 C 69. 22% H 5. 13%
分析值 C 69. 32% H 5. 13% 实施例 4
顺式 -2-苯基- 3- ( 3' -甲氧基- 4' -羟基-苯基） 丙烯酸的制备 将 100ml无水甲醇与 0. 5克金属钠置于 50ml三口瓶中搅拌至 钠全部溶解， 加入 9. 4克实施例 3制得的化合物， 接着室温搅拌 5 小时， 水浴 50°C加热 1小时， 然后用 15%盐酸调至酸性， 减压除去 溶剂得固体， 用水洗， 30%乙醇重结晶， 得白色结晶固体 7. 94克， 产率 91%。 熔点 198- 202 °C。
元素分析： 分子式 C16H1404 分子量 270. 28
理论值 C 71. 11% H 5. 19%
分析值 C 70. 92% H 5. 10% 实施例 5
顺式- 2-苯基 -3- ( 3' -羟基 -4' -曱氧基-苯基） 丙烯酸的制备 将 100ml无水甲醇与 0. 5克金属钠置于 50ml三口瓶中搅拌至 钠全部溶解， 加入 3. 2克实施例 2制得的化合物， 接着室温搅拌 3 小时， 水浴 50Ό加热 1小时， 然后用 15%盐酸调至酸性， 减压除去 溶剂得固体， 用水洗， 95%乙醇重结晶， 得白色结晶固体 2. 3克， 产率 85. 2%。 熔点 220- 224°C。
元素分析： 分子式 C16H1404 分子量 270. 28
理论值 C 71. 11% H 5. 19%
分析值 C 71. 24% H 5. 18% 实施例 6 顺式- 2-苯基 -3- ( 3' -甲氧基- 4' -乙酰氧基-苯基） - N-环已基 丙烯酰胺的制备
将 9. 36克 （ 0. 03摩尔）顺式 -2-苯基- 3- ( 3' -甲氧基- 4' -乙 酰氧基-苯基）丙烯酸置于 100ml三口瓶中， 加入 22ml ( 0. 3摩尔） 的氯化亚砜和 50ml无水甲苯， 加热搅拌于 100- 110°C回流 3小时， 毕后， 减压抽干除去多余的氯化亚砜， 再加入适当甲苯， 减压抽干 (重复二次） ， 得到红色粘稠液体， 再加入 30ml无水曱苯， 搅拌， 室温下滴加 6ml ( 0. 05 摩尔）环已胺。 毕后， 于 50°C搅拌反应 3 小时后， 减压除去甲基苯， 得红色油状物， 然后加入乙酸乙酯 ， 搅拌，析出固体， 滤集， 固体用乙酸乙酯洗涤 3次， 得产品 3. 6克， 产率 30%。 熔点 124- 127 °C。
元素分析: 分子式 C24H2704 分子量 393. 48
理论值 C 73. 26% H 6. 92% N3. 56%
分析值 C 73. 37% H 6. 91% N3. 54% 实施例 7
顺式- 2-苯基- 3- ( 3' -曱氧基 -4' -乙酰氧基-苯基） -N- (亚甲基 呋喃）丙烯酰胺的制备
将 6. 24克 （ 0. 02摩尔 )顺式- 2-苯基- 3- ( 3' -曱氧基- 4' -乙 酰氧基-苯基） 丙烯酸， 20 ml ( 0. 28摩尔）氯化亚砜置于 50 ml三 口瓶中，搅拌，加热回流 3小时后，减压抽干，除去多余的氯化亚砜， 然后加入乙醚，搅拌下滴加 6克 2-氨曱基 -四氢呋喃，毕后，继续室 温搅拌 1小时，滤集析出的固体，该固体用甲醇-乙醚重结晶，得精品 6. 4克（产率 80%)，熔点 119-121 °C .
元素分析： 分子式 C23H25N05 分子量 395. 45
理论值 C 69. 85% H 6. 37% N3. 54% 分析值 C 69. 55% H 6. 32% N3. 25% 实施例 8
顺式- 2-苯基 -3- ( 3' -甲氧基- 4' ~乙酰氧基-苯基） -N- (4-甲基 环已基）丙浠酰胺的制备
按实施例 7的方法制得顺式- 2-苯基 -3- ( 3， -甲氧基 -4， -乙 酰氧基-苯基） -N- (4-甲基环已基）丙晞酰胺熔点 136- 140°C .
元素分析： 分子式 C25H29N04 分子量 407. 51
理论值 C 73. 69% H 7. 17% N 3. 44%
分析值 C 73. 64% H 7. 29% N 3. 61% 实施例 9
顺式- 2 -苯基 -3- ( 3'， 4' -二甲氧基 -苯基 ) -丙烯酸甲酯的制备 将 5. 4克 顺式 -2-苯基- 3- ( 3' -甲氧基 -4' -羟基-苯基） 丙烯 酸， 10克硫酸二甲酯，40 ml二氯曱烷，置于 50 ml三口瓶中，于 40 °C搅拌下，滴加 40 ml 10%氢氧化钠溶液.毕后.，继续反应 4 小时， 放置，分出有机相，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥.滤除干燥剂，浓 缩，去除二氯甲浣，得到白色固体.该固体用甲醇重结晶，得精品 2. 5 克（产率 78%) .熔点 100- 103Ό .
元素分析： 分子式 C18H1804 分子量 298. 34
理论值 C 72. 47% H 6. 08%
分析值 C 72. 13% H 6. 04% 实施例 10
顺式- 2-苯基- 3- ( 3' -曱氧基 -4' -乙酰氧基苯基）吡咯垸丙烯 酰胺的制备 按实施例 Ί的方法制得顺式- 2-苯基 -3- ( -甲氧基 -4' -乙酰 氧基-苯基）吡咯烷丙烯酰胺（Ν365 )熔点 113- 116 °C .
元素分析： 分子式 C22H23N04 分子量 365. 472
理论值 C 72. 296% H 6. 34% N3. 85%
分析值 C 72. 475% H 6. 41% N4. 08% 实施例 11 生物活性
下述的生物学实验中， 主要观察了上述化合物对高糖小鼠的降 血糖作用。 以 3，3'，5-三羟基 - 4 '-曱氧基芪- 3- O- β - D-葡萄糖苷 (rhapont ic in)为阳性对照药， 对其降糖效果进行了初步评价。
实验选用雄性昆明小鼠 （合格证： 医动字 D01-3023 ) ， 体重 21-33克，禁食给水 16小时给药。受试药物用二甲亚砜按 2. 5ral /Kg 配制灌胃， 15分钟后口服葡萄糖 2g/10ml/Kgo在 1小时断尾采血 1 滴， 用美国强生集团理康公司稳捷基础型血糖监测仪， 葡萄糖氧化 酶法试纸测试血糖水平。 对照组给二甲亚砜 205ml/Kg 及葡萄糖 2g/10ml/Kg灌胃。 所获结果如表 1-3：
表 1. 口服实施例 1、 2、 3化合物对正常小鼠葡萄糖致高血糖的降糖作用 化合物 剂 量 动物数 给药后 1小时血糖
(mg/ g) M±SD (mraol/L)
DMSO 5 9.50±1.06
3, 3'， 5-三羟基 -4 5 9.14 + 1.90
-曱氧基芪- 3 - 0- 7.02 ±1.01
β-D-葡萄糖苷
实施例 1 7.62 ±1.59
实施例 2 8.20 + 0.99
实施例 3 7.30 + 0.68 口服实施例 4、 5、 6化合物对正常小鼠葡萄糖致高血糖的降糖作用 化合物 剂量（mg/kg) 动物数 给药后 1小时血糖 M±SD(ranol/L)
DMSO 10 8.53土 0.76
实施例 3 400 6 7.85 ± 0.16
实施例 4 400 6 7.30± 2.21
实施例 5 400 6 8.50± 1.01
实施例 6 400 6 5.46士 0.86
口服实施例 7、 8、 9化合物对正常小鼠葡萄糖致高血糖的降糖作用 化合物 剂量（mg/kg) 动物数 给药后 l小时血糖M±SD(随ol/L)
7.80士 1.33
6.95± 0.61
5.61土 1.67
8.41 + 0.88

Claims

权 利 要 求
1. 式 I顺式 1 , 2-取代二苯乙烯衍生物， 其药学上可接受的 盐、 糖苷或溶剂化物
Figure imgf000015_0001
其中，
RrR12可以相同或不相同， 各自独立地为氢、 羟基、 Cr"C6烷基、 d-C6烷氧基、 C厂 C6酯基、 氨基、 d- 烷氨基、 C广 c6烷基磺酰基、 磺酰氨基、 磺酰脲基、 胍基、 羧基、 酰胺基、 d-C6酰基、 硝基、 氰 基、 卤素、 M2或 S02OM3基团， 其中 M M2、 M3可以相同或不同， 各自独立地代表氢或选自碱金属或碱土金属的阳离子或 NH4+, 或为 含糖的苷。
2. 权利要求 1的化合物，其中所述的式 I化合物具有以下结构：
Figure imgf000015_0002
式 II
Figure imgf000016_0001
式 I II
Figure imgf000016_0002
式 IV
3. 权利要求 1的化合物， 其中所述的式 I化合物具有以下式 V 结构：
Figure imgf000016_0003
式 V 其中，
R" 、 R"相同或不相同， 各自独立地为氢、 C广 C7烷基、 C广 C6 燒氧基、 d- ce酯基、 氨基、 （^-( 6綻氨基、 c「 c6烷基磺酰基、 磺酰 氨基、 磺酰脲基、 胍基。
4- 权利要求 I-3任一项的化合物，其中的糖苷为葡萄糖苷或甘 露糖苷。
5. 权利要求 1-3任一项的化合物， 其中的溶剂化物为水合物。
6. 药物组合物， 其中含有作为活性成分的式 I顺式 1， 2-取代 的二苯乙烯化合物、 其药学上可接受的盐、 其糖苷或溶剂化物以及 一或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
7. 权利要求 6的药物组合物， 其以片剂、胶嚢、颗粒剂、贴剂、 栓剂、 滴剂或注射剂的形式存在。
8. 式 I顺式 1， 2-取代二苯乙烯衍生物或其药学上可接受的 盐、其糖苷或溶剂化物用于制备治疗和 /或预防糖尿病或改善糖尿 病并发症的药物的用途，
Figure imgf000017_0001
其中，
Rr"R12可以相同或不相同， 各自独立地为氢、 羟基、 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 Cr"C6酯基、 氨基、 C ~C6烷氨基、 C「C6烷基磺酰基、 磺酰氨基、 磺酰脲基、 胍基、 羧基、 酰胺基、 d- C6酰基、 硝基、 氰 基、 卤素、 0Μ、 Μ2或 S02OM3基团， 其中 M2、 M3可以相同或不同, 各自独立地代表氢或选自碱金属或碱土金属的阳离子或 NH4+， 或为 含糖的苷。
9. 治疗和 /或预防糖尿病及改善糖尿病并发症的方法， 包括给 予糖尿病患者治疗有效量的权利要求 1所述的式 I化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8410176B2 (en) 2009-12-29 2013-04-02 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and processes for the preparation of tapentadol and related compounds

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005207029B2 (en) * 2004-01-20 2011-09-01 Brigham Young University Novel sirtuin activating compounds and methods for making the same
CN101450889B (zh) 2007-12-03 2012-05-30 中国科学院理化技术研究所 光催化1,2-二苯乙烯类似物发生顺反异构化反应的方法
CN102584805B (zh) * 2011-12-07 2015-04-01 浙江农林大学 天然植物中一个活性成分的制备方法
CN105362282A (zh) * 2015-07-23 2016-03-02 黄冈师范学院 一种治疗糖尿病的活性物质及其制备方法和药物
CN114075123B (zh) 2020-08-11 2023-06-06 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 苄胺类衍生物及其制备方法与用途
CN117736099A (zh) * 2022-09-22 2024-03-22 中国科学院上海药物研究所 用于防治血管扩张性疾病的化合物及其制法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000069430A1 (en) * 1999-05-18 2000-11-23 Calyx Therapeutics, Inc. Novel diphenylethylene compounds
CN1294912A (zh) * 1999-11-05 2001-05-16 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 一类新型降低血糖化合物
CN1398838A (zh) * 2001-07-26 2003-02-26 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 二苯乙烯类化合物制备以及它们在治疗和预防糖尿病中的应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4996237A (en) * 1987-01-06 1991-02-26 Arizona Board Of Regents Combretastatin A-4
TW325458B (en) 1993-09-08 1998-01-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same for anti-cancer
US5731353A (en) * 1993-09-08 1998-03-24 Ajinomoto Co., Inc. Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH0959245A (ja) 1995-08-25 1997-03-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Ｎ−（２−プロペノイル）グアニジン誘導体
FR2778337B1 (fr) * 1998-05-05 2001-08-31 Inst Nat Sante Rech Med Antagonistes des ligands du recepteur des arylhydrocarbures
US6245814B1 (en) * 1998-05-08 2001-06-12 Calyx Therapeutics, Inc. Diphenylethylene compounds
GB9903403D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Substituted stilbene compounds with vascular damaging activity
JP2000256259A (ja) * 1999-03-11 2000-09-19 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd メイラード反応阻害剤
GB9918912D0 (en) 1999-08-12 1999-10-13 Angiogene Pharm Ltd New stilbenes with vascular damaging activity
EP1251738B1 (en) 2000-02-04 2008-12-17 Theracos, Inc. Novel diphenylethylene compounds
GB0031263D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Paterson Inst For Cancer Res Materials and methods for synthesizing stilbenes
WO2002050007A2 (en) * 2000-12-21 2002-06-27 Cancer Research Technology Limited Substituted stilbenes, their reactions and anticancer activity
US6919324B2 (en) * 2001-10-26 2005-07-19 Oxigene, Inc. Functionalized stilbene derivatives as improved vascular targeting agents

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000069430A1 (en) * 1999-05-18 2000-11-23 Calyx Therapeutics, Inc. Novel diphenylethylene compounds
CN1294912A (zh) * 1999-11-05 2001-05-16 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 一类新型降低血糖化合物
CN1398838A (zh) * 2001-07-26 2003-02-26 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 二苯乙烯类化合物制备以及它们在治疗和预防糖尿病中的应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8410176B2 (en) 2009-12-29 2013-04-02 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and processes for the preparation of tapentadol and related compounds

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