JPH01190688A

JPH01190688A - ピロリチジン化合物およびその用途

Info

Publication number: JPH01190688A
Application number: JP1449788A
Authority: JP
Inventors: Fumio Sato; 文夫佐藤; Keisuke Shima; 島　啓祐; Masaru Ueda; 勝植田
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1988-01-27
Filing date: 1988-01-27
Publication date: 1989-07-31
Anticipated expiration: 2012-09-03
Also published as: JP2650038B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、式（Ｉ）で示されるＮ−（２−ホルミル−６−メチシフ１エニル
）二８−ピロリチジンアセトアミドおよびその薬学的に
許容し得る塩に関するものである。

式（Ｉ）で表される化合物は強い抗不整脈作用を有する
化合物であり、抗不整脈剤として有用である。

〔従来の技術〕

ピロリチジン誘導体に抗不整脈作用を有する化合物があ
ることは、本発明者らによって特許出願され、特開昭５
８−１５９４９３号、特開昭６０−１８４０７９号で公
開されている。

〔解決しようとする課題〕

特開昭５８−１５９４９３号、特開昭６０−１８４０７
９号明細書に記載されているようにピロリチジン誘導体
には強い抗不整脈作用を有する化合物があるが、本発明
者らはさらに鋭意研究を重ねた結果、本発明化合物であ
るＮ−（２−ホルミル−６−メチルフェニル）−８−ピ
ロリチジンアセトアミドが強い抗不整脈作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。

〔課題を解決するための手段〕

本発明化合物は例えば次のようにして合成することがで
きる。

即ち、市販で得られる２−アミノ−３−メチル安息香酸
のカルボキシル基を、メタノール、エタノール等のアル
コールを用いてエステルとして保護した後、時開５Ｂ　
−１５９４９３号明細書の記載に従って得られる８−ク
ロルカルボニルメチルピロリチジンと縮合させる０次に
、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤でエステルを
還元し、続いてクロロクロム酸ピリジニウムや重クロム
酸ピリジニウムなどの酸化剤でアルコールを酸化して、
アルデヒドとする。

また、本発明にいう薬学的に許容し得る塩とは、医薬と
して使用可能な酸付加塩であって、例えば塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、もしくはリン酸のような鉱酸、も
しくは酢酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸のよ
うな有機カルボン酸、もしくはスルホン酸との塩などが
挙げられる。

また、本発明化合物を不整脈の治療剤として用いる場合
には前記化合・物またはその薬学的に許容される塩を単
独、または公知の無害な賦形剤等と共にカプセル剤９錠
剤、注射剤等の適宜な剤形として経口的または非経口的
に投与することができる。

これらの製剤は例えば次のようにして調製される。

原体を微粉砕したのち賦形剤、例えば乳糖、澱粉または
その誘導体、セルロース誘導体等と混合してゼラチンカ
プセルにつめカプセル剤とする。また錠剤とするには上
記賦形剤のほかにカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、アルギン酸、アラビアゴム等の結合剤と水を加えて
混練し、゛必要により顆粒としたのち、さらにタルク、
ステアリン酸等の潤滑剤を添加して通常の圧縮打錠機を
用いて錠剤を調製する。注射による非経口投与に際して
は、本発明化合物を滅菌蒸留水、または滅菌生理食塩水
に溶解し、アンプルに封入して注射用製剤とする。必要
により安定化剤、緩衝物質を含有させてもよい。

抗不整脈剤の有効量は投与方法、不整脈の種類および強
さ、患者側の身体的要因に依存して変化するが、一般に
異常律動を正常な洞律動に復帰させるのに充分な量を投
与する０本発明化合物の投与量については通常、成人で
経１口投与の場合１回量５０〜２００５１ｇ、　１日３
〜４回であり、静脈内に点滴投与する場合は０．５〜５
ｒａｇ／ｋｇの範囲が用いられる。

次に本発明化合物の実施例を示すが、本発明はこれらの
実施例に限定されるものではない。

実−族」ロー（合成例） ■２−アミノー３−メチル安息香酸メチルエステルの合
成２−アミノ−３−メチル安息香酸　８．１５ｇ（５３，
９ｍｍｏｌｅ）をメタノール２００ｍ１に溶かし、水冷
撹拌下に濃硫酸３０１を徐々に加えた。続いて反応混合
物を４４時間加熱還流後、減圧下にメタノールを留去し
た。残渣を氷水に加え、炭酸水素ナトリウムで中和し、
さらに水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、
ベンゼンで抽出した。ベンゼン層を水洗し、硫酸マグネ
シウム（無水）で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた
残渣を減圧蒸留に付し、沸点１３０−１３２°Ｃ（８ｍ
ｍｌ１ｇ）の留分を集めて標記化合物８．３ｇ（収率９
３χ）を得た。

・ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１ｚ、δ　請　；２．１３
　（３Ｈ，ｓ）、　３．８３（３Ｈ，ｓ）、　５．７７
（２１１，ｂｒｓ）。

６．５３　（０１，ｄｄ、　Ｊ＝８＋１ｚ、８）１ｚ）
。

７．１３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、８Ｈｚ）。

７．７０　（［１，ｄｄ、　Ｊ＝２１１ｚ、８１１ｚ）
■Ｎ−（２−メトキシカルボニル−６−メチルフェニル
）−８−ピロリチジンアセトアミドの合成８−ピロリチジン酢酸・塩酸塩２４．０ｇ　（０，１１
７ｍｍｏ　ｌｅ）に、クロロホルム１００１とオキサリ
ルクロリド４５ｍ＋　（０，５１６ｍ５ｏｌｅ）を加え
、１時間加熱還流後、減圧濃縮した。残渣をクロロホル
ム　１５０■ｌに溶かし、水冷撹拌下に２−アミノ−３
−メチル安息香酸メチルエステル１６．０ｇ　（９６，
９ｍ１Ｉ！ｏｌｅ）をクロロホルム５０１に溶かした溶
液を加えた。室温にもどして１９時間撹拌後減圧下でク
ロロホルムを留去し、残渣にベンゼンを加えて希塩酸で
抽出した。

塩酸層を炭酸水素ナトリウムで中和後、ベンゼンで洗浄
、水層を４０ｚ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性と
した後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水
で洗浄後、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し、減圧下で
濃縮して、標記化合物２７．８ｇ　（収率９１χ）を得
た。

・Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル　ＣＯＣｌコ、δ　−１」−；
２．２７　（３Ｈ，ｓ）、　２．４７（２０，ｓ）、　
３．８３（３８，ｓ）。

７．０７　（Ｉ１１，ｄｄ、　Ｊ＝８１１ｚ、８Ｈｚ）
。

７．３０　（Ｉ１１，ｄｄ、　Ｊ＝２１１２．８８Ｚ）
。

７．６０　（Ｉ１１，ｄｄ、　Ｊ−２Ｈ２，８１１Ｋ）
■Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−６−メチルフェニル）
−８−ピロリチジンアセトアミドの合成水素化リチウム
アルミニウム３．５ｇ（９２，２ｍｍｏｌｅ）をテトラ
ヒドロフラン　１００１に懸濁し、窒素気流中、水冷撹
拌下にＮ−（２−メトキシカルボニル−６−メチルフェ
ニル）−８−ピロリチジンアセトアミド２７．８ｇ（８
７，９ｍ＋濡ｏ１ｅ）をテトラヒドロフラン１００１に
溶かした溶液を徐々に加えた。水冷下に３０分間撹拌徐
、反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液を加えた。生成
した沈澱を濾去し、クロロホルムで洗浄した。濾液およ
び洗液をあわせて水で洗浄後硫酸ナトリウム（無水）で
乾燥し、減圧−ａ縮した。残渣をベンゼンから再結晶し
て標記化合物１６．８ｇ　（収率’６６　Ｘ）を得た。

１丸良；１２７〜１２９℃ ２．２５　（３１１，ｓ）、　２．４７（２Ｈ，ｓ）、
　４．４２（２Ｈ，ｓ）。

７．１８−７．３４　　（３Ｈ，ｗ＋）■Ｎ−（２−ホ
ルミル−６−メチルフェニル）−８−ピロリチジンアセ
トアミドの合成りロロクロム酸ピリジニウム０．１２ｇ
（０，５６−−ｏｌｅ）をクロロホルム５ｍｌに懸濁し
、水冷撹拌下にＮ−（２−ヒドロキシメチル−６−メチ
ルフェニル）−８−ピロリチジンアセトアミド０．１４
ｇ　（０，４９−−ｏｌｅ）のクロロホルム５１に溶か
した溶液を加えた。室温に戻して２６時間撹撹拌手溶物
を濾去し、濾液をｉ４縮後カラムクロマトグラフィー（
Ｉ０χクロロホルム−メタノール）に付した。溶出液を
濃縮、ｌＯχ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし
た後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸
マグネシウム（無水）で乾燥し、減圧下に濃縮後残渣を
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して標記化合物８０＋
ａｇ　（収率５７χ）を得た。

・ａｎ；　９３〜９５℃ ２．３３　（３１１，ｓ）、　３．３７（２１１，ｓ）
。

７．３０　（Ｉｌｌ、ｄｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、７Ｈｚ）。

？、４５　（Ｉｌｌ、ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６６　
（ＩＢ、ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

１０．０７　（ＩＩＩ、ｓ） −反１分亙Ｊａ　　ＣＩ？ＨｚｔＮ　ｚ　Ｏｚとしての
％計算値：　Ｃ７１，３０Ｘ、Ｈ７，７４Ｌ　Ｎ　９．
７８Ｘ実測値、　Ｃ７０，９８χ、Ｈ７，７２χ、　Ｎ
　９．７１χ丸１九２．（製剤例） ■カプセル剤本発明化合物　　　　　　　５０ｇトウモロコシデンプン　　　２４ｇ乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　２４ｇステア
リン　マグネシウム　　２全　　　ｆｆｉ　　　　　　　　　　　　１００　ｇ上
記成分を常法により顆粒化した後、ゼラチンカプセル１
０００カプセルに充填した。ｌカプセル中に生薬５０ｍ
ｇを含有する。

０錠剤本発明化合物　　　　　　　５０ｇトウモロコシデンプン　　　２０ｇ乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　２０ｇル　　
り　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０全　　　
量　　　　　　　　　　　　１００ｇ上記成分を混和機
で十分に混和した後、打錠して生薬５０閣ｇを含む１１
００ＩＩの錠剤を製造した。

■注射剤本発明化合物　　　　　　　　　５ｇ注射用蒸留水　　　　　　　２００ｍ１上記成分を常法
に、より注射剤を調整し、１アンプル２１ずつ充填する
。１アンプル中に主薬５０＋ｍｇを含有する。

〔発明の効果〕

本発明化合物に対して、抗不整脈作用の主たる作用機序
であるＮａ＋チャネル阻害作用を、摘出したモルモット
の乳頭筋を用い、細胞内微小電極法で測定した。即ち、
細胞内活動電位を記録し、その最大立ち上がり速度をＮ
ａ　　チャネル活性の指標とした。その結果、本発明化
合物は　１０ｇ／ｍｌでは１４％、　　１０−’　ｇ／
ｓ＋Ｉでは４６％の阻害作用を示した。

Claims

【特許請求の範囲】１、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で示されるＮ−（２−ホルミル−６−メチルフェニル）
−８−ピロリチジンアセトアミドおよびその薬学的に許
容し得る塩。２、特許請求の範囲第１項記載の化合物を有効成分とし
て含む抗不整脈剤。