DD283602A5

DD283602A5 - Verfahren zur herstellung von verbindungen und deren verwendung

Info

Publication number: DD283602A5
Application number: DD89326756A
Authority: DD
Inventors: Edward S Lazer
Original assignee: ��@��@��@��Kk��
Priority date: 1988-03-21
Filing date: 1989-03-20
Publication date: 1990-10-17
Also published as: DK134489D0; FI891295A7; HU207858B; DK134489A; DE68907095D1; NO891114L; PH26928A; AU3151489A; FI891295A0; HUT50093A; PT90066A; NO169648C; AU628324B2; KR890014514A; NO891114D0; HU9201174D0; IL89666A0; EP0334119B1; PT90066B; DE68907095T2

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der die Substituenten R1, R2, R5, G und Ar die in der Beschreibung genannte Bedeutung haben. Die erfindungsgemaesz hergestellte Verbindung inhibieren 5-Lipoxygenase und werden als Arzneimittel bei der Behandlung von Entzuendungen verwendet. Formel I{Verbindungen - Herstellung; 5-Lipoxygenaseinhibitoren; Arzneimittel; Behandlung; Entzuedungen}

Description

O Я ·: L Л Л

.i. V ѵЗ О U ,А

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen und deren Verwendung

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung von Symptomen immunologischer und nichtimmunologischer Störungen nie Allergien, Entzündungen, Kreislaufversagen oder anderen Krankheitszuständen, bei denen iietaboliten von Ärachidonsöure beteiligt sind.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Antigeneinwirkung auf sensibilisiertes Gewebe oder Schäden, die durch entzündliche Zustände oder Trauma bei normalem Gewebe induziert wurden, resultieren in vielfältigen Gevvebereaktionen einschließlich der Produktion verschiedener chemischer Mediatoren. Ein solcher Mediator ist langsam reagierende Anaphylaxiesubstanz (SRS-A, Abkürzung von slow reactive substance of anaphylaxis), deren Hauptbestandteile die Leukotriene LTC₄, LTD₄ beim Menschen und außerdem LTE₄ bei bestimmten anderen Species sind. Andere wichtige Mediatoren sind LT3₄ und weitere Hydroxy- und Polyhydroxymetaboliten von Arachidonsäure, deren Beteiligung an entzündlichen Prozessen nachgewiesen wurde.

Die Synthese dieser Mediatoren im Genebe erfordert zunächst die Produktion der biologischen .³räkursoren, Arachidonsäure, wie durch Wirkung von Phospholipase auf Zellmembranphospholioide. Anschließender Metabolismus von Arachidonsäure durch die Lipoxygenaseenzyme ergibt die instabilen Hydroxyperoxy-

eicosantetraensäuren (Η?ΞΤΕη), nachfolgend die Hydroxyeikosantetraensäuren (HETEn) und verschiedene Leukoriene, einschl. solcher, die in SRS-A enthalten sind. Arachidonsäure wird auch auf dem alternativen Cyclooxygenaseweg metabilisiert, der die Prostaglandine und die Thromboxane liefert.

Die pharmakologischen Hauptwirkungen von SRS-A umfassen die Kontraktion der glatten Muskulatur und erhöhte Gefäßpermeabilität. Ihre Beteiligung am Bronchialasthma beim Menschen ist seit vielen Oahren erkannt. Seit einiger Zeit werden SRS-A, LTB. und die (Poly)hydroxymetaboliten von Arachidonsäure mit Kreislaufversagen, Herz-Kreislauf-Erkrankung und ischämischen Gevvebeschäden in Zusammenhang gebracht.

Der bekannte Stand der Technik enthält Hinweise auf sechs Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin Ar ein substituierter rhenylring oder Fyridylring ist und R^ und R₂ beide C₁ - C Alkyl sind, und auf eine Verbindung, worin R₁ Allyl, R Hethoxy und Ar Phenyl ist. Beispielsweise wurde eine- Verbindung des bekannten Standes der Technik offenbart (R₁ und R_? sind Methyl und Ar ist 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl), die durch die Behandlung von Fichtenhoiznehl mit Alkali (2,2 H WaOH) oder Jeißlauge (2,1 M HaCH, 0,2 И Na₂S) in Anwesenheit von 2,6-Xylenol erzeugt wird

(D. Bierer et al., Acta. Chem. Scand., Sor, B, 1979, B33 (8), 580, CA. 92.78366t, 1980). Eine andere Verbindung des bekannten Standes der Technik (R₁ und R₂ sind Methyl und Ar ist 3_f5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl) ist eine von vielen symmetrischen Stilbenderivaten, die durch Kondensation von Chloracetaldehyd mit aromatischen Verbindungen und anschließende Umlagerung synthetisiert werden. (R. H. Sieber, Oustus Liebigs Ann. Chem. 1969, 730, 31). Die Oxidation des 2,6-Dialkyl~4-methylphenols mit Silbercarbonat und anschließende Reduktion des entstehenden Stilbenchinons mit Zink in Essigsäure erzeugt laut Berichten ebenfalls eine solche Verbindung des bekannten Standes der Technik und eine weitere Verbindung des bekannten Standes der Technik, worin R^ und R₂ Isopropyl sind und Ar 3,5-Diisopropyl-4-hydroxyphenyl ist (V. Balogh et al., D. Org. Chem. 1971, 36, 1339).

Über die Synthese der Verbindungen des bekannten Standes der Technik, worin R₁ und R₂ Methyl sind oder R₁ Allyl und R₀ I'lethoxy ist und Ar Phenyl ist, durch Grignard-Reaktion des Phenolaldehyds mit Benzylmagnesiumbromid und anschließende Dehydratisierung mit Kaliumhydrogensulfat wurde berichtet (H. D. Becker, CJ. Org. Chem. 1969, 34, 1211). Die Verbindungen werden als Zwischenverbindungen für die Dehydrierung zu Bicbinonmethiden verwendet.

Zwei Pyridylverbindungen des bekannten Standes der Technik (R₁ und R₂ sind Icopropyl und Ar ist 2-Pyridyl oder 4-.^эугіс!· yl werden laut Berichten durch Kondensation des ^henolaldohyds mit N-Acylpicoliniumsalzen synthetisiert (G. П. Sogcianov et al., Khim Getcrotsikl. ooedin., 1971, 7, 1ζ60 СЛ 76: 153516, 1S72) . .Jie berichtet 'wird, sind solche Vorbinduncen

- 4 - 2336

als Antioxidationsmittel und als <-\ntituraormittel nützlich.

Bestimmte Derivate von 2,6-Di-t-butylphenol sind, wie berichtet wird, Doppelinhibitoren der Enzyme Cyclooxygenase und 5-Lipoxygenase* Sie alle sind stärkere Inhibitoren von Cyclooxygenase als von Lipoxygenase, und dementsprechend sind sie vorwiegend als Cyclooxygenase-inhibierende, nichtsteroidische antiinflaromatorische Nittcl nützlich· Diese 2,6-Di-tbutylphenylderivate umfassen Verbindungen mii den nachstehend aufgeführten Formeln:

3. (G. G. I. Moore und K. F. Swingle, Agents Actions, 19S2, 12 674) :

4 (T. Hidaka et al., Oap. O. Pharmacol. 1934, 36, 77.); Jj (H. Shirota et al., Third International Conference, Inflammation Research Association Poster Session, Nr. 15 und 16, White Haven, Pa. 1986); und 6 (E. Lazer, U.S.S.M. 343, 893).

-CH

O ^GCH3

-СИ 4R= η I 6R= '-^CH

- 5 - г з з б о 2

Ziel der Erfindung

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind stärkere und seleltive Inhibitoren des Enzyms 5-Lipoxygenase als die bereits bekannten Verbindungen und können dementsprechend bei der Behandlung von Entzündungen und bei Erkrankungen eingesetzt werden, wo Produkte des 5-Lipoxygenasemetabolismus eine Rolle spielen, wie z. B. bei Asthma, Psoriasis, Rheumatoidarthritis und entzündlichen Darmerkrankungen, Verbindungen der Formel I inhibieren auch das Enzym Cyclooxygenase, wenngleich sie im allgemeinen 5-Lipoxygenase stärker inhibieren.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die Inhibitoren des Enzyms 5-Lipoxygenase sind, zur Verfügung zu stellen.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt,

worin

Я_± und R₂ je unabhängig verzweigt- oder geradkettigos AIk-

y. , Allyl, Alkoxy, wie ζ. B. liethoxy oder Halogen sind ^c wasserstoff, Alkyl odor -CO₀₁I₀ ist, worin ;?_o Wasser-

stoff oder C₁ - C, Alkyl ist,

G ist: a) -OH

b) die Gruppe ,1,CO-, worin R_x (I) HO₀-C-;; ist, йог-in X eine wahlweise substituierte Kohlenwasser-

- б - £ а з 6 о 2

stoffkette mit oder ohne Heteroatome ist, oder (II) die Gruppe (R₁₀) (^R _1:L) ^N (^CH)_n ^ist' ^{vvorin R}io ^Und

Ii .»₁₂

Y-'asserstof f oder Alkyl sind, R₁₂ Wasserstoff, Alkyl oder Aryl möglicherweise mit Heteroatom-gehalt ist oder R₁₁ und R₁₂ zusammen einen Ring bilden, oder

c) die Gruppe HCO₂-, vorausgesetzt, daß R₅ -CO₂R₃ ist und Rg Wasserstoff oder C₁-C₃ Alkyl ist, und

Ar ein wahlweise substituierter heteroaromatischer oder aromatischer Ring ist, unter der Bedingung, daß Ar nicht

ist, worin 2ZZ. ^eine Einfach- oder Doppelbindung ist und X¹ und Y sind:

(I) N

(II) NR₄, worin R₄ ist: H, niederes Alkyl,

-CHCO₂R₂·

^Rl

worin R₁' und ί?₂* gleich oder verschieden sein können und H oder niederes Alkyl sind.

C(O)R₄ ¹, worin R₄' Wasserstoff und niederes Alkyl, Cycloalkyl aus drei bis zwanzig Kohlenstoffen mit drei bis acht Ringkohlenstoffen, Aryl oder Arylalkyl ist;

(III) Ooder

(IV) S ;

und unter dor weiteren Bedingung, daß Ar nicht -u ,\ ist.

^ und R beide Methyl sind, oder ein anderer pharmazeutisch annehmbarer Ester oder ein Promedikaraent davon oder ein Salz oder Säureadditionssalz der obengenannten Verbindungen.

Die Erfindung betrifft auch unter anderem die Herstellung neuartiger 4-(2-Aryl-ethenyl)-2,6-disubstituierte Phenole der allgemeinen Formel I':

I'

worin R₁ und R₂ gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl, ζ. Β. C₁-C, Alkyl, Allyl, Alkoxy oder Halogen sind, R₅ Wasserstoff, Alkyl, vorzugsweise C₁-C₅ Alkyl oder COpRg ist, worin R„ Wasserstoff oder Alkyl ist, und Ar ein wahlweise substituierter heteroaromatischer oder aromatischer Ring ist.

Die Erfindung umfaßt auch die pharmakologisch annehmbaren Ester, Promedikamente, Salze und Säureadditionssalze der

ό Ο 2

Verbindungen von Formel 1'. Zum Beispiel betrifft die Erfindung Ester (Formeln 2a, 2b und 2c) der Verbindungen von Formel 1', bei denen die Estergruppe dem Molekül erwünschte physikalisch-chemische Eigenschaften, wie z. B. verbesserte Löslichkeit, verleiht. Die Ester werden in vivo gespalten, wobei die Verbindung 1' freigesetzt wird (d. h. sie sind Promedikamente).

Sofern nichts anderes angegeben ist, bezieht sich der Begriff "Alkyl" in dieser Beschreibung auf eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, z. B. bis zu 5 oder 6 oder 7 Kohlenstoffatomen: und der Begriff "niederes Alkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, dis 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, "Alkoxy" bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, die bis zu 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatome enthält und insbesondere Methoxy ist; "Halogen" bedeutet Chlor, Brom oder Fluor, vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor; "heteroaromatischer Ring" bedeutet eine aromatische Gruppe, die 5 bis 12, z. B. bis zu 9 Ringglieder enthält, von denen bis zu drei unter N, S oder O ausgewählte Heteroatome sein können und die zwei kondensierte Ringe enthalten können; "aromatischer Ring" bedeutet eine aromatische Gruppe, die 5 bis 12 Kohlenstoffatome, z. B. bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält und die zwei kondensierte Ringe enthalten kann; der Begriff Heteroatom umfaßt Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome; die Substituenten an der Gruppe Ar können beispielsweise bis zu drei Gruppen sein, die gleich oder verschieden sein können und unter C₁-C₅ Alkoxy, ζ. B. C₁ - C₃ Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl. Alkyl und Arylalkoxy ausgewählt sein können.

Die Promedikamente der Erfindung können z. 3. drei Arten

- s - 2 6 3 6 0

sein: Monoester von Dicarbonsäuren (2a) , Ester von Amino säuren (2b) und substituierte Olefinester oder Säuren (2c) , und sie schließen auch Salze von 2a, 2b und 2c und Alkyl- oder andere Ester der Säuren von 2a und 2c ein.

2a R₁, R_o» R₁- und Ar entsprechen der Definition in Formel

R, ist HO C-X-, worin X eine wahlweise substituierte Kohlenwasserstoffkette mit oder ohne Heteroatome ist, 2b R₁, R , R₅ und Ar entsprechen der Definicion in Formel

R₃ ist (R₁₀) (R₁₁) N (CH)_n-

^R12

worin ^₁Qi R₁₁ Wasserstoff oder Alkyl, vorzugsweise C₁-G₃ Alkyl, sind, R₁₂ Wasserstoff, Alkyl, vorzugsweise C₁-C₃ Alkyl, oder Aryl mit oder ohne-Heteroatome ist, oder R₁₁* ^₁₂ einen Ring bilden und η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;

2c R₁. R₂ und Ar entsprechen der Definition in Formel I; R ist Wasserstoff oder wie in 2a oder wie in 2b; und R₅ ist CO₂R₃, worin R₃ wasserstoff oder Alkyl ist.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel 1, welches umfaßt:

a) für die Herstellung einer Verbindung der Formel 1, worin R_ Wasserstoff und G -OH ist, die Umsetzung einer Verbindung von Formel 7

CHO

mit einer Aryl- oder Heteroarylessigsäure 8

ArCH₂CO₂H um eine Verbindung der Formel 1" mit der Struktur

worin Ar, R. und R₂ der obigen Definition entsprechen, zu ge·winnen;

b) für die Herstellung einer Verbindung der Formel 1, worin

R₅ CO₂Rg ist und G -OH ist, die Umsetzung einer Verbindung

der Formel 7 gemäß vorstehender Definition mit einem Aryl-oder Heteroarylessigsäureester der Formel 9ArCH₂CO₂R₈

um eine Verbindung der Formel 10 zu gewinnen.

CO₂H₈

10

worin Ar, R₁, R₂ der obigen Definition entsprechen und R_g C₁-C₃ Alkyl ist г

с) für die Bereitstellung einer Verbindung der Formel 1, worin R. Wasserstoff ist, die Hydrolyse eines Esters der Formel 10'

10'

worin R, das R_Q sein kann, wenn es sich um C₁-C₃ Alkyl handelt, eine esterbildende Gruppe sein kann, die auf an sich

bekannte Weise entfernt werden kann, um die freie Säure 11 zu gewinnen

11

worin Ar, R. und R_ der obigen Definition entsprechen;

d) für die Bereitstellung einer Verbindung der Formel 1, worin R₅ Wasserstoff ist, die Decarboxylierung einer Säure der Formel 11 zur Gewinnung einer Verbindung der Formel I^м ;

e) für die Gewinnung einer Verbindung der Formel 1, worin R₅ C₁-C₅ Alkyl ist, das Deprotektieren einer Verbindung der Formel 12

PgO

worin R₁, R_ und Ar der obigen Definition entsprechend und Pgeine Hydroxyschutzgruppe ist;

f) für die Gewinnung einer Verbindung der Formel 13

HO C-X-CO.

das Umsetzen einer Verbindung der Formel, worin G OH ist, mit einer Verbindung der Formel

о о

X-C ѵч О

g) für die Herstellung einer Verbindung der Formel 1, worin G die Gruppe

<^RioH^Rn)^N(^CH)_n-^co ₂- ¹⁵

^R12

gemäß obiger Definition ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel 1, worin G OH ist und R₅ Alkyl ist, oder einer Verbindung der Formel 10' gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel

<^R10'^)(Rll'^)N(CH>n^{C00H 16}

^R12

worin R₁; R- und R- der obigen Definition entsprechen, R₁₀ und R₁₁ Wasserstoff oder Alkyl sind, unter der Bedingung, daß, wenn das eine Wasserstoff ist, das andere Alkyl oder eine entfernbare Schutzgruppe 1st, und R₁₂ Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist, das mindestens ein Heteroatom enthalten kann, und worin R₁₁ und R₁₂ zusammen einen Ring bilden können und η eine ganze Zahl von eins bis fünf ist, und danach das Entfernen der Gruppen R₁₀ und/oder R₁₁* wenn diese Schutzgruppen sind, und wenn nötig oder erwünscht. Entfernen der Gruppe R; und danach, auf Wunsch, Behandeln des Produktes von Verfahren a) bis g) durch einen oder mehrere der folgenden abschließenden Schritte in beliebiger Reihenfolge:

I) Entfernen einer Estergruppe R_Q zur Gewinnung einer freien Säure

II) Veresterung einer freien Säure zur Gewinnung eines pharmazeutisch annehmbaren Esters, worin die Estergruppe in vivo gespalten werden kann, um die freie Säure zu gewinnen

III) Bilden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der frei en Säure, z. B. des Salzes eines Alkalimetalls oder Erd alkalimetalls, Z₀ B. von Natrium, Kalium oder Calcium

IV) Bilden eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel 1, insbesondere einer solchen Verbindung, worin R₃ die Gruppe (R₁₀)(R₁₁)N(CH)_n - ist.

Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Umsetzung eines geeignet substituierten Phenolaldehyds 7 mit einer Aryl- oder Heteroarylessigsäure £ in Anwesenheit eines basischen Katalysators, wie nachstehend aufgeführt, hergestellt werden· Ein geeigneter Katalysator wäre zum Beispiel Piperidin, Morpholin oder Triethylamin. Die Umsetzung kann in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Chloroform oder Benzen, das zu Beginn der Reaktion zur Mischungserleichterung zugesetzt und dann, wenn die Reaktion voranschreitet, durch Abkochen entfernt werden kann, erfolgen. Die Umsetzung kann auch in einem Rückflußlösungsmittel wie Toluen, Xylen oder Ethylendichlorid durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Umsetzung von 2 ^mit einem Aryl- oder Heteroarylessigsäureester 2 ^{in An}" Wesenheit eines basischen Katalysators und eines inerten Lösungsmittels, wie nachstehend aufgeführt, hergestellt werden. Ein geeigneter Katalysator wäre wiederum Piperidin. Ein inertes Lösungsmittel könnte Ethanol sein. Der entstehende Ester 10 wird zu Carbonsäure .I₁I hydrolysiert, die decarboxyliert wird, um 1 zu gewinnen. Die Zwischenverbindungen JLO und _1_1 können auch Promedikamente von Formel Zc, dem vorstehend beschriebenen Promedikament sein.

♦ RrCH₁CO₁M

firCHjCO,«

CO₁H

Die geforderten substituierten Phenolaldehyde (T) werden aus den entsprechenden substituierten Phenolen (JL2) durch Umsetzung der Phenole mit Hexamethylentetramin in Anwesenheit eines Säurekatalysators hergestellt /Duff-Reaktion, O. C. Duff, O. Chera. Soc. 574 (1941)/. Die verwendete Säure kann zum Beispiel Essigsäure sein, die als Reaktionslösungsmittel verwendet werden kann, oder Borsäure in Ethylenglycol als Lösungsmittel mit anschließender Hydrolyse· Ober diese modifizierten Bedingungen für die Duff-Reaktion wird in der Literatur berichtet· Die erforderlichen Phenole (jL2)und Arylessigsäure (7)stehen im Handel zur Verfugung oder können nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden*

Hexamethylentetramin

CHO

-Für die Verbindungen von Formel I, bei denen R₅ Methyl oder η-Butyl ist« können die Verbindungen mittels einer Wittig-Reaktion hergestellt werden; d« h. ein geschütztes Phenolaldehyd (z* B. ein Ethylcarbonatderivat) wird mit einem Wittig-SaIz des entsprechenden Phenylderivats mit einem Basenkatalysator wie n-Butyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ether umgesetzt, woran sich Deprotektion, beispielsweise durch Hydrolyse des Carbonate, zur Gewinnung des Phenols anschließt· Die verbleibenden Verbindungen von Formel I können unter Einsatz von Materialien und Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann gut vertraut sind·

Die Promedikament-Ester von Formel 2a können nach Standardverfahrensweise hergestellt werden, zum Beispiel durch Umsetzen eines Phenols der Formel _1 mit einem Anhydrid in Anwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel· Die Promedikament-Ester von Formel 2Jj> können nach Standardverfahrensweisen hergestellt werden, zum Beispiel durch Umsetzung eines Phenols der Formel 1 mit einer geschützten Aminosäure in Anwesenheit eines Kupplungsreagens wie Oicyclohexylcarbodiimid in einem inerten Lösungsmittel· Ein basischer Katalysator wie 4-Oimethylaminopyridin kann zugesetzt werden« Die Schutzgruppe kann dann nach Standardverfahrensweisen von der Aminosäure entfernt werden« Die verwendete Schutzgruppe kann eine der im allgemeinen in der Peptidchemie verwendeten sein« Zum Beispiel können tert-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl oder Biphenylisopropyloxycarbonyl

als Araino-Schutzgruppen verwendet werden. Siehe: The Practice of Peptide Synthesis (Die Praxis der Peptid-Synthese), M. Bodanszky und A« Bodanszky (Springer-Verlag, 1984)· Die Promedikamente von Formel JJc können durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel _7 mit einem Ary!essigsäureester, Formel £, in einem Rückflußlösungsmittel in Anwesenheit eines basischen Katalysators gebildet werden· Ein geeignetes Rückflußlösungsmittel ist beispielsweise Ethanol· Ein geeigneter basischer Katalysator ist zum Beispiel Piperidin«

Die erfindungsgemaßen Verbindungen können Warmblütern topisch, peroral, parenteral« rektal oder auf dem Atemwege als Wirkstoffe in herkömmlichen pharmazeutischen Zusammensetzungen, d« h· in Zusammensetzungen, die einen pharmazeutischen Träger oder ein Vehikel und eine wirksame Menge Wirkstoff enthalten, verabreicht werden·

Nach einem weiteren Aspekt werden durch die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, die eine Verbindung der Formel I oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit mindestens einem pharmazeutischen Träger oder Vehikel enthalten«

Nach noch einem weiteren Aspekt wird durch die Erfindung eine Behandlungsmethode für Menschen oder andere warmblütige Tiere zur Bekämpfung allergischer oder entzündlicher Reaktionen zur Verfügung gestellt, die das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon beinhaltet«

Nach noch einem weiteren Aspekt beinhaltet die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon für die Behandlung allergischer oder entzündlicher Reaktionen beim Menschen oder bei anderen warmblütigen Tieren·

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen auf oralem Wege verabreicht werden, so können sie in Form von Sirupen, Tabletten, Kapseln, Pillen etc· formuliert werden· Vorzugsweise liegen die Zusammensetzungen in Einheitsdosisform oder in einer Form vor, in der sich der Patient selbst eine Einzeldosis verabreichen kann« Liegt die Zusammensetzung in Form einer Tablette, eines Pulvers oder einer Pastille vor, kann jeder pharmazeutische Träger, der für die Formulierung fester Zusammensetzungen geeignet ist, verwendet werden· Beispiele für solche Träger sind verschiedene Stärken, Lactose, Glucose, Sucrose, Cellulose, Dicalciumphosphat und Kreide· Die Zusammensetzung kann auch in Form einer die Verbindung enthaltenden einnehmbaren Kapsel (zum Beispiel Gelatine), oder in Form eines Sirups, einer flüssigen Lösung oder einer Suspension vorliegen· Geeignete flüssige pharmazeutische Träger umfassen Ethylalkohol, Glycerin, physiologische Kochsalzlösung, Wasser, Propylenglycol oder Sorbitollösung, die zur Herstellung von Sirupen mit Geschmacks- oder Farbstoffen gemischt werden können«

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch auf anderem als dem oralen Wege verabreicht werden« In Obereinstimmung mit der üblichen pharmazeutischen Verfahrensweise können die Zusammensetzungen zum Beispiel für die rektale Verabreichung als Suppositorium oder für die Herstellung einer injizierbaren Form in einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit wie sterilem pyrogenfreiem Wasser oder einem parenteral akzeptablen Dl oder einem Flüssigkeitsgemisch, das bakteriostatische Mittel, Antioxidationsmittel, Konservierungsmittel, Puffer oder andere gelöste Stoffe, um die Lösung isotonisch mit dem Blut zu machen, Eindickmittel, Suspendiermittel oder andere pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe enthalten kann, formuliert werden« Solche Formen werden in Einheitsdosisformen wie Ampullen oder Wegwerfinjektionsinstrumenten oder in Mehrfachdosisampullen wie einer Flasche, aus der die entsprechende Dosis abgezogen werden kann, oder in Form eines Feststoffs oder

Konzentrats« das zur Herstellung einer injizierbaren Formulierung verwendet werden kann, zur Verfügung gestellt·

Erfindungsgemäße Verbindungen können auch in geeigneter Weise zur Verabreichung auf dem Atemwege als ein Aerosol oder eine Lösung für ein Vernebelungsgerät oder als ein mikrofeines Pulver für die Insufflation« allein oder in Kombination mit einem inerten Träger wie Lactose« vorliegen« In solchen Fällen haben die Wirkstoffteilchen geeigneterweise Durchmesser von weniger als 20 Mikrometer, vorzugsweise weniger als 10 Mikrometer« Wo es angemessen ist, können kleine Mengen anderer Antiallergika, Antiasthmatika und Bronchodilatatoren, zum Beispiel sympathikomimetische Amine wie Isoprenalin, Isoetharin, Metaproterenol, Salbutamol, Phenylephrin, Fenoterol und Ephredrin; Xanthinderivate wie Theophyllin und Aminophyllin; Corticosteroide wie Prednisolon und Adrenalstimulanzien wie ACTH enthalten sein«

Erfindungsgemäße Verbindungen können auch als Salbe, Krem, Lotion, Gel, Aerosol oder Lösung für die topische Anwendung auf Haut, Nase oder Auge vorliegen·

Für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der üblichen Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen und Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und zum Beispiel zu Tabletten oder Kapseln geformt, oder, unter Zusatz geeigneter Adjuvanzien, in Wasser oder in einem Dl, zum Beispiel Maiskeimöl, suspendiert oder gelöst«

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral und parenteral in flüssiger oder fester Form verabreicht werden« Als Injektionsmedium wird die Verwendung von Wasser bevorzugt, das die herkömmlich für Injektionslösungen eingesetzten Stabilisierungsmittel, Löslichmacher und/oder Puffer enthält« Zusatzstoffe dieser Art umfassen beispielsweise Tartrat-, Citrat- und Acetatpuffer, Ethanol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Korn-

plexbildner (wie EDTA), Antioxidationsmittel (wie Natriumhydrogensulfat, Natriummetahydrogensulfat oder Ascorbinsäure), Polymere mit hoher relativer Molekülmasse (wie Liquid-Polyethylenoxide) zur Viskositätsregulierung und Polyethylenderivate von Sorbitolanhydriden. Konservierungsmittel können, wenn erforderlich, auch zugesetzt werden, so zum Beispiel Benzoesäure, Hethylenpropylparaben, Benzalkoniumchlorid oder andere quaternäre Ammoniumverbindungen.

Feste Trägerstoffe, die verwendet werden können, sind zum Beispiel Stärke, Lactose, Mannitol, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Talcu, pyrogenes Siliciumdioxid, Dicalciumphosphat und Polymere mit hoher relativer Molekülmasse (wie Polyethylenglycol).

Die nachfolgenden Beispiele demonstrieren die Reaktionsbedingungen, unter denen erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden können. Diese Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und stellen keine Einschränkung des Geltungsbereichs der Erfindung dar.

Ausführunqsbeispiele Beispiel 1

3 , S-Dimethyl^-hydroxybenzaldehyd

2,5-Dimethylphenol (50 g, 0,41 mol) und Hexamethylentetramin (57 g, 0,41 mol) wurden in 400 ml Essigsäure zusammengenommen und 4,5 Stunden bis zum Rückfluß erhitzt. Das Ле-aktionsgemisch wurde in 1500 ml Wasser gegossen u"id gerührt, bis sich ein Präzipitat bildete. Das Gemisch wurde über

- 19a -

Nacht gekühlt, filtriert, und das feste Produkt wurde getrocknet und aus EtOH wieder auskristallisiert. Es wurden zwei Ausbeuten 3 ,S-Dimethyl-^.-hydroxybenzaldehyd mit insgesamt 19,02 g (0,127 mol, 31 Z)« Schmelzpunkt 114 - 115 C, gewonnen.

Seispiel 2

Die Verbindung von Beispiel 1 kann auch unter den folgenden Bedingungen hergestellt werden: 2,6-Dimethylphenol (100 g, 0,818 mol), Hexamethylentetramin (195 g, 1,39 mol) und Borsäure

(270 g, 4,37 rool) wurden in 1000 ml Ethylenglycol zusammengenommen und unter Rühren 1 Stunde lang bei 130° C gehalten· Das heiße Reaktionsgemisch wurde mit 1400 ml 30%iger H₂SO₄ zusammengenommen und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt· Das ausgefällte Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus EtOH wieder auskristallisiert, wodurch 85 g 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd (0,54 mol, 66 %), Schmelzpunkt 112 - 113° C, entstanden·

Beispiel 3

3-Ethyl-5-methoxv-4-hydroxvbenzaldehyd

2-Ethyl-6-raethoxyphenol (11,4 g, 0,075 mol) und Hexamethylentetramin (10,5 g, 0,075 mol) wurden in 65 ml Essigsäure zusammengenommen und 4,5 Stunden bis zum Rückfluß erhitzt· Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis und Wasser gegossen, und das Produkt wurde in CH.C1 (3 χ 150 ml) extrahiert· Die zusammengenommenen organischen Extrakte wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO ) und im Vakuum eingeengt· Oas Produkt wurde aus EtOH wieder auskristallisiert, wobei 2,53 g entstanden· Rohprodukt aus der Mutterlauge wurde durch Säulenchromatografie auf Silicagel unter Elution mit CH Cl gereinigt, wobei sich weitere 2,1 g ergaben, so daß insgesamt 4,63 g (0,026 mol, 34 %) gewonnen wurden«

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die allgemeine Verfahrensweisen, die zur Herstellung der in Tabelle 1 aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen (allgemeine Formel 1) verwendet werden·

Beispiel 4

2.6-Dimethyl-4-/2-(2-thienyl)ethenvl/phenol

Piperidin (58 g, 0,68 mol) wurde zu 2-Thiophenessigsäure (34 g,

0,24 mol), suspendiert in 75 ml CH Cl , hinzugegeben« 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd (30 g, 0,2 mol) wurde zugesetzt,und das Gemisch wurde in einem Ölbad (Badtemperatur 130° C)unter mechanischem Rühren unter N. erhitzt· Oas CH-Cl₂ ließ

man abkochen« Nach 7stündigem Erhitzen wurde der dunkelbraune

Rückstand mit CH₂Cl- durch eine Silicagelsäule eluiert« Die Hauptfraktion wurde eingeengt» und das Produkt wurde aus To-

luen wieder auskristallisiert, wobei 21,5 g 2,6-Dimethyl-4-/2-(2-thienyl)ethenyl/phenol (0,093 mol, 47 %), Schmelzpunkt

133 - 134° C, entstanden.

Analyse:

Berechnet für C₁₄H₁₄OS: C 73,01; H 6,13; S 13,92 Gefunden: C 73,04; H 6,02; S 13,98

•H NMR: 2,3 (6H, s, CH₃), 4,7 (IH, s, OH), 6,75 - 7^2 (7H,

aromatische und olefinische Protonen).

Beispiel 5

Das Produkt von Beispiel 4 kann auch durch die folgende Verfahrensweise hergestellt werden;

2-Thiophenessigsäure (15 g, 0,105 mol) und Piperidin (12,9 g, 0,15 mol) wurden in 450 ml ·········· (hier fehlt im Original etwas, d. Obers.) und 20 Minuten gerührt. 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd (15 g, 0,100 mol) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bis zum Rückfluß erhitzt, wobei ein Dean-Stark-Abscheider zur Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers angeschlossen war. Nach 20 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und auf eine Silicagelunterlage gegossen, die sich auf einer 2-Liter-Glasfilterfritte in Trichterform bis zu 3/4 deren Höhe befand. Das Produkt wurde mit Toluen eluiert, und der hellgelbe Feststoff wurde aus Ligroin wieder auskristallisiert, wobei 14 g 2,6-Oimethyl-4-/2-(2-thienyl)ethenyl/phenol (0,061 mol, 61 %), Schmelzpunkt 133 - 134° C, entstanden

Analyse:

Berechnet für ^c ₁₄ ^H ₁₄ ^{0S: c} 73,01; H 6,13; S 13,92 Gefunden: C 73,19; H 6,18; S 13,97

•H NMR: 2.3 (6H, s, CH₃), 4,7 (IH, s, OH), 6,75 - 7,2 (7H, aromatische und olefinische Protonen).

2 3 3 ό Ο 2

Beispiel 5a

Ethyl-3-(3.5-dimethyl-4-hydroxyphenyl)-2-(2-thienyl)propenoat Ein Gemisch aus 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd (15 g, 0,1 mol), Ethyl-2-thiophenacetat (17_#9 g, 0,105 mol). Piperidin (9 g, 0,105 mol) und p-Toluensulfonsäure (100 mg) in 300 ml EtOH wurde 18 Stunden bis zum Rückfluß erhitzt· Das Reaktionsgemisch wurde auf einem Rotationsverdampfer auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt, und es bildete sich ein Präzipitat· Das Gemisch wurde über Nacht in einem Gefrierapparat aufbewahrt, filtriert, und der Feststoff wurde mit kaltem EtOH gewaschen· Dann wurde der Feststoff in Wasser suspendiert, das Gemisch wurde mit In HCL sauer gemacht', und der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, wobei 12,2 g Ethyl-3-(3^5-dimethyl-4-hydroxyphenyl)-2-(2-thienyl)propenoat (0,04 mol, 40 %), Schmelzpunkt 85 - 87° C, entstanden« Eine kleine Probe wurde aus EtOH wieder auskristallisiert, Schmelzpunkt 87 - 89° C

Analyse: Berechnet für C-,H,._Q0_S: C 67_#52i H 6,0Oj S 10,60

J./ Io J

Gefunden: C 67,64; H 6,00 j S 10,62

•H NMR: 1,3 (3H, t, CH₃)J 2,05 (6H, s, CH₃) 4,26 (2H, q, CH₂);

5,0 (IH, s, OH); 6,8 - 7,8 (6H, aromatische und olefinische

Protonen)·

Beispiel 5b

3-(3 »5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-2-(2-thienyl)propensäure Ein Gemisch aus Ethyl-3-(3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl)-2-(2-thienyl)-propenoat (1,5 g, 5 mol), 10 ml 2n NaOH und 10 ml EtOH wurde 3,5 Stunden bis zum Rückfluß erhitzt· Das Reaktionsgemisch wurde dann auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt und unter Rühren auf einem Eisbad mit 15 ml 2n HCl zusammengenommen· Der entstehende Feststoff wurde filtriert, getrocknet und aus Toluen wieder auskristallisiert, wobei 0,97 g 3-(3,5-0imethyl-4-hydroxyphenyl)-2-(2-thienyl) propensäure entstanden (3,5 mmol, 71 %), Schmelzpunkt 195 -197⁰C·

'£ Z J й Q &

Analyse:

Berechnet für C₁₅H₁₄O₃S: C 65,67; H 5,14; S 11,69 Gefunden: C 65,60t H 5,08; S 11,60

Ή NMR: 2,0 (6H, s, CH ); 6,7 - 7,7 (6H, aromatische und olefinische Protonen); 8,8 (IH, s, OH); 12,6 (IH, s, COJ-I).

Beispiel 5c

Das Produkt von Beispiel 4 kann auch durch die folgende Verfahrensweise hergestellt werden:

3-(3,5-Oimethyl-4-hydroxyphenyl)-2-(2-thienyl)propensäure (5,3 g, 19,3 mmol) wurde mit Piperidin (1*7 g, 20 mmol) zusammengenommen, wobei sich eine hellbraune Masse bildete· Toluen (200 ml) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und dann 40 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht· Das Reaktionsgemisch wurde auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt und durch einen Silicagel (250 g) enthaltenden Glastrichter geleitet und mit Toluen eluiert· Die Produkt enthaltenden hellgelben Fraktionen wurden eingeengt, wobei 1,98 g 2,6-Dimethyl-4-/2-(2-thienyl)ethenyl/ phenol (la, Tabelle 1), (8,6 mmol, 44 %_t Schmelzpunkt 132 -133° C) entstanden« Das Ή NMR-Spektrum war mit dem in Beispiel 4 identisch,

Beispiel 6

2-Methoxy-6-methyl-4-/2-(2-thienyl)ethenyl/phenol Piperidin (2,7 g, 32 mmol) wurde zu einer Suspension von 2-Thiophenessigsäure (3,3 g, 23 mmol) in 10 ml CH-Cl hinzugegeben, danach 3,5 g (21 mmol) 4-Hydroxy-3-methoxy-5-raethylbenzaldehyd« Das gerührte Gemisch wurde auf einem Dlbad erhitzt, dessen Temperatur man im Verlaufe von 3 bis 4 Stunden auf 135° C ansteigen ließ· Nach 2 Stunden wurde weiteres Piperidin (2,6 g, 30 mmol) zugesetzt· Das Reaktionsgemisch wurde nach etwa 4,5 Stunden von dem Dlbad entfernt» Der Rückstand wurde in 100 ml EtOAc aufgenommen und mit In HCl (100 ml), Wasser (100 ml), gesättigtem NaHCO (100 ml). In HCl (75 ml), gesättigter NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und

iL w J O Ii &

eingeengt« Der Rückstand wurde zweimal aus EtOH wieder auskristallisiert, wobei 0,95 g 2-Methoxy-6-methyl-4-/2-(2-thienyl)ethenyl/phenol (3,9 romol, 13 %), Schmelzpunkt 113 -114° C, entstanden· Analyse:

Berechnet für ^c ₁₄ ^H ₁₄ ⁰2^{S: C 68}#26; H 5,74; S 13,02 Gefunden: C 68,63; H 5,78; S 12,89

Ή NMR: 2,25 (3H, s, CH₃); 3,9 (3H, s, CH₃); 5;7 (IH, s, OH); 6,8 - 7,2 (7H, aromatische und olefinische Protonen)·

Beispiel 7

2.6-Diethyl-4-/2-(2-thienyl)ethenyl/phenol

Ein Gemisch aus 3,5-Oiethyl-4-hydroxybenzaldehyd (2,5 g, 14

mmol), 2-Thiophenessigsäure (2,53 g, 13,2 mmol) und Piperidin(4,3 g, 51 mmol) in 20 ml ^CH ₂ ^C12 ^{wurde in ѳіпѳт} Ölbad (130 -140° C) 2,5 Stunden lang erhitzt« Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc (100 ml) aufgenommen, mit Wasser (100 ml), gesättigter NaHCO,-Lösung (2 x 50 ml), gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und dann eingeengt· Der Rückstand wurde durch eine Silcagelsäule geleitet, wobei mit CH-Cl eluiert wurde, die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus EtOH wieder auskristallisiert, wobei 1^57 g 2,6-Diethyl-4-/2-(2-thienyl)ethenyl/phenol (6,1 mmol, 43 %) _t Schmelzpunkt 113 - 115° C, entstanden. Analyse:

Berechnet für C₁₆H₁₈OS: C 74,38; H 7,02; S 12,41 Gefunden: C 74,24; H 7,03; S 12,36

Ή NMR: 1,25 (6H, t, CH₃); 2,6 (4H, q, CH₃); 4,75 (IH, s, OH); 6,8 - 7,2 (7H, aromatische und olefinische Protonen)·

Die folgenden beiden Beispiele veranschaulichen Verfahrensweisen, durch die ein Promedikament vom Typ 2!a_ oder 2_b hergestellt werden kann«

Beispiel 8

2,6-Dimethyl-4-/2-(2-thlenyl)ethenyl/phenylsuccinat 1,47 g 4-Dimethylaminopyridin (12 mmol), 1 g Succinsäureanhydrid (10 mmol) und 1 g Triethylamin (10 mmol) wurden zu einer Lösung von _la (Tabelle 1) (2,3 g, 10 mmol) in 25 ml CH-Cl. hinzugegeben« Nach 2,5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eine Stunde bis zum Rückfluß erhitzt· Dann wurden weiteres 4—Qiraethylaroinopyridin (Q,5 g), Succinsäureanhydrid (0,3 g) und Triethylamin ( 1 g) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml CH₂Clverdünnt, mit In HCl (2 χ 50 ml), gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na-SO₄) und eingeengt· Der Rückstand wurde aus Isopropanol wieder auskristallisiert, wobei 2,25 g 2,6-Dimethyl-4-/2-(2-thienyl)ethenyl/phenylsuccinat (6,8 mmol, 68 %), Schmelzpunkt 168 - 170° C, entstanden· Analyse:

Berechnet für ^c ₁₈ ^Hi8°4^{S: C 65}»^{43i н} 5»50г S 9,70 Gefunden: C 65,28; H 5,48; S 9,60

*H NMR: 2.2 (6H, s, CH₃)J 2,9 (4H, ro, CH₂CH₃); 6,75 - 7,3 (7H,aromatische und olefinische Protonen), 11 (IH, breites s,

SO₂H).

Beispiel 9

2.6-Dimethvl-4-/2-(2-thienyl)ethenyl/phenvlqlycinathvdrochlorid Ein Gemisch aus JLa (Tabelle 1) (4,6 g, 20 mmol), N-( tert-Butoxycarbonyl)-glycin (3,5 g, 20 mmol), 4-0imethylaminopyridin (0,8 g, 6,5 mmol) und Oicyclohexylcarbodimid (4,2 g, 20 mmol) in 175 ml CH₂Cl₂ wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt· Das weiße Präzipitat wurde abfiltriert und mit CH₂Cl gewaschen. Das Filtrat wurde mit In HCl (2 χ 75 ml), gesättigter NaHCO -Lösung (1 χ 75 ml) und gesättigter NaCl-Lösung (1 χ 75 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol wieder auskristallisiert, vobei 5,6 g des geschützten Glycinestars (14,5 шаоі, 72 %, 124 - 125° C) entstanden.

2 e з £ с 2

3,8 g das geschützten Glycinesters (9,8 mmol) wurden in 250 ml wasserfreiem Ether gelöst, und HCl-Gas wurde unter Rühren Minuten eingeleitet· Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, dann wurde das ausgefällte Produkt filtriert« Nachdem das Filtrat weitere 24 Stunden gerührt worden war, wurde weiteres Produkt bis zu einer Gesamtmenge von 3,1 g 2,6-Dimethyl-4-/2-(2-thienyl)ethenyl/phenylglycinathydrochlorid (9,6 mmol, 98 %)-, Schmelzpunkt 275 - 277° C, gesammelt« Analyse: Berechnet für C₁₆H₁₇NO-S.HCl:

C 59,34i H 5,6Oi Cl 10,95ϊ Ν 4,33ϊ S 9,90 Gefunden: C 58,971 H 5,64j Cl 11,38,· N 4,38i S 9.72 •H NMR: 2,1 (6H, S, CH₃)? 4,25 (2H, s, CH₃)J 6,8 - 7,5 (7H, aromatische und olefinische Protonen; 8,6 (3H, s, NH₃ )).

Inhibierunq von 5-Lipoxygenase in menschlichen polymorphkernigen Leukozyten (PMN)

Die Inhibierung von 5-Lipoxygenase wird gemessen, indem man bestimmt, ob und in welchem Maße Testverbindungen die durch menschliche polymorphkernige Leukozyten biosynthetisierte 5-HETE-Menge inhibieren· Die 5-HETE-Biosynthese dient als Anzeiger für Arachidonsäuremetabolismus durch 5-Lipoxygenase·

Menschliche polymorphkernige Leukozyten (5 χ 10 Zellen/O,5 ml)

2+ in Phosphatpuffer mit pH 7,2 und Gehalt an Ca (0,6 mM) undMg (1,0 mM) wurden unter Schütteln 15 Minuten bei 37 C mit Testverbindung inkubiert· Calciumionophor A23187 (0,25 mM, 0,01 ml) und /¹⁴C/ Arachidonsäure (0,10 MikroCi in 0,025 ml 0,01 η NaOH) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde weitere 2,5 Minuten inkubiert« Die Reaktion wurde durch Zusatz von 0,025 ml 1,0 η HCl beendet« Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat-Methylenchlorid (2:3) mit einem Zusatz von 12 Mikrogramm/ml kalter Arachidonsäure extrahiert, um den Abbau der Metaboliten zu reduzieren· Nach dem Einengen der organischen Phase wurden die Mikroliter mit einem Gehalt von 5 χ 10 cpm bestimmt, und dieses Volumen wurde auf eine Silicagelplatte

2 8 3 I O J ²⁷

gegeben« Die Platte wurde in Methylenchlorid-Methanol-Essigsäure-Wasser (90:8:1:0,8) entwickelt, luftgetrocknet» und es erfolgte eine Zählung mit einem Berthold-Linear-Dünnschichtchromatografie-Analysiergerät« Die integrierte Fläche der 5-HETE-Bande wurde bestimmt und mit der Kontrolle (kein Medikament) verglichen«

Tabelle 1 zeigt die prozentuale Inhibierung von 5-Lipoxygenase durch erfindungsgemäße Verbindungen bei Testkonzentrationen von 1 MikroM« In Fällen, wo der IC₅₀ bestimmt wurde, ist das Ergebnis in MikroM angegeben«

Tabelle 1: Inhibierung von 5-Lipoxygenase durch Verbindungen der allgemeinen Formel _1

Verbindung

Nr.

Tabelle 1 Formel

Smp,

(⁰C)

Inhibierung von 5-LO % bei 1 M IC₅₀ (M)

Ar-

	la	CH₃	CH₃	H	C₁₄H₁₄OS	133-134	91
'TJ	Ib	CH₃	CH₃	Cl	C_{1 4} H_{1 3} ClOS	125-126	77
СЧ	lc	CH₃	CH₃	CH₃	C₁₅H₁₆OS	104-105	62
	ld	сн_л	OCH₃	H	C_{1 4} H_{1 4} O₂ S	113-114	65
	le	CH₃CH₂	OCH₃	H	C₁₅H₁₆O₂S	85.5-86.5	85
	If	CH₃ CH₂ CH₂	OCH₃	H	C₁₆H₁₈O₂S	99-100	76
	ig	CH₃	OCH₃	Cl	C₁₄H₁₃ClO₂S	90-91	76
	lh	CH₂-CH-CH₂	CH₃	H	C₁₆H₁₆OS	79-80	70
	Ii	CH₃CH₂	CH₃CH₂	H	C₁₆H₁₈OS	113-115	70
	Ij	(CHj)₂CH	(CH₃)₂ CH	H	C₁₈H₂₂OS	45.5-48.5	78
	IX	CH₃	F	H	C_{1 3} H₁ _λ FOS	86-88	65
	11	CH₃	:i	H	C_{1 3} H₁ , ClOS	109.5-110.5	84
	Im	OCH₃	F	H	C₁₃H₁₁FO₂S	82-83	65
	In	OCH₃	OCH₃	H	^C1 4 H_{1 4} O₃ S	95-96.5	78

0.07

0.08 0.11 0.14

0.1 0.6

Verbindung R, Nr.

Formel

Smp. ( C) Inhibierung von 5-LO % bei 1 M IC₅₀ ( M)

Ar-

	Io	CH₃	CH₃	CH₃	C_{1 4} H_{1 4} OS	144-145	84
о	ір	CH₃	осн_:	CH₃	C₁₄H₁₄O₂S	128-130	70
	Iq	OCH₃	OCH₃	CH₃	C₁₄Hi₄O₃S	97-98	77
ГО	Ir	CH₃CH₂	OCH₃	OCH₃	/ * ту Г\ С ^С1 5 ^Н1 6 °2 ^s	122-123.5	92
	Is	CH₃	Cl	CH₃CH₂	C_{1 3} H₁ , ClOS	104-105	75
	It	OCH₃	F	(CH₃ )₂СН	C₁₃H₁₁FO₂S	101-103	59
	Iu	CH₃CH₂	CH₃CH₂	CH₃	^С1 6 ^Ні 8 ^OS	130-132	66
	Iv	CH₂ -CHCH₂	CH₃	^С1 6 ^Ні 6 OS	97-99	75
	Ar -	*** IJ	э—2) , \.	^V₄ (P-3), or	Л	(р-4
		CH₃	X		0
	Iw	CH₃	C₁₅H₁₅NO	163-164	77
	Ix	CH₃	C₁₅H₁₅NO	144-145	62
	іу	CH₃	C₁₅H₁₅NO	208-209	46
	Iz	CH₃CH₂	C₁₅H₁₅NO₂	144-145	52
	Іаа	(CHj)₂CH	C₁₇H₁₉NO	130-131	59
	lab	CH₂-CHCH₂	C_{1 9} H_{2 3} N0	136-138	73
	lac	C₁₇H₁₇NO	111-113	61

0.07

0.5

0.9

0.6

Fortsatzung von Tabelle 1

о	CN!	Verbindung	R₁	^R2	X	Formel	Srap. (⁰C)	Inhibierung von 5-LO	M IC₅₀ ( M)
	о	Nr.						% bei 1
X.								0.18
СО со	lad	CH₃	CH₃	H	Ci₆H₁₆O	139-141	72	С. 25
СЧ	lae	η	η	4-CH₃	C₁₇H₁₈O	115-117	75
	laf	ti	η	4-CH₂CH₃	C₁₈H₂₀O	108-109	6.'	0.2
	lag	ti	ti	4-OCH₃	C₁₇H₁₈O₂	139-141	88	0.3
	Iah	η	η	4-Cl .	C₁₆H₁₅ClO	146-148	76
	lai	и	ti	3,4"diCl	C₁₆H₁₄Cl₂O	145.5-147	58	0.15
	laj	ff	η	4-F	C₁₆H₁₅FO	141.5-143	77	1.0
	IaX	ti	η	3-CF₃	C₁₇H₁₅F₃O	109-110.5	84	0.2
	IaI	ti	ti	3-CH₃	C₁₇H₁₈O	115-117	84
	lam	ti	OCH₃	4-F	C₁₆H₁₅FO₂	126.5-128	71
	lan	ti	ti	3-CF₃	C₁₇H₁₅F₃O₂	72-73	44
	lao	CH₃CH₂	η	4-OCH₃	C₁ β H₂ ο O₃	113-114	66
	lap	ti	η	4-F	C₁₇H₁₇FO₂	121-122	49
	laq	CH₃	CH₃	4-OBU	C₇ ο H₂ и O₂	138-139	53
	lar	ti	η	4-OPr	C₁ 9 H₇ _г O₂	127-128	81
	las	ti	η	X*	C₁ 9 H_{2 2} O₃	143-145	70
lat	CHjCH₂	CH₃CH₂	4-OCH₃	C₁₉H₂₂O₂	122.5-123.	5 55
lau	η	η	4-CH₃	Ci₉H₂₂O	113-114	70

Verbindung Nr.

Fortsetzung von Tabelle 1

X Formel Smp· (⁰C) Inhibierung von 5-LO

% bei 1 M IC₅₀ ( M)

lav law lax lay laz

(CHj)₂CH (CHj)₂CH

η π

оси,

ti

4-OCH₃ C₂₁H₂₆O₂

3,4-dJOCH₃ C₂₂H₂₆O₃ 4-F C₂₀H₂₃FO

3-CF₃ 4-OCH₃

-2 O ⁿ2 3 C₂₁H₂₃F₃O

83-85 161-163

51-53

55-57.5 151-152

71 57 32 34 63

X* = 4-O(CH₂ J₂OCH₃ or = oder

2 іЗ 3 S Df

Inhibierung von Antigen-induzierter. SRS-A-übertraqener Bronchokonstriktion bei bewuStseinsklaren Meerschweinchen

Dieses Modell wird verwendet« um die Fähigkeit eines Medikaments zur Inhibierung von 5-Lipoxygenase in vivo zu messen. SRS-A (langsam reagierende Anaphylaxiesubstanz, auf die auch als Leukotriene C., D . und E. Bezug genommen wird) wird nach Stimulation durch Antigen in dem sensibilisierten Meerschweinchen durch Zellen freigesetzt, was in Bronchokonstriktion und Veränderung der Lungenfunktion resultiert· Die Leukotriene werden durch das Enzym 5-Lipoxygenase aus Arachidonsäure biosynthetisiert· Deshalb könnte ein Inhibitor von 5-Lipoxygenase die Produktion von SRS-A reduzieren und die Bronchokonstriktion abschwächen·

Männliche herausgezüchtete Albino-Meerschweinchen des Hartley-Stammes (250 bis 300 Gramm) wurden durch i.p. Injektion von Ovalbumin (3 mg/kg) und anschließende i«p« Injektion von Bordetalla pertussis (etwa 5 χ 10 abgetöt« bilisiert und 14 Tage später untersucht,

detalla pertussis (etwa 5 χ 10 abgetötete Organismen) sensi-

Sensibilisierte Meerschweinchen wurden (nach einer Fastenzeit von 18 Stunden) anästhesiert, und in die Pleurahöhle eines jeden Tieres wurde ein Druckwandler mit Kathederspitze eingesetzt· Die Tiere werden (i«p.) mit Pyrilamin (10 mg/kg) und Indomethacin (10 mg/kg) vorbehandelt« um den Histarainwirkungen entgegenzuwirken bzw· Cyclooxygenase zu inhibieren· Cyclooxygenaseprodukte und Histamin werden bei Antigeneinwirkung endogen zusammen mit SRS-A freigesetzt· Testverbindung wird auch ί·ρ· verabreicht, und zwar 60 Minuten vor der Antigene inwirkungen·

Die Meerschweinchen wurden in einen "head out" Plethysmographen gelegt, und man ließ sie sich von der Anästhesie erholen, Luftstrom ins Atmungssystem, Pleuradruck und Luftstromsignale wurden gemessen, und Atemvolumen, dynamische Compliance der Lunge (Cj) und Atemfrequenz wurden nach einem veröffent-

2 83 ^ 0-2

lichten Verfahren (E.G. Damen et al. Toxicol· Appl. Pharmacol., 1982, 64, 465) berechnet. Nachdem Grundwerte für die Lungenfunktion gewonnen worden waren, wurden die Tiere mit aerosoliertem Ovalbumin in Kontakt gebracht. Die Gesamtveränderungen der Lungenfunktionsparameter wurden bestimmt, indem die mittleren Abweichungen von den Grundwerten im Verlaufe von 5 bis 15 Minuten nach der Antigeneinwirkung berechnet wurden.

Die Medikamentenwirksamkeit wurde bestimmt, indem der Durchschnitt der prozentualen Abnahme der dynamischen Compliance C . vom Grundwert bei mit Medikamenten behandelten Tieren (N=4-6) mit Kontrolltieren (N=10-12) verglichen wurde.

Tabelle 2 zeigt die Wirkung mehrerer Verbindungen von Tabelle 1 in dem Modell Antigen-induzierter, SRS-A-übertragener Bronchokonstriktion.

Tabelle 2: Inhibierung von Antigen-induzierter, SRS-A-übertragener Bronchokonstriktion bei bewußtseinsklaren Meerschweinchen

Tabelle 2 Verbindung Nr. 1, 2 % Inhibierung von Broncho

konstriktion

la 75

Id 41

Ie 51

If 57

Io 26

Ix 3 9

lab 34

lad 53

lae 59

lag 28

laj 43

IaI 49

2 8 Ч 0 2

1, Die Verbindungsnummer bezieht sich auf die Verbindungsnummern in Tabelle 1«

2. Die Verbindungen wurden i,p, in einer 5%igen Tween-80-Suspension in einer Dosis von 30 mg/kg verabreicht.

3· % Inhibierung der Abnahme der dynamischen Compliance C . bei Tieren unter Antigeneinwirkung.

Inhibierung der Antiqen-induzierten Spätphasen-Entzündunqszellinfiltration bei Meerschweinchen

Dieses Modell wird angewendet« um die Fähigkeit eines Medikaments zur Inhibierung von 5-Lipoxygenase in vivo zu messen. Neben SRS-A wird auch eine chemotaktische Substanz LTB₄ nach Stimulierung durch Antigen durch Zellen in der sensibilisierten Meerschweinchenlunge freigesetzt· Das Resultat ist ein meßbarer Zellstrom in die Lunge« Deshalb könnte ein Inhibitor von 5-Lipoxygenase die Bildung von LTB₄ reduzieren und dadurch den Zellstrom in die Lunge reduzieren·

Männliche herausgezüchtete Albino-Meerschweinchen des Hartlay-Stammes (250 bis 300 Gramm) wurden - wie bei der Verfahrensweise zur Inhibierung von Antigen-induzierter, SRS-A-übertragener Bronchokonstriktion bei bewußtseinsklaren Meerschweinchen - gegenüber Ovalbumin sensibilisiert·

Man ließ sensibilisierte Meerschweinchen fasten und behandelte sie wie bei dem Bronchokonstriktions-Testverfahren mit Pyrilamin und Indomethacin vor« In l%igem Akaziengummi suspendierte Testverbindungen wurden 60 Minuten vor der Antigeneinwirkung verabreicht« Vier Stunden nach dem Kontakt mit aerosoliertem Ovalbumin wurden die Tiere anästhesiert und durch Trennen der Abdominalarterie und der Vena cava inferior ausbluten gelassen« Ganzlungenspulung wurde mit drei 5-ml-Aliquoten normaler, mit Natriumhydrogencarbonat gepufferter physiologischer Kochsalzlösung durchgeführt.

3/ С £

Gesamtzellzählungen erfolgten mit einem Coulter-Zähler, und es wurden differentielle Zellzählungen durchgeführt. Die Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Veränderung des Antigen-induzierten Gesamtzellzustroms und, spezifischer, hinsichtlich des Neutrophilen-(PMN)-Zustroms bewertet·

Tabelle 3: Inhibierung von Antigen-induzierter Spätphasen-Entzündungszellinfiltration bei Meerschweinchen Tabelle 3

Verbindung Dosis (mg/kg) Weg % Inhibie- % Inhibie-

ι Nr. rung rung

Gesamt- PMN zellen

la	30	ip
la	30	po
If	30	ip
lh	10	ip
Ii	30	ip
Ii	30	po
2a	10	po

78	95
51	14
77	54
55	46
51	74
65	51
89	93

1· Die Verbindungsnummer bezieht sich auf die Verbindungsnummern in Tabelle 1, mit Ausnahme von 2a, das sich auf ein Promedikament bezieht, bei dem R. und R₂ CH- sind, Ar 2-Thienyl ist und X -CH₂CH₂ ist.

Ex-vivo-Inhibierung von A23187-induzierter LTB -Produktion bei Totenkopfäffchen

Die Inkubation von Totenkopfäffchen-Vollblut mit Calciumiono-

phorA23187 stimuliert die Produktion von LTB.· Diese LTB.-

4 4

Produktion kann in vitro durch einen Lipoxygenase-Inhibitor gehemmt werden, indem das Blut vor der A23187-Einwirkung mit dem Inhibitor inkubiert wird. Wenn Totenkopfäffchen vor der Entnahme einer Blutprobe Dosen eines Lipoxygenase-Inhibitors verabreicht bekommen, kann man die Fähigkeit des Lipoxygenase-

1236 Q2

Inhibitors, im Blutstrom absorbiert zu werden, dadurch bestimmen, daß man die Inhibierung von A23187-induzierter LTB .-Pro

duktion ex vivo mißt.

Totenkopfäffchen (400 - 650 g) ließ man 18 Stunden fasten, dann wurden sie anästhesiert und erhielten entweder oral oder intraperitoneal Testverbindungsdosen. Nach der gewünschten Zeitdauer wurde Blut aus der Femoralvene entnommen. Das Blut (0,5 ml) wurde heparinisiert, 5 Minuten bei 37° C vorinkubiert und mit A23187 in DMSO zur Erzielung einer Endkonzentration von 30 MikroM stimuliert. Die Reaktion wurde mit EGTA (Endkonzentration 10 MikroM) beendet, und das Blut wurde zentrifugiert. Dann wurden LTB -Spiegel im Plasma durch Radioimmunoassay bestimmt.

Die in Tabelle 4 gezeigten Resultate veranschaulichen die Fähigkeit eines Promedikaments von Typ 2a oder £b, nach i.p. oder p.o. Dosierung absorbiert zu werden, im Vergleich mit der Stammverbindung la.

Tabelle 4: Ex-vivo-Inhibierunq von A23187-induzierter LTB-Produktion im Blut von Totenkopfäffchen Tabelle 4

Verbindung Dosis Nr.¹ (mg/kg)

Weg Zeit nach Dosisgabe (Min.)

Prozent Inhibierung Affe 12 3

la	30	ip²
la	30	po²
2a	30	ІР³
2a	30	PO³
2a	30	po^
2a	30	po³
2b	30	ip*
2b	30

60

120

240

60

47	12	4
18	0	0
62	83	39
50	71
41	100	61
43	65	100
78	56	69
62	54	33⁵

1« Verbindung Nr. la bezieht sich auf Verbindung la in Tabelle 1· 2a bezieht sich auf ein Promedikament, in dem R. und R CH₃ sind, Ar 2-Thienyl ist und X CH₂CH₂- ist. 2b bezieht sich auf ein Promedikament, bei dem R₁ und R₂ CH, sind, Ar 2-Thienyl ist, R₅, R_ß und R₇ H sind und η - 1, Hydrochloridsalz.

2« Suspendiert in l%igem Akaziengummi und verabreicht in einer Dosis von 6 ml/kg»

3· Gelöst in verdünntem Alkali und verabreicht in einer Dosis von 6 ml/kg·

4« Gelöst in destilliertem Wasser und verabreicht in einer Dosis von 6 ml/kg«

5. Verabreicht in einer Dosis von 24 mg/kg anstatt 30 mg/kg.

Außerdem können die folgenden als Beispiele angeführten und ebenfalls im Geltungsbereich der Erfindung liegenden Verbindungen nach Fachleuten bekannten Verfahren hergestellt werden·

^2	E₅
CH₃	CO₂Et
CH₃	H
CH₃	H
CH₃	H

CH₃ CH₃ CH₃

CH₃ Ar

Ph

2-Napthyl

3-Thianapthenyl

1-Napthyl

CH₃

n-Bu

CH₃

OCH₁

CH₃

be

CH₃

Cf.

CH₃

t-Bu

Claims

Patentansprüche R1 und R1-, je unabhängig verzweigt- oder geradkettiges Alkyl, Allyl, Alkoxy wie ζ. 3. Nethoxy oder Halogen sind, R5 Wasserstoff, Alkyl oder -CO2R3 ist, worin RQ 'wasserstoff oder C1-C3 Alkyl ist, G ist: a) -OH b) die Gruppe R3CO2-, worin R3 (I) HO2C-X ist, worin X eine wahlweise substituierte Kohlenwasserstoff kette mit oder ohne Heteroatome ist, oder (II) die Gruppe (R1n) (Я-ц) R12 worin R1n und R11 Wasserstoff oder Alkyl sind, R Wasserstoff, Alkyl oder Aryl möglicherweise mit Heteroatomgehalt ist oder R11 und R10 zusammen einen Ring bilden, oder c) die Gruppe HCO-, vorausgesetzt, daß Rn- -COpR^ ist und Rn Wasserstoff oder G1-C, Alkyl ist, und Ar ein wahlweise substituierter heteroaromatischer oder 2 3 3 6 0 2 aromatischer Ring ist, unter der Bedingung, daß Ar nicht Xi—Y ist, worin ;—- eine Einfach- oder Doppelbindung ist und X· und Y sind: (I) N (II) NR., worin R. ist: N, niederes Alkyl, -CHCO2R2' •V worin R1' und Rp1 gleich oder verschieden sein können und H oder niederes Alkyl sind, C(O)R.', worin R ' Wasserstoff and niederes Alkyl, Cycloalkyl aus drei bis zwanzig Kohlenstoffen mit drei bis acht Ringkohlenstoffen, Aryl oder Aralkyl ist: (III) O oder (IV) S und unter der weiteren Bedingung, daß Ar nicht -< ist, N wenn R1 und R2 beide fJethyl sind, oder ein anderer pharmazeutisch annehmbarer Ester oder ein Promedikament davon oder ein Salz oder Säureadditionssalz der obengenannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt: 233 6 С 2 а) für die Herstellung einer Verbindung der Formel 1, worin R5 Wasserstoff ist und G -OH ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel 7 CHO mit einer Aryl- oder Heteroarylessigsäure 8 ArCH2CO2H um einer Verbindung der Formel 1" mit der Struktur worin Ar, gewinnen:

₁ und R₂ der obigen Definition entsprechen, zu

b) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I₁ worin R₅ CO₂R₃ ist und G -OH ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel 7 gemäß vorstehender Definition mit einem Aryl- oder Heteroarylessigsäureester der Formel 9

um eine Verbindung der Formel 10 zu gewinnen

^C?2^R8

10

worin Ar, R₁. R₂ der obigen Definition entsprechen und R₈ C₁-C₃ Alkyl ist;

c) für die Bereitstellung einer Verbindung der Formel 1, worin Rg Wasserstoff ist, die Hydrolyse eines Esters der Formel 10'

10'

worin R, das Rq sein kann, wenn es sich um C₁-C Alkyl handelt, eine esterbildende Gruppe sein kann, die auf an sich bekannte '.Veise entfernt werden kann, um die freie Säure 11 zu gewinnen

worin Ar, R^ und R„ der obigen Definition entsprechen;

2 S з s ο 2

d) für die Bereitstellung einer Verbindung der Formel 1, worin R_ Wasserstoff ist, die Decarboxylierung einer Säure der Formel 11 zur Gewinnung einer Verbindung der Formel 1"

e) für die Gewinnung einer Verbindung der Formel 1, worin R₅ ^₁-C₅ Alkyl ist, das Deprotektieren einer Verbindung der Formel 12

PgO

12

worin R,,, R₂ und Ar der obigen Definition entsprechen und Pg eine Hydroxyschutzgruppe ist:

f) für die Gewinnung einer Verbindung der Formel 13

HO C-X-CO

ΛΓ

das Umsetzen einer Verbindung der Formel 1, worin G OH ist, mit einer Verbinduno der Formel

-<f 6 - 2 8 3 6 С 2

g) für die Herstellung einer Verbindung der Formel 1, wor in G die Gruppe (R₁₀)(R₁₁)N(CH)_n-CO₂-

^R12

geoäß obiger Definition ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel 1, worin G OH ist und R₅ Alkyl ist, oder einer Verbindung der Formel 10* gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel (R₁₀₁)(R₁₁

R₁₂ 16

worin R₁, R₂ und R₅ der obigen D_efinition entsprechen, R₁₀. und R₁₁. Wasserstoff oder Alkyl sind, unter der Bedingung, daß, wenn das eine Wasserstoff ist, das andere Alkyl oder eine entfernbare Schutzgruppe ist, und R₁₂ Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist, das mindestens ein Heteroatom enthalten kann, und worin R₁₁ und R₁- zusammen einen Ring bilden können und η eine ganze Zahl von eins bis fünf ist, und danach das Entfernen der Gruppen R₁₀. und/oder R₁₁, wenn diese Schutzgruppen sind, und wenn nötig oder erwünscht. Entfernen der Gruppe R; und danach, auf Junsch, Behandeln des Produktes von Verfahren a) bis g) durch einen oder mehrere der folgenden abschließenden Schritte in beliebiger Reihenfolge:

I) Entfernen einer Estergruppe R„ zur Gevjinnung einer freien Säure

II) Veresterung einer freien Säure zur Geninnung eines pharmazeutisch annehmbaren Esters, worin die Estergruppe in vivo gespalten werden kann, un die froxo Säure zu gewinnen

III) Süden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der

2 3 3 6 0 2

freien Säure, ζ. B. des Salzes eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, z. 3. von Natrium, Kalium oder Calcium

IV) Bilden eines Säureadditionssalzes einer Verbindung von Formel 1, insbesondere einer solchen Verbindung, worin R₃ die Gruppe (R₁₀)(R₁₁)N(CH)_n- ist.

^R12

2. Verfahren nach A_nspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen Ar 2- oder 3-Thienyl ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen Ar 2-Thienyl ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen Ar 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, aaß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen Ar 3-Thianaphthenyl ist.

G. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch rekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in dcnon Ar Phenyl ist, das wahlweise mono- oder polysubstituiert ist durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Trxfluormethyl.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die folgenden Verbindungen hergestellt 'verden:

CH=CH 2ο3ώ Ο 2

CH = CH

но

CH = СИ

си = сн-4

CH.

CH=CH

-G-

^сн

CH.

но ^L

.X)

CH=CH

осн.

CH=CH V

— F

CH.

но

CH=CH —

-50-

2836 О

oder

CH.

8. Verfahren nach A_nspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
Verbindungen mit der folgenden Formel hergestellt v/erden.

worin R₃ HO₂C-X ist, worin X eine wahlweise substituierte Kohlenwasserstoffkette mit oder ohne Heteroatome ist, und ^₅ Wasserstoff oder C₁ - C₅ Alkyl ist, oder CO₂R₃, worin
Rg Wasserstoff oder C₁ - C₃ Alkyl ist, oder anderer Ester davon oder ein Salz davon.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen mit der folgenden Formel hergestellt werden,

Ar

worin R₃ (R₁₀)(R₁₁)N(CH)_n ist

^R12

worin R₁₀ und R₁₁ je unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind, R₁₂ Wasserstoff, Alkyl oder Aryl mit oder ohne Heteroatome ist oder R₁₁ und R₁₂ einen Ring bilden und η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, R₅ Wasserstoff ist, oder ein Salz davon·

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen mit der folgenden Formel hergestellt werden

worin R₃ HOpC-X ist, worin X eine wahlweise substituierte Kohlenwasserstoff kette mit oder ohne Heteroatome ist, oder R₃ (R₁₀). (^₁₁)* N (CH)_n, ist,

1"

2 2 3 ό ü 2

worin R₁₀ und R₁₁ je unabhängig wasserstoff oder Alkyl sind, R₁₂ Wasserstoff, Alkyl oder Aryl mit oder ohne Heteroatome ist oder R₁₁ und R₁₂ einen Ring bilden und η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R₅ C0_?R₈ ist, worin R₀ Wasserstoff oder Alkyl ist, oder ein anderer Ester davon oder ein Salz davon.