WO2006010507A2 - Bioresorbierbares material zur füllung von knochendefekten - Google Patents

Bioresorbierbares material zur füllung von knochendefekten Download PDF

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WO2006010507A2
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bioresorbable
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    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body

Definitions

  • the present invention relates to a bioresorbable material for filling bone defects.
  • Bone defects are to be treated in many areas of medical care, especially in orthopedics, accident surgery, maxillofacial surgery and hand surgery. Bone defects occur, for example, in fractures, in particular in debris fractures, in the clearance of cysts and tumors, in osteoporosis, in the use of hip joint prostheses, in degenerative diseases of the spine and in tooth extractions, root tip resections, partial epidural reconstructions and peridontal defects. Often it makes sense to fill up bone defects in order to replace the original Knochen ⁇ material or to stimulate the regeneration of new bone and bone. To fill bone defects, a large number of different materials are already being used. For example, fully synthetic bone substitutes based on calcium phosphate or transplants of natural bone or bone fragments are used.
  • the material which is used to replenish the Knochende Stamme- ⁇ allows the reconstruction autologous bone, so that the external material can be more or less completely replaced by Consequentlyei ⁇ antigenic material support after some time. Therefore, the ability of the filler to be absorbed by the body plays a major role.
  • Previously used bones, bone splits or inorganic Knochener ⁇ set materials have the disadvantage that the absorption takes a very long time.
  • the absorption of the inorganic portion of the filler is the speed-determining step.
  • the invention therefore has as its object to provide a material for filling bone defects, which essentially corresponds to the natural bone composition, but nevertheless is degradable well and at relatively high speed.
  • This material should have osteoconductive properties, ie provide a support structure for the reconstruction of endogenous bones.
  • this filling material with osteoinductive properties, ie with properties which promote and support the formation of endogenous bone or cartilage tissue in a particular manner or with properties which are otherwise advantageous.
  • a demineralized xenogenic bone material is used as bioresorbable material for filling bone defects.
  • a demineralized bone material is a so-called bone matrix, from which the inorganic portion (minerals) is almost completely removed except for traces.
  • DBM demineralized bone matrix
  • the bone material used according to the invention therefore essentially consists only of the organic matrix, which, however, largely corresponds to the natural composition of the bone.
  • a natural bone consists of inorganic components, mainly hydroxyapatite. In addition to about 10% of water, the remaining 20% of organic constituents are formed, these being mainly collagen. To a small extent, non-collagenous proteins, in particular osteocalcin, osteonectin and osteopontin, cytokines, growth factors, proteoglycans and fats are present.
  • the demineralized bone material used according to the invention therefore essentially represents a mixture of various proteins (proteins) whose main component is collagen.
  • proteins proteins
  • these are mainly collagen type I.
  • Conventionally already used collagen sponges are generally prepared from skin or tendons. They also consist at least partly of collagen type I, which may be present in the native state. In these products, however, the "natural environment" is destroyed
  • the proteins of the demineralized bone material used according to the invention are in the natural state, environment and composition of the proteins of the bone material used according to the invention - A -
  • the demineralized bone material used in accordance with the invention comes very close in its composition and structure to natural bone and thus to ideal osteoconductive proteins owns properties. This material is therefore particularly advantageous for the filling of bone defects.
  • the demineralized bone material used according to the invention as an organic matrix in the body is rapidly degraded and thus enables and promotes the formation of endogenous bone material in a special way.
  • the demineralized bone material used according to the invention is xenogenic material, ie bone material of a foreign origin.
  • xenogenic material ie bone material of a foreign origin.
  • allogeneic material no human bone (allogeneic material) is used as starting material for the production of the bioabsorbable material.
  • Bone material xenogeneic origin generally has no or only a few pathogens that could be dangerous for humans.
  • Xenogenic material is therefore less risky than allogeneic material, since human pathogens are relatively rare in xenogeneic material.
  • the bone material used is degreased.
  • the fat content of the natural bone composition can be reduced or almost completely removed.
  • Such degreasing can be carried out before or after the demineralization of the bone material.
  • the processes of demineralization and degassing effectively also inactivate the transmissible pathogens possibly contained in the xenogenic source material.
  • the material can be produced by grinding bone, demineralizing in particular with acid, extracting with guanidine and further working up of the insoluble fraction of the demineralized material to establish a tissue-compatible environment.
  • the material can be degreased at any time prior to further processing to adjust the tissue-compatible environment with preferably organic solvent.
  • this degreasing step takes place before or after demineralization with acid.
  • Milling of the bone to bone meal is carried out according to methods familiar to the person skilled in the art. It is particularly advantageous that the resulting bone meal has a particle size range of about 30 to about 3,000 ⁇ m, preferably about 100 to about 2,000 ⁇ m.
  • the bone can be ground and / or sieved accordingly.
  • the degreasing is preferably carried out with the aid of ethanol and / or acetone.
  • Hydrochloric acid is preferably used for demineralization (decalcification).
  • extraction with guanidine is carried out.
  • the extraction with guanidine dissolves part of the otherwise insoluble bone matrix, primarily a part of the collagen and low molecular weight proteins.
  • the insoluble fraction is worked up further in accordance with the above description.
  • This extraction reduces the osteoinductivity of the resulting material, which may be advantageous depending on the desired application.
  • materials are thereby produced whose osteoconductive properties are in the foreground. These materials can be specifically modified by the addition of further substances in their properties.
  • the extraction step can advantageously be used to remove or inactivate possibly present transmissible pathogens.
  • the further work-up of the material is advantageous in order to be able to provide a tissue-friendly product which is well worn by the patient.
  • conditioning process chemicals are mainly removed. This can advantageously be carried out in such a way that the resulting particles are washed free of chemicals and neutral with water, saline water and / or buffer.
  • the resulting moist material can be adjusted in dry matter content. It can be moist or dry.
  • all animals with skeletal system come into question as source for the xenogenic bone material.
  • Cow, horse or pig, ie bovine, equine or porcine starting material are particularly preferred.
  • all types of bones of the skeleton can be used, in particular long bones, above all the cortex of the long bones.
  • the bioresorbable material is used as a powder for the application in front.
  • Powder here is to be understood as meaning a material in which the bone meal particles are essentially present next to one another. Particular preference is given to powders having a particle size of between about 30 and about 3,000 ⁇ m, in particular between about 100 and about 2,000 ⁇ m. The particle size can be adjusted either by suitable implementation of the bone milling process and / or by sieving the resulting particles.
  • the bioresorbable material is present as granules for the application.
  • a granulate consists of granules lat grains. Such a granular grain is produced by storing several bone meal particles together to form a superordinate structure. These may, for example, be spherical shapes. A granular comet is therefore in principle a small shaped body which can be round or rounded.
  • Granules can be produced, for example, by thermal and / or pressing pressure treatment from bone meal, ie from a powder. In this case, a pressure is to be understood by pressing pressure, which pressure is built up within a press.
  • the particle size of the bone meal or the powder or granules can be adjusted to a defined size range. The particle size distribution can be chosen differently for different applications.
  • the material is present as a shaped body.
  • moldings are aggregates of bone meal particles with definier ⁇ ter shape, for example, blocks, cuboids, slices or the like to understand. It can create moldings of any shape.
  • the moldings can be adapted to the defects to be filled out by mechanical processing by the user. "Granules and shaped bodies essentially differ only in size.
  • a shaped body can also be produced by thermal and / or pressing pressure treatment of powder or granules.
  • bioresorbable material as a powder, as a granule or as a shaped article depends essentially on the particular application, the method of treatment and the stability to be required. Powders or granules are especially suitable for the filling of small bone defects. For larger defects, it may be advantageous to use a shaped body, which is optionally adapted accordingly by the user.
  • a particular advantage of the use according to the invention of the bioabsorbable material lies in its porosity.
  • the porosity By the expression of the porosity, the vulnerability is influenced by the body's own factors, in particular by cells. In this way, the degradability in the body is influenced.
  • a majority of the pores of the material is in the size range over 100 microns. These pores are thus optimally suitable for ingrowth of cells. This promotes the integration of the filling material in the body as well as its degradation or absorption. Interconnecting, ie substantially continuous, pores are particularly advantageous.
  • the pores in the materials are essentially generated by the particle size distribution of the bone meal.
  • the porosity of the granules is also determined by the treatment conditions for the preparation of the granules, especially temperature and time. In addition to the pores that are present in the granules themselves, in a bulk granule, there are also interspaces between the individual granules, which can be varied by the shape of the granules.
  • the porosity of moldings is on the one hand by the grain size of the starting material and on the other by the pressing pressure and the - -
  • the porosity can be defined and adapted to the respective conditions of use. As already mentioned, pore sizes of about 100 ⁇ m and larger are particularly advantageous.
  • the stability especially of the granules and moldings can also be influenced by the production conditions. Important factors here are the particle size of the starting material, the pressure in particular in the production of moldings and the other conditions of manufacture, especially temperature and time.
  • the material is dried or is in dry form, in particular if it is present as a shaped body.
  • a dry and a moist form of delivery may be preferred.
  • the material ultimately used is dried or is in dry form.
  • the presence in dry form is particularly advantageous in terms of stability and durability, since the product moisture generally adversely affects the stability and durability.
  • the material is preferably present as a wet mass. Hier ⁇ by an agglomeration and thus a substantially stable intermediate form is achieved, which can be further stabilized by further treatment.
  • Drying can be carried out, for example, by lyophilization and / or by air drying.
  • the drying can be supported by Temperatur ⁇ application and / or vacuum.
  • the drying can - -
  • a demineralized and defatted bone material is made at low temperatures under vacuum.
  • a free-flowing powder can be produced.
  • a suitable device for example a granulating plate, with subsequent drying, a granule having different particle sizes can be prepared.
  • a lyophilized material often differ from the properties of a temperature treated material.
  • a shaped body produced from lyophilized material has a relatively low stability, so that the addition of binders for the production of the shaped body can be advantageous.
  • the material is sterilized or is present in sterilized form.
  • sterilization conventional methods come into question.
  • the bioresorbable material can be irradiated, in particular with radioactive rays, and / or gassed, in particular with ethylene oxide.
  • the bioresorbable material is provided with additives, active substances and / or extracts (see below), it must generally be taken into account that the sterilization measures the effectiveness of the substances used Can affect substances.
  • the antibiotic gentamycin in the bioresorbable material it is advantageous to sterilize by gassing with ethylene oxide.
  • aseptic preparation of the bioresorbable material is advantageous, as this can prevent problems during sterilization.
  • the bioresorbable material is present in packaged form. It is particularly preferred if the material is packed sterile. Within such a package, the material can be shipped and / or stored. During the actual application, the material can be removed from the packaging in a simple manner and used. In order to achieve sterility, it may be provided, for example, that the body is sterilized before packaging or even inside the packaging, for example by irradiation. Suitable materials for packaging are various materials, for example plastic casings or the like. As packaging u. a. also special syringes, in which the piston does not end or only in a slight rejuvenation.
  • the moist bioresorbable material which can be adjusted to a defined dry matter content, are filled and thus provided for the user in a practical manner.
  • additives and / or active ingredients can be added to the syringes before the actual filling.
  • the material is provided with at least one additive, active substance and / or extract.
  • the bioresorbable material used according to the invention is particularly advantageously suitable as a carrier for such additives, active substances, extracts or, for example, also for cells which likewise to be understood hereunder.
  • the properties of the material used according to the invention can be defined and adjusted by such substances in order to adapt the material according to the invention to the respective applications.
  • additives, agents or extracts are a variety of substances in question.
  • biologically active additives and / or active substances or biological extracts are particularly preferred. Such substances may be advantageous for product protection by z. B. prevent microbial degradation.
  • substances can be used which are advantageous for therapeutic reasons (drug delivery system) and / or in promoting bone healing and bone regeneration.
  • physical properties of the bioresorbable material used according to the invention can also be specifically modulated by additives.
  • the release of active ingredients from the material can be influenced by other additives.
  • Suitable active substances are in particular those substances which are locally effective and effect their effect in the immediate vicinity of the bone defect.
  • systemically active substances can also be introduced into the body through the bioresorbable material. This depends on the particular application and the defect to be treated.
  • a binder and / or a crosslinking agent can advantageously be used as additive or as active substance, whereby the modifi cation possibilities of the bioresorbable material are increased in a wide range.
  • the stability and / or the porosity of the material can be influenced.
  • binders influences the porosity. For example, when particles are merely agitated with the binder, porosity tends to be greatly reduced. If this is not desired, depending on the application, a superficial conditioning of the individual - -
  • the hydrophilicity of the bioresorbable material can be influenced.
  • Biological substances are particularly preferred as amphoteric agents.
  • a reconstitution agent can be provided as additive. This is particularly advantageous if the bioresorbable material is in dried form and is remoistened before use. The rewetting of dried biopolymers can be problematic since the biopolymers or the bioresorbable material may no longer have the desired properties after rewetting.
  • substances which are advantageous in the reconstitution and which, after addition of, for example, water or physiological saline solution, produce the desired consistency and the desired properties of the bioresorbable material.
  • substances which generally influence the consistency of the bioresorbable material can be used as additives.
  • substances come into question with which the viscosity can be set in a defined manner.
  • salts are suitable, in particular salts of anionic or cationic polymers and / or biopolymers.
  • the bioresorbable material itself can be protected, in particular against bacterial decomposition.
  • the bioresorbable material can hereby be provided with specific functions which unfold advantageous action in the body of the patient. This can be done, for example, for therapeutic reasons and / or to support the nodules. healing and / or regeneration. As a result, the material can be provided with osteoinductive properties.
  • the bone and / or cartilage renewal can be induced or promoted, which speeds up the integration and healing processes in the patient.
  • Suitable growth factors are, for example, BMP ⁇ bovine morphogenetic protein), in particular BMP-2, BMP-7 and / or BMP-4, and IGF (insuline-like growth factor, in particular IGF-I, and TGF (transforming growth factor)
  • the bioresorbable material may be provided with one or more cytostatics, which is particularly advantageous in the case of cancerous changes in the region of the bone defect and / or the surrounding tissue
  • the use of antibiotics as the active ingredient is preferred, which on the one hand can avoid defense reactions in the body, and on the other hand can also protect the bioabsorbable material from product damage
  • the use of antibodies in this context may be useful, in particular a for therapeutic reasons.
  • the bioresorbable material may be provided with an extract, in particular a biological extract.
  • an extract may contain, for example, a combination of various active substances which may be biologically active.
  • Such an extract is preferably obtained from biological material.
  • it is an extract of demineralized bone material containing various, especially biologically active, substances which are very active with regard to bone or cartilage formation.
  • Such an extract is sold as a product by the applicant under the trade name "COLLOSS.”
  • such an extract can be used in combination with other active substances, in particular with other biologically active substances.
  • the additives, active ingredients and / or extracts can be mixed with the bioabsorbable material, which is present for example from powder, and thus made available for use.
  • bioabsorbable material which is present for example from powder, and thus made available for use.
  • demineralized and in particular also defatted and / or further extracted bone material can advantageously be coated with an extract, in particular with the mentioned "COLLOSS.”
  • Shaped articles are particularly suitable for such a coating means for the use of "COLLOSS" according to the cited patent applications that the final stage resulting from the production of the extract is used prior to lyophilization.
  • a coating of this kind can be used to produce a bioabsorbable material that is both osteoconductive and osteoinductive. It has an advantageous stability and has rapid resorbability, since no slowly resorbable inorganic material is present.
  • the pore structure is optimized not only between the individual particles but also within the particles, thereby providing an interconnecting porosity which is also accessible to cells within the particles. Due to the coating tion of the material, the extract with its active substances in the bone defect to be filled is distributed in an optimal manner. In particular, collapse of the material used is prevented by the stability of the particles.
  • the substances contained in the extract are advantageously presented on the inner and / or outer surface of the particles, so that these substances are available to the body, in particular to the body's own cells. This accessibility of the active substances is markedly improved, for example, in comparison with autologous bone as filling material.
  • the addition of the substances can take place before or after drying the material.
  • either the ready-to-bioresorbable material with the additives for the application can be provided, or the user is given the opportunity to coat the material himself or to coat the other substances.
  • This can be done by offering a kit containing all the essential components.
  • their stability should be taken into account with respect to the production conditions and the sterilization process. In the event that the user provides the product itself with appropriate substances, this advantageously must not be taken into account.
  • bioresorbable material By providing them with additives, active ingredients and / or extracts, on the one hand outer surfaces of the bioresorbable material and on the other hand additionally or alternatively cavities or inner spaces of the bioresorbable material may be provided with the substances. It is particularly preferred if active substances are used in such a way that a controlled release is made possible. This can be done, for example, by the fact that interiors and / or pores of the bioresorbable material with the effective Sub- punched or modified so that the drug gebun ⁇ the and then released retarded.
  • the material used according to the invention can be provided as a kit for the application.
  • This kit comprises at least one demineralized xenogenic bone material and preferably at least one additive, active substance and / or an extract.
  • the user has the possibility of providing the demineralized xenogenic bone material which is used to fill bone defects with one or more active substances which may be adapted to the respective application. Therefore, various substances can be provided as additives, active ingredients and / or extracts in the kit, so that the user can select the respective suitable substance or substances.
  • the separate provision of demineralized xenogenic bone material and the other substances can enable increased storage stability.
  • the kit may, for example, also contain components which are suitable for rewetting or reconstitution of the material present in this case in dry form. These are, for example, sterile water, physiological saline or suitable buffers. Furthermore, in such a kit, other aids, such as tools, may be included, which can be used in the course of the application to the patient.
  • Moist demineralized, degreased and extracted with Gyanidiniumhydrochlorid bone matrix having a particle size of ⁇ 2,000 microns is spread over a large area in a bowl and dried at temperatures up to 200 0 C, especially at 40 to 120 0 C, for 2 to 40 hours. Subsequently, adhering particles are mechanically destroyed.
  • the powder can be fractionated and filled on a sieve into different particle sizes. After packaging into a suitable packaging, a sterile product is obtained after sterilization by conventional methods, in particular by irradiation.
  • a demineralized, degreased and extracted with guanidinium hydrochloride bone matrix with a particle size underside half of 2,000 microns used.
  • the wet matrix is placed in a press consisting of a 0.8 cm diameter tube and a flask. By compressing a moist shaped body of about 0.5 cm height is generated. This is followed by a Temperaturbe ⁇ treatment at up to 200 ° C, in particular at 40 to 120 ° C, for 2 to 40 hours.
  • a dry, porous, mechanically stable shaped body with dimensions of 0.5 mm (height) x 0.8 mm (diameter) won.
  • After packing in a suitable packaging is - -

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Abstract

Es wird die Verwendung eines demineralisierten xenogenen Knochenmaterials als bioresorbierbares Material zur Füllung von Knochendefekten bereitgestellt. Vorzugsweise kann dieses Knochenmaterial zusätzlich entfettet und/oder mit Guanidin extrahiert sein. Dieses Material kann als Pulver, als Granulat oder auch als Formkörper vorliegen.

Description

Beschreibung
Bioresorbierbares Material zur Füllung von Knochendefekten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein bioresorbierbares Material zur Fül¬ lung von Knochendefekten.
In vielen Bereichen der medizinischen Versorgung sind Knochendefekte zu behandeln, vor allem in der Orthopädie, Unfallchirurgie, Kiefer- und Zahnchirurgie sowie der Handchirurgie. Knochendefekte treten bei¬ spielsweise bei Frakturen, insbesondere bei Trümmerfrakturen, bei der Ausräumung von Zysten und Tumoren, bei Osteoporose, bei dem Ein¬ setzen von Hüftgelenksprothesen, bei degenerativen Erkrankungen der Wirbelsäule sowie bei Zahnextraktionen, Wurzelspitzenresektionen, Kie- fernteilrekonstruktionen und peridontalen Defekten auf. Oftmals ist es sinnvoll, Knochendefekte aufzufüllen, um das ursprüngliche Knochen¬ material zu ersetzen oder auch um die Neubildung und Regeneration von Knochen anzuregen. Zur Auffüllung von Knochendefekten werden bereits eine Vielzahl ver¬ schiedener Materialien eingesetzt. Beispielsweise kommen hierbei voll¬ synthetische Knochenersatzwerkstoffe auf Kalziumphosphatbasis oder auch Transplantate aus natürlichen Knochen oder Knochensplittern zur Anwendung. Besonders vorteilhaft ist es, wenn das Material, welches zur Auffüllung der Knochendefekte-^eingesetzt wird, den Wiederaufbau körpereigener Knochen ermöglicht und unterstützt, so daß nach einiger Zeit das externe Material mehr oder weniger vollständig durch körperei¬ genes Material ersetzt werden kann. Von daher spielt die Fähigkeit des Füllmaterials, vom Körper resorbiert zu werden, eine große Rolle. Bisher verwendete Knochen, Knochensplitter oder anorganische Knochener¬ satzmaterialien haben den Nachteil, daß die Resorption insgesamt sehr lange dauert. Neben der Oberflächenstruktur und Porosität des Füllma¬ terials, welches bei der Resorption eine wesentliche Rolle spielt, ist die Resorption des anorganischen Anteils des Füllmaterials der geschwin¬ digkeitsbestimmende Schritt.
Die Erfindung stellt sich daher die Aufgabe, ein Material zur Füllung von Knochendefekten bereitzustellen, welches im wesentlichen der natürli¬ chen Knochenzusammensetzung entspricht, aber dennoch gut und mit relativ großer Geschwindigkeit abbaubar ist. Dieses Material soll osteo- konduktive Eigenschaften aufweisen, also eine Stützstruktur für den Wiederaufbau von körpereigenen Knochen bereitstellen. Darüber hinaus soll auch die Möglichkeit bestehen, dieses Füllmaterial mit osteoindukti- ven Eigenschaften zu versehen, also mit Eigenschaften, die die Bildung von körpereigenem Knochen- oder Knorpelgewebe in besonderer Weise fördern und unterstützen oder mit Eigenschaften, die in sonstiger Weise vorteilhaft sind.
Diese Aufgabe wird durch eine Verwendung gelöst, wie sie im Anspruch 1 beschrieben ist. Bevorzugte Ausführungsformen dieser Verwendung sind in den abhängigen Ansprüchen ausgeführt. Durch Bezugnahme - -
wird der Wortlaut sämtlicher Ansprüche zum Inhalt der Beschreibung gemacht.
Erfindungsgemäß ist es vorgesehen, daß ein demineralisiertes xenoge- nes Knochenmaterial als bioresorbierbares Material zur Füllung von Knochendefekten verwendet wird. Bei einem solchen demineralisierten Knochenmaterial handelt es sich um eine sogenannte Knochenmatrix, aus der der anorganische Anteil (Mineralien) bis auf Spuren nahezu vollständig entfernt ist. Man spricht daher auch von demineralisierter Knochenmatrix, abgekürzt DBM. Das erfindungsgemäß verwendete Knochenmaterial besteht daher im wesentlichen nur noch aus der orga¬ nischen Matrix, die aber weitgehend der natürlichen Zusammensetzung des Knochens entspricht.
Allgemein besteht ein natürlicher Knochen zu etwa 70 % aus anorgani¬ schen Komponenten, hauptsächlich aus Hydroxyapatit. Neben etwa 10 % Wasseranteil werden die übrigen 20 % von organischen Bestandtei¬ len gebildet, wobei es sich hierbei hauptsächlich um Collagen handelt. Zu einem geringen Anteil sind nicht-collagene Proteine, insbesondere Osteocalcin, Osteonectin und Osteopontin, Cytokine, Wachstumsfakto¬ ren, Proteoglycane sowie Fette vorhanden. Das erfindungsgemäß ver¬ wendete demineralisierte Knochenmaterial stellt also im wesentlichen eine Mischung verschiedener Proteine (Eiweiße) dar, deren Hauptbe¬ standteil Collagen ist. Vorteilhafterweise handelt es sich hierbei haupt¬ sächlich um Collagen-Typ I. Herkömmlicherweise bereits verwendete Collagenschwämme werden in der Regel aus Haut oder Sehnen herge¬ stellt. Auch sie bestehen zumindest zum Teil aus Collagen-Typ I, wel¬ ches im nativen Zustand vorliegen kann. Bei diesen Produkten ist jedoch die „natürliche Umgebung" zerstört. Im Gegensatz hierzu befinden sich die Proteine des erfindungsgemäß verwendeten demineralisierten Kno¬ chenmaterials in natürlichem Zustand. Umgebung und Zusammenset¬ zung der Proteine des erfindungsgemäß verwendeten Knochenmaterials - A -
sind nicht künstlich in eine neue Form gebracht. Das natürliche Netz¬ werk aus Collagenfasern und/oder -fibrillen ist also nach wie vor erhal¬ ten. Dies bewirkt, daß das erfindungsgemäß verwendete demineralisier- te Knochenmaterial in seiner Zusammensetzung und Struktur natürli¬ chem Knochen sehr nahe kommt und damit ideale osteokonduktive Ei¬ genschaften besitzt. Dieses Material ist daher besonders vorteilhaft für die Auffüllung von Knochendefekten geeignet. Hinzu kommt, daß das erfindungsgemäß verwendete demineralisierte Knochenmaterial als or¬ ganische Matrix im Körper schnell abgebaut wird und damit die Bildung von körpereigenem Knochenmaterial in besonderer Weise ermöglicht und fördert.
Bei dem erfindungsgemäß verwendeten demineralisierten Knochenma¬ terial handelt es sich um xenogenes Material, d. h. um Knochenmaterial artfremder Herkunft. Bei der Füllung von Knochendefekten im Menschen wird als Ausgangsmaterial für die Herstellung des bioresorbierbaren Ma¬ terials also kein humaner Knochen (allogenes Material) eingesetzt. Dies hat den Vorteil, daß das Risiko übertragbarer (transmissibler) Krank¬ heitserreger deutlich gesenkt wird. Knochenmaterial xenogenen Ur¬ sprungs weist im allgemeinen keine oder nur wenige Krankheitserreger auf, die für den Menschen gefährlich sein könnten. Xenogenes Material ist also weniger risikoreich als allogenes Material, da humanpathogene Erreger in xenogenem Material relativ selten sind. Nichtsdestotrotz ist es vorteilhaft, eine Inaktivierung möglicher Erreger durchzuführen, da im allgemeinen nicht auszuschließen ist, daß bisher unbekannte Erreger im Material auftreten können oder bekannte Erreger die Artengrenzen über¬ springen. Allerdings kann durch die Verwendung von xenogenem Ur¬ sprungsmaterial eine Inaktivierung verschiedener möglicher übertragba¬ rer Krankheitserreger auf ein Mindestmaß reduziert werden. Im allge¬ meinen ist eine Entfettung und Demineralisierung des Materials zur In¬ aktivierung übertragbarer Krankheitserreger ausreichend. Neben dem Vorteil der Vereinfachung des Herstellungsprozesses hat dies weiterhin - -
den Vorteil, daß materialimmanente positive Eigenschaften des erfin¬ dungsgemäß verwendeten demineralisierten Knochenmaterials nicht durch zusätzliche Behandlungen beeinträchtigt werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemä¬ ßen Verwendung ist das verwendete Knochenmaterial entfettet. Hierbei kann der Fettanteil der natürlichen Knochenzusammensetzung reduziert oder nahezu vollständig entfernt werden. Eine derartige Entfettung kann vor oder nach der Demineralisierung des Knochenmaterials durchge¬ führt werden. Durch die Prozesse der Demineralisierung und der Entfet¬ tung werden auch die möglicherweise in dem xenogenen Ursprungsma¬ terial enthaltenen transmissiblen Krankheitserreger effektiv inaktiviert.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemä¬ ßen Verwendung ist das Material durch Mahlen von Knochen, Demin- eralisieren insbesondere mit Säure, Extrahieren mit Guanidin und weite¬ rem Aufarbeiten des unlöslichen Anteils des demineralisierten Materials zur Einstellung eines gewebeverträglichen Milieus herstellbar. Weiterhin kann das Material zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der weiteren Aufar¬ beitung zur Einstellung des gewebeverträglichen Milieus mit vorzugs¬ weise organischem Lösungsmittel entfettet werden. Vorteilhafterweise erfolgt dieser Entfettungsschritt vor oder nach dem Demineralisieren mit Säure. Das Mahlen des Knochens zu Knochenmehl erfolgt nach dem Fachmann geläufigen Methoden. Besonders vorteilhaft ist es, daß das resultierende Knochenmehl einen Korngrößenbereich von etwa 30 bis etwa 3.000 μm, vorzugsweise etwa 100 bis etwa 2.000 μm, aufweist. Um eine geeignete Korngröße einzustellen, kann der Knochen entspre¬ chend gemahlen und/oder gesiebt werden. Die Entfettung erfolgt vor¬ zugsweise mit Hilfe von Ethanol und/oder Aceton. Für die Demineralisie¬ rung (Entkalkung) wird vorzugsweise Salzsäure verwendet. Vor einer weiteren Aufarbeitung des Materials wird eine Extraktion mit Guanidin, insbesondere mit Guanidiniumhydrochlorid, durchgeführt. Durch die Extraktion mit Guanidin wird ein Teil der ansonsten unlösli¬ chen Knochenmatrix gelöst, vornehmlich ein Teil des Collagens und niedermolekulare Proteine. Der unlösliche Anteil wird in diesem Fall ge¬ mäß der obigen Beschreibung weiter aufgearbeitet. Durch diese Extrak¬ tion wird die Osteoinduktivität des resultierenden Materials vermindert, was je nach gewünschter Anwendung vorteilhaft sein kann. Es entste¬ hen hierbei also Materialien, deren osteokonduktive Eigenschaften im Vordergrund stehen. Diese Materialien können gezielt durch Zusatz wei¬ terer Substanzen in ihren Eigenschaften verändert werden. Durch den Extraktionsschritt können vorteilhafterweise möglicherweise vorhandene transmissible Krankheitserreger entfernt bzw. inaktiviert werden.
Die weitere Aufarbeitung des Materials ist vorteilhaft, um ein gewebe¬ freundliches Produkt bereitstellen zu können, das vom Patienten gut ver¬ tragen wird. Bei dieser sogenannten Konditionierung werden vor allem Prozeßchemikalien entfernt. Dies kann vorteilhafterweise so vorgenom¬ men werden, daß die anfallenden Partikel mit Wasser, salzhaltigem Wasser und/oder Puffer chemikalienfrei und neutral gewaschen werden. Das anfallende feuchte Material kann im Trockensubstanzgehalt einge¬ stellt werden. Es kann feucht oder trocken zur Anwendung kommen.
Als Quelle für das xenogene Knochenmaterial kommen im Prinzip alle Tiere mit Skelettsystem in Frage. Besonders bevorzugt sind hierbei Rind, Pferd oder Schwein, also bovines, equines oder porcines Aus¬ gangsmaterial. Es können im Prinzip alle Arten von Knochen des Skelet¬ tes verwendet werden, insbesondere Röhrenknochen, vor allem die Kor- tikalis der Röhrenknochen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwen¬ dung liegt das bioresorbierbare Material als Pulver für die Anwendung vor. Unter Pulver ist hierbei ein Material zu verstehen, bei welchem die Knochenmehlteilchen im wesentlichen einzeln nebeneinander vorliegen. Besonders bevorzugt sind Pulver mit einer Korngröße zwischen etwa 30 und etwa 3.000 μm, insbesondere zwischen etwa 100 und etwa 2.000 μm. Die Korngröße kann entweder durch geeignete Durchführung des Knochenmahlprozesses und/oder durch Sieben der resultierenden Par¬ tikel eingestellt werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausfϋhrungsform der erfindungsgemäßen Verwendung liegt das bioresorbierbare Material als Granulat für die An¬ wendung vor. Im Sinne der Erfindung besteht ein Granulat aus Granu¬ latkörnern. Ein solches Granulatkorn entsteht, indem mehrere Kno¬ chenmehlpartikel zu einer übergeordneten Struktur zusammengelagert werden. Hierbei kann es sich beispielsweise um kugelige Formen han¬ deln. Ein Granulatkom ist also im Prinzip ein kleiner Formkörper, der rund oder abgerundet sein kann. Granulate sind beispielsweise durch thermische und/oder Preßdruckbehandlung aus Knochenmehl, also aus einem Pulver, herstellbar. Unter Preßdruck ist hierbei ein Druck zu ver¬ stehen, der innerhalb einer Presse aufgebaut wird. Die Partikelgröße des Knochenmehls bzw. des Pulvers oder des Granulats kann auf einen definierten Größenbereich eingestellt werden. Die Partikelgrößen Vertei¬ lung kann hierbei für verschiedene Anwendungen unterschiedlich ge¬ wählt werden.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der erfin¬ dungsgemäßen Verwendung liegt das Material als Formkörper vor. Un¬ ter Formkörpern sind Aggregate aus Knochenmehlpartikeln mit definier¬ ter Form, beispielsweise Blöcke, Quader, Scheiben oder Ähnliches, zu verstehen. Es lassen sich Formkörper beliebiger Formen erstellen. Die Formkörper können durch mechanische Bearbeitung vom Anwender an die auszufüllenden Defekte angepaßt werden („shapen"). Granulat und Formkörper unterscheiden sich im wesentlichen nur durch die Größe. Auch ein Formkörper kann durch thermische und/oder Preßdruckbe¬ handlung aus Pulver oder Granulat hergestellt werden.
Die Verwendung des bioresorbierbaren Materials als Pulver, als Granu¬ lat oder als Formkörper hängt im wesentlichen von der jeweiligen An¬ wendung, der Behandlungsmethode und der zu fordernden Stabilität ab. Für die Füllung von kleinen Knochendefekten eignen sich vor allem Pul¬ ver oder auch Granulat. Bei größeren Defekten kann es vorteilhaft sein, einen Formkörper einzusetzen, der gegebenenfalls vom Anwender ent¬ sprechend angepaßt wird.
Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verwendung des biore¬ sorbierbaren Materials liegt in dessen Porosität. Durch die Ausprägung der Porosität wird die Angreifbarkeit durch körpereigene Faktoren, ins¬ besondere durch Zellen, beeinflußt. Hierdurch wird also die Abbaubar- keit im Körper beeinflußt. Vorteilhafterweise liegt ein Großteil der Poren des Materials im Größenbereich über 100 μm. Diese Poren sind damit optimal zum Einwachsen von Zellen geeignet. Hierdurch wird die Integ¬ ration des Füllmaterials im Körper sowie deren Abbau bzw. Resorption gefördert. Besonders vorteilhaft sind interkonnektierende, also im we¬ sentlichen durchgängige, Poren. Die Poren in den Materialien werden im wesentlichen durch die Korngrößenverteilung des Knochenmehls er¬ zeugt. Sie unterscheiden sich in der Schüttung, also im Pulver oder im Granulat, und in solchen Formkörpern, die mit minimalem Preßdruck erzeugt sind, nur unwesentlich. Die Porosität des Granulats wird darüber hinaus auch durch die Behandlungsbedingungen zur Herstellung des Granulats, vor allem Temperatur und Zeit, mitbestimmt. In einer Schüt¬ tung aus Granulat entstehen neben den im Granulatkorn selbst vorhan¬ denen Poren auch Zwischenräume zwischen den einzelnen Granulat¬ körnern, welche sich durch die Form der Granulatpartikel variieren las¬ sen. Die Porosität von Formkörpern wird zum einen durch die Korngröße des Ausgangsmaterials und zum anderen durch den Preßdruck und die - -
übrigen Herstellungsbedingungen des Formkörpers, vor allem Tempera¬ tur und Zeit, bestimmt. Durch das Einstellen der verschiedenen Bedin¬ gungen, die auf die Porosität und insbesondere auf die Porengröße ei¬ nen Einfluß ausüben, kann die Porosität definiert und den jeweiligen Anwendungsbedingungen angepaßt werden. Wie bereits erwähnt, sind Porengrößen in der Größe von etwa 100 μm und größer besonders vor¬ teilhaft.
Die Stabilität vor allem der Granulate und Formkörper läßt sich ebenfalls durch die Herstellungsbedingungen beeinflussen. Wichtige Faktoren sind hierbei die Korngröße des Ausgangsmaterials, der Preßdruck ins¬ besondere bei der Herstellung von Formkörpern sowie die übrigen Her¬ stellungsbedingungen, vor allem Temperatur und Zeit.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung des bioresorbierbaren Materials ist das Material getrocknet bzw. liegt in trockener Form vor, insbesondere wenn es als Formkörper vorliegt. Bei Pulver und Granulat kann sowohl eine trockene als auch eine feuchte Lieferform bevorzugt sein. Mit besonderem Vorteil wird das letztendlich zur Anwendung gelangende Material getrocknet bzw. liegt in trockener Form vor. Das Vorliegen in trockener Form ist insbesondere im Hinblick auf Stabilität und Haltbarkeit vorteilhaft, da die Produktfeuch¬ te im allgemeinen die Stabilität und Haltbarkeit unvorteilhaft beeinflußt. Während der Herstellung des Materials, z.B. beim Pressen eines Form¬ körpers, liegt das Material vorzugsweise als feuchte Masse vor. Hier¬ durch wird eine Agglomeration und somit eine im wesentlichen stabile Zwischenform erzielt, die durch weitere Behandlung weiter stabilisiert werden kann.
Eine Trocknung kann beispielsweise durch Lyophilisation und/oder durch Lufttrocknung erfolgen. Die Trocknung kann durch Temperatur¬ anwendung und/oder Vakuum unterstützt werden. Die Trocknung kann - -
in weiten Temperaturbereichen erfolgen. Hierbei ist zu berücksichtigen, daß Trocknungsart und -bedingungen die Eigenschaften des bioresor- bierbaren Materials beeinflussen können. In einer schonenden Form der Trocknung wird beispielsweise ein demineralisiertes und entfettetes Knochenmaterial bei niedrigen Temperaturen unter Vakuum hergestellt. Durch entsprechendes Ausbreiten von Partikeln vor und/ oder leichte mechanische Kräfte nach der Trocknung läßt sich ein rieselfähiges Pul¬ ver erzeugen. Mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung, beispielsweise ei¬ nem Granulierteller, mit anschließender Trocknung läßt sich ein Granu¬ lat mit verschiedenen Korngrößen bereitstellen. Durch Verpressen vor der Trocknung lassen sich beliebige Formkörper herstellen.
In dem Fall der Trocknung des bioresorbierbaren Materials ist es oftmals vorteilhaft, geeignete Rekonstitutionsmittel einzusetzen, damit sich eine Rückbefeuchtung des Materials nicht nachteilig auf die Eigenschaften des Materials auswirkt.
Die Eigenschaften eines lyophilisierten Materials unterscheiden sich oftmals von den Eigenschaften eines temperaturbehandelten Materials. Beispielsweise weist ein Formkörper, der aus lyophilisiertem Material erzeugt ist, eine verhältnismäßig geringe Stabilität auf, so daß der Zu¬ satz von Bindemitteln für die Herstellung des Formkörpers vorteilhaft sein kann.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist das Material sterilisiert bzw. liegt in sterilisierter Form vor. Für eine Sterilisierung kommen übliche Verfahren in Frage. Bei¬ spielsweise kann das bioresorbierbare Material bestrahlt, insbesondere mit radioaktiven Strahlen, und/oder begast werden, insbesondere mit Ethylenoxid. Ist das bioresorbierbare Material mit Zusatzstoffen, Wirk¬ stoffen und/oder Extrakten versehen (siehe unten), ist im allgemeinen zu berücksichtigen, daß die Sterilisation die Wirksamkeit der eingesetzten Substanzen beeinflussen kann. Beispielsweise ist es bei Verwendung des Antibiotikums Gentamycin im bioresorbierbaren Material vorteilhaft, wenn eine Sterilisation durch Begasung mit Ethylenoxid vorgenommen wird. Weiterhin ist eine aseptische Herstellung des bioresorbierbaren Materials vorteilhaft, da hierdurch Probleme bei der Sterilisation vermie¬ den werden können.
Weiterhin ist es bevorzugt, wenn das bioresorbierbare Material in ver¬ packter Form vorliegt. Besonders bevorzugt ist es, wenn das Material steril verpackt ist. Innerhalb einer solchen Verpackung kann das Material verschickt und/oder gelagert werden. Während der eigentlichen Anwen¬ dung kann das Material in einfacher Weise der Verpackung entnommen und eingesetzt werden. Um eine Sterilität zu erreichen, kann es bei¬ spielsweise vorgesehen sein, daß der Körper vor dem Verpacken oder auch innerhalb der Verpackung sterilisiert wird, beispielsweise durch Bestrahlen. Als Verpackungsmaterial eignen sich verschiedene Materia¬ lien, beispielsweise Plastikumhüllungen oder Ähnliches. Als Verpackung eignen sich u. a. auch spezielle Spritzen, bei denen der Kolben nicht oder nur in einer geringfügigen Verjüngung endet. In derartige Spritzen kann beispielsweise das feuchte bioresorbierbare Material, welches auf einen definierten Trockensubstanzgehalt eingestellt sein kann, abgefüllt werden und so für den Anwender in praktischer Weise bereitgestellt werden. Zur Einstellung des feuchten Materials auf eine optimale An¬ wendungskonsistenz können Zusatzstoffe und/oder Wirkstoffe vor der eigentlichen Abfüllung in die Spritzen zugesetzt werden.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der erfin¬ dungsgemäßen Verwendung ist das Material mit mindestens einem Zu¬ satzstoff, Wirkstoff und/oder Extrakt versehen. Aufgrund seiner Struktur eignet sich das erfindungsgemäß verwendete bioresorbierbare Material in besonders vorteilhafter Weise als Träger für derartige Zusatzstoffe, Wirkstoffe, Extrakte oder beispielsweise auch für Zellen, die ebenfalls hierunter zu verstehen sind. Allgemein können durch derartige Substan¬ zen die Eigenschaften des erfindungsgemäß verwendeten Materials de¬ finiert und eingestellt werden, um so das erfindungsgemäße Material an die jeweiligen Anwendungen anzupassen. Als Zusatzstoffe, Wirkstoffe oder Extrakte kommen eine Vielzahl von Substanzen in Frage. Beson¬ ders bevorzugt sind jedoch biologisch aktive Zusatzstoffe und/oder Wirkstoffe bzw. biologische Extrakte. Derartige Substanzen können für den Produktschutz vorteilhaft sein, indem sie z. B. einen mikrobiellen Abbau verhindern. Weiterhin können Substanzen eingesetzt werden, die aus therapeutischen Gründen (drug delivery System) und/oder bei der Unterstützung der Knochenheilung und Knochenregeneration vorteilhaft sind. Weiterhin lassen sich auch physikalische Eigenschaften des erfin¬ dungsgemäß verwendeten bioresorbierbaren Materials durch Zusatz¬ stoffe gezielt modulieren. Auch die Freisetzung von Wirkstoffen aus dem Material kann durch weitere Zusatzstoffe beeinflußt werden.
Als Wirkstoffe, insbesondere als biologisch aktive Wirkstoffe, kommen vor allem solche Stoffe in Frage, die lokal wirksam sind und in der unmit¬ telbaren Nähe des Knochendefektes ihren Effekt bewirken. Andererseits können auch systemisch wirksame Substanzen durch das bioresorbier- bare Material in den Körper eingebracht werden. Dies hängt vom jewei¬ ligen Anwendungsfall und dem zu behandelnden Defekt ab.
Als Zusatzstoff bzw. als Wirkstoff kann vorteilhafterweise ein Bindemittel und/oder ein Vernetzungsmittel eingesetzt werden, wodurch die Modifi¬ kationsmöglichkeiten des bioresorbierbaren Materials in weiten Berei¬ chen erhöht werden. Hierdurch können beispielsweise die Stabilität und/ oder die Porosität des Materials beeinflußt werden. Vor allem der Zusatz von Bindemitteln beeinflusst die Porosität. Wenn Partikel beispielsweise lediglich mit dem Bindemittel verrührt werden, wird die Porosität in der Regel stark verringert. Sollte dies, abhängig vom Anwendungsfall, nicht gewünscht sein, ist eine oberflächliche Konditionierung der Einzelparti- - -
kel vorteilhaft, d. h. also eine oberflächliche Behandlung der Einzelparti- kel mit Bindemittel. Durch den Zusatz von amphoteren Mitteln und/oder Salzen kann die Hydrophilie des bioresorbierbaren Materials beeinflußt werden. Als amphotere Mittel sind insbesondere biologische Stoffe be¬ vorzugt. Weiterhin kann als Zusatzstoff ein Rekonstitutionsmittel vorge¬ sehen sein. Dies ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn das bioresor- bierbare Material in getrockneter Form vorliegt und vor der Anwendung rückbefeuchtet wird. Die Rückbefeuchtung getrockneter Biopolymere kann problematisch sein, da die Biopolymere bzw. das bioresorbierbare Material nach der Rückbefeuchtung unter Umständen nicht mehr die gewünschten Eigenschaften aufweist. In diesem Fall ist es vorteilhaft, wenn vor der Trocknung Stoffe zugesetzt werden, die bei der Rekonsti- tution vorteilhaft sind und die nach Zugabe von beispielsweise Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung die gewünschte Konsistenz und die gewünschten Eigenschaften des bioresorbierbaren Materials erge¬ ben. Weiterhin können als Zusatzstoffe Stoffe eingesetzt werden, die allgemein die Konsistenz des bioresorbierbaren Materials beeinflussen. Hierfür kommen in erster Linie Stoffe in Frage, mit denen sich die Visko¬ sität definiert einstellen läßt. Beispielsweise sind Salze geeignet, insbe¬ sondere Salze von anionischen oder kationischen Polymeren und/oder Biopolymeren.
Als Zusatzstoff bzw. als Wirkstoff, insbesondere als biologisch aktiver Wirkstoff, sind Wachstumsfaktoren, Zytostatika, Antibiotika, radioaktive Materialien und/oder Antikörper bevorzugt. Durch derartige Substanzen kann beispielsweise das bioresorbierbare Material selbst geschützt wer¬ den, insbesondere vor bakterieller Zersetzung. Zusätzlich oder alternativ dazu kann hierdurch das bioresorbierbare Material mit bestimmten Funktionen ausgestattet werden, die im Körper des Patienten vorteilhaf¬ te Wirkung entfalten. Dies kann beispielsweise aus therapeutischen Gründen vorgenommen werden und/oder zur Unterstützung der Kno- chenheilung und/oder der Regeneration. Hierdurch kann das Material mit osteoinduktiven Eigenschaften versehen werden.
Durch die Verwendung von Wachstumsfaktoren bzw. von osteoindukti¬ ven Faktoren kann insbesondere die Knochen- und/oder Knorpelneubil¬ dung induziert oder gefördert werden, wodurch die Integrations- und Heilungsprozesse im Patienten beschleunigt werden. Geeignete Wachs¬ tumsfaktoren sind beispielsweise BMP {bovine morphogenetic protein), insbesondere BMP-2, BMP-7 und/oder BMP-4, sowie IGF (insuline-like growth factoή, insbesondere IGF-I, und TGF (transforming growth fac- tor), insbesondere TGF-ßl. Weiterhin kann das bioresorbierbare Material mit einem oder mehreren Zytostatika ausgestattet sein. Dies ist beson¬ ders bei krebsartigen Veränderungen im Bereich des Knochendefektes und/oder des umliegenden Gewebes vorteilhaft. In diesem Zusammen¬ hang kann auch radioaktives Material eingesetzt werden, welches eben¬ falls zur Abtötung von entartetem Gewebe vor allem in lokalen Berei¬ chen geeignet ist. Weiterhin ist die Verwendung von Antibiotika als Wirkstoff bevorzugt. Dies kann zum einen Abwehrreaktionen im Körper vermeiden, zum anderen kann hierdurch auch ein Produktschutz des bioresorbierbaren Materials erreicht werden. Darüber hinaus kann auch der Einsatz von Antikörpern in diesem Zusammenhang sinnvoll sein, insbesondere aus therapeutischen Gründen. Diese verschiedenen bei¬ spielhaft erwähnten Substanzen sowie andere wirksame Substanzen können miteinander kombiniert werden und so besonders vorteilhafte Effekte erzielen. Welche Zusatz- und/oder Wirkstoffe gewählt werden, hängt selbstverständlich vom jeweiligen Anwendungsfall ab.
Mit Vorteil kann das bioresorbierbare Material mit einem Extrakt, insbe¬ sondere einem biologischen Extrakt, versehen sein. Ein derartiger Ex¬ trakt kann beispielsweise eine Kombination verschiedener Wirkstoffe enthalten, die biologisch aktiv sein können. Ein solcher Extrakt wird vor¬ zugsweise aus biologischem Material gewonnen. Beispielsweise kann es sich um einen Extrakt aus demineralisiertem Knochenmaterial han¬ deln, der verschiedene, vor allem biologisch aktive Substanzen enthält, die in Hinsicht auf eine Knochen- bzw. Knorpelneubildung sehr aktiv sind. Bezüglich der Komponenten und der Herstellung eines solchen beispielhaften Extraktes wird auf die Offenbarungen der internationalen Patentanmeldungen WO 91/06324 und WO 93/20857 verwiesen. Ein derartiger Extrakt wird von der Anmelderin unter der Marke „COLLOSS" als Produkt vertrieben. In bevorzugter Weise kann ein solcher Extrakt in Kombination mit anderen wirksamen Substanzen, insbesondere mit an¬ deren biologisch wirksamen Substanzen, eingesetzt werden.
Die Zusatzstoffe, Wirkstoffe und/oder Extrakte können mit dem biore- sorbierbaren Material, weiches beispielsweise aus Pulver vorliegt, ver¬ mischt und so für die Anwendung bereitgestellt werden. Andererseits ist es auch möglich, diese Substanzen in Form einer Beschichtung auf das bioresorbierbare Material aufzubringen. Dies ist insbesondere bei Gra¬ nulaten und vor allem bei Formkörpern vorteilhaft. Beispielsweise läßt sich demineralisiertes und insbesondere auch entfettetes und/oder wei¬ ter extrahiertes Knochenmaterial mit Vorteil mit einem Extrakt beschich¬ ten, insbesondere mit dem erwähnten „COLLOSS". Für eine derartige Beschichtung eignen sich insbesondere Formkörper. Der Extrakt kann als Suspension vorliegen. Das bedeutet für die Verwendung von „COLLOSS" gemäß den zitierten Patentanmeldungen, daß die bei der Herstellung des Extraktes entstehende letzte Stufe vor der Lyophilisation eingesetzt wird. Durch eine Beschichtung in dieser Art läßt sich ein bio- resorbierbares Material herstellen, das sowohl osteokonduktiv als auch osteoinduktiv ist. Es weist eine vorteilhafte Stabilität auf und besitzt eine schnelle Resorbierbarkeit, da kein langsam resorbierendes anorgani¬ sches Material vorhanden ist. Die Porenstruktur ist nicht nur zwischen den einzelnen Partikeln, sondern auch innerhalb der Partikel optimiert, wodurch eine interkonnektierende Porosität bereitgestellt wird, die in¬ nerhalb der Partikel auch für Zellen zugänglich ist. Durch die Beschich- tung des Materials wird der Extrakt mit seinen wirksamen Substanzen im auszufüllenden Knochendefekt in optimaler Weise verteilt. Insbesondere wird durch die Stabilität der Partikel ein Kollabieren des eingesetzten Materials verhindert. Weiterhin werden die im Extrakt enthaltenen Sub¬ stanzen in vorteilhafter Weise an der inneren und/oder äußeren Oberflä¬ che der Partikel präsentiert, so daß diese Substanzen für den Körper, insbesondere für körpereigene Zellen, verfügbar sind. Diese Zugäng¬ lichkeit der wirksamen Substanzen ist beispielsweise im Vergleich mit autologem Knochen als Füllmaterial deutlich verbessert.
Der Zusatz der Substanzen kann vor oder nach einer Trocknung des Materials erfolgen. Hierbei kann entweder das einsatzbereite bioresor- bierbare Material mit den Zusätzen für die Anwendung bereitgestellt werden, oder es wird dem Anwender die Möglichkeit gegeben, das Ma¬ terial selbst zu beschichten bzw. mit den weiteren Substanzen zu verse¬ hen. Dies kann durch Anbieten eines Kits, in dem alle wesentlichen Komponenten enthalten sind, erfolgen. Bei der Herstellung von Endpro¬ dukten, die bereits Zusatzstoffe, Wirkstoffe und/oder Extrakte enthalten, sollte deren Stabilität gegenüber den Herstellungsbedingungen sowie den Sterilisationsverfahren berücksichtigt werden. In dem Fall, daß der Anwender das Produkt selbst mit entsprechenden Substanzen versieht, muß dies vorteilhafterweise nicht berücksichtigt werden.
Durch das Versehen mit Zusatzstoffen, Wirkstoffen und/oder Extrakten können zum einen äußere Oberflächen des bioresorbierbaren Materials und zum anderen zusätzlich oder alternativ dazu Hohlräume bzw. Innen¬ räume des bioresorbierbaren Materials mit den Substanzen versehen sein. Besonders bevorzugt ist es, wenn wirksame Substanzen in der Art verwendet werden, daß eine kontrollierte Freisetzung ermöglicht wird. Dies kann beispielsweise dadurch geschehen, daß Innenräume und/ oder Poren des bioresorbierbaren Materials mit den wirksamen Sub- stanzen ausgestattet bzw. modifiziert sind, so daß der Wirkstoff gebun¬ den und dann retardiert freigesetzt wird.
Das erfindungsgemäß verwendete Material kann als Kit für die Anwen¬ dung bereitgestellt werden. Dieser Kit umfaßt zumindest ein deminerali- siertes xenogenes Knochenmaterial und vorzugsweise mindestens ei¬ nen Zusatzstoff, Wirkstoff und/oder einen Extrakt. Mit Hilfe eines solchen Kits hat der Anwender die Möglichkeit, das demineralisierte xenogene Knochenmaterial, welches zur Füllung von Knochendefekten eingesetzt wird, mit einer oder mehreren wirksamen Substanzen zu versehen, die an den jeweiligen Anwendungsfall angepaßt sein können. Es können daher verschiedene Substanzen als Zusatzstoffe, Wirkstoffe und/oder Extrakte im Kit zur Verfügung gestellt werden, so daß der Anwender die jeweils geeignete Substanz oder Substanzen auswählen kann. Weiter¬ hin kann durch die getrennte Zurverfügungstellung von demineralisier- tem xenogenen Knochenmaterial und den weiteren Substanzen eine erhöhte Lagerstabilität ermöglicht werden. Bezüglich weiterer Merkmale des erfindungsgemäßen Kits bzw. des demineralisierten xenogenen Knochenmaterials und der Zusatzstoffe, Wirkstoffe und/oder Extrakte wird auf die obige Beschreibung verwiesen. Neben den bereits be¬ schriebenen Komponenten können in dem Kit beispielsweise auch Komponenten enthalten sein, die für eine Rückbefeuchtung bzw. Re- konstitution des in diesem Fall in trockener Form vorliegenden Materials geeignet sind. Hierbei handelt es sich beispielsweise um steriles Was¬ ser, physiologische Kochsalzlösung oder geeignete Puffer. Weiterhin können in einem derartigen Kit auch andere Hilfsmittel, beispielsweise Werkzeuge, enthalten sein, die im Zuge der Anwendung am Patienten eingesetzt werden können.
Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von Beispielen in Kombination mit den Unteransprüchen. - -
Hierbei können die verschiedenen Merkmale jeweils für sich oder in Kombination miteinander verwirklicht sein.
Beispiele
1. Herstellung eines Pulvers
Feuchte demineralisierte, entfettete und mit Gyanidiniumhydrochlorid extrahierte Knochenmatrix mit einer Partikelgröße von < 2.000 μm wird großflächig in einer Schale ausgebreitet und bei Temperaturen bis 200 0C, insbesondere bei 40 bis 120 0C, für 2 bis 40 Stunden getrocknet. Anschließend werden zusammenhaftende Partikel mechanisch zerstört. Das Pulver kann auf einem Sieb in verschiedene Korngrößen fraktioniert und abgefüllt werden. Nach dem Abpacken in eine geeignete Verpa¬ ckung wird nach Sterilisation mit üblichen Verfahren, insbesondere mit Bestrahlung, ein steriles Produkt erhalten.
2. Herstellung eines Formkörpers
Zur Herstellung eines Formkörpers mit einem Durchmesser von 0,8 mm und einer Höhe von 0,5 mm wird etwa 1 ,3 g (bezogen auf die Trocken¬ substanz) einer entmineralisierten, entfetteten und mit Guanidinium- hydrochlorid extrahierten Knochenmatrix mit einer Partikelgröße unter¬ halb von 2.000 μm verwendet. Die feuchte Matrix wird in eine Presse, welche aus einem Rohr mit einem Durchmesser von 0,8 cm und einem Kolben besteht, gegeben. Durch Zusammendrücken wird ein feuchter Formkörper von etwa 0,5 cm Höhe erzeugt. Es folgt eine Temperaturbe¬ handlung bei bis zu 200 °C, insbesondere bei 40 bis 120 °C, für 2 bis 40 Stunden. Hierdurch wird ein trockener, poröser, mechanisch stabiler Formkörper mit den Maßen 0,5 mm (Höhe) x 0,8 mm (Durchmesser) gewonnen. Nach dem Abpacken in eine geeignete Verpackung wird - -
nach Sterilisation mit üblichen Verfahren, insbesondere mit Bestrahlung, ein steriles Produkt erhalten.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung eines demineralisierten xenogenen Knochenmaterials als bioresorbierbares Material zur Füllung von Knochendefekten.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Knochenmaterial entfettet ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß das Knochenmaterial herstellbar ist durch
Mahlen von Knochen, gegebenenfalls Entfetten mit organischem Lösungsmittel, vor¬ zugsweise mit Ethanol und/oder Aceton, Demineralisieren mit Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Extrahieren mit Guanidin, insbesondere mit Guanidinium- hydrochlorid, und weiteres Aufarbeiten des unlöslichen Anteils zur Einstellung ei¬ nes gewebeverträglichen Milieus.
4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das xenogene Knochenmaterial aus bovinem, equinem und/oder porcinem Ausgangsmaterial stammt.
5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Material als Pulver vorliegt, insbesondere als Pulver mit einer Korngröße zwischen etwa 30 und etwa 3.000 μm, vorzugsweise zwischen etwa 100 und etwa 2.000 μm.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß das Material als Granulat vorliegt.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß das Material als Formkörper vorliegt.
8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Material getrocknet ist.
9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Material sterilisiert und/oder aseptisch hergestellt ist.
10. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Material mit mindestens einem Zusatz¬ stoff und/oder Wirkstoff, insbesondere einem biologisch aktiven Zu¬ satzstoff und/oder Wirkstoff, und/oder einem Extrakt, insbesondere einem biologischen Extrakt, versehen ist.
11. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Zusatzstoff und/oder Wirkstoff ein Bindemittel, ein Vernetzungsmit¬ tel, ein amphoteres Mittel, ein Salz, ein Rekonstitutionsmittel, ein Wachstumsfaktor, ein Zytostatikum, ein Antibiotikum, ein radioakti¬ ves Material und/oder ein Antikörper ist.
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