WO2006018544A1 - Compositions contenant un compose thiophenique ou benzothiophenique, presentant une activite inhibitrice de pompe nora - Google Patents

Compositions contenant un compose thiophenique ou benzothiophenique, presentant une activite inhibitrice de pompe nora Download PDF

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Nicole Moreau
Jérémy FOURNIER DIT CHABERT
Béatrice MARQUEZ
Bernard Marquet
Luc Neuville
Stéphane PELLET-ROSTAING
Pascale Bouhours
Emilie David
Lionel Joucla
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Ecole National Superieure dArts et Metiers ENSAM
Ecole Nationale Superieure de Chimie de Paris ENSCP
Universite Claude Bernard Lyon 1
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Universite Claude Bernard Lyon 1
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Definitions

  • the present invention relates to novel compositions containing thiophene or benzothiophene derivatives having an inhibitory activity of MDR ("multidrug resistance") pumps, and in particular NorA pumps.
  • MDR multidrug resistance
  • Active efflux systems or "effiux pumps” present in bacteria are protein membrane transporters operating with energy from the electrochemical gradient of the cytoplasmic membrane (Microbiological Reviews, (1996), 575-608) or hydrolysis of ATP.
  • cytoplasmic membrane cytoplasmic membrane
  • hydrolysis of ATP hydrolysis of ATP.
  • the target organisms are antibiotic-resistant bacteria by an efflux mechanism (Efflux-mediated resistance to fluoroquinolones in gram-positive bacteria and mycobacteria: Keith Poole, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000, 44 (10), 2595-2599), in particular: Staphylococcus such as Staphylococcus aureus, Streptococcus such as Enterococcus faecalis, other strains such as Pneumonia, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus in ⁇ uenzae and molds such as Saccharomyces cerevisiae, Candida albicans ....
  • an efflux mechanism Efflux-mediated resistance to fluoroquinolones in gram-positive bacteria and mycobacteria: Keith Poole, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000, 44 (10), 2595-2599
  • Staphylococcus such as Staphylococcus aureus
  • efflux inhibitors provide an original solution to halt the progression of bacterial resistance as demonstrated in Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44 (2), 261-268, Antimicrobial agents and chemotherapy (2001), 45 (1) , 105-16, Antimicrobial agents and chemotherapy (1999), 43, 2404-2408 and Antimicrobial agents and chemotherapy (2003), 47 (2), 719-726.
  • Efflux pump inhibitors, and in particular NorA pumps could thus occupy an important therapeutic place, being used in combination with various antimicrobial agents and in particular antibiotics or antifungals. These inhibitors can give a boost of activity to antibiotics that have become ineffective on multi-resistant bacteria by increasing their intracellular concentration.
  • the inventors have found new inhibitors of efflux pumps such as NorA pumps.
  • compounds of benzothiophene or thiophenic structure are capable of restoring the activity of a class of usual antibiotics of the family of fluoroquinolones vis-à-vis bacterial strains having this type of resistance: Staphylococcus aureus 1199B, Bacillus subtilis ⁇ NA.
  • These inhibitors can therefore be used in compositions, advantageously pharmaceutical compositions, intended to improve the action of an antifungal or an antibiotic whose effectiveness is weakened, because of the resistance that microbes present by expelling said antibiotic or antifungal by the efflux pump, and in particular the NorA pump.
  • inhibitors can also be used in diagnostic tests for the identification of strains expressing the resistance phenotype. From a biological sample derived from a sample taken from an infected patient, it will be possible to determine the minimum inhibitory concentrations (MIC) of the treatment antibiotic (preferably a fluoroquinolone and preferably ciprofloxacin), in the presence or absence of one of these inhibitors. The resulting curves will provide information on the existence and nature of a resistance mechanism that will be considered in the treatment.
  • MIC minimum inhibitory concentrations
  • the subject of the present invention is the use of NorA efflux pump inhibitors of formula (I), optionally in hydrated form or in the form of a salt acceptable for administration to animals or plants, for the manufacture of medicaments for potentiating the effect of an antimicrobial agent, as well as compositions for potentiating the effect of an antimicrobial agent containing, as a potentiating agent, such a compound of formula (I):
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen or halogen atom, or a group selected from: optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl, -C (O) Re, -CN, -NO 2 , -CO 2 R e , a group (C (O) OR e ) (NHCOR f ) alkyl or (C (O) ORe) (NHCOR f ) alkenyl, -OR 6 , -NR 6 R f , - CO- ; it being understood that at least one of the groups R 3 and R 4 represents an optionally substituted aryl or heteroaryl group, R 0 represents an optionally substituted group chosen from: alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, arylalkyl or heteroaryl, the optionally substituted alkyl, aryl, arylalkyl and heteroaryl groups being preferred,
  • R d represents an optionally substituted group chosen from: alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, arylalkyl or heteroaryl, the optionally substituted aryl and alkyl groups being preferred,
  • R e and R f each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted group selected from: alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, arylalkyl or heteroaryl, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, optionally substituted, being preferred, optionally in hydrated form or in the form of a salt acceptable for administration to animals or plants.
  • the compounds of formula (I) have a substituted aryl or heteroaryl group, on at least one of the positions R 1, R 3 or R 4 , with one or more identical or different substituents X placed in the ortho, meta and or para of the ring, preferably chosen from: -CN, -CF 3 , -NO 2 , -CH 3 , -Cl or -OR'a, with R ' d as defined above for R d .
  • the compounds of formula (I) correspond to one of formulas (Ia) or (Ib) below:
  • R 1 - R 1 , R 3 and X are as defined above for the compounds of formula (I), R 1 , in the case of compounds of formula (Ib) advantageously representing a phenyl or 3- or 2-pyridyl group, optionally substituted, in particular with a -CF 3 or -CN group in the ortho, meta or para position.
  • compositions according to the invention contain a compound of formula (I), (Ia) or (Ib), optionally in hydrated form or in salt form acceptable for administration to animals or plants, in which:
  • -R 3 represents a group chosen from: -COH, -CO 2 R g , -COR h , -CN, -Cl,
  • R g which represents an alkyl group, preferably a methyl
  • R h which represents a substituted alkyl, aryl, arylalkyl or heteroaryl group, preferably an aryl substituted with one or more methoxy groups
  • R 1 which represents an aryl group, preferably a phenyl
  • X represents a hydrogen atom, a chlorine atom or a chosen group -CN, -CF 3 or -OR ' j , with R' j as defined above for Rj, which constitute NorA efflux pump inhibitors; advantageous in the sense of the invention.
  • the preferred inhibitors according to the invention are chosen from:
  • compositions according to the invention preferably have one or more of the following technical characteristics, when they do not exclude each other:
  • the antimicrobial agent is an antifungal or antibiotic to which bacteria are resistant by efflux pump expulsion, and in particular the NorA pump,
  • the microbes resistant to the antimicrobial agent in the absence of a potentiating compound according to the invention, are for the Gram-positive or negative bacteria, and are advantageously chosen from: Staphylococcus such as Staphylococcus aureus, Streptococcus such as Enterococcus faecalis, other strains such as Pneumonia, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, (molds such as Saccharomyces cerevisiae, Candida albicans) and preferably Staphylococcus aureus or Bacillus subtilis.
  • Staphylococcus such as Staphylococcus aureus
  • Streptococcus such as Enterococcus faecalis
  • other strains such as Pneumonia, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa
  • compositions comprise the antimicrobial agent whose effect is to be potentiated.
  • compositions are pharmaceutical or phytosanitary compositions and the antimicrobial agent is an antifungal agent, advantageously chosen from: triazole derivatives such as fluconazole, terconazole, itraconazole or imidazoles such as ketoconazole, butoconazole and isoconazole.
  • triazole derivatives such as fluconazole, terconazole, itraconazole or imidazoles
  • ketoconazole butoconazole and isoconazole.
  • compositions are pharmaceutical compositions and the antimicrobial agent is an antibiotic, advantageously chosen from: tetracyclines, macrolides, ansamycins, ⁇ -lactams and preferably fluoroquinolone chosen from among Enofloxacin, Ofloxacin and Levofloxacin and preferably Ciprofloxacin.
  • antibiotic advantageously chosen from: tetracyclines, macrolides, ansamycins, ⁇ -lactams and preferably fluoroquinolone chosen from among Enofloxacin, Ofloxacin and Levofloxacin and preferably Ciprofloxacin.
  • the subject of the present invention is also the use of a compound of formula (I), (Ia), (Ib), as defined above, optionally in hydrated form or in pharmaceutically acceptable salt form, for the manufacture a medicament for potentiating the effect of an antimicrobial agent.
  • the description below provides a better understanding of the invention. As a preliminary, a number of definitions are recalled.
  • alkyl is meant, when not more precise, a saturated hydrocarbon radical, linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl group there may be mentioned methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • Halogen means a bromine atom, iodine or fluorine, and in particular chlorine.
  • alkenyl is an alkyl group as defined above comprising a double bond. Examples of alkenyl groups are, for example, vinyl, allyl, isopropenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, pentenyl, hexenyl.
  • cycloalkyl denotes a cycloalkyl group comprising from 3 to 10 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bridged cycloalkyl groups such as adamantyl, bicyclo [3.2.1] octyl.
  • heterocycloalkyl means cycloalkyl as defined above, comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • aryl groups denote mono, bi or polycyclic carbocycles comprising at least one aromatic group and preferably 5- or 6-membered aromatic monocycles.
  • heteroaryl refers to an aryl group as defined above comprising at least one atom selected from a nitrogen atom, oxygen or sulfur.
  • aryl or heteroaryl there may be mentioned phenyl, 1-naphthyl,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R a , R b and X may optionally be substituted, for example, with a substituent chosen from: halogens, nitrooxocarboxy, cyano, alkyl, trifluoroalkyl, in particular - CF 3 , alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocycloalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, aryloxy.
  • a substituted group when it is not given more precision, is therefore carrying one or more of said substituents.
  • substituents are those usually recognized by those skilled in the art.
  • a cycloalkylalkyl substituent means that the substituent is an alkyl group itself substituted with a cycloalkyl group.
  • a group (C (O) OR b ) (NHCOR c ) alkyl denotes a substituent consisting of an alkyl chain whose terminal carbon is disubstituted, on the one hand by a -C (O) OR b and d group. on the other hand by a group -NHCOR 0 .
  • the salts of the compounds according to the invention comprising especially a nitrogen derivative are prepared according to techniques well known to those skilled in the art.
  • the salts of the compounds of formula (I) according to the present invention include those with inorganic or organic acids which allow a suitable separation or crystallization of the compounds of formula (I), as well as pharmaceutically acceptable salts.
  • Suitable acids are: picric acid, oxalic acid or an optically active acid, for example a tartaric acid, a dibenzoyltartric acid, a mandelic acid or a camphorsulfonic acid, and those which form salts physiologically acceptable, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogenphosphate, maleate, fumarate, 2-naphthalenesulfonate, paratoluenesulfonate.
  • salts physiologically acceptable such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogenphosphate, maleate, fumarate, 2-naphthalenesulfonate, paratoluenesulfonate.
  • salts physiologically acceptable such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogenphosphate, maleate, fumarate, 2-naphthalenesulf
  • the optical isomers of this compound form an integral part of the invention.
  • the invention comprises all the stereoisomers of this compound.
  • the present invention comprises the compounds of formula (I) in the form of pure isomers but also in the form of a mixture isomers in any proportion.
  • the compounds (I) are isolated in the form of pure isomers by standard separation techniques: it is possible to use, for example, fractional recrystallizations of a racemic salt with an optically active acid or base whose principle is well known or classical techniques of chiral or non-chiral phase chromatography.
  • the compounds of formula (I) above also include those in which one or more hydrogen, carbon or halogen atoms, in particular chlorine or fluorine atoms, have been replaced by their radioactive isotope, for example tritium or carbon. -14.
  • radioactive isotope for example tritium or carbon. -14.
  • Such labeled compounds are useful in research, metabolism or pharmacokinetic work in biochemical assays.
  • the functional groups optionally present in the molecule of the compounds of formula (I) and in the reaction intermediates may be protected, either in permanent form or in temporary form, by protecting groups which ensure an unambiguous synthesis of the expected compounds.
  • the protection and deprotection reactions are carried out according to techniques well known to those skilled in the art.
  • temporary protective group of amines, alcohols or carboxylic acids is meant protective groups such as those described in Protective Groups in Organic Synthesis, Greene TW and Wuts PGM, Ed John Wiley and Sons, 1991 and in Protecting Groups, Kocienski PJ. 1994, Georg Thieme Verlag.
  • the compounds of formula (I) may be prepared according to the methods described, in particular in J. Chem. Soc.
  • the starting materials for the synthesis of the compounds according to the invention are directly commercially available, are known in the literature or can be synthesized by conventional methods known to those skilled in the art.
  • the 2-arylbenzothiophenes can be prepared by reaction of ortho-halo (or ortho-mtr ⁇ ) ⁇ -arylketones or ⁇ -arylaldehydes with a benzylic thiol as described in Tetrahedron Letters, 2003, 44, 6665-6667.
  • 2-aryl-3-aroylbenzothiophenes can be synthesized according to the reference Tetrahedron Letters, 1999, 40, 5155-5159, while the thiophene compounds of type (Ib) are accessible in several ways described in the following references: HeIv . CHm. Acta, 1998, 81, 1207-1214; Org. LetL, 2004, 6, 2011-2014; Ibid, 2003, 5, 301-304; J. Am. Chem. Soc., 2002, 124 (19), 5286-5287.
  • the compounds of formula (I) described above have MDR efflux pump inhibitory activity and, in particular NorA pump, activity demonstrated according to the tests described below. They can therefore be used to potentiate the effect, that is to say, increase the effect, of antimicrobial agents and in particular of antibiotics, or anti-cancer agents that have become non-active with respect to resistant strains. via such an efflux mechanism.
  • potentiation it is meant that by combining a compound of formula (I) and an antimicrobial agent, an antimicrobial effect superior to that obtained with one or other of the compounds is obtained and even greater than the sum of the effects obtained separately. .
  • the compounds of formula (I) can therefore be used to restore the action of antifungals or traditional antibiotics, in cases where MDR pumps are responsible for significant resistance to such antibiotics.
  • MDR pumps are responsible for significant resistance to such antibiotics.
  • antibiotic resistance mention may be made of quinolone resistance of Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae; the resistance of Pseudomonas aeruginosa; azole resistance of Candida species (ASMNews, (1997), 63, 605-610).
  • ASMNews (1997), 63, 605-610).
  • the compounds of formula (I), with inhibitory activity of the NorA efflux pump can be used in pharmaceutical or phytosanitary compositions intended to restore the efficacy of antibiotic or antifungal agents which have been affected by a NorA efflux pump expulsion mechanism.
  • These compositions may contain, in addition to the inhibitor, an antibiotic, in particular of the family of fluoroquinolones, and a usual excipient allowing ingestion and transport of the active principles.
  • the compounds according to the invention may be used to prepare a medicament intended to improve the action of antimicrobial agents whose effectiveness is affected by efflux pump mechanisms and, in particular, NorA pump.
  • the administration of the compounds of formula (I) is therefore accompanied by the administration of the antimicrobial agent whose activity is to be improved.
  • the compound of formula (I) may be formulated in association with said microbial agent or formulated separately. It can also be used for carrying out diagnostic test as an antibiogram for highlighting, for the strain concerned, an efflux pump resistance mechanism.
  • the subject of the present invention is therefore also the compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically compatible salts, or optionally solvates.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal, rectal or intraocular administration, the active ingredients of formula (I) above, or their salts, solvates and hydrates, may be administered in unit dosage forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal, dosage forms. subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and forms of rectal administration.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments, lotions or eye drops.
  • the dose of active ingredient preferably varies between 1 and
  • the compound (I) and the antimicrobial agent whose effect is to be potentiated are advantageously administered in a ratio of 4 to 1.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical vehicle, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical vehicle such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative, or other suitable materials or they can be treated in such a way that they have prolonged or delayed activity and continuously release a quantity predetermined active ingredient.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.
  • the pharmaceutical compositions containing a compound of the invention may also be in liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups.
  • Suitable liquid carriers may be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably a calorie-free sweetener, methylparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent. and a suitable dye.
  • a sweetener preferably a calorie-free sweetener, methylparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent. and a suitable dye.
  • Water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersants or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or scavengers disgust.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing several active ingredients in combination, one of which is a compound (I) and the other an antimicrobial agent as defined above.
  • the same preferences as those indicated above for the inhibitors and compositions are applicable mutatis mutandis to the drugs and uses using these compounds.
  • the subject of the present invention is also the use of the inhibitors as defined above in diagnostic methods and in particular their use to demonstrate, in vitro, the presence of bacteria resistant to a given antibiotic in a biological sample or to determine in vitro, the degree of antibiotic resistance of bacteria present in a biological sample.
  • Figs. 1 and 2 represent respectively the isobolograms for the combination Ciprofloxaeine-la on Staphylococcus aureus 1199B and Ciprofloxacin-la on Bacillus subtilis ⁇ NA.
  • Fig. 3 shows the effect of compound 1a on the accumulation of ethidium bromide (BET) at 10 ⁇ g / ml by Staphylococcus aureus 1199B.
  • Fig. 4 represents the effect of compound la. (20 ⁇ g / mL) on the efflux of ethidium bromide (BET) by Staphylococcus aurens 1199.
  • Fig. 5 represents the effect of compound la (20 ⁇ g / mL) on the efflux of ethidium bromide (BET) by Bacillus. subtilis ⁇ NA.
  • Fig. 6 represents the effect of compound la (20 ⁇ g / mL) on the accumulation of
  • Ciprofloxacin by SA-1199B The inhibitor is added 10 minutes after the beginning of the measurement.
  • Fig. 7 shows, in a comparative manner, the isobolograms obtained for compounds Ia to Ij *. Description of tests
  • the screening test uses a Beckman Biomek 2000 robot and 96-well microtiter plates.
  • the bacterial growth is measured in the BHI culture medium, by measuring the absorbance at 660 nm. This measurement is made at several times between 0 and 24h incubation at 37 ° C.
  • the resistant bacterium, the antibiotic to which it is resistant is placed at a sub-inhibitory concentration (from 1/8 to 1/4 of MIC), the culture medium and the compound of formula (I ) to test.
  • the negative control no growth inhibition, and the bacteria grow normally.
  • this compound of formula (I) may be an inhibitor of the pump. This is verified later by measuring the accumulation of the antibiotic to which the bacterium is resistant, in the absence, and in the presence of the compound of formula (I) supposed inhibitor. The increase in the accumulation of the antibiotic by addition of the compound of formula (I) tested demonstrates its inhibitory activity of the efflux pump.
  • the compounds of formula (I) are first tested alone at 100 ⁇ g / mL to verify that they have no proper antibiotic activity. Then, they are tested in combination with Ciprofloxacin (CIP) on a strain resistant to this active efflux antibiotic due to NorA pump. The compounds of formula (I) used at a sub-inhibitory concentration restore the activity of the CIP and are therefore inhibitors of NorA. Their activity on NorA is then evaluated more precisely. The activity of the was clarified by additional tests on Bacillus subtilis ⁇ NA, bacterium whose main known pumps have been inactivated and overexpressing Nor ⁇ through the acquisition of a plasmid.
  • CIP Ciprofloxacin
  • the CIP is added to a final concentration of 10 ⁇ g / ml, after a first sampling to t, another 2 samples of 500 ⁇ l are made thereafter (t 5 and tio), and then the culture is separated in two.
  • a reference inhibitor is added to one of the two parts, namely carbonyl cyanide-m-chlorophenylhydrazone (CCCP) or reserpine at 20 ⁇ g / ml.
  • CCCP carbonyl cyanide-m-chlorophenylhydrazone
  • reserpine 20 ⁇ g / ml.
  • 2 new samples are taken (t 15 and t 25 ); each time the volume collected is deposited on a layer of silicone oil of density 1.03 previously frozen (in an Eppendorf tube). The samples are centrifuged for 5 min at 14000 rpm and then placed at -20 ° C.
  • Table 1 Comparison of the Effect of Reserpine and Reserpine on the MICs of Ciprofloxacin and Ethidium Bromide (BET) on Staphylococcus aureus 1199, Staphylococcus aureus 1199B and Bacillus subtilis ⁇ NA.
  • An isobologram characterizes the antibiotic effect of a combination of two compounds A and B. It consists in determining the MIC of B in the presence of different concentrations of A. These pairs of concentrations are plotted on a graph.
  • a convex curve indicates a synergistic effect, a straight line an additive effect, and a concave curve an antagonistic effect.
  • Efflux of ethidium bromide (BET) by Staphylococcus aureus 1199B Experience shows that the compound la at 20 ⁇ g / mL has an activity comparable to that of reserpine at 20 ⁇ g / mL and that of CCCP at 20 ⁇ g / mL.
  • Fig. 4 represents the effect of compound la (20 ⁇ g / mL) on the efflux of ethidium bromide (BET) by Staphylococcus aureus 1199.
  • Fig. 6 shows the effect of compound 1a (20 ⁇ g / ml) on the accumulation of ciprofloxacin by SA-1199B. The inhibitor is added 10 minutes after the beginning of the measurement.
  • Fig. 7 represents, in a comparative manner, the isobolograms obtained for the IR compounds.
  • benzothiophenes Ia, Ib, Ic, Id, Ie, Ig and thiophenes Ii, Ii can be considered as good inhibitors of NorA efflux pumps.
  • 2,5-di (3'-pyridyl) -S-methoxythiophene Ij In a monocolor, the crown ether DCH-18-C-6 (466 mg, 1.25 mmol), K 2 CO 3 ( 518 mg, 3.75 mmol), 3-bromopyridine (197 mg, 1.25 mmol) and 3-methoxythiophene (143 mg, 1.25 mmol). The whole is dissolved in DMF (1.25 mL) and placed under an argon atmosphere. Palladium diacetate (14 mg, 0.0625 mmol) is then added and the mixture is heated at 100 ° C. for 2 hours while monitoring the progress of the reaction by gas chromatography.
  • reaction mixture is cooled and then filtered on celite, eluting with dichloromethane (30 ml).
  • the organic phase is washed three times with 20 ml of a saturated solution of potassium chloride and then dried with magnesium sulfate. After filtration, the solvent is evaporated and the residual solid is purified by flash chromatography (eluent cyclohexane: ethyl acetate, 95: 5) to give 73 mg (yield: 30%) of 2- (3'-pyridyl) ) -3-methoxythiophene in the form of an orange oil as well as 53 mg (yield: 16%) of compound Jj , in the form of an orange powder.
  • reaction mixture is then cooled, filtered through Celite ® and then rinsed with dichloromethane (10 mL) before being washed successively with brine (10 mL), then with a saturated sodium thiosulfate solution (10 mL) and the water (10 mL).
  • the organic phase is then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to a brown residue.
  • This crude product is purified by flash chromatography (silica, cyclohexane / ethyl acetate 95/5 v / v) to yield the desired pure compound.
  • compositions are administered in an effective amount, preferably at daily doses ranging from 1 to 50 mg / kg, preferably 20 mg / kg.
  • the medicaments may be in various forms a) Powder: Ciprofloxacin: 250 to 500mg Compound Id or Ii: 600mg to 1400mg Aspartam
  • the powder is packaged in individual sachets.
  • the drug is diluted in a glass of water before absorption.
  • Ciprofloxacin 350 mg for 100ml
  • Compound Id or Ii 200mg to 500mg for 100ml
  • Ciprofloxacine 400 mg for 200ml

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation d'inhibiteurs de pompe efflux NorA de formule (I) : tels que définis à la revendication 1, pour la préparation d'un médicament destiné à potentialiser l'effet d'un agent antimicrobien, ainsi que des compositions pour potentialiser l'effet d'un agent antimicrobien contenant, en tant qu'agent potentialisateur, un tel inhibiteur de pompe efflux NorA.

Description

COMPOSITIONS CONTENANT UN COMPOSE THIOPHENIQUE OU BENZOTHIOPHENIQUE, PRESENTANT UNE ACTIVITE INHIBITRICE DE POMPE NORA
La présente invention a pour objet des nouvelles compositions contenant, des dérivés thiophèniques ou- benzothiophèniques présentant une activité inhibitrice des pompes MDR (« multidrug résistance »), et en particulier des pompes NorA.
Ces dernières années, de nouvelles souches microbiennes manifestant des phénotypes variés de résistance aux agents antibiotiques ou antifongiques connus se sont développées. Face à ce phénomène, un grand nombre d'agents antibiotiques ou antifongiques connus se trouvent inefficaces. En particulier, la résistance bactérienne aux antibiotiques pose un grave problème de santé publique puisque ce phénomène touche maintenant la quasi- totalité des antibiotiques (ATB) et tous leurs champs d'application avec des conséquences importantes du point de vue économique. Notamment, un phénotype de résistance concernant plusieurs familles d'antibiotiques de structures chimiques différentes, s'appuyant sur un mécanisme d'expulsion, a été identifié chez plusieurs bactéries à Gram positif et à Gram négatif, fréquemment rencontrées dans les infections nosocomiales. Les systèmes d'efflux actif ou " pompes d'effiux " présents chez les bactéries sont des transporteurs membranaires protéiques fonctionnant avec l'énergie provenant du gradient électrochimique de la membrane cytoplasmique (Microbiological Reviews, (1996), 575-608) ou de l'hydrolyse de l'ATP. Pour plus de détails, on pourra notamment se référer à : Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2003, 51, 9-11, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2000), 44(9), 2233-2241, Molecular Microbiology (2000), 36(3), 772-773 et Current opinion in drug discovery & development (2001), 4(2), 237-45. La fonction de ces systèmes est identique malgré leur diversité structurale et leur source d'énergie : ils s'opposent à l'accumulation intracellulaire de leurs substrats tels que métaux lourds, sels biliaires, antibiotiques... Ces systèmes ont un impact négatif en antibiothérapie car ils peuvent (i) potentialiser l'effet d'autres mécanismes de résistance préexistants (modification de la cible, altération de la perméabilité rnernbranaire, inactivation enzymatique de l'antibiotique) et permettre ainsi à des bactéries de devenir insensibles à pratiquement tous les antibiotiques disponibles, (ii) faciliter l'adaptation et la persistance des bactéries in vivo, (iii) favoriser l'émergence de mutants de cible (fluoroquinolones, ...). Plusieurs familles d'agents antimicrobiens peuvent être l'objet de ces mécanismes d'efflux. Ces mécanismes d'efflux jouent le rôle de systèmes d'expulsion et entraînent donc une diminution de la concentration intracellulaire des agents antimicrobiens qui y sont soumis et participent à la résistance aux agents antibiotiques tels que les fluoroquinolones, les tétracyclines, les macrolides... A noter que ce type de résistance se manifeste aussi vis-à-vis d'agents antiparasitaires et d'agents antitumoraux.
Aussi, une des solutions envisageables pour contrecarrer ces résistances bactériennes, est l'utilisation d'inhibiteurs de leurs pompes à efflux pour permettre de restaurer l'activité d'antibiotiques ou d'antifongiques usuels, dont l'efficacité est actuellement touchée par ce type de mécanisme. Les germes visés sont les bactéries résistantes aux antibiotiques par un mécanisme d'efflux (Efflux-mediated résistance to fluoroquinolones in gram-positive bacteria and the mycobacteria: Keith Poole; Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000, 44(10), 2595-2599), en particulier : Staphylococcus tel que Staphylococcus aureus, Streptococcus tel que Enterococcus faecalis, d'autres souches telles que Pneumonia, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus inβuenzae et des moisissures telles que Saccharomyces cerevisiae, Candida albicans.... En effet, les inhibiteurs d'efflux apportent une solution originale pour enrayer la progression de la résistance bactérienne comme démontré dans Journal of Médicinal Chemistiy (2001), 44(2), 261-268, Antimicrobial agents and chemotherapy (2001), 45(1), 105-16, Antimicrobial agents and chemotherapy (1999), 43, 2404-2408 et Antimicrobial agents and chemotherapy (2003), 47 (2), 719-726. Les inhibiteurs de pompes efflux et, en particulier de pompes NorA, pourraient ainsi occuper en thérapeutique une place importante, en étant utilisés en association avec divers agents antimicrobiens et en particulier antibiotiques ou antifongiques. Ces inhibiteurs peuvent donner un regain d'activité à des antibiotiques devenus inefficaces sur les bactéries multi résistantes en augmentant leur concentration intracellulaire. Ils peuvent "sécuriser" l'utilisation de certains antibiotiques, comme les fluoroquinolones ou les macrolides, en réduisant considérablement l'émergence de mutations dans les cibles. Enfin, les inhibiteurs de type compétitif devraient être actifs sur un grand nombre d'espèces, étant donné la spécificité relative des pompes pour le substrat et les homologies entre différents transporteurs.
Dans ce contexte, les inventeurs ont trouvé de nouveaux inhibiteurs de pompes d'efflux telles que les pompes NorA. En particulier, les inventeurs ont démontré que des composés de structure benzothiophènique ou thiophènique sont capables de restaurer l'activité d'une classe d'antibiotiques usuels de la famille des fluoroquinolones vis-à-vis de souches bactériennes présentant ce type de résistance : Staphylococcus aureus 1199B, Bacilhis subtilis ΔΔNA. Ces inhibiteurs peuvent donc être utilisés dans des compositions, avantageusement des compositions pharmaceutiques, destinées à améliorer l'action d'un antifongique ou d'un antibiotique dont l'efficacité se trouve affaiblie, à cause de la résistance que présentent des microbes par expulsion dudit antibiotique ou antifongique par la pompe d'efflux, et en particulier la pompe NorA. Ces inhibiteurs peuvent également être utilisés dans des tests diagnostiques destinés à l'identification de souches exprimant le phénotype de résistance. A partir d'un échantillon biologique issu d'un prélèvement réalisé sur un patient infecté, on pourra déterminer les concentration minimum inhibitrices (CMI) de l'antibiotique de traitement (de préférence une fluoroquinolone et préférentiellement la Ciprofloxacine), en présence ou non de l'un de ces inhibiteurs. Les courbes obtenues, pourront fournir des renseignements sur l'existence et la nature d'un mécanisme de résistance qui sera pris en compte dans le traitement.
Plus précisément, la présente invention a pour objet l'utilisation d'inhibiteurs de pompe efflux NorA de formule (I), éventuellement sous forme hydratée ou sous forme d'un sel acceptable pour une administration aux animaux ou végétaux, pour la fabrication de médicaments destinés à potentialiser l'effet d'un agent antimicrobien, ainsi que des compositions pour potentialiser l'effet d'un agent antimicrobien contenant, en tant qu'agent potentialisateur, un tel composé de formule (I) :
Figure imgf000004_0001
Formule (I) dans laquelle :
- Ri et R2 peuvent être liés entre eux pour former une chaîne polyvinylique éventuellement substituée : -CH=CRa-CRb=CH-, de façon à former un benzothiophène avec le groupe thiophène auquel ils sont liés ; avec Ra et Rb identiques ou différents et représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe choisi parmi les suivants : aminé secondaire (-NHR0) ou tertiaire (-NR0Rd), amide primaire (-CO-NH2), secondaire (-CO-NHRc) ou tertiaire (-CO-NR0Rd), imine (-C=NR0Rd), éther (-OR0), thioéther (-SR0), carbonyle (-C(O)R0), -OH, -CO2H, ester (-CO2R0), -CN, -SO3H ou -NO2, ou bien Ri représente un hydrogène, un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué et R2 un atome d'hydrogène,
- R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe choisi parmi : aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, -C(O)Re, -CN, -NO2, -CO2Re, un groupe (C(O)ORe)(NHCORf)alkyle ou (C(O)ORe)(NHCORf)alcényle, -OR6, -NR6Rf, -CO-
Figure imgf000005_0001
; étant entendu que l'un au moins des groupes R3 et R4 représente un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué, - R0 représente un groupe, éventuellement substitué, choisi parmi : alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, les groupes alkyle, aryle, arylalkyle et hétéroaryle, éventuellement substitués, étant préférés,
- Rd représente un groupe, éventuellement substitué, choisi parmi : alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, les groupes aryle et alkyle éventuellement substitués, étant préférés,
- Re et Rf, représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un groupe, éventuellement substitué, choisi parmi : alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, les groupes alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, et hétéroaryle, éventuellement substitués, étant préférés, éventuellement sous forme hydratée ou sous forme d'un sel acceptable pour une administration aux animaux ou végétaux. De façon avantageuse, les composés de formule (I) possèdent un groupe aryle ou hétéroaryle substitué, sur au moins l'une des positions Ri, R3 ou R4, avec un ou plusieurs substituants X identiques ou différents placés en position ortho, meta ou para du cycle, de préférence choisis parmi : -CN, -CF3, -NO2, -CH3, -Cl ou -OR'a, avec R'd tel que défini ci-dessus pour Rd.
De façon avantageuse, les composés de formule (I) répondent à l'une des formules (Ia) ou (Ib) ci-dessous :
Figure imgf000006_0001
(Ia) (Ib)
dans lesquelles :
- Y et Z sont définis comme suit : soit Y = Z = CH, soit Y = N et Z = CH, soit Y = CH et Z =N,
- R1, R3, et X sont tels que définis précédemment pour les composés de formule (I), R1, dans le cas des composé de formule (Ib) représentant avantageusement un groupe phényl ou 3- ou 2-pyridyl, éventuellement substitué, notamment par un groupe -CF3 ou -CN en position ortho, meta ou para.
Selon une variante préférée, les compositions selon l'invention contiennent un composé de formule (I), (Ia) ou (Ib), éventuellement sous forme hydratée ou sous forme de sel acceptable pour une administration aux animaux ou végétaux, dans laquelle :
-R3 représente un groupe choisi parmi : -COH, -CO2Rg, -CORh, -CN, -Cl,
-CH2CH(C(O)ORg)(NHCORO, -CH=C(C(O)ORg)(NHCORO, -ORj, avec
Rg qui représente un groupe alkyle de préférence un méthyle,
Rh qui représente un groupe alkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle substitués, de préférence un aryle substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy
Ri qui représente un groupe aryle, de préférence un phényle,
Rj qui représente un groupe alkyle éventuellement substitué par un groupe trifluorométhyle, de préférence un groupe méthyle ou -CH2CF3, - Y et Z sont définis comme suit : soit Y = Z = CH, soit Y = N et Z = CH,
- X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un groupe choisi -CN, -CF3 ou -OR'j, avec R'j tel que défini ci-dessus pour Rj, qui constituent des inhibiteurs de pompe efflux NorA avantageux au sens de l'invention.
Les inhibiteurs préférés selon l'invention sont choisis parmi :
- le 2-phénylbenzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde la de formule :
Figure imgf000007_0001
- le 2-(4'-(α,α,α-trifluorotolyl)benzo[b]thiophene-3-carboxaldéhyde Ib de formule :
Figure imgf000007_0002
- le 2-(4'-chlorophényl)benzo[b]tm'ophène-3-carboxaldéhyde Ic de formule
Figure imgf000007_0003
le 2-(pyridin-3-yl)benzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde Id de formule
Figure imgf000007_0004
- le 2-(4'-chlorophényl)benzo[b]thiophène-3-carbonitrile le de formule :
Figure imgf000008_0001
- le 2-(3'-chlorophényl)benzo[b]thiophène-3-carbonitrile If de formule
Figure imgf000008_0002
- le 2-[(2'-benzonitrile)-3-(2,2,2)-trifluoroéthoxy)]benzo-[è]thiophène Ig de formule :
Figure imgf000008_0003
- le [méthyl-(Z)-2-(benzylamino)-3-(2-(4'-benzonitrile)benzo[ό]thiophène]- propénoate Ih de formule :
Figure imgf000008_0004
- le 2-(3'-pyridyl)-5-(3'-(α,α,α)-trifluorotolyl)-3-méthoxythiophène Ii de formule :
Figure imgf000009_0001
le 2,5-di (3'-ρyridyl)-3-méthoxythiophène Ij de formule
Figure imgf000009_0002
le 2-(3'-pyridyl)-3-méthoxythiophène Ik de formule
Figure imgf000009_0003
le 3-(3'-pyridyl)-benzo[b]thiophène-2-carbonitrile 11 de formule
Figure imgf000009_0004
le 2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-3-(2'-cyanophény)-benzo[b]thiophène Im de formule :
Figure imgf000010_0001
Ces composés la. à Im ne présentent pas d'effet antibiotique propre, et ne peuvent donc induire un phénomène de résistance vis-à-vis des souches ciblées.
Les compositions selon l'invention présentent, de préférence, une ou plusieurs des caractéristiques techniques ci-dessous, lorsqu'elles ne s'excluent pas l'une l'autre :
- l'agent antimicrobien est un antifongique ou antibiotique auquel des bactéries sont résistantes par expulsion par pompe d'efflux, et en particulier la pompe NorA,
- les microbes résistants à l'agent antimicrobien, en l'absence de composé potentialisateur selon l'invention, sont pour les bactéries à Gram positif ou négatif, et sont avantageusement choisies parmi : Staphylococcus tel que Staphylococcus aureus, Streptococcus tel que Enterococcus faecalis, d'autres souches telles que Pneumonia, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, (des moisissures telles que Saccharomyces cerevisiae, Candida albicans ) et de préférence Staphylococcus aureus ou Bacillus subtilis .
- les compositions comprennent l'agent antimicrobien dont l'effet est à potentialiser.
- les compositions sont des compositions pharmaceutiques ou phytosanitaires et l'agent antimicrobien est un antifongique, avantageusement choisi parmi : les dérivés triazolés tels que le fluconazole, le terconazole, l'itraconazole ou imidazolés tels que le ketoconazole, le butoconazole, l'isoconazole.
- les compositions sont des compositions pharmaceutiques et l'agent antimicrobien est un antibiotique, avantageusement choisi parmi : les tétracyclines, les macrolides, les ansamycines, les β-lactames et de préférence les fluoroquinolone choisies parmi l'Enofloxacine, l'Ofloxacine, la Lévofloxacine, et de préférence la Ciprofloxacine. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I), (Ia), (Ib), tel que défini ci-dessus, éventuellement sous forme hydratée ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament destiné à potentialiser l'effet d'un agent antimicrobien. La description ci-après permet de mieux comprendre l'invention. En préliminaire, un certain nombre de définitions est rappelé.
Par alkyle, on entend, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, un radical hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupe alkyle, on pourra citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle et analogues.
Par halogène, on entend un atome de brome, iode ou fluor, et en particulier de chlore. Le terme alcényle correspond à un groupe alkyle tel que ci-dessus défini comprenant une double liaison. Les exemples de groupe alcényle sont par exemple des groupes vinyle, allyle, isopropényle, l-,2- ou 3-butényle, pentényle, hexényle.
Le terme cycloalkyle, désigne un groupe cycloalkyle comprenant de 3 à 10 atomes de carbone, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, des groupes cycloalkyle pontés tels que les groupes adamantyle, bicyclo[3.2.1 joptanyle.
Le terme hétérocycloalkyle désigne un cycloalkyle tel que ci-dessus défini, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, sélectionnés parmi les atomes d'azote, oxygène et soufre. Les groupes aryles désignent des carbocycles mono, bi ou poly cycliques comprenant au moins un groupe aromatique et de préférence des monocycles aromatiques à 5 ou 6 chaînons.
Le terme hétéroaryle désigne un groupe aryle tel que ci-dessus défini comprenant au moins un atome choisi parmi un atome d'azote, oxygène ou soufre. En tant qu'aryle ou hétéroaryle, on peut citer les groupes phényle, 1-naphtyle,
2-naphtyle, indanyle, indényle, biphényle, benzocycloalkyle, c'est-à-dire bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-triène, benzodioxolyle, les groupes pyrrolyle, furyle, thiényle, imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, quinolyle, pirazinyle, pyrimidyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, pyridazinyle, les groupes phényles, naphtyles, quinolyles et pyridyles étant particulièrement préférés. Les groupes donnés dans R1, R2, R3, R4, Ra, Rb et X peuvent éventuellement être substitués, par exemple, par un substituant choisi parmi : les halogènes, nitrooxocarboxy, cyano, alkyle, trifluoroalkyle, notamment -CF3, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, aryle, hétérocycloalkyle, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alcoxy, aryloxy. Un groupe substitué, quand il n'est pas donné plus de précision, est donc porteur de un ou plusieurs de ces dits substituants.
Les termes utilisés pour la définition des substituants sont ceux usuellement reconnus par l'homme du métier. Par exemple, un substituant du type cycloalkylalkyle signifie que le substituant est constitué d'un groupe alkyle lui-même substitué par un groupe cycloalkyle. De même, un groupe (C(O)ORb)(NHCORc)alkyle désigne un substituant constitué d'une chaîne alkyle dont le carbone terminal est disubstitué, d'une part par un groupe -C(O)ORb et d'autre part par un groupe -NHCOR0.
Les sels des composés selon l'invention comprenant notamment un dérivé azoté sont préparés selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables. En tant qu'acide approprié, on peut citer : l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquerαent acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Comme composé sous forme hydratée, on peut citer les semihydrates et monohydrates.
Lorsqu'un composé selon l'invention présente un ou plusieurs carbones asymétriques, les isomères optiques de ce composé font partie intégrante de l'invention. Lorsqu'un composé selon l'invention présente une stéréoisomérie par exemple de type axial-équatorial ou Z-E, l'invention comprend tous les stéréoiosomères de ce composé. La présente invention comprend les composés de formule (I) sous forme d'isomères purs mais également sous forme de mélange d'isomères en proportion quelconque. Les composés (I) sont isolés sous forme d'isomères purs par les techniques classiques de séparation : on pourra utiliser, par exemple des recristallisations fractionnées d'un sel du racémique avec un acide ou une base optiquement active dont le principe est bien connu ou les techniques classiques de chromatographies sur phase chirale ou non chirale.
Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'halogène, notamment de chlore ou de fluor ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium ou le carbone-14. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques.
Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans la molécule des composés de formule (I) et dans les intermédiaires réactionnels peuvent être protégés, soit sous forme permanente soit sous forme temporaire, par des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés attendus. Les réactions de protection et déprotection sont effectuées selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par groupe protecteur temporaire des aminés, alcools ou des acides carboxyliques on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wuts P.G.M., ed John Wiley et Sons, 1991 et dans Protecting Groups, Kocienski PJ., 1994, Georg Thieme Verlag. Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les méthodes décrites, notamment, dans J. Chem. Soc. (C), 1970, 2592-2595, Tetrahedron, 2004, 60(14), 3221-3230 et Tetrahedron Letters, 2002, 43, 1829-1833 et l'homme du métier sera à même d'apporter les adaptations nécessaires. Les produits de départ pour la synthèse des composés selon l'invention sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier. A titre d'exemples, les 2-arylbenzothiophènes peuvent être préparés par réaction d'ortho-halo (ou ortho-mtrό) α-arylcétones ou α- arylaldéhydes avec un thiol benzylique comme décrit dans Tetrahedron Letters, 2003, 44, 6665-6667 ou en suivant les méthodes décrites dans les articles suivants : Synthesis, 2002, 2, 213-216 ; ibid, 1994, 521-524 ; ibid, 1988, 155-157 ; J. Heterocyclic Chem, 1991, 28, 173-176. Les 3-arylbenzothiophenes sont facilement préparés par cyclisation acidocatalysée des 2 aryl thioacétophénones comme décrit dans Tetrahedron Letters, 1999, 40, 2909-2912 ou en suivant les modes de préparation décrits dans Synthesis, 1988, 888-891 ou encore dans J Chem. Soc. Perlάπ I, 1997, 22, 3345-3350. Plus particulièrement, les 2-aryl-3- aroylbenzothiophènes peuvent être synthétisés selon la référence Tetrahedron Letters, 1999, 40, 5155-5159, tandis que les composés thiophèniques de type (Ib) sont accessibles suivant plusieurs voies décrites dans les références suivantes : HeIv. CHm. Acta, 1998, 81, 1207-1214 ; Org. LetL, 2004, 6, 2011-2014 ; Ibid, 2003, 5, 301-304 ; J. Am. Chem. Soc, 2002, 124 (19), 5286-5287.
Les composés de formule (I) décrits précédemment présentent une activité inhibitrice de pompe efflux MDR et, en particulier de pompe NorA, activité mise en évidence selon les tests décrits ci-après. Ils peuvent donc être utilisés pour potentialiser l'effet, c'est-à-dire augmenter l'effet, d'agents antimicrobiens et en particulier d'antibiotiques, ou d'agents anticancéreux devenus non actifs vis-à-vis de souches résistantes via un tel mécanisme d'efflux. Par potentialisation, on entend qu'en associant un composé de formule (I) et un agent antimicrobien, on obtient un effet antimicrobien supérieur à celui obtenu avec l'un ou l'autre des composés et même supérieur à la somme des effets obtenus séparément.
Les composés de formule (I) peuvent donc être utilisés pour restaurer l'action d'antifongiques ou d'antibiotiques traditionnels, dans les cas où les pompes MDR sont responsables d'une résistance significative à de tels antibiotiques. En tant qu'exemple de résistance aux antibiotiques cliniquement constatés, on peut citer la résistance aux quinolones de Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae; les résistances de Pseudomonas aeruginosa ; la résistance aux azoles des espèces Candida (ASMNews, (1997), 63, 605-610). On pourra également se référer au Merck Index, 11 th. Ed., Budavari éd., 1989, Merck & Co., Inc., Rahway, N. J., pp. THER-9 à THER-Il et THER-13, qui décrit un certain nombre d'agents antibiotiques et antifongiques dont l'effet pourrait être potentialisé grâce aux composés de formule (I).
En particulier, les inventeurs ont démontré vis-à-vis de souches résistantes de Staphylococcus aureus 1199B (SA 1199B), que les composés de formule (I) préférés la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, Ih, Ii, Ij1 lkj 11 et Im permettent de restaurer l'activité de la Ciprofloxacine (un antibiotique de la famille des fluoroquinolones) utilisée à une concentration sub-inhibitrice par rapport à sa concentration minimum inhibitrice (CMI). Ces résultats ont été confirmés pour la, IJb, Ic, Id, le, If, Ig par la construction des isobologrammes con-espondants. A partir d'une étude concernant la molécule la, les inventeurs ont démontré vis-à-vis des souches résistantes Staphylococcus aureus 1199b et Bacillus suhtilis ΔΔNA, que l'effet obtenu était comparable à celui de la réserpine, un inhibiteur de référence de NorA. Enfin, l'activité de la sur l'inhibition de NorA a été évaluée par trois méthodes basées sur un suivi par fluorescence de l'accumulation et de l'efflux du bromure d'éthidium par les souches SA 1199B et Bacillus subtilis ΔΔNA (vide supra) et finalement en mesurant l'accumulation de Ciprofloxacine à l'intérieur des bactéries en présence et en l'absence de l'inhibiteur la.
Au vu de ces résultats, les composés de formule (I), à activité inhibitrice de la pompe d'efflux NorA peuvent être utilisés dans des compositions pharmaceutiques ou phytosanitaires, destinées à restaurer l'efficacité d'agents antibiotiques ou antifongiques ayant été affectée par un mécanisme d'expulsion par pompe d'efflux NorA. Ces compositions peuvent contenir, en plus de l'inhibiteur, un antibiotique, notamment, de la famille des fluoroquinolones, et un excipient usuel permettant l'ingestion et le transport des principes actifs.
De plus, aucun signe de toxicité n'est observé avec ces composés aux doses pharmacologiquement actives et leur toxicité est donc compatible avec leur utilisation comme médicaments.
De façon générale, les composés selon l'invention pourront être utilisés pour préparer un médicament destiné à améliorer l'action d'agents antimicrobiens dont l'efficacité est affectée par des mécanismes de pompes d'efflux et, en particulier, de pompe NorA. L'administration des composés de formule (I) s'accompagne donc de l'administration de l'agent antimicrobien dont on souhaite améliorer l'activité. Le composé de formule (I) peut être formulé en association avec ledit agent microbien ou faire l'objet d'une formulation séparée. Il pourra également être utilisé pour la réalisation de test diagnostique comme un antibiogramme permettant de mettre en évidence, pour la souche concernée, un mécanisme de résistance par pompe d'efflux. La présente invention a donc également pour objet les composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement compatibles, ou éventuellement solvats ou hydrates, en tant que médicaments, des compositions administrable ou plantes et animaux (y compris l'homme), contenant une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel, d'un solvat ou d'un hydrate acceptable de celui-ci, et des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale ou intraoculaire, les principes actifs de formule (I) ci-dessus, ou leurs sels, solvats et hydrates éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades, lotions ou collyres. Afin d'obtenir l'effet, la dose de principe actif varie, de préférence, entre 1 et
100 mg par kg de poids du corps et par jour. Le composé (I) et l'agent antimicrobien dont l'effet est à potentialiser sont avantageusement administrés dans un rapport de 4 à l.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule phannaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs de goût.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant plusieurs principes actifs en association dont l'un est un composé (I) et l'autre un agent anti-microbien tel que précédemment défini.
Par ailleurs, d'une façon générale, les mêmes préférences que celles indiquées précédemment pour les inhibiteurs et compositions sont applicables mutatis mutandis aux médicaments et utilisations mettant en œuvre ces composés. La présente invention a également pour objet l'utilisation des inhibiteurs tels que définis ci-dessus dans des méthodes de diagnostiques et notamment leur utilisation pour mettre en évidence, in vitro, la présence de bactéries résistantes à un antibiotique donné dans un échantillon biologique ou déterminer, in vitro, le degré de résistance à un antibiotique de bactéries présentes dans un échantillon biologique. Les synthèses et descriptions des tests biologiques ci-après, en référence aux figures annexées, illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Les fig. 1 et 2 représentent respectivement les isobologrammes pour l'association Ciprofloxaeine-la sur Staphylococcus aureus 1199B et Ciprofloxacine-la sur Bacillus subtilis ΔΔNA. La fig. 3 montre l'effet du composé la sur l'accumulation du bromure d'éthidium (BET) à 10 μg/mL par Staphylococcus aureus 1199B. La fig. 4 représente l'effet du composé la. (20 μg/mL) sur l'efflux du bromure d'éthidium (BET) par Staphylococcus aurens 1199.
La fig. 5 représente l'effet du composé la (20 μg/mL) sur l'efflux du Bromure d'éthidium (BET) par Bacillus. subtilis ΔΔNA. La fig. 6 représente l'effet du composé la (20 μg/mL) sur l'accumulation de la
Ciprofloxacine par SA-1199B. L'inhibiteur la est ajouté 10 mn après le début de la mesure.
La fig. 7 représente, de façon comparative, les isobologrammes obtenus pour les composés la à Ij*. Description des tests
Mise en évidence des inhibiteurs de pompe d'efflux NorA : le test de criblage utilise un robot Beckman Biomek 2000 et des plaques de microtitration à 96 puits. On mesure la croissance bactérienne dans le milieu de culture BHI, par mesure de l'absorbance à 660 nm. Cette mesure est faite à plusieurs temps entre 0 et 24h d'incubation à 37°C. Dans chaque puits (200μl), on place la bactérie résistante, l'antibiotique auquel elle est résistante à une concentration sub-inhibitrice (de 1/8 à 1/4 de CMI), le milieu de culture et le composé de formule (I) à tester. Pour le témoin négatif (sans composé), il n'y a pas d'inhibition de croissance, et les bactéries poussent normalement. Si en présence du composé de formule (I) testé, il n'y a pas de croissance bactérienne, ce composé de formule (I) peut être un inhibiteur de la pompe. Cela est vérifié ultérieurement par la mesure de l'accumulation de l'antibiotique auquel la bactérie est résistante, en absence, et en présence de la composé de formule (I) supposé inhibiteur. L'augmentation de l'accumulation de l'antibiotique par addition du composé de formule (I) testé met en évidence son activité inhibitrice de la pompe d'efflux.
Les composés de formule (I) sont d'abord testés seuls à 100 μg/mL pour vérifier qu'ils n'ont pas d'activité antibiotique propre. Puis, ils sont testés en combinaison avec la Ciprofloxacine (CIP) sur une souche résistante à cet antibiotique par efflux actif dû à la pompe NorA. Les composés de formule (I) utilisés à une concentration sub-inhibitrice restaurent l'activité de la CIP et sont donc des inhibiteurs de NorA. Leur activité sur NorA est ensuite évaluée plus précisément. L'activité de la a été précisée par des tests complémentaires sur Bacillus subtilis ΔΔNA, bactérie dont les principales pompes connues ont été inactivées et qui surexprime NorÀ grâce à l'acquisition d'un plasmide.
Mesure de l'accumulation de la Ciprofloxacine (CIP) à l'intérieur des bactéries en fonction du temps : L'étude a été réalisée sur les souches SA-1199B. Un bouillon de culture en milieu LB (Luria broth) est préparé à partir d'une culture de nuit que l'on dilue au centième, puis on incube le bouillon jusqu'à atteindre une DO (densité optique) comprise entre 0,7 et 0,8. La culture est ensuite lavée et concentrée 20 fois en milieu LB ou tampon PBS. Grâce à 2 cycles de centrifugations (20 mn, 12000 rpm, +4°C, centrifugeuse Sorval rotor SLA 3000) et resuspension. La CIP est ajoutée à une concentration finale de 10 μg/mL, après un premier prélèvement à to, 2 autres prélèvements de 500μL sont effectués par la suite (t5 et tio), puis on sépare la culture en deux. On ajoute dans une des deux parties un inhibiteur de référence soit le carbonyl cyanide-m.chlorophénylhydrazone (CCCP) ou la réserpine à 20μg/mL. On effectue ensuite 2 nouveaux prélèvements (t15 et t25) ; à chaque fois le volume prélevé est déposé sur une couche d'huile silicone de densité 1,03 préalablement glacée (dans un tube Eppendorf). On centrifuge les échantillons pendant 5 mn à 14000 rpm, puis on les place à -200C. Le culot de bactérie est récupéré, suspendu dans 1 mL de tampon glycine 0,1M pH= 3 et chauffé 10 mn à 900C. Les échantillons sont ensuite centrifugés 8 mn à 14000 rpm afin d'éliminer le culot composé de fragments de bactéries. On récupère le surnageant dont on mesure la fluorescence avec λex = 242 nm et λem = 487 nm. La mesure de l'accumulation de CIP est finalement déduite en comparant l'intensité de la fluorescence par rapport à une droite d'étalonnage obtenue à partir d'une gamme de concentration de CIP dans le tampon glycine. A) Evaluation de l'inhibiteur la h Effet sur les concentrations minimum inhibitrices (CMI) L'effet de la sur les CMI de la Ciprofloxacine et du bromure d'éthidium (substrats de NorA) sur Staphylococcus aureus 1199B et Bacillus subtilis ΔΔNA a été évalué et comparé à l'effet de la réserpine, inhibiteur de référence de NorA. Dans tous les cas, la diminue significativement la CMI de la Ciprofloxacine et du bromure d'éthidium, deux substrats de NorA (Tableau 1). Ce résultat a été confirmé par la construction d'isobologramrnes. Tableau 1 : Comparaison de l'effet de la et de la réserpine sur les CMI de la Ciprofloxacine et du bromure d'éthidium (BET) sur Staphylococcus aureus 1199, Staphylococcus aureus 1199B et Bacillus subtilis ΔΔNA.
CMI (μg/mL)
Antibiotique SA 1199B B. subtilis ΔΔNA
0 +RES +1a 0 + RES +1a
CIP 16 (8) 8 4 1 (2) 0,7 0,25
BET 32 (25) 16 (6,3; ≤8 24 (40) 10,7 <4
0, antibiotique seul ; + RES, avec réserpine à 20 μg/mL ; + la, avec la à 20 μg/mL entre parenthèses, valeurs de références, en gras, effet significatif de l'inhibiteur.
Un isobologramme permet de caractériser l'effet antibiotique d'une association de deux composés A et B. Il consiste à déterminer la CMI de B en présence de différentes concentrations de A. Ces couples de concentrations sont reportés sur un graphe. Une courbe convexe indique un effet synergique, une droite un effet additif, et une courbe concave un effet antagoniste.
Ce travail a été mené pour le composé la, sur Staphylococcus aureus 1199B et Bacillus subtilis ΔΔNA. La CMI de la Ciprofloxacine a été déterminée en présence de différentes concentrations de la (0, 20, 30 et 100 μg/mL). Pour les deux souches, on observe un effet synergique de l'association Ciprofloxacine-ljj. comme le montrent les fig. 1 et 2 qui représentent respectivement les isobologrammes pour l'association Ciprofloxacine-la sur Staphylococcus aureus 1199B et Ciprofloxacine-la sur Bacillus subtilis ΔΔNA.
L'ensemble de ces tests permet de mettre en évidence un nouvel inhibiteur potentiel de NorA, le composé la. L'activité de ce composé sur la pompe d'efflux NorA a alors été évaluée.
2. Accumulation et efflux du bromure d'éthidium (BET) par Staphylococcus aureus 1199B Trois méthodes ont été utilisées pour évaluer l'activité de la sur l'inhibition de NorA : l'accumulation du bromure d'éthidium par Staphylococcus aureus 1199B et l' efflux de bromure d'éthidium par Staphylococcus aureus 1199B et par Bacillus subtilis ΔΔNA. Après avoir vérifié que le composé la ne perturbe pas la fluorescence du bromure d'éthidium et que le DMSO ne modifie pas l'accumulation du bromure d'éthidium dans les proportions utilisées (le composé la est dissous dans du DMSO), l'expérience montre que le composé lat à 20 μg/mL permet d'accroître l'accumulation du bromure d'éthidium par la bactérie dans des proportions supérieures à la réserpine à 20 μg/mL. L'activité du composé la est maintenue à 10 μg/mL et la fîg. 3 montre l'effet du composé la sur l'accumulation du bromure d'éthidium (BET) à 10 μg/mL par Staphylococcus aureus 1199B. Les inhibiteurs sont ajoutés au temps indiqué (une courbe par inhibiteur) ; BET= Bromure d'éthidium ; CCCP = carbonyl cyanide-m.chlorophénylhydrazone (inhibiteur de la pompe NorA par suppression de la force proton motrice).
3. Efflux du bromure d'éthidium (BET) par Staphylococcus aureus 1199B L'expérience montre que le composé la à 20 μg/mL a une activité comparable à celle de la réserpine à 20 μg/mL et à celle du CCCP à 20 μg/mL. La fig. 4 représente l'effet du composé la (20 μg/mL) sur l'efflux du bromure d'éthidium (BET) par Staphylococcus aureus 1199.
4. Efflux du Bromure d'éthidium par Bacillus subtilis AANA L'expérience montre que le composé ,1a à 20 μg/mL a une activité comparable à celle de la réserpine à 20 μg/mL et à celle du CCCP à 20 μg/mL. La fig. 5 représente l'effet du composé la (20 μg/mL) sur l'efflux du Bromure d'éthidium (BET) par Bacillus. subtilis ΔΔNA.
5. Accumulation de la Ciprofloxacine
La fîg- 6 représente l'effet du composé la (20 μg/mL) sur l'accumulation de la Ciprofloxacine par SA-1199B. L'inhibiteur la est ajouté 10 mn après le début de la mesure.
B^ Evaluation de l'activité des molécules inhibitrices Ib. Ic1 Id, le, If, Ig, Ii, Ii par rapport à la Récapitulatif des Concentrations minimum inhibitrices croisées (CMI croisées) Composés inhibiteurs/Ciprofloxacine (CIP)
Figure imgf000022_0001
La fig. 7 représente, de façon comparative, les isobologrammes obtenus pour les composés la à IR.
Au vu de ces résultats, les benzothiophènes la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig et les thiophènes Ii, Ii peuvent être considérés comme de bons inhibiteurs des pompes d'efflux NorA.
Synthèses des composés la à Im 2~phénylbenzo[b]thiophène-3-cαrboxαldéhyde Ij1 : Sa synthèse et ses caractéristiques spectrales ont été décrites précédemment dans Condensed thiophen ring Systems. Part IV. Synthesis, reactions and stability of 2~phenyl-3- benzo[Z>]thienyl-lithium and related compounds; R.P. Dickinson and B. Iddon, J. Chem. Soc. (C), 1970, 2592-2595. 2-(4 '-(α,α,α)-trifluorotolyl)benzo [b] thiophène-3-cαrboxαldéhyde Ib; 2-(4'- chlorophényl)benzo[b]thiophène-3-cαrboxαldéhyde lç ; 2-(4 '- chlorophényl)benzo [bJthiophène-3-cαrbonitrile le; 2-(2 '-benzonitrile)-3-(2,2,2) triflιιoroéthoxybenzo[b] thiophène Ig : leurs synthèses et leur caractéristiques spectrales ont été décrites dans "An efficient phosphine-free palladium coupling for the synthesis of new 2- arylbenzo[è]thiophenes", J. Fournier Dit Chabert, L. Joucla, E. David and M. Lemaire, Tetrahedron, 2004, 60(14), 3221-3230.
2-(pyridin-3-yl)benzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde \Λ : il a été préparé suivant la voie A décrite dans Tetrahedron, 2004 {vide supra). Ses caractéristiques physiques et spectrales sont les suivantes : solide brun ; RMN 1H δ (ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,45-7,52 (m, 2H) ; 7,55 (ddd, IH, J = 1,3 Hz, 7,3 Hz, 8,3 Hz) ; 7,88 (d, IH, J = 7,6 Hz) ; 7,92 (ddd, IH, J = 1,8 Hz, 1,9 Hz, 7,9 Hz) ; 8,76 (dd, IH, J = 1,8 Hz, 5 Hz) ; 8,79 (d, IH, J = 8,3 Hz) ; 8,86 (d, IH, J = 1,9 Hz) ; 10,04 (s, IH, CHO) RMN 13C δ (ppm, CDCl3, 75 MHz) : 122,1 (CH) ; 124,0 (CH) ; 125,7(CH) ; 126,7 (CH) ; 127,0 (CH), 128,4 (C) ; 131,5 (C) ; 137,3 (C) ; 138,0 (CH) ; 138,6 (C) ; 150,7 (CH) ; 151,4 (CH) ; 156,2 (C); 186,1 (CHO). SM (m/z): 239 (70 %, M+.) ; 238 (100 %) ; 210 (50 %) ; 138 (30 %)
2-(3 '-chlorophényl)benzo[b]thiophène-3-carbonitrile If.: Sa synthèse et ses caractéristiques spectrales sont rapportées dans " Synthesis of new 2- arylbenzo[b]tbiophenes using'Heck-type' technology", J. Fournier Dit Chabert, C. Gozzi and M. Lemaire, Tetrahedron Letters, 2002, 43, 1829-1833.
Méthyl-(Z)-2-benzylamino-3-(2-(4'-benzonitrile)benzo[b]thiophène)- propénoate Ih : II est obtenu en deux étapes à partir du 2-(4'-benzonitrile)- benzo[ό]thiophène-3-carboxaldéhyde {Tetrahedron, 2004 vide supra). a) 4-(2-(4 'benzonitile)benzo[b]thiophène-3-ylméthylène)~2-phényl-4H-oxazol-
5-one : Ce composé intermédiaire est obtenu en chauffant dans l'anhydride acétique (10 mL) sous agitation (18h à 80°C), 250 mg (0,949 mmol) de 2-(4'-benzonitrile)- benzo[δ]thiophène-3-carboxaldéhyde, 117 mg (1,426 mmol) d'acétate de sodium et 851 mg (4,749 mmol) d'acide hippurique. La solution réactionnelle est ensuite concentrée dans du cyclohexane et 10 mL de méthanol sont ajoutés. Le précipité est recueilli sur un fritte et lavé par de faibles quantités de méthanol pour donner 188 mg (Rend. : 48%) d'oxazole intermédiaire : solide jaune ; PF : 224°C ; RMN1H δ (ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,43 (s, IH) ; 7,45-7,75 (m, 4H) ; 7,61 (tt, IH, J = 1,5 Hz, J = 7,4 Hz) ; 7,67(d, 2H, J = 8,5 Hz) ; 7,75 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,90 (d, IH, j = 7,1 Hz) ; 7,96 (d, 2H, J = 7,7 Hz) ; 8,45 (d, IH, J ≈ 7,4 Hz) ppm. b) Méthyl-(Z)-2-benzylamino-3-(2-(4'-benzonitrile)benzo[b]thiophène)- propénoate Ih : Une solution de méthanol (50 mL) contenant l'oxazole obtenu précédemment (180 mg, 0,443 mmol) et 0,3 mL de triéthylamine est portée à reflux pendant 2h. Après concentration, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice. Par élution au chlorure de méthylène, on isole 170 mg (Rend. : 87%) de composé Ih : solide blanc, Analyse centésimale : Cale. (%) pour C26H18N2O3S : C, 71,22 ; H, 4,14 N, 6,39. trouvé : C5 71,15 ; H, 4,17 ; N, 6,06. RMN 1H δ (ppm, CDCl3, 300 MHz) 3,91 (s, 3H) ; 7,31-7,42 (m, 4H) ; 7,43-7,50 (m, 3H) ; 7,46 (s, IH) ; 7,59-7,66 (m, 3H) ; 7,72-7,77 (m, 3H) ; 7,82 (dd, IH, J = 1,7 Hz, J = 7,1 Hz) ppm. 2-(3'-pyridyl),5-(3'-(a,a,a)-trifluorotolyl)-3-méthoxythiophène Ii : Ce composé est obtenu en une seule étape à partir du 3-méthoxythiophène commercialement disponible. Dans un réacti-vzα/, on introduit successivement l'éther couronne DCH- 18-C-6 (480 mg ; 1,35 mmol), K2CO3 (578 g ; 4,05 mmol), la 3-bromopyridine (213 mg ; 1,35 mmol) et le 3-méthoxythiophène (154 mg ; 1.35 mmol). Le tout est mis en solution dans le DMF (1,5 mL) et placé sous atmosphère d'argon. On introduit ensuite du diacétate de palladium (28 rng ; 0,125 mmol) et on porte le tout à 100 °C pendant 7 h en contrôlant l'avancement de la réaction par chromatographie en phase gazeuse. On ajoute ensuite le 3-bromo-(α,α,α)-trifluorotoluène (304 mg ; 1,35 mmol) et on laisse la réaction sous agitation pendant 13 heures supplémentaires. En fin de réaction, le mélange réactionnel est refroidi puis filtré sur célite en éluant au dichlorométhane (30 mL). La phase organique est lavée trois fois avec 20 mL d'une solution saturée en chlorure de potassium puis séchée au sulfate de magnésium. Après filtration, le solvant est évaporé et le solide résiduel est purifié par chromatographie "flash" (éluant cyclohexane) pour donner 40 mg (Rend. : 7 %) de 2,5-di(3'-(α,α,α)-trifluorotoluyl)-3-méthoxythiophène sous forme d'une poudre jaune ainsi que 170 mg (Rent: 37 %) de composé Ii sous forme d'une huile orange. RMN 1H δ (ppm, CDCl3, 300MHz) 4,00 (s, 3H); 7,29-7,33 (m, 2H); 7,50-7,61 (m, 2H); 7,80 (d, IH, J = 7,7 Hz); 7,86 (s, IH), 8,10 (d, IH, J = 8,1 Hz); 8,50 (m, IH); 9,05 (m, IH) ppm. RMN 13C δ (ppm, CDCl3, 75 MHz): 59,0 (CH3) ; 114,0 (CH) ; 116,8 (C) ; 121,9 (CH, q, J4 Hz) ; 124,0 (CF3, q, J273 Hz) ; 124,6 (CH, q, J4 Hz) ; 128,4 (CH) ; 128,4 (C) ; 129,7 (CH) ; 131,5 (C, q, J 32 Hz) ; 133,6 (CH) ; 133,6 (CH) ; 134,7 (C) ; 139,3 (C) ; 147,3 (CH) ; 147,6 (CH) ; 155,4 (C). 2,5-di(3'-pyridyl)-S-méthoxythiophène Ij : Dans un monocol, on introduit successivement l'éther couronne DCH-18-C-6 (466 mg ; 1,25 mmol), K2CO3 (518 mg ; 3,75 mmol), la 3-bromopyridine (197 mg ; 1,25 mmol) et le 3- méthoxythiophène (143 mg ; 1 ,25 mmol). Le tout est mis en solution dans le DMF (1,25 mL) et placé sous une atmosphère d'argon. On introduit ensuite du diacétate de palladium (14 mg ; 0,0625 mmol) et on porte le tout à 100 °C pendant 2. h en contrôlant l'avancement de la réaction par chromatographie en phase gazeuse. En fin de réaction, le mélange réactionnel est refroidi puis filtré sur célite en éluant au dichlorométhane (30 mL). La phase organique est lavée trois fois avec 20 mL d'une solution saturée en chlorure de potassium puis séchée au sulfate de magnésium. Après filtration, le solvant est évaporé et le solide résiduel est purifié par chromatographie "flash" (éluant cyclohexane : acétate d'éthyle, 95 : 5) pour donner 73 mg (Rend. : 30 %) de 2-(3'-pyridyl)-3-méthoxythiophène sous forme d'une huile orange ainsi que 53 mg (Rend.: 16 %) de composé Jj, sous forme d'une poudre orange. RMN 1H δ (ppm, CDCl3, 300MHz) 4,00 (s, 3H); 7,15 (s, IH); 7,27 (m, 2H); 7,80 (d, IH, J = 7,9Hz); 8,00 (d, IH, J = 7,9Hz), 8,40 (s, IH); 8,48 (s, IH); 8,83 (s, IH) ; 8,84 (s, IH).
Synthèses des composés Ik, 11, Im :
A une suspension de carbonate de potassium (3,75 mmol) dans le N, N- diméthylformamide (ImL), on ajoute PPh3 (0,125 mmol), le benzo[è]thiophène ou le thiophène (1,25 mmol), puis le bromure d'aryle correspondant (0,75 mmol) et l'on agite le tout à 140°C sous argon pendant 5 minutes. On ajoute ensuite du diacétate de palladium (0,0625 mmol) et le mélange réactionnel est agité pendant le temps indiqué. Selon l'avancement de la réaction (contrôlé par CPV), de petites portions d'halogénure d'aryle (0,375mmol) sont ajoutées. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, filtré sur Celite®, puis rincé au dichlorométhane (10 mL) avant d'être successivement lavé à la saumure (10 mL), puis par une solution de thiosulfate de sodium saturé (10 mL) et de l'eau (10 mL). La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée en un résidu brun. Ce produit brut est purifié par chromatographie flash (silice, cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5 v/v) pour conduire au composé pur désiré.
Ik : 2-(3'~pyridyl)-3-méthoxy thiophène. Ce produit a été préparé à partir du 3-méthoxythiophène en 1,5 heures avec 68% de rendement selon la méthode générale décrite ci dessus. Huile incolore; anal, trouvées : C 63.03, H 4.97, N 7.45%, calcul pour C10H9NOS: C 62,80, H 4,74, N 7,32%; δH (300 MHz, CDCl3) 3,94 (s, 3H, OCH3), 6,95 (d, IH, J 5,6 Hz), 7,23 (d, IH, J 5,6 Hz), 7,28 (dd, IH, /4,0; 8,0 Hz), 8,00 (ddd, IH, J0,6; 2,3; 8,0 Hz), 8,43 (d, IH, J 4,0 Hz), 8,97 (s, IH); δc (75 MHz, CDCl3) 58,4 (OCH3), 115,6 (C), 117,0 (CH), 123,1 (CH), 123,3 (CH), 129,6 (C), 133,3 (CH), 146,7 (CH), 147,2 (CH),
154.8 (C) ppm; m/z 191 (M+, 100), 176 (40), 148 (40).
11_: 3-(3'-pyridyI)-benzo[ό]thiophène-2-carbonitrile.
Ce produit a été préparé à partir du 2-cyanobenzo[è]thiophène en 22 heures avec 17% de rendement selon la méthode générale décrite ci dessus. Poudre amorphe blanche; pf. 132-133°C; anal, trouvées : C 70,41, H 3,42, N 11,50%, calcul pour C14H8N2S: C 71,16, H 3,41, N 11,86%; δH (300 MHz, CDCl3) 7,51 (ddd, IH, J 1,0; 7,5; 8,1 Hz), 7,55 (ddd, IH, J 1,2; 3,8; 7,9 Hz), 7,61 (ddd, IH, J 1,1; 7,5; 8,1 Hz), 7,81 (d, IH, /8,1 Hz), 7,93 (d, IH, /8,1 Hz), 7,98 (ddd, IH, J 1,2; 1,3; 7,9 Hz), 8,78 (d, IH, / 3,8 Hz), 8,88 (s, IH) ; δc (75 MHz, CDCl3) 107,8 (C), 114,6 (C), 123,3 (CH), 124,4 (CH), 124,9 (CH), 126,6 (CH), 128,8 (CH), 129,0 (C), 136,7 (C), 137,3 (CH), 141,5 (C), 144,9 (C)5 150,1 (CH), 150,8 (CH) ppm; m/z 236 (M+, 100).
Im : 2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-3-(2'-cyanophényl)-benzo [δ]thiophène. Ce produit a été préparé à partir du 2-trifluoroéthoxybenzo[Z>]thiophène en 3 heures avec 69% de rendement selon la méthode générale décrite ci dessus. Solide rosé pâle; pf. 130-1310C; δH (300 MHz, CDCl3) 4,48 (dq, IH, J 7,9; 11,9 Hz), 4,69 (dq, IH, J 8,1; 11,9 Hz), 7,33-7,43 (m, 3H), 7,48-7,59 (m, 2H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,83 (d, IH, J7,7 Hz); δc (75 MHz, CDCl3) 71,0 (q, CH2, J36 Hz), 113,9 (C), 116,4 (C), 118,5 (C), 121,8 (CH), 122,7 (CH)5 124,6 (CH), 125,5 (CH), 125,9 (q, CF3, J 264 Hz), 128,4 (CH), 131,3 (CH), 131,7 (C), 132,9 (CH), 133,6 (CH), 136,5 (C),
136.9 (C), 158,6 (C) ppm; m/z 333 (M+, 40), 250 (30), 222 (100).
Exemples de compositions pharmaceutiques : Les composés de formule (I), en tant qu'adjuvants aux antibiotiques, sont administrés en quantité efficace, de préférence à des doses journalières allant de 1 à 50 mg/Kg préférentiellement 20mg/Kg.
A titre d'exemple, les médicaments peuvent se présenter sous différentes formes a) Poudre : Ciprofloxacine : 250 à 500mg Composé Id ou Ii : 600mg à 1400mg Aspartam
Crospovidone Arôme orange
La poudre est conditionnée dans des sachets individuels. Le médicament est dilué dans un verre d'eau avant absorption.
b) Collyre : Ciprofloxacine : 350 mg pour 100ml Composé Id ou Ii : 200mg à 500mg pour 100ml
Acide édétique sel de sodium
Mannitol
Acétate de sodium
Eau purifiée Benzalkonium chlorure
c) Solution pour perfusion en poche de 200ml (usage hospitalier) Ciprofloxacine : 400 mg pour 200ml
Composé la : 600mg à 1400mg pour 200 ml Glucose monohydrate
Acide lactique Eau purifiée

Claims

REVENDICATIONS :
1 - Compositions pour potentialiser l'effet d'un agent antimicrobien contenant, en tant qu'agent potentialisateur, un inhibiteur de pompe efflux NorA de formule (I) :
Figure imgf000028_0001
Formule (I) dans laquelle :
- Ri et R2 peuvent être liés entre eux pour former une chaîne polyvinylique éventuellement substituée : -CH=CRa-CRb=CH-, de façon à former un benzothiophène avec le groupe thiophène auquel ils sont liés ; avec Ra et Rb identiques ou différents et représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe choisi parmi les suivants : aminé secondaire (-NHRc) ou tertiaire (-NR0Rd), amide primaire (-CO-NH2), secondaire (-CO-NHRc) ou tertiaire (-CO-NR0Rd), imine (-C=NR0Rd), éther (-OR0), thioéther (-SR0), carbonyle (-C(O)R0), -OH, -CO2H, ester (-CO2R0), -CN, -SO3H ou -NO2, ou bien Ri représente un hydrogène, un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué et R2 un atome d'hydrogène,
- R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe choisi parmi : aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, -C(O)R6, -CN, -NO2, -CO2Re, un groupe (C(O)ORe)(NHCORf)alkyle ou (C(O)OR€)(NHCORf)alcényle, -OR6, -NR6Rf, -CO-
Figure imgf000028_0002
; étant entendu que l'un au moins des groupes R3 et R4 représente un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué,
- R0 représente un groupe, éventuellement substitué, choisi parmi : alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, les groupes alkyle, aryle, arylalkyle et hétéroaryle, éventuellement substitués, étant préférés, - Rd représente un groupe éventuellement substitué, choisi parmi : alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, les groupes aryle et alkyle éventuellement substitués, étant préférés,
- Re et Rf, représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un groupe, éventuellement substitué, choisi parmi : alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, les groupes alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, et hétéroaryle, éventuellement substitués, étant préférés, éventuellement sous forme hydratée ou sous forme d'un sel acceptable pour une administration aux animaux ou végétaux. 2 - Compositions selon la revendication précédente caractérisées en ce que l'agent potentialisation est de formule (I) avec un groupe aryle ou hétéroaryle substitué sur au moins l'une des positions R1, R3 ou R4 avec un ou plusieurs substituants X identiques ou différents, de préférence choisis parmi : -CN, -CF3, -NO2, -CH3, -Cl ou -OR d, avec Rd tel que défini pour Ra à la revendication 1, et placés en position ortho, meta ou para du cycle, éventuellement sous forme hydratée ou sous forme d'un sel acceptable pour une administration aux animaux ou végétaux.
3 - Compositions selon la revendication 1 ou 2 caractérisées en ce que l'agent potentialisation est de formule (Ia) ou (Ib) ci-dessous :
Figure imgf000029_0001
(Ia) CIb) éventuellement sous forme hydratée ou sous forme de sel acceptable pour une administration aux animaux ou végétaux, dans lesquelles :
- Y et Z sont définis comme suit : soit Y = Z = CH, soit Y = N et Z = CH, soit Y =
CH et Z = N, - R1, R3, et X sont tels que définis précédemment pour les composés de formule (I),
R1, dans le cas des composé de formule (Ib) représentant avantageusement un groupe phényl ou 3- ou 2-pyridyl, éventuellement substitué, notamment par un groupe -CF3 ou -CN en position ortho, meta ou para. 4 - Compositions selon l'une des revendications précédentes caractérisées en ce que :
-R3 représente un groupe choisi parmi : -COH, -CO2Rg, -CORh, -CN, -Cl, -CH2CH(C(O)ORg)(NHCOR1), -CH=C(C(O)ORg)(NHCOR1), -OR1, avec Rg qui représente un groupe alkyle de préférence un méthyle,
Rh qui représente un groupe alkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle substitués, de préférence un aryle substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy R1 qui représente un groupe aryle, de préférence un phényle,
Rj qui représente un groupe alkyle éventuellement substitué par un groupe trifiuorométhyle, de préférence un groupe méthyle ou -CH2CF3,
- Y et Z sont définis comme suit : soit Y = Z = CH, soit Y = N et Z = CH,
- X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un groupe choisi -CN, -CF3 ou -ORJ, avec R j5 tel que défini ci-dessus pour Rj.
5 - Compositions selon l'une des revendications précédentes caractérisées en ce que l'agent potentialisateur est choisi parmi les composés suivants :
- le 2-phénylbenzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde la,
- le 2-(4'-(α,α,α-trifluorotolyl)benzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde Ib,
- le 2-(4'-chlorophényl)benzo[b]thiophène~3-carboxaldéhyde Ic,
- le 2-(pyridin-3-yl)benzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde Id, - le 2-(4'-chlorophényl)benzo[b]tbiophène-3-carbonitrile le,
- le 2-(3'-chlorophényl)benzo[b]thiophène-3-carbonitrile If,
- le 2-(2'-benzonitrile)-3-(2,2,2)-trifluoroéthoxy)benzo-[5]thiophène Ig,
- le méthyl-(2)-2-benzylamino-3-(2-(4'-benzonitrile)benzo[ό]thiophène)- propénoate Ih, - le 2-(3l-pyridyl),5-(3'-(α,α,α)-trifluorotolyl)-3-méthoxythiophène Ii,
- le 2,5-di(3'-pyridyl)-3-méthoxythiophène Ij,
- le 2- (3'-pyridyl)-3-méthoxythiophène Ik,
- le 3-(3'-pyridyl)-benzo[b]thiophène-2-carbonitrile 11,
- le 2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-3-(2'-cyanophény)-benzo[b]thiophène Im, éventuellement sous forme hydratée ou de sel acceptable pour une administration aux animaux ou végétaux. 6 - Compositions selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que l'agent antimicrobien est un antifongique ou antibiotique auquel des bactéries sont résistantes par expulsion par pompe efflux, et en particulier pompe NorA.
7 - Compositions selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que les bactéries sont a Gram positif ou négatif, et sont avantageusement choisies parmi :
Staphylococcus tel que Staphylococcus aureus, Streptococcus tel que Enterococcus faecalis, d'autres souches telles que Pneumonia, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae et des moisissures telles que Saccharomyces cerevisiae, Candida albicans. 8 - Compositions selon la revendication 7 caractérisé en ce que les bactéries sont
Staphylococcus aureus ou Bacillus subtilis.
9 - Compositions selon l'une des revendications 1 à 8 comprenant l'agent antimicrobien dont l'effet est à potentialiser.
10 - Compositions selon l'une des revendications 1 à 9 se présentant sous la forme d'une composition pharmaceutique ou phytosanitaire caractérisées en ce que l'agent antimicrobien est un antifongique.
11 - Compositions pharmaceutiques ou phytosanitaires selon la revendication 10 caractérisées en ce que l'agent antifongique est choisi parmi : les dérivés triazolés tels que le fluconazole, le terconazole, l'itraconazole ou imidazolés tels que le ketoconazole, le butoconazole, l'isoconazole.
12 - Compositions selon l'une des revendications 1 à 11 se présentant sous la forme d'une composition pharmaceutique caractérisées en ce que l'agent antimicrobien est un antibiotique.
13 - Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 caractérisées en ce que l'agent antibiotique est choisi parmi : les tétracyclines, les macrolides, les ansamycines, les β-lactames et de préférence les fiuoroquinolone choisies parmi l'Enofloxacine, POfloxacine, la Lévofloxacine et de préférence la Ciprofloxacine.
14 - Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13 caractérisées en ce que l'agent antibiotique est la Ciprofloxacine. 15 - Utilisation, pour la fabrication d'un médicament destiné à potentialiser l'effet d'un agent antimicrobien, d'un composé de formule (I) :
Figure imgf000032_0001
Formule (I) dans laquelle :
- Ri et R2 peuvent être liés entre eux pour former une chaîne polyvinylique éventuellement substituée : -CH=CR3-CRb=CH-, de façon à former un benzothiophène avec le groupe thiophène auquel ils sont liés ; avec Ra et Rb identiques ou différents et représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe choisi parmi les suivants : aminé secondaire (-NHR0) ou tertiaire (-NR0Rd), amide primaire (-CO-NH2), secondaire (-CO-NHRc) ou tertiaire (-CO-NRcRd), imine (-C=NR0Rd), éther (-OR0), thioéther (-SR0), carbonyle (-C(O)R0), -OH, -CO2H, ester (-CO2Rc), -CN, -SO3H ou -NO2, ou bien Ri représente un hydrogène, un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué et R2 un atome d'hydrogène,
- R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe choisi parmi : aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, -C(O)R3, -CN, -NO2, -CO2Re, un groupe (C(O)ORe)(NHCORf)alkyle ou (C(O)ORe)(NHCORf)alcényle, -OR6, -NR6Rf, -CO- NR6Rf ou -NRe-CORf ; étant entendu que l'un au moins des groupes R3 et R4 représente un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué,
- R0 représente un groupe, éventuellement substitué, choisi parmi : alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, les groupes alkyle, aryle, arylalkyle et hétéroaryle, éventuellement substitués, étant préférés,
- Rd représente un groupe éventuellement substitué, choisi parmi : alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, les groupes aryle et alkyle éventuellement substitués, étant préférés, - Re et Rf, représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un groupe, éventuellement substitué, choisi parmi : alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, les groupes allcyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, et hétéroaryle, éventuellement substitués, étant préférés, éventuellement sous forme hydratée ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. 16 - Utilisation selon la revendication 15, caractérisée en ce que l'agent potentialisation est de formule (I) avec un groupe aryle ou hétéroaryle substitué sur au moins l'une des positions R1, R3 ou R4 avec un ou plusieurs substituants X identiques ou différents, de préférence choisis parmi : -CN, -CF3, -NO2, -CH3, -Cl ou -OR d, avec R d tel que défini pour Rd à la revendication 15, et placés en position ortho, meta ou para du cycle, éventuellement sous forme hydratée ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
17 - Utilisation selon la revendication 15 ou 16, caractérisée en ce que l'agent potentialisation est de formule (Ia) ou (Ib) ci-dessous :
Figure imgf000033_0001
(Ia) Cb) éventuellement sous forme hydratée ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, dans lesquelles :
- Y et Z sont définis comme suit : soit Y = Z = CH, soit Y ≈ N et Z = CH, soit Y =
CH et Z = N, - R1, R3, et X sont tels que définis précédemment pour les composés de formule (I),
R1, dans le cas des composé de formule (Ib) représentant avantageusement un groupe phényl ou 3- ou 2-pyridyl, éventuellement substitué, notamment par un groupe -CF3 ou -CN en position ortho, meta ou para.
18 - Utilisation selon l'une des revendications 15 à 17, caractérisée en ce que -R3 représente un groupe choisi parmi : -COH, -CO2Rg, -CORh, -CN, -Cl,
-CH2CH(C(O)ORg)(NHCOR1), -CH=C(C(O)ORg)(NHCORi), -ORj, avec
Rg qui représente un groupe alkyle de préférence un méthyle, Rh qui représente un groupe alkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle substitués, de préférence un aryle substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy R1 qui représente un groupe aryle, de préférence un phényle,
Rj qui représente un groupe alkyle éventuellement substitué par un groupe trifluorométhyle, de préférence un groupe méthyle ou -CH2CF3,
- Y et Z sont définis comme suit : soit Y = Z = CH, soit Y = N et Z = CH,
- X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un groupe choisi -CN, -CF3 ou -ORj, avec Rj tel que défini ci-dessus pour Rj.
19 - Utilisation selon l'une des revendications 15 à 18 caractérisée en ce que - le 2-phénylbenzo[b]tmophène-3-carboxaldéhyde la,
- le 2-(4'-(α,α,α-trifluorotolyl)benzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde Ib,
- le 2-(4'-chlorophényl)benzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde Ic,
- le 2-(pyridin-3-yl)benzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde Id,
- le 2-(4'-chlorophényl)benzo[b]thiophène-3-carbonitrile le, - le 2-(3'-chlorophényl)benzo[b]thiophène-3-carbonitrile If,
- le 2-(2'-benzonitrile)-3-(2,2,2)-trifluoroéthoxy)benzo-[ό]thiophène Ig, - le méthyl-(2)-2-benzylamino-3-(2-(4'-benzonitrile)benzo[è]thiophène)- propénoate Ih,
- le 2-(3'-pyridyl),5-(3'-(α,α,α)-trifluorotolyl)-3-méthoxythiophène Ii, - le 2,5-di(3'-pyridyl)-3-méthoxythiophène lj, le 2- (3'-pyridyl)-3-méthoxythiophène Ik,
- le 3-(3'-pyridyl)-benzo[b]thiophène-2-carbonitrile 11,
- le 2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-3-(2'-cyanophény)-benzo[b]thiophène Im, éventuellement sous forme hydratée ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
20 - Utilisation selon l'une des revendications 15 à 19 caractérisée en ce que l'agent antimicrobien est un antifongique ou antibiotique auquel des bactéries sont résistantes par expulsion par pompe effhix, et en particulier pompe NorA.
21 - Utilisation selon l'une des revendications 15 à 20, caractérisée en ce que les bactéries sont a Grana positif ou négatif, et sont avantageusement choisies parmi :
Staphylococcus tel que Staphylococcus aureus, Streptococcus tel que Enterococcus faecalis, d'autres souches telles que Pneumonia, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseiidomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae et des moisissures telles que Saccharomyces cerevisiae, Candida albicans.
22 - Utilisation selon la revendication 21, caractérisée en ce que les bactéries sont Staphylococcus aureus ou Bacillus subtilis. 23 - Utilisation selon l'une des revendications 15 à 22 caractérisée en ce que le médicament comprend l'agent antimicrobien dont l'effet est à potentialiser.
24 - Utilisation selon l'une des revendications 15 à 23 caractérisée en ce que l'agent antimicrobien est un antifongique.
25 - Utilisation selon la revendication 24 caractérisée en ce que l'agent antifongique est choisi parmi : les dérivés azolés tels que le fluconazole, le terconazole, l'itraconazole ou imidazolés tels que le ketoconazole, le butoconazole, Fisoconazole.
26 - Utilisation selon l'une des revendications 15 à 23 caractérisée en ce que l'agent antimicrobien est un antibiotique. 27 - Utilisation selon la revendication 26 caractérisée en ce que l'agent antibiotique est choisi parmi : les tétracyclines, les macrolides, les ansamycines, les β-lactames et de préférence les fluoroquinolones choisies parmi l'Enofloxacine, l'Ofloxacine, la Lévofioxacine et de préférence la Ciprofloxacine. 28 - Utilisation d'un inhibiteur, de formule (I)
Figure imgf000035_0001
Formule (L) dans laquelle :
- R1 et R2 peuvent être liés entre eux pour former une chaîne polyvinylique éventuellement substituée : -CH=CR3-CRb=CH-, de façon à former un benzothiophène avec le groupe thiophène auquel ils sont liés ; avec Ra et Rb identiques ou différents et représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe choisi parmi les suivants : aminé secondaire (-NHR0) ou tertiaire (-NR0Rd), amide primaire (-CO-NH2), secondaire (-CO-NHR0) ou tertiaire (-CO-NR0Rd), imine (-C=NRcRd), éther (-ORc), thioéther (-SRC), carbonyle (-C(O)R0), -OH, -CO2H, ester (-CO2Rc), -CN, -SO3H ou -NO2, ou bien Ri représente un hydrogène, un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué et R2 un atome d'hydrogène, - R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe choisi parmi : aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, -C(O)Re, -CN, -NO2, -CO2Re, un groupe (C(O)ORe)(NHCORf)alkyle ou (C(O)ORe)(NHC0Rf)alcényle, -OR6, -NR6Rf, -CO- NReRf ou -NRe-CORf ; étant entendu que l'un au moins des groupes R3 et R4 représente un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué,
- R0 représente un groupe, éventuellement substitué, choisi parmi : alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, les groupes alkyle, aryle, arylalkyle et hétéroaryle, éventuellement substitués, étant préférés, - Rd représente un groupe éventuellement substitué, choisi parmi : alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, les groupes aryle et alkyle éventuellement substitués, étant préférés,
- R6 et Rf, représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un groupe, éventuellement substitué, choisi parmi : alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, les groupes alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, et hétéroaryle, éventuellement substitués, étant préférés, éventuellement sous forme hydratée ou sous forme d'un sel acceptable pour une administration aux animaux ou végétaux, pour mettre en évidence, in vitro, la présence de bactéries résistantes à un antibiotique donné dans un échantillon biologique, ou pour mettre en évidence, in vitro, le degré de résistance à un antibiotique de bactéries présentes dans un échantillon biologique.
29 - Utilisation selon la revendication 28, caractérisée en ce que l'agent potentialisation est de formule (I) avec un groupe aryle ou hétéroaryle substitué sur au moins l'une des positions R1, R3 ou R4 avec un ou plusieurs substituants X identiques ou différents, de préférence choisis parmi : -CN5 -CF3, -NO2, -CH3, -Cl ou
-OR d, avec R d tel que défini pour R^ à la revendication 28, et placés en position ortho, meta ou para du cycle, éventuellement sous forme hydratée ou sous forme d'un sel acceptable pour une administration aux animaux ou végétaux.
30 - Utilisation selon la revendication 28 ou 29, caractérisée en ce que l'agent potentialisation est de formule (Ia) ou (Ib) ci-dessous :
Figure imgf000037_0001
(Ia) (Ib) éventuellement sous forme hydratée ou sous forme de sel acceptable pour une administration aux animaux ou végétaux, dans lesquelles :
- Y et Z sont définis comme suit : soit Y = Z = CH, soit Y = N et Z = CH, soit Y = CH et Z = N, - R1, R3, et X sont tels que définis précédemment pour les composés de formule (I), R1, dans le cas des composé de formule (Ib) représentant avantageusement un groupe phényl ou 3- ou 2-pyridyl, éventuellement substitué, notamment par un groupe -CF3 ou -CN en position ortho, meta ou para.
31 — Utilisation selon l'une des revendications 28 à 30, caractérisée en ce que -R3 représente un groupe choisi parmi : -COH, -CO2Rg, -CORh, -CN, -Cl,
-CH2CH(C(O)ORg)(NHCOR1), -CH=C(C(O)ORg)(NHCOR1), -ORJ5 avec Rg qui représente un groupe alkyle de préférence un méthyle,
Rh qui représente un groupe alkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle substitués, de préférence un aryle substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy Ri qui représente un groupe aryle, de préférence un phényle,
R, qui représente un groupe alkyle éventuellement substitué par un groupe trifluorométhyle, de préférence un groupe méthyle ou -CH2CF3,
- Y et Z sont définis comme suit : soit Y = Z = CH, soit Y = N et Z = CH,
- X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un groupe choisi -CN, -CF3 ou -ORJ, avec R' j tel que défini ci-dessus pour Rj.
32 - Utilisation selon l'une des revendications 28 à 31 caractérisée en ce que - le 2-phénylbenzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde la,
- le 2-(4'-(α,α,α-trifluorotolyl)benzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde Ib, - le 2-(4'-chlorophényl)benzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde Ic,
- le 2-(pyridin-3-yl)benzo[b]thiophène-3-carboxaldéhyde Id,
- le 2-(4'-chlorophényl)benzo[b]tliiophène-3-carbonitrile le,
- le 2-(3'-chlorophényl)benzo[b]thiophène-3-carbonitrile If, - le 2-(2'-benzonitrile)-3-(2,2,2)-trifluoroéthoxy)benzo-[b]thiophène Ig,
- le méthyl-(2)-2-benzylamino-3-(2-(4' -benzonitrile)benzo[è]thiophène)- propénoate Ih,
- le 2-(3'-pyridyl),5-(3'-(α,α,α)-trifluorotolyl)-3-métb.oxythiophène Ii, le 2,5-di(3'-pyridyl)-3-méthoxythiophène Ij, - le 2- (3'-pyridyl)-3-méthoxythiophène Ik,
- le 3-(3'-pyridyl)-benzo[b]thiophène-2-carbonitrile 11,
- le 2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-3-(2'-cyanophény)-benzo[b]thiophène Im, éventuellement sous forme hydratée ou de sel acceptable pour une administration aux animaux ou végétaux.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006092059A1 (fr) * 2005-03-04 2006-09-08 Fan Wu Conception et synthese de nouvelles substances antimicrobiennes
US8158675B2 (en) 2005-05-13 2012-04-17 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
WO2012101388A1 (fr) 2011-01-28 2012-08-02 Universite Claude Bernard Lyon I Nouveaux derives d'azacoumarines presentant une activite inhibitrice des pompes mdr
WO2015191988A1 (fr) * 2014-06-13 2015-12-17 University Of Rochester Inhibiteurs de pompe d'efflux à petites molécules

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0652004A1 (fr) * 1993-10-15 1995-05-10 Eli Lilly And Company Méthode pour le traitement de néoplasmes résistants
EP0709090A2 (fr) * 1994-10-14 1996-05-01 Eli Lilly And Company Compositions pour le traitement de tumeurs résistantes
EP0729754A2 (fr) * 1995-02-28 1996-09-04 Eli Lilly And Company 2-Phényl-3-aroylbenzothiophènes pour inhiber les tumeurs estrogène-positives du cerveau ou du SNC
EP0729755A2 (fr) * 1995-02-28 1996-09-04 Eli Lilly And Company 2-Phényl-3-aroylbenzothiophènes pour inhiber le cancer des ovaires
EP0773217A1 (fr) * 1995-11-07 1997-05-14 Eli Lilly And Company Dérivés de benzothiophènes pour le traitement de tumeurs résistantes

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0652004A1 (fr) * 1993-10-15 1995-05-10 Eli Lilly And Company Méthode pour le traitement de néoplasmes résistants
EP0709090A2 (fr) * 1994-10-14 1996-05-01 Eli Lilly And Company Compositions pour le traitement de tumeurs résistantes
EP0729754A2 (fr) * 1995-02-28 1996-09-04 Eli Lilly And Company 2-Phényl-3-aroylbenzothiophènes pour inhiber les tumeurs estrogène-positives du cerveau ou du SNC
EP0729755A2 (fr) * 1995-02-28 1996-09-04 Eli Lilly And Company 2-Phényl-3-aroylbenzothiophènes pour inhiber le cancer des ovaires
EP0773217A1 (fr) * 1995-11-07 1997-05-14 Eli Lilly And Company Dérivés de benzothiophènes pour le traitement de tumeurs résistantes

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006092059A1 (fr) * 2005-03-04 2006-09-08 Fan Wu Conception et synthese de nouvelles substances antimicrobiennes
US8158675B2 (en) 2005-05-13 2012-04-17 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
US8674118B2 (en) 2005-05-13 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012101388A1 (fr) 2011-01-28 2012-08-02 Universite Claude Bernard Lyon I Nouveaux derives d'azacoumarines presentant une activite inhibitrice des pompes mdr
WO2015191988A1 (fr) * 2014-06-13 2015-12-17 University Of Rochester Inhibiteurs de pompe d'efflux à petites molécules
CN106573007A (zh) * 2014-06-13 2017-04-19 罗切斯特大学 小分子外排泵抑制剂
US10471028B2 (en) 2014-06-13 2019-11-12 University Of Rochester Small molecule efflux pump inhibitors
AU2015274427B2 (en) * 2014-06-13 2020-02-06 University Of Rochester Small molecule efflux pump inhibitors

Also Published As

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