WO2006073190A1

WO2006073190A1 - 外用組成物

Info

Publication number: WO2006073190A1
Application number: PCT/JP2006/300105
Authority: WO
Inventors: Ayako Harada; Yoichi Honma; Masamichi Abe
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-01-07
Filing date: 2006-01-06
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2007-07-07
Also published as: CN102008729A; EP1849481A1; EP1849481A4

Abstract

　本発明の１つの目的は、ビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＣ、特定のビタミンＣ誘導体、キサンチン誘導体、ユビキノン及び／又はヒアルロン酸の経皮吸収性を高めた外用組成物を提供することを目的とする。　(iv)ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、ビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＣ、特定のビタミンＣ誘導体、キサンチン誘導体、ユビキノン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種の生理活性成分と共に、(i)リン脂質及び(ii)モノ又はオリゴグリコールエーテルを組み合わせて配合して外用組成物を調製する。

Description

明細書

外用組成物

技術分野

[0001] 本発明は、生理活性成分の経皮吸収性が高められている外用組成物に関する。

背景技術

[0002] 皮膚や粘膜に適用する外用組成物には、貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、固形状製剤等の様々な剤型のものがある。外用組成物は、その剤型に応じた形態で皮膚患部に適用されるが、外用組成物中の生理活性成分の経皮吸収は、外界力もの異物の侵入を阻止する角層の存在により低減される。そのため、外用組成物では、含有する生理活性成分を効率的に皮膚に浸透させることが重要である。

[0003] 従来、経皮吸収を促進するために様々な検討がなされており、例えば、経皮吸収性を向上させた外用剤としては、レシチンおよび親水性非イオン界面活性剤を含有するリボソーム製剤（特許文献 1)や、リン脂質および特定の多価アルコールを含有する外用組成物 (特許文献 2)等が報告されて、る。

[0004] 一方、リン脂質は、大豆や卵黄など天然の動植物中に存在し、そのほとんどが食品にも使用できる安全性の高い成分であり、医薬品やィ匕粧料にも配合されて使用されている。このリン脂質には、界面活性効果があること、及び保湿性を有することが分かつており、更には、外用組成物に配合すると生理活性成分の経皮吸収を促進することも知られている。しかしながら、リン脂質の作用に基づく生理活性成分の経皮吸収性は、未だ満足できるものではなぐ更なる経皮吸収促進作用の向上が求められている。また、従来、リン脂質とグリコールエーテルとを組み合わせることにより、生理活性成分の経皮吸収に如何なる効果が及ぼされるかにつヽては知られて、な、。

[0005] また、外用組成物に配合される生理活性成分の内、ビタミン A、ビタミン C、キサンチン誘導体、ュビキノン及びヒアルロン酸については、種々の有用生理活性が報告されている。し力しながら、これらの生理活性成分の経皮吸収性を向上させて、所期の有用効果を奏させるのに好適な外用組成物の処方にっ、ては分かって!/ヽな、。

[0006] 特に、ヒアルロン酸については、その分子量が数千〜 500万と非常に大きぐ経皮適用されても、表皮に止まって皮膚内部には浸透し難いことが知られている。そのため、従来のヒアルロン酸含有外用組成物では、ヒアルロン酸に基づく有用生理作用を十分に獲得できな、と、う欠点があった。

特許文献 1：特特開昭 62-95134号公報

特許文献 2：特開平 10-194994号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] 本発明は、生理活性成分の経皮吸収性が優れている外用組成物を提供することを目的とする。更に、本発明は、ビタミン A、ビタミン A誘導体、ビタミン C、特定のビタミン C誘導体、キサンチン誘導体、ュビキノン、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸誘導体の経皮吸収性が優れている外用組成物を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0008] 本発明者等は、（0リン脂質、及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを含む外用組成物を使用することにより、上記課題を解決できることを見出した。具体的には、 (0 リン脂質及び (0モノ又はオリゴグリコールエーテルを特定の割合で含有する外用組成物は、（ )生理活性成分の経皮吸収性を高めることができることを見出した。更に、生理活性成分として、（iv)ビタミン A、ビタミン A誘導体、ビタミン C、特定のビタミン C誘導体、キサンチン誘導体、ュビキノン及び z又はヒアルロン酸を含む外用組成物にお!、て、（0リン脂質及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを配合することによって、これらの特定の生理活性成分の経皮吸収効率が顕著に高まることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。

[0009] 即ち、本発明は、以下に掲げる外用組成物を提供する：

項 1-1. (0リン脂質及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを含有し、外用組成物の総量に対して GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを 22重量⁰ /₀以上の割合で含有することを特徴とする外用組成物。

項 1-2.更に、（iii)生理活性成分を含む、項 1-1に記載の外用組成物。

項 1-3. (0リン脂質が、グリセ口リン脂質及びスフインゴリン脂質よりなる群力も選択される少なくとも 1種である、項 1-1に記載の外用組成物。項 1-4. (i)リン脂質が水素添加リン脂質である、項 1-1に記載の外用組成物。

項ト 5. (0リン脂質が非水素添加リン脂質である、項ト 1に記載の外用組成物。

項 1-6. (0リン脂質がレシチンである、項 1-1に記載の外用組成物。

項 1-7. レシチンのヨウ素価が 10〜50である、である、項 1-5に記載の外用組成物。項 1-8. GOモノ又はオリゴグリコールエーテル力下記一般式 (1)で表される化合物である、項 1-1に記載の外用組成物：

[0010] [化 1]

R ₁-0- (A-0)„-R ₂ (1) [0011] [式中、 R及び Rは、同一又は異なって、炭素数 1

1 2 〜6のアルキル基、炭素数 2〜6 のアルケニル基、ァリール基、ァセチル基又は水素原子である。但し、 R及び Rの

1 2 少なくとも 1方は、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のァルケ-ル基、又はァリール基である。

Aは、炭素数 2〜4のアルキレン基を示す。

nは、 1〜4の整数を示す。 ]

項 1-9. (ii)モノ又はオリゴグリコールエーテル力エチレングリコールモノエーテル、ェチレングリコールジェ一テル、ジエチレングリコーノレモノエーテル、ジエチレングリコーノレジェーテノレ、トリエチレングリコーノレモノエーテノレ、トリエチレングリコーノレジエーテル、テトラエチレングリコーノレモノエーテル、テトラエチレングリコールジェ一テル、プロピレングリコーノレモノエーテル、プロピレングリコールジェ一テル、ジプロピレングリコーノレモノエーテノレ、ジプロピレングリコーノレジエーテノレ、トリプロピレングリコーノレモノエーテル、トリプロピレングリコールジェ一テル、ブチレングリコーノレモノエーテノレ、及びブチレングリコールジェ一テルよりなる群力選択される少なくとも 1種である、項 1-1に記載の外用組成物。

項 1-10.外用組成物の総量に対して、（0リン脂質を 0. 01〜15重量％の割合で含有する、項 1-1に記載の外用組成物。

項 1-11. (0リン脂質が水素添加レシチン及び Z又は非水素添加レシチンであり、 (ϋ) モノ又はオリゴグリコールエーテルがである、項 1-1に記載の外用組成物。

項 1-12. (iii)生理活性成分が、ビタミン類、美白剤、抗シヮ剤、消炎鎮痛剤、抗真菌剤、ステロイド剤、育毛剤、痩身剤、局所麻酔剤、鎮痒剤、抗菌剤、抗ウィルス剤、角質軟化剤、保湿剤、収斂剤、抗酸化剤、及び発毛抑制剤よりなる群から選択される少なくとも 1種である、項 1-2に記載の外用組成物。

項 1-13.液晶型外用組成物である、項 1-1に記載の外用組成物。

項 1-14.マイクロエマルジヨン型外用組成物である、項 1-1に記載の外用組成物。項 1-15.リボソーム型外用組成物である、項 1-1に記載の外用組成物。

項 1-16.医薬組成物である、項 1-1に記載の外用組成物。

項 1-17.化粧料である、項 1-1に記載の外用組成物。

[0012] 更に、本発明は、以下に掲げる外用組成物を提供する：

項 2-1.外用糸且成物の総量に対して (0リン脂質を 0. 01〜8重量％、及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを 0. 01-6. 5重量％含有することを特徴とする外用組成物。

項 2-2.更に、（iii)生理活性成分を含む、項 2-1に記載の外用組成物。

項 2-3. (0リン脂質が、グリセ口リン脂質及びスフインゴリン脂質よりなる群力も選択される少なくとも 1種である、項 2-1に記載の外用組成物。

項 2-4. (0リン脂質が水素添加リン脂質である、項 2-1に記載の外用組成物。

項 2-5. (0リン脂質が非水素添加リン脂質である、項 2-1に記載の外用組成物。

項 2-6. (0リン脂質がレシチンである、項 2-1に記載の外用組成物。

項 2-7.レシチンのヨウ素価が 10〜50である、である、項 2-5に記載の外用組成物。項 2-8. GOモノ又はオリゴグリコールエーテル力下記一般式 (1)で表される化合物である、項 2-1に記載の外用組成物：

[0013] [化 2]

R厂 O— (A- 0) _n- R ₂ (1) [0014] [式中、 R及び Rは、同一又は異なって、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6

1 2

のアルケニル基、ァリール基、ァセチル基又は水素原子である。但し、 R及び Rの

Aは、炭素数 2〜4のアルキレン基を示す。 nは、 1〜4の整数を示す。 ]

項 2- 9. (ii)モノ又はオリゴグリコールエーテル力エチレングリコールモノエーテル、ェチレングリコールジェ一テル、ジエチレングリコーノレモノエーテル、ジエチレングリコーノレジェーテノレ、トリエチレングリコーノレモノエーテノレ、トリエチレングリコーノレジエーテル、テトラエチレングリコーノレモノエーテル、テトラエチレングリコールジェ一テル、プロピレングリコーノレモノエーテル、プロピレングリコールジェ一テル、ジプロピレングリコーノレモノエーテノレ、ジプロピレングリコーノレジエーテノレ、トリプロピレングリコーノレモノエーテル、トリプロピレングリコールジェ一テル、ブチレングリコーノレモノエーテノレ、及びブチレングリコールジェ一テルよりなる群力選択される少なくとも 1種である、項 2-1に記載の外用組成物。

項 2-10. (0リン脂質 1重量部に対して、 GOモノ又はオリゴグリコールエーテルが 0. 01

〜70重量部の比率で含まれる、項 2-1に記載の外用組成物。

項 2-11. (0リン脂質が水素添加レシチン及び Z又は非水素添加レシチンであり、 GO モノ又はオリゴグリコールエーテルがである、項 2-1に記載の外用組成物。

項 2-12. (iii)生理活性成分が、ビタミン類、美白剤、抗シヮ剤、消炎鎮痛剤、抗真菌剤、ステロイド剤、育毛剤、痩身剤、局所麻酔剤、鎮痒剤、抗菌剤、抗ウィルス剤、角質軟化剤、保湿剤、収斂剤、抗酸化剤、及び発毛抑制剤よりなる群から選択される少なくとも 1種である、項 2-2に記載の外用組成物。

項 2-13.液晶型外用組成物である、項 2-1に記載の外用組成物。

項 2-14.マイクロエマルジヨン型外用組成物である、項 2-1に記載の外用組成物。項 2-15.リボソーム型外用組成物である、項 2-1に記載の外用組成物。

項 2-16.医薬組成物である、項 2-1に記載の外用組成物。

項 2-17.化粧料である、項 2-1に記載の外用組成物。

そして更に、本発明は、以下に掲げる外用組成物を提供する：

項 3-1. (0リン脂質、

(ii)モノ又はオリゴグリコールエーテル、及び

(iv)ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、ビタミン A、ビタミン A誘導体、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸の塩、デヒドロアスコルビン酸、ァスコルビン酸ダルコシド、ステアリン酸ァスコルビル、ジパルミチン酸 Lーァスコルビル、及び/又はテトラ 2—へキシルデカン酸ァスコルビル、キサンチン誘導体、ュビキノン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも 1種の生理活性成分

を含有する外用組成物。

項 3-2. (0リン脂質が、グリセ口リン脂質及びスフインゴリン脂質よりなる群力も選択される少なくとも 1種である、項 3-1に記載の外用組成物。

項 3-3. (0リン脂質が水素添加リン脂質である、項 3-1に記載の外用組成物。

項 3-4. (0リン脂質が非水素添加リン脂質である、項 3-1に記載の外用組成物。

項 3-5. (0リン脂質がレシチンである、項 3-1に記載の外用組成物。

項 3-6.レシチンのヨウ素価が 10〜50である、である、項 2-5に記載の外用組成物。項 3-7.外用組成物の総量に対して、（0リン脂質を 0. 01〜15重量％の割合で含有する、項 3-1に記載の外用組成物。

項 3-8. GOモノ又はオリゴグリコールエーテル力下記一般式 (1)で表される化合物である、項 3-1に記載の外用組成物：

[0016] [化 3]

R ₁ -0- (A-0) _rR ₂ (1) [0017] [式中、 R及び Rは、同一又は異なって、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2

1 2 〜6 のアルケニル基、ァリール基、ァセチル基又は水素原子である。但し、 R及び Rの

Aは、炭素数 2〜4のアルキレン基を示す。

nは、 1〜4の整数を示す。 ]

項 3- 9. (ii)モノ又はオリゴグリコールエーテル力エチレングリコールモノエーテル、ェチレングリコールジェ一テル、ジエチレングリコーノレモノエーテル、ジエチレングリコーノレジェーテノレ、トリエチレングリコーノレモノエーテノレ、トリエチレングリコーノレジエーテル、テトラエチレングリコーノレモノエーテル、テトラエチレングリコールジェ一テル、プロピレングリコールジェ一テル、ジプロピレングリコーノレモノエーテル、ジプロピレングリコールジェ一テル、トリプロピレングリコールモノエーテル、トリプロピレングリコーノレジエーテノレ、ブチレングリコーノレモノエーテノレ、及びブチレングリコーノレジエーテノレよりなる群力も選択される少なくとも 1種である、項 3-1に記載の外用組成物。

項 3-10.外用組成物の総量に対して、 GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを 0. 01

〜80重量％の割合で含有する、項 3-1に記載の外用組成物。

項 3-11. (0リン脂質が水素添加レシチン及び Z又は非水素添加レシチンであり、 GO モノ又はオリゴグリコールエーテルがである、項 3-1に記載の外用組成物。

項 3-12. (iv)生理活性成分が、ヒアルロン酸、ァセチルヒアルロン酸、及びそれらの塩よりなる群力も選択される少なくとも 1種である、項 3-1に記載の外用組成物。

項 3-13. (iv)生理活性成分が、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール

、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸ェチル、レチノイン酸レチノール、ビタミン A脂肪酸エステル、 d- δ -トコフェリルレチノエート、 α -トコフェリルレチノエート、及び -トコフェリルレチノエートよりなる群力選択される少なくとも 1種である、項 3-1に記載の外用組成物。

項 3-14. (iv)生理活性成分が、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸の塩、デヒドロアスコルビン酸、ァスコルビン酸ダルコシド、ステアリン酸ァスコルビル、ジパルミチン酸 Lーァスコルビル、及びテトラ 2—へキシルデカン酸ァスコルビルよりなる群から選択される少なくとも 1種である、項 3-1に記載の外用組成物。

項 3- 15. (iv)生理活性成分が、カフェイン、アミノフィリン、テオフィリン、オクストリフイリン、ダイフィリン、ジイソブチルァミノベンゾィルォキシプロピルテオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、及びペントキシフィリンよりなる群力も選択される少なくとも 1種のキサンチン誘導体である、項 3-1に記載の外用組成物。

項 3-16. (iv)生理活性成分が、コェンザィム Q6、 Q7、 Q8、 Q9及び Q10よりなる群から選択される少なくとも 1種のュビキノンである、項 3-1に記載の外用組成物。

項 3-17.液晶型外用組成物である、項 3-1に記載の外用組成物。

項 3-18.マイクロエマルジヨン型外用組成物である、項 3-1に記載の外用組成物。項 3-19.リボソーム型外用組成物である、項 3-1に記載の外用組成物。

項 3-20.医薬組成物である、項 2-1に記載の外用組成物。

項 3-21.化粧料である、項 2-1に記載の外用組成物。 [0018] また、本発明は、下記に掲げる生理活性成分の経皮吸収性の改善方法を提供する項 4. (iii)生理活性成分を含有する外用組成物に、（0リン脂質を 0. 01〜8重量％、及び (ii)モノ又はオリゴグリコールエーテルを該外用組成物の総量に対して 0. 01-6. 5重量％の割合で含有させることを特徴とする、（iii)生理活性成分の経皮吸収性の改善方法。

項 5. (iii)生理活性成分を含有する外用組成物に、（0リン脂質を 0. 01〜8重量％、及び (ii)モノ又はオリゴグリコールエーテルを該外用組成物の総量に対して 0. 01-6. 5重量％の割合で含有させることを特徴とする、（iii)生理活性成分の経皮吸収性の改善方法。

項 6. (iv)ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、ビタミン A、ビタミン A誘導体、ァスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸、ァスコルビン酸ダルコシド、ステアリン酸ァスコルビル、ジパルミチン酸 L ァスコルビル、及び/又はテトラ 2—へキシルデカン酸ァスコルビル、キサンチン誘導体、ュビキノン、及びこれらの塩よりなる群力選択される少なくとも 1種の生理活性成分を含有する外用組成物に、（0リン脂質、及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを含有させることを特徴とする、前記 (iv)生理活性成分の経皮吸収性の改善方法。

[0019] 更に、本発明は、下記に掲げる態様の使用を提供する：

項 7. (0リン脂質及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを含有し、外用組成物の総量に対して GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを 22重量％以上の割合で含有する外用組成物の、（iii)生理活性成分の経皮吸収を促進するための使用。

項 8. (0リン脂質及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを含有し、外用組成物の総量に対して GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを 22重量％以上の割合で含有する外用組成物の、（iii)生理活性成分の経皮吸収が改善された製剤の製造のための使用。

項 9.外用組成物の総量に対して (0リン脂質を 0. 01〜8重量％、及び (ii)モノ又はォリゴグリコールエーテルを 0. 01〜6. 5重量％含有する外用組成物の、（iii)生理活性成分の経皮吸収を促進するための使用。項 10.外用組成物の総量に対して (0リン脂質を o. οι〜8重量％、及び GOモノ又はォリゴグリコールエーテルを 0. 01〜6. 5重量％含有する外用組成物の、（iii)生理活性成分の経皮吸収が改善された製剤の製造のための使用。

項 11. (0リン脂質及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを含有する外用組成物の

、（iv)ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、ビタミン A、ビタミン A誘導体、ァスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸、ァスコルビン酸ダルコシド、ステアリン酸ァスコルビル、ジパルミチン酸 L ァスコルビル、及び/又はテトラ 2—へキシルデカン酸ァスコルビル、キサンチン誘導体、ュビキノン、及びこれらの塩よりなる群力選択される少なくとも 1種の生理活性成分の経皮吸収を促進するための使用。

項 12. (0リン脂質及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを含有する外用組成物の、

(iv)ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、ビタミン A、ビタミン A誘導体、ァスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸、ァスコルビン酸ダルコシド、ステアリン酸ァスコルビル、ジパルミチン酸 L ァスコルビル、及び/又はテトラ 2—へキシルデカン酸ァスコルビル、キサンチン誘導体、ュビキノン、及びこれらの塩よりなる群力選択される少なくとも 1 種の生理活性成分の経皮吸収が改善された製剤の製造のための使用。

発明を実施するための最良の形態

[0020] A.外用組成物

本発明の外用組成物は、（0リン脂質、及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを含有するものである。以下、本発明に置いて使用されるリン脂質、及びモノ又はオリゴグリコールエーテルについて詳述する。

[0021] 1.リン脂質

リン脂質は、外用組成物への配合が許容されるものである限り、特に制限されない。具体的には、グリセ口リン脂質、スフインゴリン脂質などが挙げられる。

[0022] グリセ口リン脂質は、グリセ口リン酸骨格を有する脂質であり、グリセロールに親油基として長鎖脂肪酸がエステル結合したもの、長鎖アルコールがエーテル結合したもの、又は長鎖脂肪酸がビュルエーテル結合したものなどがある。具体的には、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールァミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトールポリリン酸、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール（カルジォリピン）、ホスファチジン酸、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールァミン、リゾホスファチジルセリン、リゾホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸などが挙げられる。

[0023] スフインゴリン脂質は、スフインゴシン又はフイトスフインゴシンの C-2位のアミノ基に長鎖脂肪酸がアミド結合し、更に C-1位の水酸基にリン酸又はホスホン酸がリン酸ェステル結合したリン脂質である。スフインゴリン脂質としては、具体的には、スフインゴミエリンなどのセラミド 1—リン酸誘導体;セラミドアミノェチルホスホン酸などのセラミド 1 ホスホン酸誘導体が挙げられる。

[0024] これらのリン脂質のうち、好ましくはグリセ口リン脂質であり、特に好ましくはホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールァミン、ホスファチジルグリセロールが挙げられる。

[0025] また本発明に用いるリン脂質は、動植物から抽出、精製した天然由来のものであつても、化学合成したものであっても良ぐ水素添加処理や水酸化処理などの加工を施したものであっても良い。また市販品を用いても良い。天然由来のリン脂質としては、大豆または卵黄等からの精製物であるレシチンが知られている。本発明において、リン脂質として、レシチンは特に好適に使用される。

[0026] レシチンは、非水素添カ卩レシチン、水素添カ卩レシチン、水酸化レシチンなどであつても良、。好ましくは非水素添加レシチン又は水素添加レシチンであり ^特に好ましくは非水素添加レシチンである。水素添加レシチンの中では部分水素添カ卩が好ましく、水素添加度が低いものほどさらに好ましい。また、レシチンのヨウ素価は、通常 10〜 50、好ましくは 20〜45、特に好ましくは 30〜45であると良い。

[0027] 2.モノ又はオリゴグリコールエーテル

モノ又はオリゴグリコールエーテルは、モノ又はオリゴアルキレングリコールの水酸基の片方または両方がエーテルィ匕された化合物である。オリゴグリコールエーテルの場合であれば、 2種以上のアルキレングリコールによってオリゴアルキレングリコール部分が構成されてヽてもよヽ。本発明に使用されるモノ又はオリゴグリコールエーテルは、外用組成物に配合可能なことを限度として、特に制限されないが、その好適な一例として、以下の一般式 (1)で表される化合物が例示される。

[0028] [化 4]

R厂 O— (A- 0)„- R ₂ (1) [0029] 一般式 (1)中、 R及び Rは、同一又は異なって、炭素数 1

1 2 〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、ァリール基、ァセチル基又は水素原子である。但し、 R及び Rの少なくとも 1方は、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、

2

又はァリール基である。炭素数 1〜6のアルキル基としては、炭素原子が 1ないし 6から構成される直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であって、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基，イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 tert—ブチル基、 sec—ブチル基、 n—ペンチル基、ネオペンチル基、 n—へキシル基、イソへキシル基、 3—メチルペンチル基等を挙げることができる。

[0030] 炭素数 2〜6のアルケニル基としては、具体的には、ビニル基、ァリル基、へキサジェン基等が挙げられる。

[0031] ァリール基としては、具体的には、フエニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等が挙げられる。

[0032] また、一般式 (1)中、 Aは、炭素数 2〜4のアルキレン基を示す。炭素数 2〜4のアルキレン基としては、具体的には、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等が例示される。

[0033] また、一般式 (1)中、 nは、 1〜4の整数であり、グリコールの重合度を示す。

[0034] 本発明において使用されるモノ又はオリゴグリコールエーテルとしては、例えば、ェチレングリコーノレモノエーテノレ、エチレングリコーノレジエーテノレ、ジエチレングリコーノレモノエーテル、ジエチレングリコールジエーテル、トリエチレングリコーノレモノエーテル、トリエチレングリコールジェ一テル、テトラエチレングリコーノレモノエーテル、テトラエチレングリコールジェ一テル、プロピレングリコーノレモノエーテル、プロピレングリコ一ルジェ一テル、ジプロピレングリコーノレモノエーテル、ジプロピレングリコールジェ一テル、トリプロピレングリコーノレモノエーテル、トリプロピレングリコールジェ一テル、ブチレングリコールモノエーテル、ブチレングリコールジエーテル等が挙げられる。モノ又はオリゴグリコールエーテルの具体例としては、エチレングリコールモノビ- ノレエーテノレ、エチレングリコーノレモノェチノレエーテノレ、エチレングリコーノレモノ- n-プ口ピノレエーテノレ、エチレングリコーノレモノイソプロピノレエーテノレ、エチレングリコーノレモノ- n-ブチノレエーテノレ、エチレングリコーノレモノイソブチノレエーテノレ、エチレングリコ一ノレモノ- 1-ブチノレエーテノレ、エチレングリコーノレモノ- 2-メチノレペンチノレエーテノレ、エチレングリコーノレモノ- n-へキシノレエーテル、エチレングリコーノレモノ- 2,4-へキサジェンエーテノレ、エチレングリコールモノ- 2, 6,8-トリメチル -4-ノ-ルエーテル、エチレングリコールモノフエニルエーテル、及びエチレングリコールモノトリルエーテル、ェチレングリコーノレモノメチノレエーテノレァセタート、エチレングリコーノレモノェチノレエーテノレァセタート、及びエチレングリコールモノ- n-ブチルエーテルァセタート等のエチレングリコールモノエーテル；エチレングリコールジメチルエーテル、及びエチレングリコーノレジェチノレエーテノレ等のエチレングリコーノレジエーテノレ；ジエチレングリコーノレモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノェチルエーテル（以下、「エトキシジグリコール」とも表記する）、ジエチレングリコールモノ- n-プロピルエーテル、ジエチレングリコーノレモノ- n-ブチノレエーテノレ、ジエチレングリコーノレモノイソブチノレエーテノレ、ジエチレングリコールモノ -_n-へキシルエーテル、及びジエチレングリコールモノメチルフエ-ルエーテル、ジエチレングリコールモノェチルエーテルァセタート、及びジェチレングリコールモノ- n-ブチルエーテルァセタート等のジエチレングリコールモノエ一テル；ジエチレングリコールジメチルエーテル、及びジエチレングリコールジビニルエーテノレ等のジエチレングリコールジエーテル；トリエチレングリコーノレモノメチノレエ一テル、トリエチレングリコーノレモノェチノレエーテル、トリエチレングリコーノレモノ- n-ブチルエーテル、及びトリエチレングリコールモノビニルェチルエーテル等のトリェチレングリコールモノエーテル；トリエチレングリコールジメチルエーテル、及びトリエチレングリコールジビニルエーテル等のトリエチレングリコールジェ一テル；テトラエチレングリコーノレモノフエニノレエーテノレ等のテトラエチレングリコーノレモノエーテル；テトラエチレングリコールジェチルエーテル等のテトラエチレングリコールジェ一テル；オリゴェチレングリコーノレモノメチノレエーテノレ等のオリゴエチレングリコーノレモノエーテル；プロピレングリコーノレモノメチノレエーテノレ、プロピレングリコーノレモノェチノレエーテノレ、プロピレングリコール- n-モノプロピルエーテル、プロピレングリコールモノイソプロピルェ一テル、プロピレングリコーノレモノ- n-ブチノレエーテル、プロピレングリコーノレモノイソブチノレエーテノレ、プロピレングリコールモノアリルエーテル、プロピレングリコールモノフエ-ルエーテル、及びプロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート等のプロピレンダリコールモノエーテル；プロピレングリコールジメチルエーテル、プロピレングリコールジェチルエーテル、プロピレングリコール- n-ジプロピルエーテル、プロピレングリコールジイソプロピルエーテル、プロピレングリコールジ n-ブチルエーテル、プロピレングリコールジイソブチルエーテル、プロピレングリコールジァリルエーテル、及びプロピレングリコールジフエニノレエーテノレ等のプロピレングリコールジェーテノレ；ジプロピレングリコーノレモノェチノレエーテノレ、ジプロピレングリコーノレモノ- n-ブチノレエーテル、ジプロピレングリコールモノイソブチルエーテル、及びジプロピレングリコールァリノレエーテノレ等のジプロピレングリコーノレモノエーテノレ；ジプロピレングリコールジェチノレエ一テル、ジプロピレングリコールジ n-ブチノレエーテル、ジプロピレングリコーノレジイソブチルエーテル、及びジプロピレングリコールァリルエーテル等のジプロピレングリコールジェ一テル；トリプロピレングリコーノレモノメチノレエーテル、トリプロピレングリコーノレモノェチノレエーテノレ、トリプロピレングリコーノレモノ- n-ブチノレエーテノレ、トリプロピレンダリコールモノイソブチルエーテル、及びトリプロピレングリコールモノアリルェ一テル等のトリプロピレングリコールモノエーテル；トリプロピレングリコールジメチルェ一テル、トリプロピレングリコールジェチノレエ一テル、トリプロピレングリコールジ n-ブチルエーテル、トリプロピレングリコールジイソブチルエーテル、及びトリプロピレングリコールジァリルエーテル等のトリプロピレングリコールジェ一テル；オリゴプロピレングリコーノレモノブチノレエーテノレ等のオリゴプロピレングリコーノレモノエーテル；ブチレングリコーノレモノメチノレエーテノレ、ブチレングリコーノレモノェチノレエーテノレ、及びブチレングリコーノレモノ- n-ブチノレエーテノレ等のブチレングリコーノレモノエーテノレ；ブチレングリコーノレジメチノレエーテノレ、ブチレングリコーノレジェチノレエーテノレ、及びブチレングリコールジ n-ブチルエーテル等のブチレングリコールジェ一テル等が挙げられる。本発明において、モノ又はオリゴグリコールエーテルの好ましいものとしては、一般式 (1)において、 Aが炭素数 2又は 3のアルキレン基である化合物が挙げられる。このような化合物として、具体的には、エチレングリコールモノエーテル、エチレングリコーノレジエーテノレ、ジエチレングリコーノレモノエーテノレ、ジエチレングリコーノレジエーテノレ、トリエチレングリコーノレモノエーテル、テトラエチレングリコーノレモノエーテル、テトラエチレングリコールジェ一テル、オリゴエチレングリコーノレモノエーテル、プロピレングリコーノレモノエーテノレ、プロピレングリコーノレジエーテノレ、ジプロピレングリコーノレモノエーテル、ジプロピレングリコールジェ一テル、及びトリプロピレングリコールモノエーテルが挙げられる。

一般式 (1)にお、て、 Aが炭素数 2又は 3のアルキレン基である化合物として、より具体的には、エチレングリコールモノビュルエーテル、エチレングリコールモノェチルェーテノレ、エチレングリコーノレモノ- n-プロピノレエーテノレ、エチレングリコーノレモノイソプ口ピノレエーテノレ、エチレングリコーノレモノ- n-ブチノレエーテノレ、エチレングリコーノレモノイソブチノレエーテノレ、エチレングリコーノレモノ- 1-ブチノレエーテノレ、エチレングリコールモノ- 2-メチルペンチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジェチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコーノレモノェチノレエーテノレ、ジエチレングリコーノレモノ- n-プロピノレエーテノレ、ジエチレングリコーノレモノ- n-ブチノレエーテノレ、ジエチレングリコーノレモノイソブチノレエーテノレ、ジエチレングリコーノレモノ- n-へキシノレエーテノレ、ジエチレングリコーノレモノメチルフエニルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジビニルエーテル、ジエチレングリコールェチルビニルエーテル、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノェチルエーテル、トリエチレングリコーノレモノ- n-ブチノレエーテノレ、トリエチレングリコーノレモノビニノレエチノレエーテノレ、テトラエチレングリコーノレモノフエ二ノレエーテル、テトラエチレングリコールジェチノレエーテル、オリゴエチレングリコーノレメチノレモノエーテル、プロピレングリコーノレモノメチノレエーテノレ、プロピレングリコーノレモノェチノレエーテノレ、プロピレングリコーノレモノ- n-プロピルエーテル、プロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコーノレモノ- n-ブチノレエーテノレ、プロピレングリコーノレフエニノレエーテノレ、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、プロピレングリコールジェチルエーテル、プロピレングリコール-ジ- n-プロピルエーテル、プロピレングリコールジイソプロピルエーテル、プロピレングリコールジ n-ブチルエーテル、プロピレングリコールジイソブチルエーテル、プロピレングリコールジァリルエーテル、プロピレングリコールジフエ二ノレエーテル、ジプロピレングリコーノレモノェチノレエーテル、ジプロピレングリコーノレモノ- n-ブチノレエーテル、ジプロピレングリコールジェチノレエ一テル、及びジプロピレングリコールジ n-ブチルエーテル、ジプロピレングリコールジイソブチルエーテル、ジプロピレングリコールモノアリルエーテル、トリプロピレングリコールモノメチルエーテル、トリプロピレングリコールモノェチルエーテル、及びトリプロピレンダリコールモノ- n-ブチルエーテルが挙げられる。

[0038] 本発明において、更に好ましいモノ又はオリゴグリコールエーテルとしては、一般式 (1)において、 R及び Rの何れか一方力炭素数 1

1 2 〜6のアルキル基であって、他方が水素原子であり； Aが炭素数 2又は 3のアルキレン基であり； nが 1又は 2である化合物が挙げられる。このような化合物として、具体的には、グリコールエーテルとしてさらに好ましくは、エチレングリコールモノエーテル、ジエチレングリコールモノエーテル、プロピレングリコールモノエーテル、ジプロピレングリコールモノエーテルが挙げられる。

[0039] 本発明において、特に好ましいモノ又はオリゴグリコールエーテルとしては、一般式 (1)において、 R及び Rの何れか一方力炭素数 1〜3のアルキル基であり、他方が

1 2

水素原子であり； Aが炭素数 2又は 3のアルキレン基であり； nが 1又は 2である化合物が挙げられる。このような化合物として、具体的には、エチレングリコールモノメチルェーテノレ、エチレングリコーノレモノエチノレエーテノレ、エチレングリコーノレモノプロピノレエーテノレ、ジエチレングリコーノレモノメチノレエーテノレ、ジエチレングリコーノレモノェチノレエーテル、ジエチレングリコーノレモノ n-プロピノレエ一テル、プロピレングリコーノレモノェチルエーテル、プロピレングリコールモノ n-プロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノェチルエーテル、ジプロピレングリコールモノ n-プロピルエーテルが挙げられる。これらの中で、最も好ましくはジエチレングリコールモノェチルエーテルである。

[0040] 3. (i)リン脂質、（ii)モノ又はオリゴグリコールエーテル及び (m)生理活性成分の組みわせ

本発明は、上記 (0リン脂質、 GOモノ又はオリゴグリコールエーテル、及び Gii)生理活性成分を含む外用組成物にぉ、て、（1)上記 GOモノ又はオリゴグリコールエーテルの配合割合を 22重量％以上に設定する、（2)上記 (0リン脂質を 0. 01〜8重量％及び (ii )モノ又はオリゴグリコールエーテルを 0. 01〜6. 5重量％に設定する、或いは (3)(iv) 特定の生理活性成分を選択して配合する、ことによって、外用組成物における生理活性成分の経皮吸収性を高めることができる。以下、これらの 3つの実施態様に分けて詳述する。

[0041] )実施餱様 1

第一に、本発明は、（0リン脂質、及び (ii)モノ又はオリゴグリコールエーテルを含み、当該 (ii)モノ又はオリゴグリコールエーテルの配合割合を特定の範囲に設定することによって、含有する (iii)生理活性成分の経皮吸収性を一層向上させた外用組成物を提供する。

[0042] 即ち、本発明は、（0リン脂質及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを含有し、外用組成物の総量に対して GOモノ又はオリゴグリコールエーテルが 22重量⁰ /₀以上の割合で含有することを特徴とする外用組成物（以下、外用組成物 1と表記する）である。

[0043] 本発明の外用組成物 1における (0リン脂質の配合割合としては、特に制限されない 1S 該外用組成物 1の総重量に対して、通常 0. 01〜15重量％、好ましくは 0. 05〜 10重量％、特に好ましくは 0. 1〜8重量％が例示される。

[0044] また、本発明の外用組成物 1における (ii)モノ又はオリゴグリコールエーテルの配合割合は、該外用組成物 1の総重量に対して 22重量％以上である。（ii)モノ又はオリゴグリコールエーテルの配合割合は、好ましくは 25〜80重量％であり、更に好ましくは 30〜70重量⁰ /₀である。このうような範囲内になるように (ii)モノ又はオリゴグリコールェ一テルの配合割合を設定することによって、生理活性成分を一層効率的に経皮吸収させることが可會になる。

[0045] 本発明の外用組成物 1において、（0リン脂質に対する GOモノ又はオリゴグリコールエーテルの配合比率にっ、ては、前記 (0リン脂質及び GOモノ又はオリゴグリコールェ一テルのそれぞれの配合割合を充足する範囲で適宜設定される。具体的には、（0リン脂質 1重量部に対して、（ii)モノ又はオリゴグリコールエーテルが通常 1〜300重量部、好ましくは 2〜： L00重量部、特に好ましくは 3〜50重量部となる比率が例示される [0046] 本発明の外用組成物 1は、上記 (0リン脂質及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルに加えて、 Gii)生理活性成分を含有する。本発明の外用組成物 1に配合される ( ) 生理活性成分は、外用組成物に配合可能であって、経皮適用されることにより所望の生理活性を発揮するものであれば、特に制限されない。例えば、ビタミン類、美白剤、抗シヮ剤、消炎鎮痛剤、抗真菌剤、ステロイド剤、育毛剤、痩身剤、局所麻酔剤、鎮痒剤、抗菌剤、抗ウィルス剤、角質軟化剤、保湿剤、収斂剤、抗酸化剤、及び発毛抑制剤などが挙げられる。これらの中で、好ましくは、ビタミン類 (特に、ビタミン A類及び水溶性ビタミン c類)、美白剤、抗シヮ剤、消炎鎮痛剤、抗真菌剤、ステロイド剤

、育毛剤、及び痩身剤であり、更に好ましくはビタミン A類、水溶性ビタミン C類、抗シヮ剤、及び痩身剤である。これらの生理活性成分は 1種または 2種以上を組み合わせて用いることができる。

[0047] 本発明の外用組成物 1に配合される (iii)生理活性成分の配合割合については、生理活性成分の種類、該外用組成物 1の形態等に応じて適宜設定されるが、通常、外用組成物 1の総重量に対して、（iii)生理活性成分の総量が 0. 0001〜50重量％、好ましくは 0. 0005〜40重量％、更に好ましくは 0. 001〜30重量％となる割合が挙げられる。

[0048] より具体的な (iii)生理活性成分の種類及びその配合割合の具体例にっヽて以下に示すが、これらに限定されるものではない。

[0049] 前記ビタミン類としては、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸ェチル、レチノイン酸レチノール、ビタミン A脂肪酸エステル、 d- δ -トコフェリルレチノエート、 α -トコフェリルレチノエート、 j8 -トコフェリルレチノエート等のビタミン Α類； β—カロチン、ひ一カロチン、 _Ί一力ロチン、 δ一力ロチン、リコピン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、ェキネノン等のプロビタミン Α類；コハク酸 dl— a—トコフエロール、コハク酸 dl— α—トコフエロールカルシウム等のビタミン Ε類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデ-ンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン 5，一リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミン B2類；ニコチン酸メチル、ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのニコチン酸類；ァスコルビン酸ステアリン酸エステル、ジパルミチン酸 L ァスコルビル、テトライソパルミチン酸ァスコルビル、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、ァスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、ァスコルビン酸リン酸エステルマグネシゥム、ァスコルビン酸リン酸マグネシウム塩、ァスコルビン酸リン酸ナトリウム塩、ァスコルビン酸ダルコシドなどのビタミン C類;メチルヘスペリジン、ェルゴカルシフエロール、コレカルシフエロールなどのビタミン D類；フイロキノン、フアルノキノン等のビタミン K類、 γ オリザノール、ジベンゾィルチアミン、ジベンゾィルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸ェステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミン B1類;塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、 5，一リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミン Β6類;シァノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デォキシアデノシルコバラミン等のビタミン Β 12類；葉酸、プテロィルグルタミン酸等の葉酸類;パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテュルアルコール（パンテノール）、 D—パンテサイン、 D—パンテチン、補酵素 Α、パントテュルェチルエーテル等のパントテン酸類；ピオチン、ビォチシン等のピオチン類;カルニチン、フェルラ酸、 aーリポ酸、ォロット酸等のビタミン様作用因子などが挙げられる。

[0050] 本発明で用いるビタミン類の配合割合は、特に制限されず、使用感ゃ生理活性効果を考慮して適宜設定される。例えば、当該ビタミン類の配合割合は、外用組成物 1 の総量に対して、通常 0.1〜30重量％、好ましくは 0.5〜25重量％、特に好ましくは 1 〜20重量％であればよ!、。

[0051] 前記美白剤としては、プラセンタ；アルブチン;システィン;エラグ酸;コウジ酸;フイチン酸;ルシノール；ノヽイドロキノン;ィリス（アイリス）、アーモンド、アロエ、イチヨウ、ウーロン茶、エイジッ、ォゥゴン、ォゥレン、オトギリソゥ、ォドリコソゥ、海藻、カツコン、カミッレ、カンゾゥ、クチナシ、クジン、コムギ、コメ、コメハイガ、オリザノール、コメヌ力、シソ、シャクャク、センキユウ、ソゥハクヒ、ダイズ、茶、テルミナリア、トウキ、トウキンセン力、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、ョクイニン、トウキ、エノキ、カキ（Diospyros kak i)、チヨウジ等の植物に由来する成分、エキス及び精油などが挙げられる。これらの中で好ましくはアルブチン、システィン、テルミナリアエキスである。

[0052] 本発明で用いる美白剤の配合割合は、特に制限されず、使用感ゃ生理活性効果を考慮して適宜設定される。例えば、当該美白剤の配合割合は、外用組成物 1の総量に対して、通常 0.1〜30重量％、好ましくは 0.5〜25重量％、特に好ましくは 1〜20 重量％であればよい。

[0053] 前記抗シヮ剤としては、コェンザィム Q6〜10等のュビキノン、力イネチン、グリコール酸、アルジリン、ァシル化ダルコサミン、コラーゲン、ヒアルロン酸、アロエエキス、海藻エキス、マロニエエキス、ローズマリーエキス、ャグルマソウエキスなどが挙げられる。好ましくはコェンザィム Q 10及び力イネチンである。

[0054] 本発明で用いる抗シヮ剤の配合割合は、特に制限されず、使用感ゃ生理活性効果を考慮して適宜設定される。例えば、当該抗シヮ剤の配合割合は、外用組成物 1 の総量に対して、通常 0.1〜30重量％、好ましくは 0.5〜25重量％、特に好ましくは 1 〜20重量％であればよ!、。

[0055] 前記消炎鎮痛剤としては、インドメタシン、フエルビナク、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アラントイン又はその誘導体、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフエキサマク、フルフエナム酸ブチル、ベンダザック、ピロキシカム、ケトプロフェンなどが挙げられる。好ましくはインドメタシン、フエルビナク、サリチル酸メチルである。

[0056] 本発明で用いる消炎鎮痛剤の配合割合は、特に制限されず、使用感ゃ生理活性効果を考慮して適宜設定される。例えば、当該消炎鎮痛剤の配合割合は、外用組成物 1の総量に対して、通常 0.1〜30重量％、好ましくは 0.5〜25重量％、特に好ましくは 1〜20重量％であればよい。

[0057] 前記抗真菌剤としては、塩酸テルビナフイン、硝酸スルコナゾール、クロトリマゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸クロコナゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸ェコナゾール、硝酸ォキシコナゾール、ビホナゾール、チォコナゾール、ケトコナゾール、トルナフタート、トルシクラート、リラナフタート、シクロピロタスオラミン、ェキサラミド、シッカニン、ゥンデシレン酸、ゥンデシレン酸亜鉛、ピロール-トリン、塩酸ブテナフィン、塩酸ァモロルフイン、塩酸ネチコナゾールなどが挙げられる。好ましくは塩酸テルビナフイン、硝酸スルコナゾールである。

[0058] 本発明で用いる抗真菌剤の配合割合は、特に制限されず、使用感ゃ生理活性効果を考慮して適宜設定される。例えば、当該抗真菌剤の配合割合は、外用組成物 1 の総量に対して、通常 0.1〜30重量％、好ましくは 0.5〜25重量％、特に好ましくは 1 〜20重量％であればよ!、。

[0059] 前記ステロイド剤としては、吉草酸酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロべタゾール、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、プロピオン酸べクロメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、トリアムシノロンァセトニド、フルオシノロンァセトニド、フルオシノ-ド、アムシノ -ド、ハルシノ -ド、ジフルプレドナートなどが挙げられる。好ましくは酢酸ヒドロコルチゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸クロべタゾンである。

[0060] 本発明で用いるステロイド剤の配合割合は、特に制限されず、使用感ゃ生理活性効果を考慮して適宜設定される。例えば、当該ステロイド剤の配合割合は、外用組成物 1の総量に対して、通常 0.1〜30重量％、好ましくは 0.5〜25重量％、特に好ましくは 1〜20重量％であればよい。

[0061] 前記育毛剤としては、プロシア-ジン、グリチルリチン酸ジカリウム、塩化力プロ-ゥム、セファランチン、メントール、ヒノキチオール、 L-ヒドロキシプロリン、ァセチルヒドロキシプロリン、フコィダン、トウガラシチンキ、セファランチン、スェルチアニン、シンホングギ-ジン、フラボノステロイド、ィムノテクト、ミノキシジル、 FGF-10、ェンメイソゥ抽出物（エキス）、センプリ抽出物（エキス）、ミツイシコンブ抽出物（エキス）、アマチヤズル抽出物（エキス）、オトギリソゥ抽出物（エキス）、ゲンチアナ抽出物（エキス）、セージ抽出物（エキス）、ペパーミント抽出物（エキス）、ホップ抽出物（エキス）、ョクイ-ン抽出物（エキス）、柿葉抽出物（エキス）、ジォゥ抽出物（エキス）、ニンジン抽出物（ェキス）、ボダイジュ抽出物（エキス）、ボタンピ抽出物（エキス)などが挙げられる。好ましくはプロシア-ジン、センブリ抽出物（エキス）、ミツイシコンブ抽出物（エキス）である。

[0062] 本発明で用いる育毛剤の配合割合は、特に制限されず、使用感ゃ生理活性効果を考慮して適宜設定される。例えば、当該育毛剤の配合割合は、外用組成物 1の総量に対して、通常 0.1〜30重量％、好ましくは 0.5〜25重量％、特に好ましくは 1〜20 重量％であればよい。

[0063] 前記痩身剤としては、カフェイン、アミノフィリン、テオフィリン、オクストリフィリン、ダイフィリン、ジイソブチルァミノベンゾィルォキシプロピルテオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリンなどのキサンチン類；カプサイシンなどが挙げられる。好ましくはカフェイン、カプサイシンである。

[0064] 本発明で用いる痩身剤の配合割合は、特に制限されず、使用感ゃ生理活性効果を考慮して適宜設定される。例えば、当該痩身剤の配合割合は、外用組成物 1の総量に対して、通常 0.1〜30重量％、好ましくは 0.5〜25重量％、特に好ましくは 1〜20 重量％であればよい。

[0065] 前記局所麻酔剤、鎮痒剤、抗菌剤、抗ウィルス剤、角質軟化剤、保湿剤、収斂剤、抗酸化剤、発毛抑制剤としては以下のものが挙げられる。

[0066] 局所麻酔剤：リドカイン、塩酸リドカイン、ジブ力イン、塩酸ジブ力イン、ァミノ安息香酸ェチル、ユーカリ油、オイゲノール、カンフル、ハツ力油など。

[0067] 鎮痒剤：クロタミトン、クロルフエ-ラミン、マレイン酸クロルフエ-ラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフヱンヒドラミン、サリチル酸ジフヱンヒドラミン、サリチル酸、ノ-ル酸ヮユリノレアミド、メキタジン、カンフノレ、チモール、オイゲノーノレ、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、コンフリーエキス、シソエキスなど。

[0068] 抗菌剤：イソプロピルメチルフエノール、ダルコン酸クロルへキシジン、塩酸クロルへキシジン、塩化ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼトニゥム、臭化セチルトリメチルアンモユウム、塩ィ匕デカリ-ゥム、トリクロサン、トリクロロカルバ-リドなど。

[0069] 抗ウィルス剤：ァシクロビル、ペンシクロビルなど。

[0070] 角質軟化剤：エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロパノール、ブタノール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、フエ-ルエチルアルコール、炭酸プロピレン、へキシルドデカノール、アラントイン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルホルムアミド、トリエタノールァミン、ジイソプロピルアジペート、ェチルラウリレート、ラノリン、脂肪酸ジアルキロールアミド、尿素、ィォゥ、レゾルシン、フィチン酸、乳酸、乳酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど。

[0071] 保湿剤：ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体（例えば、ァセチルヒアルロン酸）、ヒアルロン酸の塩、ポリエチレングリコール、ジグリセリントレハロース、へパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサンなどの高分子化合物；グリシン、ァスパラギン酸、アルギニン等のアミノ酸、乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウム等の天然保湿因子;力ミツレエキス、アロエェキス、アロエべラエキス、ノヽマメリスエキス、ローズマリーエキス、タイムエキス、チヤエキス、シソエキスなどの植物抽出エキスなど。

[0072] 収斂剤：クェン酸、酒石酸、乳酸、塩ィ匕アルミニウム、硫酸アルミニウム、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、アルミニウムフエノ一ルスルホン酸、パラフエノールスルホン酸亜鉛、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アルミニウムクロロヒドロ才キシドなど。

[0073] 抗酸化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシァ-ソール、エチレンジアミン四酢酸ニナトリウム '二水和物（以下、ェデト酸ナトリウムとも言う）、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウムなど。

[0074] 発毛抑制剤：イソフラボン、ヒォウギエキス、ドクダミエキス、イリス根エキス、パパイン酵素など。

[0075] 局所麻酔剤、鎮痒剤、抗菌剤、抗ウィルス剤、角質軟化剤、保湿剤、収斂剤、抗酸ィ匕剤、及び発毛抑制剤の外用組成物 1における配合割合は、本発明の効果を妨げないことを限度として、特に制限されないが、望ましくは薬学的又は香粧学的に許容される上限配合割合を限度に適宜設定することができる。具体的には、外用組成物 1 の総量に対して、各生理活性成分の配合割合が、通常 0.001〜20重量％、好ましくは 0.001〜10重量％、特に好ましくは 0.001〜5重量％であればよい。

[0076] (2)実施餱様 2 第二に、本発明は、（0リン脂質及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルをそれぞれ特定の割合で含むことによって、含有する生理活性成分の経皮吸収性が高められた外用組成物を提供する。

[0077] 即ち、本発明は、外用組成物の総量に対して (0リン脂質を 0. 01〜8重量％、及び ( ii)モノ又はオリゴグリコールエーテルを 0. 01-6. 5重量⁰ /₀含有することを特徴とする外用組成物（以下、外用組成物 2と表記する）である。

[0078] 本発明の外用組成物 2における (0リン脂質の配合割合は、該外用組成物 3の総重量に対して、 0. 01〜8重量％である。（0リン脂質の配合割合として、好ましくは 0. 1

〜7. 5重量％であり、更に好ましくは 1〜7重量％である。

[0079] 更に、本発明の外用組成物 2における GOモノ又はオリゴグリコールエーテルの配合割合は、該外用組成物 2の総重量に対して 0. 01-6. 5重量％である。 GOモノ又はオリゴグリコールエーテルの配合割合としては、好ましくは 0. 1〜6重量⁰ /₀であり、更に好ましくは 1〜5重量％である。

[0080] 上記範囲となるように、（0リン脂質及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルの配合割合をそれぞれ設定することによって、生理活性成分を一層効率的に経皮吸収させることが可能になる。

[0081] 本発明の外用組成物 2において、（0リン脂質に対する GOモノ又はオリゴグリコールエーテルの配合比率にっ、ては、前記 (0リン脂質及び GOモノ又はオリゴグリコールェ一テルのそれぞれの配合割合を充足する範囲で適宜設定される。具体的には、（0リン脂質 1重量部に対して、（ii)モノ又はオリゴグリコールエーテルが通常 0. 01〜70重量部、好ましくは 0. 05〜50重量部、特に好ましくは 0. 1〜20重量部となる比率が例示される。

[0082] 本発明の外用組成物 2には、上記 (0リン脂質及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルに加えて、（iii)生理活性成分を含有する。本発明の外用組成物 2に配合される (ii

0生理活性成分の種類及び配合割合につ、ては、前記外用組成物 1の場合と同様である。

[0083] (3)実施餱様 3

第三に、本発明は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、ビタミン A、ビタミン A誘導体、ビタミン c、特定のビタミン c誘導体、キサンチン誘導体、ュビキノン、及び Z又はこれらの塩の経皮吸収性を向上されている外用組成物を提供する。これらの特定の生理活性成分の経皮吸収性の向上は、上記 (0リン脂質及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを外用組成物に配合することにより達成される。

[0084] 即ち、本発明は、（0リン脂質、 GOモノ又はオリゴグリコールエーテル、及び Gv)ヒアルロン酸、ビタミン A、ビタミン A誘導体、ビタミン C、特定のビタミン C誘導体、キサンチン誘導体、ュビキノン、及びこれらの塩よりなる群力選択される少なくとも 1種の生理活性成分を含有する外用組成物（以下、外用組成物 3と表記する）である。

[0085] 本発明の外用組成物 3における (0リン脂質の配合割合としては、特に制限されない力該外用組成物 3の総量に対して、通常 0. 01〜15重量％、好ましくは 0. 05-10 重量％、特に好ましくは 0. 1〜8重量％が例示される。

[0086] また、本発明の外用組成物 3における GOモノ又はオリゴグリコールエーテルの配合割合についても、特に制限されず、皮膚への使用感ゃ生理活性成分の経皮吸収性等を考慮して適宜設定される。一例として、外用組成物 3の総量に対して、 0. 01〜8 0重量％、好ましくは 1〜75重量％、特に好ましくは 5〜70重量％が挙げられる。

[0087] 本発明の外用組成物 3において、（0リン脂質に対する GOモノ又はオリゴグリコールエーテルの配合比率にっ、ては、前記 (0リン脂質及び GOモノ又はオリゴグリコールェ一テルのそれぞれの配合割合を充足する範囲で適宜される。具体的には、（0リン脂質 1重量部に対して、 GOモノ又はオリゴグリコールエーテルが通常 0. 01〜300重量部、好ましくは 0. 05〜： L00重量部、特に好ましくは 0. 1〜20重量部となる比率が例示される。

[0088] 本発明の外用組成物 3では、（iv)生理活性成分として、（iv-1)ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体及び Z又はその塩、（iv-2)ビタミン A及び Z又はビタミン A誘導体、 (iv-3) ビタミン C、その塩及び Z又は特定のビタミン C誘導体、（iv-4)キサンチン誘導体、並びに (iv-5)ュビキノンの内、 1種又は 2種以上を含有する。

[0089] 本発明の外用組成物 3における (iv)生理活性成分の配合割合については、生理活性成分の種類、該外用組成物 3の形態等に応じて適宜設定されるが、通常、外用組成物 1の総量に対して、（iv)生理活性成分の総量が 0. 0001〜50重量％、好ましくは 0. 0005〜40重量％、更に好ましくは 0. 001〜30重量％となる割合が挙げられる。

[0090] 本発明に使用される (iv-1)ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体及び Z又はその塩 (以下、単に「(iv-l)成分」と表記することもある）の由来については、特に制限されず、例えば鶏冠由来のものであっても、また微生物由来のものであってもよい。

[0091] ヒアルロン酸の誘導体の一例としては、ヒアルロン酸の水酸基の水素原子がァシル基に置換されたエステル誘導体が挙げられる。当該エステル誘導体は、例えば、ヒアルロン酸の構成単位（2糖）当たり、ァシル基の総数が 2〜4個のものが例示される。当該ァシル基としては、具体的には、アルカノィル基、及びァリールカルボ-ル基が挙げられる。アルカノィル基としては、炭素数 1〜12のものが好ましぐ具体的には、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が例示される。また、ァリールカルボ-ル基としては、炭素数 7〜15のものが好ましぐ具体的には、ベンゾィル基、ナフチルカルポキシル基等が例示される。また、当該アルカノィル基及びァリールカルボニル基は、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基等によって置換されていてもよい。当該アルカノィル基及びァリールカルボ -ル基力置換されている場合、その置換基の数については特に制限されないが、通常 1〜3個である。

[0092] 更に、ヒアルロン酸の誘導体の他の例としては、ヒアルロン酸の水酸基がアルコキシ基、ァリールォキシ基、及び Z又はアルケニルォキシ基に置換されたエーテル誘導体が挙げられる。当該エーテル誘導体は、例えば、ヒアルロン酸の構成単位（2糖）当たり、アルコキシ基、ァリールォキシ基、及び Z又はアルケニルォキシ基の総数が 1 〜3個のものが例示される。当該アルコキシ基としては、炭素数 1〜6のものが好ましぐ具体的には、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基，イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、イソブトキシ基、 t—ブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 n—ペントキシ基、ネオペントキシ基、 n—へキシルォキシ基等が例示される。また、当該ァリールォキシ基としては、具体的には、フエニル基、ナフチル基等が例示される。更に、当該ァルケ-ルォキシ基としては、炭素数 2〜6のものが好ましぐビュルォキシ基、ァリルォキシ基等が例示される。また、当該アルコキシ基、ァリールォキシ基、及び Z又はァルケ-ルォキシ基は、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基等によって置換されていてもよい。当該アルコキシ基、ァリールォキシ基、及び Z又はァルケ-ルォキシ基力置換されている場合、その置換基の数については特に制限されないが、通常 1〜3個である。

[0093] これらのヒアルロン酸の誘導体は、 1種単独で使用してもよぐまた 2種以上を組み合わせて使用してもよい。ヒアルロン酸誘導体の好適な例として、ヒアルロン酸の水酸基の水素原子がァセチル基によって置換されているァセチルヒアルロン酸が挙げられる。ァセチルヒアルロン酸は、ヒアルロン酸の構成単位（2糖）当たり、ァセチル基の置換基の数が 2〜4のものが好まし!/、。

[0094] ヒアルロン酸及びその誘導体の塩としては、その薬学的生理学的に許容される塩を広く使用することができる。このような塩としては、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属塩；マグネシウムやカルシウム等のアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩；モノエタノールァミン等のアルカノールァミン塩等が挙げられる。

[0095] また、ヒアルロン酸及び Z又はその塩の平均分子量は特に制限されないが、通常 1 千〜 500万であればよぐ好ましくは 2千〜 400万、特に好ましくは 3千〜 250万である。このようにヒアルロン酸は分子量が大きいため、従来の外用組成物に配合して経皮適用しても、経皮吸収され難く表皮に止まってしまう性質があることが知られている。そのため、従来の外用組成物では、ヒアルロン酸を経皮適用しても、所期の生理活性は得られなかった。これに対して、本発明の外用組成物 3によれば、このようなヒアルロン酸の欠点を改善して、経皮適用されたヒアルロン酸が本来の生理活性を十分に発現できる。

[0096] 上記 (iv-1)成分として、好ましくはヒアルロン酸のアルカリ金属塩、更に好ましくはヒアルロン酸ナトリウム塩である。

[0097] 本発明の外用組成物 3において、（iv)生理活性成分として、（iv-1)成分を配合する場合、その配合割合については、前述する (iv)生理活性成分の配合割合の範囲内で適宜設定すればよい。より好適な (iv-1)成分の配合割合の例としては、外用組成物 3 の総量【こ対して、 0. 0001〜10重量⁰ /₀、好まし < ίま 0. 0005〜8重量⁰ /₀、特【こ好ましくは 0. 001〜 5重量％が挙げられる。 [0098] また、本発明に使用される (iv-2)ビタミン A及び Z又はビタミン A誘導体 (以下、単に「(： iv-2)成分」と表記することもある）としては、具体的には、レチノール、レチナール、酢酸レチノール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸ェチル、レチノイン酸レチノール、ビタミン A脂肪酸エステル、 d- δ -トコフェリルレチノエート、 α -トコフエリルレチノエート、 β -トコフェリルレチノエート等が挙げられる。ここで、ビタミン Α脂肪酸エステルとは、ビタミン Aと炭素数 12〜18の脂肪酸がエステル結合したィ匕合物であり、具体的には、ミリスチン酸レチノール、ステアリン酸レチノール、パルミチン酸レチノール等が例示される。これらの (iv-2)成分は、 1種単独で使用しても、また 2種以上を組み合わせて使用してもよい。さらに、（iv-2)成分として、ビタミン A油（vitamin A oil)を使用してもよい。（iv-2)成分として、好ましくは d- δ -トコフェリルレチノエートが挙げられる。

[0099] 本発明の外用組成物 3におヽて、（iv)生理活性成分として、（iv-2)成分を配合する場合、その配合割合については、前述する (iv)生理活性成分の配合割合の範囲内で、該外用組成物 3の形態、皮膚への使用感、所期の生理作用等に基づいて適宜設定すればよい。より好適な (iv-2)成分の配合割合としては、外用組成物 3の総量に対して、 0. 01〜5重量％、好ましくは 0. 1〜3重量％、特に好ましくは 0. 2〜1重量％が挙げられる。

[0100] 本発明に使用される (iv-3)ビタミン C、その塩及び Z又は特定のビタミン C誘導体（以下、単に「(iv-3)成分」と表記することもある）は、具体的には、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸の塩、デヒドロアスコルビン酸、ァスコルビン酸ダルコシド、ステアリン酸ァスコルビル、ジパルミチン酸 Lーァスコルビル、及び/又はテトラ 2—へキシルデカン酸ァスコルビル（テトライソパルミチン酸ァスコルビル）である。ァスコルビン酸の塩としては、例えばァスコルビン酸のアルカリ金属塩が挙げられ、より具体的にはァスコルビン酸ナトリウムが例示される。これらの (iv-3)成分は、 1種単独で使用しても、また 2種以上を組み合わせて使用してもよい。（iv-3)成分として、好ましくは、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ダルコシド、テトラ 2—へキシルデカン酸ァスコルビルが挙げられる。

[0101] 本発明の外用組成物 3において、（iv)生理活性成分として、（iv-3)成分を配合する場合、その配合割合については、前述する (iv)生理活性成分の配合割合の範囲内で、該外用組成物 3の形態、皮膚への使用感、所期の生理作用等に基づいて適宜設定すればよい。より好適な (iv-3)成分の配合割合の例としては、外用組成物 3の総量【こ対して、 0. 01〜50重量⁰ /₀、好ましく ίま 0. 05〜40重量⁰ /₀、特【こ好ましく ίま 0. 1〜 30重量％が挙げられる。

[0102] 本発明に使用される (iv-4)キサンチン誘導体 (以下、単に「(iv-4)成分」と表記することもある）として、具体的には、カフェイン、アミノフィリン、テオフィリン、オクストリフイリン、ダイフィリン、ジイソブチルァミノベンゾィルォキシプロピルテオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリン等が挙げられる。これらの (iv-4 )成分は、 1種単独で使用してもよぐ 2種以上を組み合わせて使用してもよい。 (iv-4) 成分として、好ましくはカフェイン、アミノフィリン、テオフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、及びテオプロミンが挙げられる。特に好ましくはカフェインが挙げられる。

[0103] 本発明の外用組成物 3において、（iv)生理活性成分として、（iv-4)成分を配合する場合、その配合割合については、前述する (iv)生理活性成分の配合割合の範囲内で、該外用組成物 3の形態、皮膚への使用感、所期の生理作用等に基づいて適宜設定すればよい。より好適な (iv-4)成分の配合割合の例としては、外用組成物 3の総量に対して、 0. 01〜50重量⁰ /₀、好ましくは 0. 1〜3重量⁰ /₀、特に好ましくは 0. 2〜1重量％が挙げられる。

[0104] 本発明に使用される (iv-5)ュビキノン (以下、単に「(iv-5)成分」と表記することもある )は、 2, 3—ジメトキシー 5—メチルー 6—ポリプレニルー 1, 4一べンゾキノンの総称で、コェンザィム Qとも呼ばれている。ュビキノンは、側鎖のイソプレン単位が、通常 1 〜20、好ましくは 5〜15、さらに好ましくは 6〜10 (コェンザィム Q6〜Q10)、特に好ましくは 10 (コェンザィム Q10)であるとよい。これらの (iv-5)成分は、 1種単独で使用してもよく、 2種以上を組み合わせて使用してもよい。

[0105] 本発明の外用組成物 3におヽて、（iv)生理活性成分として、（iv-5)成分を配合する場合、その配合割合については、前述する (iv)生理活性成分の配合割合の範囲内で、該外用組成物 3の形態、皮膚への使用感、所期の生理作用等に基づいて適宜設定すればよい。より好適な (iv-5)成分の配合割合としては、外用組成物 3の総量に対して、 0. 001〜5重量⁰ /₀、好ましく ίま 0. 05〜3重量⁰ /₀、特に好ましく ίま 0. 01〜1重量％が挙げられる。

[0106] 本発明の外用組成物 3は、上記 (iv-l)〜(iv-5)成分以外の他の成分についても経皮吸収を促進することができるため、必要に応じて、さらに他の生理活性成分を配合することにより、有用な生理活性を付加することもできる。

[0107] 上記 Gv-l)〜(i_V-5)成分以外に配合可能な生理活性成分としては、皮膚に対して有用な効果を奏するものであれば、その種類については特に制限されない。具体的には、本発明の外用組成物 3に配合可能な他の生理活性成分としては、上記外用組成物 1に配合される (iii)生理活性成分として列挙した成分の内、上記 (iv-l)〜(iv-5)成分以外のものが挙げられる。また、これらの他の生理活性成分の配合割合についても、前記外用組成物 1の場合と同様である。

本明細書において、以下の「4.その他配合成分」、「5.外用組成物の剤型」、及び「6.用途」の欄において、特に示さない限り、外用組成物という表記は、上記外用組成物 1—3の全てを含む意である。

[0108] 4.その他配合成分

本発明の外用組成物は、さらに必要に応じて水を含有していてもよい。本発明の外用組成物に水を配合する場合、その配合割合については特に制限されないが、外用組成物の総量に対して、通常水が 0.001〜75重量％、好ましくは 0.01〜70重量％、特に好ましくは 0.1〜65重量％となる割合が例示される。

[0109] 更に、本発明の外用組成物は、多価アルコールを含有していてもよい。多価アルコールを含有することによって、生理活性成分の経皮吸収を一層促進するという有利な効果を奏する場合もある。多価アルコールとしては、外用組成物において一般的に用いられているものであれば特に制限されないが、例えば、グリセリン、エチレングリコーノレ、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、 1,2-ブチレングリコール、 1,3- ブチレングリコール、 2,3-ブチレングリコール、イソブチレンダリコール、 1,2-ペンチレングリコール、 1,2-へキシレングリコール、オタチレングリコール、及びこれらの縮合体等が挙げられる。前記縮合体としては、ジグリセリン、ジエチレングリコール、トリェチレングリコール、テトラエチレンダリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール等が例示される。本発明の外用組成物に多価アルコールを配合する場合、その配合割合については特に制限されないが、外用組成物の総量に対して、通常、多価アルコールが 1〜40重量％、好ましくは 5〜35重量％、特に好ましくは 10〜30重量 %となる割合が例示される。

[0110] 本発明の外用組成物は、上記の配合成分に加えて、保存安定性や粘度等の品質を損なわず、また本発明の効果を損なわない範囲内で、必要に応じて医薬品、医薬部外品または化粧品分野において一般的に用いられる各種の基剤、担体、その他添加剤等の成分を配合することができる。このような成分としては、例えば基剤、界面活性剤、増粘剤、保存剤、 pH調整剤、安定化剤、刺激軽減剤、防腐剤、着色剤、分散剤、香料等が挙げられる。これらの成分は 1種単独で、または 2種以上を任意に組み合わせて配合することができる。以下、これらの成分について、具体例を示すが、これらに限定されるものではない。

[0111] 基剤：パラフィン、ゲル化炭化水素、ォゾケライト、セレシン、ワセリン、ノ、ードフアット、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベへニン酸、イソステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸等の脂肪酸；トリ 2 -ェチルへキサン酸グリセリル（トリオクタノイン)等のトリ脂肪酸グリセリド；高重合メチルポリシロキサン、ジメチルシロキサン'メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン'メチル（ポリオキシプロピレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン'メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン'メチル（ポリオキシプロピレン）シロキサン共重合体、ポリオキシエチレン'メチルポリシロキサン共重合体、ポリ（ォキシエチレン.ォキシプロピレン） 'メチルポリシロキサン共重合体、ジメチルシロキサン' メチルセチルォキシシロキサン共重合体、ジメチルシロキサン'メチルステア口キシシロキサン共重合体、アクリル酸アルキル共重合体メチルポリシロキサンエステル、架橋型メチルポリシロキサン、架橋型メチルフエ-ルポリシロキサン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン等の重合型シリコーン；エチレングリコールモノァセタート、エチレングリコールジァセタート、トリエチレングリコールジァセタート、へキシレングリコールジァセタート、及び 2-メチル -2-プロペン- 1,1-ジオールジァセタート等のグリコールァセタート；トリエチレングリコールジバレラート、 2, 2,4-トリメチル -1,3-ペンタンジオールモノイソブチラート、 2,2,4-トリメチル -1,3-ペンタンジオールジイソプチラート等のグリコールェステル；エチレングリコールジアタリラート、ジエチレングリコールジアタリラート、プロピレングリコールモノアタリラート、 2,2-ジメチル-トリメチレングリコールジアタリラート、及び 1,3-ブチレングリコールジアタリラート等のグリコールアタリラート；エチレングリコールジニトラート、ジエチレングリコールジニトラート、トリエチレングリコールジニトラート

、及びプロピレングリコールジ-トラート等のグリコールジ-トラート； 2 -[1,4-フエ- レンジォキシ]ジエタノール；ジォキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステルなど。

[0112] 界面活性剤：ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンター 2—ェチルへキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ— 2—ェチルへキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類;モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のダリセリン脂肪酸類；モノイソステァリン酸ポリグリセリル、ジイソステァリン酸ポリグリセリル等のポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 80などの硬化ヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン (20)ソルビタン（ポリソルベート 20)、モノステアリン酸ポリオキシエチレン (20)ソルビタン（ポリソルベート 60)、モノォレイン酸ポリオキシエチレン (20)ソルビタン (ポリソルベート 80)などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル、グリセリンアルキルエーテル、アルキルダルコシド、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ステアリルァミン、ォレイルァミンなど。

[0113] 増粘剤：グァーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、デキストラン、メチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル

、カルボキシビ-ルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト、デキストリン脂肪酸エステル、ぺクチンなど。

[0114] 保存剤：安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラォキシ安息香酸イソプチル、ノラオキシ安息香酸イソプロピル、ノラオキシ安息香酸プチル、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピル、パラォキシ安息香酸ベンジル、パラォキシ安息香酸メチル、フエノキシエタノールなど。

[0115] pH調整剤:塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸などの無機酸;乳酸、酢酸、タエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、コハク酸ナトリウム、シユウ酸、ダルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、ァスパラギン酸、ィプシロンアミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸などの有機酸；ダルコノラタトン；酢酸アンモ-ゥム；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどの無機塩基；モノエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジイソプロパノールァミン、トリイソプロパノールァミン、リジンなどの有機塩基など。

[0116] これらの成分のまたそれらの配合割合は、本発明の効果を妨げないことを限度として、特に制限されない。具体的には、これらの各成分の配合割合として、外用組成物の総量に対して、通常 0.001〜20重量⁰ /₀、好ましくは 0.001〜10重量⁰ /₀、より好ましくは 0.001〜5重％となる割合が挙げられる。

[0117] 5. ffl Hfe の

本発明の外用組成物は、液状、半固形状、固形状の何れの形態であってもよい。そのため、本発明の外用組成物は、その用途に応じた種々の剤型に調製することができる。本発明の外用組成物が採りうる剤型としては、例えば、軟膏剤、クリーム剤、液剤、ゲル状剤、固形剤、貼付剤等が挙げられる。ここで、液剤には、油状、ローション状、乳液状、エアゾール状、液晶状、マイクロエマルジヨン状、及びリボソーム状のものが包含される。また、クリーム剤及びゲル状剤には、液晶状、マイクロエマルジョン状、リボソーム状のものが包含される。貼付剤には、ノック状、液晶状、マイクロエマルジョン状、及びリボソーム状のものが包含される。更に、固形剤には、スティック形状のものが包含される。これらの剤型の中でも、特に液剤、ゲル状剤に適用すると有用である。とりわけ、本発明の実施形態としてはゲル状剤が特に好ましい。以下、「液晶」、「マイクロエマルジヨン」、及び「リボソーム」の意義、具体的態様等について説明する。

[0118] 液晶とは、一般的に構成分子中に長い配向性を有する高度の結晶性を持ち、固体と液体の中間的な流動性および粘稠性のある液体であり、光学的異方性を示すことが多い。液晶は六方晶層ゃラメラ層を形成しており、この構造によって白色光では色づいた縞模様や偏光による屈折'反射が起こるため、顕微鏡下での複屈折や目視で液晶の形成を容易に識別することができる。液晶は生体二重膜や細胞間脂質と構造が類似しているため、皮膚になじみやすぐまた有用な成分の経皮吸収を促進できるという利点がある。このような理由から、本発明の外用組成物の好適な形態として、液晶が分散して、る液晶型外用組成物が挙げられる。液晶型外用組成物の製造方法は公知である。例えば、当該液晶型外用組成物は、モノ又はオリゴグリコールエーテルにリン脂質、水溶性化合物、少量の水などを添加混合し、次いで油分および油溶性ィ匕合物などを適宜添加混合することにより調製することができる。また、当該液晶型外用組成物は、少量の水を配合することができるが、水を別途配合せずに実質的に無水の製剤としても調製することができる。

[0119] また、マイクロエマルジヨンは、分散しているミセルカ、さいため、通常のェマルジョンよりも角質層から皮膚に吸収されやすいという利点を持つ。このような理由から、本発明の外用組成物の好適な形態として、マイクロエマルジヨンを含有するマイクロエマルジヨン型外用組成物が挙げられる。ここで、マイクロエマルジヨンの平均粒子径は、光学的透明性を確保するために 0.5 /z m以下であると好ましい。マイクロエマルジョン型外用組成物の製造方法は公知である。例えば、当該マイクロエマルジヨン型外用組成物は、モノ又はオリゴグリコールエーテルにリン脂質などを添加混合し、次いで油分および油溶性ィヒ合物などを適宜添加混合した後、更に水溶性ィヒ合物及び水を適宜加えて高圧ホモミキサーを使用して乳化することにより調製することができる。

[0120] また、リボソームとは、球状に集合した脂質二重層から成る小胞体である。リポソ一ムは生体二重膜と構造が類似しているため、皮膚になじみやすぐまた生理活性成分の経皮吸収を促進できるという利点がある。このような理由から、本発明の外用組成物の他の好適な形態として、リボソームを含有するリボソーム型外用組成物が挙げられる。ここで、リボソームは、単層又は多重層のいずれであってもよい。リボソーム型外用組成物の製造方法は公知である。例えば、当該リボソーム型外用組成物はモノ又はオリゴグリコールエーテルにリン脂質、水溶性化合物、水等を適宜添加混合し、更に油分および油溶性ィ匕合物などを適宜添加混合することにより調製することができる。

[0121] 6.用涂

本発明の外用組成物は、医薬品（医薬部外品を含む)、化粧料のいずれの範疇に属するものであってもよぐ含有する生理活性成分の種類に応じて様々な用途に用いることがでさる。

[0122] 本発明の外用組成物の皮膚への適用量や用法は、使用する生理活性成分の種類や配合割合、該外用組成物の形態等に応じて適宜設定できる。

[0123] 本発明の外用糸且成物は、外用糸且成物の形態等に応じて、常法に従って各成分を配合することによって調製することができる。

[0124] B. の己法

本発明は、上記「Α.外用組成物の 3の項の (1)実施態様 1」の欄に記すように、 (iii) 生理活性成分を含む外用組成物に、（0リン脂質を配合し、更に GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを 22重量％以上となるように配合することにより、（iii)生理活性成分の経皮吸収性を向上させることができる。即ち、本発明は、更に、（iii)生理活性成分を含有する外用糸且成物に、（0リン脂質を 0. οι〜8重量⁰ /₀、及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを該外用組成物の総量に対して 0. 01-6. 5重量％の割合で含有させることを特徴とする、（iii)生理活性成分の経皮吸収性の改善方法を提供する。

[0125] また、本発明は、上記「A.外用組成物の 3の項の (2)実施態様 2」の欄に記すように、（iii)生理活性成分を含む外用組成物に、（0リン脂質を 0. 01〜8重量％及び (ii)モノ又はオリゴグリコールエーテルを 0. 01-6. 5重量⁰ /₀となるように配合することにより、 (iii)生理活性成分の経皮吸収性を向上させることができる。即ち、本発明は、更に、 (ii 0生理活性成分を含有する外用組成物に、（0リン脂質を 0. 01〜8重量％、及び (ii)モノ又はオリゴグリコールエーテルを該外用組成物の総量に対して 0. 01-6. 5重量 %の割合で含有させることを特徴とする、（iii)生理活性成分の経皮吸収性の改善方法を提供する。

[0126] 更に、本発明は、上記「A.外用組成物の 3の項の (3)実施態様 3」の欄に記すように、 Gv)特定の生理活性成分を含む外用組成物に、（0リン脂質及び (ii)モノ又はオリゴグリコールエーテルを配合することにより、当該 (iv)特定生理活性成分の経皮吸収性を向上させることができる。即ち、本発明は、更に、（iv)ヒアルロン酸、ビタミン A、ビタミン A誘導体、ビタミン C、特定のビタミン C誘導体、キサンチン誘導体、ュビキノン、及びこれらの塩よりなる群力選択される少なくとも 1種の生理活性成分を含有する外用組成物に、（0リン脂質、及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを含有させることを特徴とする、前記 (iv)生理活性成分の経皮吸収性の改善方法を提供する。

実施例

[0127] 以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。ただし、本発明はこれらの実施例によって限定されることはない。なお、以下の実施例中の配合量は、特に単位の記載のな、ものにっ、てはすべて重量％を表す。

[0128] 試験例 1 1

表 1に示す処方に従い、外用組成物を調製した。具体的には、リン脂質をオリゴグリコールエーテル、及び多価アルコールの所定量を加温溶解し、得られた溶解液に別途加温したァスコルビン酸水溶液を混合した。更に、得られた混合液に更に必要な成分を所定量添加して、実施例ト 1〜ト 2及び比較例ト 1〜ト 3の外用組成物（比較例 1-3以外はリボソーム型）を調製した。各々の外用組成物について、縦型の Franz セルのリザーバー側にリン酸緩衝液（pH 7.4) 10mLを入れ、ヘアレスマウス（系統： H R-l、 7週令、雄)の脂肪を除去した全層皮膚をセルの間に固定した後、ドナー側に上記外用組成物を lmL添加した。添加 30時間後にリザーバー側のリン酸緩衝液中のァスコルビン酸濃度を HPLCにて定量した。

[0129] 結果を表 1に示す。表 1中、透過量 g/cm²)とは、外用組成物の添加 30時間後に、ヘアレスマウスの全層皮膚 lcm²当たり、透過したァスコルビン酸の量 g)を示す。

[0130] [表 1] g/lOO g 実施例 1-1 実施例 1-2 比較例 1-1 比較例 1 - 2 比較例 1 - 3 水素添加大豆リン J3旨質 *ι 5 ― 5 5 ― 大豆リン脂質 *2 一 1 5 5 ― ァスコルビン酸 10 20 10 10 20 エトキシジグリコール 43 49 ― ― 53 グリセリン ― 43 ― ―

1 , 3—ブチレングリコール ― ― 43 ― ォレイルアミン 1 1 一 ― ― ジグリセりン ― ― ― ― 4 トリメチルグリシン ― ― ― ― 3 精製水残量残量残量残量透過量（30時間） g/cm2 11 18 6350 359 397 174

* 1 SLP-PC92H (ヨウ素価 4 5以下）；辻製油社製

*2 SLP-PC70；辻製油社製

[0131] 実施例 1-1の外用組成物では、比較例 1-1及び 1-2の外用組成物に対して 2.8倍以上のァスコルビン酸の透過量を示した。また、実施例 1-1の外用組成物は、比較例 1- 3の外用組成物に対して 6.4倍以上のァスコルビン酸の透過量を示した。さらに、水素添加して!/、な!/、大豆リン脂質を配合した実施例 1-2の外用組成物では、ァスコルビン酸の透過量は、比較例 1-1及び 1-2の外用組成物に対して約 16倍以上であり、比較例 1-3の外用組成物に対しては 36倍以上であった。

[0132] 試験例 1 2

表 2に示す処方に従い、外用組成物を調製した。具体的には、リン脂質、オリゴグリコールエーテル及び多価アルコールの所定量を加温溶解し、得られた溶解液を別途加温したァスコルビン酸及びォレイルァミンの水溶液と混合して、実施例 1-3 1-5 の外用組成物を調製した。

[0133] 実施例 1-3 1-5の外用組成物の全てにおいて、ァスコルビン酸経皮吸収性が優れていた。

[0134] [表 2] g /lOO g 実施例 1-3 実施例 1 - 4 実施例 1-5 水素添加大豆リン脂質 * 5 1 10

ァスコルビン酸 10 10 5

エトキシジグリコール 43 43 25

ォレイルァミン 1 0. 5 1

1 , 3—ブチレングリコール ― ― 18

精製水残量残量

* SLP-PC92H (ヨウ素価 4 5以下）；辻製油社製

[0135] 試験例 1 3

表 3に示す処方に従い、外用組成物を調製した。具体的には、リン脂質、各生理活性成分及びオリゴグリコールエーテルの所定量を加温溶解し、得られた溶解液を別途加温した精製水と混合した。さらに、得られた混合液に、予め水で膨潤させたカルボキシビュルポリマーをカ卩えた後トリエタノールアミンを加えて、実施例 1- 6 1- 14の外用組成物を調製した。

[0136] 実施例 1-6 1-14の外用組成物は、いずれも配合した生理活性成分の経皮吸収性が優れていた。特に、エトキシジグリコールを 30重量％以上配合した場合に、生理活性成分の経皮吸収性が一層向上することが確認された。

[0137] [表 3]

実施例実施例実施例実施例実施例実施例実施例実施例実施例 g/lOO g

1-6 1-7 1-8 1-9 1-10 1-11 1-12 1-13 1-14 水素添加大豆リン脂質※ 1 5 1 10 0. 1 ― ― - 大豆リン脂質※ 2 ― 4 1 8 0. 01 8 エトキシジグリコ一ル 40 25 50 30 40 25 50 30 30 パルミチン酸レチノ一ル 0. 1

アルブチン ― 3 ― - - ― - - - 酢酸トコフエロール 0. 2

ニコチン酸アミド 1 ― 一 ― リドカイン 2

吉草酸酢酸プレドニブロン - -. 1. 5 ― - インドメタシン ― 3. 75

フェルビナク - ― - - 3 カフェイン ― 2 力ルポキシビ二ルポリマ一 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 トリエタノールァミン適量適里適量適量適量適景適鼂適量適量精製水残量残量残量残量残量残量残量残量残量 1 : SLP-PC92H (ヨウ素価 4 5以下)；辻製油社製

※？：ペイシス LS- 60H (ヨウ素価 1 0以下）；日清オイリオ社製

[0138] 試験例 1 4

表 4に示す処方に従い、外用組成物を調製した。具体的には、リン脂質、各生理活性成分、オリゴグリコールエーテル、トリ 2—ェチルへキサン酸グリセリル、及び多価ァルコールの所定量を加温溶解し、得られた溶解液を別途加温した精製水を混合した

。さらに、得られた混合液に、予め水で膨潤させたカルボキシビ二ルポリマーをカロえた後トリエタノールアミンをカ卩えて、実施例 1-15〜1-18の外用組成物を調製した。

[0139] 実施例 1-15〜1-18の外用組成物は、いずれも配合した生理活性成分の経皮吸収性が優れていた。

[0140] [表 4] 実施例実施例実施例実施例 g /l OO g

1-15 1-16 1-17 1-18

水素添加大豆リン脂質※ 5 1 10 0. 1 エトキシジグリコール 22 25 50 30 パルミチン酸レチノール 0. 1 ― 一 ― アルブチン ― 3 ― ― 酢酸トコフエロール ― ― 0. 2 ― ニコチン酸アミド ― ― ― 1 グリセリン 5 5 5 5 トリ 2-1チルへキサン酸ク'リセリル 5 5 5 5 力ルポキシビ二ルポリマー 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 トリエタノールァミン適量適量適量精製水残量 5¾里残量残量

※ レシノール S-10E (ヨウ素価 1 0以下）；日光ケミカルズ社製

[0141] 試験例 1 5

表 5に示す処方に従い、外用組成物を調製した。具体的には、リン脂質又は界面活性剤、 d- δ -トコフェリルレチノエートのトリ（力プリル'力プリン酸)グリセリル溶液、及びオリゴグリコールエーテルの所定量を溶解し、得られた溶解液に別途加温した精製水を混合して、実施例 1-19及び比較例 1-4の外用組成物（いずれもリボソーム型）を調製した。各々の外用組成物について、縦型の Franzセル（半径 0.75cm)のリザーバー側にリン酸緩衝液 (pH ⁷.4) 10mLを入れ、ヘアレスマウス（系統： HR- 1、 7週令、雄)の脂肪を除去した全層皮膚をセルの間に固定した後、ドナー側に上記外用組成物を ImL添加した。外用組成物の添加 24時間後に全層皮膚をセルからはずした。得られた全層皮膚の表面を精製水および酢酸ェチルで洗浄した後、全層皮膚をホモジネートして、全層皮膚中に含まれる d- δ -トコフェリルレチノエートを酢酸ェチルにて抽出した。除タンパク、中和、ゲル濾過、遠心分離等の処理を行った後、抽出 d- δ -トコフェリルレチノエートの量を HPLCを用いて定量した。

[0142] 結果を表 5に示す。表 5中、貯留量 g/cm²)とは、外用組成物の添加 24時間後に、ヘアレスマウスの全層皮膚 lcm²当たりに貯留している d- δ -トコフェリルレチノエ一トの量（ g)を示す。 [0143] [表 5]

※ SLP- PC92H (ヨウ素価 4 5以下）；辻製油社製

[0144] 界面活性剤を配合した比較例 1-4の外用組成物よりも、リン脂質を配合した実施例 1-19の外用組成物の方が d- δ -トコフェリルレチノエートの貯留量が 4.9倍と顕著に上昇していることがわ力つた。なお、 d- δ -トコフェリルレチノエートはリン酸緩衝液には難溶であるため、本試験では、角層を透過し皮内貯留した量を経皮吸収量の指標とした。

[0145] 試験例 1 6

表 6に示す処方に従い、外用組成物を調製した。具体的には、リン脂質、オリゴグリコールエーテル及び多価アルコールの所定量を加温溶解し、得られた溶解液に、別途加温したカフェイン水溶液を所定量添加して実施例 1-20〜 1-23及び比較例 1-5〜 1-6の外用組成物（いずれもリボソーム型）を調製した。各々の外用組成物について、縦型の Franzセルのリザーバー側にリン酸緩衝液（pH 7.4) 10mLを入れ、ヘアレスマウス (系統: HR-1、 7週令、雄)の脂肪を除去した全層皮膚をセルの間に固定した後、ドナー側に上記外用糸且成物を lmL添加した。添加 30時間後にリザーバー側のリン酸緩衝液中のカフェイン濃度を HPLCにて定量した。

[0146] 結果を表 6に示す。表 6中、透過量 g/cm²)とは、外用組成物の添加 30時間後に、ヘアレスマウスの全層皮膚 lcm²当たり、透過したカフェインの量 g)を示す。

[0147] [表 6] 実施例実施例実施例実施例比較例比較例 g /l OO g

1-20 1 -21 1-22 1-23 1-24 1-6 水素添加大豆リン脂質※ 1 5 1 ― ― 1 1 大豆リン脂質※ 2 ― 1 ― ― ― 大豆リン脂質※ 3 ― ― 1 ― ― カフェイン 2 2 2 2 2 エトキシジグリコール 49 49 49 49 ― ―

1 , 3—ブチレングリコール一 ― ― ― 49 ― 精製水残量残量残量残量残量残量透過量、 g/cm²) 3893 1599 7626 6987 432 122

※！： SLP- PC92H (ヨウ素価 4 5以下）；辻製油社製

SLP-PC92；辻製油社製

¾ί3： SLP-ホワイト；辻製油社製

[0148] 1, 3—ブチレングリコールを配合した比較例 1-5の外用組成物よりも、エトキシジグリコールを配合した実施例 1-21の外用組成物の方力透過量が 3.8倍と高い値を示すことがわ力つた。また、比較例ト 6の外用組成物の結果から、水素添加大豆リン脂質のみの経皮吸収効果はさほど高くないことが確認された。

[0149] さらに、実施例 1-22及び 1-23の外用組成物の結果から、脂質として水素添加していない大豆リン脂質を用いるこよによって、透過量がさらに実施例 1-21の外用組成物の 4倍以上と格段に向上し、特に優れた経皮吸収効果を示すことがわ力つた。

[0150] 試験例 1—7

表 7に示す処方に従い、外用組成物を調製した。具体的には、リン脂質、コェンザィム Q 10、トリ 2—ェチルへキサン酸グリセリル及びオリゴグリコールエーテル又はグリセリンの所定量を溶解し、得られた溶解液を別途加温した精製水と混合した。更に、得られた混合液に、他の成分を必要量混合して、実施例 1-24〜1-26及び比較例 1-7 の外用組成物（、ずれもリボソーム型）を調製した。各々の外用組成物にっ、て、縦型の Franzセル（半径 0.75cm)のリザーバー側にトリ- 2-ェチルへキサン酸グリセリル 10 mLを入れ、ヘアレスマウス（系統: HR-1、 7週令、雄)の脂肪を除去した全層皮膚をセルの間に固定した後、ドナー側に上記外用組成物 2gを添加した。外用組成物の添カロ 2時間後に全層皮膚をセルからはずした。得られた全層皮膚の表面を精製水および酢酸ェチルで洗浄した後、全層皮膚をホモジネートして、全層皮膚中に含まれるコェンザィム Q10を酢酸ェチルにて抽出した。得られた抽出液中のコェンザィム Q10の量を HPLCを用いて定量した。

[0151] 結果を表 7に示す。表 7中、貯留量 g/cm²)とは、外用組成物の添加 2時間後に

、ヘアレスマウスの全層皮膚 lcm²当たりに貯留しているコェンザィム Q10の量（ g) を示す。

[0152] [表 7]

* 1 ： SLP-PC92H (ヨウ素価 4 5以下）；辻製油社製

* 2 ： SLP-PC70；辻製油社製

* 3 ：レシノール S-10E (ヨウ素価 1 0以下）；日光ケミカルズ社製

[0153] グリセリンを配合した比較例 1-7の外用組成物よりも、エトキシジグリコールを配合した実施例 1-24〜1-26の外用組成物の方力コェンザィム Q10の貯留量力 3.6〜8.4倍と顕著に高い値を示した。また、水素添加度の低いレシチンのほうが、よりコェンザィム Q10の経皮吸収性を高めることもわ力つた。

[0154] 試験例 1 8

表 8に示す処方に従い、外用組成物を調製した。具体的には、リン脂質、 d- δ -トコフェリルレチノエートのトリ（力プリル'力プリン酸)グリセリル溶液、及びオリゴグリコールエーテルの所定量を加温溶解し、得られた溶解液を別途加温した精製水を混合した。さらに、得られた混合液に、予め水で膨潤させたカルボキシビ二ルポリマーをカロえた後トリエタノールアミンをカ卩えて、実施例 1-27 1-36の外用組成物を調製した。

[0155] 実施例 1-27 1-36の外用組成物は、いずれも配合した d- δ -トコフェリルレチノエトの経皮吸収性が優れていた。中でも、エトキシジグリコールの配合割合が 25 8

0%、特に 30 70%の外用組成物では、 d- δ -トコフェリルレチノエートの経皮吸収能が一層高まっていることが確認された。

[0156] [表 8]

※ SLP- PC70；辻製油社製

[0157] 試験例 1—9

表 9に示す処方に従い、外用組成物を調製した。具体的には、リン脂質、コェンザィム Q10、トリ 2—ェチルへキサン酸グリセリル、及びオリゴグリコールエーテルの所定量を加温溶解し、得られた溶解液を別途加温した精製水を混合した。さら〖こ、得られた混合液に、予め水で膨潤させたカルボキシビュルポリマーをカ卩えた後トリエタノールァミンを加えて、実施例 1- 37 1- 46の外用組成物を調製した。

[0158] 実施例 1-37 1-46の外用組成物は、いずれも配合したコェンザィム Q10の経皮吸収性が優れていた。中でも、エトキシジグリコールの配合割合が 25 80%、特に 30 70%の外用糸且成物では、コェンザィム Q10の経皮吸収能が一層高まっていることが確認された。

[0159] [表 9] 実胞例実施例実她例実施例実施例実施例実施例実施例実施例実施例 g/lOOg 1-37 1-38 1-39 1-40 1-41 1-42 1-43 1-44 1-45 1-46 大豆りン脂質※ 0.1 8 0.1 8 0.1 8 0.1 8 0.1 8 ェ卜キシジダリ

22 22 25 25 30 30 70 70 80 80 コール

コェンザィム

Q10 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 トリ 2-1チル Λキサン酸

2.97 2.97 2.97 2.97

ク'リセリル 2.97 2.97 2.97 2.97 2.97 2.97 カルボキシビ二

0.5 0.5 0.5 0.5

ルポリマー 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 トリエタノール

適量適量適量量適量適量適量ァミン適量適量精製水残量残量残量残量残量残量残量残量残量残量

※ SLP-PC70；辻製油社製

[0160] 試験例 2— 1

表 10に示す処方に従い、外用組成物を調製した。具体的には、リン脂質、 d- δ -トコフェリルレチノエートのトリ（力プリル.力プリン酸）グリセリル溶液、オリゴグリコールェ一テル及び多価アルコールの所定量を溶解し、得られた溶解液に別途加温した精製水を混合して実施例 2-1及び比較例 2-1の外用組成物（ヽずれもリボソーム型）を調製した。各々の外用組成物について、上記試験例 1 5と同様の方法で、 d- δ -トコフェリルレチノエートの経皮吸収性について評価した。結果を表 10に示す。

[0161] [表 10]

* SLP-PC92H (ヨウ素価 45以下）；辻製油社製比較例 2-1の外用組成物に対して、実施例 2-1の外用組成物は d- δ -トコフェリルレチノエートの貯留量が 3倍と顕著に高い値を示した。 d- δ -トコフェリルレチノエートはリン酸緩衝液には難溶であるため、本試験では角層を透過し皮内貯留した量を経皮吸収量の目安とした。

[0163] 試験例 2— 2

表 11に示す処方に従い、外用組成物を調製した。具体的には、リン脂質、 d- δ -トコフェリルレチノエートのトリ（力プリル/力プリン酸)グリセリル溶液、テトラ 2-へキシルデカン酸ァスコルビル、コェンザィム Q10、オリゴグリコールエーテル及び多価アルコールの所定量を溶解し、得られた溶解液に別途加温した精製水を混合した。得られた混合物に、更に予め水で膨潤させた (アタリロイルジメチルタウリンアンモ-ゥム /VP )コポリマーを加えて、実施例 2-2〜2-5の外用組成物を調製した。

[0164] 実施例 2-2〜2-5の外用組成物の全てにおいて、配合した生理活性成分の経皮吸収性は優れていた。

[0165] [表 11]

* SLP-PC92H (ヨウ素価 4 5以下）；辻製油社製

[0166] 試験例 2— 3

表 12及び 13に示す処方に従い、外用組成物を調製した。具体的には、リン脂質、生理活性成分、オリゴグリコールエーテル、トリ 2—ェチルへキサン酸グリセリル及び多価アルコールの所定量を溶解し、得られた溶解液に別途加温した精製水を混合した。更に、得られた混合物に、予め水で膨潤させたカルボキシビ二ルポリマーを加えた後、トリエタノールアミンをカ卩えて、実施例 2-6〜2-18の外用組成物を調製した。

[0167] この結果、リン脂質が 0. 01〜8重量％の範囲にあり、且つエトキシジグリコールが 0 . 01-6. 5重量％の範囲を充足している実施例 2-6 2-18の外用組成物の全てにぉ、て、配合した生理活性成分の経皮吸収性は優れて、た。

[表 12]

※丄： SLP-PC92H (ヨウ素価 4 5以下）；辻製油社製

※ ペイシス LS- 60H (ヨウ素価 1 0以下）；日清オイリオ社製 [表 13]

実施例実施例実施例実施例

2-15 2-16 2-17 2-18 水素添加大豆リン n 質※ 4 1 8 0. 01 エトキシジグリコール 6. 5 3 1 0. 1 パルミチン酸レチノール 0. 1 ― ― ― アルブチン ― 7 ― ― 酢酸トコフエロール ― ― 0. 5 ― ニコチン酸アミド ― ― ― 1

1， 3—ブチレングリコール 10 10 10 10 トリ 2-ェチルへキサン酸ク'リセリル 10 10 10 10 力ルポキシビ二ルポリマー 0. 5 0. 5 0,5 0. 5 トリエタノールァミン適量適量適量適量精製水残量残量残量残量

[0170] 試験例 2— 4

表 14に示す処方に従い、外用組成物を調製した。具体的には、リン脂質、オリゴグリコールエーテル、及び多価アルコールの所定量を加温溶解し、得られた溶解液に別途加温したカフェイン水溶液を混合して、実施例 2-19及び比較例 2-2〜2-3の外用組成物（リボソーム型）を調製した。各々の外用組成物について、試験例 1—6と同様の方法でカフェインの経皮吸収性を評価した。結果を表 14に示す。

[0171] [表 14]

※ SLP-PC92H (ヨウ素価 4 5以下）；辻製油社製

[0172] 1, 3—ブチレングリコールを用いた比較例 2-2の外用組成物よりも、エトキシジグリコールを配合した実施例 2-19の外用組成物の方力透過量が 1.5倍以上に向上していることがわ力つた。また、比較例 2-3の外用組成物の結果から、水素添加大豆リン脂質のみの経皮吸収効果はさほど高くないことも確認された。

[0173] 試験例 2— 5

表 15及び 16に示す処方に従い、外用組成物を調製した。具体的には、リン脂質、 d- δ -トコフェリルレチノエートのトリ（力プリル/力プリン酸)グリセリル溶液、オリゴグリコールエーテル及び多価アルコールの所定量を加温溶解し、得られた溶解液を別途加温した精製水を混合した。さらに、得られた混合液に、予め水で膨潤させたカルボキシビュルポリマーをカ卩えた後トリエタノールアミンをカ卩えて、実施例 2-20〜2-33の外用組成物を調製した。

[0174] 実施例 2-20〜2-33の外用組成物は、いずれも配合した d- δ -トコフェリルレチノエ一トの経皮吸収性が優れていた。中でも、リン脂質の配合割合が 0. 1〜7. 5重量⁰ /₀ であり、且つエトキシジグリコールの配合割合が 0. 1〜6重量％の場合に d- δ -トコフエリルレチノエートの経皮吸収性が優れていることが確認された。特に、リン脂質の配合割合が 1〜7重量％であり、且つエトキシジグリコールの配合割合が 1〜5重量％の場合に、 d- δ -トコフェリルレチノエートの経皮吸収性が優れていることが確認された

[0175] [表 15]

※ SLP-PC70；辻製油社製 [0176] [表 16]

※ SLP- PC70；辻製油社製

[0177] 試験例 2— 6

表 17及び 18に示す処方に従い、外用組成物を調製した。具体的には、リン脂質、コェンザィム Q10、トリ 2—ェチルへキサン酸グリセリル、及びオリゴグリコールエーテルの所定量を加温溶解し、得られた溶解液を別途加温した精製水を混合した。さらに、得られた混合液に、予め水で膨潤させたカルボキシビュルポリマーをカ卩えた後トリエタノールアミンをカ卩えて、実施例 2-34 2-47の外用組成物を調製した。

[0178] 実施例 2-34 2-47の外用組成物は、いずれも配合したコェンザィム Q10の経皮吸収性が優れていた。中でも、リン脂質の配合割合が 0. 1 7. 5重量％であり、且つエトキシジグリコールの配合割合が 0. 1 6重量％の場合にコェンザィム Q10の経皮吸収性が優れていることが確認された。特に、リン脂質の配合割合が 1 7重量％であり、且つエトキシジグリコールの配合割合が 1 5重量％の場合に、コェンザィム Q1 0の経皮吸収性が優れて、ることが確認された。

[0179] [表 17] 実施例実施例実施例実例実施例実施例実施例 g/lOOg

2-34 2-35 2-36 2-37 2-38 2-39 2-40

大豆リン脂質※ 4 4 4 4 4 4 4

エトキシジダリ

0.01 0.1 1 3 5 6 6.5

コール

コェンザィム

0.03 0.03

Q10 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 グリセリン 3 3 3 3 3 3 3

トリ 2 -ェチルへキサン酸

2.97 2.97 2.97

ゲリセリル 2.97 2.97 2.97 2.97 カルボキシピ二

0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5

ルポリマー

トリエ夕ノール

適量適量適量適量適量適量適里

ァミン

精製水残量残量残量残量残量残量 ¾里

※ SLP- PC70；辻製油社製

[0180] [表 18]

SLP-PC70；辻製油社製

[0181] 試験例 3— 1

表 19に示す処方に従い、外用組成物を調製した。具体的には、リン脂質及びオリゴグリコールエーテルの所定量を加温溶解し、得られた溶解液を別途加温した精製水を混合した。さらに、得られた混合液に、予め水で膨潤させた (アタリロイルジメチルタウリンアンモ-ゥム /VP)コポリマー及びヒアルロン酸ナトリウムをカ卩えて、実施例 3 -1、比較例 3-1、対照例 3の外用組成物（実施例 3-1及び比較例 3-1はリボソーム型）を調製した。各々の外用組成物について、縦型の Franzセル（半径 0.75cm)のリザーバー側にリン酸緩衝液 (pH ⁷.4)10mLを入れ、ヘアレスマウス（系統： HR- 1、 7週令、雄)の脂肪を除去した全層皮膚をセルの間に固定した後、ドナー側に各外用組成物を lmL添加した。外用組成物の添加 24時間後に全層皮膚をセルからはずした。得られた全層皮膚の表面を精製水およびアセトンで洗浄した後、全層皮膚をホモジネートして、全層皮膚中に含まれるヒアルロン酸を精製水にて抽出した。抽出されたヒアルロン酸の量をヒアルロン酸測定キット（生化学工業)を用いて定量した。また、 Franzセルのドナー側に精製水 lgを添加して、上記と同様の条件で試験を行い (対照例 3)、全層皮膚中に当初力存在するヒアルロン酸の量を定量した。対照例 3の測定値から、全層皮膚を透過したヒアルロン酸の量 (透過量： g/cm²)を算出した。

[0182] 結果を表 19に示す。

[0183] [表 19]

[0184] この結果からも、ヒアルロン酸は、皮膚内部には浸透しないと言われているにも拘わらず、実施例 3-1の外用剤では、ヒアルロン酸を皮膚内部へ浸透させることが可能になったことが確認された。

[0185] 試験例 3— 2

表 20に示す処方に従って、外用組成物を調製した。具体的には、リン脂質、オリゴグリコールエーテル及び多価アルコールの所定量を加温溶解し、得られた溶解液に別途加温したァスコルビン酸水溶液を混合した。更に、得られた混合液に、必要な成分を所定量混合することによって、実施例 3-2〜3-4及び比較例 3-2〜3-4の外用組成物（比較例 3-4以外はリボソーム型）を調製した。各々の外用組成物について、試験例 1 1と同様の方法で、ァスコルビン酸の経皮吸収性について評価を行った。結果を表 20に示す。 [0186] [表 20]

*1 SLP-PC92H (ヨウ素価 4 5以下）；辻製油社製

n SLP-PC70；辻製油社製

[0187] 実施例 3-2の外用組成物の透過量は、比較例 3-2〜3-3の外用組成物に対して 2.8 倍以上高い値を示し、更に比較例 3-4の外用組成物に対しては 6.4倍以上と顕著に高い値であった。さらに、実施例 3-3の外用組成物の結果から、水素添加していない大豆リン脂質を用いて、ることによって、ァスコルビン酸の経皮吸収性が一層向上することち確認された。

[0188] 試験例 3— 3

表 21に示す処方に従い、外用組成物を調製した。具体的には、リン脂質、 d- δ -トコフェリルレチノエートのトリ（力プリル.力プリン酸）グリセリル溶液、オリゴグリコールェ一テル及び多価アルコールの所定量を溶解し、得られた溶解液に別途加温した精製水を混合することにより、実施例 3-4及び比較例 3-5の外用組成物（リボソーム型）を調製した。各々の外用組成物について、試験例 1—5と同様の方法で、 d- δ -トコフエリルレチノエートの経皮吸収性について評価を行った。結果を表 21に示す。

[0189] [表 21] g/lOOg 実施例 3-4 比較例 3-5

水素添加大豆リン脂質 * 1 1

d- δ-トコフェリルレチノエート 0.25 0.25

エトキシジグリコール 5 ―

1,3 -プチレンダリコール 38.8 ―

ジプロピレングリコール ― 43.8

トリ（カフ。リル-カフ °リン酸）ゲリセリル 2.25 2.25

精製水残量残量

貯留量 (iig/ ¹) 0.33 0.11

* SLP-PC92H (ヨウ素価 45以下）；辻製油社製

[0190] ジプロピレングリコールを配合した比較例 3-5の外用組成物よりも、エトキシジグリコールを配合した実施例 3-4の外用組成物のほうが、貯留量が 3倍であり、経皮吸収性が顕著に高められていることがわ力つた。

[0191] 試験例 3— 4

表 22に示す処方に従い、外用組成物を調製した。具体的には、リン脂質、 d- δ -トコフェリルレチノエートのトリ（力プリル ·力プリン酸）グリセリル溶液、グリコールエーテル及び多価アルコールの所定量を溶解し、得られた溶解液に別途加温した精製水を混合することにより、実施例 3-5及び比較例 3-6の外用組成物（リボソーム型）を調製した。各々の外用組成物について、試験例 1—5と同様の方法で、 d- δ -トコフェリルレチノエートの経皮吸収性について評価を行った。結果を表 22に示す。表 22中、貯留量 g/cm²)とは、外用組成物の添加 24時間後に、ヘアレスマウスの全層皮膚 lcm²当たりに貯留して!/、る d- δ -トコフェリルレチノエートの量（ μ g)を示す。

[0192] [表 22] g/l OO g 実施例 3-5 比較例 3-6 水素添加大豆リン質※ 1 ―

トコフェリルレチノエート 0. 25 0. 25 エトキシジグリコール 28 28

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60 ― 0. 1

トリ（カリ ·力リン酸）ク'リセリル 2. 25 2. 25

精製水残量残量

貯留量 i g/cm²) 24. 3 5. 0

※ SLP- PC92H (ヨウ素価 4 5以下）；辻製油社製

[0193] 比較例 3-6の外用組成物よりも、リン脂質を配合した実施例 3-5の外用組成物の方力貯留量力 ^.9倍と顕著に高い値を示した。

[0194] 試験例 3— 5

表 23に示す処方に従い、外用組成物を調製した。具体的には、リン脂質、オリゴグリコールエーテル、及び多価アルコールの所定量を加温溶解し、得られた溶解液に別途加温したカフェイン水溶液を混合して、実施例 3-6〜3-10及び比較例 3-7〜3-8 の外用組成物（、ずれもリボソーム型）を調製した。各々の外用組成物にっ、て、試験例 1 6と同様の方法で、カフェインの経皮吸収性について評価を行った。結果を表 23に示す。

[0195] [表 23]

※ ： SLP- PC92H (ヨウ素価 4 5以下）；辻製油社製

※？： SLP-PC92 辻製油社製

※3： SLP-ホヮ仆；辻製油社製 [0196] 1, 3—ブチレングリコールを配合した比較例 3-7の外用組成物よりも、エトキシジグリコールを配合した実施例 3-7の外用組成物の方力透過量が 3.8倍と顕著に高い値を示した。また、比較例 3-8の外用組成物の結果から、水素添加大豆リン脂質のみの経皮吸収効果はさほど高くないことも確認された。

[0197] さらに、実施例 3-8及び 3-9の外用組成物の結果から、水素添カ卩していない大豆リン脂質を用いると、透過量が格段に増加することが確認された。

碰例 3 - 6

表 24— 27に示す処方の外用組成物（実施例 3-11〜3-32)を調製した。実施例 3-1 1〜3-32の外用組成物の全てにぉ、て、配合した生理活性成分の経皮吸収性は優れていた。

[0198] [表 24]

* SLP-PC92H (ヨウ素価 4 5以下）；辻製油社製

[0199] [表 25]

実施例実施例実施例実施例実施例実施例 g/lOO g

3-14 3-15 3-16 3-17 3-18 3-19 水素添加大豆リン脂質 ※！ 4 5 5 1 5 水素添加大豆リン脂質 ※？一 4 0. 1 エトキシジグリコール 3 40 6. 5 5 6 パルミチン酸レチノール 0. 1 0. 1 0. 1 0. 1 - - d- δ -トコフェリルレチノエート - - - ― 0. 25 0. 5 テトラ 2 -へキシルデカン酸ァスコルビル - - 一一 1 1 トリ 2-ェチルへキサン酸ク'リセリル ― ― 5 10 - - トリ (カフ。リル-カフ。リン酸) ク'リセリル ― ― ― 2. 25 4. 5 ジブチレングリコール ― - - ― 一 39

1 , 3-ブチレングリコール 10 一 ― 10 40 ダリセリン ― 5 ― ―

(ァクリロイルシ' チ)レタウリンアンモニゥム ΛΡ) コホ。リマ- ― - 一 1 1 力ルポキシビ二ルポリマ一 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 - トリエタノールァミン適重量適量適量 - - 精製水残量残量残量残量残量残量 1 SLP- PC92H (ヨウ素価 4 5以下）；辻製油社製

※？レシノール S-10E (ヨウ素価 1 0以下）；日光ケミカルズ社製表 26]

※l ペイシス LS- 60H (ヨウ素価 1 0以下）；日清オイリオ社製

※？レシノール S - 10E (ヨウ素価 1 0以下）；日光ケミカルズ社製

※3 SLP-PC92H (ヨウ素価 4 5以下）；辻製油社製 [0201] [表 27]

※！ SLP- PC92H (ヨウ素価 4 5以下）；辻製油社製

※？レシノール S-10E (ヨウ素価 1 0以下）；日光ケミカルズ社製

ペイシス LS-60H (ヨウ素価 1 0以下）；日清オイリオ社製

[0202] 試験例 3— 7

表 28に示す処方に従い、外用組成物を調製した。具体的には、リン脂質、コェンザィム Q10、オリゴグリコールエーテル、トリ 2 ェチルへキサン酸グリセリル及び多価ァルコールの所定量を溶解し、得られた溶解液に別途加温した精製水を混合した。更に、得られた混合液に、他成分を所定量混合することにより、実施例 3-33〜3-35及び比較例 3-9の外用組成物（リボソーム型）を調製した。各々の外用組成物にっレ、て、上記試験例 1 7と同様の方法で、コェンザィム Q10の経皮吸収性について評価を行った。結果を表 28に示す。

[0203] [表 28] 実施例実施例実施例比較例

g/100g

3-33 3-34 3-35 3-9 部分水素添加大豆レシチン * 1 1 ― ― 水素添加大豆レシチン * 2 ― 1 1 大豆レシチン * 3 ― ― 1 ― エトキシジグリコール 69 69 69 ― コェンザィム Q 1 0 0.03 0.03 0.03 0.03 グリセりン ― ― 一 69 トリ 2-ェチルへキサン酸ゲリセリル 2.97 2.97 2.97 2.97 精製水適量適量適量適量貯留量 (ilg) 2.80 1.58 3.71 0.44

* 1 SLP-PC92H (ヨウ素価 45以下）；辻製油社製

* 2 レシノール S-10E (ヨウ素価 1 0以下）；日光ケミカルズ社製

* 3 SLP-PC70；辻製油社製

[0204] グリセリンを配合した比較例 3-9の外用組成物よりも、エトキシジグリコールを配合した実施例 3-33〜3-35の外用組成物の方力コェンザィム Q10の皮膚内の貯留量力 ¾ .6〜8.4倍と顕著に高い値を示した。また、水素添加度の低いレシチンのほうが、コェンザィム Q10の経皮吸収性を高めていることも確認された。また、イソプレン単位が 6 〜9のュビキノン（コェンザィム Q6〜Q9)はイソプレン単位が 10のコェンザィム Q10と物性が非常に類似しており、経皮吸収においてほぼ同じ挙動を示すことが予想できる。

[0205] 試験例 3— 8

表 29及び 30に示す処方の外用組成物（実施例 3-36〜3-49)を調製した。実施例 3

- 36〜3-49の外用組成物の全てにぉ、て、配合した生理活性成分の経皮吸収性は優れていた。

[0206] [表 29] g/l OO g 実施例 3-36 実施例 3-37 実施例 3 - 38 水素添加大豆リン脂質 *1 1 1 1 水素添加大豆リン脂質 *2 ― ― 1. 5 エトキシジグリコール 5 6 5 コェンザィム Q10 0. 03 0. 03 0. 03 ビタミン A油一 ― 0. 15

1 , 3—ブチレングリコール 40 ― 10 ジプロピレングリコール ― 39 10 トリ 2 -ェチル Λキサン酸ゲリセリル ― ― 10

(ァクリロイルシ' ^ルタウ¹)ンアンモニゥム /VP) コホ。リマ- 1 1 ― アクリル酸 ·； (タクリル酸アルキル共重合体 ― ― 1 トリエタノールァミン ― ― 0. 1 精製水残量残量残量

* 1 SLP-PC92H (ヨウ素価 4 5以下）；辻製油社製

*2 レシノール S-10E (ヨウ素価 1 0以下）；日光ケミカルズ社製 30]

1 レシノール S - 10E (ヨウ素価 1 0以下）；日光ケミカルズ社製

l SLP-PC92H (ヨウ素価 4 5以下）；辻製油社製

※3 ペイシス LS-60H (ヨウ素価 1 0以下）；日清オイリオ社製産業上の利用可能性

[0208] 本発明の外用組成物によれば、（0リン脂質、及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを 22重量％以上含有することによって、生理活性成分の経皮吸収を向上させることができる。

[0209] また、本発明の外用組成物によれば、（0リン脂質を 0. 01〜8重量％及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを 0. 01〜6. 5重量⁰ /₀含有することによつても、生理活性成分を効率よく経皮吸収させることが可能になる。

[0210] 更に、本発明の外用組成物によれば、（0リン脂質及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを含有することによって、（iv)ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、ビタミン A、ビタミン A誘導体、ビタミン C、特定のビタミン C誘導体、キサンチン誘導体、ュビキノン、及びこれらの塩よりなる群力選択される少なくとも 1種の生理活性成分の経皮吸収性を高めることが可能になる。特に、本発明の外用組成物は、皮膚内部に吸収され難ヽヒアルロン酸に対しても、優れた経皮吸収性を付与できるとヽぅ点でも利点がある。

Claims

請求の範囲

[l] (0リン脂質及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを含有し、外用組成物の総量に対して GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを 22重量％以上の割合で含有することを特徴とする外用組成物。

[2] 更に、（iii)生理活性成分を含む、請求項 1に記載の外用組成物。

[3] GOモノ又はオリゴグリコールエーテルが、下記一般式 (1)で表される化合物である、請求項 1に記載の外用組成物：

[化 1]

R ₁ -0- (A-0) _rR ₂ (1) [式中、 R及び Rは、同一又は異なって、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6

1 2

Aは、炭素数 2〜4のアルキレン基を示す。

nは、 1〜4の整数を示す。 ]

[4] 外用組成物の総量に対して、（0リン脂質を 0. 01〜15重量％の割合で含有する、請求項 1に記載の外用組成物。

[5] 外用組成物の総量に対して (0リン脂質を 0. 01〜8重量％、及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを 0. 01〜6. 5重量％含有することを特徴とする外用組成物。

[6] 更に、（iii)生理活性成分を含む、請求項 5に記載の外用組成物。

[7] GOモノ又はオリゴグリコールエーテルが、下記一般式 (1)で表される化合物である、請求項 5に記載の外用組成物：

[化 2]

1 2

Aは、炭素数 2〜4のアルキレン基を示す。

nは、 1〜4の整数を示す。 ]

[8] (0リン脂質、

(ii)モノ又はオリゴグリコールエーテル、及び

(iv)ヒアルロン酸、ビタミン A、ビタミン A誘導体、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸の塩、デヒドロアスコルビン酸、ァスコルビン酸ダルコシド、ステアリン酸ァスコルビル、ジパルミチン酸 L ァスコルビル、及び/又はテトラ 2—へキシルデカン酸ァスコルビル、キサンチン誘導体、ュビキノン、及びこれらの塩よりなる群力選択される少なくとも 1 種の生理活性成分

を含有する外用組成物。

[9] GOモノ又はオリゴグリコールエーテルが、下記一般式 (1)で表される化合物である、請求項 8に記載の外用組成物：

[化 3]

1 2

Aは、炭素数 2〜4のアルキレン基を示す。

nは、 1〜4の整数を示す。 ]

[10] (iv)生理活性成分が、ヒアルロン酸及び Z又はその塩である、請求項 8に記載の外用組成物。

[11] (iv)生理活性成分が、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸ェチル、レチノイン酸レチノール、ビタミン A脂肪酸エステル、 d- δ -トコフェリルレチノエート、 α -トコフェリルレチノエート、及び β -トコフェリルレチノエートよりなる群力選択される少なくとも 1種である、請求項 8に記載の外用組成物。

[12] (iv)生理活性成分が、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸の塩、デヒドロアスコルビン酸、ァスコルビン酸ダルコシド、ステアリン酸ァスコルビル、ジパルミチン酸 Lーァスコルビル、及びテトラ 2—へキシルデカン酸ァスコルビルよりなる群カゝら選択される少なくとも 1種である、請求項 8に記載の外用組成物。

[13] (iv)生理活性成分が、カフェイン、アミノフィリン、テオフィリン、オクストリフィリン、ダイフィリン、ジイソブチルァミノベンゾィルォキシプロピルテオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、及びペントキシフィリンよりなる群力も選択される少なくとも 1種のキサンチン誘導体である、請求項 8に記載の外用組成物。

[14] (iv)生理活性成分が、コェンザィム Q6、 Q7、 Q8、 Q9及び Q10よりなる群力選択される少なくとも 1種のュビキノンである、請求項 8に記載の外用組成物。

[15] (0リン脂質及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを含有し、外用組成物の総量に対して GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを 22重量％以上の割合で含有する外用組成物の、（iii)生理活性成分の経皮吸収が改善された製剤の製造のための使用。

[16] 外用糸且成物の総量に対して (0リン脂質を 0. 01〜8重量⁰ /₀、及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを 0. 01-6. 5重量％含有する外用組成物の、（iii)生理活性成分の経皮吸収が改善された製剤の製造のための使用。

[17] (0リン脂質及び GOモノ又はオリゴグリコールエーテルを含有する外用組成物の、

(iv)ヒアルロン酸、ビタミン A、ビタミン A誘導体、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸の塩、デヒドロアスコルビン酸、ァスコルビン酸ダルコシド、ステアリン酸ァスコルビル、ジパルミチン酸 L ァスコルビル、及び/又はテトラ 2—へキシルデカン酸ァスコルビル、キサンチン誘導体、ュビキノン、及びこれらの塩よりなる群力選択される少なくとも 1 種の生理活性成分の経皮吸収が改善された製剤の製造のための使用。