WO2006114484A1 - Procede de production et conservation des produits dits « milieux physiologiques » et produits obtenus selon ce procede - Google Patents

Procede de production et conservation des produits dits « milieux physiologiques » et produits obtenus selon ce procede Download PDF

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    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing and preserving physiological media used not only for prolonging the survival of organs, tissues and cells during biological experiments, but also for keeping and transporting living transplant organs.
  • physiological media may also be rehydration solutions or media used for the culture of tissues and cells.
  • Physiological medium are solutions that have a composition close to blood, more particularly plasma. These physiological media are used for role, to keep alive biological cells, tissues or organs. Depending on their use, the physiological media can be simple (for example Ringer, Tyrode) or more complex (cell culture medium, transport medium of transplant organs, etc.). These solutions contain low molecular weight ions such as sodium, chloride, potassium, bicarbonate etc. They can also contain plasma proteins, immunoglobulins, antibiotics, vitamins etc. All these dissolved particles modify the osmolarity of the physiological medium.
  • a rehydration solution is a physiological solution that is used to compensate for the loss of water in humans and animals, especially during dehydration due to diarrhea or heat.
  • Oral rehydration solutions (ORS) and intravenous infusion solutions are available.
  • rehydration solutions all contain sodium, potassium, chloride. Depending on their use, these solutions may contain glucose, lactate and other products.
  • osmolarity is the concentration of active particles that cause pressure across the biological membrane. This pressure, also called osmotic pressure, is a kind of suction phenomenon through the biological membrane.
  • Osmol (osm) is derived from the mole of the pure body. If, for example, one mole of glucose is dissolved in one liter of water, the concentration is 1 mole per liter. One mole is the quantity of material in grams which indicates the atomic, ionic or molar weight of this material. Concentration is the mass of a substance per unit volume.
  • Concentration can also be defined as the amount of material per unit volume or the volume of gas or liquid in relation to the total volume. To keep a cell, tissue or organ alive, you have to bring not only the necessary nutrients, but also oxygen to breathe.
  • the bubbling of the physiology medium consists of bringing oxygen to this medium to allow the tissue to breathe.
  • oxygen not only oxygen but also carbon dioxide (CO2) can be supplied to the fabric.
  • CO2 can be nutritious in the case of cell culture, but it can also change the concentration of H + ions (protons).
  • the proton concentration is expressed by a specific unit which is the pH.
  • the pH is the negative exponent (logarithm) of the H + ion concentration in moles per liter.
  • Physiological media contain almost all salts. In addition to salts they may contain organic matter such as serum, nutrients like glucose, nucleic acids, enzymes, proteins etc.
  • Some methods involve freezing the physiological media for the longest time. They can also be dried or frozen while drying. This latter process is called lyophilization.
  • solutions preservation methods consist of preparing several solutions individually to better preserve them. The mixture of these different solutions to obtain the final solution, is made at the time of use. Another method of preserving physiological media containing salts is to keep the various components in powder form until the moment of use. The various constituents of the physiological medium are then mixed with water to obtain the final solution.
  • the protectors of the solutions can also be added to better preserve them.
  • the object of the present invention is to provide a simple method for manufacturing and preserving physiological media. This process is simple, fast reliable and inexpensive.
  • the invention relates to a method for producing and preserving products known as physiological media, which consists in compressing at high pressure the mixture of dry forms, most often in powder form, of the various components of the physiological medium to be produced and stored in the presence of a binder and / or a lubricant. Once compressed, this mixture then becomes a solid compact product that can easily be packaged for example in blister. The product thus obtained can be kept longer. The process can be carried out in a sterile environment.
  • the compact and solid product obtained (solute) is introduced into a suitable volume of water.
  • the mixture water + solute
  • the insoluble particles of the lubricant and / or the binder, if any, can be removed by filtration.
  • the excipients used are known to those skilled in the art who use them as binders or lubricants to make the powders, granules or other preparations.
  • excipients which are used according to the invention are: lactose, starch, dextrin, phosphate calcium, calcium carbonate, natural or synthetic aluminum silicate, magnesium oxide, hydrated aluminum hydroxide, magnesium stearate, sodium bicarbonate.
  • Other excipients not mentioned above but which are also suitable are described in the "Remington's pharmaceutical sciences" by EW Martin, and may be used according to the invention.
  • all physiological media can be produced according to the process and, because of the dry form presentation, their overall lifespan (storage and use) is considerably longer than that of existing products with what it means gain in cost.
  • the experimental results obtained with Ringer obtained according to the invention are given below.
  • the Ringer's liquid obtained by the conventional method is designated R-STD. This is the standard medium.
  • the Ringer's liquid obtained according to the invention is designated R-S. All comparisons of the results are made with the students' T test after analysis of the variance (GLM protocol, SAS institute). The students' T test compares two averages.
  • Figure 1 shows that during the dissolution test, the pH of the solution stabilizes after 40 minutes.
  • Figure 2 shows that during the test of dissolution, the osmolarity (Osm) of the solution also stabilizes after 40 minutes.
  • FIG. 3 and FIG. 4 show that when a mixture of air formed of the carbogen (an O 2 / CO2 mixture in the proportion of 95/5%) is added by bubbling of the physiological medium, the pH of the medium is significantly reduced. (p ⁇ 0.001), whether obtained by the conventional method (R-STD), or from the process of the invention (RS). In addition, the pH change with carbogen bubbling is greater with R-STD than with R-S. For 30 measurements, the variation of R-STD is from 8.49 to 7.60 (p ⁇ 0.001), whereas R-S varies from 8.42 to 7.70 (p ⁇ 0.001).
  • FIG. 5 shows that the physiological solution R-S obtained according to the process of the invention has a better osmolarity (p ⁇ 0.001) than the physiological solution obtained by a conventional preparation R-STD.
  • the average value of SR for 30 measurements is 287 + 0.93 milliosmoles, whereas that of the R-STD solution for 30 measurements is 275 ⁇ 0.67 milliosmoles, knowing that the osmolarity of the ideal physiological solution is 300 milliosmoles.
  • the effect of the physiological medium according to the invention (RS) on the viability of the tissue in the presence of pharmacodynamic agents was performed in the rat jejunum by measuring the electrogenic secretion of water and electrolytes.
  • the variation of the short-circuit current (Icc) and the electrical resistance (R) of the tissue were measured.
  • the results are then compared with those obtained with the solution of the classical physiological medium R-STD.
  • the results obtained are as follows:
  • Figure 6 shows that there is no difference in tissue response to the secretory effect of carbacholine when measuring the short-circuit current (Icc) after 3 hours and 4 hours of experimentation with the medium. obtained according to the process of the invention (RS) and conventional (R-STD).
  • the resistance of the fabric becomes slightly better when using the medium obtained according to the method of the invention RS (p ⁇ 0.5).
  • FIG. 8 and FIG. 9 show that there is no difference between the two physiological media RS and R-STD after 3 and 4 hours of experimentation on the values of the current of circuit current and on resistance when stimulating the tissue with forskolin.
  • FIG. 10 and FIG. 11 show that there is no difference between the two physiological media RS and R-STD after 3 and 4 hours of experimentation on the values of the short-circuit current (Icc) and on the electrical resistance (R) of the tissue after addition of bumetanide.

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Abstract

Procédé de production et de conservation des produits dits milieux physiologiques qui consiste à compresser à haute pression le mélange des formes sèches des différents composants du milieu physiologique à produire et à conserver en présence d'un liant et/ou d'un lubrifiant. Pour obtenir le milieu physiologique liquide prêt à l'emploi, le produit compact et solide obtenu est introduit dans un volume donné d'eau.

Description

Procédé de production et de conservation des produits dits «milieux physiologiques» et produits obtenus selon ce procédé
La présente invention concerne un procédé de production et de conservation des milieux physiologiques utilisés non seulement pour prolonger la survie des organes, des tissus et des cellules au cours des expérimentations biologiques, mais aussi pour conserver et transporter vivants les organes de transplantation. Ces milieux physiologiques peuvent également être des solutions de réhydrations ou des milieux utilisés pour la culture des tissus et des cellules.
On appelle milieu physiologique, des solutions qui ont une composition proche du sang plus particulièrement du plasma. Ces milieux physiologiques sont utilisés pour rôle, de maintenir en vie des cellules biologiques, des tissus ou des organes. Selon leur utilisation, les milieux physiologiques peuvent être simples (par exemple le Ringer, la Tyrode) ou plus complexes (milieu de culture cellulaire, milieu de transport des organes de transplantations etc.). Ces solutions contiennent des ions de faible poids moléculaire comme le sodium, chlorure, potassium, bicarbonate etc., Ils peuvent également contenir des protéines plasmatiques, des immunoglobulines, des antibiotiques, des vitamines etc. Toutes ces particules dissoutes modifient l'osmolarité du milieu physiologique.
Une solution de réhydratation est une solution physiologique que Ton utilise pour compenser la perte de l'eau chez les hommes et les animaux notamment au cours de la déshydratation due à la diarrhée ou à la chaleur. Il existe des solutions de réhydratations par voie orale (O.R.S) et des solutions de réhydratation par perfusion intraveineuse. En générale, les solutions de réhydratation contiennent tous du sodium, du potassium, du chlorure. Selon leur utilisation, ces solutions peuvent contenir du glucose, lactate et d'autres produits. En médecine, l'osmolarité est la concentration des particules actives qui provoquent une pression à travers la membrane biologique. Cette pression encore appelée pression osmotique est une sorte de phénomène de succion à travers la membrane biologique. L'osmole (osm) est dérivé de la mole du corps pur. Si l'on dissout par exemple une mole de glucose dans un litre d'eau, la concentration s'élève à 1 mole par litre. Une mole est la quantité de matière en gramme qui indique le poids atomique, ionique ou molaire de cette matière. On appelé concentration, la masse d'une substance par unité de volume.
La concentration peut aussi se définir comme la quantité de matière par unité de volume ou encore le volume du gaz ou d'un liquide par rapport au volume total. Pour maintenir une cellule, un tissu ou un organe en vie, il faut lui apporter non seulement les substances nutritives nécessaires, mais également de l'oxygène pour respirer.
Le bullage du milieu physiologie consiste à apporter à ce milieu de l'oxygène pour permettre au tissu de respirer. On peut ainsi apporter au tissu non seulement de l'oxygène, mais aussi du dioxyde de carbone (CO2). Le rôle du CO2 peut être nutritif dans le cas de la culture cellulaire, mais aussi il peut permettre de modifier la concentration des ions H+ (protons).
La concentration en protons s'exprime par une unité spécifique qui est le pH. Le pH est l'exposant négatif (logarithme) de la concentration d'ion H+ en mole par litre. La conservation des milieux physiologiques est très importante en biologie, biochimie et en médecine. Elle permet, entre autres, à leurs utilisateurs non seulement de gagner du temps pendant les différentes expérimentations, mais aussi d'être certains d'utiliser le même lot de milieu physiologique. Le changement de lot des différents produits utilisés dans les expérimentations biologiques peut être pour les professionnels et les hommes du métier une source de variation des résultats.
Il existe une grande variété de milieux physiologiques qui peuvent être les uns très différents des autres dans leur composition. Il existe des milieux physiologiques simples et des solutions très complexes.
Les milieux physiologiques contiennent presque tous des sels. En plus des sels ils peuvent contenir des matières organiques comme le sérum, des nutriments comme le glucose, des acides nucléiques, des enzymes, des protéines etc..
Il existe plusieurs façons de conserver les milieux physiologiques. Certains procédés consistent à congeler les milieux physiologiques pour les garder le plus longtemps. On peut également les sécher ou bien les congeler tout en les séchant. Ce dernier procédé est appelé lyophilisation.
La congélation comme le séchage de la matière biologique peuvent entraîner des effets secondaires non désirés par l'expérimentateur. Pour limiter ces effets secondaires de la congélation ou de lyophilisation, les agents protecteurs sont souvent utilisés dans les solutions. Parmi ces agents, on trouve couramment, les cryoprotecteurs et les lyoprotecteurs.
D'autres procédés de conservation des solutions consistent à préparer plusieurs solutions individuellement pour mieux les conserver. Le mélange de ces différentes solutions pour obtenir la solution finale, est fait au moment de l'utilisation. Un autre procédé de conservation des milieux physiologiques contenant des sels consiste à conserver les différents composants sous forme de poudre jusqu'au moment de l'utilisation. Les différents constituants du milieu physiologique sont alors mélangés à l'eau pour obtenir la solution finale.
Aux milieux physiologiques fragiles contenant le plus souvent des composés organiques comme le sérum, les nucléotides, l'albumine, les protéines etc., on peut également ajouter les protecteurs des solutions pour mieux les conserver.
Un de ces procédés utilisant des protecteurs pour des solutions sous forme de mélange a été décrit dans le brevet WO0209515 déposé le 7 février 2002 par WISCONSIN ALUMNI RES FOUND (US). Ce mélange décrit par MILLER DANFORTH P et coll., est formé de composés polyhydroxyls tels que des polysaccharides, disaccharides, et monosaccharides. A ces polyhydroxyls, on ajoute des ions phosphates. Ces polyhydroxyls sont ajoutés selon des pourcentages se situant entre 5 à 95 % de la solution. D'autres procédés de conservation des milieux physiologiques peuvent se présenter sous forme de milieu semi-solide. Un exemple a été décrit, dans le brevet US5736397 de CHACON Enrique et GARCIA David du 7 avril 1998, pour le transport des cellules. Ces milieux semi-solides contiennent plus ou moins de gel pour les solidifier,
II existe également les milieux de culture biologiques solides. Un tel milieu a été décrit dans le brevet WO02061051 du 8 août 2002 par YANO YOICHIRO et coll. Ces milieux sont essentiellement destinés à la culture des micro-organismes. La préparation de ces milieux consiste généralement au mélange des différents composants du milieu avec de l'eau, puis on retire ensuite une grande partie ou la totalité de l'eau après l'obtention du dit milieu. Mais ces milieux conservent toujours une petite quantité d'eau. On les appelés les milieux semi-solides.
L'objet de la présente invention est de mettre à disposition un procédé simple de fabrication et de conservation des milieux physiologiques. Ce procédé est simple, rapide fiable et peu coûteux.
L'invention concerne un procédé de production et de conservation des produits dits milieux physiologiques qui consiste à compresser à haute pression le mélange des formes sèches le plus souvent sous forme de poudre des différents composants du milieu physiologique à produire et à conserver en présence d'un liant et/ ou d'un lubrifiant. Une fois compressé, ce mélange se transforme alors en un produit compact solide que l'on peut aisément mettre sous emballage par exemple sous blister. Le produit ainsi obtenu peut se conserver plus longtemps. Le procédé peut se réaliser dans un environnement stérile.
Selon la présente invention, pour obtenir le milieu physiologique liquide prêt à l'emploi, le produit compact et solide obtenu (soluté) est introduit dans un volume d'eau adéquat. Le mélange (eau + soluté) est ensuite laissé au repos pour permettre la dissolution totale du soluté dans l'eau, de préférence de l'eau purifiée, distillée, bi-distillée ou permutée. Selon la présente invention, on peut éliminer par filtration, les particules non solubles du lubrifiant et/ou du liant, s'il en existe. Les exemples des excipients utilisés sont connus des hommes du métier, qui les utilisent comme liants ou lubrifiants pour fabriquer les poudres, les granulés ou autres préparations. Les exemples des excipients qui sont utilisés selon l'invention sont : le lactose, l'amidon, la dextrine, le phosphate de calcium, le carbonate de calcium, le silicate d'aluminium naturel ou synthétique, l'oxyde de magnésium, liiydroxyde d'aluminium hydraté, le stéarate de magnésium, le bicarbonate de sodium. D'autres excipients non cités ci-dessus mais qui conviennent également sont décrits dans le « Remington's pharmaceutical sciences » par E.W. Martin, et peuvent être utilisés selon l'invention.
A titre d'exemples non limitatifs mais portant sur un model de réalisation de l'invention pour le milieu très simple et très exploité comme le Ringer.
Exemple de composition de Ringer simples,
1)-Coτnposition de 200 g de RINGER standard.
> NaCl 138,460 g
> NaHCO3 43,2681 g
> MgCl2, 6H2O 4,9796 g
> CaCl2, 2H2O 3,6296 g
> K2HPO4 8,5711 g
> KH2PO4 1,1145 g
> Stéarate de magnésium 2 g
2)- Composition de 500 g de RJNGER sans Sodium
Figure imgf000006_0001
> KHCO3 1,6865 g
> MgCl2, 6H2O 3,2515 g > CaCl2, 2H2O 2,3745 g
> K2HPO4 5,6126 g
> KH2PO4 0,7285 g
> Mannitol 475,5120 g
> Stéarate de magnésium 5 g
3)- Composition de 500 g de RINGER sans bicarbonate
> NaCl 139,7724 g > MgCl2, 6H2O 4,1169 g
> CaCl2, 2H2O 3,0066 g
> K2HPO4 7, 1065 g
> KH2PO4 0,9224 g
> Mannitol 345,0750 g
> Stéarate de magnésium 5 g
3)- Composition de 600 g de RINGER sans Chlorure
> C2H5O4SNa 173,6414 g > Na2SO4 101,3809 g
> MgSO4, 7H2O 3,0160 g
> CaSO4, 2H2O 2,1065 g
> NaHCO3 21,4120 g
> K2HPO4 4,24162 g > KH2PO4 0,5506 g
> Mannitol 293,6508 g
> Stéarate de magnésium 6 g
Selon l'invention, tous les milieux physiologiques peuvent être produits selon le procédé et, du fait de la présentation sous forme sèche, leur durée de vie globale (stockage et emploi) est considérablement plus longue que celle des produits existants avec ce que cela entend de gain en coût.
Les résultats expérimentaux obtenus avec Ringer obtenu selon l'invention sont donnés ci-après. Le liquide de Ringer obtenu par la méthode classique est désigné par R-STD. C'est le milieu standard. Le liquide de Ringer obtenu selon l'invention est désigné par R-S. Toutes les comparaisons des résultats sont faits avec le test T de students après analyse de la variance (protocole GLM, SAS institute). Le test T de students permet de comparer deux moyennes.
A- Paramètres physico-chimiques
La figure 1 montre qu'au cours du test de dissolution, le pH de la solution se stabilise après 40 minutes. La figure 2 montre qu'au cours du test de dissolution, l'osmolarité (Osm) de la solution se stabilise également après 40 minutes.
La figure 3 et la figure 4 montrent que lorsqu'on ajoute un mélange d'air formé du carbogène (un mélange O2/CO2 à la proportion de 95/5 %) par le bullage du milieu physiologique, le pH du milieu est réduit significativement (p<0.001), qu'il soit obtenu par le procédé classique (R-STD), ou à partir du procédé de l'invention (R-S). De plus, la variation du pH avec le bullage au carbogène est plus grande avec le R-STD qu'avec le R-S. Pour 30 mesures, la variation du R-STD est de 8,49 à 7,60 (p<0.001), alors que R-S varie de 8,42 à 7,70 (p<0.001).
La figure 5 montrent que la solution physiologique R-S obtenue selon le procédé de l'invention a une meilleure osmolarité (p<0.001) que la solution physiologique obtenue par une préparation classique R-STD. La valeur moyenne de S-R pour 30 mesures est de 287 + 0,93 milliosmoles, alors que celle de la solution R-STD pour 30 mesures est de 275 ± 0,67 milliosmoles, sachant que l'osmolarité de la solution physiologique idéale est de 300 milliosmoles.
B- Effet de la solution physiologique sur la viabilité du tissu in vitro en présence des agents pharmacodynamiques.
L'effet du milieu physiologique selon l'invention (RS) sur la viabilité du tissu en présence des agents pharmacodynamiques ont été réalisées au niveau du jéjunum de rat par la mesure de la sécrétion électrogénique d'eau et des électrolytes. La variation du courant de court-circuit (Icc) et de la résistance électrique (R) tissulaire ont été mesurée. Les résultats sont ensuite comparés à ceux obtenus avec la solution du milieu physiologique classique R-STD. Les résultats obtenus sont les suivants :
La figure 6 montre qu'il n'existe pas de différence de réponse du tissu à l'effet sécrétoire de la carbacholine lorsqu'on mesure le courant de court-circuit (Icc) après 3 heures et 4 heures d'expérimentation avec le milieu obtenu selon le procédé de l'invention (R-S) et classique (R-STD). Par contre selon le résultats de la figure 7, après 4h d'expérimentation, la résistance du tissu devient légèrement meilleure lorsqu'on utilise le milieu obtenu selon le procédé de lïnvention R-S (p<0,5).
D'autre part, la figure 8 et la figure 9 montrent qu'il n'existe pas de différence entre les deux milieux physiologiques R-S et R-STD après 3 et 4 heures d'expérimentation sur les valeurs du courant de cours circuit et sur la résistance lorsqu'on stimule le tissu avec la forskoline.
On note également une légère augmentation de la résistance électrique après 4 heures d'expérimentation sur les tissus conservés dans les milieux R-S.
Par contre la figure 10 et la figure 11 montrent qu'il n'existe pas de différence entre les deux milieux physiologiques R-S et R-STD après 3 et 4 heures d'expérimentation sur les valeurs du courant de court-circuit (Icc) et sur la résistance électrique (R) du tissu après ajout de la bumétanide.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de production et de conservation des produits dits milieux physiologiques caractérisés en ce que le mélange de la poudre de chacune des constituants du produit dit « milieu physiologique » à fabriquer et à conserver est compressé à haute pression en présence d'un liant et/ou d'un lubrifiant pour obtenir un seul produit compact que l'on peut aisément mettre sous emballage.
2. Procédé de production et de conservation des produits dits milieux physiologiques et produits obtenus selon ce procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que pour obtenir le milieu physiologique liquide prêt à l'emploi, le produit compact solide obtenu selon la revendication 1, est dissout dans une quantité donnée d'eau.
3. Utilisation du procédé de production et de conservation des produits dits milieux physiologiques et produits obtenus selon ce procédé selon la revendication 1 et 2, pour l'application aux solutions dites de réhydratations par voie orale.
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