WO2006120035A2 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend gestagene und/oder estrogene und 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolat - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend gestagene und/oder estrogene und 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolat Download PDF

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Definitions

  • composition containing progestogens and / or estrogens and 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition which contains gestagens, estrogens and 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, can be used as an oral contraceptive and thereby prevents folate deficiency-induced diseases and malformations, without the symptoms of a vitamin B 2 . Lack of mask.
  • the fertility control pharmaceutical companies are constantly trying to improve existing contraceptives. This includes not only the increase in contraceptive safety through the development of new substances and improved ease of use. Rather, innovative approaches to combining contraception and disease prevention are pursued.
  • folates for example in the form of folic acid, may minimize the risk of cardiovascular disease as well as certain malignant diseases (such as breast and colon carcinoma).
  • Neural tube defects are the most common congenital malformations of the central nervous system. They are the result of incomplete occlusion of the neural tube during the third to fourth week of embryonic development. Neural tube defects include spina bifida (sometimes with meningocele or meningomyelocele), encephalocele or anencephaly, which are characterized by the partial or total absence of brain areas. Children with anencephaly are virtually unable to survive. The spina bifida is characterized by an incomplete vertebral artery. Depending on the type of lesion, it leads to life-long disabilities in the form of various sensory and motor failures - for example, two-thirds of children and adults are wheelchair-dependent due to muscle paralysis. Therapy is performed by covering the defect, placing a shunt to drain the liquor and lengthy orthopedic and neurological rehabilitation. The cost of medical treatment is an average of € 500,000 per child.
  • an erythrocyte folate level of at least 906 nmol / l is considered desirable for reducing the incidence of neural tube defects.
  • Coelingh Bennink was therefore based on the object of avoiding a health risk which arises in consumers of folic acid-containing oral contraceptives by masking the symptoms of a vitamin B 12 deficiency.
  • Coelingh Bennink solves this problem by adding Vitamin Bi 2 to an oral contraceptive. It discloses a kit for oral hormonal contraception containing estrogens and / or progestins, tetrahydrofolates and mandatory vitamin Bi 2 .
  • Another problem with the administration of folic acid and tetrahydrofolate preparations - which do not contain 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate - is mixed with about 55% of the Caucasian population and about 10 - 15% homozygous polymorphism of methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR C677T).
  • MTHFR C677T methylene tetrahydrofolate reductase
  • This polymorphism leads to a reduced activity of Methylentetrahydrofolatreduktase so that the affected women can not sufficiently metabolize the folate and tetrahydrofolate offered in the active in the organism 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolat.
  • This polymorphism is a recognized risk factor for folate deficiency-related diseases, especially for neural tube defects.
  • folic acid is not a naturally occurring substance in food. In order to be biologically active, it must first be metabolized by the enzyme dihydrofolate reductase into 7,8-dihydrofolate and (6S) -tetrahydrofolate.
  • the metabolic capacity, especially the first activation step, for converting the provitamin folic acid into its active reduced forms is limited and also varies greatly from individual to individual. Since the enzyme dihydrofolate reductase plays no role in the metabolism of metafolin, interactions between drugs that inhibit dihydrofolate reductase, such as, for example, are important. As methotrexate and Dihydrofolatreduktase not expected.
  • EP 0898965 Proposes the use of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid or corresponding pharmaceutically acceptable salts as a food supplement or as a component of medicines.
  • EP 1044975 A1 discloses inter alia stable crystalline salts of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid and processes for their preparation.
  • the object of the present invention is to provide an oral contraceptive which, although it is capable of preventing diseases caused by folate deficiency, is unable to mask the symptoms of vitamin B 2 deficiency. Furthermore, the invention is based on the object of disclosing a mode of administration which ensures that the consumer of the pharmaceutical composition according to the invention is reliably protected from folate deficiency-induced diseases or malformations, in particular against neural tube defects, for some time after weaning. Both of these also apply in the case of a homozygous or heterozygous polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase of the user, which impairs the usability of folic acid by the organism and thus its biological activity in order to avoid neural tube defects.
  • the object is achieved by a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising one or more gestagens and / or estrogens and 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, as well as pharmaceutically acceptable excipients and carriers.
  • the invention is based on the surprising finding, compared to WO03 / 070255, that a treatment and prevention of folate deficiency-induced diseases effects only -tetrahydrofolate even without masking the symptoms of vitamin Bi2 deficiency by the administration of 5-methyl- (6S) is possible. A dose of vitamin Bi 2 is therefore no longer necessary in order to avoid the health risk described in WO 03/070255. Despite the administration of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, a physician can diagnose a vitamin-Bi 2 deficiency and treat it if necessary.
  • vitamin B 2 can then of course be additionally administered.
  • the addition of other vitamins, such as vitamin B ⁇ or vitamin B 2 is also optionally possible.
  • the invention is moreover based on the finding, which is surprising in comparison to WO 03/070255, that, unlike the administration of folates or other tetrahydrofolates, the use of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate in a contraceptive is also possible in the case of a homozygous or heterozygous
  • the present polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase makes possible the unrestricted and sufficient usability of the folate component by the organism and thus its biological activity to avoid congenital deficiency-induced malformations.
  • 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate is synthesized in the metabolism (see FIG. 1) from 5,10-methylene- (6R) -tetrahydrofolate.
  • This biochemical reaction is catalyzed by the enzyme methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), of which several genetic mutations are known, some of which manifest in limited biological activity (MTHFR C677T polymorphism).
  • MTHFR methylenetetrahydrofolate reductase
  • 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate is converted into tetrahydrofolate in a further step, which is catalyzed by the enzyme methionine synthase (MS).
  • 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate occupies a special position in the group of reduced folates, since 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate can only be converted into tetrahydrofolate by the homocysteine methylation reaction.
  • Tetrahydrofolate is the actual carrier germ molecule for single-carbon units of different oxidation states.
  • 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate can only be synthesized from 5,10-methylene- (6R) -tetrahydrofolate and further metabolised only by conversion to tetrahydrofolate.
  • the first enzymatic reaction (MTHFR) is not reversible under physiological conditions
  • the second enzymatic reaction (MS) is vitamin Bi 2 dependent, that is, in vitamin B 12 deficiency accumulates 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolat and can not be metabolised. This phenomenon is also known by the term methyl trap.
  • 5-Methyl- (6S) -tetrahydrofolate is the only naturally occurring folate that does not mask a vitamin-Bi 2 deficiency. This is of particular importance when using 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate in combination with oral contraceptives and subject of the present invention.
  • Suitable estrogens are ethinylestradiol, mestranol, quinestranol, estradiol, estrone, estran, estriol, estetrol and conjugated equine estrogens.
  • Ethinylestradiol, estradiol and mestranol are preferred, and ethinylestradiol is particularly preferred.
  • the amounts of the respective progestagens and / or estrogens used according to the invention correspond to the amounts conventionally known in contraceptives.
  • the daily administered preferred amount of, for example, drospirenone is 0.5 to 5 mg, more preferably 3 mg.
  • the amount of estrogen used according to the invention is approximately the following for the estrogens mentioned below:
  • the daily administered preferred amount for example, of ethinylestradiol 10 to 50 micrograms, more preferably 10 to 30 micrograms, most preferably 20 to 30 micrograms.
  • the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolates in the inventive form are the free acid form and pharmaceutically acceptable salts and modifications of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid (N- [4 - [[(2-amino-1, 4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-5-methyl- (6S) -pteridinyl) methyl] amino] benzoyl] -L-glutamic acid).
  • Pharmaceutically acceptable salts should be both pharmacologically and pharmaceutically acceptable.
  • Such pharmacologically and pharmaceutically acceptable salts may be alkali or alkaline earth metal salts, preferably sodium, potassium, magnesium or calcium salts. Particularly preferred is the calcium salt.
  • the amount used, for example, according to the invention particularly preferred calcium salt of 5-methyl (6S) -tetrahydrofolic acid (metafolin) is between 0, 1 and 10 mg, preferably 0.4 to 1 mg, particularly preferably 451 micrograms (corresponding to 400 micrograms folic acid or 416 ⁇ g of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid).
  • vitamin B 6 or vitamin B 2 may be included.
  • Vitamin B 6 can be used at a dose between 1 mg and 5 mg, preferably at a normal dose between 1 mg and 3 mg per day.
  • Vitamin B 2 may be used at a dose between 1 mg and 5 mg, preferably at a normal dose of between 1 mg and 2 mg per day, and at a high dose between 2 and 5 mg per day.
  • the gestagens and / or estrogens are the contraceptive active substances.
  • 5-Methyl- (6S) -tetrahydrofolate is added as a vitamin to prevent folate-related illnesses and malformations without masking the symptoms of a possibly existing vitamin-Bi 2 deficiency.
  • the daily administered amount of drospirenone is 0.5 to 5 mg, preferably 3 mg, that of ethinylestradiol 10 to 50 ⁇ g, preferably 10 to 30 ⁇ g, particularly preferably 20 to 30 ⁇ g.
  • the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid is contained in this preferred variant of the present invention in an amount of 0, 1 to 10 mg, preferably 0.4 to 1 mg, particularly preferably 451 ⁇ g (corresponding to 400 ⁇ g of folic acid) ,
  • the formulation of the pharmaceutical compositions based on the new pharmaceutical composition is carried out in a conventional manner by the active ingredients with the commonly used in galenics carriers, fillers, Zerfallbeeinpoundern, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, flavoring agents, colorants and so on processed and converted into the desired application forms, which also include sustained release forms.
  • the estrogen and the gestagen as well as the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate may be present in common dosage units.
  • the estrogen with the gestagen on the one hand and the 5-methyl (6S) -tetrahydrofolate on the other hand can also be formulated in separate dosage units.
  • Vitamin Bi 2 and 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate are unstable to atmospheric oxygen and humidity.
  • DSC Differential Scanning Calorimetry
  • Incompatibilities can be detected by lower melting enthalpies and melting temperatures. These are caused for example by a reduced proportion of crystalline substance and the increase of impurities.
  • binary mixtures of excipients or active ingredients were examined with vitamin B1 2 in each case and the compatibility was checked under the influence of various gases and temperatures. Vitamin B 12 showed strong interaction with ethinylestradiol in the studies described. The results of the incompatibility measurements can be found in Table 1.
  • Polyvinylpyrrolidone is particularly suitable for hormone formulations because of its wetting properties (Moneghini et al., Int J Pharm 175, 1998, 177-183).
  • PVP Polyvinylpyrrolidone
  • formulation of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate with PVP accelerates the degradation of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate (see Tables 2 and 3, Process 3).
  • a further object on which this application is based and which is achieved with the present invention is therefore to provide a stable way of formulating ethinyl estradiol in the presence of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate and optionally of vitamin B 2 .
  • Example 1 Corresponding formulations according to the invention are described in Example 1 (compare Compositions A, B and D).
  • Starch contains, among other things, a mixture of corn starch and modified corn starch (Starch).
  • Starch consists of amylose and amylopectin. Both are polysaccharides based on ⁇ -glucose units.
  • corn starch it is also possible to use, for example, rice starch, potato starch or wheat starch in pharmaceutical formulations.
  • the strength is len, suspended or dissolved as binder liquid or used as a solid. It can be unmodified or partially modified.
  • the starch used in pharmaceutical formulations serves only part as a pure filler. For another part it is used as a binder. According to the invention, 1-5%, preferably -1.8-3%, of the tablet weight is to be added as a binder in the form of corn starch.
  • a Starch compound such as maltodextrin, or cellulose derivatives such as carboxylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or methylcellulose can be used as binders.
  • Preference according to the invention is given to derivatives having a viscosity of from 2 to 20 mPas, particularly preferably those having a viscosity of from 3 to 6 mPas.
  • part of the corn starch used may be substituted by low-substituted hydroxypropylcellulose (HPC) in a concentration of 0.5-5% (w / w), preferably 1-3% (w / w), more preferably 2 % (w / w) will be replaced.
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • the hydroxypropyl cellulose is highly substituted whenever not less than 5% and not more than 16% of its hydroxyl groups are esterified or etherified.
  • Table 2 shows the content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate per tablet in%, based on the desired content of 100%, as a function of the binder used, immediately after the preparation.
  • the reported content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate was determined in the Content Uniformity Test (CUT).
  • CUT Content Uniformity Test
  • the formulation under study (process 2) was prepared by mixing the ingredients, granulating with the portion of corn starch used as the binder, raising the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate after completion of the granulation process, remixing and tableting.
  • the formulation used in Process 3 was polyvinylpyrrolidone instead of maize. added strength as a binder.
  • the content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate in the formulation produced according to process 3 is lower.
  • Table 3 shows the content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, depending on the binder used, after storage for one month at certain temperatures and humidities.
  • the apparent in Table 2 Trend that formulated with PVP 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate is unstable, it is confirmed especially under storage conditions of 4O 0 C and 75% relative humidity ⁇ RH).
  • Table 3 Metafolin content as a function of the binder after storage
  • the preparation of an oral formulation is usually by means of granulation, tableting and filming.
  • 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate is already degraded during granulation because of its sensitivity to oxygen and moisture.
  • a formulation containing - as usual - all components of the medicinal product including 5-methyl- (6S) - tetrahydrofolate first mixed and then granulated, remained after a storage period of one month at 40 0 C and 75% relative humidity in closed vials only a residue of almost 60% (see Table 5) of the originally used 5-methyl (6S ) -tetrahydrofolate.
  • the losses during the granulation process can be reduced by raising the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate only after the completion of the granulation process.
  • the dry admixture during the preparation leads to a stabilization of the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolat. Surprisingly, however, this also causes a further stabilization during storage.
  • the content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, in a formulation prepared by later mounting, is above 90% under identical conditions for identical storage times (compare Table 5).
  • Table 4 shows the content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate per tablet in%, depending on the manufacturing process used, immediately after the preparation.
  • the difference between Process 1 and Process 2 is the time at which the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate was added in the preparation of the tablet tested.
  • process 1 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate was already present in the mixture during granulation, whereas in process 2 it was not grown until after granulation.
  • the content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate in the formulation prepared according to process 1 is significantly lower.
  • Table 5 shows content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, depending on the manufacturing method used after one month storage at certain temperatures and humidities.
  • the regular use of the pharmaceutical composition according to the invention with the particularly preferred dose of 451 ⁇ g of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid per day leads to an increase in the folate concentrations in the serum and erythrocytes until reaching a Steady state.
  • the corresponding erythrocyte folate invasion kinetics is described by a half-life of 6 to 10 weeks. On the basis of this half-life, it is to be expected that about 97% of the steady-state level of erythrocyte folate will be reached after about 5 half-lives (corresponding to about 30 to 50 weeks). With continued daily intake of the pharmaceutical composition of the invention, the erythrocyte folate levels remain in the range of steady state concentrations.
  • the erythrocyte folate levels slowly decrease with a half-life of likewise about 6 to 10 weeks.
  • the erythrocyte folate levels will remain in the range above the 906 nmol / l limit for several weeks, generally considered sufficient to avoid neural tube defects.
  • the preparation according to the invention therefore ensures the reduction of the risk of folate deficiency-related diseases and congenital malformations due to congenital deficiency, even after the termination of long-term use of the medicament according to the invention ("pill").
  • kits containing at least 20 daily dosage units containing the medicament of the invention and at least one daily dosage unit containing 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolat, and optionally vitamin Bi 2 , vitamin B 6 and / or vitamin B 2 , wherein the number of all
  • the dose units contained in the kit are at least 28 and the dosage units are arranged so that the dose units containing the medicament according to the invention and then the estrogens or progestins containing are to take the dosage units.
  • claims 43 to 50 it is also possible according to claims 43 to 50 to administer the medicament according to the invention in a so-called "extended regime.” This is understood to mean a continuous, longer than 28-day administration of the medicament, the prolonged application cycle being limited by a 1 to 7 doses of only 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate-containing dosage units or by taking 1 to 7 placebos (dose units active ingredient) or 1 to 7 dummy pill days (no administration of any dose unit) is completed.
  • extended regime This is understood to mean a continuous, longer than 28-day administration of the medicament, the prolonged application cycle being limited by a 1 to 7 doses of only 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate-containing dosage units or by taking 1 to 7 placebos (dose units active ingredient) or 1 to 7 dummy pill days (no administration of any dose unit) is completed.
  • composition of tablets according to the invention (80 mg) can be taken from Table 7.
  • composition A B C D Composition A B C D
  • Lactose monohydrate Up to 80 mg to 80 mg to 80 mg to 80 mg to 80 mg
  • ethinylestradiol-beta-cyclodextrin complex optional as ethinylestradiol-beta-cyclodextrin complex;
  • the quantity refers to uncomplexed ethinylestradiol.
  • the ethinylestradiol-beta-cyclodextrin complex is about ten times the amount to use. Namely, the content of ethinylestradiol in the ⁇ -cyclodextrin complex is about 9.5 to 12.5% (see WO02 / 49675).
  • ** The portion of corn starch marked ** may be replaced with an alternative binder such as 1, 6 mg low substituted hydroxypropyl cellulose.
  • the amount of corn starch ** used as a binder may be, for example, 1.8 mg.
  • the oral formulation is prepared by mixing the above ingredients, granulating with the corn starch portion used as a binder, raising the calcium salt of the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid after completion of the granulation process, remixing, tabletting and filming.
  • Example 2
  • erythrocyte folate levels are determined by a validated microbiological, immunological or instrumental (eg HPLC, LC-MS / MS) method or a suitable combination of these methods.
  • a validated microbiological, immunological or instrumental eg HPLC, LC-MS / MS
  • composition C in the first 21 days of each cycle simultaneously administered 3 mg drospirenone, 30 ug ethinylestradiol and 451 ug of the calcium salt of 5-methyl (6S) -tetrahydrofolic acid (tablet according to composition A of Example 1).
  • composition C in a phase immediately thereafter, the administration of 451 ⁇ g of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid is continued for 7 days (composition C).
  • composition A For a further 21 days (second cycle), again 3 mg drospirenone, 30 ⁇ g ethinylestradiol and 451 ⁇ g of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid (composition A) and for another 7 days only 451 ⁇ g of the calcium salt of the 5 -Methyl (6S) -tetrahydrofolic acid (Composition C) and so on (Medication phase)
  • 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate is no longer administered.
  • drospirenone and ethinyl estradiol can be continued for another 40 weeks or discontinued.
  • erythrocyte folate levels are determined by a validated microbiological, immunological or instrumental (eg HPLC, LC-MS / MS) method or a suitable combination of these methods.
  • a validated microbiological, immunological or instrumental eg HPLC, LC-MS / MS
  • composition B 8 weeks after the first blood collection, 3 mg drospirenone, 20 ⁇ g ethinylestradiol and 451 ⁇ g of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid are co-administered over a period of 40 weeks in the first 24 days of each cycle (Composition B) , In an immediately subsequent phase, the administration of 451 ⁇ g of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid is continued for 7 days (composition C).
  • composition B For a further 21 days (second cycle), again 3 mg drospirenone, 20 ⁇ g ethinylestradiol and 451 ⁇ g of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid (composition B) and for another 7 days only 451 ⁇ g of the calcium salt of 5-methyl - (6S) -tetrahydrofolic acid (composition C) and so on.
  • the drop out rate can be up to 50% because of the long-term nature of the study.
  • the baseline erythrocyte folate level of the test subjects is about 500 to 700 nmol / l, but in any case less than 906 nmol / l.
  • This value increases with consistent nutritional habits with application of the pharmaceutical composition according to the invention in the following days and reaches already after 6 to 8 weeks - ie after the second cycle - a value of about 906 nmol / l.
  • the a steady state erythrocyte folate level of about 1200 to 1600 nmol / l (steady state).
  • the erythrocyte folate level decreases continuously. Starting from an average steady state concentration of 1400 nmol / l, with an unchanged dietary habits, the erythrocyte folate level falls below 906 nmol / l and thus the minimum concentration in erythrocytes which is generally sufficient to avoid neural tube defects in the eleventh to thirteenth week after discontinuation of the erythrocyte inventive pharmaceutical composition.
  • 3 mg drospirenone, 30 ⁇ g ethinyl estradiol and 400 ⁇ g folic acid are administered to a group of 90 women according to the same regimen.
  • the last blood sample is taken in both cases after 24 weeks. This is followed by a follow-up period of 20 weeks, in which the contraceptive preparation Yasmin® is administered for 20 weeks, ie in the first 21 days of each cycle are administered simultaneously 3 mg drospirenone and 30 ⁇ g ethinylestradiol; immediately thereafter no drug is administered for 7 days (placebo or no administration).
  • the drop out rate can be up to 30%.
  • the baseline erythrocyte folate level of the subjects is below 906 nmol / l. This value increases with consistent nutritional habits with application of the pharmaceutical composition of the invention in the following days and reached in the majority of women after 6 to 8 weeks, a value of about 906 nmol / l.
  • an erythrocyte folate level is achieved, which shows the equivalence between the two treatment groups (bioequivalence criterion 80 - 125%).
  • bioequivalence criterion 80 - 125% the erythrocyte folate level decreases continuously. It is determined when the erythrocyte folate level falls below the accepted threshold of 906 nmol / l, which is generally considered sufficient to avoid neural tube defects.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Gestagene, vorzugsweise Drospirenon, Estrogene, vorzugsweise Ethinylestradiol und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat enthält, als orales Kontrazeptivum eingesetzt werden kann und dabei folatmangelbedingten Erkrankungen der Konsumentinnen, insbesondere Herz-Kreislauferkrankungen und nach Konzeption des Embryos, angeborenen folatmangelbedingten Fehlbildungen wie zum Beispiel Neuralrohrdefekten, Ventrikelklappendefekten, Urogenitaldefekten, sowie Lippen-, Kiefer- und Gaumenspalten vorbeugt, ohne die Symptome eines Vitamin-B<SUB>12</SUB>-Mangels zu maskieren, und gleichzeitig auch im Falle eines homo- bzw. heterozygot vorliegenden Polymorphismus der Methylentetrahydrofolatreduktase die uneingeschränkte Verwendbarkeit der Folatkomponente 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat durch den Organismus und damit deren biologische Aktivität zur Vermeidung von obengenannten angeborenen folatmangelbedingten Fehlbildüngen erleichtert. Darüber hinaus wird nach Absetzen des Kontrazeptivums eine länger andauernde Schutzwirkung aufrechterhalten.

Description

Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Gestagene, Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat enthält, als orales Kontrazeptivum eingesetzt werden kann und dabei folatmangelbedingten Erkrankungen und Fehlbildungen vorbeugt, ohne dabei die Symptome eines Vita- min-Bi2-Mangels zu maskieren.
Die auf dem Gebiet der Fertilitätskontrolle tätigen Pharmaunternehmen sind stetig bemüht, die vorhandenen Kontrazeptiva zu verbessern. Dazu gehört nicht nur die Erhöhung der kontrazeptiven Sicherheit durch Entwicklung neuer Substanzen und ein verbesserter Anwendungskomfort. Vielmehr werden auch innovative Ansätze zur Kombination von Kontrazeption und Krankheitsvorbeugung verfolgt.
Eine Anzahl von Erkrankungen wird als mit einem Folatmangel in Zusammen- hang stehend angesehen. So kann die Verabreichung von Folaten zum Beispiel in Form von Folsäure das Risiko von Herz-/Kreislauferkrankungen sowie bestimmter maligner Erkrankungen (wie zum Beispiel Brust- und Colonkarzinom) minimieren.
Entwicklungsstörungen von Ungeborenen sind besonders schwerwiegende FoI- gen eines Folatmangels bei Frauen im gebärfähigen Alter. So haben Frauen mit niedrigen Folatspiegeln gegenüber solchen mit ausreichend hohen Folatspie- geln ein erhöhtes Risiko, Kinder zu gebären, die an angeborenen Fehlbildungen wie Neuralrohr-, Ventrikelklappen- und Urogenitaldefekten leiden.
Neuralrohrdefekte sind die häufigsten angeborenen Fehlbildungen des Zentral- nervensystems. Sie entstehen durch einen unvollständigen Verschluss des Neu- ralrohrs etwa in der dritten bis vierten Woche der embryonalen Entwicklung. Zu den Neuralrohrdefekten gehören die Spina bifida (teilweise mit Meningozele o- der Meningomyelozele), die Enzephalozele bzw. Anenzephalien, die durch das teilweise oder vollständige Fehlen von Hirnarealen gekennzeichnet sind. Kinder mit Anenzephalie sind praktisch nicht überlebensfähig. Die Spina bifida zeichnet sich durch einen unvollständigen Wirbelbogenschluss aus. Sie führt je nach Art der Läsion zu lebenslangen Behinderungen in Form von unterschiedlichen sensiblen, aber auch motorischen Ausfällen - so sind zum Beispiel zwei Drittel der Kinder und Erwachsenen durch Muskellähmungen rollstuhlabhängig. Eine Therapie erfolgt durch Deckung des Defekts, der Legung eines Shunts zum Ableiten des Liquors und langwierige orthopädische und neurologische Rehabilitation. Die für die medizinische Behandlung aufzuwendenden Kosten liegen bei durchschnittlich 500.000 € pro Kind.
Jährlich wird von circa 250.000 Neugeborenen mit Neuralrohrdefekten weltweit ausgegangen. In Deutschland und den USA liegt die Rate bei etwa 1 - 2 geschädigten Neugeborenen je 1.000 Geburten. In Deutschland werden jährlich ca. 500 Säuglinge mit Neuralrohrdefekten lebend geboren, bei weiteren 500 Schwangerschaften erfolgt ein Schwangerschaftsabbruch aufgrund pränataler Ultraschalldiagnose.
Ausreichend hohe Folatspiegel zum Zeitpunkt der Empfängnis und in der ersten Schwangerschaftsphase sind entscheidend zur Vermeidung von Neuralrohrdefekten. Allgemein wird ein Erythrozytenfolatspiegel von mindestens 906 nmol/l als erstrebenwert zur Reduktion der Häufigkeit von Neuralrohrdefekten angesehen.
Es ist bekannt, dass die rechtzeitige perikonzeptionelle Einnahme von Folsäure Neuralrohrdefekte um 50 - 70 % reduzieren kann. In den USA hat die dort praktizierte Anreicherung von Lebensmitteln mit Folsäure die Inzidenz von Neuralrohrdefekten bereits deutlich verringert; in Canada und Chile sogar um mehr als 50 %.
Sowohl eine freiwillige Anreicherung von Lebensmitteln wie zum Beispiel in Deutschland als auch die Einnahme von Folsäure-Präparaten erreicht jedoch nicht alle gebärfähigen Frauen in ausreichendem Maße. Zum einen sind sich viele Frauen der Gefahr von Neuralrohrdefekten und der Möglichkeit, ein entsprechendes Risiko durch Einnahme von Folsäure zu minimieren, nicht be- wusst. So nehmen in vielen Ländern weit weniger als 10 % von ihnen perikon- zeptional Folsäure-Präparate ein. Zum anderen sind trotz moderner und immer einfacher anzuwendender Verhütungsmethoden eine hohe Anzahl von Schwangerschaften - in den USA schätzungsweise bis zu 50 % (Inst, of Medicine 1998, NEJM 2004) - ungeplant, so dass eine bewusste Einnahme von Folsäurepräpa- raten vor der Empfängnis von vornherein ebenfalls ausscheidet. Darüber hinaus nehmen zum Beispiel in den USA circa 5 - 8 % der Anwenderinnen orale Kontrazeptiva nicht zuverlässig ein.
Dem Patent US 6,190,693 (Kaf rissen et al.) lag daher die Aufgabe zugrunde, bestimmte mittels Folsäure behandelbare Erkrankungen von Konsumentinnen oraler Kontrazeptiva vorzubeugen. Kafrissen löste diese Aufgabe durch Zugabe von Folsäure zu einem oralen Kontrazeptivum. Er offenbarte eine Methode zur Folsäureverabreichung unter Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die sowohl gängige kontrazeptiv wirkende Substanzen als auch Folsäure enthielt.
Das Einfügen von Folsäure in orale Kontrazeptiva birgt jedoch ein ernstes Ge- sundheitsrisiko in sich, da dies die frühen, noch behandelbaren Symptome eines Vitamin-Bi2-Mangels, wie zum Beispiel eine megaloblastische Anämie maskieren kann. Die durch einen Vitamin-Bi2-Mangel hervorgerufenen hämatologi- schen Symptome lassen sich durch eine zusätzlich Folatgabe nämlich so gut behandeln, dass ein Vitamin-Bi2-Mangel gar nicht, beziehungsweise nur noch sehr schwer erkennbar ist und daher in der Konsequenz nicht diagnostiziert wird. Die neuropsychiatrischen Symptome, wie zum Beispiel Paresthesie und Ataxie bleiben dann aber unbehandelt und könnten sich irreversibel verschlechtern.
Der Patentanmeldung WO 03/070255 (Coelingh Bennink) lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Gesundheitsrisiko, welches bei Konsumentinnen Folsäure enthaltender oraler Kontrazeptiva durch die Maskierung der Symptome eines Vitamin- B12-Mangels entsteht, zu vermeiden. Coelingh Bennink löst diese Aufgabe durch die Zugabe von Vitamin Bi2 zu einem oralen Kontrazeptivum. Er offenbart ein Kit zur oralen, hormonellen Kontrazeption welches Estrogene und/oder Gestagene, Tetrahydrofolate und zwingend Vitamin Bi2 enthält. Ein weiteres Problem bei der Verabreichung von Folsäure- und Tetrahydrofo- latpräparaten - die kein 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat enthalten - ist der bei ca. 55 % der kaukasischen Bevölkerung mischerbig und bei circa 10 - 15 % reinerbig vorkommende Polymorphismus der Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR C677T). Dieser Polymorphismus führt zu einer reduzierten Aktivität der Methylentetrahydrofolatreduktase, so dass die betroffenen Frauen das angebotene Folat und Tetrahydrofolat nicht in ausreichendem Maße in das im Organismus aktive 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat metabolisieren können. Dieser Polymorphismus ist ein anerkannter Risikofaktor folatmangelbedingter Erkrankun- gen, insbesondere für Neuralrohrdefekte.
Als weiteres Problem kommt erschwerend hinzu, dass Folsäure kein natürlicherweise in Nahrungsmitteln vorkommender Stoff ist. Um biologisch wirksam zu sein, muss er im Stoffwechsel zuerst durch das Enzym Dihydrofolatreduktase in 7,8-Dihydrofolat und (6S)-Tetrahydrofolat umgewandelt werden. Die metabo- lische Kapazität, insbesondere der erste Aktivierungsschritt, zur Umwandlung des Provitamins Folsäure in seine aktiven reduzierten Formen ist limitiert und variiert zudem stark von Individuum zu Individuum. Da das Enzym Dihydrofolatreduktase beim Metabolismus von Metafolin keine Rolle spielt, sind Interaktionen zwischen Arzneimitteln, die die Dihydrofolatreduktase inhibieren, wie z. B. Methotrexat und der Dihydrofolatreduktase nicht zu erwarten.
Um auch Frauen, die unter Methylentetrahydrofolat-Reduktase-Defizienz leiden, ausreichend mit Folat zu versorgen, schlägt EP 0898965 (Müller et al.) die Verwendung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure beziehungsweise entsprechender pharmazeutisch verträglicher Salze als Nahrungsmittelergänzung oder als Bestandteil von Arzneimitteln vor. EP 1044975 A1 offenbart unter anderem stabile kristalline Salze der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure und Verfahren zu deren Herstellung.
Es ist bekannt, dass ein großer Teil der Schwangerschaften kurz nach dem Absetzen des Kontrazeptivums eintritt (Farrow et al., Human Reproduction Vol. 17, No, 10, S. 2754 - 2761 , 2002). Bei unregelmäßiger und unzuverlässiger Applikation kann es sogar während der Einnahme zur Schwangerschaft kommen. Ebenfalls ist bekannt, dass ein Mensch auch nach Beendigung einer zusätzli- chen Folatapplikation noch für weitere etwa 90 Tage hiervon profitieren kann (FDA Advisory Committee for Reproductive Health Drugs (ACRHD): The public health issues, including the safety and potential clinical benefit, associated with combining folic acid and an oral contraceptive into a Single combination product. 15. Dezember 2003; Summary Minutes, Frage 4). Voraussetzung dafür ist jedoch, dass in einem ausreichend langen vorangegangenen Zeitraum Folsäure in genügend hohem Maße zusätzlich zur normalen Nahrung aufgenommen wurde. Dieser sogenannte Gewebedepoteffekt ist durch erhöhte Folatspiegel in den Erythrozyten sichtbar.
Weiterhin ist bekannt, dass niedrige Folat-/hohe Homocysteinspiegel mit mehrfachen Spontanaborten assoziiert sind (Merlen et al., Obstet, et Gynecol. 2000, 95: S. 519 - 524).
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein orales Kontrazeptivum zu schaffen, welches zwar folatmangelbedingte Krankheiten vorzubeugen in der Lage ist, dabei aber, die Symptome eines Vitamin-Bi2-Mangels nicht zu maskieren vermag. Weiterhin liegt der Erfindung die Aufgabe zu Grunde, ein Verabreichungsregime zu offenbaren, welches gewährleistet, dass die Konsumentin der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung auch noch eine gewisse Zeit nach dem Absetzen zuverlässig vor folatmangelbeding- ten Erkrankungen oder Fehlbildungen, insbesondere vor Neuralrohrdefekten geschützt ist. Beides gilt hier auch im Falle eines homo- bzw. heterozygot vorliegenden Polymorphismus der Methylentetrahydrofolatreduktase der Verwenderin, der die Verwendbarkeit von Folsäure durch den Organismus und damit deren biologische Aktivität zur Vermeidung von Neuralrohrdefekten beeinträch- tigt.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein oder mehrere Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl- (6S)-tetrahydrofolat, sowie pharmazeutisch verträgliche Hilfs- und Trägerstoffe gelöst.
Der Erfindung liegt die, gegenüber WO03/070255 überraschende Erkenntnis zu Grunde, dass eine Behandlung und Vorbeugung folatmangelbedingter Erkran- kungen auch ohne Maskierung von Symptomen eines Vitamin-Bi2-Mangels durch Verabreichung einzig von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat möglich ist. Eine Gabe von Vitamin Bi2 ist daher nicht mehr erforderlich, um das, in WO 03/070255 geschilderte Gesundheitsrisiko zu vermeiden. Trotz der Verabrei- chung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat kann ein Arzt einen Vitamin-Bi2-Mangel diagnostizieren und gegebenenfalls behandeln.
Im Falle eines bestehenden Vitamin-B12-Mangels kann Vitamin Bi2 dann natürlich zusätzlich verabreicht werden. Der Zusatz weiterer Vitamine, wie zum Beispiel Vitamin Bβ oder Vitamin B2 ist ebenfalls optional möglich. Der Erfindung liegt darüber hinaus die gegenüber WO 03/070255 überraschende Erkenntnis zu Grunde, dass ungleich der Gabe von Folaten oder anderen Tetrahydrofolaten einzig die Verwendung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in einem Kontrazeptivum auch im Falle eines homo- bzw. heterozygot vorliegenden Polymorphismus der Methylentetrahydrofolatreduktase die uneingeschränkte und ausreichende Verwendbarkeit der Folatkomponente durch den Organismus und damit deren biologische Aktivität zur Vermeidung von angeborenen folatmangelbedingten Fehlbildungen möglich macht.
5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat wird im Stoffwechsel (siehe Figur 1) aus 5,10- Methylen-(6R)-tetrahydrofolat synthetisiert. Diese biochemische Reaktion wird durch das Enzym Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR), von dem verschiedene genetische Mutationen bekannt sind, die sich zum Teil in einer eingeschränkten biologischen Aktivität manifestieren (MTHFR C677T Polymorphismus), katalysiert. 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat wird in einem weiteren Schritt, welcher durch das Enzym Methioninsynthase (MS) katalysiert wird, in Tetra- hydrofolat umgewandelt. Dabei erfolgt die Übertragung der 5-Methylgruppe von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat auf die Aminosäure Homocystein (Hey), die dabei in die Aminosäure Methionin (Met) umgewandelt wird. Diese Vitamin-Bi2- abhängige Reaktion wird im Homocysteinstoffwechsel auch als Homocystein- remethylierung bezeichnet. 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat nimmt in der Gruppe der reduzierten Folate eine besondere Stellung ein, da 5-Methyl-(6S)- tetrahydrofolat nur durch die Homocysteinremethylierungsreaktion in Tetra- hydrofolat umgewandelt werden kann. Tetrahydrofolat ist das eigentliche Trä- germolekül für Einkohlenstoffeinheiten unterschiedlicher Oxidationsstufen. Im Stoffwechsel kann 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat nur aus 5,10-Methylen-(6R)- tetrahydrofolat synthetisiert und nur durch Umwandlung in Tetrahydrofolat weiter metabolisiert werden. Die erste enzymatische Reaktion (MTHFR) ist unter phy- siologischen Bedingungen nicht reversibel, die zweite enzymatische Reaktion (MS) ist Vitamin-Bi2 abhängig, das heißt bei Vitamin-B12-Mangel akkumuliert 5- Methyl-(6S)-tetrahydrofolat und kann nicht weiter verstoffwechselt werden. Dieses Phänomen ist auch unter dem Begriff Methylfalle (methyl trap) bekannt. Nur 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, nicht aber alle übrigen oxidierten und reduzierten Folate wie Folsäure, 7,8-Dihydrofolat, (6S)-Tetrahydrofolat, 5-Formyl-(6S)- tetrahydrofolat, 10-Formyl-(6R)-tetrahydrofolat, 5, 10-Methenyl-(βR)- tetrahydrofolat, 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolat, 5-Formimino-(6S)- tetrahydrofolat, weist diese besondere Eigenschaft auf. 5-Methyl-(6S)- tetrahydrofolat ist das einzige natürlich vorkommende Folat, welches einen Vi- tamin-Bi2-Mangel nicht maskiert. Dies ist von besonderer Bedeutung bei Verwendung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in Kombination mit oralen Kontrazeptiva und Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Als Gestagene können in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung die folgenden Substanzen Verwendung finden: Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Dydrogesteron, Drospirenon, 3-beta- Hydroxydesogestrel, 3-Ketodesogestrel (= Etonogestrel), 17- Deacetylnorgestimat, 19-Norprogesteron, Acetoxypregnenolon, Allylestrenol, Amgeston, Chlormadinon, Cyproteron, Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Dihydrogesteron, Dimethisteron, Ethisteron, Ethynodioldiacetat, Flurogestonace- tat, Gastrinon, Gestoden, Gestrinon, Hydroxymethylprogesteron, Hydroxypro- gesteron, Lynestrenol (= Lynoestrenol), Mecirogeston, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melengestrol, Nomegestrol, Norethindron (= Norethisteron), Norethy- nodrel, Norgestrel (einschließlich d-Norgestrel und dl-Norgestrel), Norgestrie- non, Normethisteron, Progesteron, Quingestanol, (17alpha)-17-Hydroxy-11- methylen-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on, Tibolon, Trimegeston, Algeston acetophenid, Nestoron, Promegeston, 17-Hydroxyprogesteronester, 19-Nor- 17hydroxyprogesteron, 17alpha-Ethinyl-testosteron, 17alpha-ethinyl-19-nor- testosteron, d-17beta-Acetoxy-13beta-ethyl-17alpha-ethinyl-gon-4-en-3-onoxim oder die in WO 00/66570 offenbarten Verbindungen, insbesondere Tanaproget. Bevorzugt sind Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Drospirenon, Dydrogesteron. Besonders bevorzugt ist Drospirenon.
Als Estrogene kommen Ethinylestradiol, Mestranol, Quinestranol, Estradiol, Estron, Estran, Estriol, Estetrol und konjugierte equine Estrogene in Frage. Bevorzugt sind dabei Ethinylestradiol, Estradiol und Mestranol, besonders bevorzugt ist Ethinylestradiol.
Die erfindungsgemäß verwendeten Mengen der jeweiligen Gestagene und/oder Estrogene entsprechen den in Kontrazeptiva üblicherweise bekannten Mengen.
Diese betragen normalerweise zum Beispiel für die nachfolgend genannten Gestagene:
Drospirenon 0,5 - 5 mg
Levonorgestrel 30 - 250 μg
Norgestimat 180 - 250 μg
Norethisteronacetat 0,5 - 1 mg
Cyproteronacetat 1 - 2 mg
Desogestrel 20 - 150 μg
Dienogest 2 - 3 mg
Gestoden 60 - 75 μg
Tibolon 2,5 mg
Gemäß vorliegender Erfindung beträgt die täglich verabreichte bevorzugte Menge zum Beispiel an Drospirenon 0,5 bis 5 mg, besonders bevorzugt 3 mg.
Die erfindungsgemäß verwendete Estrogenmenge beträgt für die nachfolgend genannten Estrogene in etwa:
Ethinylestradiol 10 - 50 μg Estradiol 1 - 4 mg
Mestranol 50 μg
Gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt die täglich verabreichte bevorzugte Menge zum Beispiel an Ethinylestradiol 10 bis 50 μg, besonders bevorzugt 10 bis 30 μg, ganz besonders bevorzugt 20 bis 30 μg.
Als 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolate in der erfindungsgemäßen Form bezeichnet sind die freie Säureform sowie pharmazeutisch verträgliche Salze und Modifikationen der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (N-[4-[[(2-amino-1 ,4,5,6,7,8- hexahydro-4-oxo-5-methyl-(6S)-pteridinyl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutaminsäu- re).
Pharmazeutisch verträgliche Salze sollten sowohl pharmakologisch wie auch pharmazeutisch verträglich sein. Solche pharmakologisch und pharmazeutisch verträgliche Salze können Alkali- oder Erdalkalimetall-Salze sein, vorzugsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium oder Kalzium-Salze. Besonders bevorzugt ist das Kalziumsalz.
Die verwendete Menge zum Beispiel des erfindungsgemäß besonders bevorzugten Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (Metafolin) liegt zwischen 0, 1 und 10 mg, vorzugsweise 0,4 bis 1 mg, besonders bevorzugt 451 μg (entsprechend 400 μg Folsäure bzw. 416 μg 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure).
Als Modifikation der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolate bevorzugt eingesetzt werden kristallinen Modifikationen gemäss EP 1044975.
Optional kann Vitamin B6 oder Vitamin B2 enthalten sein. Zur Ausführung der Erfindung ist ein entsprechender Zusatz jedoch nicht erforderlich. Vitamin B6 kann in einer Dosis zwischen 1 mg und 5 mg, vorzugsweise bei normal dosierter Anwendung zwischen 1 mg und 3 mg pro Tag verwendet werden. Vitamin B2 kann in einer Dosis zwischen 1 mg und 5 mg, vorzugsweise bei normal dosierter Anwendung zwischen 1 mg und 2 mg pro Tag und bei hoch dosierter Anwendung zwischen 2 und 5 mg pro Tag eingesetzt werden. Die Gestagene und/oder Estrogene sind dabei die kontrazeptiv wirksamen Substanzen. 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat wird als Vitamin zugesetzt, um folatman- gelbedingten Erkrankungen und Fehlbildungen vorzubeugen, ohne dabei jedoch die Symtome eines eventuell vorhandenen Vitamin-Bi2-Mangels zu maskieren. Zusätzlich profitieren auch jene Frauen von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, die aufgrund einer verminderten MTHFR Enzymaktivität (MTHFR C677T Polymorphismus) nur eingeschränkt zur Metabolisierung von Folsäure aber auch von reduzierten Folaten in der Lage sind.
In der bevorzugten Variante der vorliegenden Erfindung beträgt die täglich ver- abreichte Menge an Drospirenon 0,5 bis 5 mg, vorzugsweise 3 mg, die von E- thinylestradiol 10 bis 50 μg, vorzugsweise 10 bis 30 μg, besonders bevorzugt 20 bis 30 μg. Das Kalziumsalz der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure ist in dieser bevorzugten Variante der vorliegenden Erfindung in einer Menge von 0, 1 bis 10 mg, vorzugsweise 0,4 bis 1 mg, besonders bevorzugt 451 μg (entsprechend 400 μg Folsäure) enthalten.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln und so weiter verarbeitet und in die gewünschten Applikationsformen, die auch Retardformen einschließen, überführt.
Im erfindungsgemäßen Arzneimittel können das Estrogen und das Gestagen sowie das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in gemeinsamen Dosierungseinheiten vorhanden sein. Das Estrogen mit dem Gestagen einerseits sowie das 5-Methyl- (6S)-tetrahydrofolat andererseits können aber auch in separaten Dosiseinheiten formuliert werden.
Sowohl Vitamin Bi2, als auch 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat sind gegenüber Luftsauerstoff und Luftfeuchte instabil. Bei dem Versuch Ethinylestradiol und Vita- min Bi2 miteinander zu formulieren, wurde eine Inkompatibilität dieser beiden Substanzen untereinander festgestellt. Die Messungen der Inkompatibilitäten zwischen den vorgesehenen Formulierungsbestandteilen wurden mittels Ther- moanalytischer Methode (DSC, Differential Scanning Calorimetry) durchgeführt. Inkompatibilitäten können hierbei durch geringere Schmelzenthalpien und Schmelztemperaturen erkannt werden. Diese werden zum Beispiel durch einen verminderten Anteil an kristalliner Substanz und den Anstieg von Verunreinigungen verursacht. In der Bestimmung wurden binäre Mischungen von Hilfs- oder Wirkstoffen jeweils mit Vitamin B12 untersucht und die Kompatibilität unter dem Einfluss verschiedener Gase und Temperaturen überprüft. Vitamin B12 zeigte bei den beschriebenen Untersuchungen eine starke Interaktion mit Ethinylestradiol. Die Ergebnisse der Inkompatibilitätsmessungen können der Tabelle 1 entnommen werden.
Tabelle 1 : Zusammenfassung der Kompatibilitätsuntersuchung
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unter 600C | empfindlich
Legende:
++ gute Kompatibilität erwartet unterhalb der angegebenen Temperatur
+ Kompatibilität unterhalb der angegebenen Temperatur
++/- indifferente Kompatibilität, möglicherweise gute Kompatibilität unterhalb der angegebenen Temperatur
+/- - indifferente Kompatibilität, scheint unterhalb der angegebenen Temperatur kompatibel zu sein - ( — ) (starke) Interaktion, inkompatibel
Polyvinylpyrrolidon (PVP) ist wegen seiner benetzenden Eigenschaften für Hormonformulierungen besonders geeignet (Moneghini et al., Int J Pharm 175, 1998, 177 - 183). Eine Formulierung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat mit PVP beschleunigt jedoch den Abbau des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat (vergleiche Tabelle 2 und 3; Prozess 3).
Eine weitere Aufgabe die dieser Anmeldung zugrunde lag und die mit der vorliegenden Erfindung gelöst wird, ist daher die Schaffung einer Möglichkeit Ethinylestradiol in Gegenwart von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat und optional von Vita- min Bi2 stabil zu formulieren.
Es wurde herausgefunden, dass die Inkompatibilität zwischen Ethinylestradiol und Vitamin Bi2 überraschenderweise dadurch verhindert werden kann, dass das Ethinylestradiol bei der Formulierung als Ethinylestradiol-beta-Cyclodextrin- Komplex (Ethinylestradiol als ß-Cyclodextrin-Clathrat; Herstellung vergleiche WO02/49675) eingesetzt wird.
Entsprechende erfindungsgemäße Formulierungen sind in Ausführungsbeispiel 1 (vergleiche Zusammensetzung A, B und D) beschrieben.
Sie enthalten unter anderem eine Mischung aus Maisstärke und modifizierter Maisstärke (Starch). Stärke besteht aus Amylose und Amylopectin. Beides sind Polysaccharide basierend auf α-Glucoseeinheiten. Anstelle der Maisstärke können in pharmazeutischen Formulierungen aber auch zum Beispiel Reisstärke, Kartoffelstärke oder Weizenstärke verwendet werden. Die Stärke wird gequol- len, suspendiert oder gelöst als Binderflüssigkeit oder als Feststoff eingesetzt. Sie kann unmodifiziert oder teilweise modifiziert sein. Die erfindungsgemäß bevorzugt verwendete Maisstärke hat die empirische Formel (CeH10Os)n mit n = 300 - 1000. Ihr Molekulargewicht beträgt 50,000 - 160,000.
Die in pharmazeutischen Formulierungen verwendete Stärke dient nur zu einem Teil als reiner Füllstoff. Zu einem anderen Teil findet sie als Binder Verwendung. Erfindungsgemäß sind 1 - 5 %, bevorzugt -1 ,8 - 3 % des Tablettengewichts als Binder in Form von Maisstärke zuzusetzen. Neben der Maisstärke können als Binder auch Starch, eine Starchverbindung wie Maltodextrin, oder Zellulosederi- vate, wie zum Beispiel Carboxylmethylzellulose, Ethylzellulose, Hydroxypropyl- zellulose, Hydroxypropylmethylzellulose oder Methylzellulose eingesetzt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt werden niedrig substituierte Zellulosederivate verwendet. Diese zeigen in einer 2 prozentigen wässrigen Lösung eine Viskosität von 1 - 20 mPas. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Derivate mit einer Visko- sität von 2 - 20 mPas, besonders bevorzugt solche mit einer Viskosität von 3 - 6 mPas.
In der erfindungsgemäß bevorzugten Formulierung kann ein Teil der verwendeten Maisstärke durch niedrig substituierte Hydroxypropylzellulose (HPC) in einer Konzentration von 0,5 - 5 % (w/w), bevorzugt 1 - 3 % (w/w), besonders bevor- zugt 2 % (w/w) ersetzt werden. Niedrig substituiert ist das Hydroxypropylzellulose vorliegend immer dann, wenn nicht weniger als 5 % und nicht mehr als 16 % seiner Hydroxylgruppen verestert oder verethert sind.
In Tabelle 2 ist der Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat je Tablette in % bezogen auf den Sollgehalt von 100% in Abhängigkeit vom verwendeten Binder zeitlich unmittelbar nach der Herstellung dargestellt. Der dargestellte Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat wurde im Content Uniformity Test (CUT) ermittelt. Die Herstellung der untersuchten Formulierung (Prozess 2) erfolgte durch Mischen der Bestandteile, Granulierung mit dem als Binder verwendetem Teil der Maisstärke, Aufziehen des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat nach Abschluss des Granulationsprozesses, erneutem Mischen und Tablettierung. Im Vergleich dazu wurde der Formulierung nach Prozess 3 Polyvinylpyrrolidon anstelle der Mais- stärke als Binder zugesetzt. Der Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in der nach Prozess 3 hergestellten Formulierung ist geringer.
Tabelle 2: Metafolingehalt in Abhängigkeit vom Binder direkt nach Herstellung
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In Tabelle 3 ist der Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in Abhängigkeit vom verwendeten Binder nach einmonatiger Lagerung bei bestimmten Temperaturen und Luftfeuchtigkeiten dargestellt. Der in Tabelle 2 erkennbare Trend, dass mit PVP formuliertes 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat instabiler ist, bestätigt sich insbesondere unter Lagerbedingungen von 4O0C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit <rH).
Tabelle 3: Metafolingehalt in Abhängigkeit vom Binder nach Lagerung
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Die Herstellung einer oralen Formulierung erfolgt normalerweise mittels Granulierung, Tablettierung und Befilmung. 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat wird aber aufgrund seiner Sauerstoff- und Feuchtigkeitsempfindlichkeit bereits während der Granulation abgebaut. Besonders auffällig ist aber der weitere Abbau von 5- Methyl-(6S)-tetrahydrofolat bei der Lagerung. In einer Formulierung, in der - wie üblich - alle Komponenten des Arzneimittels einschließlich 5-Methyl-(6S)- tetrahydrofolat zuerst gemischt und erst danach granuliert werden, blieb nach einer Lagerzeit von einem Monat bei 400C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit in geschlossenen Vials nur noch ein Rest von knapp 60 % (vergleiche Tabelle 5) des ursprünglich eingesetzten 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat erhalten. Die Ver- luste während des Granulierungsprozesses können verringert werden, indem das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat erst nach dem Abschluss des Granulationsprozesses aufgezogen wird. Die trockene Zumischung während der Herstellung führt insoweit zu einer Stabilisierung des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat. Cl- berraschenderweise bewirkt dies aber darüber hinaus auch noch eine weitere Stabilisierung während der Lagerung. Der Gehalt an 5-Methyl-(6S)- tetrahydrofolat, in einer durch späteres Aufziehen hergestellten Formulierung, liegt bei gleichen Lagerzeiten unter identischen Bedingungen oberhalb von 90 % (vergleiche Tabelle 5).
Tabelle 4 zeigt den Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat je Tablette in % in Abhängigkeit vom angewandten Herstellungsprozess zeitlich unmittelbar nach der Herstellung. Der Unterschied zwischen Prozess 1 und Prozess 2 besteht im Zeitpunkt in dem das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat bei der Herstellung der untersuchten Tablette zugegeben wurde. In Prozess 1 war das 5-Methyl-(6S)- tetrahydrofolat bereits bei der Granulation in der Mischung vorhanden, während es in Prozess 2 erst im Anschluss an die Granulation aufgezogen wurde. Der Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in der nach Prozess 1 hergestellten Formulierung ist deutlich geringer.
Tabelle 4: Metafolingehalt in Abhängigkeit vom Herstellungsprozess direkt nach der Herstellung
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Tabelle 5 zeigt Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in Abhängigkeit vom verwendeten Herstellungsverfahren nach einmonatiger Lagerung bei bestimmten Temperaturen und Luftfeuchtigkeiten. Der in Tabelle 4 erkennbare Trend, dass bereits vor der Granulation zugesetztes 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat instabiler ist, bestätigt sich insbesondere unter Lagerbedingungen von 400C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit (rH).
Tabelle 5: Metafolingehalt in Abhängigkeit vom Herstellungsprozess nach Lagerung
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Es ist bekannt, dass bei einer trockenen Zumischung die Freisetzung langsamer erfolgt als im Falle einer Granulation. Überraschenderweise wurde jedoch festgestellt, dass die trockene Zumischung des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolats die Freisetzung nicht verzögert, sondern sogar beschleunigt. Hierzu wurden die Tabletten in einem In-vitro-Dissolution-Versuch mittels einer USP-paddle- Apparatur bei 50 rpm und 370C in einer 0,03 prozentigen wässrigen Ascorbin- säurelösung untersucht. Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse der In-vitro-Dissolution- Versuche. Tabelle 6: Dissolution in %
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0001
10 20 30 40 50 60 time (min)
Die regelmäßige Einnahme der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung mit der besonders bevorzugten Dosis von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure pro Tag führt zu einem Anstieg der Folatkonzentrationen im Serum und Erythrozyten bis zum Erreichen eines Fließgleichgewichtes (steady State). Die entsprechende Erythrozytenfolat- Invasionskinetik wird durch eine Halbwertzeit von 6 bis 10 Wochen beschrieben. Auf Basis dieser Halbwertzeit ist das Erreichen von etwa 97% des Erythrozyten- folat steady State Spiegels nach ungefähr 5 Halbwertzeiten (entsprechend etwa 30 bis 50 Wochen) zu erwarten. Bei fortgesetzter, täglicher Einnahme der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung bleiben die Erythrozyten- folatspiegel im Bereich der steady State Konzentrationen. Nach Absetzen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung sinken die Erythro- zytenfolatspiegel langsam mit einer Halbwertzeit von ebenfalls etwa 6 bis 10 Wochen. Dadurch bleiben die Erythrozytenfolatspiegel auch ohne weitere, fortgesetzte Einnahme der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung mehrere Wochen in einem Bereich oberhalb der Grenze von 906 nmol/l, die allgemein als ausreichend zur Vermeidung von Neuralrohrdefekten angesehen wird. Das erfindungsgemäße Präparat gewährleistet deshalb die Verminde- rung des Risikos folatmangelbedingter Erkrankungen und folatmangelbedingter angeborener Fehlbildungen, auch nach Beendigung einer längerfristigen Einnahme des erfindungsgemäßen Arzneimittels („Pille").
Erfindungsgemäß ist auch die Verwendung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, ein oder mehrerer Estrogene und/oder Gestagene, sowie optional von Vitamin B6 und/oder Vitamin B2, sowie pharmazeutisch verträglicher Hilfs- und Trägerstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur mindestens 8 Wochen nach der Beendigung einer vorangegangenen längerfristigen und fortgesetzten Einnahme dieses Arzneimittels andauernden Verminderung des Risikos von folatmangel- bedingten Erkrankungen und folatmangelbedingten angeborenen Fehlbildun- gen.
Erfindungsgemäß ist ebenfalls ein Kit enthaltend mindestens 20 tägliche Dosiseinheiten enthaltend das erfindungsgemäße Arzneimittel und mindestens eine tägliche Dosiseinheit enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, sowie optional Vitamin Bi2, Vitamin B6 und/oder Vitamin B2, wobei die Anzahl aller im Kit ent- haltenen Dosiseinheiten mindestens 28 beträgt und die Dosiseinheiten so angeordnet sind, dass zuerst die das erfindungsgemäße Arzneimittel enthaltenden Dosiseinheiten und anschließend die weder Estrogen noch Gestagen enthalten- den Dosiseinheiten einzunehmen sind. Im Falle der zuerst genannten, das erfindungsgemäße Arzneimittel enthaltenden, mindestens 20 täglichen Dosiseinheiten ist es auch möglich, das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat getrennt zu formulieren und als zusätzliche Dosiseinheiten räumlich so anzuordnen, dass sich aus dieser Anordnung die gemeinsame Einnahme beider Dosiseinheiten ergibt.
Weitere erfindungsgemäße Ausgestaltungen für verschiedene Kits sind in den Ansprüchen 18 bis 22, 38, 39 und 40 wiedergegeben.
Insbesondere ist es auch möglich, gemäß den Ansprüchen 43 bis 50 das erfin- dungsgemäße Arzneimittel in einem so genannten „Extended Regime" zu vera- breichen. Hierunter wird eine durchgängige, längere als 28 tägige Gabe des Arzneimittels verstanden, wobei der verlängerte Anwendungszyklus durch eine 1 bis 7 tägige Gabe ausschließlich 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat haltiger Dosiseinheiten oder durch Einnahme von 1 bis 7 Placebos (Dosiseinheiten aktiven Wirkstoff) oder 1 bis 7 Blindpillentage (keine Verabreichung jedweder Dosisein- heit) vervollständigt wird.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Beispiel 1 :
Die Zusammensetzung erfindungsgemäßer Tabletten (80 mg) kann Tabelle 7 entnommen werden.
Tabelle 7: Zusammensetzung erfindungsgemäßer Tabletten
Inhaltsstoff Menge
Zusammensetzung A B C D
Drospirenon 3 mg 3 mg — 3 mg
Ethinylestradiol* 0,03 mg 0,02 mg — 0,03 mg
Metafolin 0,451 mg 0,451 mg 0,451 mg 0,451 mg
Vitamin B12 — — — 0,1 mg
Lactose monohydrate Bis 80 mg bis 80 mg bis 80 mg bis 80 mg
Maisstärke 16,40 mg 16,40 mg 16,40 mg 16,40 mg
Maisstärke** 2 mg*** 2 mg*** 2 mg*** 2 mg***
Modifizierte Maisstärke 9,60 mg 9,60 mg 9,60 mg 9,60 mg
Magnesium stearat 0,80 mg 0,80 mg 0,80 mg 0,80 mg
*: optional als Ethinylestradiol-beta-Cyclodextrin-Komplex; Die Mengenangabe bezieht sich dabei auf unkomplexiertes Ethinylestradiol. Im Falle der Verwendung des Ethinylestradiol-beta-Cyclodextrin-Komplex ist etwa die zehnfache Menge einzusetzen. Der Gehalt von Ethinylestradiol im ß-Cyclodextrin-Komplex beträgt nämlich etwa 9,5 bis 12,5 % (vergleiche WO02/49675). **: Der mit ** gekennzeichnete Teil der Maisstärke kann durch einen Alternativbinder, wie zum Beispiel 1 ,6 mg niedrig substituierter Hydroxypropylzellulose ersetzt werden.
***: Die Menge der als Binder eingesetzten Maisstärke** kann zum Beispiel auch 1 ,8 mg betragen.
Die Herstellung der oralen Formulierung erfolgt durch Mischen der oben genannten Bestandteile, Granulierung mit dem als Binder verwendetem Teil der Maisstärke, Aufziehen des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure nach Abschluss des Granulationsprozesses, erneutem Mischen, Tablettierung und Befilmung. Beispiel 2:
80 gesunden jungen Frauen im gebärfähigen Alter wird im Abstand von 8 Wochen Blut abgenommen und der Erythrozytenfolatspiegel mit einer validierten mikrobiologischen, immunologischen oder instrumentellen (z. B. HPLC, LC- MS/MS) Methode oder einer geeigneten Kombination dieser Methoden bestimmt.
8 Wochen nach der ersten Blutentnahme (Screeningphase) wird über einen Zeitraum von 40 Wochen:
täglich 451 μg des Kalziumsalzes von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure
oder alternativ:
in den jeweils ersten 21 Tagen des jeweiligen Zyklus gleichzeitig 3 mg Drospirenon, 30 μg Ethinylestradiol und 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure verabreicht (Tablette gemäß Zusammensetzung A nach Ausführungsbeispiel 1). In einer sich daran unmit- telbar anschließenden Phase wird die Gabe von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure für 7 Tage fortgesetzt (Zusammensetzung C). Für weitere 21 Tage (zweiter Zyklus) werden erneut 3 mg Drospirenon, 30 μg Ethinylestradiol und 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (Zusammensetzung A) und für wei- tere 7 Tage nur 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)- tetrahydrofolsäure (Zusammensetzung C) und so weiter (Medikationsphase)
appliziert.
Nach 48 Wochen wird kein 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat mehr verabreicht. Al- ternativ können Drospirenon und Ethinylestradiol für weitere 40 Wochen weiter verabreicht oder ebenfalls abgesetzt werden.
Die letzte Blutentnahme erfolgt nach 88 Wochen. Die drop out rate kann wegen des Langzeitcharakters der Studie bis zu 50 % betragen. Beispiel 3:
80 gesunden jungen Frauen im gebärfähigen Alter wird im Abstand von 8 Wochen Blut abgenommen und der Erythrozytenfolatspiegel mit einer validierten mikrobiologischen, immunologischen oder instrumentellen (z. B. HPLC, LC- MS/MS) Methode oder einer geeigneten Kombination dieser Methoden bestimmt.
8 Wochen nach der ersten Blutentnahme wird über einen Zeitraum von 40 Wochen in den jeweils ersten 24 Tagen des jeweiligen Zyklus gleichzeitig 3 mg Drospirenon, 20 μg Ethinylestradiol und 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl- (6S)-tetrahydrofolsäure verabreicht (Zusammensetzung B). In einer sich daran unmittelbar anschließenden Phase wird die Gabe von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure für 7 Tage fortgesetzt (Zusammensetzung C). Für weitere 21 Tage (zweiter Zyklus) werden erneut 3 mg Drospirenon, 20 μg Ethinylestradiol und 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)- tetrahydrofolsäure (Zusammensetzung B) und für weitere 7 Tage nur 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (Zusammensetzung C) und so weiter appliziert.
Nach 48 Wochen wird kein 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat mehr verabreicht, während Drospirenon und Ethinylestradiol für weitere 40 Wochen weiter verabreicht oder ebenfalls abgesetzt wird.
Die letzte Blutentnahme erfolgt nach 88 Wochen. Die drop out rate kann wegen des Langzeitcharakters der Studie bis zu 50 % betragen.
Der Ausgangswert des Erythrozytenfolatspiegels der Probanden liegt je nach Ernährungsgewohnheiten bei etwa 500 bis 700 nmol/l, in jedem Fall aber unter 906 nmol/l. Dieser Wert steigt bei gleichbleibenden Ernährungsgewohnheiten mit Applikation der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in den folgenden Tagen an und erreicht bereits nach 6 bis 8 Wochen - also nach dem zweiten Zyklus - einen Wert von etwa 906 nmol/l. Nach andauernder Verabreichung von mindestens 30 Wochen (entsprechend dem fünffachen Wert der unteren Grenze der Halbwertszeit) wird bei gleichbleibenden Ernährungs- gewohnheiten ein Erythrozytenfolatspiegel von ungefähr 1200 bis 1600 nmol/l erreicht (steady State). Nach Beendigung der Applikation des 5-Methyl-(6S)- tetrahydrofolats sinkt der Erythrozytenfolatspiegel kontinuierlich ab. Ausgehend von einer mittleren steady State Konzentration von 1400 nmol/l erfolgt bei gleichbleibenden Ernährungsgewohnheiten die Unterschreitung eines Erythrozy- tenfolatspiegels von 906 nmol/l und damit der allgemein zur Vermeidung von Neuralrohrdefekten ausreichenden Mindestkonzentration in Erythrozyten voraussichtlich in der elften bis dreizehnten Woche nach dem Absetzen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung.
Beispiel 4: Langzeit - Folat Studie
180 gesunden jungen Frauen im gebärfähigen Alter (zur Hälfte davon erhalten mit Folsäure angereicherte Nahrung) wird im Abstand von 2 Wochen Blut abgenommen und der Erythrozytenfolatspiegel mit einer validierten mikrobiologi- sehen, immunologischen oder instrumentalen (z. B. HPLC, LC-MS/MS) Methode oder einer geeigneten Kombination dieser Methoden bestimmt.
8 Wochen nach der ersten Blutabnahme wird einer ersten Gruppe von 90 Frauen über einen Zeitraum von 24 Wochen
in den jeweils ersten 21 Tagen des jeweiligen Zyklus gleichzeitig 3 mg Drospirenon, 30 μg Ethinylestradiol und 451 μg des Kalziumsalzes der
5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure verabreicht. In einer sich daran unmittelbar anschließenden Phase wird die Gabe von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure für 7 Tage fortgesetzt. Für weitere 21 Tage (zweiter Zyklus) werden erneut 3 mg Drospirenon, 30 μg Ethinylestradiol und 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)- tetrahydrofolsäure und für weitere 7 Tage nur 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure und so weiter (Medikationsphase)
appliziert.
Als Kontrollgruppe werden einer Gruppe von 90 Frauen nach dem gleichen Ver- abreichungsschema 3 mg Drospirenon, 30 μg Ethinylestradiol und 400 μg Folsäure verabreicht.
Die letzte Blutentnahme erfolgt in beiden Fällen nach 24 Wochen. Daran schließt sich eine Nachbeobachtungszeit von 20 Wochen an, in der 20 Wochen lang das empfängnisverhütende Präparat Yasmin® verabreicht wird, d.h. in den jeweils ersten 21 Tagen des jeweiligen Zyklus werden gleichzeitig 3 mg Drospirenon und 30 μg Ethinylestradiol verabreicht; unmittelbar daran anschließend wird 7 Tage lang kein Wirkstoff verabreicht (Placebos oder keine Verabreichung). Die drop out rate kann bis zu 30 % betragen. Der Ausgangswert des Erythrozytenfolatspiegels der Probanden liegt unter 906 nmol/l. Dieser Wert steigt bei gleich bleibenden Ernährungsgewohnheiten mit Applikation der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in den folgenden Tagen an und erreicht bei der Mehrheit der Frauen bereits nach 6 bis 8 Wochen einen Wert von etwa 906 nmol/l. Nach andauernder Verabreichung von 24 Wochen wird bei gleich bleibenden Ernährungsgewohnheiten in beiden Gruppen ein Erythrozytenfolatspiegel erreicht, der die Equivalenz zwischen beiden Behandlungsgruppen zeigt (Bioequivalenzkriterium 80 - 125 %). Nach Beendigung der Applikation des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolats sinkt der Erythrozytenfolatspiegel kontinuierlich ab. Es wird ermittelt, wann der Erythrozytenfolatspiegel die anerkannte Schwelle von 906 nmol/l, die allgemein zur Vermeidung von Neuralrohrdefekten als ausreichend angesehen wird, unterschreitet.
Die Mehrzahl der Frauen in der ersten Gruppe weist noch 3 Monate nach Been- digung der Einnahme einen solchen ausreichenden Erythrozytenfolatspiegel auf.

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittel enthaltend
- 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat,
- ein oder mehrere Estrogene und/oder Gestagene, - optional Vitamin B6 und/oder Vitamin B2,
- sowie pharmazeutisch verträgliche Hilfs-/Trägerstoffe.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1 enthaltend mindestens ein Estrogen, ausgewählt aus der Gruppe von Ethinylestradiol, Mestranol, Quinestranol, Estradi- ol, Estron, Estran, Estriol, Estetrol und konjugierte equine Estrogene
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 enthaltend mindestens ein Gestagen, ausgewählt aus der Gruppe von Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Dydrogesteron, Drospirenon, 3-beta-Hydroxydesogestrel, 3-Ketodesogestrel (= Etonogestrel), 17-Deacetylnorgestimat, 19-Norprogesteron, Aceto- xypregnenolon, Allylestrenol, Amgeston, Chlormadinon, Cyproteron, Deme- geston, Desogestrel, Dienogest, Dihydrogesteron, Dimethisteron, Ethisteron, Ethynodioldiacetat, Flurogestonacetat, Gastrinon, Gestoden, Gestrinon, Hydroxymethylprogesteron, Hydroxyprogesteron, Lynestrenol (= Lynoestre- nol), Mecirogeston, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melengestrol, Nome- gestrol, Norethindron (= Norethisteron), Norethynodrel, Norgestrel (einschließlich d-Norgestrel und dl-Norgestrel), Norgestrienon, Normethisteron, Progesteron, Quingestanol, (17alpha)-17-Hydroxy-11-methylen-19- norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on, Tibolon, Trimegeston, Algeston- acetophenid, Nestoron, Promegeston, 17-Hydroxyprogesteronester, 19-Nor-
17hydroxyprogesteron, 17alpha-Ethinyl-testosteron, 17alpha-ethinyl-19-nor- testosteron, d-17beta-Acetoxy-13beta-ethyl-17alpha-ethinyl-gon-4-en-3- onoxim oder die in WO 00/66570 offenbarten Verbindungen, insbesondere Tanaproget.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1 enthaltend ein kristallines Kalziumsalz der 5- Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure.
5. Arzneimittel nach Anspruch 1 enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, Drospirenon und Ethinylestradiol.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 0, 1 bis 10 mg 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
7. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 0,4 bis 1 mg 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
8. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure.
9. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 0,5 bis 5 mg Drospirenon.
10. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 3 mg Drospirenon.
11.Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 10 bis 50 μg Ethinylestradiol.
12. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 10 bis 30 μg Ethinylestradiol.
13. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 20 μg Ethinylestradiol.
14. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 30 μg Ethinylestradiol.
15. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend
- eine tägliche Dosis von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)- tetrahydrofolsäure, - eine tägliche Dosis von 3 mg Drospirenon und
- eine tägliche Dosis von 20 μg Ethinylestradiol.
16. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend - eine tägliche Dosis von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)- tetrahydrofolsäure,
- eine tägliche Dosis von 3 mg Drospirenon und
- eine tägliche Dosis von 30 μg Ethinylestradiol.
17. Kit enthaltend
- mindestens 20 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der vorstehenden Ansprüche und
- mindestens eine tägliche Dosiseinheit enthaltend 5-Methyl-(6S)- tetrahydrofolat, sowie optional Vitamin B6 und/oder Vitamin B2, - wobei die Anzahl aller im Kit enthaltenen Dosiseinheiten mindestens 28 beträgt und
- die Dosiseinheiten so angeordnet sind, dass zuerst die das Arzneimittel nach einem der vorstehenden Ansprüche enthaltenden Dosiseinheiten und anschließend die nur das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat enthaltenden Dosiseinheiten einzunehmen sind.
18. Kit nach Anspruch 17 enthaltend
- 20 - 30 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und - 1 - 10 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
19. Kit nach Anspruch 17 enthaltend
- 21 - 26 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und - 2 - 7 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat
- wobei die Anzahl aller im Kit enthaltenen Dosiseinheiten 28 beträgt.
20. Kit nach Anspruch 17 enthaltend
- 21 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und
- 7 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
21. Kit nach Anspruch 17 enthaltend
- 24 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und
- 4 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
22. Kit nach Anspruch 17 enthaltend 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl- (6S)-tetrahydrofolsäure in jeder täglichen Dosiseinheit.
23. Verwendung von - 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat,
- ein oder mehreren Estrogenen und/oder Gestagenen,
- optional Vitamin B6 und/oder Vitamin B2,
- sowie pharmazeutisch verträglichen Hilfs-/Trägerstoffen zur Herstellung eines Arzneimittels zur mindestens 6 - 10 Wochen nach der Beendigung einer vorangegangenen längerfristigen regelmäßigen Einnahme dieses Arzneimittels andauernden Verminderung des Risikos von folatman- gelbedingten Erkrankungen und folatmangelbedingten angeborenen Fehlbildungen.
24. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die vorausgegangene längerfristige regelmäßige Einnahme mindestens 30 Wochen beträgt.
25. Verwendung nach einem der Ansprüche 23 oder 24, wobei das Estrogen aus der Gruppe von Ethinylestradiol, Mestranol, Quinestranol, Estradiol, Estron,
Estran, Estriol, Estetrol oder konjugiertem equinem Estrogen ausgewählt ist.
26. Verwendung nach einem der Ansprüche 23 oder 24, wobei das Gestagen aus der Gruppe von Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Dydro- gesteron, Drospirenon, 3-beta-Hydroxydesogestrel, 3-Ketodesogestrel (= E- tonogestrel), 17-Deacetylnorgestimat, 19-Norprogesteron, Acetoxypregneno- Ion, Allylestrenol, Amgeston, Chlormadinon, Cyproteron, Demegeston, De- sogestrel, Dienogest, Dihydrogesteron, Dimethisteron, Ethisteron, Ethynodi- oldiacetat, Flurogestonacetat, Gastrinon, Gestoden, Gestrinon, Hydroxy- methylprogesteron, Hydroxyprogesteron, Lynestrenol (= Lynoestrenol), Meci- rogeston, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melengestrol, Nomegestrol, No- rethindron (= Norethisteron), Norethynodrel, Norgestrel (einschließlich d-
Norgestrel und dl-Norgestrel), Norgestrienon, Normethisteron, Progesteron, Quingestanol, (17alpha)-17-Hydroxy-11 -methylen-19-norpregna-4, 15-dien- 20-yn-3-on, Tibolon, Trimegeston, Algeston-acetophenid, Nestoron, Prome- geston, 17-Hydroxyprogesteronester, 19-Nor-17hydroxyprogesteron, 17alpha-Ethinyl-testosteron, 17alpha-ethinyl-19-nor-testosteron, d-17beta-
Acetoxy-13beta-ethyl-17alpha-ethinyl-gon-4-en-3-onoxim oder die in WO 00/66570 offenbarten Verbindungen, insbesondere Tanaproget ausgewählt ist.
27. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26 zur Verminderung des Risikos von Neuralrohrdefekten.
28. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26 zur Verminderung des Risikos von Herzfehlern, insbesondere von Ventrikelklappendefekten.
29. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26 zur Verminderung des Risikos von Fehlbildungen der Harnwege (Urogenitaldefekten).
30. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26 zur Verminderung des Risikos von Lippen-, Kiefer- und Gaumenspalten.
31. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26 zur Verminderung des Risikos von Spontanaborten.
32. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26 zur Verminderung des Risikos von malignen Erkrankungen, insbesondere eines Brust- oder Colonkarzinoms.
33. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26 zur Verminderung des Risikos von Herz-/Kreislauferkrankungen
34. Verwendung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, Drospirenon und Ethinylestradiol nach Anspruch 27 bis 33.
35. Verwendung von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)- tetrahydrofolsäure, 3 mg Drospirenon und 20 μg Ethinylestradiol nach Anspruch 27 bis 33.
36. Verwendung von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)- tetrahydrofolsäure, 3 mg Drospirenon und 30 μg Ethinylestradiol nach Anspruch 27 bis 33.
37. Verwendung nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass die vorausgegangene Einnahme zumindest des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolates in einer Retardform erfolgt.
38. Kit nach Anspruch 17 enthaltend
- 21 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach Anspruch 15 und
- 7 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
39. Kit nach Anspruch 17 enthaltend
- 24 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach Anspruch 15 und
- 4 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
40. Kit nach Anspruch 17 enthaltend
- 21 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach Anspruch 16 und
- 7 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
41. Verfahren zur Formulierung des Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat erst nach dem Granulieren aufgezogen wird.
42. Verfahren nach Anspruch 41 , dadurch gekennzeichnet, dass niedrig substituierte Hydroxypropylzellulose als Binder verwendet wird.
43. Kit nach Anspruch 17, enthaltend mehr als 28 tägliche Dosiseinheiten, wobei mindestens 28 tägliche Dosiseinheiten ein Arzneimittel nach einem der An- sprüche 1 bis 16 enthalten und wobei mindestens eine tägliche Dosiseinheit
5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat enthält und wobei die Dosiseinheiten so angeordnet sind, dass zuerst die das Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthaltenden Dosiseinheiten und anschließend die nur das 5-Methyl- (6S)-tetrahydrofolat enthaltenden Dosiseinheiten einzunehmen sind.
44. Kit nach Anspruch 43, worin die Anzahl der ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthaltenden Dosiseinheiten 28 plus 21 , 22, 23, 24, 25, 26 oder 27 oder ein ganzzahliges Vielfaches von 28 plus 21 , 22, 23, 24, 25, 26 oder 27 beträgt und wobei die Anzahl der täglichen Dosiseinheiten, die nur das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat enthalten, 7, 6, 5, 4, 3, 2 oder 1 beträgt.
45. Kit nach Anspruch 44, worin das Vielfache 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 beträgt.
46. Kit enthaltend mehr als 28 tägliche Dosiseinheiten, wobei mindestens 28 tägliche Dosiseinheiten ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthalten und wobei mindestens eine tägliche Dosiseinheit ein Placebo oder ein Blindpillentag ist, und wobei die Dosiseinheiten so angeordnet sind, dass zuerst die das Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthaltenden Dosiseinheiten einzunehmen sind.
47. Kit nach Anspruch 46, worin die Anzahl der ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthaltenden Dosiseinheiten 28 plus 21 , 22, 23, 24, 25, 26 oder 27 oder ein ganzzahliges Vielfaches von 28 plus 21 , 22, 23, 24, 25, 26 oder 27 beträgt und wobei die Anzahl der Placebos oder Blindpillentage 7, 6, 5, 4, 3, 2 oder 1 beträgt.
48. Kit nach Anspruch 47, worin das Vielfache 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 beträgt.
49. Kit nach einem der Ansprüche 43 bis 48, worin die Arzneimittel enthaltenden Dosiseinheiten ein Arzneimittel nach Anspruch 15 enthalten.
50. Kit nach einem der Ansprüche 43 bis 48, worin die Arzneimittel enthaltenden Dosiseinheiten ein Arzneimittel nach Anspruch 16 enthalten.
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