WO2007081030A1 - ピロロピリダジノン化合物 - Google Patents

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WO2007081030A1
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methyl
pyridyl
pyridazine
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Masahiko Hagihara
Masayuki Tanaka
Tetsushi Katsube
Makoto Okudo
Noriaki Iwase
Manabu Shigetomi
Tomoko Kanda
Takayuki Nakanishi
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Ube Industries Ltd
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyropyridazinone compound useful as a pharmaceutical, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing them.
  • the pyropyridazinone compound according to the present invention has a strong phosphodiesterase 4 (hereinafter abbreviated as PDE4) inhibitory action, and brings about an increase in intracellular cyclic adenosine monophosphate (cAMP) concentration. Suppressively regulate cell function. Since PDE4 is localized in cells involved in inflammatory reaction and also present in bronchial smooth muscle cells, it suppresses the function of inflammatory cells and relaxes bronchial smooth muscle.For example, anti-inflammatory agents or airway contraction Useful as an inhibitor.
  • PDE4 phosphodiesterase 4
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE4 inhibitors Although compounds such as xanthine derivatives, rolipram analogs, or -toroxone derivatives are already known as PDE4 inhibitors, these inhibitors are used clinically due to strong emesis and nausea as side effects. It was impossible (see Non-Patent Document 4). In recent years, PDE4 inhibitors with improved side effects of vomiting and nausea have been reported to be useful in the treatment of asthma, chronic obstructive pulmonary disease (hereinafter also referred to as COP D), and allergic rhinitis ( Non-patent documents 5 to 7).
  • COP D chronic obstructive pulmonary disease
  • Non-patent documents 5 to 7 Non-patent documents 5 to 7.
  • Patent Document 1 Pamphlet of WO01Z96336
  • Non-Patent Document 2 Heterocycles, 43, 1863 (1996)
  • Non-Patent Document 3 Heterocycles, 60, 2471 (2003)
  • Non-Patent Document 4 Exp. Opin. Ther. Patents, 7, 989 (1997)
  • Non-Patent Document 5 Lancet, 358, 265 (2001)
  • Non-Patent Document 6 J. Allergy Clin. Immunol., 108, 530 (2001)
  • Non-Patent Document 7 Eur. Respir. J., 10, 1008 (1997)
  • the present inventors have found that a novel pyropyridazinone compound has a strong PDE4 inhibitory action.
  • the present invention was completed by discovering that the compound has excellent oral absorption and long-lasting action, and has few vomiting and nausea as side effects. Therefore, the present invention has a novel pyropyridazinone compound having a strong PDE4 inhibitory action, excellent oral absorption and long-lasting action, and has few vomiting and nausea as side effects and its pharmacology. It is intended to provide top acceptable salts and pharmaceutical compositions containing them.
  • the present invention is a novel pyropyridazinone compound and a drug thereof having a strong PDE4 inhibitory action, excellent oral absorption and long-lasting action, and having less vomiting and nausea as side effects. It relates to a salt that is physically acceptable.
  • pyro-mouthed pyridazinone compound means a compound represented by the following general formula (1).
  • R 1 represents a C 1 -C alkyl group or a halogeno C 1 -C alkyl group
  • IT represents C
  • R 3 is a hydrogen atom or a group - O-R 2 and a methylene group or a cis for constituting the substituted oxygen-containing heterocyclic ring which together such connection formed - bi - Represents a ren group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C alkyl group, a C—C alkyl group, C
  • Substituent group (a) includes a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a carboxy group, a C—C group.
  • 1 2 1 4 2 4 represents a canoyl group, a C C alkanoyloxy group or a C C alkyl-substituted amino group,
  • Substituent group (b) represents a hydroxy group or a halogen atom
  • substituent group (c) represents a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group, a carboxy group, a C—C alkoxy group, C—C.
  • a group or a group force consisting of (halogen atom, hydroxy group and carboxy group) also represents a C C alkyl group which may be substituted with a selected substituent
  • C—C alkyl group moiety of a halogeno C—C alkyl group, represented by R 2 (C—C cyclo
  • ⁇ -C alkyl group moiety '' means ⁇ C-C alkyl group '' having the same significance.
  • C—C alkyl group includes, for example, methyl or ethyl group
  • Halogeno C 1 -C alkyl group represented by R 1 is fluorine or chlorine
  • halogen atom such as an atom, and is preferably a fluorine atom.
  • R 1 examples include, for example, fluoromethyl, difluro
  • R 1 is preferably a methyl or difluoromethyl group, and more preferably a difluoromethyl group.
  • the "C 1 -C cycloalkyl group" represented by R 2 includes, for example, cyclopropyl, cyclopetit
  • cyclopentyl group preferably cyclopropyl or cyclobutyl group.
  • it is a cyclopropylmethyl or cyclobutylmethyl group.
  • Examples of the “C—C alkyl group” represented by R 2 include methyl, ethyl, propyl, and
  • R 2 is preferably a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, ethyl or isopropyl group, more preferably a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopropylmethyl or isopropyl group, Particularly preferred is a cyclopropyl or cyclopropylmethyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methylene group or a cis-biylene group for constituting a substituted oxygen-containing heterocyclic ring formed together with a group —O—R 2 .
  • the substituted oxygen-containing heterocycle formed by the combination of R 3 and the group —O—R 2 is tetrahydrofuran. Or a substituted oxygen-containing heterocyclic ring composed of a 3,6 dihydro-2H pyran ring.
  • substituent on the ring include 1,2 ethylene, 1,3 propylene, 1,4 butylene, cyclopropyl, A cyclobutyl or a methyl group etc. are mentioned.
  • the substitution position on the ring is the carbon atom directly bonded to the oxygen atom in the group —O—R 2 .
  • the number of substituents on the ring is 1 or 2, and the substituents in multiple cases may be the same or different.
  • the substituted oxygen-containing heterocyclic ring formed by R 3 together with the group —O—R 2 is preferably 2, 2— (1, 2 ethylene tetrahydrofuran ring, 2, 2— (1, 3 propylene tetrahydrofuran Ring, 2, 2— (1, 4 Butylene tetrahydrofuran ring, 2 cyclopropyl tetrahydrofuran ring, 2-cyclobutyl-tetrahydrofuran ring, 2, 2-dimethyl-tetrahydrofuran ring, 6, 6— (1, 2 ethylene) 3, 6 Dihydro- 1H pyran ring, 6, 6— (1,3 propylene) -1,3,6 Dihydro-one 2H pyran ring, 6,6 -— (1,4 butylene) -one 3,6 Dihydro-one 2H pyran ring, 6 cyclopropyl-one 3,6 dihydro-1H pyran ring, 6 cyclobutyl-3,6 dihydro-2
  • Examples of the “norogen atom” as a substituent for R 4 include a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a chlorine, bromine or iodine atom, more preferably a chlorine or bromine atom. It is.
  • R 4 represents a halogen atom as a substituent of the substituent group (a), the substituent group (b) and the substituent group (c), and “(halogen atom, hydroxy group, And a C 1 -C alkyl group optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of
  • And rogen atoms each mean a “halogen atom” having the same significance, and examples of such a ro and rogen atom include a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. , A chlorine or bromine atom, and more preferably a fluorine or chlorine atom.
  • Examples of the “C—C alkyl group” for R 4 include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl
  • a “C-C alkoxy group” having the meaning of: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert butoxy, pentoxy , Isopentoxy, neopentoxy, tert pentoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, 1-methylbutoxy or 2-methylbutoxy group linear or branched CC alkoxy groups
  • the "nologeno C 1 -C alkoxy group" in the substituent group (a) is, for example, difluoro
  • Romethoxy dichloromethoxy, dibromomethoxy, jodomethoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-chloroethoxy, 2-bromoethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 2, 2, 2 —Trifluoroethoxy, Perfluoroethoxy, 2,2-Dichlorodiethoxy, 2, 2,2 Tricyclodiethyl, 2 Fluoropropoxy, 3 Fluoropropoxy, 3, 3, 3 trifluoropropoxy, Perfluoropropoxy, 2 fluoro Examples thereof include linear or branched halogeno CC alkoxy groups such as 1 methylethoxy, 2,2-difluoro-1-methylethoxy, 2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy, 4-fluorobutoxy or perfluorobutoxy group.
  • Examples of the “C—C alkoxy carbo” group include methoxy carbo yl and ethoxy carboxy.
  • Examples of the ⁇ C alkanoyloxy group '' include acetyloxy, propionyloxy,
  • the C—C alkyl-substituted amino group in the substituent group (a) and the substituent group (c) is methyl.
  • An alkyl group substituted with an alkyl group in the case where two alkyl groups are substituted, each alkyl group may be the same or different).
  • a Rumechiruamino group more preferably a dimethyl amino input Jechiruami input Jipuropiruami input Jibuchiruamino or diisopropylamino group.
  • substituent group (a) preferably, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxy, a silane-containing carboxy, a methoxy, an ethoxy, a propoxy, an isopropoxy, a butoxy, an isobutoxy, a sec-butoxy, a tert-butoxy, a 1-ethylpropoxy, 2-Fluoroethoxy, 2,2-Difluoroethoxy, 2,2,2-Trifluoroethoxy, Cyclopropoxy, Cyclobutoxy, Cyclopropinolemethoxy, 1-Cyclopropylethoxy, 2-Cyclopropylethoxy, Cyclobutylmethoxy , Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutylinole, acetinoleoxy
  • the number of substitution is, for example, 1 to 4, and preferably 1 to 3.
  • the substituents in a plurality of cases may be the same or different.
  • ⁇ C alkyl group '' for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl,
  • R 4 substituted with a substituent selected from the group
  • Methoxycarbonylmethyl 1-methoxycarbonylethyl, 2-methoxycarbonylethyl, 1-methoxycarbonylpropyl, 2-methoxycarbonylpropyl, 3-methoxycarbonylpropyl, 1-methoxycarbonylbutyl, 2-methoxycarbonylbutyl, 3- Methoxycarbonylbutyl, 4-methoxycarbonylbutyl, 1-methoxycarbonylpentyl, 5-methoxycarbonylpentyl, 1-methoxycarbonylhexyl, 6-methoxycarbonylhexyl, 1-methoxycarbonyl-2-methylpropyl, 2-methoxy Cyclocarbonyl 2 Methylpropyl, 1-Methoxycarbonyl 3-Methylbutyl, 3-Methoxycarbonyl 3-Methylbutyl, 1-Methoxycarbonyl 4-Methoxycarbonylpentyl, 4-Methoxycarbonyl 4-Methyl Pentyl,
  • Propioninoreoxymethyl 1 propioninoreoxyethyl, 2-propioninoreoxyethyl, 1 propioninoreoxypropyl, 2 propioninoreoxypropyl, 3 propioninoreoxypropyl, 1 propioninoreoxybutyl, 2-propioninoreoxybutyl, 3 propionyloxybutyl, 4 propionyloxybutyl, 1 propionyloxypentyl, 5 propionyloxypentyl, 1 propionyloxyhexyl, 6 propioninoreoxyhexyl, 2-Methinole 1 propioninoreoxypropyl, 2-methyl-2 propionyloxypropyl, 3-methyl-1 propionyloxybutyl, 3-methyl-3 propionyloxybutyl, 4-methyl-1 propionyloxypentyl, 4-methyl-4 propionyl Ki Pentyl, 2-ethyl-2-propionyloxybutyl, butyryloxymethyl, 1-buty
  • Propionylmethyl 1 propionylethyl, 2-propionylethyl, 1 propionylpropyl, 2 propionylpropyl, 3 propionylpropyl, 1 propio ninolebutinore, 2 propionino levinore, 3 propionino leneno butinore, 4 propionino butyl, 1 propionino butyl 2-Nolepentyl, 5-propioninorepentyl, 1-propionylhexyl, 6-propionylhexyl, 2-methyl-1 propionylpropyl, 2-methyl-2-propionylpropyl, 3-methyl-1 propionylbutyl, 3-methyl-3 propionylbutyl 4-methyl-1-propionylpentyl, 4-methyl-4-propyl bis-pentyl, 2-ethyl 2-propionylbutyl, butyrylmethyl, 1-butyrylethyl, 2-butyrylethyl, 1-but
  • 2, 2, 2 Trifonole Roetinore, 3, 3, 3 Trifonole Ropropinole 2 Chloroethyl, Hydroxymethyl, 2 Hydroxyethyl, 3 Hydroxypropyl, 4-Hydoxybutyl, 5 Hydroxypentyl, 6 Hydroxy Hexyl, 2-hydroxy 2-methylpropyl, 3-hydroxy-3-methylbutyl, 4-hydroxy-4-methylpentyl, 2-ethyl-2-hydroxybutyl, 2-cyan 2-methylpropyl, 3-cyanol 3-methylbutyl, 4-cyano 4-methylpentyl, 2-cyanol 2-ethylbutyl, 2-carboxy-2-methylpropyl, 3-carboxy-3-methylbutyl, 4-car Boxy 4-methylpentyl, 2-carboxy-2-ethylbutyl, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 4-methoxybutyl, 5-methoxypentyl, 6-methoxybutyl
  • 2, 2, 2 Trifnore aged Loetinore, 3, 3, 3 Trifnore aged Lopropinole 2 Chloroethyl, Hydroxymethyl, 2 Hydroxy 2 methylpropyl, 3 Hydroxy 3 -methylbutyl, 4-Hydroxy-4-methylpentyl, 2 Ethyl-2-hydroxybutyl, 2-cyano-2-methylpropyl, 3-cyano-3-methylbutyl, 2-carboxy-2-methylpropyl, 3-carboxy 3-methylbutyl, 4-carboxy-4-methylpentyl, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, ethoxymethyl, 2- Ethoxychetyl, Isopropoxymethyl, 2-Isopropoxychetyl, Isobutoxymethyl, sec Butoxymethyl, tert Butoxymethyl, 1 Ethylpropoxymethyl, 2-Fluorooxymethyl, Cyclobutoxymethyl, Cyclopropylmethoxy Cymethyl or dimethyl
  • R 4 is substituted with a substituent selected from the substituent group (b)!
  • c-c cycloalkyl group in the optionally substituted c-c alkyl group is any
  • Examples of the “3 6 3 6-alkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group.
  • substituent group (b) examples include a hydroxy group, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • a hydroxy group, a fluorine, chlorine or bromine atom Preferably a hydroxy group, a fluorine or chlorine atom.
  • the number of substitutions is, for example, 1 to 5, and preferably 1 to 3.
  • the substituents in a plurality of cases may be the same or different.
  • Examples of the group include cyclopropyl, 1-hydroxycyclopropyl, cyclobutyl, 1-hydroxycyclobutyl, cyclopentyl, 3,3 difluoro-1-hydroxycyclopentyl, cyclohexyl, 3,3 difluoro-1-hydroxycyclohexyl, or Examples include 4,4-difluoro-1-hydroxycyclohexyl group, and preferred is cyclopropyl, 1-hydroxycyclopropyl, cyclobutyl or 1-hydroxycyclobutyl group.
  • R 4 “substituted with a substituent selected from the substituent group (b)!
  • C—C alkyl group moiety examples include, for example, methyl, ethyl, propyl or iso
  • R 4 “substituted with a substituent selected from the substituent group (b)!
  • Examples of the “C—C alkenyl group” for R 4 include bur, 1-probe, and 2-probe.
  • Examples of the “C—C alkyl group” of R 4 include, for example, ethur, 1 probule, 2
  • Pinyl 1-butynyl, 2 butynyl, 3 butynyl, 1-methyl-2 propynyl, 1 pentynyl, 2 pentynyl, 3 pentynyl, 4 pentynyl, 3-methyl-1 butynyl, 1-methyl-2 butynyl, 1-methyl-3 butynyl, 2-methyl-3 butyninore 1 Hexininore, 2 Hexininore, 3 Hexininore, 4 Hexininore, 5 Hexylol, 3-Methyl- 1 Hexisul, 4-Methyl-1 pentyl, 1-Methyl-2- Pentinyl, 4-Methyl-2 Linear or branched C— such as pentynyl, 1-methyl-3 pentynyl, 2 methyl 3 pentynyl, 1-methyl-4 pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 3-methyl-4-pentyl or 2,2 di
  • Tinyl 3-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 2-methyl 3-butul, 2-hexyl, 3-hexyl, 4-one-hexyl, 5-hexyl, 4-methyl-2-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl- 4-pentyl, 3-methyl-4 pentyl or 2,2 dimethyl-3 butynyl group, more preferably ethul, 2-probule, 2-butulyl, 2-pentyl, 2-hexyl Or 4-methyl-2 pentyl group, particularly preferably ethynyl, 2 Pinyl, 2-butyur or 4-methyl-2-pentyl group.
  • Haldroxy C—C alkenyl group of R 4 is a carbon atom constituting a double bond
  • a C C alkenyl group substituted with a hydroxy group on the outer carbon for example 3-hydro
  • a C C alkynyl group substituted with a hydroxy group on the outer carbon atom for example, 3—
  • aromatic ring group or heteroaromatic ring group examples thereof include phenyl, naphthyl, chenyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, and pyrajuryl groups, and preferably, phenol, -L, thiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazyl or pyrimidyl group, more preferably phenyl, chenyl, thiazolyl, virazolyl or pyridyl group.
  • substituent group (c) a "C-C alkyl group optionally substituted with a selected substituent group power consisting of (halogen atom, hydroxy group and carboxy group)"
  • the number of substituents of the 14 kill group is, for example, 1 to 9, preferably 1 to 6, and more preferably 1 to 3, and the substituents in a plurality of cases are the same or different. Also good.
  • the group power consisting of (halogen atom, hydroxy group and carboxy group) in the substituent group (c) may also be substituted with a selected substituent "C-C alkyl" in the C-C alkyl group.
  • Examples of the “1 4 1 4 group moiety” include a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopropyl, sec butyl or tert butyl group, and a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group is preferable.
  • 2-methylpropyl group and the like are preferable, preferably trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethylenole, 2-chloroethinole, 2,2-dichloroethinole, hydroxymethinole, 2-hydrochichechinole, 2-hydroxypropyl, 3 Hydroxypropyl, 2, 2, 2 Trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethylethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 1-hydroxy-2-methylpropyl, 2-hydroxy 2-methylpropyl, carboxymethyl, 2-carboxetyl, 2 carboxypropyl, 3 carboxypropyl, 2 carboxybutyl, 3 carboxybutyl, 4 carboxybutyl or 2 carboxy-2-methylpropyl pill group, more preferably trifluoro Romethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, hydroxymethyl, 2 hydroxyethyl, 3 hydroxypropyl,
  • the number of substituents of the aromatic ring group or heteroaromatic ring group to be substituted with a substituent selected from the substituent group (c) is, for example, 1 to 4, preferably 1 to 3.
  • the substituents in a plurality of cases may be the same or different.
  • R 4 substituted with a substituent selected from the substituent group (c)! May be an aromatic ring group or a heteroaromatic ring group
  • examples of R 4 "substituted with a substituent selected from the substituent group (c)! May be an aromatic ring group or a heteroaromatic ring group” include, for example, Fluorophenyl, 3 Fluorophenyl, 4 Fluorophenyl, 2,4 Difluorophenyl, 2,6 Difluorophenyl, 3,4 Difluorophenyl, 2, 4, 6 Trifluorophenyl, 2 3 Black mouth phenol, 4 Black mouth vinyl, 2, 4 Dichlorophenol, 2, 6 Dichlorophenyl, 3, 4 Dichlorophenol, 2, 4, 6 Triclo mouth phenyl, 2 Hydroxyphenyl, 3 Hydroxyphenyl, 4 Hydroxyphenyl, 2, 6 Dihydroxyphenyl, 2, 4-Dihydroxyphenyl, 3, 4 Dihydroxyphenyl, 2, 4, 6 Trihydroxyphenyl, 3, 4, 5
  • phenol 2 fluorophenyl, 3 fluorophenyl, 4 fluorophenyl, 2,4 difluorophenyl, 2,6 difluorophenyl, 3,4 difluorophenyl, 2,4,6 Hue-Nole, 2 Black-mouthed Fuinole, 3 Black-mouthed Hueninore, 4 Chloro-Fueninore, 2, 4-Dichroin-Fueninore, 2, 6 2, 4, 6 Triclonal phenyl, 3 Hydroxyl, 4 Hydroxyl, 3 —Cyanophyl, 4-Sianophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 3—Force Roxyl, 4 Carboxyphenol -L, 3-methylphenyl, 4-methylphenol, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 3-ethylphenyl 4-ethyl ether, 3-propyl ether, 4-propyl
  • a ferrule a 2-fluorophenol, a 4-fluorophenol, and a 2,4 diphth.
  • Noreolofeninore 2 Black Mouth Fennore, 4 Black Mouth Feninore, 4 Cyanofenore, 4 Nitto Mouth File
  • 4-Carboxyphenol, 4-Trifluoromethyl Phenol 3— Methoxyphenol, 4-methoxyphenyl, 4-methoxycarbonyl, 2 chalcone, 5 cyano 2 chenil, 5 carboxy 2 chasyl, 5 -methyl-2 chasyl, 5 trifluoromethyl 2 chas, 3 Chael, 5 Cyanol 3 Chael, 5 Carboxy 3—Chenyl, 5-Methyl-3-Chenyl, 5-Trifluoromethyl-3-Chenyl, 4 Thiazolyl, 2 Cyanol 4 Thiazolyl, 2 Carboxy-4 Thiazolyl, 2 —Meth
  • R 4 may be substituted with a substituent selected from the substituent group (c)! May be substituted with an aromatic ring group or a heteroaromatic ring group, and may be substituted with a hydroxy group CC Al
  • Examples of the ⁇ 1 2 kill group '' include benzyl, 2 fluorobenzyl, 3 fluorobenzyl, 4 fluorobenzyl, 2,4-difluorobenzyl, 2,6 difluorobenzyl, 3, 4 Diphnoreo Benzynore, 2 Black-mouth Benzynore, 3 Black-mouth Benzynore, 4 Black-mouthed Benginole, 2,4-Dichloromouthed Benzyl, 2,6 Diclomouthed Benzyl, 3,4-Dichloromouthed Benzyl, 2 Cyanobenzyl, 3 —Cyanobenzyl, 4-Cyanobenzyl, 3-—Trobenzyl, 4-—Torobenzyl, 3-Carboxybenzyl, 4-Carboxybenzyl, 3-Trifluoromethylbenzyl, 4-Trifluoromethylbenzyl, 3- (1-hydroxy-1-1-methylethyl) ) Benzyl
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, hexyl, 2-methyl.
  • Propionylmethyl 2 propionylethyl, 3 propionylpropyl, 4 propionylbutyl, 5-propionylpentyl, 6-propionylhexyl, 3-propionyl, 3-methylbutyl, 4 propionyl, 4-methylpentyl, 2 ethyl-2- Propionylbutyl, butyrylmethyl, 2-butyrylethyl, 3-butyrylpropyl, 4-butyrylbutyl, 5-butyrylpentyl, 6-butyrylhexyl, 2-butyryl-2-methylpropyl, 3-butyrylux 3-methylbutyl, 4-butyrylleu 4-methylpentyl, 2-butyrylyl 2- Ethylbutyl, dimethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl,
  • the substituent referred to in the present invention includes each atom or each ring.
  • pyropyridazinone compound represented by the general formula (1) of the present invention when there are geometrical isomers or optical isomers, these isomers are also included in the scope of the present invention, and proton tautomerism is present. If present, their tautomers are also included within the scope of the present invention.
  • the pyropyridazinone compounds of the present invention can exist as hydrates or solvates, or HC1 adducts, which are included in the present invention.
  • R 2 is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, ethyl or isopropyl group
  • R 2 is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopropylmethyl or isopropyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 2,2 dimethylbutyl, 3,3 dimethylbutyl, 2,3 dimethylbutyl, heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 2,3 dimethylpentyl, 2,4 dimethylpentyl, 3,4 dimethylpentyl, 2,2 dimethylpentyl, 3,3 dimethylpentyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 2 methylheptyl, 3 Methylheptyl
  • Huenoret 2 Hunorian Rofeninole, 3 Hunorian Rofueninole, 4-Hunolei Lofeninole, 2, 4-difluorophenyl, 2, 6 difluorophenyl, 3, 4 difluorophenyl, 2, 4, 6 Triphnole-old Rofeninore, 2 Black-mouthed Fuinole, 3 Black-mouthed Fuinole, 4 Black-mouthed Phenyl, 2, 4 Dichlorophenyl, 2, 6 Dichlorophenyl, 3, 4 Dichloromethane Phenyl, 2, 4, 6-trichlorophenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenol, 4-cyanophenol, 3-nitrophenol, 4-trophenyl, 3-force noroxyphenyl, 4-carboxyphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenol, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 3-ethylphenyl, 4-ethen
  • R 4 is hydrogen atom, chlorine atom, bromine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-ethylbutyl, 2, 2 dimethylbutyl, 3 , 3 Dimethylbutyl, heptyl, 2,2 dimethylpentyl, 3, 3-dimethylpentyl, 4, 4 Dimethylpentyl, octyl, 4-ethylhexyl, 2, 2 dimethylhexyl, 3, 3 dimethylhexyl, 4, 4 Dimethylhexyl, 5,5 dimethylhexyl, 2 propylpentyl, 2, 2, 3, 3-tetramethylbutyl, 2, 2, 2 trifluoroethyl, 3, 3, 3 trifluoropropyl, 2 chloroethyl , Hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy
  • R 4 force Hydrogen atom, chlorine atom, bromine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-ethylbutyl, 2, 2 dimethylbutyl, 3, 3 Dimethylbutyl, 2, 2, 2 trifluoroethyl, 3, 3, 3 trifluoropropyl, 2 chloroethyl, hydroxymethyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 3-hydroxy-3-methylbutyl, 4-hydroxy-4 Methylpentyl, 2-ethyl-2-hydroxybutyl, 2-cyano-2-methylpropyl, 3-cyano-3-methylbutyl, 2-carboxy-2-methylpropyl, 3-carboxy 3-methylbutyl, 4-carboxy-4-methylpentyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, iso Propoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-
  • R 4 force Hydrogen atom, chlorine atom, bromine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-ethylbutyl, 2, 2, 2 trifluoro Til, 3, 3, 3 trifluoropropyl, 2 chloroethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-isopropoxycetyl, isobutoxymethyl, sec butoxymethyl Tert butoxymethyl, 1-ethylpropoxymethyl, 2-fluoroethoxymethyl, cyclobutoxymethyl, cyclopropylmethoxymethyl, dimethylaminomethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopropylhydroxymethyl
  • R 4 forces a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyclohexyl methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, to, 2-Echirubuchiru, 2, 2, 2 triflumizole Ruo Roe chill, 3 , 3, 3 trifluoropropyl, 2 chloroethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, 2-methoxyethyl,
  • R 4 force Hydrogen atom, chlorine atom, bromine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl , 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, isobutoxymethyl, sec butoxymethyl, tert butoxymethyl, 1-ethylpropoxymethyl, 2-fluoroethoxymethyl, cyclobutoxymethyl, cyclopropylmethoxymethyl, dimethylaminomethyl, cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, 2-cyclopropenoreethinole, 2propenore, ethininore, 2propyninore, 2 butyninole, 4-methynole-2-pentynyl, 1-hydroxy-2-propenyl, pheny
  • R 1 is from group (1)-(2)
  • R 2 is from group (3)-(5)
  • R 3 is from group (6)-(7)
  • R 4 are arbitrarily selected from the group (8)-(13), and compounds obtained by arbitrarily combining these are also preferred compounds.
  • Such compounds are: (14) R 1 is a methyl or difluoromethyl group,
  • R 2 represents a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, ethyl or isopropyl group;
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is hydrogen atom, chlorine atom, bromine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-ethyl butyl, 2, 2, 2 trifluoroethyl, 3 , 3, 3 trifluoropropyl, 2 chloroethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, 2-methoxychetyl, 2-ethoxyethyl, 2-isopropoxycetyl, isobutoxymethyl, sec butoxymethyl, tert Butoxymethyl, 1-ethylpropoxymethyl, 2-fluoroethoxymethyl, cyclobutoxymethyl, cyclopropylmethoxymethyl, dimethylaminomethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclo
  • R 2 represents a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopropylmethyl or isopropyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is hydrogen atom, chlorine atom, bromine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-ethyl butyl, 2, 2, 2 trifluoroethyl, 3 , 3, 3 trifluoropropyl, 2 chloroethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, 2-methoxychetyl, 2-ethoxyethyl, 2-isopropoxycetyl, isobutoxymethyl, sec butoxymethyl, tert Butoxymethyl, 1-ethylpropoxymethyl, 2-fluoroethoxymethyl, cyclobutoxymethyl, cyclopropylmethoxymethyl, dimethylaminomethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclo
  • R 1 represents a difluoromethyl group
  • R 2 represents a cyclopropyl or cyclopropylmethyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is hydrogen atom, chlorine atom, bromine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, 2-ethylbutyl, 2, 2, 2 trifluoroethyl, 3, 3, 3 trifluoropropyl, 2 chloroethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-isopropoxycetyl, isobutoxymethyl, sec butoxymethyl, tert butoxymethyl, 1-ethylpropoxymethyl, 2-fluoroethoxymethyl, cyclobutoxymethyl, cyclopropylmethoxymethyl, dimethylaminomethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclopropylhydroxymethyl, 2-cyclopropylethyl, 2-pro Penyl, 2-buten
  • R 1 represents a difluoromethyl group
  • R 2 represents a cyclopropyl or cyclopropylmethyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is hydrogen atom, chlorine atom, bromine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2 —Ethoxyethyl, isobutoxymethyl, sec butoxymethyl, tert butoxymethyl, 1-ethylpropoxymethyl, 2-fluoroethoxymethyl, cyclobutoxymethyl, cyclopropylmethoxymethyl, dimethylaminomethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, 2-cyclopropyl Norechinole, 2-Probenole, Ethininore, 2-Propinole, 2-Petitinole, 4-Methylenole 2-pentynyl, 1-Hydroxy-2-propenyl, Phenyl, 4-P
  • Chloro 2 (3 Cyclopropinole methoxy 4-methoxy pheninole) 1,5 Dihydropyro-mouth [2, 3—d] pyridazine-4-one, 3 Black mouth 2— (3-Isopropoxy 4-methoxyphenol) 1 1, 5 Dihydropyro mouth [2, 3— d] pyridazine-4one,
  • R 1 is Represents a methyl or difluoromethyl group
  • the substituted oxygen-containing heterocycle formed by the combination of R 3 and the group — O—R 2 is 2, 2— (1, 4-butylene) monotetrahydrofuran ring, 6, 6— (1, 3 propylene) 3, 6 Dihydro- 1H-pyran ring, 6, 6- (1, 4 Butylene) 1, 3, 6 Dihydro- 1 2H pyran ring, 6 cyclopropyl 3, 6 dihydro-2H-pyran ring or 6, 6 dimethylolene 3, 6 dihydro- 2 H represents a pyran ring,
  • R 4 is hydrogen atom, chlorine atom, bromine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-ethyl butyl, 2, 2, 2 trifluoroethyl, 3 , 3, 3 trifluoropropyl, 2 chloroethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, 2-methoxychetyl, 2-ethoxyethyl, 2-isopropoxycetyl, isobutoxymethyl, sec butoxymethyl, tert Butoxymethyl, 1-ethylpropoxymethyl, 2-fluoroethoxymethyl, cyclobutoxymethyl, cyclopropylmethoxymethyl, dimethylaminomethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cycl Me
  • (20) 1 ⁇ represents a methyl or difluoromethyl group
  • the substituted oxygen-containing heterocycle formed by the combination of R 3 and the group — O—R 2 is 2, 2— (1, 4-butylene) monotetrahydrofuran ring, 6, 6— (1, 3 propylene) 3, 6 Dihydro- 1H-pyran ring, 6, 6- (1, 4 Butylene) 1, 3, 6 Dihydro- 1 2H pyran ring, 6 cyclopropyl 3, 6 dihydro-2H-pyran ring or 6, 6 dimethylolene 3, 6 dihydro- 2 H represents a pyran ring,
  • R 4 is hydrogen atom, chlorine atom, bromine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, 2-ethylbutyl, 2, 2, 2 trifluoroethyl, 3, 3, 3 trifluoropropyl, 2 chloroethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-isopropoxycetyl, isobutoxymethyl, sec butoxymethyl, tert butoxymethyl, 1-ethylpropoxymethyl, 2-fluoroethoxymethyl, cyclobutoxymethyl, cyclopropylmethoxymethyl, dimethylaminomethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclopropylhydroxymethyl, 2-cyclopropylethyl, 2-pro Penyl, 2-buten
  • R 1 represents a difluoromethyl group
  • the substituted oxygen-containing heterocycle formed by the combination of R 3 and the group — O—R 2 is 2, 2— (1, 4-butylene) monotetrahydrofuran ring, 6, 6— (1, 3 propylene) 3, 6 Dihydro- 1H-pyran ring, 6, 6- (1, 4 Butylene) 1, 3, 6 Dihydro- 1 2H pyran ring, 6 cyclopropyl 3, 6 dihydro-2H-pyran ring or 6, 6 dimethylolene 3, 6 dihydro- 2 H represents a pyran ring,
  • R 4 is hydrogen atom, chlorine atom, bromine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, 2-ethylbutyl, 2, 2, 2 Trifluoroethyl, 3, 3, 3 trifluoropropyl, 2 chloroethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-isopropoxychetyl, isobutoxymethyl , Sec butoxymethyl, tert butoxymethyl, 1-ethylpropoxymethyl, 2-fluoroethoxymethyl, cyclobutoxymethyl, cyclopropylmethoxymethyl, dimethylaminomethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclopropylhydroxymethyl, 2- Cyclopropylethyl, 2-propenyl, 2-
  • R 1 represents a difluoromethyl group
  • the substituted oxygen-containing heterocycle formed by the combination of R 3 and the group — O—R 2 is 2, 2— (1, 4-butylene) monotetrahydrofuran ring, 6, 6— (1, 3 propylene) 3, 6 Dihydro- 1H-pyran ring, 6, 6- (1, 4 Butylene) 1, 3, 6 Dihydro- 1 2H pyran ring, 6 cyclopropyl 3, 6 dihydro-2H-pyran ring or 6, 6 dimethylolene 3, 6 dihydro- 2 H represents a pyran ring,
  • R 4 is hydrogen atom, chlorine atom, bromine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2 —Ethoxyethyl, isobutoxymethyl, sec butoxymethyl, tert butoxymethyl, 1-ethylpropoxymethyl, 2-fluoroethoxymethyl, cyclobutoxymethyl, cyclopropylmethoxy Methyl, dimethylaminomethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, 2-cyclopropenorenore, 2-probenore, ethininore, 2-propinore, 2-petit-nore, 4-methinole 1-pentynyl, 1-hydroxyl 2 propenyl, phenyl, 4 pyrazolyl,
  • Chlo-mouth 2 (8-Difluoromethoxy 1, 2, 2 Dimethyl 1 2H Chromene 5--yl) —1, 5 Dihydropyro-mouth [2, 3— d] Pyridazine 4--one,
  • Chlomouth 1- (8-Difluoromethoxy-1 2H Chromene 1-Spiro 1, 1, cyclobutane-5-inole) -1,5 Dihydropyro mouth [2, 3 d] pyridazine-4-one,
  • the present invention provides:
  • the pharmaceutical composition is for the prevention or treatment of c c c c c c c respiratory disease and Z or inflammatory disease
  • preferred compounds having the general formula (1) can be specifically exemplified by compounds shown in Tables 1 to 5.
  • the compounds described in Table 1 have the structure represented by the general formula (la), and the compounds described in Table 2 have the structure represented by the general formula (lb).
  • the compound described in 3 has the structure represented by the general formula (lc), and the compounds described in Table 4 have the structure represented by the general formula (Id), and are described in Table 5.
  • the compound obtained has a structure represented by the general formula (le).
  • cPr-CI is also CH 2 C (COOBu) (Me),

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Description

明 細 書
ピロ口ピリダジノンィ匕合物
技術分野
[0001] 本発明は、医薬として有用な新規ピロ口ピリダジノン化合物及びその薬理学上許容 される塩並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。
本発明に係るピロ口ピリダジノンィ匕合物は、強力なホスホジエステラーゼ 4 (以下、 P DE4と略す）阻害作用を有し、細胞内のサイクリックアデノシンモノホスフェート（cAM P)濃度の上昇をもたらすことで、細胞の機能を抑制的に調節する。 PDE4は炎症反 応に関与する細胞に局在し、更に気管支平滑筋細胞にも存在することから、炎症系 細胞の機能抑制及び気管支平滑筋弛緩をもたらすので、例えば、抗炎症剤又は気 道収縮抑制剤として有用である。
背景技術
[0002] 本発明の化合物と類似したピロ口ピリダジノン化合物は知られているが (特許文献 1 及び非特許文献 1乃至 3参照）、それらの化合物が PDE4阻害作用を有することは知 られていない。
[0003] PDE4阻害剤としてキサンチン誘導体、ロリプラム類似体、又は-トロクヮゾン誘導 体のような化合物が既に知られているが、これらの阻害薬は、副作用としての嘔吐や 吐き気が強いために臨床に使用できな力つた (非特許文献 4参照)。近年、嘔吐や吐 き気の副作用が改善された PDE4阻害薬は、喘息、慢性閉塞性肺疾患 (以下、 COP Dともいう）及びアレルギー性鼻炎の治療に有用であることが報告されている (非特許 文献 5乃至 7参照)。
し力しながら副作用としての嘔吐や吐き気がある程度改善されたィ匕合物でも臨床的 には十分な効果が発揮されて 、るとは言 、難 、。
[0004] 特許文献 1： WO01Z96336号パンフレット
非特許文献 l : Chem. Pharm. Bull. , 50, 754 (2002)
非特許文献 2 :Heterocycles, 43, 1863 (1996)
非特許文献 3 :Heterocycles, 60, 2471 (2003) 非特許文献 4:Exp. Opin. Ther. Patents, 7, 989 (1997)
非特許文献 5 : Lancet, 358, 265 (2001)
非特許文献 6 :J. Allergy Clin. Immunol. , 108, 530 (2001)
非特許文献 7 :Eur. Respir. J. , 10, 1008 (1997)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明者等は、 PDE4阻害作用を有し、副作用が少ない化合物の合成とその薬理 作用について、鋭意研究を行った結果、新規なピロ口ピリダジノンィ匕合物が、強力な PDE4阻害作用、優れた経口吸収性及び作用の持続性を有し、且つ、副作用として の嘔吐や吐き気の少ない化合物であることを見出し、本発明を完成した。従って、本 発明は、強力な PDE4阻害作用、優れた経口吸収性及び作用の持続性を有し、且 つ、副作用としての嘔吐や吐き気の少な 、新規なピロ口ピリダジノンィ匕合物及びその 薬理学上許容される塩並びにそれらを含有する医薬組成物を提供するものである。 課題を解決するための手段
[0006] 本発明は、強力な PDE4阻害作用、優れた経口吸収性及び作用の持続性を有し、 且つ、副作用としての嘔吐や吐き気の少な 、新規なピロ口ピリダジノンィ匕合物及びそ の薬理学上許容される塩に関する。
[0007] 本発明における「ピロ口ピリダジノン化合物」とは、下記一般式（1)で表される化合 物を意味する。
Figure imgf000003_0001
式中、 R1は、 C -Cアルキル基又はハロゲノ C -Cアルキル基を示し、 ITは、 C
1 2 1 2 3
— Cシクロアルキル基、（C— Cシクロアルキル） C— Cアルキル基又は C— Cァ
5 3 5 1 2 1 3 ルキル基を示し、 R3は、水素原子又は基— O—R2と一緒になつて形成する置換含酸 素複素環を構成するためのメチレン基若しくは cis -ビ-レン基を示し、 R4は、水素原子、ハロゲン原子、 C -Cアルキル基、 C—Cァルケ-ル基、 C
1 8 2 6 2
Cアルキ-ル基、ヒドロキシ C—Cァルケ-ル基、ヒドロキシ C—Cアルキ-ル基、
6 3 6 3 6
置換基群 (a)から選択される置換基で置換された C Cアルキル基、置換基群 (b)
1 6
力 選択される置換基で置換されていてもよい C—Cシクロアルキル基、「置換基群
3 6
(b)から選択される置換基で置換されて!ヽてもよ ヽ C— Cシクロアルキル基で置換さ
3 6
れ、且つヒドロキシ基で置換されていてもよい C Cアルキル基」、置換基群（ から
1 3
選択される置換基で置換されて!ヽてもよ ヽ芳香環基若しくは複素芳香環基又は「置 換基群 (c)から選択される基で置換されて!ヽてもよ ヽ芳香環基若しくは複素芳香環 基で置換され、且つヒドロキシ基で置換されてもよい C Cアルキル基」を示し、
1 2
置換基群 (a)は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、カルボキシ基、 C—Cァ
1 5 ルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ基、 C— Cシクロアルコキシ基、 (C— Cシ
1 4 3 6 3 6 クロアルキル） c—Cアルコキシ基、 C—Cアルコキシカルボニル基、 C—Cアル
1 2 1 4 2 4 カノィル基、 C Cアルカノィルォキシ基又は C Cアルキル置換アミノ基を示し、
2 4 1 4
置換基群 (b)は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を示し、置換基群 (c)は、ハロゲン原 子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ基、 C—Cアルコキシ基、 C—C
1 5 1 4 アルコキシカルボニル基、 c—Cアルカノィルォキシ基、 C—Cアルキル置換アミノ
2 4 1 4
基又は (ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びカルボキシ基)よりなる群力も選択される置 換基で置換されていてもよい C Cアルキル基を示す、
1 4
で表されるピロ口ピリダジノンィ匕合物又はその薬理上許容される塩。
発明を実施するための最良の形態
前記一般式（1)で示される化合物において、 R1の示す「C—Cアルキル基」、及び
1 2
ハロゲノ C—Cアルキル基の「C—Cアルキル基部分」、 R2の示す（C—Cシクロ
1 2 1 2 3 4 アルキル） C—Cアルキル基の「C—Cアルキル基部分」、及び R4の示す「置換基
1 2 1 2
群 (C)から選択される置換基で置換されて!ヽてもよ ヽ芳香環基若しくは複素芳香環 基で置換され、且つヒドロキシ基で置換されてもよい C— Cアルキル基」における「C
1 2
—Cアルキル基部分」は、いずれも同一の意義を有する「C—Cアルキル基」を意
1 2 1 2
味し、そのような「C— Cアルキル基」としては、例えば、メチル又はェチル基が挙げ
1 2
られ、好ましくは、メチル基である。 [0011] R1の示すハロゲノ C -Cアルキル基における「ノヽロゲノ部分」は、フッ素又は塩素
1 2
原子等のハロゲン原子を意味し、好ましくは、フッ素原子である。
R1の示す「ノヽロゲノ C -Cアルキル基」としては、例えば、フルォロメチル、ジフル
1 2
ォロメチル、トリフルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2, 2 , 2—トリフノレオロェチノレ、クロロメチノレ、ジクロロメチノレ、トリクロロメチノレ、 2—クロロェ チル、 2, 2—ジクロ口ェチル又は 2, 2, 2—トリクロ口ェチル基等が挙げられ、好ましく は、フルォロメチル、ジフルォロメチル、クロロメチル又はジクロロメチル基であり、更 に好ましくは、ジフルォロメチル基である。
R1としては、好ましくは、メチル又はジフルォロメチル基であり、更に好ましくは、ジ フルォロメチル基である。
[0012] R2の示す「C -Cシクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロプチ
3 5
ル又はシクロペンチル基が挙げられ、好ましくは、シクロプロピル又はシクロブチル基 である。
R2の示す「（C— Cシクロアルキル） C— Cアルキル基」としては、例えば、シクロ
3 5 1 2
プロピルメチル、 1ーシクロプロピルェチル、 2—シクロプロピルェチル、シクロブチノレ メチル、 1ーシクロブチルェチル、 2—シクロブチルェチル、シクロペンチルメチル、 1 ーシクロペンチルェチル又は 2—シクロペンチルェチル基が挙げられ、好ましくは、シ クロプロピルメチル又はシクロブチルメチル基である。
R2の示す「C— Cアルキル基」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル若しく
1 3
はイソプロピル基の直鎖又は分岐状の C Cアルキル基が挙げられ、好ましくは、
1 3
ェチル又はイソプロピル基である。
R2としては、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロ ピルメチル、シクロブチルメチル、ェチル又はイソプロピル基であり、更に好ましくは、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル又はイソプロピ ル基であり、特に好ましくは、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基である。
[0013] R3は、水素原子又は基— O—R2と一緒になつて形成する置換含酸素複素環を構 成するためのメチレン基若しくは cis -ビ-レン基を示す。
R3と基— O—R2とが一緒になつて形成する置換含酸素複素環とは、テトラヒドロフラ ン環又は 3, 6 ジヒドロー 2H ピラン環より構成される置換含酸素複素環であり、環 上の置換基としては、例えば、 1, 2 エチレン、 1, 3 プロピレン、 1, 4 ブチレン、 シクロプロピル、シクロブチル又はメチル基等が挙げられる。
環上の置換位置は、基— O—R2における酸素原子と直接結合する炭素原子である 。環上の置換基数は 1又は 2であり、複数の場合の置換基は、同一又は異なっていて ちょい。
R3が基— O—R2と一緒になつて形成する置換含酸素複素環としては、好ましくは、 2, 2— (1, 2 エチレン テトラヒドロフラン環、 2, 2— (1, 3 プロピレン テトラヒ ドロフラン環、 2, 2— (1, 4 ブチレン テトラヒドロフラン環、 2 シクロプロピ テトラヒドロフラン環、 2—シクロブチルーテトラヒドロフラン環、 2, 2—ジメチルーテトラ ヒドロフラン環、 6, 6—（1, 2 エチレン） 3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン環、 6, 6—（ 1, 3 プロピレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン環、 6, 6— (1, 4 ブチレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン環、 6 シクロプロピル一 3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン環、 6 シクロブチルー 3, 6 ジヒドロー 2H—ピラン環又は 6, 6 ジメチルー 3, 6 ジヒ ドロ一 2H ピラン環であり、更に好ましくは、 2, 2— (1, 4 ブチレン）一テトラヒドロ フラン環、 6, 6— (1, 3 プロピレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン環、 6, 6— (1, 4 ブチレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン環、 6 シクロプロピル一 3, 6 ジヒドロ —2H—ピラン環又は 6, 6 ジメチノレー 3, 6 ジヒドロー 2H—ピラン環である。
R4の置換基としての「ノヽロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ 素原子が挙げられ、好ましくは、塩素、臭素又はヨウ素原子であり、更に好ましくは、 塩素又は臭素原子である。
R4の示す、置換基群 (a)、置換基群 (b)及び置換基群 (c)の置換基としてのハロゲ ン原子、及び置換基群 (c)の「 (ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びカルボキシ基)より なる群カゝら選択される置換基で置換されていてもよい C -Cアルキル基」における
1 4
ノ、ロゲン原子は、いずれも同一の意義を有する「ハロゲン原子」を意味し、そのような ノ、ロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子が挙げられ、好ま しくは、フッ素、塩素又は臭素原子であり、更に好ましくは、フッ素又は塩素原子であ る。 R4の「C — Cアルキル基」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピ
1 8
ル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ ォペンチル、 tert ペンチル、 1ーメチルブチル、 2—メチルブチル、 1, 2—ジメチル プロピノレ、 1 ェチルプロピル、へキシル、 1ーメチルペンチル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 4ーメチルペンチル、 1ーェチルブチル、 2 ェチルブチル、 1, 1ージメチルブチル、 2, 2 ジメチルブチル、 3, 3 ジメチルブチル、 1, 3 ジメチ ルブチル、 2, 3 ジメチルブチル、ヘプチル、 1ーメチルへキシル、 2 メチルへキシ ル、 3—メチルへキシル、 4ーメチルへキシル、 5—メチルへキシル、 1ーェチルペン チル、 2 ェチルペンチル、 3 ェチルペンチル、 1, 2 ジメチルペンチル、 1, 3— ジメチルペンチル、 1, 4 ジメチルペンチル、 2, 3 ジメチルペンチル、 2, 4 ジメ チルペンチル、 3, 4 ジメチルペンチル、 1 , 1 ジメチルペンチル、 2, 2 ジメチル ペンチル、 3, 3 ジメチルペンチル、 4, 4 ジメチルペンチル、 1ーメチルー 2 ェ チルブチル、ォクチル、 1 メチルヘプチル、 2 メチルヘプチル、 3 メチルへプチ ル、 4 メチルヘプチル、 5 メチルヘプチル、 6 メチルヘプチル、 1ーェチルへキ シル、 2 ェチルへキシル、 3 ェチルへキシル、 4ーェチルへキシル、 1, 2 ジメチ ルへキシル、 1, 3 ジメチルへキシル、 1, 4 ジメチルへキシル、 1 , 5 ジメチルへ キシル、 2, 3 ジメチルへキシル、 2, 4 ジメチルへキシル、 2, 5 ジメチルへキシ ル、 3, 4 ジメチルへキシル、 3, 5 ジメチルへキシル、 1, 1 ジメチルへキシル、 2 , 2 ジメチルへキシル、 3, 3 ジメチルへキシル、 4, 4 ジメチルへキシル、 5, 5— ジメチルへキシル、 1ーメチルー 3 ェチルペンチル、 2—メチルー 3 ェチルペンチ ル、 2 プロピルペンチル若しくは 2, 2, 3, 3—テトラメチルブチル基等の直鎖又は 分岐状の C Cアルキル基が挙げられ、好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、イソ
1 8
プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 2—メチルブ チル、へキシル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 4ーメチルペンチル、 2— ェチルブチル、 2, 2 ジメチルブチル、 3, 3 ジメチルブチル、 2, 3 ジメチルブチ ル、ヘプチル、 2—メチルへキシル、 3—メチルへキシル、 4ーメチルへキシル、 5—メ チルへキシル、 2, 3 ジメチルペンチル、 2, 4 ジメチルペンチル、 3, 4 ジメチル ペンチル、 2, 2 ジメチルペンチル、 3, 3 ジメチルペンチル、 4, 4 ジメチルペン チル、ォクチル、 2 メチルヘプチル、 3 メチルヘプチル、 4 メチルヘプチル、 5— メチルヘプチル、 6 メチルヘプチル、 2 ェチルへキシル、 3 ェチルへキシル、 4 ーェチルへキシル、 2, 3 ジメチルへキシル、 2, 4 ジメチルへキシル、 2, 5 ジメ チルへキシル、 3, 4 ジメチルへキシル、 3, 5 ジメチルへキシル、 2, 2 ジメチル へキシル、 3, 3—ジメチルへキシル、 4, 4 ジメチルへキシル、 5, 5—ジメチルへキ シル、 2—メチルー 3 ェチルペンチル、 2 プロピルペンチル又は 2, 2, 3, 3—テト ラメチルブチル基であり、更に好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、 2—ェチル ブチル、 2, 2 ジメチルブチル、 3, 3 ジメチルブチル、ヘプチル、 2, 2 ジメチル ペンチル、 3, 3—ジメチルペンチル、 4, 4 ジメチルペンチル、ォクチル、 4ーェチ ルへキシル、 2, 2 ジメチルへキシル、 3, 3 ジメチルへキシル、 4, 4ージメチルへ キシル、 5, 5 ジメチルへキシル、 2 プロピルペンチル又は 2, 2, 3, 3—テトラメチ ルブチル基であり、特に好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル 、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、 2—ェチルブチル 、 2, 2 ジメチルブチル又は 3, 3 ジメチルブチル基である。
[0016] 置換基群 (a)及び置換基群 (c)における「C -Cアルコキシ基」は、いずれも同一
1 5
の意義を有する「c Cアルコキシ基」を意味し、そのような「C — Cアルコキシ基」 としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ シ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、 tert ペントキシ、 1, 2—ジメチルプロポキシ、 1 ェチルプロポキシ、 1 メチルブトキシ 若しくは 2—メチルブトキシ基の直鎖又は分岐状の C Cアルコキシ基が挙げられ
1 5
る。
[0017] 置換基群（a)における「ノヽロゲノ C -Cアルコキシ基」としては、例えば、ジフルォ
1 4
ロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、ジョードメトキシ、トリフルォロメトキシ、ト リク口ロメトキシ、 2—フルォロエトキシ、 2—クロ口エトキシ、 2—ブロモエトキシ、 2, 2— ジフルォロエトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ、ペルフルォロエトキシ、 2, 2—ジ クロ口エトキシ、 2, 2, 2 トリクロ口エトキシ、 2 フルォロプロポキシ、 3 フルォロプ ロポキシ、 3, 3, 3 トリフルォロプロポキシ、ペルフルォロプロポキシ、 2 フルォロ 1 メチルエトキシ、 2, 2—ジフルオロー 1 メチルエトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロ 1 メチルエトキシ、 4 フルォロブトキシ若しくはペルフルォロブトキシ基等の直鎖 又は分岐状のハロゲノ C Cアルコキシ基が挙げられる。
1 4
置換基群（a)における「C— Cシクロアルコキシ基」としては、例えば、シクロプロボ
3 6
キシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ又はシクロへキシロキシ基が挙げられる。
置換基群（a)における「（C— Cシクロアルキル） C— Cアルコキシ基」としては、
3 6 1 2
例えば、シクロプロピノレメトキシ、 1ーシクロプロピルエトキシ、 2—シクロプロピルエトキ シ、シクロブチルメトキシ、 1ーシクロブチルエトキシ、 2—シクロブチルエトキシ、シクロ ペンチルメトキシ、 1ーシクロペンチルエトキシ、 2—シクロペンチルエトキシ、シクロへ キシルメトキシ、 1ーシクロへキシルエトキシ又は 2—シクロへキシルエトキシ基が挙げ られる。
[0018] 置換基群（a)及び置換基群（c)における「C— Cアルコキシカルボ-ル基」は、い
1 4
ずれも同一の意義を有する「c—Cアルコキシカルボ-ル基」を意味し、そのような「
1 4
C—Cアルコキシカルボ-ル基」としては、例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカ
1 4
ノレボニノレ、プロポキシカノレボニノレ、イソプロポキシカノレボニノレ、ブトキシカノレボニノレ、 イソブトキシカルボ-ル、 sec ブトキシカルボ-ル若しくは tert ブトキシカルボ-ル 基の直鎖又は分岐状の C Cアルコキシカルボ-ル基が挙げられる。
1 4
[0019] 置換基群（a)における「C— Cアルカノィル基」としては、例えば、ァセチル、プロピ
2 4
ォニル、ブチリル若しくはイソブチリル基の直鎖又は分岐状の c Cアルカノィル基
2 4
が挙げられる。
置換基群 (a)及び置換基群 (c)における「C— Cアルカノィルォキシ基」は、いず
2 4
れも同一の意義を有する「c— cアルカノィルォキシ基」を意味し、そのような「c -
2 4 2
Cアルカノィルォキシ基」としては、例えば、ァセチルォキシ、プロピオニルォキシ、
4
ブチリルォキシ若しくはイソブチリルォキシ基の直鎖あるいは分岐状の C Cアル力
2 4 ノィルォキシ基が挙げられる。
[0020] 置換基群 (a)、及び置換基群 (c)における C— Cアルキル置換アミノ基とは、メチ
1 4
ル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル若しくは tert ブチル基の直鎖又は分岐状の C -Cアルキル基力 選択される 1又は 2個のァ ルキル基で置換されたァミノ基であり（2個置換した場合は、各アルキル基は、同一又 は異なっていてもよい）、例えば、メチノレアミノ、ェチノレアミノ、プロピルアミ入イソプロ ピルァミノ、ブチルァミノ、イソブチルアミ入 sec ブチルアミ入 tert ブチルアミ入 ジメチルアミ入ジェチルアミ入ジプロピルアミ入ジブチルァミノ、ジイソプロピルアミ 入ジイソブチルアミ入ェチルメチルアミ入メチルプロピルアミ入ブチルメチルァミノ 、イソプロピルメチルァミノ又はイソブチルメチルァミノ基等が挙げられ、好ましくは、ジ メチルァミノ、ジェチルアミ入ジプロピルアミ入ジブチルアミ入ジイソプロピルァミノ、 ジイソブチルアミ入ェチルメチルアミ入メチルプロピルアミ入ブチルメチルアミ入ィ ソプロピルメチルァミノ又はイソブチルメチルァミノ基であり、更に好ましくは、ジメチル アミ入ジェチルアミ入ジプロピルアミ入ジブチルァミノ又はジイソプロピルアミノ基で ある。
置換基群 (a)としては、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シァ入カル ボキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec— ブトキシ、 tert ブトキシ、 1 ェチルプロポキシ、 2—フルォロエトキシ、 2, 2—ジフ ルォロエトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ、シクロプロボキシ、シクロブトキシ、シ クロプロピノレメトキシ、 1ーシクロプロピルエトキシ、 2—シクロプロピルエトキシ、シクロ ブチルメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ァセチル、プロ ピオニル、ブチリル、イソブチリノレ、ァセチノレオキシ、プロピオニノレオキシ、ブチリルォ キシ、イソブチリルォキシ、ジメチルアミ入ジェチルアミ入ジプロピルアミ入ジブチ ルァミノ、ジイソプロピルアミ入ジイソブチルアミ入ェチルメチルアミ入メチルプロピ ルァミノ、ブチルメチルアミ入イソプロピルメチルァミノ又はイソブチルメチルァミノ基 であり、更に好ましくは、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シァ入カルボキシ、メト キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 t ert ブトキシ、 1 ェチルプロポキシ、 2—フルォロエトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロ エトキシ、シクロプロボキシ、シクロブトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプチルメト キシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ シカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ジメチルアミ入ジェチ ルァミノ、ジプロピルアミ入ジブチルァミノ、ジイソプロピルアミノ又はジイソブチルアミ ノ基であり、特に好ましくは、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ 、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、 1 ェチルプロポキシ、 2—フルォロエトキシ、シクロブトキシ、シクロプロ ピルメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプ 口ポキシカルボニル又はブトキシカルボニル基である。
これらの置換基群 (a)から選択される置換基で置換された C Cアルキル基の置
1 6
換数は、例えば、 1乃至 4であり、好ましくは、 1乃至 3であるが、複数の場合の置換基 は、同一又は異なっていてもよい。
[0022] R4の置換基群 (a)力も選択される置換基で置換された C - Cアルキル基の「C -
1 6 1
Cアルキル基」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
6
イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、 t ert ペンチル、 1ーメチルブチル、 2—メチルブチル、 1, 2—ジメチルプロピル、 1 ェチルプロピル、へキシル、 1ーメチルペンチル、 2—メチルペンチル、 3—メチルぺ ンチル、 4ーメチルペンチル、 1ーェチルブチル、 2 ェチルブチル、 1, 1ージメチル ブチル、 2, 2 ジメチルブチル、 3, 3 ジメチルブチル、 1, 3 ジメチルブチル若し くは 2, 3 ジメチルブチル基等の直鎖又は分枝状の C Cアルキル基が挙げられ
1 6
、好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル
、イソペンチル、 2—メチルブチル、へキシル、 2—メチルペンチル、 3 メチルペンチ ル、 4ーメチルペンチル又は 2 ェチルブチル基であり、更に好ましくは、メチル、ェ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシ ル又は 2—ェチルブチル基であり、特に好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、イソプ 口ピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル又は 2—ェチルブチル基である。
[0023] R4の「置換基群 (a)カゝら選択される置換基で置換された C - Cアルキル基」として
1 6
は、例えば、トリフルォロメチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロ プロピノレ、 2—クロロェチノレ、 2, 2—ジクロロェチノレ、 2, 2, 2—トリクロロェチノレ、ヒドロ キシメチル、 1ーヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル、 1ーヒドロキシプロピル、 2- ヒドロキシプロピル、 3 ヒドロキシプロピル、 1ーヒドロキシブチル、 2 ヒドロキシブチ ル、 3 ヒドロキシブチル、 4ーヒドロキシブチル、 1ーヒドロキシペンチル、 5 ヒドロキ シペンチル、 1ーヒドロキシへキシル、 6 ヒドロキシへキシル、 1ーヒドロキシー2—メ チルプロピル、 2 ヒドロキシ 2 メチルプロピル、 1ーヒドロキシ 3 メチルブチル 、 3 ヒドロキシ 3—メチルブチル、 1ーヒドロキシー4ーメチルペンチル、 4ーヒドロキ シー4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2 ヒドロキシブチル、シァノメチル、 1ーシァ ノエチル、 2 シァノエチル、 1 シァノプロピル、 2 シァノプロピル、 3 シァノプロ ピル、 1ーシァノブチル、 2 シァノブチル、 3 シァノブチル、 4ーシァノブチル、 1 シァノペンチル、 5 シァノペンチル、 1ーシァノへキシル、 6 シァノへキシル、 1 シァノ 2—メチルプロピル、 2 シァノ 2—メチルプロピル、 1—シァノ 3—メチル ブチル、 3 シァノー 3—メチルブチル、 1ーシァノー 4ーメチルペンチル、 4 シァノ —4—メチルペンチル、 2 シァノ 2 ェチルブチル、カルボキシメチル、 1—カル ボキシェチル、 2—カルボキシェチル、 1 カルボキシプロピル、 2—カルボキシプロ ピル、 3 カルボキシプロピル、 1 カルボキシブチル、 2 カルボキシブチル、 3—力 ルボキシブチル、 4 カルボキシブチル、 1 カルボキシペンチル、 5 カルボキシぺ ンチル、 1 カルボキシへキシル、 6 カルボキシへキシル、 1 カルボキシ 2—メ チルプロピル、 2 カルボキシー 2 メチルプロピル、 1 カルボキシー 3—メチルブ チル、 3 カルボキシー 3—メチルブチル、 1 カルボキシー 4ーメチルペンチル、 4 カルボキシ 4 メチルペンチル、 2 カルボキシ 2 ェチルブチル、 メトキシメチル、 1ーメトキシェチル、 2—メトキシェチル、 1ーメトキシプロピル、 2—メト キシプロピル、 3—メトキシプロピル、 1ーメトキシブチル、 2—メトキシブチル、 3—メト キシブチル、 4ーメトキシブチル、 1ーメトキシペンチル、 5—メトキシペンチル、 1ーメト キシへキシル、 6—メトキシへキシル、 1ーメトキシー 2 メチルプロピル、 2—メトキシ 2 メチルプロピル、 1ーメトキシー 3—メチルブチル、 3—メトキシー 3—メチルブチ ル、 1ーメトキシー4ーメチルペンチル、 4ーメトキシー4ーメチルペンチル、 2 ェチル 2—メトキシブチル、エトキシメチル、 1 エトキシェチル、 2—エトキシェチル、 1 エトキシプロピル、 2 エトキシプロピル、 3 エトキシプロピル、 1 エトキシブチル、 2 エトキシブチル、 3 エトキシブチル、 4 エトキシブチル、 1 エトキシペンチル、 5 エトキシペンチル、 1 エトキシへキシル、 6 ェトキシへキシル、 1 エトキシー2 メチルプロピル、 2 エトキシ 2 メチルプロピル、 1 エトキシー3—メチルブチ ル、 3 エトキシー 3—メチルブチル、 1 エトキシー 4ーメチルペンチル、 4ーェトキ シー 4ーメチルペンチル、 2 エトキシー 2 ェチルブチル、プロポキシメチル、 1ープ ロポキシェチノレ、 2—プロポキシェチノレ、 1 プロポキシプロピノレ、 2—プロポキシプロ ピル、 3 プロポキシプロピル、 1 プロポキシブチル、 2 プロポキシブチル、 3 プ 口ポキシブチル、 4 プロポキシブチル、 1 プロポキシペンチル、 5 プロポキシぺ ンチル、 1 プロポキシへキシル、 6 プロポキシへキシル、 2—メチルー 1 プロポキ シプロピル、 2—メチルー 2 プロポキシプロピル、 3—メチルー 1 プロポキシブチル 、 3—メチルー 3 プロポキシブチル、 4ーメチルー 1 プロポキシペンチル、 4ーメチ ルー 4 プロポキシペンチル、 2 ェチルー 2 プロポキシブチル、ブトキシメチル、 1 ブトキシェチル、 2—ブトキシェチル、 1 ブトキシプロピル、 2—ブトキシプロピル、 3 ブトキシプロピル、 1ーブトキシブチノレ、 2 ブトキシブチノレ、 3 ブトキシブチノレ、 4 ブトキシブチル、 1 ブトキシペンチル、 5 ブトキシペンチル、 1ーブトキシへキ シル、 6 ブトキシへキシル、 1 ブトキシ 2 メチルプロピル、 2 ブトキシー2—メ チノレプロピノレ、 1 ブトキシー 3—メチノレブチノレ、 3 ブトキシー 3—メチノレブチノレ、 1 ブトキシー 4ーメチルペンチル、 4 ブトキシー 4ーメチルペンチル、 2 ブトキシー 2—ェチルブチル、イソプロポキシメチル、 1 イソプロポキシェチル、 2—イソプロボ キシェチノレ、 1 イソプロポキシプロピル、 2 イソプロポキシプロピル、 3 イソプロボ キシプロピル、 1 イソプロポキシブチル、 2 イソプロポキシブチル、 3 イソプロボ キシブチル、 4 イソプロポキシブチル、 1 イソプロポキシペンチル、 5 イソプロボ キシペンチル、 1 イソプロポキシへキシル、 6 イソプロポキシへキシル、 1 イソプ 口ポキシ 2—メチルプロピル、 2—イソプロポキシ 2—メチルプロピル、 1 イソプロ ポキシ 3—メチルブチル、 3 イソプロポキシ 3—メチルブチル、 1 イソプロポキ シー4ーメチルペンチル、 4 イソプロポキシ 4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2 イソプロポキシブチル、イソブトキシメチル、 1 イソブトキシェチル、 2—イソブトキ シェチル、 sec ブトキシメチル、 1— (sec ブトキシ）ェチル、 2— (sec ブトキシ） ェチル、 tert ブトキシメチル、 1 （tert ブトキシ）ェチル、 2—（tert ブトキシ）ェ チル、 1 ェチルプロポキシメチル、 1一（ 1 ェチルプロポキシ）ェチル、 2—（ 1ーェ チルプロポキシ）ェチル、
2 フルォロエトキシメチル、 1一（2 フルォロエトキシ）ェチル、 2—（2 フルォロェ トキシ）ェチル、 1一（2—フルォロエトキシ）プロピル、 2—（2—フルォロエトキシ）プロ ピル、 3—（2 フルォロエトキシ）プロピル、 1一（2 フルォロエトキシ）ブチル、 2— ( 2 フルォロエトキシ）ブチル、 3—（2 フルォロエトキシ）ブチル、 4一（2 フルォロ エトキシ）ブチル、 1一（2 フルォロエトキシ）ペンチル、 5—（2 フルォロエトキシ） ペンチル、 1一（2 フルォロエトキシ）へキシル、 6—（2 フルォロエトキシ）へキシル 、 1— (2—フルォロエトキシ）—2—メチルプロピル、 2- (2—フルォロエトキシ）—2— メチルプロピル、 1一（2 フルォロエトキシ）一 3—メチルブチル、 3—（2 フルォロ エトキシ） 3—メチルブチル、 1一（2 フルォロエトキシ）ー4ーメチルペンチル、 4 一（2 フルォロエトキシ）ー4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2—（2 フルォロエト キシ）ブチル、 (2, 2—ジフルォロエトキシ）メチル、 1— (2, 2—ジフルォロエトキシ） ェチル、 2- (2, 2—ジフルォロエトキシ）ェチル、 1ー（2, 2—ジフルォロエトキシ）プ 口ピル、 2- (2, 2 ジフルォロエトキシ）プロピル、 3- (2, 2 ジフルォロエトキシ） プロピル、 1 - (2, 2—ジフルォロエトキシ）ブチル、 2—（2, 2—ジフルォロエトキシ） ブチル、3— (2, 2 ジフルォロエトキシ）ブチル、4一（2, 2 ジフルォロエトキシ）ブ チル、 1ー（2, 2 ジフルォロエトキシ）ペンチル、 5—（2, 2 ジフルォロエトキシ）ぺ ンチル、 1— (2, 2 ジフルォロエトキシ）へキシル、 6— (2, 2 ジフルォロエトキシ） へキシル、 1— (2, 2—ジフルォロェトキシ）— 2—メチルプロピル、 2- (2, 2—ジフル ォロエトキシ） 2 メチルプロピル、 1ー（2, 2 ジフルォロエトキシ） 3—メチルブ チル、 3—（2, 2 ジフルォロエトキシ） 3—メチルブチル、 1ー（2, 2 ジフルォロ エトキシ）ー4ーメチルペンチル、 4 (2, 2 ジフルォロエトキシ）ー4 メチルペンチ ル、 2—ェチルー 2—（2, 2—ジフルォロエトキシ）ブチル、（2, 2, 2—トリフルォロェ 卜キシ)メチノレ、 1一（2, 2, 2—卜!;フノレ才 Pェ卜キシ）ェチノレ、 2- (2, 2, 2— HJフノレ才 口エトキシ）ェチル、 1— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）プロピル、 2- (2, 2, 2—トリ フルォロエトキシ）プロピル、 3- (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）プロピル、 1— (2, 2 , 2 トリフルォロエトキシ）ブチル、 2— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）ブチル、 3— ( 2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）ブチル、4一（2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）ブチル、 1一（2, 2, 2 卜!;フノレ才 Pェ卜キシ）ペンチノレ、 5- (2, 2, 2 HJフノレ才 Pェ卜キシ） ペンチノレ、 1一（2, 2, 2 HJフノレ才 Pェ卜キシ）へキシノレ、 6- (2, 2, 2 HJフノレ才 P エトキシ）へキシル、 1— (2, 2, 2—トリフルォロェトキシ）一 2—メチルプロピル、 2- ( 2, 2, 2—卜!;フノレ才 Pェ卜キシ） 2—メチノレプ Pピノレ、 1一（2, 2, 2—卜!;フノレ才 Pェ卜 キシ）—3—メチルブチル、 3— (2, 2, 2—卜!;フルォロェ卜キシ）—3—メチルブチル、 1— (2, 2, 2—トリフルォロェトキシ）— 4—メチルペンチル、 4— (2, 2, 2—トリフルォ 口エトキシ）ー4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2—（2, 2, 2 トリフルォロエトキシ） ブチル、シクロプロボキシメチル、 1ーシクロプロポキシェチル、 2—シクロプロポキシ ェチノレ、 1ーシクロプロポキシプロピノレ、 2 シクロプロポキシプロピノレ、 3 シクロプロ ポキシプロピル、 1ーシクロプロポキシブチル、 2 シクロプロポキシブチル、 3 シク 口プロポキシブチル、 4ーシクロプロポキシブチル、 1ーシクロプロポキシペンチル、 5 ーシクロプロポキシペンチノレ、 1ーシクロプロポキシへキシノレ、 6 シクロプロポキシへ キシル、
1 シクロプロポキシ 2—メチルプロピル、 2 シクロプロポキシ 2—メチルプロピ ル、 1ーシクロプロポキシ 3—メチルブチル、 3 シクロプロポキシ 3—メチルブチ ル、 1ーシクロプロポキシ 4ーメチルペンチル、 4ーシクロプロポキシ 4ーメチルぺ ンチル、 2—シクロプロポキシ 2—ェチルブチル、シクロブトキシメチル、 1ーシクロ ブトキシェチル、 2—シクロブトキシェチル、 1ーシクロブトキシプロピル、 2—シクロブ トキシプロピル、 3 シクロブトキシプロピル、 1ーシクロブトキシブチル、 2 シクロブト キシブチル、 3 シクロブトキシブチル、 4ーシクロブトキシブチル、 1ーシクロブトキシ ペンチル、 5 シクロブトキシペンチル、 1ーシクロブトキシへキシル、 6 シクロブトキ シへキシル、 1ーシクロブトキシ 2—メチルプロピル、 2—シクロブトキシ 2—メチル プロピル、 1ーシクロブトキシー 3—メチルブチル、 3 シクロブトキシー 3—メチルブチ ル、 1ーシクロブトキシー 4ーメチルペンチル、 4ーシクロブトキシー 4 メチルペンチ ル、 2—シクロブトキシ 2—ェチルブチル、シクロプロピルメトキシメチル、 1ーシクロ プロピルメトキシェチル、 2—シクロプロピルメトキシェチル、 1ーシクロプロピルメトキ シプロピル、 2 シクロプロピルメトキシプロピル、 3 シクロプロピルメトキシプロピル、 1ーシクロプロピルメトキシブチル、 2 シクロプロピルメトキシブチル、 3 シクロプロ ピルメトキシブチル、 4ーシクロプロピルメトキシブチル、 1ーシクロプロピルメトキシぺ ンチル、 5 シクロプロピルメトキシペンチル、 1ーシクロプロピルメトキシへキシル、 6 ーシクロプロピルメトキシへキシル、 1ーシクロプロピルメトキシー2—メチルプロピル、 2 シクロプロピルメトキシ 2 メチルプロピル、 1 シクロプロピルメトキシ 3—メ チルブチル、 3 シクロプロピルメトキシー 3—メチルブチル、 1ーシクロプロピルメトキ シー 4ーメチルペンチル、 4ーシクロプロピルメトキシー 4ーメチルペンチル、 2 シク 口プロピルメトキシー 2—ェチルブチル、シクロブチルメトキシメチル、 1ーシクロブチ ルメトキシェチル、 2—シクロブチルメトキシェチル、 1ーシクロブチルメトキシプロピル 、 2 シクロブチルメトキシプロピル、 3 シクロブチルメトキシプロピル、 1ーシクロブ チルメトキシブチル、 2 シクロブチルメトキシブチル、 3 シクロブチルメトキシブチ ル、 4ーシクロブチルメトキシブチル、 1ーシクロブチルメトキシペンチル、 5 シクロブ チルメトキシペンチル、 1ーシクロブチルメトキシへキシル、 6 シクロブチルメトキシへ キシル、 1ーシクロブチルメトキシー 2—メチルプロピル、 2—シクロブチルメトキシー 2 メチルプロピル、 1ーシクロブチルメトキシー 3—メチルブチル、 3 シクロブチルメト キシー3—メチルブチル、 1ーシクロブチルメトキシー 4ーメチルペンチル、 4ーシクロ ブチルメトキシ 4ーメチルペンチル、 2 シクロブチルメトキシ 2 ェチルブチル、 (1 シクロプロピルエトキシ)メチル、 2— (1 シクロプロピルエトキシ）ェチル、 2- ( 1—シクロプロピルエトキシ）プロピル、 3— (1—シクロプロピルエトキシ）プロピル、 4 — ( 1 シクロプロピルエトキシ）ブチル、 5— ( 1 シクロプロピルエトキシ）ペンチル、 6- (1—シクロプロピルエトキシ）へキシル、 2- (1—シクロプロピルエトキシ） 2—メ チルプロピル、 3- (1—シクロプロピルエトキシ）—3—メチルブチル、 4— (1—シクロ プロピルエトキシ）—4—メチルペンチル、 2— (1—シクロプロピルエトキシ）—2 ェ チルブチル、 （2—シクロプロピルエトキシ)メチル、 2—（2—シクロプロピルエトキシ） ェチル、 2- (2 シクロプロピルエトキシ）プロピル、 3—（2 シクロプロピルエトキシ） プロピル、 4— (2—シクロプロピルエトキシ）ブチル、 5— (2—シクロプロピルエトキシ） ペンチル、 6- (2 シクロプロピルエトキシ）へキシル、 2- (2 シクロプロピルエトキ シ）—2—メチルプロピル、 3- (2 シクロプロピルエトキシ）—3—メチルブチル、 4— (2 シクロプロピルエトキシ） 4ーメチルペンチル、 2—（2 シクロプロピルエトキシ )一 2—ェチルブチル、
メトキシカルボニルメチル、 1ーメトキシカルボニルェチル、 2—メトキシカルボニルェ チル、 1ーメトキシカルボニルプロピル、 2—メトキシカルボニルプロピル、 3—メトキシ カルボニルプロピル、 1ーメトキシカルボニルブチル、 2—メトキシカルボニルブチル、 3—メトキシカルボニルブチル、 4ーメトキシカルボニルブチル、 1ーメトキシカルボ二 ルペンチル、 5—メトキシカルボ二ルペンチル、 1ーメトキシカルボ二ルへキシル、 6— メトキシカルボ二ルへキシル、 1ーメトキシカルボ二ルー 2—メチルプロピル、 2—メトキ シカルボ二ルー 2 メチルプロピル、 1ーメトキシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 3— メトキシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 1ーメトキシカルボ二ルー 4ーメチルペンチル 、 4ーメトキシカルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2—メトキシカルボニル ブチル、エトキシカルボニルメチル、 1 エトキシカルボニルェチル、 2—エトキシカル ボニルェチル、 1 エトキシカルボニルプロピル、 2 エトキシカルボニルプロピル、 3 エトキシカルボニルプロピル、 1 エトキシカルボニルブチル、 2—エトキシカルボ ニルブチル、 3 エトキシカルボニルブチル、 4 エトキシカルボニルブチル、 1 エト キシカノレボニノレペンチノレ、 5 エトキシカノレボニノレペンチノレ、 1 エトキシカノレボニノレ へキシル、 6 エトキシカルボ二ルへキシル、 1 エトキシカルボ二ルー 2—メチルプ 口ピル、 2 エトキシカルボ二ルー 2 メチルプロピル、 1 エトキシカルボ二ルー 3— メチルブチル、 3 エトキシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 1 エトキシカルボニル 4ーメチルペンチル、 4 エトキシカルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 2 エトキシカ ノレボニノレ 2—ェチノレブチノレ、プロポキシカルボニルメチル、 1 プロポキシカノレボ ニノレエチノレ、 2—プロポキシカノレボニノレエチノレ、 1 プロポキシカノレボニノレプロピノレ、 2 プロポキシカルボニルプロピル、 3 プロポキシカルボニルプロピル、 1 プロボ キシカルボニルブチル、 2 プロポキシカルボニルブチル、 3 プロポキシカルボ二 ルブチル、 4 プロポキシカルボニルブチル、 1 プロポキシカルボ二ルペンチル、 5 プロポキシカルボ二ルペンチル、 1 プロポキシカルボ二ルへキシル、 6 プロポキ シカルボ二ルへキシル、 2—メチルー 1 プロポキシカルボニルプロピル、 2—メチル 2 プロポキシカルボニルプロピル、 3 メチル 1 プロポキシカルボニルブチル 、 3—メチルー 3 プロポキシカルボニルブチル、 4ーメチルー 1 プロポキシカルボ 二ルペンチル、 4ーメチルー 4 プロポキシカルボ二ルペンチル、 2 ェチルー 2 プ 口ポキシカルボニルブチル、
[0029] ブトキシカルボ-ルメチル、 1 ブトキシカルボ-ルェチル、 2 ブトキシカルボ-ル ェチル、 1 ブトキシカルボニルプロピル、 2 ブトキシカルボニルプロピル、 3 ブト キシカルボニルプロピル、 1 ブトキシカルボニルブチル、 2—ブトキシカルボニルブ チル、 3 ブトキシカルボニルブチル、 4 ブトキシカルボニルブチル、 1 ブトキシカ ルボニルペンチル、 5 ブトキシカルボ二ルペンチル、 1 ブトキシカルボニルへキシ ル、 6 ブトキシカルボ二ルへキシル、 1 ブトキシカルボ二ルー 2 メチルプロピル、 2 ブトキシカルボニル 2 メチルプロピル、 1 ブトキシカルボニル 3—メチルブ チル、 3 ブトキシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 1 ブトキシカルボ二ルー 4ーメチ ルペンチル、 4 ブトキシカルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 2 ブトキシカルボニル 2—ェチルブチル、イソプロポキシカルボニルメチル、 1 イソプロポキシカルボ二 ルェチル、 2—イソプロポキシカルボニルェチル、 1 イソプロポキシカルボニルプロ ピル、 2 イソプロポキシカルボニルプロピル、 3 イソプロポキシカルボニルプロピル 、 1 イソプロポキシカルボニルブチル、 2 イソプロポキシカルボニルブチル、 3—ィ ソプロポキシカルボニルブチル、 4 イソプロポキシカルボニルブチル、 1 イソプロ ポキシカルボ二ルペンチル、 5 イソプロポキシカルボ二ルペンチル、 1 イソプロボ キシカルボ二ルへキシル、 6 イソプロポキシカルボ二ルへキシル、 1 イソプロポキ シカルボ二ルー 2—メチルプロピル、 2—イソプロポキシカルボ二ルー 2—メチルプロ ピル、 1 イソプロポキシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 3 イソプロポキシカルボ二 ルー 3—メチルブチル、 1 イソプロポキシカルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 4 イソ プロポキシカルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2 イソプロポキシカルボ ニルブチル、
[0030] イソブトキシカルボ-ルメチル、 1 イソブトキシカルボ-ルェチル、 2 イソブトキシカ ルボニルェチル、 1 イソブトキシカルボニルプロピル、 2—イソブトキシカルボニルプ 口ピル、 3 イソブトキシカルボニルプロピル、 1 イソブトキシカルボニルブチル、 2— イソブトキシカルボニルブチル、 3—イソブトキシカルボニルブチル、 4 イソブトキシ カルボニルブチル、 1 イソブトキシカルボ二ルペンチル、 5 イソブトキシカルボ二 ルペンチル、 1 イソブトキシカルボ二ルへキシル、 6 イソブトキシカルボニルへキシ ル、 1 イソブトキシカルボ二ルー 2—メチルプロピル、 2—イソブトキシカルボ二ルー 2 メチルプロピル、 1 イソブトキシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 3 イソブトキシ カルボ二ルー 3—メチルブチル、 1 イソブトキシカルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 4 イソブトキシカルボニル 4ーメチルペンチル、 2 ェチル 2 イソブトキシカル ボニルブチル、ァセチルォキシメチル、 1ーァセチルォキシェチル、 2—ァセチルォ キシェチル、 1ーァセチルォキシプロピル、 2 ァセチルォキシプロピル、 3 ァセチ ルォキシプロピル、 1ーァセチルォキシブチル、 2 ァセチルォキシブチル、 3 ァセ チルォキシブチル、 4ーァセチルォキシブチル、 1ーァセチルォキシペンチル、 5— ァセチルォキシペンチル、 1 ァセチルォキシへキシル、 6 ァセチルォキシへキシ ル、 1ーァセチルォキシー 2—メチルプロピル、 2—ァセチルォキシー 2—メチルプロ ピル、 1ーァセチルォキシー 3—メチルブチル、 3 ァセチルォキシー 3—メチルブチ ル、 1ーァセチルォキシー 4ーメチルペンチル、 4ーァセチルォキシー 4ーメチルペン チル、 2—ァセチルォキシー 2—ェチルブチル、
プロピオニノレオキシメチル、 1 プロピオニノレオキシェチル、 2—プロピオニノレオキシ ェチル、 1 プロピオニノレオキシプロピル、 2 プロピオニノレオキシプロピル、 3 プロ ピオニノレオキシプロピル、 1 プロピオニノレオキシブチル、 2—プロピオニノレオキシブ チル、 3 プロピオニルォキシブチル、 4 プロピオニルォキシブチル、 1 プロピオ ニルォキシペンチル、 5 プロピオニルォキシペンチル、 1 プロピオ二ルォキシへキ シル、 6 プロピオニノレオキシへキシル、 2—メチノレー 1 プロピオニノレオキシプロピ ル、 2—メチルー 2 プロピオニルォキシプロピル、 3—メチルー 1 プロピオ二ルォキ シブチル、 3—メチルー 3 プロピオニルォキシブチル、 4ーメチルー 1 プロピオ二 ルォキシペンチル、 4ーメチルー 4 プロピオニルォキシペンチル、 2 ェチルー 2— プロピオニルォキシブチル、ブチリルォキシメチル、 1ーブチリルォキシェチル、 2— ブチリルォキシェチル、 1ーブチリルォキシプロピル、 2 ブチリルォキシプロピル、 3 ーブチリノレオキシプロピノレ、 1ーブチリノレオキシブチノレ、 2 ブチリノレオキシブチノレ、 3 ーブチリルォキシブチル、 4ーブチリルォキシブチル、 1ーブチリルォキシペンチル、 5 ブチリルォキシペンチル、 1ーブチリルォキシへキシル、 6 ブチリルォキシへキ シル、 1ーブチリルォキシ 2—メチルプロピル、 2—ブチリルォキシ 2—メチルプロ ピル、 1ーブチリルォキシ 3—メチルブチル、 3 ブチリルォキシ 3—メチルブチ ル、 1ーブチリルォキシ 4ーメチルペンチル、 4ーブチリルォキシ 4ーメチルペン チル、 2—ブチリルォキシ 2—ェチルブチル、ァセチルメチル、 1ーァセチルェチル 、 2 ァセチルェチル、 1ーァセチルプロピル、 2 ァセチルプロピル、 3 ァセチル プロピル、 1ーァセチルブチル、 2 ァセチルブチル、 3 ァセチルブチル、 4ーァセ チルブチル、 1 ァセチルペンチル、 5 ァセチルペンチル、 1ーァセチルへキシル 、 6 ァセチルへキシル、 1—ァセチルー 2—メチルプロピル、 2 ァセチルー 2—メ チルプロピル、 1 ァセチルー 3—メチルブチル、 3 ァセチルー 3—メチルブチル、 1 ァセチルー 4ーメチルペンチル、 4 ァセチルー 4ーメチルペンチル、 2 ァセチ ル— 2—ェチルブチル、
プロピオニルメチル、 1 プロピオニルェチル、 2—プロピオニルェチル、 1 プロピ ォニルプロピル、 2 プロピオニルプロピル、 3 プロピオニルプロピル、 1 プロピオ ニノレブチノレ、 2 プロピオニノレブチノレ、 3 プロピオ二ノレノレブチノレ、 4 プロピオ二ノレ ブチル、 1 プロピオ二ノレペンチル、 5 プロピオ二ノレペンチル、 1 プロピオ二ノレへ キシル、 6 プロピオ二ルへキシル、 2—メチルー 1 プロピオニルプロピル、 2—メチ ルー 2 プロピオニルプロピル、 3—メチルー 1 プロピオニルブチル、 3—メチルー 3 プロピオニルブチル、 4ーメチルー 1 プロピオ二ルペンチル、 4ーメチルー 4ープ 口ピオ二ルペンチル、 2—ェチル 2—プロピオニルブチル、ブチリルメチル、 1ーブ チリルェチル、 2 ブチリルェチル、 1ーブチリルプロピル、 2 ブチリルプロピル、 3 ーブチリノレプロピノレ、 1ーブチリノレブチノレ、 2 ブチリノレブチノレ、 3 ブチリノレブチノレ、 4ーブチリルブチル、 1ーブチリルペンチル、 5 ブチリルペンチル、 1ーブチリルへキ シル、 6 ブチリルへキシル、 1ーブチリルー 2 メチルプロピル、 2 ブチリルー 2— メチルプロピル、 1ーブチリルー 3—メチルブチル、 3 ブチリルー 3—メチルブチル、 1ーブチリルー 4ーメチルペンチル、 4ーブチリルー 4ーメチルペンチル、 2 ブチリル 2 ェチルブチル、ジメチルアミノメチル、 2 ジメチルアミノエチル、 3 ジメチル ァミノプロピル、 4ージメチルアミノブチル、 5—ジメチルァミノペンチル、 6—ジメチル ァミノへキシル、ジェチルアミノメチル、 2 ジェチルアミノエチル、 3 ジェチルァミノ プロピル、 4ージェチルアミノブチル、 5—ジェチルァミノペンチル、 6—ジェチルアミ ノへキシル、ジプロピルアミノメチル、 2 ジプロピルアミノエチル、 3 ジプロピルアミ ノプロピル、 4ージプロピルアミノブチル、 5—ジプロピルアミノペンチル、 6—ジプロピ ルァミノへキシル、ジブチルアミノメチル、 2 ジブチルアミノエチル、 3 ジブチルアミ ノプロピノレ、 4 ジブチノレアミノブチノレ、 5—ジブチノレアミノペンチノレ、 6—ジブチノレア ミノへキシル、ジイソプロピルアミノメチル、 2 ジイソプロピルアミノエチル、 3 ジイソ プロピルアミノプロピル、 4ージイソプロピルアミノブチル、 5—ジイソプロピルアミノぺ ンチル又は 6—ジイソプロピルァミノへキシル基等が挙げられ、
好ましくは、トリフルォロメチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロ プロピノレ、 2—クロロェチル、ヒドロキシメチル、 1ーヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェ チル、 1ーヒドロキシプロピル、 3 ヒドロキシプロピル、 1ーヒドロキシブチル、 4ーヒド 口キシブチル、 1ーヒドロキシペンチル、 5 ヒドロキシペンチル、 1ーヒドロキシへキシ ル、 6 ヒドロキシへキシル、 1—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル、 2 ヒドロキシ一 2— メチルプロピル、 1ーヒドロキシー 3—メチルブチル、 3 ヒドロキシー 3 メチルブチル 、 1ーヒドロキシー4ーメチルペンチル、 4ーヒドロキシー4ーメチルペンチル、 2 ェチ ルー 2 ヒドロキシブチル、シァノメチル、 2 シァノエチル、 3 シァノプロピル、 4— シァノブチル、 5 シァノペンチル、 6 シァノへキシル、 2 シァノー 2 メチルプロ ピル、 3 シァノー 3—メチルブチル、 4ーシァノー 4ーメチルペンチル、 2 シァノー 2 ーェチルブチル、カルボキシメチル、 2 カルボキシェチル、 3 カルボキシプロピル 、 4 カルボキシブチル、 5 カルボキシペンチル、 6 カルボキシへキシル、 2—力 ルボキシー 2 メチルプロピル、 3 カルボキシー 3—メチルブチル、 4 カルボキシ 4ーメチルペンチル、 2 カルボキシー 2 ェチルブチル、メトキシメチル、 2—メト キシェチル、 2—メトキシプロピル、 3—メトキシプロピル、 4ーメトキシブチル、 5—メト キシペンチル、 6—メトキシへキシル、 2—メトキシ 2 メチルプロピル、 3—メトキシ 3—メチルブチル、 4ーメトキシー 4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2—メトキシブ チル、エトキシメチル、 2 エトキシェチル、 2 エトキシプロピル、 3 エトキシプロピ ル、 4 エトキシブチル、 5 エトキシペンチル、 6 ェトキシへキシル、 2 エトキシー 2 メチルプロピル、 3 エトキシー 3—メチルブチル、 4 エトキシー 4ーメチルペン チル、 2 エトキシー 2 ェチルブチル、プロポキシメチル、 2 プロポキシェチル、 3 プロポキシプロピル、 4 プロポキシブチル、 5—プロポキシペンチル、 6—プロポキ シへキシル、 2—メチルー 2 プロポキシプロピル、 3—メチルー 3 プロポキシブチ ル、 4ーメチルー 4 プロポキシペンチル、 2 ェチルー 2 プロポキシブチル、ブトキ シメチル、 2 ブトキシェチル、 3 ブトキシプロピル、 4 ブトキシブチル、 5 ブトキ シペンチル、 6 ブトキシへキシル、 2 ブトキシ 2 メチルプロピル、 3 ブトキシ 3—メチルブチル、 4 ブトキシー 4ーメチルペンチル、 2 ブトキシー 2 ェチルブ チル、
[0034] イソプロポキシメチル、 2 イソプロポキシェチル、 3 イソプロポキシプロピル、 4ーィ ソプロボキシブチル、 5 イソプロポキシペンチル、 6 イソプロポキシへキシル、 2- イソプロポキシ 2 メチルプロピル、 3 イソプロポキシ 3—メチルブチル、 4 イソ プロポキシ 4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2 イソプロポキシブチル、イソブトキ シメチル、 2—イソブトキシェチル、 sec ブトキシメチル、 2—（sec ブトキシ）ェチル 、 tert ブトキシメチル、 2—（tert ブトキシ）ェチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—（ 1 ェチルプロポキシ）ェチル、
[0035] 2 フルォロエトキシメチル、 2—（2 フルォロエトキシ）ェチル、 2—（2 フルォロェ トキシ）プロピル、 3—（2 フルォロエトキシ）プロピル、 4一（2 フルォロエトキシ）ブ チル、 5— (2—フルォロエトキシ）ペンチル、 6— (2—フルォロエトキシ）へキシル、 2 - (2 フルォロエトキシ）—2—メチルプロピル、 3 - (2 フルォロエトキシ）—3—メ チルブチル、 4一（2 フルォロエトキシ）ー4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2— (2 —フルォロエトキシ）ブチル、（2, 2, 2—トリフルォロエトキシ)メチル、 2— (2, 2, 2- トリフルォロエトキシ）ェチル、 2— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）プロピル、 3 - (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）プロピル、 4— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）ブチル、 5 - (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）ペンチル、 6— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）へ キシル、 2- (2, 2, 2 HJフルォロェ卜キシ）—2—メチルプロピル、 3 - (2, 2, 2 卜 リフルォロェトキシ）一 3—メチルブチル、4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）一 4—メ チルペンチル、 2—ェチルー 2—（2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）ブチル、シクロプロ ポキシメチル、 2 シクロプロポキシェチル、 2 シクロプロポキシプロピル、 3 シクロ プロポキシプロピル、 4ーシクロプロポキシブチル、 5—シクロプロポキシペンチル、 6 ーシクロプロポキシへキシノレ、 2 シクロプロポキシ 2—メチノレプロピノレ、 3 シクロ プロポキシ 3—メチルブチル、 4ーシクロプロポキシ 4ーメチルペンチル、 2 シク 口プロポキシ 2—ェチルブチル、シクロブトキシメチル、 2—シクロブトキシェチル、 2 ーシクロブトキシプロピル、 3—シクロブトキシプロピル、 4ーシクロブトキシブチル、 5 ーシクロブトキシペンチル、 6 シクロブトキシへキシル、 2 シクロブトキシ 2—メチ ルプロピル、 3—シクロブトキシ一 3—メチルブチル、 4—シクロブトキシ一 4—メチル ペンチル、 2—シクロブトキシー 2—ェチルブチル、シクロプロピルメトキシメチル、 2— シクロプロピルメトキシェチル、 2 シクロプロピルメトキシプロピル、 3 シクロプロピ ルメトキシプロピル、 4ーシクロプロピルメトキシブチル、 5—シクロプロピルメトキシぺ ンチル、 6 シクロプロピルメトキシへキシル、 2 シクロプロピルメトキシ 2 メチル プロピル、 3—シクロプロピルメトキシ 3—メチルブチル、 4ーシクロプロピルメトキシ 4ーメチルペンチル、 2 シクロプロピルメトキシー 2 ェチルブチル、シクロブチル メトキシメチル、 2 シクロブチルメトキシェチル、 2 シクロブチルメトキシプロピル、 3 ーシクロブチルメトキシプロピル、 4ーシクロブチルメトキシブチル、 5—シクロブチルメ トキシペンチル、 6 シクロブチルメトキシへキシル、 2 シクロブチルメトキシー 2—メ チルプロピル、 3—シクロブチルメトキシー 3—メチルブチル、 4ーシクロブチルメトキシ 4ーメチルペンチル、 2 シクロブチルメトキシー 2 ェチルブチル、メトキシカルボ ニルメチル、 2—メトキシカルボニルェチル、 3—メトキシカルボニルプロピル、 4ーメト キシカルボニルブチル、 5—メトキシカルボ二ルペンチル、 6—メトキシカルボニルへ キシル、 2—メトキシカルボ二ルー 2 メチルプロピル、 3—メトキシカルボ二ルー 3—メ チルブチル、 4ーメトキシカルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2—メトキシ カルボニルブチル、エトキシカルボニルメチル、 2 エトキシカルボニルェチル、 3— エトキシカルボニルプロピル、 4 エトキシカルボニルブチル、 5—エトキシカルボ二 ルペンチル、 6 エトキシカルボ二ルへキシル、 2 エトキシカルボ二ルー 2 メチル プロピル、 3—エトキシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 4 エトキシカルボ二ルー 4 メチルペンチル、 2—エトキシカルボ二ルー 2—ェチルブチル、プロポキシカルボニル メチル、 2 プロポキシカルボニルェチル、 3 プロポキシカルボニルプロピル、 4 プロポキシカルボニルブチル、 5—プロポキシカルボ二ルペンチル、 6—プロポキシ力 ルボニルへキシル、 2—メチルー 2 プロポキシカルボニルプロピル、 3—メチルー 3 プロポキシカルボニルブチル、 4ーメチルー 4 プロポキシカルボ二ルペンチル、 2 ェチル 2—プロポキシカルボニルブチル、ブトキシカルボニルメチル、 2—ブトキ シカルボニルェチル、 3—ブトキシカルボニルプロピル、 4 ブトキシカルボ二ルブチ ル、 5 ブトキシカルボ二ルペンチル、 6 ブトキシカルボ二ルへキシル、 2 ブトキシ カルボ二ルー 2 メチルプロピル、 3 ブトキシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 4 ブトキシカルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 2 ブトキシカルボ二ルー 2 ェチルブチ ル、イソプロポキシカルボニルメチル、 2 イソプロポキシカルボニルェチル、 3 イソ プロポキシカルボニルプロピル、 4 イソプロポキシカルボニルブチル、 5—イソプロボ キシカルボ二ルペンチル、 6 イソプロポキシカルボ二ルへキシル、 2 イソプロポキ シカルボ二ルー 2 メチルプロピル、 3 イソプロポキシカルボ二ルー 3—メチルブチ ル、 4 イソプロポキシカルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2 イソプロボ キシカルボニルブチル、イソブトキシカルボニルメチル、 2—イソブトキシカルボニルェ チル、 3—イソブトキシカルボニルプロピル、 4 イソブトキシカルボニルブチル、 5— イソブトキシカルボ二ルペンチル、 6 イソブトキシカルボ二ルへキシル、 2 イソブト キシカルボ二ルー 2 メチルプロピル、 3 イソブトキシカルボ二ルー 3—メチルブチ ル、 4 イソブトキシカルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2 イソブトキシ カノレボニノレブチノレ、
ァセチルォキシメチル、 2 ァセチルォキシェチル、 3 ァセチルォキシプロピル、 4 ーァセチルォキシブチル、 5—ァセチルォキシペンチル、 6—ァセチルォキシへキシ ル、 2 ァセチルォキシー 2 メチルプロピル、 3 ァセチルォキシー 3—メチルブチ ル、 4ーァセチルォキシ 4ーメチルペンチル、 2 ァセチルォキシ 2 ェチルブ チル、プロピオニルォキシメチル、 2 プロピオニルォキシェチル、 3 プロピオニル ォキシプロピル、 4 プロピオニノレオキシブチル、 5—プロピオニノレオキシペンチル、 6 プロピオ二ルォキシへキシル、 2—メチルー 2 プロピオニルォキシプロピル、 3 ーメチルー 3—プロピオニルォキシブチル、 4ーメチルー 4 プロピオニルォキシペン チル、 2—ェチルー 2—プロピオニルォキシブチル、ブチリルォキシメチル、 2—ブチ リルォキシェチル、 3—ブチリルォキシプロピル、 4ーブチリルォキシブチル、 5—ブチ リルォキシペンチル、 6 ブチリルォキシへキシル、 2 ブチリルォキシ 2 メチル プロピル、 3—ブチリルォキシ 3—メチルブチル、 4ーブチリルォキシ 4ーメチルぺ ンチル、 2—ブチリルォキシ 2—ェチルブチル、ァセチルメチル、 2—ァセチルェチ ル、 3—ァセチルプロピル、 4ーァセチルブチル、 5—ァセチルペンチル、 6—ァセチ ルへキシル、 2 ァセチルー 2 メチルプロピル、 3 ァセチルー 3—メチルブチル、 4 ァセチルー 4ーメチルペンチル、 2 ァセチルー 2 ェチルブチル、プロピオニル メチノレ、 2 プロピオニルェチル、 3 プロピオニルプロピル、 4 プロピオニノレブチ ル、 5—プロピオ二ルペンチル、 6—プロピオ二ルへキシル、 3—メチルー 3—プロピ ォニルブチル、 4ーメチノレー 4 プロピオ二ノレペンチル、 2 ェチノレー 2 プロピオ二 ルブチル、ブチリルメチル、 2 ブチリルェチル、 3 ブチリルプロピル、 4ーブチリル ブチル、 5 ブチリルペンチル、 6 ブチリルへキシル、 2 ブチリルー 2 メチルプロ ピル、 3 ブチリルー 3—メチルブチル、 4ーブチリルー 4ーメチルペンチル、 2 ブチ リル 2 ェチルブチル、ジメチルアミノメチル、 2 ジメチルアミノエチル、 3 ジメチ ルァミノプロピル、 4ージメチルアミノブチル、ジェチルアミノメチル、 2 ジェチルアミ ノエチル、 3—ジェチルァミノプロピル、 4ージェチルアミノブチル、ジプロピルアミノメ チル、 2 ジプロピルアミノエチル、 3 ジプロピルアミノプロピル、 4ージプロピルアミ ノブチル、ジブチルアミノメチル、 2 ジブチルアミノエチル、 3 ジブチルァミノプロピ ル、 4 ジブチルアミノブチル、ジイソプロピルアミノメチル、 2 ジイソプロピルアミノ ェチル、 3 ジイソプロピルアミノプロピル又は 4 ジイソプロピルアミノブチル基であ り、
更に好ましく ίま、 2, 2, 2 トリフノレ才ロェチノレ、 3, 3, 3 トリフノレ才ロプロピノレ、 2 ク ロロェチル、ヒドロキシメチル、 2 ヒドロキシェチル、 3 ヒドロキシプロピル、 4ーヒド 口キシブチル、 5 ヒドロキシペンチル、 6 ヒドロキシへキシル、 2 ヒドロキシ 2— メチルプロピル、 3—ヒドロキシー 3—メチルブチル、 4ーヒドロキシー 4 メチルペンチ ル、 2 ェチル—2 ヒドロキシブチル、 2 シァノ 2—メチルプロピル、 3 シァノー 3—メチルブチル、 4ーシァノー 4ーメチルペンチル、 2 シァノー 2 ェチルブチル、 2 カルボキシー 2 メチルプロピル、 3 カルボキシー 3—メチルブチル、 4 カル ボキシ 4ーメチルペンチル、 2 カルボキシー 2 ェチルブチル、メトキシメチル、 2 ーメトキシェチル、 3—メトキシプロピル、 4ーメトキシブチル、 5—メトキシペンチル、 6 ーメトキシへキシル、 2—メトキシ 2 メチルプロピル、 3—メトキシ 3—メチルブチ ル、 4ーメトキシー 4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2—メトキシブチル、エトキシメチ ル、 2 エトキシェチル、 3 エトキシプロピル、 4 エトキシブチル、 5 エトキシペン チル、 6 ェトキシへキシル、 2 エトキシ 2 メチルプロピル、 3 エトキシー3—メ チルブチル、 4 エトキシー 4ーメチルペンチル、 2 エトキシー 2 ェチルブチル、 プロポキシメチル、 2 プロポキシェチル、 3 プロポキシプロピル、 4 プロポキシブ チル、 2—メチルー 2 プロポキシプロピル、 3—メチルー 3 プロポキシブチル、 4 メチルー 4 プロポキシペンチル、 2 ェチルー 2 プロポキシブチル、ブトキシメチ ル、 2 ブトキシェチル、 3 ブトキシプロピル、 4 ブトキシブチル、 2 ブトキシ 2 メチルプロピル、 3—ブトキシー3—メチルブチル、 4 ブトキシー4 メチルペンチ ル、 2—ブトキシー 2—ェチルブチル、イソプロポキシメチル、 2—イソプロポキシェチ ル、 3—イソプロポキシプロピル、 4 イソプロポキシブチル、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—フルォロ エトキシメチル、 2—（2 フルォロエトキシ）ェチル、 3—（2 フルォロエトキシ）プロピ ル、 4一（2 フルォロエトキシ）ブチル、 5—（2 フルォロエトキシ）ペンチル、 6—（2 —フルォロエトキシ）へキシル、 2- (2 フルォロエトキシ）—2—メチルプロピル、 3 一（2 フルォロエトキシ）ー3—メチルブチル、 4一（2 フルォロエトキシ）ー4ーメチ ルペンチル、 2—ェチル—2— (2—フルォロエトキシ）ブチル、 （2, 2, 2—トリフルォ 口エトキシ)メチル、シクロプロボキシメチル、シクロブトキシメチル、 2—シクロブトキシ ェチル、 3—シクロブトキシプロピル、 4ーシクロブトキシブチル、 5—シクロブトキシぺ ンチル、 6 シクロブトキシへキシル、 2 シクロブトキシ 2 メチルプロピル、 3 シ クロブトキシー 3—メチルブチル、 4ーシクロブトキシー 4ーメチルペンチル、 2 シクロ ブトキシー 2—ェチルブチル、シクロプロピルメトキシメチル、 2—シクロプロピルメトキ シェチル、 3—シクロプロピルメトキシプロピル、 4ーシクロプロピルメトキシブチル、 5 ーシクロプロピルメトキシペンチル、 6 シクロプロピルメトキシへキシル、 2 シクロプ 口ピルメトキシー 2 メチルプロピル、 3 シクロプロピルメトキシー 3—メチルブチル、 4 シクロプロピルメトキシ 4ーメチルペンチル、 2 シクロプロピルメトキシ 2 ェ チルブチル、シクロブチルメトキシメチル、
メトキシカルボニルメチル、 2—メトキシカルボニルェチル、 3—メトキシカルボニルプ 口ピル、 4ーメトキシカルボニルブチル、 2—メトキシカルボ二ルー 2 メチルプロピル 、 3—メトキシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 4ーメトキシカルボ二ルー 4ーメチルぺ ンチル、 2—ェチルー 2—メトキシカルボニルブチル、エトキシカルボニルメチル、 2— エトキシカルボニルェチル、 3—エトキシカルボニルプロピル、 4 エトキシカノレボニ ルブチル、 2 エトキシカルボ二ルー 2 メチルプロピル、 3 エトキシカルボ二ルー 3 ーメチルブチル、 4 エトキシカルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 2 エトキシカルボ 二ルー 2—ェチルブチル、プロポキシカルボニルメチル、 2—プロポキシカルボニル ェチル、 3 プロポキシカルボニルプロピル、 4 プロポキシカルボニルブチル、 2— メチル 2 プロポキシカルボニルプロピル、 3 メチル 3 プロポキシカルボニル ブチル、 4ーメチルー 4 プロポキシカルボ二ルペンチル、 2 ェチルー 2 プロポキ シカルボニルブチル、ブトキシカルボニルメチル、 2 ブトキシカルボニルェチル、 3 ブトキシカルボニルプロピル、 4 ブトキシカルボニルブチル、 2 ブトキシカルボ 二ルー 2 メチルプロピル、 3 ブトキシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 4 ブトキシ カルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 2 ブトキシカルボ二ルー 2 ェチルブチル、イソ プロポキシカルボニルメチル、 2 イソプロポキシカルボニルェチル、 3 イソプロポキ シカルボニルプロピル、 4 イソプロポキシカルボニルブチル、 2 イソプロポキシ力 ルボニルー 2 メチルプロピル、 3 イソプロポキシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 4 イソプロポキシカルボニル 4ーメチルペンチル、 2 ェチル 2 イソプロポキシ カルボニルブチル、イソブトキシカルボニルメチル、 2—イソブトキシカルボ二ルェチ ル、 3—イソブトキシカルボニルプロピル、 4 イソブトキシカルボニルブチル、ァセチ ルォキシメチル、 2 ァセチルォキシェチル、 3 ァセチルォキシプロピル、 4ーァセ チルォキシブチル、 5 ァセチルォキシペンチル、 6 ァセチルォキシへキシル、 2 ーァセチルォキシー 2 メチルプロピル、 3 ァセチルォキシー 3—メチルブチル、 4 -ァセチルォキシ 4 メチルペンチル、 2 -ァセチルォキシ 2 ェチルブチル、 プロピオニノレオキシメチル、 2 プロピオニノレオキシェチル、 3 プロピオニノレオキシ プロピノレ、 4 プロピオニルォキシブチル、 5—プロピオニルォキシペンチル、ァセチ ルメチル、 2 ァセチルェチル、 3 ァセチルプロピル、 4ーァセチルブチル、 5 ァ セチルペンチル、 6 ァセチルへキシル、 2 ァセチルー 2 メチルプロピル、 3 ァ セチル—3—メチルブチル、 4 ァセチルー 4—メチルペンチル、 2 ァセチルー 2— ェチノレブチノレ、プロピオニノレメチノレ、 2 プロピオニノレエチノレ、 3 プロピオ二ノレプロ ピル、 4 プロピオニルブチル、 5 プロピオ二ルペンチル、ジメチルアミノメチル、 2 ージメチルアミノエチル、ジェチルアミノメチル、 2—ジェチルアミノエチル、ジプロピ ルアミノメチル、 2 ジプロピルアミノエチル、 2 ジブチルアミノエチル、 3 ジブチル ァミノプロピル、ジイソプロピルアミノメチル又は 2—ジイソプロピルアミノエチル基であ り、
[0039] 特に好ましく ίま、 2, 2, 2 トリフノレ才ロェチノレ、 3, 3, 3 トリフノレ才ロプロピノレ、 2 ク ロロェチル、ヒドロキシメチル、 2 ヒドロキシ 2 メチルプロピル、 3 ヒドロキシ 3 ーメチルブチル、 4ーヒドロキシー 4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2 ヒドロキシブ チル、 2 シァノー 2 メチルプロピル、 3 シァノー 3—メチルブチル、 2 カルボキ シ 2 メチルプロピル、 3 カルボキシ 3—メチルブチル、 4 カルボキシ 4ーメ チルペンチル、メトキシメチル、 2—メトキシェチル、エトキシメチル、 2—ェトキシェチ ル、イソプロポキシメチル、 2—イソプロポキシェチル、イソブトキシメチル、 sec ブト キシメチル、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—フルォロェトキ シメチル、シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル又はジメチルァミノ基で ある。
[0040] R4の置換基群 (b)から選択される置換基で置換されて!ヽてもよ ヽ C— Cシクロア
3 6 ルキル基の「c Cシクロアルキル基」及び置換基群 (b)から選択される置換基で
3 6
置換されていてもよい c Cシクロアルキル基で置換され、且つヒドロキシ基で置換
3 6
されていてもよい c -cアルキル基における「c -cシクロアルキル基」は、いずれ
1 3 3 6
も同一の意義を有する「c— Cシクロアルキル基」を意味し、そのような「C— Cシク
3 6 3 6 口アルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又は シクロへキシル基が挙げられる。
置換基群 (b)としては、例えば、ヒドロキシ基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子が 挙げられ、好ましくは、ヒドロキシ基、フッ素、塩素又は臭素原子であり、更に好ましく は、ヒドロキシ基、フッ素又は塩素原子である。
これらの置換基群 (b)から選択される置換基で置換される c -cシクロアルキル基
3 6
の置換数は、例えば、 1乃至 5であり、好ましくは、 1乃至 3であるが、複数の場合の置 換基は、同一又は異なっていてもよい。
置換基群 (b)から選択される置換基で置換されて!、てもよ 、C— Cシクロアルキル
3 6
基としては、例えば、シクロプロピル、 1—ヒドロキシシクロプロピル、シクロブチル、 1 ーヒドロキシシクロブチル、シクロペンチル、 3, 3 ジフルオロー 1ーヒドロキシシクロ ペンチル、シクロへキシル、 3, 3 ジフルオロー 1ーヒドロキシシクロへキシル又は 4, 4ージフルオロー 1ーヒドロキシシクロへキシル基等が挙げられ、好ましくは、シクロプ 口ピル、 1ーヒドロキシシクロプロピル、シクロブチル又は 1ーヒドロキシシクロブチル基 である。
[0041] R4の「置換基群 (b)から選択される置換基で置換されて!ヽてもよ ヽ C— Cシクロア
3 6 ルキル基で置換され、且つヒドロキシ基で置換されていてもよい C Cアルキル基」
1 3
の「C— Cアルキル基部分」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル若しくはイソ
1 3
プロピル基の直鎖又は分岐状の C Cアルキル基が挙げられ、好ましくは、メチル、
1 3
ェチル又はプロピル基である。
[0042] R4の「置換基群 (b)から選択される置換基で置換されて!ヽてもよ ヽ C— Cシクロア
3 6 ルキル基で置換され、且つヒドロキシ基で置換されていてもよい C Cアルキル基」
1 3
としては、例えば、シクロプロピルメチル、（1—ヒドロキシシクロプロピル)メチル、シク ロブチルメチル、（1ーヒドロキシシクロブチル）メチル、シクロペンチルメチル、（3, 3 ージフルオロー 1ーヒドロキシシクロペンチル）メチル、シクロへキシルメチル、（3, 3— ジフルォロ 1 ヒドロキシシクロへキシル）メチル、（4, 4 ジフルォロ 1 ヒドロキ シシクロへキシル)メチル、シクロプロピルヒドロキシメチル、ヒドロキシ（1—ヒドロキシ シクロプロピル)メチル、シクロブチルヒドロキシメチル、ヒドロキシ（1ーヒドロキシシクロ ブチル）メチル、シクロペンチルヒドロキシメチル、（3, 3 ジフルオロー 1ーヒドロキシ シクロペンチル）ヒドロキシメチル、シクロへキシルヒドロキシメチル、（3, 3—ジフルォ 口一 1—ヒドロキシシクロへキシル）ヒドロキシメチル、（4, 4 ジフルオロー 1—ヒドロキ シシクロへキシル）ヒドロキシメチル、 1ーシクロプロピルェチル、 2—シクロプロピノレエ チル、 1—(1—ヒドロキシシクロプロピル）ェチル、 2— (1—ヒドロキシシクロプロピル） ェチノレ、 1ーシクロブチノレエチノレ、 2—シクロブチノレエチノレ、 1一（1ーヒドロキシシクロ ブチル）ェチル、 2— ( 1—ヒドロキシシクロブチル）ェチル、 1 -シクロペンチルェチル 、 2 シクロペンチルェチル、 1ー（3, 3 ジフルオロー 1ーヒドロキシシクロペンチル） ェチル、 2- (3, 3 ジフルオロー 1—ヒドロキシシクロペンチル）ェチル、 1—シクロへ キシルェチル、 2 シクロへキシルェチル、 1一（3, 3 ジフルォロ 1 ヒドロキシシ クロへキシル）ェチル、 2— (3, 3 ジフルオロー 1—ヒドロキシシクロへキシル）ェチ ル、 1— (4, 4 ジフルオロー 1—ヒドロキシシクロへキシル）ェチル、 2— (4, 4 ジフ ノレォロ 1—ヒドロキシシクロへキシノレ)ェチノレ、
1 -シクロプロピルプロピル、 3 -シクロプロピルプロピル、 1— ( 1 ヒドロキシシクロプ 口ピル）プロピル、 3— ( 1 ヒドロキシシクロプロピル）プロピル、 1 -シクロブチルプロ ピル、 3 シクロブチルプロピル、 1— (1—ヒドロキシシクロブチル）プロピル、 3— (1
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シクロペンチルプロピル、 3—シクロペンチノレ プロピル、 1 - (3, 3 ジフルオロー 1—ヒドロキシシクロペンチル）プロピル、 3- (3, 3 -ジフルォロ 1 ヒドロキシシクロペンチル）プロピノレ、 1 -シクロへキシノレプロピ ル、 3 -シクロへキシルプロピル、 1— (3, 3 ジフルォロ 1 ヒドロキシシクロへキシ ル）プロピル、 3- (3, 3—ジフルオロー 1—ヒドロキシシクロへキシル）プロピル、 1— ( 4, 4—ジフルオロー 1—ヒドロキシシクロへキシル）プロピル、 3- (4, 4—ジフルォロ - 1—ヒドロキシシクロへキシノレ）プロピノレ、 1—シクロプロピノレー 1—ヒドロキシェチノレ 、 2—シクロプロピル 2—ヒドロキシェチル、 1ーヒドロキシー 1一（1ーヒドロキシシク 口プロピル）ェチル、 2—ヒドロキシ一 2— (1—ヒドロキシシクロプロピル）ェチル、 1— シクロプチルー 1ーヒドロキシェチル、 2—シクロブチルー 2—ヒドロキシェチル、 1ーヒ ドロキシ一 1— (1—ヒドロキシシクロブチル）ェチル、 2—ヒドロキシ一 2— (1—ヒドロキ シシクロブチル）ェチル、 1ーシクロペンチルー 1ーヒドロキシェチル、 2—シクロペン チルー 2 ヒドロキシェチル、 1ー（3, 3 ジフルオロー 1ーヒドロキシシクロペンチル） —1—ヒドロキシェチル、 2— (3, 3 ジフルオロー 1—ヒドロキシシクロペンチル）一 2 ーヒドロキシェチル、 1ーシクロへキシノレ 1ーヒドロキシェチル、 2—シクロへキシノレ —2 ヒドロキシェチル、 1— (3, 3 ジフルオロー 1—ヒドロキシシクロへキシル）一1 —ヒドロキシェチル、 2— (3, 3 ジフルオロー 1—ヒドロキシシクロへキシル）一2 ヒ ドロキシェチル、 1— (4, 4 ジフルォロ 1 ヒドロキシシクロへキシル） 1 ヒドロ キシェチル、 2- (4, 4 ジフルオロー 1—ヒドロキシシクロへキシル）一2 ヒドロキシ ェチル、
[0044] 1 -シクロプロピル 1 ヒドロキシプロピル、 3 -シクロプロピル 3 ヒドロキシプロ ピル、 1—ヒドロキシ一 1—(1—ヒドロキシシクロプロピル）プロピル、 3 ヒドロキシ一 3 — ( 1—ヒドロキシシクロプロピル）プロピル、 1 -シクロブチル 1—ヒドロキシプロピル 、 3 シクロブチル一 3 ヒドロキシプロピル、 1—ヒドロキシ一 1— (1—ヒドロキシシク ロブチル）プロピル、 3 ヒドロキシ一 3— (1—ヒドロキシシクロブチル）プロピル、 1 - シクロペンチノレ 1ーヒドロキシプロピル、 3 シクロペンチノレ 3 ヒドロキシプロピ ル、 1— (3, 3 ジフルオロー 1—ヒドロキシシクロペンチル）一 1—ヒドロキシプロピル 、 3- (3, 3 ジフルオロー 1—ヒドロキシシクロペンチル）一 3 ヒドロキシプロピル、 1 -シクロへキシル 1 ヒドロキシプロピル、 3 -シクロへキシル 3 ヒドロキシプロピ ル、 1— (3, 3 ジフルオロー 1—ヒドロキシシクロへキシル）一1 ヒドロキシプロピル 、 3—（3, 3 ジフルオロー 1—ヒドロキシシクロへキシル）一3 ヒドロキシプロピル、 1 - (4, 4 ジフルオロー 1—ヒドロキシシクロへキシル）一1—ヒドロキシプロピル、 3- (4, 4—ジフルオロー 1—ヒドロキシシクロへキシル）一3—ヒドロキシプロピル、 1—シ クロプロピル 1ーメチルェチル、 2—シクロプロピル 1ーメチルェチル、 1ーシクロ ブチノレ一 1—メチノレエチノレ、 2—シクロブチノレー 1—メチノレエチノレ、 1— (1—ヒドロキ シシクロプロピル） 1 メチルェチル又は 2—シクロプロピル 2—ヒドロキシー 1ーメ チルェチル基等が挙げられ、
[0045] 好ましくは、シクロプロピルメチル、 （ 1 ヒドロキシシクロプロピル)メチル、シクロプチ ルメチル、 （1—ヒドロキシシクロブチル）メチル、シクロプロピルヒドロキシメチル、ヒドロ キシ（1ーヒドロキシシクロプロピル)メチル、シクロブチルヒドロキシメチル、ヒドロキシ（ 1 -ヒドロキシシクロブチル)メチル、 2 -シクロプロピルェチル、 2— ( 1—ヒドロキシシ クロプロピル）ェチル、 2—シクロブチルェチル、 2—（1ーヒドロキシシクロブチル）ェ チル、 3 シクロプロピルプロピル、 3— (1—ヒドロキシシクロプロピル）プロピル、 3- シクロブチルプロピル、 3—（1ーヒドロキシシクロブチル）プロピル、 2 シクロプロピノレ —2—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシ一 2— (1—ヒドロキシシクロプロピル）ェチル、 2—シクロブチルー 2—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシ 2—（1ーヒドロキシシクロブ チノレ）ェチノレ、 3 シクロプロピル 3 ヒドロキシプロピル、 3 ヒドロキシー 3—（1 ヒドロキシシクロプロピル）プロピル、 3 シクロブチル 3—ヒドロキシプロピル又は 3 —ヒドロキシ一 3— (1—ヒドロキシシクロブチル）プロピル基であり、更に好ましくは、シ クロプロピルメチル、 （1—ヒドロキシシクロプロピル）メチル、シクロブチルメチル、 （1— ヒドロキシシクロブチル）メチル、シクロプロピルヒドロキシメチル、ヒドロキシ（1ーヒドロ キシシクロプロピル)メチル、シクロブチルヒドロキシメチル、ヒドロキシ（1ーヒドロキシ シクロブチル）メチル、 2—シクロプロピルェチル、 2— (1—ヒドロキシシクロプロピル） ェチル、 2 シクロブチルェチル又は 2— ( 1 ヒドロキシシクロブチル）ェチル基であ る。
R4の「C— Cァルケ-ル基」としては、例えば、ビュル、 1—プロべ-ル、 2—プロべ
2 6
二ノレ、 1—ブテニノレ、 2 ブテニノレ、 3 ブテニノレ、 1—ペンテ二ノレ、 2 ペンテ二ノレ、
3 ペンテ-ノレ、 4 ペンテ-ノレ、 1—へキセ-ノレ、 2 へキセ-ノレ、 3 へキセ-ノレ、
4 へキセ-ノレ、 5 へキセ-ノレ、 1—メチノレ一 1—プロべ-ノレ、 2—メチノレ一 1—プロ ぺニノレ、 1—メチノレ一 2—プロぺニノレ、 2—メチノレ一 2—プロぺニノレ、 1—メチノレ一 1— ブテニル、 2—メチルー 1ーブテニル、 3—メチルー 1ーブテニル、 1ーメチルー 2 ブ テニル、 2—メチルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 1ーメチルー 3 ブテ ニル、 2—メチルー 3 ブテニル、 3—メチルー 3 ブテニル、 1ーメチルー 1 ペンテ -ル、 2—メチル—1—ペンテ-ル、 3—メチル—1—ペンテ-ル、 4—メチル—1—ぺ ンテニル、 1ーメチルー 2 ペンテニル、 2—メチルー 2 ペンテニル、 3—メチルー 2 ペンテニル、 4ーメチルー 2 ペンテニル、 1ーメチルー 3 ペンテニル、 2 メチル 3 ペンテニル、 3—メチルー 3 ペンテニル、 4ーメチルー 3 ペンテニル、 1ーメ チルー 4 ペンテ-ル、 2—メチルー 4 ペンテ-ル、 3—メチルー 4 ペンテ-ル、 4 —メチルー 4 ペンテニル若しくは 2 , 3 ジメチルー 2 ブテニル基等の直鎖又は 分枝状の C—Cァルケ-ル基が挙げられ、好ましくは、 2—プロべ-ル、 2—ブテ-
2 6
ル、 3 ブテュル、 2 ペンテ-ル、 3 ペンテ-ル、 4 ペンテ-ル、 2 へキセニノレ 、 3 へキセ-ノレ、 4一へキセ-ノレ、 5 へキセ-ノレ、 2—メチノレー 2—プロべ-ノレ、 2 ーメチルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2—メチルー 3 ブテニル、 3— メチルー 3 ブテニル、 2—メチルー 2 ペンテニル、 3—メチルー 2 ペンテニル、 4 ーメチルー 2 ペンテニル、 2—メチルー 3 ペンテニル、 3—メチルー 3 ペンテ二 ル、 4ーメチルー 3 ペンテ-ル、 2—メチルー 4 ペンテ-ル、 3—メチルー 4 ペン テュル、 4ーメチルー 4 ペンテ-ル又は 2, 3 ジメチルー 2 ブテュル基であり、更 に好ましくは、 2—プロべ-ル、 2—ブテュル、 2—ペンテ-ル、 2—へキセ -ル、 2— メチルー 2 プロぺニル、 2—メチルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2— メチルー 2 ペンテニル、 3—メチルー 2 ペンテニル、 4ーメチルー 2 ペンテニル 又は 2, 3 ジメチルー 2 ブテュル基であり、特に好ましくは、 2 プロべ-ル、 2— ブテニル、 2—メチルー 2 プロぺニル、 2—メチルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2— ブテュル又は 2, 3 ジメチル 2 ブテュル基である。
R4の「C—Cアルキ-ル基」としては、例えば、ェチュル、 1 プロビュル、 2—プロ
2 6
ピニル、 1ーブチニル、 2 ブチニル、 3 ブチニル、 1ーメチルー 2 プロピニル、 1 ペンチニル、 2 ペンチニル、 3 ペンチニル、 4 ペンチニル、 3—メチルー 1 ブチニル、 1ーメチルー 2 ブチニル、 1ーメチルー 3 ブチニル、 2—メチルー 3 ブ チニノレ、 1一へキシニノレ、 2 へキシニノレ、 3 へキシニノレ、 4一へキシニノレ、 5 へキ シ -ル、 3—メチルー 1一へキシュル、 4ーメチルー 1 ペンチ-ル、 1ーメチルー 2— ペンチニル、 4ーメチルー 2 ペンチニル、 1ーメチルー 3 ペンチニル、 2 メチル 3 ペンチニル、 1ーメチルー 4 ペンチニル、 2—メチルー 4 ペンチニル、 3—メ チルー 4 ペンチ-ル若しくは 2, 2 ジメチル 3 ブチュル基等の直鎖又は分枝 状の C—Cアルキ-ル基が挙げられ、好ましくは、ェチュル、 2—プロビュル、 2—ブ
2 6
チニル、 3 ブチニル、 2 ペンチニル、 3 ペンチニル、 4 ペンチニル、 2 メチル 3 ブチュル、 2 へキシュル、 3 へキシュル、 4一へキシュル、 5 へキシュル、 4ーメチルー 2 ペンチニル、 2—メチルー 3 ペンチニル、 2—メチルー 4 ペンチ -ル、 3—メチルー 4 ペンチ-ル又は 2, 2 ジメチルー 3 ブチニル基であり、更 に好ましくは、ェチュル、 2—プロビュル、 2—ブチュル、 2—ペンチ-ル、 2—へキシ -ル又は 4ーメチルー 2 ペンチ-ル基であり、特に好ましくは、ェチニル、 2 プロ ピニル、 2 ブチュル又は 4ーメチルー 2 ペンチ-ル基である。
[0048] R4の「ヒドロキシ C—Cァルケ-ル基」とは、二重結合を構成して 、る炭素原子以
3 6
外の炭素上にヒドロキシ基が置換した C Cアルケニル基であり、例えば、 3—ヒドロ
3 6
キシ 1 プロぺニノレ、 1ーヒドロキシ 2 プロぺニノレ、 3 ヒドロキシ 1 ブテニ ル、 4ーヒドロキシ 1ーブテニル、 1ーヒドロキシ 2 ブテニル、 4ーヒドロキシ 2 ーブテニル、 1ーヒドロキシ 3 ブテニル、 2 ヒドロキシ 3 ブテニル、 3 ヒドロ キシ一 1—ペンテ-ル、 1—ヒドロキシ一 2 ペンテ-ル、 2 ヒドロキシ一 3 ペンテ ニル、 3 ヒドロキシ一 4 ペンテニル、 3 ヒドロキシ一 1—へキセニル、 1ーヒドロキ シ一 2 へキセ -ル、 2 ヒドロキシ一 3 へキセ -ル、 3 ヒドロキシ一 4 へキセ- ル又は 4ーヒドロキシー5 へキセ -ル基等が挙げられ、好ましくは、 1ーヒドロキシー 2 プロぺニノレ、 1ーヒドロキシ 2 ブテニノレ、 2 ヒドロキシ 3 ブテニノレ、 1ーヒ ドロキシ一 2 ペンテニル、 2 ヒドロキシ一 3 ペンテニル、 3 ヒドロキシ一 4 ペン テニル、 1—ヒドロキシ一 2 へキセニル、 2 ヒドロキシ一 3 へキセニル、 3 ヒドロ キシ 4 へキセ-ル又は 4ーヒドロキシ 5—へキセ-ル基であり、更に好ましくは、 1—ヒドロキシ一 2—プロぺニル、 1—ヒドロキシ一 2—ブテニル、 1—ヒドロキシ一 2— ペンテ-ル又は 1ーヒドロキシ 2—へキセ -ル基であり、特に好ましくは、 1ーヒドロ キシ 2—プロべ-ル又は 1ーヒドロキシ 2—ブテュル基である。
[0049] R4の「ヒドロキシ C—Cアルキニル基」とは、三重結合を構成して!/、る炭素原子以
3 6
外の炭素原子上にヒドロキシ基が置換した C Cアルキニル基であり、例えば、 3—
3 6
ヒドロキシー 1 プロピニル、 1ーヒドロキシ 2 プロピニル、 3 ヒドロキシ 1ーブ チニル、 4ーヒドロキシ 1ーブチニル、 1ーヒドロキシ 2 ブチニル、 4ーヒドロキシ 2 ブチニル、 1ーヒドロキシ 3 ブチニル、 2 ヒドロキシ 3 ブチニル、 3 ヒ ドロキシ 1 ペンチニル、 1ーヒドロキシ 2 ペンチニル、 2 ヒドロキシ 3 ペン チニル、 3 ヒドロキシ一 4 ペンチニル、 3 ヒドロキシ一 1—へキシニル、 1ーヒドロ キシ一 2 へキシュル、 2 ヒドロキシ一 3 へキシュル、 3 ヒドロキシ一 4 へキシ -ル又は 4ーヒドロキシー5 へキシュル基等が挙げられ、好ましくは、 1ーヒドロキシ 2 プロピニル、 1ーヒドロキシ 2 ブチニル、 2 ヒドロキシ 3 ブチニル、 1 ヒドロキシ一 2 ペンチニル、 2 ヒドロキシ一 3 ペンチニル、 3 ヒドロキシ一 4 ぺ ンチニル、 1ーヒドロキシ 2 へキシニル、 2 ヒドロキシ 3 へキシニル、 3 ヒド ロキシ 4 へキシュル又は 4 ヒドロキシ 5—へキシュル基であり、更に好ましく は、 1—ヒドロキシ一 2—プロピニル、 1—ヒドロキシ一 2—ブチニル、 1—ヒドロキシ一 2 ペンチ-ル又は 1ーヒドロキシ 2—へキシュル基であり、特に好ましくは、 1ーヒド ロキシ 2—プロピ-ル又は 1 ヒドロキシ 2—ブチュル基である。
[0050] R4の置換基群 (c)から選択される置換基で置換されて!ヽてもよ ヽ芳香環基若しくは 複素芳香環基の「芳香環基若しくは複素芳香環基」としては、例えば、フ ニル、ナフ チル、チェニル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダ ゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジ -ル、ピリミジ -ル又はピラジュル基等が挙げら れ、好ましくは、フヱ-ル、チェ-ル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジ -ル 又はピリミジ -ル基であり、更に好ましくは、フエニル、チェニル、チアゾリル、ビラゾリ ル又はピリジル基である。
[0051] 置換基群 (c)の「 (ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びカルボキシ基)よりなる群力も選 択される置換基で置換されていてもよい C Cアルキル基」において、（ハロゲン原
1 4
子、ヒドロキシ基又はカルボキシ基)から選択される置換基で置換される C—Cアル
1 4 キル基の置換基数は、例えば、 1乃至 9であり、好ましくは、 1乃至 6であり、更に好ま しくは、 1乃至 3である力 複数の場合の置換基は、同一又は異なっていてもよい。
[0052] 置換基群 (c)の（ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びカルボキシ基)よりなる群力も選択 される置換基で置換されていてもよい C—Cアルキル基における「C—Cアルキル
1 4 1 4 基部分」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチ ル、 sec ブチル又は tert ブチル基が挙げられ、好ましくは、メチル、ェチル、プロ ピル又はイソプロピル基である。
[0053] 置換基群 (c)の「 (ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びカルボキシ基)よりなる群力も選 択される置換基で置換されていてもよい C— Cアルキル基」としては、例えば、トリフ
1 4
ルォロメチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 2 クロ ロェチル、 2, 2—ジクロロェチル、 2, 2, 2—トリクロロェチル、ヒドロキシメチル、 1ーヒ ドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル、 1ーヒドロキシプロピル、 2—ヒドロキシプロピノレ 、 3 ヒドロキシプロピル、 2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチ ルェチル、 1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル、 1ーヒドロキシブチル、 2—ヒドロキシブ チル、 3 ヒドロキシブチル、 4ーヒドロキシブチル、 1ーヒドロキシー 2 メチルプロピ ル、 2—ヒドロキシ 2—メチルプロピル、カルボキシメチル、 1 カルボキシェチル、 2 カルボキシェチル、 1 カルボキシプロピル、 2 カルボキシプロピル、 3 カルボ キシプロピル、 1 カルボキシブチル、 2 カルボキシブチル、 3 カルボキシブチル 、 4 カルボキシブチル、 1 カルボキシ 2 メチルプロピル又は 2 カルボキシ
2—メチルプロピル基等が挙げられ、好ましくは、トリフルォロメチル、 2, 2, 2—トリフ ノレォロェチノレ、 2—クロロェチノレ、 2, 2—ジクロロェチノレ、ヒドロキシメチノレ、 2—ヒドロ キシェチノレ、 2 ヒドロキシプロピル、 3 ヒドロキシプロピル、 2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー 1 トリフルォロメチルェチル、 1ーヒドロキシー 1ーメチルェチル、 2 ーヒドロキシブチル、 3 ヒドロキシブチル、 4ーヒドロキシブチル、 1ーヒドロキシ 2— メチルプロピル、 2—ヒドロキシ 2—メチルプロピル、カルボキシメチル、 2—カルボ キシェチル、 2 カルボキシプロピル、 3 カルボキシプロピル、 2 カルボキシブチ ル、 3 カルボキシブチル、 4 カルボキシブチル又は 2 カルボキシー 2—メチルプ 口ピル基であり、更に好ましくは、トリフルォロメチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、ヒ ドロキシメチル、 2 ヒドロキシェチル、 3 ヒドロキシプロピル、 2, 2, 2 トリフルォロ - 1—ヒドロキシ一 1 トリフノレオロメチノレエチノレ、 1—ヒドロキシ一 1—メチノレエチノレ、
3 ヒドロキシブチル、 4ーヒドロキシブチル、 1ーヒドロキシ 2 メチルプロピル、 2— ヒドロキシー 2 メチルプロピル、カルボキシメチル、 2 カルボキシェチル、 3 カル ボキシプロピル、 3 カルボキシブチル、 4 カルボキシブチル又は 2 カルボキシー 2—メチルプロピル基である。
[0054] 置換基群 (c)から選択される置換基で置換される芳香環基若しくは複素芳香環基 の置換基数は、例えば、 1乃至 4であり、好ましくは、 1乃至 3であるが、複数の場合の 置換基は、同一又は異なっていてもよい。
[0055] R4の「置換基群 (c)から選択される置換基で置換されて!ヽてもよ ヽ芳香環基若しく は複素芳香環基」としては、例えば、フエ-ル、 2 フルオロフェ -ル、 3 フルオロフ ェニル、 4 フルオロフェニル、 2, 4 ジフルオロフェニル、 2, 6 ジフルオロフェニ ル、 3, 4 ジフルオロフェニル、 2, 4, 6 トリフルオロフェニル、 2 クロ口フエ-ル、 3 クロ口フエ二ノレ、 4 クロ口フエ二ノレ、 2, 4 ジクロロフエ-ノレ、 2, 6 ジクロロフエ ニル、 3, 4 ジクロロフエ-ル、 2, 4, 6 トリクロ口フエ-ル、 2 ヒドロキシフエニル、 3 ヒドロキシフエニル、 4 ヒドロキシフエニル、 2, 6 ジヒドロキシフエニル、 2, 4— ジヒドロキシフエニル、 3, 4 ジヒドロキシフエニル、 2, 4, 6 トリヒドロキシフエニル、 3, 4, 5 トリヒドロキシフエ-ル、 2 シァノフエ-ル、 3 シァノフエ-ル、 4 シァノ フエ二ノレ、 2 二トロフエ二ノレ、 3 二トロフエ二ノレ、 4一二トロフエ二ノレ、 2—力ノレボキシ フエ-ル、 3 カルボキシフエ-ル、 4 カルボキシフエ-ル、 2 メチルフエ-ル、 3 メチルフエ-ル、 4 メチルフエ-ル、 2, 6 ジメチルフエ-ル、 2, 4 ジメチルフ ェニル、 3, 4ージメチルフエニル、 2, 4, 6 トリメチルフエニル、 2 トリフルォロメチ ルフエニル、 3—トリフルォロメチルフエニル、 4 トリフルォロメチルフエニル、 3—ェ チルフエニル、 4—ェチルフエニル、 3—プロピルフエニル、 4—プロピルフエニル、 3 イソプロピルフエニル、 4 イソプロピルフエニル、 3—ブチルフエニル、 4 ブチル フエ-ル、 3—イソブチルフエ-ル、 4—イソブチルフエ-ル、 3— (1—ヒドロキシ— 1 —メチルェチル）フエ-ル、 4— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）フエ-ル、 3— (2 , 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—ェチル）フエ-ル、 4— (2, 2, 2 トリフル オロー 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）フエ-ル、 3— (1—カルボキシ - 1—メチルェチル）フエ-ル、 4— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）フエ-ル、 2 ーメトキシフエニル、 3—メトキシフエニル、 4ーメトキシフエニル、 2, 6 ジメトキシフエ ニル、 2, 4 ジメトキシフエニル、 3, 4 ジメトキシフエニル、 2, 4, 6 トリメトキシフエ 二ノレ、 3, 4, 5—トリメトキシフエ二ノレ、
2 エトキシフエニル、 3 エトキシフエニル、 4 エトキシフエニル、 2, 6 ジエトキシ フエニル、 2, 4 ジエトキシフエニル、 3, 4 ジエトキシフエニル、 2 プロポキシフエ ニル、 3 プロポキシフエニル、 4 プロポキシフエニル、 2 ブトキシフエニル、 3 ブ トキシフエニル、 4 ブトキシフエニル、 2 イソプロポキシフエニル、 3 イソプロポキ シフエニル、 4 イソプロポキシフエニル、 2—メトキシカルボニルフエニル、 3—メトキ シカルボ二ルフヱニル、 4ーメトキシカルボ二ルフヱニル、 2, 6 ジメトキシカルボニル フエニル、 2, 4 ジメトキシカルボニルフエニル、 3, 4 ジメトキシカルボニルフエ二 ル、 2, 4, 6 トリメトキシカルボニルフエニル、 3, 4, 5 トリメトキシカルボニルフエ二 ノレ、 2 エトキシカノレボニノレフエ二ノレ、 3 エトキシカノレボニノレフエ二ノレ、 4 エトキシ カルボニルフエニル、 2, 6 ジエトキシカルボニルフエニル、 2, 4 ジエトキシカルボ ニノレフェニノレ、 3, 4ージエトキシカノレボニノレフエ二ノレ、 2 プロポキシカノレボニノレフエ 二ノレ、 3 プロポキシカノレボニノレフエ二ノレ、 4 プロポキシカノレボニノレフエ二ノレ、 2- ブトキシカルボニルフエニル、 3—ブトキシカルボニルフエニル、 4 ブトキシカルボ二 ルフエニル、 2 イソプロポキシカルボニルフエニル、 3 イソプロポキシカルボニルフ ェニル、 4 イソプロポキシカルボニルフエニル、 3—ァセトキシフエニル、 4ーァセトキ シフエニル、 3—プロピオニノレオキシフエニル、 4 プロピオニノレオキシフエニル、 3— ブチリルォキシフエニル、 4ーブチリルォキシフエニル、 3—ジメチルァミノフエニル、 4 ージメチルァミノフエニル、 3—ジェチルァミノフエニル、 4ージェチルァミノフエニル、 3—ジプロピルアミノフエ-ル、 4ージプロピルアミノフエ-ル、 3—ジブチルァミノフエ -ル、 4—ジブチルァミノフエ-ル、 3—ジイソプロピルアミノフエ-ル、 4—ジイソプロ ピルアミノフエ-ル、 1 ナフチル、 2—ナフチル、
2 チェニル、 3 シァノ 2 チェ-ル、 4 シァノ 2 チェ-ル、 5 シァノ 2 チェニル、 3 カルボキシー 2 チェニル、 4 カルボキシー 2 チェニル、 5—力 ルボキシ 2 チェニル、 3—メチルー 2 チェニル、 4ーメチルー 2 チェニル、 5 ーメチルー 2 チェニル、 3 トリフルォロメチルー 2 チェニル、 4 トリフルォロメチ ルー 2 チェニル、 5 トリフルォロメチルー 2 チェニル、 3, 4 ジメチルー 2 チ ェニル、 3, 5 ジメチルー 2 チェニル、 4, 5 ジメチルー 2 チェニル、 4ーェチ ノレ 2 チェニノレ、 5 ェチノレー 2 チェ二ノレ、 4 プロピノレー 2 チェ二ノレ、 5 プ 口ピル 2 チェニル、 4 イソプロピル 2 チェニル、 5 イソプロピル 2 チェ ニル、 4ーブチルー 2 チェニル、 5 ブチルー 2 チェニル、 4 イソブチルー 2— チェニル、 5 イソブチルー 2 チェ-ル、 4一（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） 2 チェ-ル、 5— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—2 チェ-ル、 4— (2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル）ー2 チェ-ル、 5— ( 2, 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル） 2—チェ二 ル、 4 1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 2 チェ-ル、 5—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル）ー2 チェニル、 3—メトキシカルボ二ルー 2 チェニル、 4ーメ トキシカルボ二ルー 2 チェニル、 5—メトキシカルボ二ルー 2 チェニル、 3 ェトキ シカノレポニノレー 2 チェ二ノレ、 4 エトキシカノレボニノレー 2 チェ二ノレ、 5 エトキシ カノレボニノレー 2 チェ二ノレ、 3 プロポキシカノレボニノレー 2 チェ二ノレ、 4 プロポキ シカルボ二ルー 2 チェニル、 5 プロポキシカルボ二ルー 2 チェニル、 3 ブトキ シカルボ二ルー 2 チェニル、 4 ブトキシカルボ二ルー 2 チェニル、 5 ブトキシ カルボ二ルー 2 チェニル、 3 イソプロポキシカルボ二ルー 2 チェニル、 4 イソ プロポキシカノレボニノレ 2 チェ二ノレ、 5 イソプロポキシカノレボニノレ 2 チェ二ノレ
3 チェニル、 2 シァノ 3 チェ-ル、 4 シァノ 3 チェ-ル、 5 シァノ 3 チェニル、 2 カルボキシー 3 チェニル、 4 カルボキシー 3 チェニル、 5—力 ルボキシ 3 チェニル、 2—メチルー 3 チェニル、 4ーメチルー 3 チェニル、 5 ーメチルー 3 チェニル、 2 トリフルォロメチルー 3 チェニル、 4 トリフルォロメチ ルー 3 チェニル、 5 トリフルォロメチルー 3 チェニル、 2, 4 ジメチルー 3 チ ェニル、 2, 5 ジメチルー 3 チェニル、 4, 5 ジメチルー 3 チェニル、 5 ェチ ルー 3—チェニル、 5—プロピル 3—チェニル、 5—イソプロピルー3—チェニル、 5 ーブチルー 3 チェニル、 5 イソブチルー 3 チェニル、 5—（1ーヒドロキシー1 メチルェチル）一3 チェ-ル、 5— (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリ フルォロメチルェチル） 3 チェ-ル、 5—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 3—チェニル、 5—メトキシカルボ二ルー 3—チェニル、 5—エトキシカルボ二ルー 3— チェニル、 5—プロポキシカルボ二ルー 3—チェニル、 5—ブトキシカルボ二ルー 3— チェニル、 5—イソプロポキシカルボ二ルー 3—チェニル、 4ーォキサゾリル、 5—ォキ サゾリル、 4 イソォキサゾリル、 5 イソォキサゾリル、 4 チアゾリル、 2 シァノー 4 チアゾリル、 2 カルボキシー4 チアゾリル、 2—メチルー 4 チアゾリル、 2 ェ チルー 4 チアゾリル、 2 プロピルー4 チアゾリル、 2 イソプロピルー4 チアゾリ ル、 2 トリフルォロメチル— 4 チアゾリル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル） —4 チアゾリル、 2— (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチ ルェチル）—4 チアゾリル、 2- (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—4 チアゾリ ル、 2—メトキシカルボ二ルー 4 チアゾリル、 2 エトキシカルボ二ルー 4 チアゾリ ル、 2 プロポキシカルボ二ルー 4 チアゾリル、 2 イソプロポキシカルボ二ルー 4 チアゾリノレ、 5 チアゾリノレ、 2 シァノー 5 チアゾリノレ、 2—力ノレボキシ 5 チアゾ リル、 2—メチルー 5 チアゾリル、 2 ェチルー 5 チアゾリル、 2 プロピル 5 チ ァゾリル、 2 イソプロピルー5 チアゾリル、 2 トリフルォロメチルー 5 チアゾリル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—5 チアゾリル、 2— (2, 2, 2 トリフルォロ —1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）—5 チアゾリル、 2- (1—カルボキ シ 1 メチルェチル） 5 チアゾリル、 2—メトキシカルボ二ルー 5 チアゾリル、 2 ェトキシカルボニル 5 チアゾリル、 2 プロポキシカルボニル 5 チアゾリル、 2 イソプロポキシカルボ二ルー 5 チアゾリル、 4 イソチアゾリル、 5 イソチアゾリ ル、 2 イミダゾリル、 4 イミダゾリル、 4 ピラゾリル、 1ーメチルー 4 ピラゾリル、 1 ーェチルー 4 ピラゾリル、 1 プロピルー4 ピラゾリル、 1 イソプロピルー4ーピラ ゾリル、 1 ブチル 4 ピラゾリル、
3 ピラゾリル、 1ーメチルー 3 ピラゾリル、 1ーェチルー 3 ピラゾリル、 1 プロピル 3 ピラゾリル、 1 イソプロピルー3 ピラゾリル、 1ーブチルー 3 ピラゾリル、 2— ピリジル、 6 シァノ 2 ピリジル、 6—カルボキシ一 2 ピリジル、 6 トリフルォロメ チルー 2 ピリジル、 6—メトキシ一 2 ピリジル、 6 エトキシ一 2 ピリジル、 6 プロ ポキシー2 ピリジル、 6 イソプロポキシー2 ピリジル、 6 ブトキシー2 ピリジル 、 6—メトキシカルボ二ルー 2 ピリジル、 6 エトキシカルボ二ルー 2 ピリジル、 6— プロポキシカルボニル 2 ピリジル、 6 イソプロポキシカルボニル 2 ピリジル、 6 ブトキシカルボ二ルー 2 ピリジル、 6- (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—2 ピリジル、 6—（2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチ ル）—2 ピリジル、 6- (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—2 ピリジル、 3 ピリ ジル、 6—シァノ 3—ピリジル、 6—カルボキシ一 3—ピリジル、 6—トリフルォロメチ ノレ 3—ピリジノレ、 6—メトキシー3—ピリジル、 6—エトキシー3—ピリジル、 6—プロボ キシー3—ピリジノレ、 6—イソプロポキシー3—ピリジル、 6—ブトキシー3—ピリジル、 6 ーメトキシカルボ二ルー 3—ピリジル、 6—エトキシカルボ二ルー 3—ピリジル、 6—プロ ポキシカルボ二ルー 3—ピリジル、 6—イソプロポキシカルボ二ルー 3—ピリジル、 6— ブトキシカルボ二ルー 3 ピリジル、 6- (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—3 ピ リジル、 6— (2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル） —3 ピリジル、 6 - (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—3 ピリジル、 2 シァノ —3 ピリジル、 2—カルボキシ一 3 ピリジル、 2 トリフルォロメチルー 3 ピリジル 、 2—メトキシー3 ピリジル、 2 エトキシ 3 ピリジル、 2 プロポキシー3 ピリジ ル、 2 イソプロポキシー3 ピリジル、 2 ブトキシー3 ピリジル、 2—メトキシカルボ 二ルー 3 ピリジル、 2 エトキシカルボ二ルー 3 ピリジル、 2 プロポキシカルボ二 ルー 3 ピリジル、 2 イソプロポキシカルボ二ルー 3 ピリジル、 2 ブトキシカルボ -ル一 3 ピリジル、 2- (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 3 ピリジル、 2- (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 3 ピリジル、 2 一（1一力ノレボキシ 1ーメチノレエチノレ） 3 ピリジル、
[0060] 4 ピリジル、 2 シァノ 4 ピリジル、 2—カルボキシ一 4 ピリジル、 2 トリフルォ ロメチルー 4 ピリジル、 2—メトキシー 4 ピリジル、 2 エトキシー4 ピリジル、 2— プロポキシー4 ピリジル、 2 イソプロポキシー4 ピリジル、 2 ブトキシー4 ピリ ジル、 2—メトキシカルボ二ルー 4 ピリジル、 2 エトキシカルボ二ルー 4 ピリジル、 2 プロポキシカノレボニノレ 4 ピリジル、 2 イソプロポキシカノレボニノレ 4 ピリジ ル、 2 ブトキシカルボ二ルー 4 ピリジル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル） 4 ピリジル、 2—（2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチル ェチル）—4 ピリジル、 2— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—4 ピリジル、 3 —ピリダジ -ル、 4 ピリダジ -ル、 2 ピリミジ -ル、 4 ピリミジ -ル、 5 ピリミジ- ル又は 2—ビラジニル基等が挙げられ、
[0061] 好ましくは、フエ-ル、 2 フルオロフェ -ル、 3 フルオロフェ -ル、 4 フルオロフェ ニル、 2, 4 ジフルオロフェニル、 2, 6 ジフルオロフェニル、 3, 4 ジフルオロフェ ニノレ、 2, 4, 6 トリフノレオ口フエ-ノレ、 2 クロ口フエ二ノレ、 3 クロ口フエ二ノレ、 4 ク ロロフエ二ノレ、 2, 4ージクロ口フエ二ノレ、 2, 6 ジクロ口フエ二ノレ、 3, 4ージクロ口フエ -ル、 2, 4, 6 トリクロ口フエニル、 3 ヒドロキシフエ-ル、 4 ヒドロキシフエ-ル、 3 —シァノフエ二ル、 4—シァノフエニル、 3—ニトロフエニル、 4—ニトロフエニル、 3—力 ルボキシフエ-ル、 4 カルボキシフエ-ル、 3—メチルフエ-ル、 4 メチルフエ-ル 、 3—トリフルォロメチルフエニル、 4 トリフルォロメチルフエニル、 3—ェチルフエ二 ル、 4—ェチルフエ-ル、 3—プロピルフエ-ル、 4—プロピルフエ-ル、 3—イソプロピ ルフエ-ル、 4—イソプロピルフエ-ル、 3— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）フエ- ル、 4— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）フエ-ル、 3— (2, 2, 2 トリフルオロー 1 ーヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル）フエ-ル、 4 （2, 2, 2 トリフルオロー
1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル）フエニル、 3— (1—カルボキシ一 1—メ チルェチル）フエ-ル、 4一（1 カルボキシ 1ーメチルェチル）フエ-ル、 3—メトキ シフエ-ル、 4—メトキシフエ-ル、 3—エトキシフエ-ル、 4—エトキシフエ-ル、 3—プ 口ポキシフエニル、 4 プロポキシフエニル、 3—ブトキシフエニル、 4 ブトキシフエ二 ル、 3—イソプロポキシフエニル、 4 イソプロポキシフエニル、 3—メトキシカルボニル フエ二ノレ、 4ーメトキシカノレポ二ノレフエ二ノレ、 3—エトキシカノレボニノレフエ二ノレ、 4 エト キシカルボ-ルフエ-ル、 3—ァセトキシフエ-ル、 4ーァセトキシフエ-ル、 3—ジメチ ルァミノフエニル、 4ージメチルァミノフエ-ル、 3—ジェチルァミノフエ-ル、 4ージェ チルァミノフエ-ル、 3—ジプロピルアミノフエ-ル、 4ージプロピルアミノフエ-ル、
2 チェニル、 4 シァノ 2 チェ-ル、 5 シァノ 2 チェ-ル、 4—カルボキシ 2 チェニル、 5 カルボキシ 2 チェニル、 4ーメチルー 2 チェニル、 5—メチ ルー 2 チェニル、 4 トリフルォロメチルー 2 チェニル、 5 トリフルォロメチルー 2 チェ二ノレ、 4ーェチルー 2 チェ二ノレ、 5 ェチルー 2 チェ二ノレ、 4 プロピル
2 チェニル、 5 プロピル 2 チェニル、 4 イソプロピルー2 チェニル、 5—ィ ソプロピル— 2 チェ-ル、 4— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—2 チェ-ル、 5— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—2 チェ-ル、 4— (2, 2, 2 トリフルォロ 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル）ー2 チェ-ル、 5—（2, 2, 2 トリ フルオロー 1ーヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル） 2 チェ-ル、 4 （1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 2 チェニル、 5—（1 カルボキシ 1ーメチルェ チル）ー2 チェニル、 4ーメトキシカルボ二ルー 2 チェニル、 5—メトキシカルボ二 ノレ 2 チェニノレ、 4 エトキシカノレボニノレー 2 チェ二ノレ、 5 エトキシカノレボニノレ 2 チェ二ノレ、 4 プロポキシカノレボニノレー 2 チェ二ノレ、 5 プロポキシカノレボニ ルー 2 チェニル、 4 ブトキシカルボ二ルー 2 チェニル、 5 ブトキシカルボニル 2 チェニル、 4 イソプロポキシカルボ二ルー 2 チェニル、 5 イソプロポキシ力 ルポ-ルー 2 チェ-ル、 3 チェ-ル、 4ーシァノー 3 チェ-ル、 5 シァノー 3— チェニル、 4 カルボキシ 3—チェニル、 5—カルボキシ 3—チェニル、 4ーメチ ルー 3—チェニル、 5—メチルー 3—チェニル、 4 トリフルォロメチルー 3—チェニル 、 5—トリフルォロメチルー 3—チェニル、 5—ェチルー 3—チェニル、 5—プロピル
3 チェニル、 5—イソプロピル— 3 チェニル、 5— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチ ル）一 3 チェ-ル、 5— (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメ チルェチル） 3 チェ-ル、 5—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 3 チェ- ノレ、 5—メトキシカノレポニノレー 3—チェ二ノレ、 5—エトキシカノレボニノレー 3—チェ二ノレ、
4 チアゾリル、 2 シァノ 4 チアゾリル、 2—カルボキシ一 4 チアゾリル、 2—メ チルー 4 チアゾリル、 2 ェチルー 4 チアゾリル、 2 プロピル 4 チアゾリル、 2—イソプロピル— 4 チアゾリル、 2 トリフルォロメチル— 4 チアゾリル、 2— (1— ヒドロキシ一 1—メチルェチル）一4 チアゾリル、 2— (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒ ドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）—4 チアゾリル、 2- (1—カルボキシ— 1 メチルェチル）ー4 チアゾリル、 2—メトキシカルボ二ルー 4 チアゾリル、 2 エト キシカルボニル 4 チアゾリル、
5 チアゾリル、 2 シァノー 5 チアゾリル、 2 カルボキシ 5 チアゾリル、 2—メ チルー 5 チアゾリル、 2 ェチルー 5 チアゾリル、 2 プロピル 5 チアゾリル、 2—イソプロピル— 5 チアゾリル、 2 トリフルォロメチル— 5 チアゾリル、 2— (1— ヒドロキシ一 1—メチルェチル）一5 チアゾリル、 2— (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒ ドロキシ— 1―トリフルォロメチルェチル）― 5 チアゾリル、 2— (1 カルボキシ— 1 メチルェチル） 5 チアゾリル、 2—メトキシカルボ二ルー 5 チアゾリル、 2 エト キシカルボ二ルー 5 チアゾリル、 2 プロポキシカルボ二ルー 5 チアゾリル、 2—ィ ソプロポキシカルボ二ルー 5 チアゾリル、 4 ピラゾリル、 1ーメチルー 4 ピラゾリル 、 1ーェチルー 4 ピラゾリル、 3 ピラゾリル、 1ーメチルー 3 ピラゾリル、 1 ェチル —3 ピラゾリル、 6 シァノ 2 ピリジル、 6—カルボキシ一 2 ピリジル、 6 トリフ ルォロメチル一 2 ピリジル、 6—メトキシ一 2 ピリジル、 6 エトキシ一 2 ピリジル、 6—メトキシカルボ二ルー 2 ピリジル、 6 エトキシカルボ二ルー 2 ピリジル、 6— (1 —ヒドロキシ一 1—メチルェチル）一2 ピリジル、 6— (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒ ドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 2 ピリジル、 6- (1—カルボキシ一 1—メ チルェチル） 2 ピリジル、 6 シァノ 3 ピリジル、 6—カルボキシ一 3 ピリジル 、 6—トリフルォロメチル一 3—ピリジル、 6—メトキシ一 3—ピリジル、 6—エトキシ一 3 ピリジル、 6—メトキシカルボ二ルー 3—ピリジル、 6—エトキシカルボ二ルー 3—ピリ ジル、 6- (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—3 ピリジル、 6- (2, 2, 2 トリフル ォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 3 ピリジル、 6- (1—カルボ キシ一 1—メチルェチル）一3 ピリジル、 2 シァノ 3 ピリジル、 2—カルボキシ一 3 ピリジル、 2 トリフルォロメチル一 3 ピリジル、 2—メトキシ一 3 ピリジル、 2- エトキシー3 ピリジル、 2 プロポキシー3 ピリジル、 2—メトキシカルボ二ルー 3— ピリジル、 2 エトキシカルボ二ルー 3 ピリジル、 2 プロポキシカルボ二ルー 3 ピ リジル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）— 3 ピリジル、 2- (2, 2, 2 トリフ ルォ口一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 3 ピリジル、 2- (1—カル ボキシ 1—メチルェチル）一3 ピリジル、 2 シァノ 4 ピリジル、 2—カルボキシ —4 ピリジル、 2 トリフルォロメチル一 4 ピリジル、 2—メトキシ一 4 ピリジル、 2 エトキシー4 ピリジル、 2 プロポキシー4 ピリジル、 2—メトキシカルボ二ルー 4 —ピリジル、 2 エトキシカルボ二ルー 4 ピリジル、 2— (1—ヒドロキシ一 1—メチル ェチル）—4 ピリジル、 2— (2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォ ロメチルェチル）—4 ピリジル又は 2— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—4— ピリジル基であり、
更に好ましくは、フエ-ル、 2 フルオロフェ -ル、 3 フルオロフェ -ル、 4 フルォロ フエニル、 2, 4 ジフルオロフヱニル、 2, 6 ジフルオロフヱニル、 3, 4 ジフルォロ フエ二ノレ、 2 クロ口フエ二ノレ、 3 クロ口フエ二ノレ、 4 クロ口フエ二ノレ、 2, 4ージクロ口 フエ-ル、 2, 6 ジクロロフエ-ル、 3, 4 ジクロロフエ-ル、 3 シァノフエ-ル、 4— シァノフエ-ル、 3— -トロフエ-ル、 4 -トロフエ-ル、 3—カルボキシフエ-ル、 4 カルボキシフエニル、 3—トリフルォロメチルフエニル、 4 トリフルォロメチルフエニル 、 3— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）フエ-ル、 4— (1—ヒドロキシ一 1—メチル ェチル）フエ-ル、 3—（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチ ルェチル）フエ-ル、 4一（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメ チルェチル）フエ-ル、 3— (1 カルボキシ— 1—メチルェチル）フエ-ル、 4— (1— カルボキシ 1ーメチルェチル）フエニル、 3—メトキシフエニル、 4ーメトキシフエ二ル 、 3—エトキシフエ-ル、 4—エトキシフエ-ル、 3—メトキシカルボ-ルフエ-ル、 4—メ トキシカノレポ二ノレフエ二ノレ、 3—エトキシカノレボニノレフエ二ノレ、 4 エトキシカノレボニノレ フエ-ル、 2 チェ-ル、 4 シァノ 2 チェ-ル、 5 シァノ 2 チェ-ル、 4— カルボキシー 2 チェニル、 5 カルボキシー 2 チェニル、 4ーメチルー 2 チェ二 ル、 5—メチルー 2 チェニル、 4 トリフルォロメチルー 2 チェニル、 5 トリフルォ ロメチルー 2 チェ-ル、 4一（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） 2 チェ-ル、 5 — (1 ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—2 チェ-ル、 4— (2, 2, 2 トリフルォロ—
1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）—2 チェ-ル、 5— (2, 2, 2 トリフ ルオロー 1ーヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル） 2 チェ-ル、 4 （1一力 ルボキシ 1ーメチルェチル） 2 チェニル、 5—（1 カルボキシ 1ーメチルェチ ル） 2—チェニル、
3—チェニル、 4—シァノ 3—チェ-ル、 5—シァノ 3—チェ-ル、 4—カルボキシ 3—チェニル、 5—カルボキシ 3—チェニル、 4ーメチルー 3—チェニル、 5—メチ ルー 3—チェニル、 4 トリフルォロメチルー 3—チェニル、 5—トリフルォロメチルー 3 チェ-ル、 5 ェチルー 3 チェ-ル、 5—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） 3 チェニル、 5—（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェ チル） 3 チェ-ル、 5—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 3 チェ-ル、 5 ーメトキシカルボ二ルー 3 チェニル、 4 チアゾリル、 2 シァノー 4 チアゾリル、 2 カルボキシー4 チアゾリル、 2—メチルー 4 チアゾリル、 2 ェチルー 4 チアゾ リル、 2 プロピルー4 チアゾリル、 2 イソプロピルー4 チアゾリル、 2 トリフルォ ロメチル— 4 チアゾリル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—4 チアゾリル、
2- (2, 2, 2—トリフルォロ— 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）—4—チ ァゾリル、 2— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—4 チアゾリル、 2—メトキシカ ルボニルー 4 チアゾリル、 5 チアゾリル、 2 シァノー 5 チアゾリル、 2 カルボキ シ 5 チアゾリル、 2—メチルー 5 チアゾリル、 2 ェチルー 5 チアゾリル、 2 ト リフルォロメチルー 5 チアゾリル、 2—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） 5 チ ァゾリル、 2—（2, 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル )—5 チアゾリル、 2- (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—5 チアゾリル、 2—メ トキシカルボ二ルー 5 チアゾリル、 2 エトキシカルボ二ルー 5 チアゾリル、 2 プ 口ポキシカルボニル 5 チアゾリル、 2 イソプロポキシカルボニル 5 チアゾリル 、 4 ピラゾリル、 6 シァノ 2 ピリジル、 6—カルボキシ一 2 ピリジル、 6 トリフ ルォロメチル一 2 ピリジル、 6—メトキシ一 2 ピリジル、 6 エトキシ一 2 ピリジル、 6—メトキシカルボ二ルー 2 ピリジル、 6 エトキシカルボ二ルー 2 ピリジル、 6- (1 —ヒドロキシ一 1—メチルェチル）一2 ピリジル、 6— (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒ ドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 2 ピリジル、 6- (1—カルボキシ一 1—メ チルェチル） 2 ピリジル、 6 シァノ 3 ピリジル、 6—カルボキシ一 3 ピリジル 、 6—トリフルォロメチル一 3—ピリジル、 6—メトキシ一 3—ピリジル、 6—エトキシ一 3 ピリジル、 6—メトキシカルボ二ルー 3—ピリジル、 6—エトキシカルボ二ルー 3—ピリ ジル、 6- (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—3 ピリジル、 6- (2, 2, 2 トリフル ォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 3 ピリジル、 6- (1—カルボ キシ— 1—メチルェチル）—3 ピリジル、
[0066] 2 シァノ 3 ピリジル、 2—カルボキシ— 3 ピリジル、 2 トリフルォロメチル— 3 ピリジル、 2—メトキシー3 ピリジル、 2 エトキシー3 ピリジル、 2 プロポキシ 3 ピリジル、 2—メトキシカルボ二ルー 3 ピリジル、 2 エトキシカルボ二ルー 3 ピ リジル、 2 プロポキシカルボ二ルー 3 ピリジル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェ チル）—3 ピリジル、 2— (2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロメ チノレエチノレ） 3 ピリジル、 2— ( 1 力ノレボキシ 1 メチノレエチノレ） 3 ピリジル 、 2 シァノ 4 ピリジル、 2—カルボキシ一 4 ピリジル、 2 トリフルォロメチルー 4 ピリジル、 2—メトキシー4 ピリジル、 2 エトキシー4 ピリジル、 2 プロポキシ 4 ピリジル、 2—メトキシカルボ二ルー 4 ピリジル、 2 エトキシカルボ二ルー 4ーピ リジル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）— 4 ピリジル、 2- (2, 2, 2 トリフ ルォ口 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）—4 ピリジル又は 2— (1 - カルボキシー 1ーメチルェチル）ー4 ピリジル基であり、
[0067] 特に好ましくは、フエ-ル、 2 フルオロフェ -ル、 4 フルオロフェ -ル、 2, 4 ジフ ノレオロフェニノレ、 2 クロ口フエ二ノレ、 4 クロ口フエ二ノレ、 4 シァノフエ二ノレ、 4 ニト 口フエ-ル、 4—カルボキシフエ-ル、 4—トリフルォロメチルフエ-ル、 3—メトキシフエ -ル、 4ーメトキシフエ-ル、 4ーメトキシカルボ-ルフエ-ル、 2 チェ-ル、 5 シァ ノー 2 チェニル、 5 カルボキシ 2 チェニル、 5—メチルー 2 チェニル、 5 ト リフルォロメチルー 2 チェ-ル、 3 チェ-ル、 5 シァノー 3 チェ-ル、 5 カル ボキシ 3—チェニル、 5—メチルー 3—チェニル、 5—トリフルォロメチルー 3—チェ ニル、 4 チアゾリル、 2 シァノー 4 チアゾリル、 2 カルボキシー4 チアゾリル、 2—メチル—4 チアゾリル、 2 トリフルォロメチル— 4 チアゾリル、 2— (1—ヒドロ キシ— 1—メチルェチル）—4 チアゾリル、 2— (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキ シ— 1—トリフルォロメチルェチル）—4 チアゾリル、 5 チアゾリル、 2 シァノ 5 チアゾリル、 2 カルボキシー5 チアゾリル、 2—メチルー 5 チアゾリル、 2 トリ フルォロメチルー 5 チアゾリル、 2—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） 5 チア ゾリル、 2—（2, 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル） 5 チアゾリル、 4 ピラゾリル、 6 シァノー 2 ピリジル、 6 カルボキシ 2 ピリ ジル、 6 トリフルォロメチル一 2 ピリジル、 6—メトキシ一 2 ピリジル、 6— (1—ヒド 口キシ一 1—メチルェチル）一2 ピリジル、 6— (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキ シ一 1—トリフルォロメチルェチル） 2 ピリジル、 6 シァノ 3 ピリジル、 6—力 ルボキシー3—ピリジル、 6—トリフルォロメチルー 3—ピリジル、 6—メトキシー3—ピリ ジル、 6— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—3 ピリジル、 6— (2, 2, 2 トリフル ォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 3 ピリジル、 2 シァノ 4 —ピリジル、 2—カルボキシ— 4 ピリジル、 2 トリフルォロメチル— 4 ピリジル、 2 —メトキシ一 4 ピリジル、 2- (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 4 ピリジル又は 2- (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 4 ピ リジル基である。
R4の「置換基群 (c)から選択される置換基で置換されて!ヽてもよ ヽ芳香環基若しく は複素芳香環基で置換され、且つヒドロキシ基で置換されていてもよい C Cアル
1 2 キル基」としては、例えば、ベンジル、 2 フルォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4ージフルォロベンジル、 2, 6 ジフルォロベンジル、 3, 4 ジフノレオ口べンジノレ、 2 クロ口べンジノレ、 3 クロ口べンジノレ、 4 クロ口べンジノレ 、 2, 4ージクロ口ベンジル、 2, 6 ジクロ口ベンジル、 3, 4ージクロ口ベンジル、 2 シ ァノベンジル、 3—シァノベンジル、 4—シァノベンジル、 3— -トロベンジル、 4— -ト 口ベンジル、 3—カルボキシベンジル、 4 カルボキシベンジル、 3—トリフルォロメチ ルベンジル、 4 トリフルォロメチルベンジル、 3- (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル )ベンジル、 4— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）ベンジル、 3— (2, 2, 2 トリフル オロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル）ベンジル、 4 （2, 2, 2 トリフ ルオロー 1ーヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル）ベンジル、 3—（1 カルボキ シ一 1—メチノレエチノレ）ベンジル、 4— (1 カノレボキシ一 1—メチノレエチノレ）ベンジル 、 3—メトキシベンジル、 4ーメトキシベンジル、 3—エトキシベンジル、 4 エトキシべ ンジル、 3—メトキシカルボニルベンジル、 4ーメトキシカルボニルベンジル、 3—ェトキ シカルボニルベンジル、 4 エトキシカルボニルベンジル、 1 ナフチルメチル、 2— ナフチルメチル、 2 チェ-ルメチル、 4ーシァノー 2 チェ-ルメチル、 5 シァノー 2 チェニルメチル、 4 カルボキシ 2 チェニルメチル、 5 カルボキシ 2 チ ェニルメチル、 4ーメチルー 2 チェニルメチル、 5—メチルー 2 チェニルメチル、 4 -トリフルォロメチル - 2-チェ-ルメチル、 5 -トリフルォロメチル - 2-チェ-ルメ チル、 4— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—2 チェ-ルメチル、 5— (1—ヒドロ キシ一 1—メチルェチル）一2 チェ-ルメチル、 4— (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒ ドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）—2 チェ-ルメチル、 5— (2, 2, 2 トリフ ルオロー 1ーヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル） 2 チェ-ルメチル、 4一 ( 1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 2 チェニルメチル、 5—（1 カルボキシ 1 ーメチルェチル） 2—チェニルメチル、
3—チェ-ルメチル、 4—シァノ— 3—チェ-ルメチル、 5—シァノ— 3—チェ-ルメチ ル、 4 カルボキシー 3—チェニルメチル、 5—カルボキシー 3—チェニルメチル、 4 ーメチルー 3—チェニルメチル、 5—メチルー 3—チェニルメチル、 4 トリフルォロメ チルー 3—チェニルメチル、 5—トリフルォロメチルー 3—チェニルメチル、 5—ェチル 3 チェニルメチル、 5—（ 1 ヒドロキシ 1ーメチルェチル） 3 チェ二ルメチ ル、 5—（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル）ー3 チェニルメチル、 5—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 3 チェ-ルメチル、
5—メトキシカルボ二ルー 3—チェニルメチル、 4 ォキサゾリルメチル、 5—ォキサゾ リルメチル、 4 イソォキサゾリルメチル、 5—イソォキサゾリルメチル、 4 チアゾリルメ チル、 2 シァノー 4 チアゾリルメチル、 2 カルボキシー4 チアゾリルメチル、 2— メチルー 4 チアゾリルメチル、 2 ェチルー 4 チアゾリルメチル、 2 プロピル 4 チアゾリルメチル、 2 イソプロピルー4 チアゾリルメチル、 2 トリフルォロメチル —4 チアゾリルメチル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—4 チアゾリルメ チル、 2—（2, 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル） 4 チアゾリルメチル、 2— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—4 チアゾリルメチ ル、 2—メトキシカルボ二ルー 4 チアゾリルメチル、 5 チアゾリルメチル、 2 シァノ 5 チアゾリルメチル、 2 カルボキシー 5 チアゾリルメチル、 2—メチルー 5 チ ァゾリルメチル、 2 ェチルー 5 チアゾリルメチル、 2 トリフルォロメチルー 5 チア ゾリルメチル、 2—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） 5 チアゾリルメチル、 2— ( 2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 5 チアゾリ ルメチル、 2- (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—5 チアゾリルメチル、 2—メト キシカルボニル 5 チアゾリルメチル、 2 エトキシカルボニル 5 チアゾリルメチ ル、 2 プロポキシカルボ二ルー 5 チアゾリルメチル、 2 イソプロポキシカルボニル 5 チアゾリルメチル、 4 イソチアゾリルメチル、 5 イソチアゾリルメチル、 2 イミ ダゾリルメチル、 4 イミダゾリルメチル、 3—ビラゾリルメチル、 4—ビラゾリルメチル、 2 ピリジルメチル、 6 シァノ 2 ピリジルメチル、 6—カルボキシ一 2 ピリジルメ チル、 6 トリフルォロメチル— 2 ピリジルメチル、 6—メトキシ— 2 ピリジルメチル、
6 エトキシ 2 ピリジルメチル、 6—メトキシカルボ二ルー 2 ピリジルメチル、 6— エトキシカルボ二ルー 2 ピリジルメチル、 6— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル） 2 ピリジルメチル、 6—（2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチ ルェチル） 2 ピリジルメチル、 6— ( 1 カルボキシ 1 メチルェチル） 2 ピリ ジルメチル、 3—ピリジルメチル、 6—シァノ— 3—ピリジルメチル、 6—カルボキシ— 3 ピリジルメチル、 6—トリフルォロメチル一 3—ピリジルメチル、 6—メトキシ一 3—ピリ ジルメチル、 6—エトキシー3—ピリジルメチル、 6—メトキシカルボ二ルー 3—ピリジル メチル、 6 エトキシカルボ二ルー 3 ピリジルメチル、 6— (1—ヒドロキシ— 1—メチ ルェチル）— 3 ピリジルメチル、 6— (2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒドロキシ— 1—ト リフルォロメチルェチル） 3 ピリジルメチル、 6—（1 カルボキシ 1ーメチルェチ ル） 3 ピリジルメチル、 2 シァノ 3 ピリジルメチル、 2—カルボキシ一 3 ピリ ジルメチル、 2 トリフルォロメチル— 3 ピリジルメチル、 2—メトキシ— 3 ピリジルメ チル、 2 エトキシー3 ピリジルメチル、 2 プロポキシー3 ピリジルメチル、 2—メ トキシカルボニル 3 ピリジルメチル、 2 エトキシカルボニル 3 ピリジルメチル 、 2 プロポキシカルボ二ルー 3 ピリジルメチル、 2—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェ チル）—3 ピリジルメチル、 2— (2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒドロキシ— 1—トリフル ォロメチルェチル） 3 ピリジルメチル、 2- (1—カルボキシ— 1—メチルェチル） 3 ピリジルメチル、 4 ピリジルメチル、 2 シァノ 4 ピリジルメチル、 2—カルボ キシ一 4 ピリジルメチル、 2 トリフルォロメチルー 4 ピリジルメチル、 2—メトキシ一 4 ピリジルメチル、 2 エトキシー4 ピリジルメチル、 2 プロポキシー4 ピリジル メチル、 2—メトキシカルボ二ルー 4 ピリジルメチル、 2 エトキシカルボ二ルー 4ーピ リジルメチル、 2- (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 4 ピリジルメチル、 2- (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 4 ピリジルメ チル、 2— ( 1 カルボキシ 1 メチルェチル） 4 ピリジルメチル、
3 ピリダジ -ルメチル、 4 ピリダジ -ルメチル、 2 ピリミジ -ルメチル、 4 ピリミジ ニルメチル、 5 ピリミジニルメチル、 2 ピラジニルメチル、フエネチル、 2 フルォロ フエネチル、 3 フルオロフエネチル、 4 フルオロフエネチル、 2, 4 ジフルオロフェ ネチル、 2, 6 ジフルオロフエネチル、 3, 4 ジフルオロフエネチル、 2 クロ口フエ ネチル、 3 クロロフエネチノレ、 4 クロロフエネチノレ、 2, 4 ジクロロフエネチル、 2, 6—ジクロロフエネチル、 3, 4—ジクロロフエネチル、 3—シァノフエネチル、 4—シァノ フエネチル、 3— -トロフエネチル、 4 -トロフエネチル、 3—カルボキシフエネチル、 4 カルボキシフエネチル、 3—トリフルォロメチルフエネチル、 4 トリフルォロメチル フエネチル、 3— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）フエネチル、 4— (1—ヒドロキシ 1ーメチノレエチノレ）フエネチノレ、 3—（2, 2, 2 トリフノレオロー 1ーヒドロキシー1ート リフルォロメチルェチル）フエネチル、4一（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル）フエネチル、 3—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル）フ エネチル、 4一（1 カルボキシ 1ーメチルェチル）フエネチル、 3—メトキシフエネチ ル、 4ーメトキシフエネチル、 3—エトキシフエネチル、 4 エトキシフエネチル、 3—メト キシカルボ-ルフエネチル、 4ーメトキシカルボ-ルフエネチル、 3—エトキシカルボ- ルフエネチル、 4 エトキシカルボ-ルフエネチル、 2—（2 チェニル）ェチル、 2— ( 4ーシァノー 2 チェ-ル）ェチル、 2—（5 シァノー 2 チェ-ル）ェチル、 2—（4 カルボキシ 2 チェ-ル）ェチル、 2—（5 カルボキシ 2 チェ-ル）ェチル、 2- (4ーメチルー 2 チェ-ル）ェチル、 2- (5—メチルー 2 チェ-ル）ェチル、 2 一（4 トリフルォロメチルー 2 チェ-ル）ェチル、 2—（5 トリフルォロメチルー 2— チェ-ル）ェチル、 2—（4一（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） 2 チェ-ル）ェ チル、 2—（5—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） 2 チェ-ル）ェチル、 2—（4 一（2, 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル） 2—チェ -ル）ェチル、 2— (5— (2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロメチ ルェチル） 2 チェ-ル）ェチル、 2—（4一（1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 2 チェ-ル）ェチル、 2—（5—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 2 チェ-ル )ェチル、 2—（3 チェ-ル）ェチル、 2—（4ーシァノー 3 チェ-ル）ェチル、 2— ( 5 シァノー 3 チェ-ル）ェチル、 2—（4 カルボキシー 3 チェ-ル）ェチル、 2 一（5 カルボキシ 3 チェ-ル）ェチル、 2—（4ーメチルー 3 チェ-ル）ェチル 、 2- (5—メチルー 3 チェ-ル）ェチル、 2—（4 トリフルォロメチルー 3 チェ- ル）ェチル、 2- (5 トリフルォロメチルー 3 チェ-ル）ェチル、 2—（5 ェチルー 3 —チェ-ル）ェチル、 2— (5— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—3 チェ-ル） ェチル、
2— (5— (2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）—3 チェ-ル）ェチル、 2—（5—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 3 チェ-ル） ェチル、 2—（5—メトキシカルボ-ルー 3 チェ-ル）ェチル、 2—（4 チアゾリル）ェ チル、 2— (2 シァノ—4 チアゾリル）ェチル、 2— (2—カルボキシ— 4 チアゾリ ル）ェチル、 2- (2—メチルー 4 チアゾリル）ェチル、 2—（2 ェチルー 4 チアゾリ ル）ェチル、 2- (2 プロピル— 4 チアゾリル）ェチル、 2— (2—イソプロピル— 4— チアゾリル）ェチル、 2—（2 トリフルォロメチルー 4 チアゾリル）ェチル、 2— (2- ( 1ーヒドロキシ 1 メチルェチル）ー4 チアゾリル）ェチル、 2—（2— (2, 2, 2 トリ フルオロー 1ーヒドロキシー 1 トリフルォロメチルェチル）ー4 チアゾリル）ェチル、 2—（2—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル）ー4 チアゾリル）ェチル、 2—（2—メ トキシカルボ-ルー 4 チアゾリル）ェチル、 2—（5 チアゾリル）ェチル、 2—（2 シ ァノー 5 チアゾリル）ェチル、 2—（2 カルボキシ 5 チアゾリル）ェチル、 2—（2 ーメチルー 5 チアゾリル）ェチル、 2—（2 ェチルー 5 チアゾリル）ェチル、 2—（2 トリフルォロメチルー 5 チアゾリル）ェチル、 2—（2—（1ーヒドロキシ 1 メチル ェチル）—5 チアゾリル）ェチル、 2— (2— (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ —1—トリフルォロメチルェチル）—5 チアゾリル）ェチル、 2— (2— (1—カルボキシ 1ーメチルェチル） 5 チアゾリル）ェチル、 2—（2—メトキシカルボ-ルー 5 チ ァゾリル）ェチル、 2—（2 エトキシカルボ-ルー 5 チアゾリル）ェチル、 2—（2 プ 口ポキシカルボ二ルー 5 チアゾリル）ェチル、 2—（2 イソプロポキシカルボ二ルー
5—チアゾリル）ェチル、
2—（4 ピラゾリル）ェチル、 2—（6 シァノー 2 ピリジル）ェチル、 2—（6 カルボ キシ— 2—ピリジル）ェチル、 2— (6—トリフルォロメチル— 2—ピリジル）ェチル、 2— (6—メトキシ— 2 ピリジル）ェチル、 2— (6 エトキシ— 2 ピリジル）ェチル、 2— (
6 メトキシカルボ二ルー 2 ピリジル）ェチル、 2—（6 エトキシカルボ二ルー 2 ピ リジル）ェチル、 2- (6— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—2 ピリジル）ェチル 、 2— (6— (2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）— 2 ピリジル）ェチル、 2- (6— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—2 ピリジル） ェチル、 2—（6 シァノー 3 ピリジル）ェチル、 2—（6 カルボキシ 3 ピリジル） ェチル、 2- (6 トリフルォロメチル一 3 ピリジル）ェチル、 2— (6—メトキシ一 3 ピ リジル）ェチル、 2—（6 エトキシー 3 ピリジル）ェチル、 2—（6—メトキシカルボ- ルー 3—ピリジル）ェチル、 2- (6—エトキシカルボ-ルー 3—ピリジル）ェチル、 2— ( 6— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—3 ピリジル）ェチル、 2— (6— (2, 2, 2— トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル）ェチル、 2—（6—（1— カルボキシ— 1—メチルェチル）—3 ピリジル）ェチル、 2— (2 シァノ 3 ピリジ ル）ェチル、 2- (2—カルボキシ— 3 ピリジル）ェチル、 2— (2 トリフルォロメチル —3 ピリジル）ェチル、 2— (2—メトキシ— 3 ピリジル）ェチル、 2— (2 エトキシ— 3 ピリジル）ェチル、 2- (2 プロポキシ—3 ピリジル）ェチル、 2— (2—メトキシカ ルポ-ルー 3 ピリジル）ェチル、 2— (2 エトキシカルボ-ルー 3 ピリジル）ェチル 、 2- (2 プロポキシカルボ-ルー 3 ピリジル）ェチル、 2— (2— (1—ヒドロキシ— 1 —メチルェチル）一 3 ピリジル）ェチル、 2— (2— (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロ キシ 1 トリフルォロメチルェチル）ェチル、 2—（2—（1 カルボキシ 1 メチル ェチル）—3 ピリジル）ェチル、 2— (2 シァノ—4 ピリジル）ェチル、 2— (2—力 ルボキシ— 4 ピリジル）ェチル、 2— (2 トリフルォロメチル— 4 ピリジル）ェチル、 2- (2—メトキシ— 4 ピリジル）ェチル、 2— (2 エトキシ— 4 ピリジル）ェチル、 2 - (2 プロポキシ—4 ピリジル）ェチル、 2— (2—メトキシカルボ-ルー 4 ピリジ ル）ェチル、 2—（2 エトキシカルボ-ルー 4 ピリジル）ェチル、 2—（2—（1ーヒドロ キシー1 メチルェチル）ー4 ピリジル）ェチル、 2—（2—（2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）—4 ピリジル）ェチル、 2— (2— (1— 力ノレボキシ 1ーメチノレエチノレ） 4 ピリジル）ェチノレ、
ヒドロキシフエ-ルメチル、 （2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （3 フルオロフ ェ -ル）ヒドロキシメチル、 （4 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （2, 4 ジフルォ 口フエ-ル）ヒドロキシメチル、 （2, 6 ジフルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （3, 4— ジフルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （2 クロ口フエ-ル）ヒドロキシメチル、 （3 ク ロロフエ-ル）ヒドロキシメチル、 （4 クロ口フエ-ル）ヒドロキシメチル、 （2, 4 ジクロ 口フエ-ル）ヒドロキシメチル、 （2, 6 ジクロロフエ-ル）ヒドロキシメチル、 （3, 4 ジ クロ口フエ-ル）ヒドロキシメチル、 （3—シァノフエ-ル）ヒドロキシメチル、 （4—シァノフ ェ -ル）ヒドロキシメチル、ヒドロキシ（3— -トロフエ-ル）メチル、ヒドロキシ（4—ニトロ フエ-ル）メチル、 （3—カルボキシフエ-ル）ヒドロキシメチル、 （4 カルボキシフエ- ル）ヒドロキシメチル、ヒドロキシ（3—トリフルォロメチルフエ-ル）メチル、ヒドロキシ（4 トリフルォロメチルフエ-ル）メチル、ヒドロキシ（3—メトキシフエ-ル）メチル、ヒドロ キシ（4ーメトキシフエ-ル)メチル、 （3—エトキシフエ-ル）ヒドロキシメチル、 （4 エト キシフエ-ル）ヒドロキシメチル、ヒドロキシ（3—メトキシカルボ-ルフエ-ル）メチル、ヒ ドロキシ（4ーメトキシカルボ-ルフエ-ル）メチル、 （3—エトキシカルボ-ルフエ-ル） ヒドロキシメチル、 （4 エトキシカルボ-ルフエ-ル）ヒドロキシメチル、ヒドロキシ（2— チェ-ル)メチル、ヒドロキシ（5—メチルー 2 チェ-ル)メチル又はヒドロキシ（5 ト リフルォロメチル 2—チェニル)メチル基等が挙げられ、
[0075] 好ましくは、ベンジル、 2 フルォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォ口べ ンジル、 2, 4ージフルォロベンジル、 2, 6 ジフルォロベンジル、 3, 4ージフルォロ ベンジノレ、 2 クロ口べンジノレ、 3 クロ口べンジノレ、 4 クロ口べンジノレ、 2, 4ージクロ 口ベンジル、 2, 6 ジクロロベンジル、 3, 4 ジクロロベンジル、 2 シァノベンジル、 3—シァノベンジル、 4—シァノベンジル、 3— -トロベンジル、 4 -トロベンジル、 3 カルボキシベンジル、 4 カルボキシベンジル、 3—トリフルォロメチルベンジル、 4 トリフルォロメチルベンジル、 3—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル）ベンジル、 4 — (1 ヒドロキシ一 1—メチルェチル）ベンジル、 3— (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒ ドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル）ベンジル、 4 （2, 2, 2 トリフルオロー 1 ヒドロキシー 1 トリフルォロメチルェチル）ベンジル、 3—（1 カルボキシー1ーメチ ルェチル）ベンジル、 4— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）ベンジル、 3—メトキシ ベンジル、 4—メトキシベンジル、 3—エトキシベンジル、 4—エトキシベンジル、 3—メ トキシカルボニルベンジル、 4ーメトキシカルボニルベンジル、 3—エトキシカルボニル ベンジル、 4 エトキシカルボ-ルペンジル、 2 チェ-ルメチル、 4 シァノ 2 チ ェニルメチル、 5 シァノー 2 チェニルメチル、 4 カルボキシ 2 チェ二ルメチ ル、 5 カルボキシ 2 チェニルメチル、
[0076] 4ーメチルー 2 チェ-ルメチル、 5—メチルー 2 チェ-ルメチル、 4 トリフルォロメ チルー 2 チェニルメチル、 5 トリフルォロメチルー 2 チェニルメチル、 4 （1ーヒ ドロキシ 1ーメチルェチル）ー2 チェニルメチル、 5—（1ーヒドロキシ 1 メチル ェチル）—2—チェ-ルメチル、 4— (2, 2, 2—トリフルォロ— 1—ヒドロキシ— 1—トリ フルォロメチルェチル） 2 チェ-ルメチル、 5—（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒド ロキシ 1 トリフルォロメチルェチル） 2 チェニルメチル、 4一（1 カルボキシー 1ーメチルェチル） 2 チェ-ルメチル、 5—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル） —2 チェ-ルメチル、 3 チェ-ルメチル、 4 シァノ 3 チェ-ルメチル、 5 シ ァノー 3—チェニルメチル、 4 カルボキシ 3—チェニルメチル、 5—カルボキシー 3—チェニルメチル、 4ーメチルー 3—チェニルメチル、 5—メチルー 3—チェ二ルメチ ル、 4 トリフルォロメチルー 3—チェニルメチル、 5—トリフルォロメチルー 3—チェ二 ルメチル、 5 ェチル—3 チェ-ルメチル、 5— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル） —3—チェニルメチル、 5— (2, 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロ メチルェチル）—3 チェ-ルメチル、 5— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—3 チェニルメチル、 5—メトキシカルボ二ルー 3—チェニルメチル、 4 チアゾリルメチ ル、 2 シァノー 4 チアゾリルメチル、 2 カルボキシー4 チアゾリルメチル、 2—メ チルー 4 チアゾリルメチル、 2 ェチルー 4 チアゾリルメチル、 2 プロピル 4 チアゾリルメチル、 2 イソプロピルー4 チアゾリルメチル、 2 トリフルォロメチルー 4 チアゾリルメチル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—4 チアゾリルメチ ル、 2—（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル）ー4 —チアゾリルメチル、 2— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—4 チアゾリルメチ ル、 2—メトキシカルボニル 4 チアゾリルメチル、
5 チアゾリルメチル、 2 シァノ 5 チアゾリルメチル、 2 カルボキシ 5 チア ゾリルメチル、 2—メチルー 5 チアゾリルメチル、 2 ェチルー 5 チアゾリルメチル、 2 トリフルォロメチル— 5 チアゾリルメチル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチ ル） 5 チアゾリルメチル、 2—（2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフル ォロメチルェチル） 5 チアゾリルメチル、 2—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 5 チアゾリル、 2—メトキシカルボ二ルー 5 チアゾリルメチル、 4—ビラゾリルメチ ル、 6 シァノ 2 ピリジルメチル、 6—カルボキシ— 2 ピリジルメチル、 6 トリフ ルォロメチルー 2 ピリジルメチル、 6—メトキシー2 ピリジルメチル、 6 エトキシー 2 ピリジルメチル、 6—メトキシカルボ二ルー 2 ピリジルメチル、 6 エトキシカルボ 二ルー 2 ピリジルメチル、 6— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 2 ピリジルメ チル、 6—（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル） 2 ピリジルメチル、 6— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—2 ピリジルメチル、 6—シァノ— 3—ピリジルメチル、 6—カルボキシ— 3—ピリジルメチル、 6—トリフルォ ロメチルー 3—ピリジルメチル、 6—メトキシー3—ピリジルメチル、 6—エトキシー3—ピ リジルメチル、 6—メトキシカルボ二ルー 3—ピリジルメチル、 6—エトキシカルボニル — 3 ピリジノレメチノレ、 6— ( 1 ヒドロキシ 1—メチノレエチノレ） 3 ピリジノレメチノレ、 6- (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 3 ピ リジルメチル、 6—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル）ー3 ピリジルメチル、 2 シァノ 3 ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 3 ピリジルメチル、 2 トリフルォ ロメチルー 3 ピリジルメチル、 2—メトキシー3 ピリジルメチル、 2 エトキシー3 ピ リジルメチル、 2 プロポキシ 3 ピリジルメチル、 2—メトキシカルボ二ルー 3 ピリ ジルメチル、 2 エトキシカルボ二ルー 3 ピリジルメチル、 2 プロポキシカルボニル — 3 ピリジノレメチノレ、 2— ( 1 ヒドロキシ 1—メチノレエチノレ） 3 ピリジノレメチノレ、 2- (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 3 ピ リジルメチル、 2- (1—カルボキシ— 1—メチルェチル） 3 ピリジルメチル、 2 シ ァノ— 4 ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 4 ピリジルメチル、 2 トリフルォロメチ ルー 4 ピリジルメチル、 2—メトキシ一 4 ピリジルメチル、 2 エトキシ一 4 ピリジ ルメチル、 2 プロポキシ—4 ピリジルメチル、 2—メトキシカルボ二ルー 4 ピリジル メチル、 2 エトキシカルボ二ルー 4 ピリジルメチル、 2— (1—ヒドロキシ一 1—メチ ルェチル）— 4 ピリジルメチル、 2— (2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒドロキシ— 1—ト リフルォロメチルェチル） 4 ピリジルメチル、 2- (1 カルボキシ 1ーメチルェチ ル） 4 ピリジルメチル、フエネチル、 2 フルオロフエネチル、 3 フルオロフエネチ ル、 4—フルオロフエネチル、 3—クロロフエネチル、 3—シァノフエネチル、 3—カルボ キシフエネチル、 3—メトキシフエネチル、 2—（2 チェ-ル）ェチル、 2—（3 チェ- ル）ェチル、 2- (4 チアゾリル）ェチル、 2—（5 チアゾリル）ェチル、 2—（4 ビラ ゾリル）ェチル、 2— (6 シァノ 2 ピリジル）ェチル、 2— (6—カルボキシ— 2 ピ リジル）ェチル、 2- (6—メトキシ一 2 ピリジル）ェチル、 2— (6 シァノ 3 ピリジ ル）ェチル、 2- (6—カルボキシ— 3 ピリジル）ェチル、 2— (6—メトキシ— 3 ピリ ジル）ェチル、 2— (2 シァノ 3 ピリジル）ェチル、 2— (2—カルボキシ— 3 ピリ ジル）ェチル、 2— (2—メトキシ— 3 ピリジル）ェチル、ヒドロキシフエ-ルメチル、 （2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （3—フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （4 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （3—クロ口フエ-ル）ヒドロキシメチル、 （3, 4—ジ フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、（2, 4 ジフルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、（ 3 -シァノフエ-ル）ヒドロキシメチル、ヒドロキシ（3—トリフルォロメチルフエ-ル)メチ ル又はヒドロキシ（2—チェ-ル)メチル基であり、
更に好ましくは、ベンジル、 2 フルォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォ 口ベンジル、 2, 4 ジフルォロベンジル、 3, 4 ジフルォロベンジル、 2 クロ口ベン ジル、 3 クロ口ベンジル、 4 クロ口ベンジル、 2, 4 ジクロロベンジル、 3, 4 ジク ロロベンジル、 2 シァノベンジル、 3 シァノベンジル、 4 シァノベンジル、 3 ニト 口ベンジル、 3—カルボキシベンジル、 4 カルボキシベンジル、 3—トリフルォロメチ ルベンジル、 4 トリフルォロメチルベンジル、 3— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル )ベンジル、 4— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）ベンジル、 3— (2, 2, 2 トリフル オロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル）ベンジル、 4 （2, 2, 2 トリフ ルオロー 1ーヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル）ベンジル、 4一（1 カルボキ シ 1ーメチルェチル）ベンジル、 3—メトキシベンジル、 4ーメトキシベンジル、 3—メ トキシカルボニルベンジル、 4ーメトキシカルボニルベンジル、 2 チェニルメチル、 5 —シァノー 2 チェ-ルメチル、 5—カルボキシ— 2 チェ-ルメチル、 5—メチルー 2 —チェ-ルメチル、 5 トリフルォロメチル— 2 チェニルメチル、 5— (1—ヒドロキシ 1 メチルェチル） 2 チェ-ルメチル、 5—（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロ キシ 1 トリフルォロメチルェチル） 2 チェニルメチル、 4一（1 カルボキシ 1 —メチルェチル）—2 チェ-ルメチル、 3 チェ-ルメチル、 5 シァノ 3 チェ- ルメチル、 5—カルボキシ 3—チェニルメチル、 5—メチルー 3—チェニルメチル、 5 トリフルォロメチルー 3 チェ-ルメチル、 5—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） —3 チェニルメチル、 5— (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロ メチルェチル）—3 チェニルメチル、 4 チアゾリルメチル、 2 シァノ—4 チアゾリ ルメチル、 2 カルボキシー4 チアゾリルメチル、 2—メチルー 4 チアゾリルメチル 、 2 トリフルォロメチル— 4 チアゾリルメチル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチ ル） 4 チアゾリルメチル、 2—（2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフル ォロメチルェチル）ー4 チアゾリルメチル、 5 チアゾリルメチル、 2 シァノー 5 チ ァゾリルメチル、 2 カルボキシ 5 チアゾリルメチル、 2—メチルー 5 チアゾリルメ チル、 2 トリフルォロメチル— 5 チアゾリルメチル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチル ェチル）一5 チアゾリルメチル、 2— (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—ト リフルォロメチルェチル） 5—チアゾリルメチル、 4—ビラゾリルメチル、 6—シァノー
2 ピリジルメチル、 6—カルボキシ— 2 ピリジルメチル、 6 トリフルォロメチルー 2 ピリジルメチル、 6—メトキシ一 2 ピリジルメチル、 6— (1—ヒドロキシ一 1—メチル ェチル） 2 ピリジルメチル、 6—（2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフ ルォロメチルェチル） 2—ピリジルメチル、
[0080] 6 シァノ 3 ピリジルメチル、 6—カルボキシ— 3 ピリジルメチル、 6 トリフルォ ロメチル一 3 ピリジルメチル、 6—メトキシ一 3 ピリジルメチル、 6— (1—ヒドロキシ —1—メチルェチル）一3 ピリジルメチル、 6— (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキ シ一 1 トリフルォロメチルェチル） 3 ピリジルメチル、 2 -シァノ 3 ピリジルメ チル、 2—カルボキシ— 3 ピリジルメチル、 2 トリフルォロメチル— 3 ピリジルメチ ル、 2—メトキシ— 3 ピリジルメチル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—3— ピリジルメチル、 2—（2, 2, 2—トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチル ェチル） 3 ピリジルメチル、 2 シァノ 4 ピリジルメチル、 2—カルボキシ一 4— ピリジルメチル、 2 トリフルォロメチル一 4 ピリジルメチル、 2—メトキシ一 4 ピリジ ルメチル、 2- (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 4 ピリジルメチル、 2- (2, 2, 2 トリフルォロ 1 ヒドロキシ— 1―トリフルォロメチルェチル）—4 ピリジルメチル 、フエネチル、 2 フルオロフエネチル、 3 フルオロフエネチル、 4 フノレオロフエネ チル、 3—クロロフエネチル、 3—シァノフエネチル、 3—カルボキシフエネチル、 3—メ トキシフエネチル、 2—（2 チェ-ル）ェチル、 2- (3 チェ-ル）ェチル、 2—（6— シァノ 2 ピリジル）ェチル、 2— (6—メトキシ一 2 ピリジル）ェチル、 2— (6 シァ ノー 3 ピリジル）ェチル、 2— (6—メトキシ一 3 ピリジル）ェチル、 2— (2 シァノー
3 ピリジル）ェチル、 2- (2—メトキシ一 3 ピリジル）ェチル、ヒドロキシフエ-ルメチ ル、（2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、（3 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル 、（4 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、（3, 4—ジフルオロフェ -ル）ヒドロキシメ チル又はヒドロキシ（ 2—チェ-ル)メチル基であり、
[0081] 特に好ましくは、ベンジル、 2 フルォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォ 口ベンジル、 2, 4 ジフルォロベンジル、 3, 4 ジフルォロベンジル、 2 クロ口ベン ジル、 3 クロ口ベンジル、 2 シァノベンジル、 3 シァノベンジル、 3—カルボキシ ベンジル、 4 カルボキシベンジル、 3—トリフルォロメチルベンジル、 4ーメトキシベン ジル、 3—メトキシカルボニルベンジル、 2 チェニルメチル、 5 シァノー 2 チェ二 ルメチル、 5 カルボキシ 2 チェニルメチル、 5 トリフルォロメチルー 2 チェ二 ルメチル、 3—チェニルメチル、 5—シァノ— 3—チェニルメチル、 5—カルボキシ— 3 チェニルメチル、 5—トリフルォロメチルー 3—チェニルメチル、 4 チアゾリルメチ ル、 2 シァノー 4 チアゾリルメチル、 2 カルボキシー4 チアゾリルメチル、 2—（ 1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）一4 チアゾリルメチル、 2— (2, 2, 2 トリフルォ 口 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）—4 チアゾリルメチル、 2 シァ ノー 5 チアゾリルメチル、 2 カルボキシ 5 チアゾリルメチル、 2—（1ーヒドロキ シ— 1—メチルェチル）—5 チアゾリルメチル、 2— (2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒド 口キシ— 1—トリフルォロメチルェチル）—5 チアゾリルメチル、 6 シァノ 2 ピリ ジルメチル、 6 カルボキシ 2 ピリジルメチル、 6—メトキシー2 ピリジルメチル、 6— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）一2 ピリジルメチル、 6— (2, 2, 2 トリフル ォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 2 ピリジルメチル、 6 シァ ノ一 3—ピリジルメチル、 6—カルボキシ一 3—ピリジルメチル、 6—メトキシ一 3—ピリ ジルメチル、 6— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル） 3 ピリジルメチル、 6- (2, 2 , 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 3 ピリジルメチ ル、 2 シァノ 3 ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 3 ピリジルメチル、 2—メトキ シ— 3 ピリジルメチル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—3 ピリジルメチ ル、 2—（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル）ー3 ピリジルメチル、 2 シァノ—4 ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 4 ピリジルメチ ル、 2—メトキシ— 4 ピリジルメチル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—4— ピリジルメチル、 2—（2, 2, 2—トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチル ェチル） 4 ピリジルメチル、フエネチル、 2 フルオロフエネチル、 3 フルオロフ エネチル、 4 フルオロフエネチル、 3 シァノフエネチル、 2— (2 チェ-ル）ェチル 、 2- (6—シァノ 2 ピリジル）ェチル、 2— (6—シァノ 3 ピリジル）ェチル、 2— (2 シァノ 3 ピリジル）ェチル、ヒドロキシフエ-ルメチル、 （3 フルオロフェ-ル )ヒドロキシメチル、 （4 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル又はヒドロキシ（2 チェ- ル)メチル基である。
R4としては、好ましくは、水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル、ェ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペ ンチル、 2—メチルブチル、へキシル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 4 メチルペンチル、 2 ェチルブチル、 2, 2 ジメチルブチル、 3, 3 ジメチルブチル 、 2, 3 ジメチルブチル、ヘプチル、 2—メチルへキシル、 3—メチルへキシル、 4ーメ チルへキシル、 5—メチルへキシル、 2, 3 ジメチルペンチル、 2, 4 ジメチルペン チル、 3, 4 ジメチルペンチル、 2, 2 ジメチルペンチル、 3, 3 ジメチルペンチル 、 4, 4 ジメチルペンチル、ォクチル、 2 メチルヘプチル、 3 メチルヘプチル、 4 メチルヘプチル、 5 メチルヘプチル、 6 メチルヘプチル、 2 ェチルへキシル、 3 ェチルへキシル、 4ーェチルへキシル、 2, 3 ジメチルへキシル、 2, 4 ジメチ ルへキシル、 2, 5 ジメチルへキシル、 3, 4 ジメチルへキシル、 3, 5 ジメチルへ キシル、 2, 2 ジメチルへキシル、 3, 3 ジメチルへキシル、 4, 4ージメチルへキシ ル、 5, 5 ジメチルへキシル、 2—メチルー 3 ェチルペンチル、 2 プロピルペンチ ノレ、 2, 2, 3, 3—テ卜ラメチノレブチノレ、卜!;フノレ才 Pメチノレ、 2, 2, 2 卜!;フノレ才 Pェチ ル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 2 クロロェチル、ヒドロキシメチル、 1ーヒドロキ シェチノレ、 2 ヒドロキシェチル、 1ーヒドロキシプロピル、 3 ヒドロキシプロピル、 1 ヒドロキシブチル、 4ーヒドロキシブチル、 1ーヒドロキシペンチル、 5 ヒドロキシペン チル、 1ーヒドロキシへキシル、 6 ヒドロキシへキシル、 1ーヒドロキシー2—メチルプ 口ピル、 2 ヒドロキシ 2 メチルプロピル、 1ーヒドロキシー3—メチルブチル、 3 ヒ ドロキシ 3—メチルブチル、 1ーヒドロキシ 4ーメチルペンチル、 4ーヒドロキシ 4 —メチルペンチル、 2—ェチル 2—ヒドロキシブチル、シァノメチル、 2—シァノエチ ル、 3—シァノプロピル、 4—シァノブチル、 5—シァノペンチル、 6—シァノへキシル、 2 シァノ 2—メチルプロピル、 3 シァノ 3—メチルブチル、 4 シァノ 4—メチ ルペンチル、 2—シァノー 2—ェチルブチル、カルボキシメチル、 2—カルボキシェチ ル、 3—カルボキシプロピル、 4 カルボキシブチル、 5—カルボキシペンチル、 6—力 ルボキシへキシル、 2 カルボキシー 2 メチルプロピル、 3 カルボキシー 3—メチ ルブチル、 4 カルボキシー 4ーメチルペンチル、 2 カルボキシー 2 ェチルブチ ル、メトキシメチル、 2—メトキシェチル、 2—メトキシプロピル、 3—メトキシプロピル、 4 ーメトキシブチル、 5—メトキシペンチル、 6—メトキシへキシル、 2—メトキシー 2—メチ ルプロピル、 3—メトキシ 3—メチルブチル、 4ーメトキシー4ーメチルペンチル、 2— ェチルー 2—メトキシブチル、
エトキシメチル、 2 エトキシェチル、 2 エトキシプロピル、 3 エトキシプロピル、 4 エトキシブチル、 5 エトキシペンチル、 6 ェトキシへキシル、 2 エトキシー2—メ チルプロピル、 3—エトキシー 3—メチルブチル、 4 エトキシー 4ーメチルペンチル、 2 エトキシー 2 ェチルブチル、プロポキシメチル、 2 プロポキシェチル、 3 プロ ポキシプロピル、 4 プロポキシブチル、 5—プロポキシペンチル、 6—プロポキシへ キシル、 2—メチルー 2 プロポキシプロピル、 3—メチルー 3 プロポキシブチル、 4 ーメチルー 4 プロポキシペンチル、 2 ェチルー 2 プロポキシブチル、ブトキシメ チル、 2 ブトキシェチル、 3 ブトキシプロピル、 4 ブトキシブチル、 5 ブトキシぺ ンチル、 6 ブトキシへキシル、 2 ブトキシ 2 メチルプロピル、 3 ブトキシー3— メチルブチル、 4 ブトキシー 4ーメチルペンチル、 2 ブトキシー 2 ェチルブチル、 イソプロポキシメチル、 2 イソプロポキシェチル、 3 イソプロポキシプロピル、 4ーィ ソプロボキシブチル、 5 イソプロポキシペンチル、 6 イソプロポキシへキシル、 2- イソプロポキシ 2 メチルプロピル、 3 イソプロポキシ 3—メチルブチル、 4 イソ プロポキシ 4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2 イソプロポキシブチル、イソブトキ シメチル、 2—イソブトキシェチル、 sec ブトキシメチル、 2—（sec ブトキシ）ェチル 、 tert ブトキシメチル、 2—（tert ブトキシ）ェチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2- (1 ェチルプロポキシ）ェチル、 2—フルォロエトキシメチル、 2—（2—フルォロ エトキシ）ェチル、 2- (2 フルォロエトキシ）プロピル、 3—（2 フルォロエトキシ）プ 口ピル、 4一（2 フルォロエトキシ）ブチル、 5—（2 フルォロエトキシ）ペンチル、 6 一（2—フルォロエトキシ）へキシル、 2—（2—フルォロエトキシ） 2—メチルプロピル 、 3—（2 フルォロエトキシ）ー3—メチルブチル、 4一（2 フルォロエトキシ）ー4 メチルペンチル、 2—ェチルー 2—（2—フルォロエトキシ）ブチル、 （2, 2, 2—トリフ ルォロエトキシ)メチル、 2— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）ェチル、 2— (2, 2, 2— トリフルォロエトキシ）プロピル、 3— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）プロピル、 4— (2 , 2, 2—トリフルォロエトキシ）ブチル、 5— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）ペンチル 、 6- (2, 2, 2 卜!;フノレ才 Pェ卜キシ）へキシノレ、 2- (2, 2, 2 卜!;フノレ才 Pェ卜キシ） —2—メチルプロピル、 3— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 3—メチルブチル、4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 4—メチルペンチル、 2 ェチル—2— (2, 2, 2— トリフルォロエトキシ）ブチル、シクロプロボキシメチル、 2—シクロプロポキシェチル、 2 ーシクロプロポキシプロピノレ、 3—シクロプロポキシプロピノレ、 4ーシクロプロポキシブ チル、 5 シクロプロポキシペンチル、 6 シクロプロポキシへキシル、 2 シクロプロ ポキシ 2 メチルプロピル、 3 シクロプロポキシ 3—メチルブチル、 4ーシクロプ 口ポキシ 4ーメチルペンチル、 2 シクロプロポキシ 2 ェチルーブチル、シクロ ブトキシメチル、 2 シクロブトキシェチル、 2 シクロブトキシプロピル、 3 シクロブト キシプロピル、 4ーシクロブトキシブチル、 5—シクロブトキシペンチル、 6—シクロブト キシへキシル、 2 シクロブトキシー 2 メチルプロピル、 3 シクロブトキシー 3—メチ ルブチル、 4ーシクロブトキシー 4ーメチルペンチル、 2 シクロブトキシー 2 ェチル ーブチル、シクロプロピルメトキシメチル、 2—シクロプロピルメトキシェチル、 2—シク 口プロピルメトキシプロピル、 3—シクロプロピルメトキシプロピル、 4ーシクロプロピノレメ トキシブチル、 5—シクロプロピルメトキシペンチル、 6—シクロプロピルメトキシへキシ ル、 2 シクロプロピルメトキシ 2 メチルプロピル、 3 シクロプロピルメトキシ 3 ーメチルブチル、 4ーシクロプロピルメトキシー 4ーメチルペンチル、 2 シクロプロピ ルメトキシー 2—ェチルーブチル、シクロブチルメトキシメチル、 2—シクロブチルメトキ シェチノレ、 2 シクロブチルメトキシプロピル、 3 シクロブチルメトキシプロピル、 4 シクロブチルメトキシブチル、 5—シクロブチルメトキシペンチル、 6—シクロブチルメト キシへキシル、 2 シクロブチルメトキシー 2 メチルプロピル、 3 シクロブチルメトキ シー3—メチルブチル、 4ーシクロブチルメトキシー 4ーメチルペンチル、 2 シクロブ チルメトキシー 2—ェチルブチル、メトキシカルボニルメチル、 2—メトキシカルボニル ェチル、 3—メトキシカルボニルプロピル、 4ーメトキシカルボニルブチル、 5—メトキシ カルボ二ルペンチル、 6—メトキシカルボ二ルへキシル、 2—メトキシカルボ二ルー 2— メチルプロピル、 3—メトキシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 4ーメトキシカルボニル 4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2—メトキシカルボニルブチル、エトキシカルボ ニノレメチノレ、 2 エトキシカルボニルェチル、 3 エトキシカルボニルプロピル、 4ーェ トキシカルボニルブチル、 5—エトキシカルボ二ルペンチル、 6—エトキシカルボニル へキシル、 2 エトキシカルボ二ルー 2 メチルプロピル、 3 エトキシカルボ二ルー 3 ーメチルブチル、 4 エトキシカルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 2 エトキシカルボ 二ルー 2—ェチルブチル、プロポキシカルボニルメチル、 2—プロポキシカルボニル ェチル、 3—プロポキシカルボニルプロピル、 4 プロポキシカルボニルブチル、 5— プロポキシカルボ二ルペンチル、 6 プロポキシカルボ二ルへキシル、 2—メチルー 2 プロポキシカルボニルプロピル、 3—メチルー 3—プロポキシカルボニルブチル、 4 メチル 4 プロポキシカルボ二ルペンチル、 2 ェチル 2 プロポキシカルボ ニルブチル、
ブトキシカルボニルメチル、 2 ブトキシカルボニルェチル、 3 ブトキシカルボニル プロピル、 4 ブトキシカルボニルブチル、 5—ブトキシカルボ二ルペンチル、 6—ブト キシカルボ二ルへキシル、 2 ブトキシカルボ二ルー 2 メチルプロピル、 3 ブトキシ カルボ二ルー 3—メチルブチル、 4 ブトキシカルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 2— ブトキシカルボ二ルー 2—ェチルブチル、イソプロポキシカルボニルメチル、 2—イソ プロポキシカルボニルェチル、 3—イソプロポキシカルボニルプロピル、 4 イソプロボ キシカルボニルブチル、 5—イソプロポキシカルボ二ルペンチル、 6—イソプロポキシ カルボ二ルへキシル、 2 イソプロポキシカルボ二ルー 2 メチルプロピル、 3 イソプ 口ポキシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 4 イソプロポキシカルボ二ルー 4 メチル ペンチル、 2—ェチルー 2—イソプロポキシカルボニルブチル、イソブトキシカルボ二 ルメチル、 2 イソブトキシカルボニルェチル、 3 イソブトキシカルボニルプロピル、 4 イソブトキシカルボニルブチル、 5—イソブトキシカルボ二ルペンチル、 6—イソブト キシカルボ二ルへキシル、 2 イソブトキシカルボ二ルー 2 メチルプロピル、 3 イソ ブトキシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 4 イソブトキシカルボ二ルー 4ーメチルぺ ンチル、 2—ェチルー 2—イソブトキシカルボニルブチル、ァセチルォキシメチル、 2 ーァセチルォキシェチル、 3—ァセチルォキシプロピル、 4ーァセチルォキシブチル 、 5 ァセチルォキシペンチル、 6 ァセチルォキシへキシル、 2 ァセチルォキシー
2 メチルプロピル、 3 ァセチルォキシー 3—メチルブチル、 4ーァセチルォキシー 4ーメチルペンチル、 2 ァセチルォキシー 2 ェチルブチル、プロピオニルォキシメ チル、 2 プロピオニルォキシェチル、 3 プロピオニルォキシプロピル、 4 プロピ ォニノレオキシブチル、 5—プロピオニノレオキシペンチル、 6—プロピオニノレオキシへ キシル、 2—メチルー 2 プロピオニルォキシプロピル、 3—メチルー 3 プロピオニル ォキシブチル、 4ーメチルー 4 プロピオニルォキシペンチル、 2 ェチルー 2 プロ ピオニルォキシブチル、ブチリルォキシメチル、 2 ブチリルォキシェチル、 3 ブチ リルォキシプロピル、 4ーブチリルォキシブチル、 5—ブチリルォキシペンチル、 6—ブ チリルォキシへキシル、 2 ブチリルォキシ 2 メチルプロピル、 3 ブチリルォキシ 3—メチルブチル、 4ーブチリルォキシ 4ーメチルペンチル、 2 ブチリルォキシ 2 ェチルブチル、ァセチルメチル、 2 ァセチルェチル、 3 ァセチルプロピル、 4 ァセチルブチル、 5 ァセチルペンチル、 6 ァセチルへキシル、 2 ァセチル 2 メチルプロピル、 3 ァセチルー 3—メチルブチル、 4 ァセチルー 4 メチル ペンチル、 2—ァセチルー 2—ェチルブチル、
プロピオニルメチル、 2 プロピオニルェチル、 3 プロピオニルプロピル、 4 プロピ ォニルブチル、 5—プロピオ二ルペンチル、 6—プロピオ二ルへキシル、 3—プロピオ 二ルー 3—メチルブチル、 4 プロピオ二ルー 4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2— プロピオニルブチル、ブチリルメチル、 2 ブチリルェチル、 3 ブチリルプロピル、 4 ーブチリルブチル、 5 ブチリルペンチル、 6 ブチリルへキシル、 2 ブチリルー 2— メチルプロピル、 3—ブチリルー 3—メチルブチル、 4ーブチリルー 4ーメチルペンチル 、 2—ブチリルー 2—ェチルブチル、ジメチルアミノメチル、 2—ジメチルアミノエチル、
3 ジメチルァミノプロピル、 4ージメチルアミノブチル、ジェチルアミノメチル、 2 ジ ェチルアミノエチル、 3—ジェチルァミノプロピル、 4ージェチルアミノブチル、ジプロ ピルアミノメチル、 2 ジプロピルアミノエチル、 3 ジプロピルアミノプロピル、 4 ジ プロピノレアミノブチノレ、ジブチノレアミノメチノレ、 2 ジブチノレアミノェチノレ、 3 ジブチ ルァミノプロピル、 4 ジブチルアミノブチル、ジイソプロピルアミノメチル、 2 ジイソ プロピルアミノエチル、 3—ジイソプロピルアミノプロピル、 4ージイソプロピルアミノブ チル、シクロプロピノレ、 1ーヒドロキシシクロプロピル、シクロブチル、 1ーヒドロキシシク ロブチル、シクロプロピルメチル、 （1ーヒドロキシシクロプロピル）メチル、シクロブチル メチル、 （1ーヒドロキシシクロブチル）メチル、シクロプロピルヒドロキシメチル、ヒドロキ シ（1ーヒドロキシシクロプロピル)メチル、シクロブチルヒドロキシメチル、ヒドロキシ（1 ーヒドロキシシクロブチル)メチル、 2—シクロプロピルェチル、 2—（1ーヒドロキシシク 口プロピル）ェチル、 2—シクロブチルェチル、 2—（1ーヒドロキシシクロブチル）ェチ ル、 3 シクロプロピルプロピル、 3— (1—ヒドロキシシクロプロピル）プロピル、 3 シ クロブチルプロピル、 3— (1—ヒドロキシシクロブチル）プロピル、 2 シクロプロピノレ —2—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシ一 2— (1—ヒドロキシシクロプロピル）ェチル、 2—シクロブチルー 2—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシ 2—（1ーヒドロキシシクロブ チノレ）ェチノレ、 3 シクロプロピル 3 ヒドロキシプロピル、 3 ヒドロキシー 3—（1 ヒドロキシシクロプロピノレ）プロピノレ、 3—シクロブチルー 3—ヒドロキシプロピル、 3—ヒ ドロキシ— 3— (1—ヒドロキシシクロブチル）プロピル、 2 プロぺニル、 2 ブテニル、 3 ブテュル、 2 ペンテ-ル、 3 ペンテ-ル、 4 ペンテ-ル、 2 へキセ -ル、 3 一へキセニノレ、 4一へキセニノレ、 5 へキセニノレ、 2—メチノレー 2 プロぺニノレ、 2—メ チルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2—メチルー 3 ブテニル、 3—メチ ルー 3 ブテニル、 2—メチルー 2 ペンテニル、 3—メチルー 2 ペンテニル、 4ーメ チルー 2 ペンテ-ル、 2—メチルー 3 ペンテ-ル、 3—メチルー 3 ペンテ-ル、 4 ーメチルー 3 ペンテニル、 2—メチルー 4 ペンテニル、 3—メチルー 4 ペンテ二 ル、 4ーメチルー 4 ペンテニル、 2, 3 ジメチルー 2 ブテニル、ェチニル、 2 プ ロビニル、 2 ブチニル、 3 ブチニル、 2 ペンチニル、 3 ペンチニル、 4 ペンチ -ル、 2—メチルー 3 ブチュル、 2 へキシュル、 3 へキシュル、 4一へキシュル、 5 へキシニル、 4ーメチルー 2 ペンチニル、 2—メチルー 3 ペンチニル、 2—メチ ルー 4 ペンチニル、 3ーメチルー 4 ペンチニル、 2, 2 ジメチルー 3 ブチニル、
1—ヒドロキシ一 2 プロぺニル、 1—ヒドロキシ一 2 ブテニル、 2 ヒドロキシ一 3— ブテニル、 1—ヒドロキシ一 2 ペンテニル、 2 ヒドロキシ一 3 ペンテニル、 3 ヒド 口キシ一 4 ペンテ-ル、 1—ヒドロキシ一 2 へキセ -ル、 2 ヒドロキシ一 3 へキ セ -ル、 3 ヒドロキシ一 4 へキセ -ル、 4 ヒドロキシ一 5 へキセ -ル、 1ーヒドロ キシ 2 プロピニル、 1ーヒドロキシ 2 ブチニル、 2 ヒドロキシ 3 ブチニル、 1—ヒドロキシ一 2 ペンチニル、 2 ヒドロキシ一 3 ペンチニル、 3 ヒドロキシ一 4 —ペンチ-ル、 1—ヒドロキシ一 2 へキシュル、 2 ヒドロキシ一 3 へキシュル、 3 -ヒドロキシ 4—へキシニル、 4 -ヒドロキシ 5—へキシニル、
[0087] フエ-ル、 2 フルオロフェ -ル、 3 フルオロフェ -ル、 4 フルオロフェ -ル、 2, 4 ージフルオロフヱニル、 2, 6 ジフルオロフヱニル、 3, 4 ジフルオロフヱニル、 2, 4 , 6 トリフノレ才ロフエ二ノレ、 2 クロ口フエ二ノレ、 3 クロ口フエ二ノレ、 4 クロ口フエ二 ル、 2, 4 ジクロロフエニル、 2, 6 ジクロロフエニル、 3, 4 ジクロロフエニル、 2, 4 , 6—トリクロ口フエニル、 3—ヒドロキシフエ-ル、 4—ヒドロキシフエ-ル、 3—シァノフ ェニノレ、 4 シァノフエ-ル、 3— -トロフエ-ル、 4 -トロフエ-ル、 3—力ノレボキシフ ェニル、 4—カルボキシフエ-ル、 3—メチルフエ-ル、 4—メチルフエ-ル、 3—トリフ ルォロメチルフエニル、 4 トリフルォロメチルフエニル、 3—ェチルフエニル、 4ーェチ ノレフエ二ノレ、 3—プロピルフエ-ル、 4—プロピルフエ-ル、 3—イソプロピルフエ-ル、 4—イソプロピルフエ-ル、 3— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）フエ-ル、 4— (1 —ヒドロキシ一 1—メチルェチル）フエ-ル、 3— (2, 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロキ シ 1 トリフルォロメチルェチル）フエ-ル、 4 （2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロ キシ 1 トリフルォロメチルェチル）フエニル、 3—（1 カルボキシ 1ーメチルェチ ル）フエ-ル、 4— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）フエ-ル、 3—メトキシフエ- ル、 4ーメトキシフエニル、 3—エトキシフエニル、 4 エトキシフエニル、 3—プロポキシ フエニル、 4 プロポキシフエニル、 3—ブトキシフエニル、 4 ブトキシフエニル、 3— イソプロポキシフエニル、 4 イソプロポキシフエニル、 3—メトキシカルボニルフエニル 、 4ーメトキシカルボニルフエニル、 3—エトキシカルボニルフエニル、 4 エトキシカル ボユルフェ-ル、 3—ァセトキシフエニル、 4—ァセトキシフエ-ル、 3—ジメチルァミノ フエニル、 4—ジメチルァミノフエ-ル、 3—ジェチルァミノフエ-ル、 4—ジェチルアミ ノフエ-ル、 3—ジプロピルアミノフエ-ル、 4—ジプロピルアミノフエ-ル、
[0088] 2 -チェ-ル、 4 -シァノ 2 チェ-ル、 5 シァノ 2 チェ-ル、 4 -カルボキシ
2 チェニル、 5 カルボキシ 2 チェニル、 4ーメチルー 2 チェニル、 5—メチ ルー 2 チェニル、 4 トリフルォロメチルー 2 チェニル、 5 トリフルォロメチルー 2 チェ二ノレ、 4ーェチルー 2 チェ二ノレ、 5 ェチルー 2 チェ二ノレ、 4 プロピル 2 チェニル、 5 プロピル 2 チェニル、 4 イソプロピルー2 チェニル、 5—ィ ソプロピル— 2 チェ-ル、 4— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—2 チェ-ル、 5— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—2 チェ-ル、 4— (2, 2, 2 トリフルォロ 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル）ー2 チェ-ル、 5—（2, 2, 2 トリ フルオロー 1ーヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル） 2 チェ-ル、 4 （1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 2 チェニル、 5—（1 カルボキシ 1ーメチルェ チル）ー2 チェニル、 4ーメトキシカルボ二ルー 2 チェニル、 5—メトキシカルボ二 ノレ 2 チェニノレ、 4 エトキシカノレボニノレー 2 チェ二ノレ、 5 エトキシカノレボニノレ 2 チェ二ノレ、 4 プロポキシカノレボニノレー 2 チェ二ノレ、 5 プロポキシカノレボニ ルー 2 チェニル、 4 ブトキシカルボ二ルー 2 チェニル、 5 ブトキシカルボニル 2 チェニル、 4 イソプロポキシカルボ二ルー 2 チェニル、 5 イソプロポキシ力 ルポ-ルー 2 チェ-ル、 3 チェ-ル、 4ーシァノー 3 チェ-ル、 5 シァノー 3— チェニル、 4 カルボキシ 3—チェニル、 5—カルボキシ 3—チェニル、 4ーメチ ルー 3—チェニル、 5—メチルー 3—チェニル、 4 トリフルォロメチルー 3—チェニル 、 5—トリフルォロメチルー 3—チェニル、 5—ェチルー 3—チェニル、 5—プロピル
3 チェニル、 5—イソプロピル— 3 チェニル、 5— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチ ル）一 3 チェ-ル、 5— (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメ チルェチル） 3 チェ-ル、 5—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 3 チェ- ノレ、 5—メトキシカノレポニノレー 3—チェ二ノレ、 5—エトキシカノレボニノレー 3—チェ二ノレ、
4 チアゾリル、 2 シァノ 4 チアゾリル、 2—カルボキシ一 4 チアゾリル、 2—メ チルー 4 チアゾリル、 2 ェチルー 4 チアゾリル、 2 プロピル 4 チアゾリル、 2—イソプロピル— 4 チアゾリル、 2 トリフルォロメチル— 4 チアゾリル、 2— (1— ヒドロキシ一 1—メチルェチル）一4 チアゾリル、 2— (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒ ドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）—4 チアゾリル、 2- (1—カルボキシ— 1 メチルェチル）ー4 チアゾリル、 2—メトキシカルボ二ルー 4 チアゾリル、 2 エト キシカルボ二ルー 4 チアゾリル、 5 チアゾリル、 2 シァノー 5 チアゾリル、 2—力 ルボキシー5 チアゾリル、 2—メチルー 5 チアゾリル、 2 ェチルー 5 チアゾリル 、 2 プロピル— 5 チアゾリル、 2—イソプロピル— 5 チアゾリル、 2 トリフルォロメ チルー 5 チアゾリル、 2—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル）ー5 チアゾリル、 2 - (2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）—5 チア ゾリル、 2—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル）ー5 チアゾリル、 2—メトキシカル ボニルー 5 チアゾリル、 2 エトキシカルボ二ルー 5 チアゾリル、 2 プロポキシ力 ルボニルー 5 チアゾリル、 2 イソプロポキシカルボ二ルー 5 チアゾリル、 4 ビラ ゾリル、 1ーメチルー 4 ピラゾリル、 1ーェチルー 4 ピラゾリル、 3 ピラゾリル、 1 メチル 3 ピラゾリル、 1—ェチル 3 ピラゾリル、 6 シァノ 2 ピリジル、 6 - カルボキシー2 ピリジル、 6 トリフルォロメチルー 2 ピリジル、 6—メトキシー2 ピ リジル、 6 エトキシー2 ピリジル、 6—メトキシカルボ二ルー 2 ピリジル、 6 ェトキ シカルボ-ルー 2 ピリジル、 6— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—2 ピリジル 、6—（2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 2— ピリジル、 6— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—2 ピリジル、
6—シァノ— 3—ピリジル、 6—カルボキシ— 3—ピリジル、 6—トリフルォロメチル— 3 ピリジル、 6—メトキシー3—ピリジル、 6—エトキシー3—ピリジル、 6—メトキシカル ボニル—3 ピリジル、 6 エトキシカルボ二ルー 3 ピリジル、 6— (1—ヒドロキシ— 1 ーメチノレエチノレ） 3 ピリジノレ、 6—（2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1—ト リフルォロメチルェチル） 3 ピリジル、 6—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 3 ピリジル、 2 シァノ 3 ピリジル、 2—カルボキシ一 3 ピリジル、 2 トリフルォ ロメチルー 3 ピリジル、 2—メトキシー 3 ピリジル、 2 エトキシー3 ピリジル、 2— プロポキシー3 ピリジル、 2—メトキシカルボ二ルー 3 ピリジル、 2 エトキシカルボ 二ルー 3 ピリジル、 2 プロポキシカルボ二ルー 3 ピリジル、 2— (1—ヒドロキシ— 1 メチルェチル） 3 ピリジル、 2—（2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1— トリフルォロメチルェチル）—3 ピリジル、 2- (1—カルボキシ— 1—メチルェチル） —3 ピリジル、 2 シァノ 4 ピリジル、 2—カルボキシ一 4 ピリジル、 2 トリフル ォロメチル一 4 ピリジル、 2—メトキシ一 4 ピリジル、 2 エトキシ一 4 ピリジル、 2 プロポキシー4 ピリジル、 2—メトキシカルボ二ルー 4 ピリジル、 2 エトキシカル ボ-ル 4 ピリジル、 2- (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 4 ピリジル、 2- ( 2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）—4 ピリジル 、 2- (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—4 ピリジル、ベンジル、 2 フルォ口べ ンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4 ジフルォロベンジル、 2 , 6 ジフルォロベンジル、 3, 4 ジフルォロベンジル、 2 クロ口ベンジル、 3 クロ 口べンジノレ、 4 クロ口べンジノレ、 2, 4 ジクロロべンジノレ、 2, 6 ジクロロべンジノレ、
3, 4 ジクロロベンジル、 2 シァノベンジル、 3 シァノベンジル、 4 シァノベンジ ル、 3—二トロベンジル、 4一二トロベンジル、 3—カルボキシベンジル、 4 カルボキ シベンジル、 3 トリフルォロメチルベンジル、 4 トリフルォロメチルベンジル、 3—（1 —ヒドロキシ一 1—メチノレエチノレ）ベンジル、 4— (1—ヒドロキシ一 1—メチノレエチノレ） ベンジル、
3- (2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル）ベンジル 、 4一（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル）ベンジ ル、 3— (1—カルボキシ一 1—メチルェチル）ベンジル、 4— (1—カルボキシ一 1—メ チルェチル）ベンジル、 3—メトキシベンジル、 4—メトキシベンジル、 3—エトキシベン ジル、 4 エトキシベンジル、 3—メトキシカルボニルベンジル、 4ーメトキシカルボ二 ルベンジル、 3 エトキシカルボニルベンジル、 4 エトキシカルボニルベンジル、 2 —チェ-ルメチル、 4 シァノ 2 チェ-ルメチル、 5 シァノ 2 チェ-ルメチ ル、 4 カルボキシー 2 チェニルメチル、 5 カルボキシー 2 チェニルメチル、 4 ーメチルー 2 チェニルメチル、 5—メチルー 2 チェニルメチル、 4 トリフルォロメ チルー 2 チェニルメチル、 5 トリフルォロメチルー 2 チェニルメチル、 4 （1ーヒ ドロキシ 1ーメチルェチル）ー2 チェニルメチル、 5—（1ーヒドロキシ 1 メチル ェチル）—2—チェ-ルメチル、 4— (2, 2, 2—トリフルォロ— 1—ヒドロキシ— 1—トリ フルォロメチルェチル） 2 チェ-ルメチル、 5—（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒド ロキシ一 1一トリフルォロメチルェチル）一 2 チェニルメチル、 4一 （1一カルボキシー 1ーメチルェチル） 2 チェ-ルメチル、 5—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル） —2 チェ-ルメチル、 3 チェ-ルメチル、 4 シァノ 3 チェ-ルメチル、 5 シ ァノー 3—チェニルメチル、 4 カルボキシ 3—チェニルメチル、 5—カルボキシー 3—チェニルメチル、 4ーメチルー 3—チェニルメチル、 5—メチルー 3—チェ二ルメチ ル、 4 トリフルォロメチルー 3 チェニルメチル、 5—トリフルォロメチルー 3—チェ二 ルメチル、 5 ェチル—3 チェ-ルメチル、 5— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル） —3—チェニルメチル、 5— (2, 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロ メチルェチル）—3 チェ-ルメチル、 5— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—3 チェニルメチル、 5—メトキシカルボ二ルー 3—チェニルメチル、 4 チアゾリルメチ ル、 2 シァノー 4 チアゾリルメチル、 2 カルボキシー4 チアゾリルメチル、 2—メ チルー 4 チアゾリルメチル、 2 ェチルー 4 チアゾリルメチル、 2 プロピル 4 チアゾリルメチル、 2 イソプロピルー4 チアゾリルメチル、 2 トリフルォロメチルー 4 チアゾリルメチル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—4 チアゾリルメチ ル、 2—（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル）ー4 —チアゾリルメチル、 2— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—4 チアゾリルメチ ル、 2—メトキシカルボニル 4 チアゾリルメチル、
5 チアゾリルメチル、 2 シァノ 5 チアゾリルメチル、 2 カルボキシ 5 チア ゾリルメチル、 2—メチルー 5 チアゾリルメチル、 2 ェチルー 5 チアゾリルメチル、 2 トリフルォロメチル— 5 チアゾリルメチル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチ ル） 5 チアゾリルメチル、 2—（2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフル ォロメチルェチル） 5 チアゾリルメチル、 2—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 5 チアゾリルメチル、 2—メトキシカルボ二ルー 5 チアゾリルメチル、 4—ビラゾリ ルメチル、 6 シァノ 2 ピリジルメチル、 6—カルボキシ— 2 ピリジルメチル、 6— トリフルォロメチルー 2 ピリジルメチル、 6—メトキシー2 ピリジルメチル、 6 ェトキ シー2 ピリジルメチル、 6—メトキシカルボ二ルー 2 ピリジルメチル、 6 エトキシカ ルポ-ルー 2 ピリジルメチル、 6— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—2 ピリジ ルメチル、 6—（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル )一 2 ピリジルメチル、 6— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—2 ピリジルメチ ル、 6—シァノ— 3—ピリジルメチル、 6—カルボキシ— 3—ピリジルメチル、 6—トリフ ルォロメチルー 3—ピリジルメチル、 6—メトキシー3—ピリジルメチル、 6—エトキシー 3—ピリジルメチル、 6—メトキシカルボ二ルー 3—ピリジルメチル、 6—エトキシカルボ 二ルー 3 ピリジルメチル、 6— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 3 ピリジルメ チル、 6—（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル） 3 ピリジルメチル、 6- (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—3 ピリジルメチル、 2 シァノ 3 ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 3 ピリジルメチル、 2 トリフルォ ロメチルー 3 ピリジルメチル、 2—メトキシー3 ピリジルメチル、 2 エトキシー3 ピ リジルメチル、 2 プロポキシ 3 ピリジルメチル、 2—メトキシカルボ二ルー 3 ピリ ジルメチル、 2 エトキシカルボ二ルー 3 ピリジルメチル、 2 プロポキシカルボニル — 3 ピリジノレメチノレ、 2— ( 1 ヒドロキシ 1—メチノレエチノレ） 3 ピリジノレメチノレ、
2- (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 3 ピ リジルメチル、 2- (1 カルボキシ 1ーメチルェチル）ー3 ピリジルメチル、
2 シァノ—4 ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 4 ピリジルメチル、 2 トリフルォ ロメチルー 4 ピリジルメチル、 2—メトキシー4 ピリジルメチル、 2 エトキシー4ーピ リジルメチル、 2 プロポキシー4 ピリジルメチル、 2—メトキシカルボ二ルー 4 ピリ ジルメチル、 2—エトキシカルボ-ル 4 ピリジルメチル、 2— ( 1 ヒドロキシ 1— メチルェチル）ー4 ピリジル、 2—（2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフ ルォロメチルェチル） 4 ピリジルメチル、 2- (1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 4 ピリジルメチル、フエネチル、 2 フルオロフエネチル、 3 フルオロフエネチル 、 4—フルオロフエネチル、 3—クロロフエネチル、 3—シァノフエネチル、 3—カルボキ シフエネチル、 3—メトキシフエネチル、 2—（2 チェ-ル）ェチル、 2—（3 チェ- ル）ェチル、 2- (4 チアゾリル）ェチル、 2—（5 チアゾリル）ェチル、 2—（4 ビラ ゾリル）ェチル、 2— (6 シァノ 2 ピリジル）ェチル、 2— (6—カルボキシ— 2 ピ リジル）ェチル、 2- (6—メトキシ一 2 ピリジル）ェチル、 2— (6 シァノ 3 ピリジ ル）ェチル、 2- (6—カルボキシ— 3 ピリジル）ェチル、 2— (6—メトキシ— 3 ピリ ジル）ェチル、 2— (2 シァノ 3 ピリジル）ェチル、 2— (2—カルボキシ— 3 ピリ ジル）ェチル、 2— (2—メトキシ— 3 ピリジル）ェチル、ヒドロキシフエ-ルメチル、 （2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （3—フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （4 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （3—クロ口フエ-ル）ヒドロキシメチル、 （3, 4—ジ フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （2, 4 ジフルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （
3 -シァノフエ-ル）ヒドロキシメチル、ヒドロキシ（3—トリフルォロメチルフエ-ル)メチ ル又はヒドロキシ（2—チェ-ル)メチル基であり、
[0094] より好ましくは、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロ ピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、 2—ェ チルブチル、 2, 2 ジメチルブチル、 3, 3 ジメチルブチル、ヘプチル、 2, 2 ジメ チルペンチル、 3, 3—ジメチルペンチル、 4, 4 ジメチルペンチル、ォクチル、 4 ェチルへキシル、 2, 2 ジメチルへキシル、 3, 3 ジメチルへキシル、 4, 4 ジメチ ルへキシル、 5, 5 ジメチルへキシル、 2 プロピルペンチル、 2, 2, 3, 3—テトラメ チルブチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 2 クロ ロェチル、ヒドロキシェチル、 2 ヒドロキシェチル、 3 ヒドロキシプロピル、 4ーヒドロ キシブチル、 5 ヒドロキシペンチル、 6 ヒドロキシへキシル、 2 ヒドロキシー2—メ チルプロピル、 3—ヒドロキシー 3—メチルブチル、 4ーヒドロキシー 4 メチルペンチ ル、 2 ェチル—2 ヒドロキシブチル、 2 シァノ 2—メチルプロピル、 3 シァノー 3—メチルブチル、 4ーシァノー 4ーメチルペンチル、 2 シァノー 2 ェチルブチル、 2 カルボキシー 2 メチルプロピル、 3 カルボキシー 3—メチルブチル、 4 カル ボキシ 4ーメチルペンチル、 2 カルボキシー 2 ェチルブチル、メトキシメチル、 2 ーメトキシェチル、 3—メトキシプロピル、 4ーメトキシブチル、 5—メトキシペンチル、 6 ーメトキシへキシル、 2—メトキシ 2 メチルプロピル、 3—メトキシ 3—メチルブチ ル、 4ーメトキシー 4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2—メトキシブチル、エトキシメチ ル、 2 エトキシェチル、 3 エトキシプロピル、 4 エトキシブチル、 5 エトキシペン チル、 6 ェトキシへキシル、 2 エトキシ 2 メチルプロピル、 3 エトキシー3—メ チルブチル、 4 エトキシー 4ーメチルペンチル、 2 エトキシー 2 ェチルブチル、 プロポキシメチル、 2 プロポキシェチル、 3 プロポキシプロピル、 4 プロポキシブ チル、 2—メチルー 2 プロポキシプロピル、 3—メチルー 3 プロポキシブチル、 4 メチル 4 プロポキシペンチル、 2 ェチル 2 プロポキシブチル、
[0095] ブトキシメチル、 2 ブトキシェチル、 3 ブトキシプロピル、 4 ブトキシブチル、 2 ブトキシー 2 メチルプロピル、 3 ブトキシー 3—メチルブチル、 4 ブトキシー 4ーメ チルペンチル、 2—ブトキシー 2—ェチルブチル、イソプロポキシメチル、 2—イソプロ ポキシェチノレ、 3—イソプロポキシプロピル、 4 イソプロポキシブチノレ、イソブトキシメ チル、 sec ブトキシメチル、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2 フルォロエトキシメチル、 2—（2 フルォロエトキシ）ェチル、 3—（2 フルォロエト キシ）プロピル、 4一（2 フルォロエトキシ）ブチル、 5—（2 フルォロエトキシ）ペン チル、 6— (2 フルォロエトキシ）へキシル、 2- (2 フルォロエトキシ）—2—メチル プロピル、 3—（2 フルォロエトキシ） 3—メチルブチル、 4一（2 フルォロエトキシ )ー4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2—（2 フルォロエトキシ）ブチル、 （2, 2, 2 トリフルォロエトキシ)メチル、シクロプロボキシメチル、シクロブトキシメチル、 2—シ クロブトキシェチル、 3—シクロブトキシプロピル、 4ーシクロブトキシブチル、 5—シク ロブトキシペンチル、 6 シクロブトキシへキシル、 2 シクロブトキシー2 メチルプロ ピル、 3—シクロブトキシー 3—メチルブチル、 4ーシクロブトキシー 4 メチルペンチ ル、 2—シクロブトキシ 2—ェチルブチル、シクロプロピルメトキシメチル、 2—シクロ プロピルメトキシェチル、 3—シクロプロピルメトキシプロピル、 4ーシクロプロピルメトキ シブチル、 5—シクロプロピルメトキシペンチル、 6—シクロプロピルメトキシへキシル、 2 シクロプロピルメトキシ 2 メチルプロピル、 3 シクロプロピルメトキシ 3—メ チルブチル、 4ーシクロプロピルメトキシー4ーメチルペンチル、 2 シクロプロピルメト キシー 2—ェチルブチル、シクロブチルメトキシメチル、メトキシカルボニルメチル、 2 ーメトキシカルボニルェチル、 3—メトキシカルボニルプロピル、 4ーメトキシカルボ二 ルブチル、 2—メトキシカルボ二ルー 2 メチルプロピル、 3—メトキシカルボ二ルー 3 ーメチルブチル、 4ーメトキシカルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2—メト キシカルボニルブチル、エトキシカルボニルメチル、 2—エトキシカルボニルェチル、 3 エトキシカルボニルプロピル、 4 エトキシカルボニルブチル、 2 エトキシカルボ 二ルー 2 メチルプロピル、 3 エトキシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 4 エトキシ カルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 2 エトキシカルボ二ルー 2 ェチルブチル、プロ ポキシカノレボニノレメチノレ、 2 プロポキシカノレボニノレエチノレ、 3 プロポキシカノレボニ ルプロピル、 4 プロポキシカルボニルブチル、 2—メチルー 2 プロポキシカルボ二 ルプロピル、 3—メチルー 3—プロポキシカルボニルブチル、 4ーメチルー 4 プロボ キシカルボ二ルペンチル、 2—ェチル 2—プロポキシカルボニルブチル、ブトキシカ ルボニルメチル、 2 ブトキシカルボニルェチル、 3 ブトキシカルボニルプロピル、 4 ブトキシカルボニルブチル、 2 ブトキシカルボ二ルー 2 メチルプロピル、 3 ブト キシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 4 ブトキシカルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 2 ブトキシカルボニル 2—ェチルブチル、イソプロポキシカルボニルメチル、 2— イソプロポキシカルボニルェチル、 3—イソプロポキシカルボニルプロピル、 4 イソプ 口ポキシカルボニルブチル、 2 イソプロポキシカルボ二ルー 2 メチルプロピル、 3 イソプロポキシカルボニル 3—メチルブチル、 4 イソプロポキシカルボニル 4 ーメチルペンチル、 2—ェチルー 2—イソプロポキシカルボニルブチル、イソブトキシ カルボニルメチル、 2 イソブトキシカルボニルェチル、 3 イソブトキシカルボニルプ 口ピル、 4 イソブトキシカルボニルブチル、ァセチルォキシメチル、 2 ァセチルォキ シェチル、 3—ァセチルォキシプロピル、 4ーァセチルォキシブチル、 5—ァセチルォ キシペンチル、 6 ァセチルォキシへキシル、 2 ァセチルォキシー 2 メチルプロピ ル、 3—ァセチルォキシー 3—メチルブチル、 4ーァセチルォキシー 4 メチルペンチ ル、 2—ァセチルォキシー 2—ェチルブチル、プロピオニルォキシメチル、 2—プロピ ォニルォキシェチル、 3—プロピオニルォキシプロピル、 4 プロピオニノレオキシブチ ル、 5 プロピオ-ルォキシペンチル、ァセチルメチル、 2 ァセチルェチル、 3 ァ セチルプロピル、 4ーァセチルブチル、 5—ァセチルペンチル、 6—ァセチルへキシ ル、 2 ァセチルー 2—メチルプロピル、 3 ァセチルー 3—メチルブチル、 4 ァセ チル 4 メチルペンチル、 2 ァセチル 2 ェチルブチル、
プロピオニルメチル、 2 プロピオニルェチル、 3 プロピオニルプロピル、 4 プロピ ォニルブチル、 5 プロピオ二ルペンチル、ジメチルアミノメチル、 2 ジメチルァミノ ェチル、ジェチルアミノメチル、 2—ジェチルアミノエチル、ジプロピルアミノメチル、 2 ージプロピルアミノエチル、 2 ジブチルアミノメチル、 3 ジブチルアミノエチル、ジィ ソプロピルアミノメチル、 2—ジイソプロピルアミノエチル、シクロプロピル、 1ーヒドロキ シシクロプロピル、シクロブチル、 1ーヒドロキシシクロブチル、シクロプロピルメチル、 （ 1 ヒドロキシシクロプロピル）メチル、シクロブチルメチル、 （ 1 ヒドロキシシクロブチ ル)メチル、シクロプロピルヒドロキシメチル、ヒドロキシ（1—ヒドロキシシクロプロピル） メチル、シクロブチルヒドロキシメチル、ヒドロキシ（1ーヒドロキシシクロブチル）メチル、 2 -シクロプロピルェチル、 2— ( 1—ヒドロキシシクロプロピル）ェチル、 2 -シクロプチ ルェチル、 2—（1ーヒドロキシシクロブチル）ェチル、 2—プロべ-ル、 2—ブテュル、 2—ペンテニル、 2—へキセニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 2—メチルー 2—ブテ ニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2—メチルー 2 ペンテニル、 3—メチルー 2 ペン テニル、 4ーメチルー 2 ペンテニル、 2, 3 ジメチルー 2 ブテニル、ェチニル、 2 プロピエル、 2 ブチュル、 2 ペンチ-ル、 2 へキシュル、 4ーメチルー 2 ペン チニノレ、 1—ヒドロキシ一 2—プロぺニノレ、 1—ヒドロキシ一 2—ブテニノレ、 1ーヒドロキ シ一 2—ペンテ-ル、 1—ヒドロキシ一 2—へキセ -ル、 1—ヒドロキシ一 2—プロピ- ル、 1—ヒドロキシ一 2—ブチニル、 1—ヒドロキシ一 2—ペンチニル、 1—ヒドロキシ一 2 へキシュル、フエ-ル、 2 フルオロフェ -ル、 3 フルオロフェ -ル、 4 フルォ 口フエニル、 2, 4 ジフルオロフヱニル、 2, 6 ジフルオロフヱニル、 3, 4 ジフルォ 口フエ二ノレ、 2 クロ口フエ二ノレ、 3 クロ口フエ二ノレ、 4 クロ口フエ二ノレ、 2, 4 ジクロ 口フエ-ル、 2, 6 ジクロロフエ-ル、 3, 4 ジクロロフエ-ル、 3 シァノフエ-ル、 4 シァノフエ-ル、 3— -トロフエ-ル、 4 -トロフエ-ル、 3—カルボキシフエ-ル、 4 カルボキシフエニル、 3—トリフルォロメチルフエニル、 4 トリフルォロメチルフエ二 ル、 3— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）フエ-ル、
4— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）フエ-ル、 3— (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒ ドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル）フエ-ル、 4 （2, 2, 2 トリフルオロー 1 ヒドロキシー 1 トリフルォロメチルェチル）フエニル、 3—（1 カルボキシー1ーメチ ルェチル）フエ-ル、 4一（1 カルボキシ 1ーメチルェチル）フエ-ル、 3—メトキシ フエ-ル、 4—メトキシフエ-ル、 3—エトキシフエ-ル、 4—エトキシフエ-ル、 3—メト キシカルボ二ルフヱニル、 4ーメトキシカルボ二ルフヱニル、 3—エトキシカルボニルフ ェニノレ、 4 エトキシカノレボ-ノレフエ-ノレ、 2 チェ-ノレ、 4 シァノ 2 チェ-ノレ、 5 シァノ 2 チェニル、 4 カルボキシ 2 チェニル、 5 カルボキシ 2 チ ェニル、 4ーメチルー 2 チェニル、 5—メチルー 2 チェニル、 4 トリフルォロメチ ルー 2 チェ-ル、 5 -トリフルォロメチル 2 チェ-ル、 4— ( 1 ヒドロキシ 1— メチルェチル）—2 チェ-ル、 5— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—2 チェ- ル、 4一（2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 2 チェニル、 5—（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェ チル） 2 チェ-ル、 4一（1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 2 チェ-ル、 5 - (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—2 チェ-ル、 3 チェ-ル、 4 シァノー 3—チェ-ル、 5—シァノー 3—チェ-ル、 4 カルボキシ 3—チェ-ル、 5—カルボ キシー3—チェニル、 4ーメチルー 3—チェニル、 5—メチルー 3—チェニル、 4 トリ フルォロメチルー 3—チェニル、 5—トリフルォロメチルー 3—チェニル、 5—ェチルー 3 チェ-ル、 5— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—3 チェ-ル、 5— (2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル）ー3 チェ-ル、 5— ( 1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 3 チェニル、 5—メトキシカルボ二ルー 3 チ ェ-ノレ、
[0098] 4 チアゾリル、 2 シァノー 4 チアゾリル、 2 カルボキシー4 チアゾリル、 2—メ チルー 4 チアゾリル、 2 ェチルー 4 チアゾリル、 2 プロピル 4 チアゾリル、 2—イソプロピル— 4 チアゾリル、 2 トリフルォロメチル— 4 チアゾリル、 2— (1— ヒドロキシ一 1—メチルェチル）一4 チアゾリル、 2— (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒ ドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）—4 チアゾリル、 2- (1—カルボキシ— 1 ーメチルェチル）ー4 チアゾリル、 2—メトキシカルボ二ルー 4 チアゾリル、 5 チ ァゾリル、 2 シァノー 5 チアゾリル、 2 カルボキシ 5 チアゾリル、 2—メチルー 5 チアゾリル、 2 ェチルー 5 チアゾリル、 2 トリフルォロメチルー 5 チアゾリル 、 2— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）一5 チアゾリル、 2— (2, 2, 2 トリフルォ 口 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）—5 チアゾリル、 2- (1—カルボ キシ 1ーメチルェチル） 5 チアゾリル、 2—メトキシカルボ二ルー 5 チアゾリル、 2 ェトキシカルボニル 5 チアゾリル、 2 プロポキシカルボニル 5 チアゾリル 、 2 イソプロポキシカルボ二ルー 5 チアゾリル、 4 ピラゾリル、 6 シァノー 2 ピ リジノレ、 6—力ノレボキシ 2 ピリジノレ、 6 トリフノレ才ロメチノレー 2 ピリジノレ、 6—メト キシー2 ピリジル、 6 エトキシー2 ピリジル、 6—メトキシカルボ二ルー 2 ピリジ ル、 6 エトキシカルボ-ルー 2 ピリジル、 6— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル） 2 ピリジル、 6—（2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチル ェチル）—2 ピリジル、 6— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—2 ピリジル、
[0099] 6 シァノ 3 ピリジル、 6—カルボキシ一 3 ピリジル、 6 トリフルォロメチル一 3 ピリジル、 6—メトキシー3—ピリジル、 6—エトキシー3—ピリジル、 6—メトキシカル ボニル—3 ピリジル、 6 エトキシカルボ二ルー 3 ピリジル、 6— (1—ヒドロキシ— 1 ーメチノレエチノレ） 3 ピリジノレ、 6—（2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1—ト リフルォロメチルェチル） 3 ピリジル、 6—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 3 ピリジル、 2 シァノ 3 ピリジル、 2—カルボキシ一 3 ピリジル、 2 トリフルォ ロメチルー 3 ピリジル、 2—メトキシー 3 ピリジル、 2 エトキシー3 ピリジル、 2— プロポキシー3 ピリジル、 2—メトキシカルボ二ルー 3 ピリジル、 2 エトキシカルボ 二ルー 3 ピリジル、 2 プロポキシカルボ二ルー 3 ピリジル、 2— (1—ヒドロキシ— 1 メチルェチル） 3 ピリジル、 2—（2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1— トリフルォロメチルェチル）—3 ピリジル、 2- (1—カルボキシ— 1—メチルェチル） —3 ピリジル、 2 シァノ 4 ピリジル、 2—カルボキシ一 4 ピリジル、 2 トリフル ォロメチル一 4 ピリジル、 2—メトキシ一 4 ピリジル、 2 エトキシ一 4 ピリジル、 2 プロポキシー4 ピリジル、 2—メトキシカルボ二ルー 4 ピリジル、 2 エトキシカル ボ-ル 4 ピリジル、 2- (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 4 ピリジル、 2- ( 2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）—4 ピリジル 、 2- (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—4 ピリジル、ベンジル、 2 フルォ口べ ンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4 ジフルォロベンジル、 3 , 4 ジフノレオ口べンジノレ、 2 クロ口べンジノレ、 3 クロ口べンジノレ、 4 クロ口べンジ ル、 2, 4 ジクロロベンジル、 3, 4 ジクロロベンジル、 2 シァノベンジル、 3 シァ ノベンジル、 4—シァノベンジル、 3—二トロベンジル、 3—カルボキシベンジル、 4— カルボキシベンジル、 3—トリフルォロメチルベンジル、 4 トリフルォロメチルベンジ ル、 3— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）ベンジル、 4— (1—ヒドロキシ一 1—メチ ルェチル）ベンジル、 3— (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメ チルェチル）ベンジル、 4一（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシ 1 トリフルォロ メチルェチル）ベンジル、 4一（1 カルボキシー 1ーメチルェチル）ベンジル、 3—メト キシベンジル、 4ーメトキシベンジル、 3—メトキシカルボニルベンジル、 4ーメトキシカ ノレボニノレべンジノレ、
2 チェニルメチル、 5 シァノー 2 チェニルメチル、 5 カルボキシ 2 チェ二 ルメチル、 5—メチルー 2 チェニルメチル、 5 トリフルォロメチルー 2 チェニルメ チル、 5—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル）ー2 チェ-ルメチル、 5— (2, 2, 2— トリフルォロ 1 ヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル） 2—チェニルメチル、 4一 （1一カルボキシ一 1ーメチルェチル）一 2 チェ-ルメチル、 3 チェ-ルメチル 、 5—シァノ— 3—チェ-ルメチル、 5—カルボキシ— 3—チェ-ルメチル、 5—メチル 3 チェニルメチル、 5 トリフルォロメチルー 3 チェニルメチル、 5—（1ーヒドロ キシ一 1—メチルェチル）一3 チェ-ルメチル、 5— (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒ ドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル） 3 チェニルメチル、 4 チアゾリルメチル 、 2 シァノー 4 チアゾリルメチル、 2 カルボキシー4 チアゾリルメチル、 2—メチ ル— 4 チアゾリルメチル、 2 トリフルォロメチル— 4 チアゾリルメチル、 2— (1—ヒ ドロキシ 1 メチルェチル）ー4 チアゾリルメチル、 2—（2, 2, 2 トリフルオロー 1 —ヒドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）—4 チアゾリルメチル、 5 チアゾリル メチル、 2 シァノー 5 チアゾリルメチル、 2 カルボキシ 5 チアゾリルメチル、 2 —メチル— 5 チアゾリルメチル、 2 トリフルォロメチル— 5 チアゾリルメチル、 2— (1ーヒドロキシー1 メチルェチル）ー5 チアゾリルメチル、 2—（2, 2, 2 トリフル ォロ 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）—5 チアゾリルメチル、 4 ピ ラゾリルメチル、 6 シァノー 2 ピリジルメチル、 6 カルボキシ 2 ピリジルメチル 、 6 トリフルォロメチル— 2 ピリジルメチル、 6—メトキシ— 2 ピリジルメチル、 6— ( 1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—2 ピリジルメチル、 6— (2, 2, 2 トリフルォロ - 1—ヒドロキシ一 1―トリフルォロメチルェチル） 2—ピリジルメチル、
6—シァノ— 3—ピリジルメチル、 6—カルボキシ— 3—ピリジルメチル、 6—トリフルォ ロメチル一 3 ピリジルメチル、 6—メトキシ一 3 ピリジルメチル、 6— (1—ヒドロキシ —1—メチルェチル）一3 ピリジルメチル、 6— (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキ シ一 1 トリフルォロメチルェチル） 3 ピリジルメチル、 2 -シァノ 3 ピリジルメ チル、 2—カルボキシ— 3 ピリジルメチル、 2 トリフルォロメチル— 3 ピリジルメチ ル、 2—メトキシ— 3 ピリジルメチル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—3— ピリジルメチル、 2—（2, 2, 2—トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチル ェチル） 3 ピリジルメチル、 2 シァノ 4 ピリジルメチル、 2—カルボキシ一 4— ピリジルメチル、 2 トリフルォロメチル一 4 ピリジルメチル、 2—メトキシ一 4 ピリジ ノレメチノレ、 2— (1—ヒドロキシ一 1—メチノレエチノレ）一 4 ピリジノレ、 2- (2, 2, 2 トリ フルオロー 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 4 ピリジルメチル、フエ ネチル、 2 フルオロフエネチル、 3 フルオロフエネチル、 4 フルオロフエネチル、 3—クロロフエネチル、 3—シァノフエネチル、 3—カルボキシフエネチル、 3—メトキシ フエネチル、 2—（2 チェ-ル）ェチル、 2- (3 チェ-ル）ェチル、 2—（6 シァノ —2 ピリジル）ェチル、 2— (6—メトキシ— 2 ピリジル）ェチル、 2— (6 シァノ 3 —ピリジル）ェチル、 2— (6—メトキシ一 3 ピリジル）ェチル、 2— (2 シァノ 3 ピ リジル）ェチル、 2— (2—メトキシ一 3 ピリジル）ェチル、ヒドロキシフエ-ルメチル、 （ 2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （3 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （4 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （3, 4—ジフルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル 又はヒドロキシ（2—チェ-ル)メチル基であり、
更に好ましくは、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプ 口ピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、 2 - ェチルブチル、 2, 2 ジメチルブチル、 3, 3 ジメチルブチル、 2, 2, 2 トリフルォ ロェチル、 3, 3, 3 トリフノレオ口プロピル、 2 クロロェチル、ヒドロキシメチル、 2 ヒ ドロキシ 2 メチルプロピル、 3 ヒドロキシ 3—メチルブチル、 4ーヒドロキシ 4 ーメチルペンチル、 2—ェチルー 2—ヒドロキシブチル、 2—シァノー 2—メチルプロピ ル、 3 シァノー 3—メチルブチル、 2 カルボキシー 2 メチルプロピル、 3 カルボ キシー 3—メチルブチル、 4 カルボキシー 4ーメチルペンチル、メトキシメチル、エト キシメチル、イソプロポキシメチル、 2—メトキシェチル、 2—エトキシェチル、 2—イソ プロポキシェチル、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—フルォロエトキシメチル、シクロブトキシメチル、シク 口プロピルメトキシメチル、ジメチルアミノメチル、シクロプロピル、 1ーヒドロキシシクロ プロピル、シクロブチル、 1ーヒドロキシシクロブチル、シクロプロピルメチル、 （1ーヒド 口キシシクロプロピル）メチル、シクロブチルメチル、 （ 1 ヒドロキシシクロブチル）メチ ル、シクロプロピルヒドロキシメチル、ヒドロキシ（1—ヒドロキシシクロプロピル)メチル、 シクロブチルヒドロキシメチル、ヒドロキシ（1ーヒドロキシシクロブチル)メチル、 2—シク 口プロピルェチル、 2— (1—ヒドロキシシクロプロピル）ェチル、 2—シクロプチルェチ ル、 2—（1ーヒドロキシシクロブチル）ェチル、 2—プロぺニル、 2—ブテニル、 2—メチ ルー 2 プロぺニル、 2—メチルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2, 3— ジメチルー 2 ブテニル、ェチニル、 2 プロピニル、 2 ブチニル、 4ーメチルー 2— ペンチ二ノレ、 1ーヒドロキシ 2—プロぺニノレ、 1ーヒドロキシ 2—ブテニノレ、 1ーヒド ロキシ 2—プロピエル、 1 -ヒドロキシ - 2-ブチ-ノレ、
フエニル、 2 フルオロフェニル、 4 フルオロフェニル、 2, 4 ジフルオロフェニル、 2 クロ口フエ二ノレ、 4 クロ口フエ二ノレ、 4 シァノフエ二ノレ、 4一二トロフエ二ノレ、 4 カルボキシフエニル、 4 トリフルォロメチルフエニル、 3—メトキシフエニル、 4ーメトキ シフエ-ル、 4ーメトキシカルボ-ルフエ-ル、 2 チェ-ル、 5 シァノー 2 チェ- ル、 5 カルボキシー 2 チェニル、 5—メチルー 2 チェニル、 5 トリフルォロメチ ルー 2 チェ-ル、 3 チェ-ル、 5 シァノ 3 チェ-ル、 5—カルボキシ— 3— チェニル、 5—メチルー 3—チェニル、 5—トリフルォロメチルー 3—チェニル、 4ーチ ァゾリル、 2 シァノ—4 チアゾリル、 2—カルボキシ— 4 チアゾリル、 2—メチルー 4 チアゾリル、 2 トリフルォロメチル一 4 チアゾリル、 2— (1—ヒドロキシ一 1—メ チルェチル）—4 チアゾリル、 2— (2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒドロキシ— 1—トリ フルォロメチルェチル） 4 チアゾリル、 5 チアゾリル、 2 シァノー 5 チアゾリル 、 2—カルボキシ— 5 チアゾリル、 2—メチル—5 チアゾリル、 2 トリフルォロメチ ルー 5 チアゾリル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—5 チアゾリル、 2 - ( 2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 5 チアゾリ ル、 4 ピラゾリル、 6 シァノ 2 ピリジル、 6—カルボキシ一 2 ピリジル、 6 トリ フルォロメチル一 2 ピリジル、 6—メトキシ一 2 ピリジル、 6— (1—ヒドロキシ一 1— メチルェチル） 2 ピリジル、 6—（2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフ ルォロメチルェチル） 2 ピリジル、 6 シァノ 3 ピリジル、 6—カルボキシ一 3— ピジジノレ、 6 卜!;フノレオ Pメチノレー 3 ピジジノレ、 6—メ卜キシー 3 ピジジノレ、 6—（1 ヒドロキシ一 1—メチルェチル）一3 ピリジル、 6— (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒド 口キシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 3 ピリジル、 2 シァノ 4 ピリジル、 2- カルボキシー4 ピリジル、 2 トリフルォロメチルー 4 ピリジル、 2—メトキシー4ーピ リジル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）— 4 ピリジル、 2- (2, 2, 2 トリフ ルオロー 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 4 ピリジル、ベンジル、 2 フルォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4ージフルォ 口ベンジル、 3, 4 ジフルォロベンジル、 2 クロ口ベンジル、 3 クロ口ベンジル、 2 シァノベンジル、 3—シァノベンジル、 3—カルボキシベンジル、 4 カルボキシべ ンジル、 3—トリフルォロメチルベンジル、 4ーメトキシベンジル、 3—メトキシカルボ二 ルベンジノレ、
2 チェニルメチル、 5 シァノー 2 チェニルメチル、 5 カルボキシ 2 チェ二 ルメチル、 5 トリフルォロメチルー 2 チェニルメチル、 3 チェニルメチル、 5 シ ァノー 3—チェニルメチル、 5—カルボキシ 3—チェニルメチル、 5—トリフルォロメ チルー 3 チェニルメチル、 4 チアゾリルメチル、 2 シァノー 4 チアゾリルメチル 、 2 カルボキシー4 チアゾリルメチル、 2—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） 4 チアゾリルメチル、 2— (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメ チルェチル）ー4 チアゾリルメチル、 2 シァノー 5 チアゾリルメチル、 2 カルボ キシ— 5 チアゾリルメチル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—5 チアゾリ ルメチル、 2—（2, 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル )—5 チアゾリルメチル、 6 シァノ 2 ピリジルメチル、 6—カルボキシ— 2 ピリ ジルメチル、 6—メトキシ— 2 ピリジルメチル、 6— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル )—2 ピリジルメチル、 6— (2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロ メチルェチル） 2 ピリジルメチル、 6 シァノ 3 ピリジルメチル、 6—カルボキシ 3 ピリジルメチル、 6—メトキシ一 3 ピリジルメチル、 6— (1—ヒドロキシ一 1—メ チルェチル） 3 ピリジルメチル、 6—（2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1— トリフルォロメチルェチル）—3 ピリジルメチル、 2 シァノ 3 ピリジルメチル、 2— カルボキシ一 3 ピリジルメチル、 2—メトキシ一 3 ピリジルメチル、 2— (1—ヒドロキ シ一 1—メチルェチル）一3 ピリジルメチル、 2— (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロ キシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 3 ピリジルメチル、 2 シァノ 4 ピリジル メチル、 2—カルボキシ一 4 ピリジルメチル、 2—メトキシ一 4 ピリジルメチル、 2— ( 1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）一 4 ピリジル、 2— (2, 2, 2 トリフルォロ一 1— ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 4 ピリジルメチル、フエネチル、 2 フ ルォロフエネチル、 3—フルオロフエネチル、 4—フルオロフエネチル、 3—シァノフエ ネチル、 2- (2 チェ-ル）ェチル、 2—（6 シァノー 2 ピリジル）ェチル、 2—（6 —シァノー 3 ピリジル）ェチル、 2— (2 シァノ 3 ピリジル）ェチル、ヒドロキシフ ェ -ルメチル、 （3—フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （4 フルオロフェ -ル）ヒドロ キシメチル又はヒドロキシ（2—チェニル)メチル基であり、
更により好ましくは、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、 2 ーェチルブチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 2- クロロェチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル 、 2—メトキシェチル、 2—エトキシェチル、 2—イソプロポキシェチル、イソブトキシメ チル、 sec ブトキシメチル、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2 フルォロエトキシメチル、シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、ジメ チルアミノメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチル メチル、シクロプロピルヒドロキシメチル、シクロブチルヒドロキシメチル、 2—シクロプロ ピルェチル、 2—シクロブチルェチル、 2—プロべ-ル、 2—ブテュル、 2—メチルー 2 プロぺニル、 2—メチルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2, 3 ジメチ ルー 2 ブテニル、ェチニル、 2 プロピニル、 2 ブチニル、 4ーメチルー 2 ペン チニノレ、 1—ヒドロキシ一 2—プロべ-ノレ、フエ-ノレ、 2 フノレオ口フエ-ノレ、 4 フノレオ 口フエ-ノレ、 2, 4 ジフノレオロフェ-ノレ、 2 クロ口フエ二ノレ、 4 クロ口フエ二ノレ、 4— シァノフエニル、 2 チェニル、 3 チェニル、 4 チアゾリル、 5 チアゾリル、 4 ピ ラゾリル、 6—メトキシ一 2 ピリジル、 6—メトキシ一 3 ピリジル、ベンジル、 2 フル ォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4ージフルォロベン ジル、 3, 4 ジフルォロベンジル、 2 クロ口ベンジル、 3 クロ口ベンジル、 2 シァ ノベンジル、 3—シァノベンジル、 3—カルボキシベンジル、 4—カルボキシベンジル、 2 チェニルメチル、 5 シァノー 2 チェニルメチル、 5 カルボキシ 2 チェ二 ルメチル、 3—チェニルメチル、 5—シァノ— 3—チェニルメチル、 5—カルボキシ— 3 チェニルメチル、 2 カルボキシー4 チアゾリルメチル、 6 シァノー 2 ピリジル メチル、 6—カルボキシ— 2 ピリジルメチル、 6—メトキシ— 2 ピリジルメチル、 6— シァノー 3—ピリジルメチル、 6—カルボキシ 3—ピリジルメチル、 6—メトキシー3— ピリジルメチル、 2 シァノ 3 ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 3 ピリジルメチル 、 2 シァノ—4 ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 4 ピリジルメチル、フエネチル、 2 フルオロフエネチル、 3 フルオロフエネチル、 4 フルオロフエネチル、 3 シァ ノフエネチル、 2— (2 チェ-ル）ェチル、 2- (6 シァノ 2 ピリジル）ェチル、 2 - (6 シァノ 3 ピリジル）ェチル、 2— (2 シァノ 3 ピリジル）ェチル、ヒドロキ シフエ-ルメチル、 （2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （3 フルオロフェ -ル） ヒドロキシメチル又は（4 フルオロフ工 -ル）ヒドロキシメチル基であり、
特に好ましくは、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプ 口ピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、 2—ェチルブチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 2 クロロェチル、ヒド 口キシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、 2—メトキシェチ ル、 2—エトキシェチル、 2—イソプロポキシェチル、イソブトキシメチル、 sec ブトキ シメチル、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—フルォロエトキシ メチル、シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、ジメチルアミノメチル、シ クロプロピノレ、シクロプロピルメチル、シクロプロピルヒドロキシメチル、 2—シクロプロピ ルェチル、 2—プロぺニル、 2—ブテニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 2—メチルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2, 3 ジメチルー 2 ブテニル、ェチニル 、 2 プロピエル、 2 ブチュル、 4—メチル—2 ペンチ-ル、 1—ヒドロキシ— 2 プ ロぺニノレ、フエニル、 2 チェニル、 3 チェニル、 4 ピラゾリル、ベンジノレ、 2 フル ォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4ージフルォロベン ジル、 3, 4 ジフルォロベンジル、 2 クロ口ベンジル、 3 クロ口ベンジル、 2 シァ ノベンジル、 3 シァノベンジル、 3—カルボキシベンジル、 2 チェ-ルメチル、 3— チェニルメチル、 6—メトキシー2 ピリジルメチル、 6—メトキシー3 ピリジルメチル、 フエネチル、ヒドロキシフエ-ルメチル、 （2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （3 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル又は（4 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル基 であり、 [0107] 最も好ましくは、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロ ピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、ヒドロキシメチル、メト キシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、 2—メトキシェチル、 2—エトキシ ェチル、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル、 tert ブトキシメチル、 1 ェチル プロポキシメチル、 2—フルォロエトキシメチル、シクロブトキシメチル、シクロプロピル メトキシメチル、ジメチルアミノメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、 2—シク 口プロピノレエチノレ、 2 プロぺニノレ、ェチニノレ、 2 プロピニノレ、 2 ブチニノレ、 4ーメ チル一 2 ペンチニル、 1—ヒドロキシ一 2 プロぺニル、フエニル、 4 ピラゾリル、ベ ンジル、 2 フルォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2 シ ァノベンジル、 3 シァノベンジル、 3—カルボキシベンジル、 6—メトキシ一 2 ピリジ ルメチル、 6—メトキシ— 3—ピリジルメチル、フエネチル又はヒドロキシフエニルメチル 基である。
[0108] 本発明でいう置換基には、各原子又は各環も含まれる。
本発明の一般式（1)で表わされるピロ口ピリダジノン化合物に、幾何異性体又は光 学異性体が存在する場合、それらの異性体も本発明の範囲に含まれ、また、プロトン 互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。 本発明のピロ口ピリダジノンィ匕合物は、水和物若しくは溶媒和物、又は HC1付加体 物として存在することができ、それらは本発明に包含される。
[0109] 本発明の一般式（1)で表わされるピロ口ピリダジノンィ匕合物において、好ましくは、
( 1 ) R1が、メチル又はジフルォロメチル基である化合物、
(2) 1^が、ジフルォロメチル基である化合物、
(3) R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シ クロブチルメチル、ェチル又はイソプロピル基である化合物、
(4) R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル又 はイソプロピル基である化合物、
(5) R2が、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基である化合物、
(6) R3が、水素原子又は基— O—R2と一緒になつて形成する置換含酸素複素環（ 2, 2— (1, 2 エチレン）一テトラヒドロフラン環、 2, 2— (1, 3 プロピレン）一テトラヒ ドロフラン環、 2, 2— (1, 4 ブチレン）一テトラヒドロフラン環、 2 シクロプロピノレ一 テトラヒドロフラン環、 2—シクロブチルーテトラヒドロフラン環、 2, 2—ジメチルーテトラ ヒドロフラン環、 6, 6—（1, 2 エチレン） 3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン環、 6, 6—（ 1, 3 プロピレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン環、 6, 6— (1, 4 ブチレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン環、 6 シクロプロピル一 3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン環、 6 シクロブチルー 3, 6 ジヒドロー 2H—ピラン環又は 6, 6 ジメチルー 3, 6 ジヒ ドロ 2H—ピラン環)である化合物、
(7)R3が、水素原子又は基— O—R2と一緒になつて形成する置換含酸素複素環（
2, 2— (1, 4 ブチレン）一テトラヒドロフラン環、 6, 6— (1, 3 プロピレン）一 3, 6— ジヒドロ一 2H ピラン環、 6, 6— (1, 4 ブチレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン 環、 6 シクロプロピノレー 3, 6 ジヒドロー 2H—ピラン環又は 6, 6 ジメチノレー 3, 6 -ジヒドロ 2H—ピラン環)である化合物、
(8)R4が、水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル、ェチル、プロピル 、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 2—メ チルブチル、へキシル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 4 メチルペンチ ル、 2 ェチルブチル、 2, 2 ジメチルブチル、 3, 3 ジメチルブチル、 2, 3 ジメ チルブチル、ヘプチル、 2—メチルへキシル、 3—メチルへキシル、 4 メチルへキシ ル、 5—メチルへキシル、 2, 3 ジメチルペンチル、 2, 4 ジメチルペンチル、 3, 4 ジメチルペンチル、 2, 2 ジメチルペンチル、 3, 3 ジメチルペンチル、 4, 4ージ メチルペンチル、ォクチル、 2 メチルヘプチル、 3 メチルヘプチル、 4 メチルへ プチル、 5 メチルヘプチル、 6 メチルヘプチル、 2 ェチルへキシル、 3 ェチル へキシル、 4ーェチルへキシル、 2, 3 ジメチルへキシル、 2, 4ージメチルへキシル 、 2, 5 ジメチルへキシル、 3, 4 ジメチルへキシル、 3, 5 ジメチルへキシル、 2,
2 ジメチルへキシル、 3, 3 ジメチルへキシル、 4, 4 ジメチルへキシル、 5, 5— ジメチルへキシル、 2—メチルー 3 ェチルペンチル、 2 プロピルペンチル、 2, 2,
3, 3—テ卜ラメチノレブチノレ、卜!;フノレ才 Pメチノレ、 2, 2, 2 卜!;フノレ才 Pェチノレ、 3, 3,
3 トリフルォロプロピル、 2 クロロェチル、ヒドロキシメチル、 1ーヒドロキシェチル、 2 ヒドロキシェチル、 1ーヒドロキシプロピル、 3 ヒドロキシプロピル、 1ーヒドロキシ ブチル、 4ーヒドロキシブチル、 1ーヒドロキシペンチル、 5 ヒドロキシペンチル、 1 ヒドロキシへキシル、 6 ヒドロキシへキシル、 1ーヒドロキシ 2 メチルプロピル、 2 ーヒドロキシ 2 メチルプロピル、 1ーヒドロキシー3—メチルブチル、 3 ヒドロキシ 3—メチルブチル、 1ーヒドロキシー 4ーメチルペンチル、 4ーヒドロキシー 4 メチル ペンチル、 2 ェチル 2 ヒドロキシブチル、シァノメチル、 2 シァノエチル、 3— シァノプロピル、 4ーシァノブチル、 5 シァノペンチル、 6 シァノへキシル、 2 シァ ノー 2 メチルプロピル、 3 シァノー 3—メチルブチル、 4ーシァノー 4ーメチルペン チル、 2 シァノー 2 ェチルブチル、カルボキシメチル、 2 カルボキシェチル、 3 カルボキシプロピル、 4 カルボキシブチル、 5—カルボキシペンチル、 6—カルボ キシへキシル、 2 カルボキシー 2 メチルプロピル、 3 カルボキシー 3—メチルブ チル、 4 カルボキシー 4ーメチルペンチル、 2 カルボキシー 2 ェチルブチル、メ トキシメチル、 2—メトキシェチル、 2—メトキシプロピル、 3—メトキシプロピル、 4ーメト キシブチル、 5—メトキシペンチル、 6—メトキシへキシル、 2—メトキシー 2—メチルプ 口ピル、 3—メトキシー 3—メチルブチル、 4ーメトキシー 4ーメチルペンチル、 2 ェチ ルー 2—メトキシブチル、
エトキシメチル、 2 エトキシェチル、 2 エトキシプロピル、 3 エトキシプロピル、 4 エトキシブチル、 5 エトキシペンチル、 6 ェトキシへキシル、 2 エトキシー2—メ チルプロピル、 3—エトキシー 3—メチルブチル、 4 エトキシー 4ーメチルペンチル、 2 エトキシー 2 ェチルブチル、プロポキシメチル、 2 プロポキシェチル、 3 プロ ポキシプロピル、 4 プロポキシブチル、 5—プロポキシペンチル、 6—プロポキシへ キシル、 2—メチルー 2 プロポキシプロピル、 3—メチルー 3 プロポキシブチル、 4 ーメチルー 4 プロポキシペンチル、 2 ェチルー 2 プロポキシブチル、ブトキシメ チル、 2 ブトキシェチル、 3 ブトキシプロピル、 4 ブトキシブチル、 5 ブトキシぺ ンチル、 6 ブトキシへキシル、 2 ブトキシ 2 メチルプロピル、 3 ブトキシー3— メチルブチル、 4 ブトキシー 4ーメチルペンチル、 2 ブトキシー 2 ェチルブチル、 イソプロポキシメチル、 2 イソプロポキシェチル、 3 イソプロポキシプロピル、 4ーィ ソプロボキシブチル、 5 イソプロポキシペンチル、 6 イソプロポキシへキシル、 2- イソプロポキシ 2 メチルプロピル、 3 イソプロポキシ 3—メチルブチル、 4 イソ プロポキシ 4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2 イソプロポキシブチル、 2 フル ォロエトキシメチル、 2—（2—フルォロエトキシ）ェチル、イソブトキシメチル、 2—イソ ブトキシェチル、 sec ブトキシメチル、 2—（sec ブトキシ）ェチル、 tert ブトキシメ チル、 2—（tert ブトキシ）ェチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—（1ーェチルプ ロポキシ）ェチル、 2—（2 フルォロエトキシ）プロピル、 3—（2 フルォロエトキシ）プ 口ピル、 4一（2 フルォロエトキシ）ブチル、 5—（2 フルォロエトキシ）ペンチル、 6 一（2—フルォロエトキシ）へキシル、 2—（2—フルォロエトキシ） 2—メチルプロピル 、 3—（2 フルォロエトキシ）ー3—メチルブチル、 4一（2 フルォロエトキシ）ー4 メチルペンチル、 2—ェチルー 2—（2—フルォロエトキシ）ブチル、 （2, 2, 2—トリフ ルォロエトキシ)メチル、 2— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）ェチル、 2— (2, 2, 2— トリフルォロエトキシ）プロピル、 3— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）プロピル、 4— (2 , 2, 2—トリフルォロエトキシ）ブチル、 5— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）ペンチル 、 6- (2, 2, 2 卜!;フノレ才 Pェ卜キシ）へキシノレ、 2- (2, 2, 2 卜!;フノレ才 Pェ卜キシ） —2—メチルプロピル、 3— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 3—メチルブチル、4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 4—メチルペンチル、 2 ェチル—2— (2, 2, 2— トリフルォロエトキシ）ブチル、シクロプロボキシメチル、 2—シクロプロポキシェチル、 2 ーシクロプロポキシプロピノレ、 3—シクロプロポキシプロピノレ、 4ーシクロプロポキシブ チル、 5 シクロプロポキシペンチル、 6 シクロプロポキシへキシル、 2 シクロプロ ポキシ 2 メチルプロピル、 3 シクロプロポキシ 3—メチルブチル、 4ーシクロプ 口ポキシ 4ーメチルペンチル、 2 シクロプロポキシ 2 ェチルーブチル、シクロ ブトキシメチル、 2 シクロブトキシェチル、 2 シクロブトキシプロピル、 3 シクロブト キシプロピル、 4ーシクロブトキシブチル、 5—シクロブトキシペンチル、 6—シクロブト キシへキシル、 2 シクロブトキシー 2 メチルプロピル、 3 シクロブトキシー 3—メチ ルブチル、 4ーシクロブトキシー 4ーメチルペンチル、 2 シクロブトキシー 2 ェチル ブチル、シクロプロピルメトキシメチル、 2—シクロプロピルメトキシェチル、 2—シクロ プロピルメトキシプロピル、 3—シクロプロピルメトキシプロピル、 4—シクロプロピルメト キシブチル、 5—シクロプロピルメトキシペンチル、 6—シクロプロピルメトキシへキシル 、 2 シクロプロピルメトキシ 2 メチルプロピル、 3 シクロプロピルメトキシー3—メ チルブチル、 4ーシクロプロピルメトキシー4ーメチルペンチル、 2 シクロプロピルメト キシ 2—ェチル ブチル、シクロブチルメトキシメチル、 2—シクロブチルメトキシェ チル、 2 シクロブチルメトキシプロピル、 3 シクロブチルメトキシプロピル、 4ーシク ロブチルメトキシブチル、 5—シクロブチルメトキシペンチル、 6—シクロブチルメトキシ へキシル、 2 シクロブチルメトキシー 2 メチルプロピル、 3 シクロブチルメトキシー 3—メチルブチル、 4ーシクロブチルメトキシー 4ーメチルペンチル、 2 シクロブチル メトキシー 2—ェチルーブチル、メトキシカルボニルメチル、 2—メトキシカルボニルェ チル、 3—メトキシカルボニルプロピル、 4ーメトキシカルボニルブチル、 5—メトキシカ ルボニルペンチル、 6—メトキシカルボ二ルへキシル、 2—メトキシカルボ二ルー 2—メ チルプロピル、 3—メトキシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 4ーメトキシカルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2—メトキシカルボニルブチル、エトキシカルボ二 ルメチル、 2 エトキシカルボニルェチル、 3 エトキシカルボニルプロピル、 4 エト キシカルボニルブチル、 5—エトキシカルボ二ルペンチル、 6—エトキシカルボニルへ キシル、 2 エトキシカルボ二ルー 2 メチルプロピル、 3 エトキシカルボ二ルー 3— メチルブチル、 4 エトキシカルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 2 エトキシカルボ二 ノレ 2—ェチノレブチノレ、プロポキシカルボニルメチル、 2—プロポキシカルボニルェ チル、
3—プロポキシカルボニルプロピル、 4 プロポキシカルボニルブチル、 5—プロポキ シカルボ二ルペンチル、 6 プロポキシカルボ二ルへキシル、 2—メチルー 2 プロボ キシカルボニルプロピル、 3—メチルー 3—プロポキシカルボニルブチル、 4 メチル 4 プロポキシカルボ二ルペンチル、 2 ェチル 2 プロポキシカルボ二ルブチ ル、ブトキシカルボニルメチル、 2 ブトキシカルボニルェチル、 3 ブトキシカルボ二 ルプロピル、 4 ブトキシカルボニルブチル、 5—ブトキシカルボ二ルペンチル、 6— ブトキシカルボ二ルへキシル、 2 ブトキシカルボ二ルー 2 メチルプロピル、 3 ブト キシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 4 ブトキシカルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 2 ブトキシカルボニル 2—ェチルブチル、イソプロポキシカルボニルメチル、 2— イソプロポキシカルボニルェチル、 3—イソプロポキシカルボニルプロピル、 4 イソプ 口ポキシカルボニルブチル、 5—イソプロポキシカルボ二ルペンチル、 6—イソプロボ キシカルボ二ルへキシル、 2 イソプロポキシカルボ二ルー 2 メチルプロピル、 3— イソプロポキシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 4 イソプロポキシカルボ二ルー 4 メチルペンチル、 2—ェチルー 2—イソプロポキシカルボニルブチル、イソブトキシカ ルボニルメチル、 2 イソブトキシカルボニルェチル、 3 イソブトキシカルボニルプロ ピル、 4 イソブトキシカルボニルブチル、 5—イソブトキシカルボ二ルペンチル、 6— イソブトキシカルボ二ルへキシル、 2—イソブトキシカルボ二ルー 2—メチルプロピル、 3 イソブトキシカルボニル 3—メチルブチル、 4 イソブトキシカルボニル 4ーメ チルペンチル、 2—ェチルー 2—イソブトキシカルボニルブチル、ァセチルォキシメチ ル、 2 ァセチルォキシェチル、 3 ァセチルォキシプロピル、 4ーァセチルォキシブ チル、 5 ァセチルォキシペンチル、 6 ァセチルォキシへキシル、 2 ァセチルォキ シー 2 メチルプロピル、 3 ァセチルォキシー 3—メチルブチル、 4 ァセチルォキ シー 4ーメチルペンチル、 2 ァセチルォキシー 2 ェチルブチル、プロピオニルォ キシメチル、 2 プロピオニルォキシェチル、 3 プロピオニルォキシプロピル、 4ープ 口ピオニノレオキシブチル、 5—プロピオニノレオキシペンチル、 6—プロピオニノレオキシ へキシル、 2—メチルー 2 プロピオニルォキシプロピル、 3—メチルー 3 プロピオ二 ルォキシブチル、 4ーメチルー 4 プロピオニルォキシペンチル、 2 ェチルー 2 プ 口ピオニルォキシブチル、ブチリルォキシメチル、 2 ブチリルォキシェチル、 3 ブ チリルォキシプロピル、 4ーブチリルォキシブチル、 5—ブチリルォキシペンチル、 6— ブチリルォキシへキシル、 2 ブチリルォキシ 2 メチルプロピル、 3 ブチリルォキ シー 3—メチルブチル、 4ーブチリルォキシ 4ーメチルペンチル、 2 ブチリルォキ シ— 2—ェチノレブチノレ、
ァセチルメチル、 2 ァセチルェチル、 3 ァセチルプロピル、 4ーァセチルブチル、 5 ァセチルペンチル、 6 ァセチルへキシル、 2 ァセチルー 2 メチルプロピル、 3 ァセチルー 3—メチルブチル、 4 ァセチルー 4—メチルペンチル、 2 ァセチル 2 ェチノレブチノレ、プロピオニルメチル、 2 プロピオニルェチル、 3 プロピオ二 ノレプロピノレ、 4 プロピオニルブチル、 5—プロピオ二ルペンチル、 6—プロピオニル へキシル、 3—プロピオ二ルー 3—メチルブチル、 4 プロピオ二ルー 4ーメチルペン チル、 2 ェチルー 2 プロピオニルブチル、ブチリルメチル、 2 ブチリルェチル、 3 ーブチリルプロピル、 4ーブチリルブチル、 5—ブチリルペンチル、 6—ブチリルへキシ ル、 2 ブチリルー 2 メチルプロピル、 3 ブチリルー 3—メチルブチル、 4ーブチリ ルー 4ーメチルペンチル、 2 ブチリルー 2 ェチルブチル、ジメチルアミノメチル、 2 ージメチルアミノエチル、 3—ジメチルァミノプロピル、 4ージメチルアミノブチル、ジェ チルアミノメチル、 2 ジェチルアミノエチル、 3 ジェチルァミノプロピル、 4 ジェチ ルァミノブチル、ジプロピルアミノメチル、 2 ジプロピルアミノエチル、 3 ジプロピル ァミノプロピル、 4ージプロピルアミノブチル、ジブチルアミノメチル、 2 ジブチルアミ ノエチル、 3—ジブチルァミノプロピル、 4 ジブチルアミノブチル、ジイソプロピルアミ ノメチル、 2 ジイソプロピルアミノエチル、 3 ジイソプロピルアミノプロピル、 4 ジィ ソプロピルアミノブチル、シクロプロピノレ、 1—ヒドロキシシクロプロピノレ、シクロブチノレ、
1 -ヒドロキシシクロブチル、シクロプロピルメチル、 （ 1 ヒドロキシシクロプロピル）メ チル、シクロブチルメチル、 （1ーヒドロキシシクロブチル）メチル、シクロプロピルヒドロ キシメチル、ヒドロキシ（1—ヒドロキシシクロプロピル)メチル、シクロブチルヒドロキシメ チル、ヒドロキシ（1ーヒドロキシシクロブチル）メチル、 2—シクロプロピルェチル、 2—
( 1 -ヒドロキシシクロプロピノレ）ェチノレ、 2 -シクロブチノレエチノレ、 2— ( 1—ヒドロキシ シクロプチノレ）ェチノレ、 3 シクロプロピノレプロピノレ、 3—（1ーヒドロキシシクロプロピノレ )プロピル、 3 シクロブチルプロピル、 3— (1—ヒドロキシシクロブチル）プロピル、 2 ーシクロプロピル 2—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシー 2—（1ーヒドロキシシクロプ 口ピル）ェチル、
2—シクロブチルー 2—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシ 2—（1ーヒドロキシシクロブ チノレ）ェチノレ、 3 シクロプロピル 3 ヒドロキシプロピル、 3 ヒドロキシー 3—（1 ヒドロキシシクロプロピノレ）プロピノレ、 3—シクロブチルー 3—ヒドロキシプロピル、 3—ヒ ドロキシ— 3— (1—ヒドロキシシクロブチル）プロピル、 2 プロぺニル、 2 ブテニル、 3 ブテュル、 2 ペンテ-ル、 3 ペンテ-ル、 4 ペンテ-ル、 2 へキセ -ル、 3 一へキセニノレ、 4一へキセニノレ、 5 へキセニノレ、 2—メチノレー 2 プロぺニノレ、 2—メ チルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2—メチルー 3 ブテニル、 3—メチ ルー 3 ブテニル、 2—メチルー 2 ペンテニル、 3—メチルー 2 ペンテニル、 4ーメ チルー 2 ペンテ-ル、 2—メチルー 3 ペンテ-ル、 3—メチルー 3 ペンテ-ル、 4 ーメチルー 3 ペンテニル、 2—メチルー 4 ペンテニル、 3—メチルー 4 ペンテ二 ル、 4ーメチルー 4 ペンテニル、 2, 3 ジメチルー 2 ブテニル、ェチニル、 2 プ ロビニル、 2 ブチニル、 3 ブチニル、 2 ペンチニル、 3 ペンチニル、 4 ペンチ -ル、 2—メチルー 3 ブチュル、 2 へキシュル、 3 へキシュル、 4一へキシュル、 5 へキシニル、 4ーメチルー 2 ペンチニル、 2—メチルー 3 ペンチニル、 2—メチ ルー 4 ペンチニル、 3ーメチルー 4 ペンチニル、 2, 2 ジメチルー 3 ブチニル、
1—ヒドロキシ一 2 プロぺニル、 1—ヒドロキシ一 2 ブテニル、 2 ヒドロキシ一 3— ブテニル、 1—ヒドロキシ一 2 ペンテニル、 2 ヒドロキシ一 3 ペンテニル、 3 ヒド 口キシ一 4 ペンテ-ル、 1—ヒドロキシ一 2 へキセ -ル、 2 ヒドロキシ一 3 へキ セ -ル、 3 ヒドロキシ一 4 へキセ -ル、 4 ヒドロキシ一 5 へキセ -ル、 1ーヒドロ キシ 2 プロピニル、 1ーヒドロキシ 2 ブチニル、 2 ヒドロキシ 3 ブチニル、 1—ヒドロキシ一 2 ペンチニル、 2 ヒドロキシ一 3 ペンチニル、 3 ヒドロキシ一 4 —ペンチ-ル、 1—ヒドロキシ一 2 へキシュル、 2 ヒドロキシ一 3 へキシュル、 3 -ヒドロキシ 4—へキシニル、 4 -ヒドロキシ 5—へキシニル、
フエ二ノレ、 2 フノレ才ロフエ二ノレ、 3 フノレ才ロフエ二ノレ、 4ーフノレ才ロフエ二ノレ、 2, 4 ージフルオロフヱニル、 2, 6 ジフルオロフヱニル、 3, 4 ジフルオロフヱニル、 2, 4 , 6 トリフノレ才ロフエ二ノレ、 2 クロ口フエ二ノレ、 3 クロ口フエ二ノレ、 4 クロ口フエ二 ル、 2, 4 ジクロロフエニル、 2, 6 ジクロロフエニル、 3, 4 ジクロロフエニル、 2, 4 , 6—トリクロ口フエニル、 3—ヒドロキシフエ-ル、 4—ヒドロキシフエ-ル、 3—シァノフ ェニノレ、 4 シァノフエ-ル、 3— -トロフエ-ル、 4 -トロフエ-ル、 3—力ノレボキシフ ェニル、 4—カルボキシフエ-ル、 3—メチルフエ-ル、 4—メチルフエ-ル、 3—トリフ ルォロメチルフエニル、 4 トリフルォロメチルフエニル、 3—ェチルフエニル、 4ーェチ ノレフエ二ノレ、 3—プロピルフエ-ル、 4—プロピルフエ-ル、 3—イソプロピルフエ-ル、 4—イソプロピルフエ-ル、 3— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）フエ-ル、 4— (1 —ヒドロキシ一 1—メチルェチル）フエ-ル、 3— (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキ シ 1 トリフルォロメチルェチル）フエ-ル、 4 （2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロ キシ 1 トリフルォロメチルェチル）フエニル、 3—（1 カルボキシ 1ーメチルェチ ル）フエ-ル、 4— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）フエ-ル、 3—メトキシフエ- ル、 4ーメトキシフエニル、 3 エトキシフエニル、 4 エトキシフエニル、 3—プロポキシ フエニル、 4 プロポキシフエニル、 3—ブトキシフエニル、 4 ブトキシフエニル、 3— イソプロポキシフエニル、 4 イソプロポキシフエニル、 3—メトキシカルボニルフエニル 、 4ーメトキシカルボニルフエニル、 3—エトキシカルボニルフエニル、 4 エトキシカル ボユルフェ-ル、 3—ァセトキシフエニル、 4—ァセトキシフエ-ル、 3—ジメチルァミノ フエニル、 4—ジメチルァミノフエ-ル、 3—ジェチルァミノフエ-ル、 4—ジェチルアミ ノフエ-ル、 3 ジプロピルアミノフエ-ル、 4 ジプロピルアミノフエ-ル、 2 チェ- ル、 4ーシァノー 2 チェ-ル、 5 シァノー 2 チェ-ル、 4 カルボキシ 2 チェ ニル、 5 カルボキシ 2 チェニル、 4ーメチルー 2 チェニル、 5—メチルー 2— チェニル、 4 トリフルォロメチルー 2 チェニル、 5 トリフルォロメチルー 2 チェ二 ノレ、 4ーェチノレー 2 チェ二ノレ、 5 ェチノレー 2 チェ二ノレ、 4 プロピノレー 2 チェ ニル、 5 プロピル 2 チェニル、 4 イソプロピル 2 チェニル、 5 イソプロピ ルー 2 チェ-ル、 4— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—2 チェ-ル、 5— (1 ーヒドロキシ 1 メチルェチル） 2 チェ-ル、 4 （2, 2, 2 トリフルオロー 1 ヒドロキシー 1 トリフルォロメチルェチル）ー2 チェ-ル、 5—（2, 2, 2 トリフルォ 口 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）—2 チェ-ル、 4— (1—カルボ キシ 1ーメチルェチル） 2 チェ-ル、 5—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 2 チェニル、 4ーメトキシカルボ二ルー 2 チェニル、 5—メトキシカルボ二ルー 2 チェ二ノレ、 4 エトキシカノレボニノレー 2 チェ二ノレ、 5 エトキシカノレボニノレー 2— チェ-ノレ、
4 プロポキシカノレボニノレ 2 チェ二ノレ、 5 プロポキシカノレボニノレ 2 チェ二ノレ 、 4 ブトキシカルボ二ルー 2 チェニル、 5 ブトキシカルボ二ルー 2 チェニル、 4 イソプロポキシカルボニル 2 チェニル、 5 イソプロポキシカルボニル 2 チ ェ -ル、 3—チェ-ル、 4—シァノ— 3—チェ-ル、 5—シァノ— 3—チェ-ル、 4—力 ルボキシー 3—チェニル、 5—カルボキシー 3—チェニル、 4ーメチルー 3—チェニル 、 5—メチルー 3—チェニル、 4 トリフルォロメチルー 3—チェニル、 5—トリフルォロ メチノレー 3—チェ二ノレ、 5—ェチノレー 3—チェ二ノレ、 5—プロピノレー 3—チェ二ノレ、 5 —イソプロピル— 3 チェ-ル、 5— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—3 チェ- ル、 5—（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル）ー3 チェ-ル、 5—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル）ー3 チェ-ル、 5—メトキシ カルボ二ルー 3—チェニル、 5—エトキシカルボ二ルー 3—チェニル、 4 チアゾリル 、 2 シァノ 4 チアゾリル、 2—カルボキシ一 4 チアゾリル、 2—メチル 4 チア ゾリル、 2 ェチルー 4 チアゾリル、 2 プロピルー4 チアゾリル、 2 イソプロピル —4 チアゾリル、 2 トリフルォロメチル一 4 チアゾリル、 2— (1—ヒドロキシ一 1— メチルェチル）一4 チアゾリル、 2— (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1—ト リフルォロメチルェチル）ー4 チアゾリル、 2- (1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 4 チアゾリル、 2—メトキシカルボ二ルー 4 チアゾリル、 2 エトキシカルボニル 4 チアゾリル、 5 チアゾリル、 2 シァノー 5 チアゾリル、 2 カルボキシ 5— チアゾリル、 2—メチルー 5 チアゾリル、 2 ェチルー 5 チアゾリル、 2 プロピル 5 チアゾリル、 2 イソプロピルー5 チアゾリル、 2 トリフルォロメチルー 5 チ ァゾリル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—5 チアゾリル、 2— (2, 2, 2 ト リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）—5 チアゾリル、 2- (1 カルボキシ 1ーメチルェチル）ー5 チアゾリル、 2—メトキシカルボ二ルー 5 チ ァゾリル、 2 エトキシカルボ二ルー 5 チアゾリル、 2 プロポキシカルボ二ルー 5— チアゾリル、 2 イソプロポキシカルボ二ルー 5 チアゾリル、 4 ピラゾリル、 1ーメチ ルー 4 ピラゾリル、 1ーェチルー 4 ピラゾリル、 3 ピラゾリル、 1ーメチルー 3 ピ ラゾリル、 1ーェチルー 3 ピラゾリル、
6 シァノ 2 ピリジル、 6—カルボキシ— 2 ピリジル、 6 トリフルォロメチル— 2 ピリジル、 6—メトキシー2 ピリジル、 6 エトキシー2 ピリジル、 6—メトキシカル ボニル—2 ピリジル、 6 エトキシカルボ二ルー 2 ピリジル、 6— (1—ヒドロキシ— 1 ーメチノレエチノレ） 2 ピリジノレ、 6—（2, 2, 2 トリフノレオロー 1—ヒドロキシ一 1—ト リフルォロメチルェチル） 2 ピリジル、 6—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル） 2 ピリジル、 6 シァノ 3 ピリジル、 6—カルボキシ一 3 ピリジル、 6 トリフルォ ロメチルー 3—ピリジル、 6—メトキシー 3—ピリジル、 6—エトキシー3—ピリジル、 6— メトキシカルボ二ルー 3 ピリジル、 6 エトキシカルボ二ルー 3 ピリジル、 6—（1 ヒドロキシ一 1—メチルェチル）一3 ピリジル、 6— (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒド 口キシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 3 ピリジル、 6- (1—カルボキシ一 1—メ チルェチル） 3 ピリジル、 2 シァノ 3 ピリジル、 2—カルボキシ一 3 ピリジル 、 2 トリフルォロメチル一 3 ピリジル、 2—メトキシ一 3 ピリジル、 2 エトキシ一 3 —ピリジル、 2 プロポキシ 3 ピリジル、 2—メトキシカルボニル一 3 ピリジル、 2 エトキシカルボ二ルー 3 ピリジル、 2 プロポキシカルボ二ルー 3 ピリジル、 2- (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）— 3 ピリジル、 2— (2, 2, 2 トリフルォロ 1 —ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 3 ピリジル、 2- (1—カルボキシ一 1 —メチルェチル）一 3 ピリジル、 2 シァノ 4 ピリジル、 2—カルボキシ一 4 ピリ ジル、 2 トリフルォロメチル一 4 ピリジル、 2—メトキシ一 4 ピリジル、 2 エトキシ —4 ピリジル、 2 プロポキシ 4 ピリジル、 2—メトキシカルボニル一 4 ピリジル 、 2 エトキシカルボ二ルー 4 ピリジル、 2- (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—4 ピリジル、 2—（2, 2, 2—トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチ ル）—4 ピリジル、 2- (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—4 ピリジル、ベンジ ル、 2 フルォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4 ジ フルォロベンジル、 2, 6 ジフルォロベンジル、 3, 4ージフルォロベンジル、 2 クロ 口べンジノレ、 3 クロ口べンジノレ、 4 クロ口べンジノレ、 2, 4 ジクロロべンジノレ、 2, 6 —ジクロ口ベンジル、 3, 4 ジクロロベンジル、 2 シァノベンジル、 3 シァノベンジ ル、 4—シァノベンジル、 3—二トロベンジル、 4一二トロベンジル、 3—カルボキシベン ジル、 4 カルボキシベンジル、 3—トリフルォロメチルベンジル、 4 トリフルォロメチ ルベンジノレ、
3- (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）ベンジル、 4— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェ チル）ベンジル、 3—（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチル ェチル）ベンジル、 4一（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチ ルェチル）ベンジル、 3—（1 カルボキシー 1ーメチルェチル）ベンジル、 4一（1一力 ルボキシ 1ーメチルェチル）ベンジル、 3—メトキシベンジル、 4ーメトキシベンジル、 3—エトキシベンジル、 4 エトキシベンジル、 3—メトキシカルボニルベンジル、 4ーメ トキシカルボニルベンジル、 3—エトキシカルボニルベンジル、 4 エトキシカルボ二 ルベンジル、 2 チェ-ルメチル、 4 シァノ 2 チェ-ルメチル、 5 シァノ 2— チェニルメチル、 4 カルボキシー 2 チェニルメチル、 5 カルボキシー 2 チェ二 ルメチル、 4ーメチルー 2 チェニルメチル、 5—メチルー 2 チェニルメチル、 4 トリ フルォロメチルー 2 チェニルメチル、 5 トリフルォロメチルー 2 チェニルメチル、 4— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 2 チェ-ルメチル、 5— (1—ヒドロキシ一 1 メチルェチル） 2 チェ-ルメチル、 4 （2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル）ー2 チェ-ルメチル、 5—（2, 2, 2 トリフルォロ 1ーヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル） 2 チェ-ルメチル、 4 （1一力 ルボキシ 1ーメチルェチル） 2 チェニルメチル、 5—（1 カルボキシ 1ーメチ ルェチル） 2 チェニルメチル、 3 チェニルメチル、 4ーシァノー 3 チェ二ルメチ ル、 5—シァノー 3—チェニルメチル、 4 カルボキシ 3—チェニルメチル、 5—カル ボキシ 3—チェニルメチル、 4ーメチルー 3—チェニルメチル、 5—メチルー 3—チ ェニルメチル、 4 トリフルォロメチルー 3—チェニルメチル、 5—トリフルォロメチルー 3 チェニルメチル、 5 ェチルー 3 チェニルメチル、 5—（1ーヒドロキシー1ーメチ ルェチル） 3 チェ-ルメチル、 5—（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1ート リフルォロメチルェチル） 3 チェニルメチル、 5—（1 カルボキシ 1ーメチルェ チル）ー3—チェニルメチル、 5—メトキシカルボ二ルー 3—チェニルメチル、
4 チアゾリルメチル、 2 シァノー 4 チアゾリルメチル、 2 カルボキシー4 チア ゾリルメチル、 2—メチルー 4 チアゾリルメチル、 2 ェチルー 4 チアゾリルメチル、 2 プロピルー4 チアゾリルメチル、 2 イソプロピルー4 チアゾリルメチル、 2 ト リフルォロメチルー 4 チアゾリルメチル、 2—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） 4 —チアゾリルメチル、 2— (2, 2, 2—トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメ チルェチル）ー4 チアゾリルメチル、 2—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル）ー4 チアゾリルメチル、 2—メトキシカルボ二ルー 4 チアゾリルメチル、 5 チアゾリルメ チル、 2 シァノー 5 チアゾリルメチル、 2 カルボキシ 5 チアゾリルメチル、 2— メチルー 5 チアゾリルメチル、 2 ェチルー 5 チアゾリルメチル、 2 トリフルォロメ チルー 5 チアゾリルメチル、 2—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル）ー5 チアゾリ ルメチル、 2—（2, 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル ) 一 5 チアゾリルメチル、 2—（1一カルボキシ一 1ーメチルェチル）一 5 チアゾリル メチル、 2—メトキシカルボ二ルー 5 チアゾリルメチル、 4—ビラゾリルメチル、 6 シ ァノ 2 ピリジルメチル、 6—カルボキシ— 2 ピリジルメチル、 6 トリフルォロメチ ルー 2 ピリジルメチル、 6—メトキシ一 2 ピリジルメチル、 6 エトキシ一 2 ピリジ ルメチル、 6—メトキシカルボ二ルー 2 ピリジルメチル、 6 エトキシカルボ二ルー 2 ピリジルメチル、 6 - (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 2 ピリジルメチル、 6- (2, 2, 2—トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 2—ピリジ ルメチル、 6- (1—カルボキシ— 1—メチルェチル） 2 ピリジルメチル、 6 シァノ 3—ピリジルメチル、 6—カルボキシ— 3—ピリジルメチル、 6—トリフルォロメチル— 3—ピリジルメチル、 6—メトキシ一 3—ピリジルメチル、 6—エトキシ一 3—ピリジルメチ ル、 6—メトキシカルボ二ルー 3—ピリジルメチル、 6—エトキシカルボ二ルー 3—ピリジ ルメチル、 6- (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 3 ピリジルメチル、 6- (2, 2, 2 -トリフルォロ 1 ヒドロキシ— 1―トリフルォロメチルェチル） 3 ピリジルメチル 、 6- (1—カルボキシ一 1—メチルェチル） 3 ピリジルメチル、 2 シァノ 3 ピ リジルメチル、 2 力ノレボキシ 3 ピリジルメチル、
2 トリフルォロメチルー 3 ピリジルメチル、 2—メトキシ一 3 ピリジルメチル、 2 ェ トキシー 3 ピリジルメチル、 2 プロポキシ 3 ピリジルメチル、 2—メトキシカルボ 二ルー 3 ピリジルメチル、 2 エトキシカルボ二ルー 3 ピリジルメチル、 2—プロボ キシカルボ-ルー 3 ピリジルメチル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—3— ピリジルメチル、 2—（2, 2, 2—トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチル ェチル） 3 ピリジルメチル、 2- (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—3 ピリジ ルメチル、 2 シァノ—4 ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 4 ピリジルメチル、 2— トリフルォロメチル— 4 ピリジルメチル、 2—メトキシ— 4 ピリジルメチル、 2 ェトキ シー4 ピリジルメチル、 2 プロポキシー4 ピリジルメチル、 2—メトキシカルボニル 4 ピリジルメチル、 2 エトキシカルボ二ルー 4 ピリジルメチル、 2— (1—ヒドロキ シー1 メチルェチル）ー4 ピリジル、 2—（2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1 トリフルォロメチルェチル） 4 ピリジルメチル、 2- (1—カルボキシ一 1—メチ ルェチル） 4 ピリジルメチル、フエネチル、 2 フルオロフエネチル、 3 フルォロ フエネチル、 4—フルオロフエネチル、 3—クロロフエネチル、 3—シァノフエネチル、 3 カルボキシフエネチル、 3—メトキシフエネチル、 2—（2 チェ-ル）ェチル、 2— (3 チェ-ル）ェチル、 2- (4 チアゾリル）ェチル、 2- (5 チアゾリル）ェチル、 2— (4 ピラゾリル）ェチル、 2— (6 シァノ—2 ピリジル）ェチル、 2— (6—カルボキシ —2 ピリジル）ェチル、 2— (6—メトキシ— 2 ピリジル）ェチル、 2— (6 シァノ 3 —ピリジル）ェチル、 2— (6—カルボキシ— 3 ピリジル）ェチル、 2— (6—メトキシ— 3 ピリジル）ェチル、 2- (2 シァノ 3 ピリジル）ェチル、 2— (2—カルボキシ一 3 ピリジル）ェチル、 2- (2—メトキシ一 3 ピリジル）ェチル、ヒドロキシフエ-ルメチ ル、 （2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （3 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル 、（4—フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （3—クロ口フエ-ル）ヒドロキシメチル、 （3 , 4 ジフルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （2, 4 ジフルオロフェ -ル）ヒドロキシメ チル、 （3—シァノフエ-ル）ヒドロキシメチル、ヒドロキシ（3—トリフルォロメチルフエ- ル)メチル又はヒドロキシ（2—チェ-ル)メチル基である化合物、
(9)R4が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピ ル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、 2—ェ チルブチル、 2, 2 ジメチルブチル、 3, 3 ジメチルブチル、ヘプチル、 2, 2 ジメ チルペンチル、 3, 3—ジメチルペンチル、 4, 4 ジメチルペンチル、ォクチル、 4 ェチルへキシル、 2, 2 ジメチルへキシル、 3, 3 ジメチルへキシル、 4, 4 ジメチ ルへキシル、 5, 5 ジメチルへキシル、 2 プロピルペンチル、 2, 2, 3, 3—テトラメ チルブチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 2 クロ ロェチル、ヒドロキシェチル、 2 ヒドロキシェチル、 3 ヒドロキシプロピル、 4ーヒドロ キシブチル、 5 ヒドロキシペンチル、 6 ヒドロキシへキシル、 2 ヒドロキシー2—メ チルプロピル、 3—ヒドロキシー 3—メチルブチル、 4ーヒドロキシー 4 メチルペンチ ル、 2 ェチル—2 ヒドロキシブチル、 2 シァノ 2—メチルプロピル、 3 シァノー 3—メチルブチル、 4ーシァノー 4ーメチルペンチル、 2 シァノー 2 ェチルブチル、 2 カルボキシー 2 メチルプロピル、 3 カルボキシー 3—メチルブチル、 4 カル ボキシ 4ーメチルペンチル、 2 カルボキシー 2 ェチルブチル、メトキシメチル、 2 ーメトキシェチル、 3—メトキシプロピル、 4ーメトキシブチル、 5—メトキシペンチル、 6 ーメトキシへキシル、 2—メトキシ 2 メチルプロピル、 3—メトキシ 3—メチルブチ ル、 4ーメトキシー 4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2—メトキシブチル、エトキシメチ ル、 2 エトキシェチル、 3 エトキシプロピル、 4 エトキシブチル、 5 エトキシペン チル、 6 ェトキシへキシル、 2 エトキシ 2 メチルプロピル、 3 エトキシー3—メ チルブチル、 4 エトキシー 4ーメチルペンチル、 2 エトキシー 2 ェチルブチル、 プロポキシメチル、 2 プロポキシェチル、 3 プロポキシプロピル、 4 プロポキシブ チル、 2—メチルー 2 プロポキシプロピル、 3—メチルー 3 プロポキシブチル、 4 メチルー 4 プロポキシペンチル、 2 ェチルー 2 プロポキシブチル、ブトキシメチ ル、 2 ブトキシェチル、 3 ブトキシプロピル、 4 ブトキシブチル、 2 ブトキシ 2 メチルプロピル、 3—ブトキシー3—メチルブチル、 4 ブトキシー4 メチルペンチ ル、 2—ブトキシー 2—ェチルブチル、
イソプロポキシメチル、 2 イソプロポキシェチル、 3 イソプロポキシプロピル、 4ーィ ソプロボキシブチル、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル、 tert ブトキシメチル 、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—フルォロエトキシメチル、 2—（2—フルォロェトキ シ）ェチル、 3—（2 フルォロエトキシ）プロピル、 4一（2 フルォロエトキシ）ブチル、 5 - (2 フルォロエトキシ）ペンチル、 6— (2 フルォロエトキシ）へキシル、 2- (2- フルォロエトキシ）—2—メチルプロピル、 3 - (2 フルォロエトキシ）—3—メチルブ チル、 4一（2 フルォロエトキシ）ー4ーメチルペンチル、 2 ェチルー 2—（2 フル ォロエトキシ）ブチル、 （2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）メチル、シクロプロポキシメチ ル、シクロブトキシメチル、 2 シクロブトキシェチル、 3 シクロブトキシプロピル、 4 シクロブトキシブチル、 5 シクロブトキシペンチル、 6 シクロブトキシへキシル、 2- シクロブトキシー 2 メチルプロピル、 3 シクロブトキシー 3—メチルブチル、 4ーシク ロブトキシー 4ーメチルペンチル、 2 シクロブトキシー 2 ェチルブチル、シクロプロ ピルメトキシメチル、 2 シクロプロピルメトキシェチル、 3 シクロプロピルメトキシプロ ピル、 4ーシクロプロピルメトキシブチル、 5—シクロプロピルメトキシペンチル、 6—シ クロプロピルメトキシへキシル、 2 シクロプロピルメトキシ 2 メチルプロピル、 3— シクロプロピルメトキシ 3—メチルブチル、 4 シクロプロピルメトキシ 4ーメチルぺ ンチル、 2—シクロプロピルメトキシー 2—ェチルブチル、シクロブチルメトキシメチル、 メトキシカルボニルメチル、 2—メトキシカルボニルェチル、 3—メトキシカルボニルプ 口ピル、 4ーメトキシカルボニルブチル、 2—メトキシカルボ二ルー 2 メチルプロピル 、 3—メトキシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 4ーメトキシカルボ二ルー 4ーメチルぺ ンチル、 2—ェチルー 2—メトキシカルボニルブチル、エトキシカルボニルメチル、 2— エトキシカルボニルェチル、 3—エトキシカルボニルプロピル、 4 エトキシカノレボニ ルブチル、 2 エトキシカルボ二ルー 2 メチルプロピル、 3 エトキシカルボ二ルー 3 ーメチルブチル、 4 エトキシカルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 2 エトキシカルボ 二ルー 2—ェチルブチル、プロポキシカルボニルメチル、 2—プロポキシカルボニル ェチル、 3 プロポキシカルボニルプロピル、 4 プロポキシカルボニルブチル、 2— メチル 2 プロポキシカルボニルプロピル、 3 メチル 3 プロポキシカルボニル ブチル、 4ーメチルー 4 プロポキシカルボ二ルペンチル、 2 ェチルー 2 プロポキ シカルボニルブチル、ブトキシカルボニルメチル、 2 ブトキシカルボニルェチル、 3 ブトキシカルボニルプロピル、 4 ブトキシカルボニルブチル、 2 ブトキシカルボ 二ルー 2 メチルプロピル、 3 ブトキシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 4 ブトキシ カルボ二ルー 4ーメチルペンチル、 2 ブトキシカルボ二ルー 2 ェチルブチル、イソ プロポキシカルボニルメチル、 2 イソプロポキシカルボニルェチル、 3 イソプロポキ シカルボニルプロピル、 4 イソプロポキシカルボニルブチル、 2 イソプロポキシ力 ルボニルー 2 メチルプロピル、 3 イソプロポキシカルボ二ルー 3—メチルブチル、 4 イソプロポキシカルボニル 4ーメチルペンチル、 2 ェチル 2 イソプロポキシ カルボニルブチル、イソブトキシカルボニルメチル、 2—イソブトキシカルボ二ルェチ ル、 3—イソブトキシカルボニルプロピル、 4 イソブトキシカルボニルブチル、ァセチ ルォキシメチル、 2 ァセチルォキシェチル、 3 ァセチルォキシプロピル、 4ーァセ チルォキシブチル、 5 ァセチルォキシペンチル、 6 ァセチルォキシへキシル、 2 ーァセチルォキシー 2 メチルプロピル、 3 ァセチルォキシー 3—メチルブチル、 4 -ァセチルォキシ 4 メチルペンチル、 2 -ァセチルォキシ 2 ェチルブチル、 プロピオニノレオキシメチル、 2 プロピオニノレオキシェチル、 3 プロピオニノレオキシ プロピノレ、 4 プロピオニルォキシブチル、 5—プロピオニルォキシペンチル、ァセチ ルメチル、 2 ァセチルェチル、 3 ァセチルプロピル、 4ーァセチルブチル、 5 ァ セチルペンチル、 6 ァセチルへキシル、 2 ァセチルー 2 メチルプロピル、 3 ァ セチル—3—メチルブチル、 4 ァセチルー 4—メチルペンチル、 2 ァセチルー 2— ェチノレブチノレ、プロピオニノレメチノレ、 2 プロピオニノレエチノレ、 3 プロピオ二ノレプロ ピル、 4 プロピオニルブチル、 5—プロピオ二ルペンチル、
[0123] ジメチルアミノメチル、 2 ジメチルアミノエチル、ジェチルアミノメチル、 2 ジェチル アミノエチル、ジプロピルアミノメチル、 2—ジプロピルアミノエチル、 2—ジブチルアミ ノメチル、 3 ジブチルアミノエチル、ジイソプロピルアミノメチル、 2 ジイソプロピル アミノエチル、シクロプロピノレ、 1ーヒドロキシシクロプロピル、シクロブチル、 1ーヒドロ キシシクロブチル、シクロプロピルメチル、 （1ーヒドロキシシクロプロピル)メチル、シク ロブチルメチル、 （1—ヒドロキシシクロブチル）メチル、シクロプロピルヒドロキシメチル 、ヒドロキシ（1ーヒドロキシシクロプロピル)メチル、シクロブチルヒドロキシメチル、ヒド ロキシ（1—ヒドロキシシクロブチル)メチル、 2—シクロプロピルェチル、 2— (1—ヒドロ キシシクロプロピル）ェチル、 2—シクロブチルェチル、 2— (1—ヒドロキシシクロブチ ル）ェチル、 2—プロべ-ル、 2—ブテュル、 2—ペンテ-ル、 2—へキセ -ル、 2—メ チルー 2 プロぺニル、 2—メチルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2—メ チルー 2 ペンテ-ル、 3—メチルー 2 ペンテ-ル、 4ーメチルー 2 ペンテ-ル、 2 , 3 ジメチルー 2 ブテニル、ェチニル、 2 プロピニル、 2 ブチニル、 2 ペンチ 二ノレ、 2 へキシニノレ、 4—メチノレ一 2 ペンチ二ノレ、 1—ヒドロキシ一 2 プロぺニノレ 、 1—ヒドロキシ一 2—ブテニル、 1—ヒドロキシ一 2—ペンテニル、 1—ヒドロキシ一 2— へキセニル、 1ーヒドロキシ 2—プロピニル、 1ーヒドロキシ 2—ブチニル、 1ーヒド 口キシ一 2—ペンチ-ル、 1—ヒドロキシ一 2—へキシュル、フエ-ル、 2—フルオロフ ェニノレ、 3 フノレオ口フエ-ノレ、 4 フノレオ口フエ-ノレ、 2, 4 ジフノレオロフェ-ノレ、 2, 6 ジフノレオロフェ-ノレ、 3, 4 ジフノレオロフェ-ノレ、 2 クロ口フエ二ノレ、 3 クロロフ ェニノレ、 4 クロ口フエ二ノレ、 2, 4 ジクロロフエ-ノレ、 2, 6 ジクロロフエ二ノレ、 3, 4 —ジクロ口フエニル、 3—シァノフエニル、 4—シァノフエニル、 3—ニトロフエニル、 4— ニトロフエニル、 3—カルボキシフエニル、 4 カルボキシフエニル、 3—トリフルォロメ チルフエニル、 4 トリフルォロメチルフエニル、
[0124] 3— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）フエ-ル、 4— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェ チル）フエ-ル、 3—（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチル ェチル）フエ-ル、 4一（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1一トリフルォロメチ ルェチル）フエ-ル、 3—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル）フエ-ル、 4一（1一力 ルボキシ— 1—メチルェチル）フエ-ル、 3—メトキシフエ-ル、 4—メトキシフエ-ル、 3 エトキシフエニル、 4 エトキシフエニル、 3—メトキシカルボニルフエニル、 4ーメト キシカノレボニノレフエ二ノレ、 3—エトキシカノレボニノレフエ二ノレ、 4 エトキシカノレボニノレフ ェニル、 2 チェ-ル、 4 シァノ 2 チェ-ル、 5 シァノ 2 チェ-ル、 4—力 ルボキシー 2 チェニル、 5 カルボキシー 2 チェニル、 4ーメチルー 2 チェニル 、 5—メチルー 2 チェニル、 4 トリフルォロメチルー 2 チェニル、 5 トリフルォロ メチルー 2 チェ-ル、 4一（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） 2 チェ-ル、 5— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）一2 チェ-ル、 4— (2, 2, 2 トリフルオロー 1 ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル）ー2 チェ-ル、 5—（2, 2, 2 トリフル オロー 1ーヒドロキシ一 1一トリフルォロメチルェチル）一 2 チェ-ル、 4一 （1一カル ボキシ 1ーメチルェチル） 2 チェニル、 5—（1 カルボキシ 1 メチルェチル )—2 チェ-ル、 3 チェ-ル、 4 シァノ 3 チェ-ル、 5 シァノ 3 チェ- ル、 4 カルボキシ 3—チェニル、 5—カルボキシ 3—チェニル、 4ーメチルー 3 チェニル、 5—メチルー 3—チェニル、 4 トリフルォロメチルー 3—チェニル、 5— トリフルォロメチル— 3 チェ-ル、 5 ェチル—3 チェ-ル、 5— (1—ヒドロキシ— 1 メチルェチル） 3 チェ-ル、 5—（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル）—3 チェ-ル、 5— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル） 3 チェニル、 5—メトキシカルボ二ルー 3 チェニル、 4 チアゾリル、 2 シァノ —4 チアゾリル、 2—カルボキシ— 4 チアゾリル、 2—メチル—4 チアゾリル、 2— ェチルー 4 チアゾリル、 2 プロピルー4 チアゾリル、 2 イソプロピルー4 チア ゾリル、 2 トリフルォロメチル 4 チアゾリル、
2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—4 チアゾリル、 2— (2, 2, 2 トリフルォロ —1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 4 チアゾリル、 2- (1—カルボキ シ 1 メチルェチル）ー4 チアゾリル、 2—メトキシカルボ二ルー 4 チアゾリル、 5 チアゾリル、 2 シァノー 5 チアゾリル、 2 カルボキシ 5 チアゾリル、 2—メチ ルー 5 チアゾリル、 2 ェチルー 5 チアゾリル、 2 トリフルォロメチルー 5 チア ゾリル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—5 チアゾリル、 2— (2, 2, 2 トリ フルオロー 1ーヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル） 5 チアゾリル、 2—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル）ー5 チアゾリル、 2—メトキシカルボ二ルー 5 チア ゾリル、 2 エトキシカルボ二ルー 5 チアゾリル、 2 プロポキシカルボ二ルー 5 チ ァゾリル、 2 イソプロポキシカルボ二ルー 5 チアゾリル、 4 ピラゾリル、 6 シァノ —2 ピリジル、 6—カルボキシ一 2 ピリジル、 6 トリフルォロメチルー 2 ピリジル 、 6—メトキシ一 2 ピリジル、 6 エトキシ一 2 ピリジル、 6—メトキシカルボニル一 2 —ピリジル、 6 エトキシカルボ二ルー 2 ピリジル、 6- (1—ヒドロキシ一 1—メチル ェチル）—2—ピリジル、 6— (2, 2, 2—トリフルォロ— 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォ ロメチルェチル）—2 ピリジル、 6- (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—2 ピリ ジル、 6—シァノ 3—ピリジル、 6—カルボキシ一 3—ピリジル、 6—トリフルォロメチ ノレ 3—ピリジノレ、 6—メトキシー3—ピリジル、 6—エトキシー3—ピリジル、 6—メトキ シカルボ二ルー 3 ピリジル、 6 エトキシカルボ二ルー 3 ピリジル、 6- (1—ヒドロ キシ一 1—メチルェチル）一3 ピリジル、 6— (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ —1—トリフルォロメチルェチル）—3 ピリジル、 6- (1—カルボキシ— 1—メチルェ チル）—3 ピリジル、 2 シァノ 3 ピリジル、 2—カルボキシ— 3 ピリジル、 2 ト リフルォロメチル一 3 ピリジル、 2—メトキシ一 3 ピリジル、 2 エトキシ一 3 ピリジ ル、 2 プロポキシー3 ピリジル、 2—メトキシカルボ二ルー 3 ピリジル、 2 ェトキ シカルボ二ルー 3 ピリジル、 2 プロポキシカルボ二ルー 3 ピリジル、 2— (1—ヒド 口キシ一 1—メチルェチル）一3 ピリジル、 2- (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキ シ— 1—トリフルォロメチルェチル）—3 ピリジル、 2- (1—カルボキシ— 1—メチル ェチル） 3 ピリジル、 2 シァノ 4 ピリジル、 2—カルボキシ一 4 ピリジル、 2 トリフノレオロメチノレー 4 ピリジノレ、 2—メトキシ一 4 ピリジル、 2 エトキシ一 4 ピ リジル、 2 プロポキシ 4 ピリジル、 2—メトキシカルボニル一 4 ピリジル、 2 エト キシカルボ-ルー 4 ピリジル、 2- (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—4 ピリジ ル、 2—（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル）ー4 —ピリジル、 2- (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—4 ピリジル、
ベンジル、 2 フルォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4 ジフルォロベンジル、 3, 4 ジフルォロベンジル、 2 クロ口ベンジル、 3 クロ口 ベンジル、 4 クロ口ベンジル、 2, 4 ジクロロベンジル、 3, 4 ジクロロベンジル、 2 —シァノベンジル、 3—シァノベンジル、 4—シァノベンジル、 3— -トロベンジル、 3- カルボキシベンジル、 4 カルボキシベンジル、 3—トリフルォロメチルベンジル、 4 トリフルォロメチルベンジル、 3- (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）ベンジル、 4— ( 1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）ベンジル、 3— (2, 2, 2—トリフルオロー 1—ヒドロ キシ 1 トリフルォロメチルェチル）ベンジル、 4 （2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒド 口キシ— 1 トリフルォロメチルェチル）ベンジル、 4— (1 カルボキシ— 1—メチルェ チル）ベンジル、 3—メトキシベンジル、 4ーメトキシベンジル、 3—メトキシカルボニル ベンジル、 4ーメトキシカルボニルベンジル、 2 チェニルメチル、 5 シァノー 2 チ ェニルメチル、 5 カルボキシ 2 チェニルメチル、 5—メチルー 2 チェ二ルメチ ル、 5 トリフルォロメチルー 2 チェニルメチル、 5—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェ チル） 2—チェ-ルメチル、 5— (2, 2, 2—トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフ ルォロメチルェチル） 2 チェニルメチル、 4 1 カルボキシ 1 メチルェチル )—2 チェ-ルメチル、 3 チェ-ルメチル、 5 シァノ 3 チェ-ルメチル、 5— カルボキシー 3—チェニルメチル、 5—メチルー 3—チェニルメチル、 5—トリフルォロ メチルー 3 チェ-ルメチル、 5—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） 3 チェ- ルメチル、 5—（2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル )一 3 チェニルメチル、 4 チアゾリルメチル、 2 シァノー 4 チアゾリルメチル、 2 カルボキシー 4 チアゾリルメチル、 2—メチルー 4 チアゾリルメチル、 2 トリフル ォロメチルー 4 チアゾリルメチル、 2—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル）ー4ーチ ァゾリルメチル、 2— (2, 2, 2—トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチル ェチル） 4 チアゾリルメチル、
5 チアゾリルメチル、 2 シァノー 5 チアゾリルメチル、 2 カルボキシー5 チア ゾリルメチル、 2—メチルー 5 チアゾリルメチル、 2 トリフルォロメチルー 5 チアゾ リルメチル、 2—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル）ー5 チアゾリルメチル、 2— (2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル）ー5 チアゾリル メチル、 4—ビラゾリルメチル、 6 シァノ 2 ピリジルメチル、 6—カルボキシ一 2— ピリジルメチル、 6 トリフルォロメチル一 2 ピリジルメチル、 6—メトキシ一 2 ピリジ ルメチル、 6- (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 2 ピリジルメチル、 6- (2, 2, 2 -トリフルォロ— 1—ヒドロキシ— 1―トリフルォロメチルェチル）— 2—ピリジルメチル 、 6—シァノ— 3—ピリジルメチル、 6—カルボキシ— 3—ピリジルメチル、 6—トリフル ォロメチル一 3 ピリジルメチル、 6—メトキシ一 3 ピリジルメチル、 6— (1—ヒドロキ シ一 1—メチルェチル）一3 ピリジルメチル、 6— (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロ キシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 3 ピリジルメチル、 2 シァノ 3 ピリジル メチル、 2—カルボキシ— 3 ピリジルメチル、 2 トリフルォロメチル— 3 ピリジルメ チル、 2—メトキシ— 3 ピリジルメチル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—3 ピリジルメチル、 2—（2, 2, 2—トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチ ルェチル） 3 ピリジルメチル、 2 シァノ 4 ピリジルメチル、 2—カルボキシ一 4 ピリジルメチル、 2 トリフルォロメチル一 4 ピリジルメチル、 2—メトキシ一 4 ピリ ジノレメチノレ、 2- (1—ヒドロキシ一 1—メチノレエチノレ） 4 ピリジノレ、 2- (2, 2, 2- トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 4 ピリジルメチル、フ エネチル、 2 フルオロフエネチル、 3 フルオロフエネチル、 4 フルオロフエネチル 、 3—クロロフエネチル、 3—シァノフエネチル、 3—カルボキシフエネチル、 3—メトキ シフエネチル、 2- (2 チェ-ル）ェチル、 2- (3 チェ-ル）ェチル、 2—（6 シァ ノー 2 ピリジル）ェチル、 2— (6—メトキシ一 2 ピリジル）ェチル、 2— (6 シァノー 3 ピリジル）ェチル、 2- (6—メトキシ一 3 ピリジル）ェチル、 2— (2 シァノ 3— ピリジル）ェチル、 2— (2—メトキシ— 3 ピリジル）ェチル、ヒドロキシフエ-ルメチル、 (2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、（3 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、（ 4 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、（3, 4—ジフルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル 又はヒドロキシ（2—チェ-ル)メチル基である化合物、
(10) R4力 水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピ ル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、 2—ェ チルブチル、 2, 2 ジメチルブチル、 3, 3 ジメチルブチル、 2, 2, 2 トリフルォロ ェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 2 クロロェチル、ヒドロキシメチル、 2 ヒド ロキシ 2 メチルプロピル、 3 ヒドロキシー3—メチルブチル、 4ーヒドロキシー4 メチルペンチル、 2—ェチルー 2—ヒドロキシブチル、 2—シァノー 2—メチルプロピル 、 3 シァノー 3—メチルブチル、 2 カルボキシー 2 メチルプロピル、 3 カルボキ シー 3—メチルブチル、 4 カルボキシー 4ーメチルペンチル、メトキシメチル、ェトキ シメチル、イソプロポキシメチル、 2—メトキシェチル、 2—エトキシェチル、 2—イソプ ロポキシェチル、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—フルォロエトキシメチル、シクロブトキシメチル、シクロ プロピルメトキシメチル、ジメチルアミノメチル、シクロプロピル、 1ーヒドロキシシクロプ 口ピル、シクロブチル、 1ーヒドロキシシクロブチル、シクロプロピルメチル、 （1ーヒドロ キシシクロプロピル）メチル、シクロブチルメチル、 （1ーヒドロキシシクロブチル）メチル 、シクロプロピルヒドロキシメチル、ヒドロキシ（1—ヒドロキシシクロプロピル)メチル、シ クロブチルヒドロキシメチル、ヒドロキシ（ 1 ヒドロキシシクロブチル）メチル、 2 -シクロ プロピルェチル、 2—（1ーヒドロキシシクロプロピル）ェチル、 2—シクロブチルェチル 、 2- (1—ヒドロキシシクロブチル）ェチル、 2—プロぺニル、 2—ブテニル、 2—メチル 2 プロぺニル、 2—メチルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2, 3 ジメ チルー 2 ブテニル、ェチニル、 2 プロピニル、 2 ブチニル、 4ーメチルー 2 ぺ ンチニノレ、 1—ヒドロキシ一 2—プロぺニノレ、 1—ヒドロキシ一 2—ブテニノレ、 1ーヒドロ キシ 2—プロピニル、 1ーヒドロキシ 2—ブチニル、フエニル、 2—フノレオロフェニ ノレ、 4 フノレオ口フエ-ノレ、 2, 4 ジフノレオロフェ-ノレ、 2 クロ口フエ二ノレ、 4 クロ口 フエ-ル、 4—シァノフエ-ル、 4— -トロフエ-ル、 4—カルボキシフエ-ル、 4—トリフ ルォロメチルフエニル、 3—メトキシフエニル、 4ーメトキシフエニル、 4ーメトキシカルボ -ルフエ-ル、 2 チェ-ル、 5 シァノー 2 チェ-ル、 5 カルボキシ 2 チェ ニル、 5—メチルー 2 チェニル、 5 トリフルォロメチルー 2 チェニル、 3 チェ二 ル、 5—シァノー 3—チェ-ル、 5—カルボキシ 3—チェ-ル、 5—メチルー 3—チェ ニル、 5—トリフルォロメチルー 3—チェニル、
4 チアゾリル、 2 シァノー 4 チアゾリル、 2 カルボキシー4 チアゾリル、 2—メ チル— 4 チアゾリル、 2 トリフルォロメチル— 4 チアゾリル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—4 チアゾリル、 2— (2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒドロキシ— 1 —トリフルォロメチルェチル）—4 チアゾリル、 5 チアゾリル、 2 シァノ 5 チア ゾリル、 2 カルボキシ 5 チアゾリル、 2—メチルー 5 チアゾリル、 2 トリフルォ ロメチルー 5 チアゾリル、 2—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル）ー5 チアゾリル、 2- (2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロメチルェチル）—5 チ ァゾリル、 4 ピラゾリル、 6 シァノー 2 ピリジル、 6 カルボキシー2 ピリジル、 6 トリフノレオロメチノレー 2 ピリジノレ、 6—メトキシ一 2 ピリジル、 6- (1—ヒドロキシ一 1 メチルェチル） 2 ピリジル、 6—（2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1— トリフノレオロメチノレエチノレ） 2 ピリジル、 6 シァノ 3 ピリジル、 6—力ノレボキシ —3—ピリジル、 6—トリフルォロメチル一 3—ピリジル、 6—メトキシ一 3—ピリジル、 6 — (1 ヒドロキシ一 1—メチルェチル）一3 ピリジル、 6— (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 3 ピリジル、 2 シァノ 4 ピリジ ル、 2—カルボキシ一 4 ピリジル、 2 トリフルォロメチルー 4 ピリジル、 2—メトキシ —4 ピリジル、 2— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）— 4 ピリジル、 2- (2, 2, 2 —トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 4 ピリジル、ベン ジル、 2 フルォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4- ジフルォロベンジル、 3, 4ージフルォロベンジル、 2 クロ口ベンジル、 3 クロ口ベン ジル、 2 シァノベンジル、 3 シァノベンジル、 3—カルボキシベンジル、 4—カルボ キシベンジル、 3—トリフルォロメチルベンジル、 4ーメトキシベンジル、 3—メトキシカ ルポ-ルペンジル、 2 チェ-ルメチル、 5 シァノ 2 チェ-ルメチル、 5—カル ボキシ 2 チェニルメチル、 5 トリフルォロメチルー 2 チェニルメチル、 3 チェ ニルメチル、 5—シァノー 3—チェニルメチル、 5—カルボキシ 3—チェニルメチル、 5 トリフルォロメチルー 3—チェニルメチル、
4 チアゾリルメチル、 2 シァノー 4 チアゾリルメチル、 2 カルボキシー4 チア ゾリルメチル、 2—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル）ー4 チアゾリルメチル、 2— ( 2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 4 チアゾリ ルメチル、 2 シァノー 5 チアゾリルメチル、 2 カルボキシ 5 チアゾリルメチル 、 2—（1ーヒドロキシー1ーメチルェチル）ー5—チァゾリルメチル、 2—（2, 2, 2 トリ フルオロー 1ーヒドロキシ 1 トリフルォロメチルェチル） 5 チアゾリルメチル、 6 ーシァノー 2 ピリジルメチル、 6 カルボキシ 2 ピリジルメチル、 6—メトキシー2 ピリジルメチル、 6 - (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 2 ピリジルメチル、 6 - (2, 2, 2—トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルェチル） 2—ピリジ ルメチル、 6—シァノ— 3—ピリジルメチル、 6—カルボキシ— 3—ピリジルメチル、 6— メトキシ一 3 ピリジルメチル、 6— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 3 ピリジル メチル、 6— (2, 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 トリフルォロメチルェチル） 3 ピリジルメチル、 2 シァノ 3 ピリジルメチル、 2—カルボキシ一 3 ピリジル メチル、 2—メトキシ一 3 ピリジルメチル、 2— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）一 3 ピリジルメチル、 2- (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチ ルェチル） 3 ピリジルメチル、 2 シァノ 4 ピリジルメチル、 2—カルボキシ一 4 ピリジルメチル、 2—メトキシ一 4 ピリジルメチル、 2— (1—ヒドロキシ一 1—メチル ェチル）—4 ピリジル、 2— (2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォ ロメチルェチル） 4 ピリジルメチル、フエネチル、 2 フルオロフエネチル、 3 フ ルォロフエネチル、 4 フルオロフエネチル、 3 シァノフエネチル、 2— (2 チェ- ル）ェチル、 2- (6 シァノ 2 ピリジル）ェチル、 2— (6 シァノ 3 ピリジル）ェ チル、 2— (2 シァノ 3 ピリジル）ェチル、ヒドロキシフエ-ルメチル、 （3 フルォ 口フエ-ル）ヒドロキシメチル、 （4 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル又はヒドロキシ（ 2 チェニル)メチル基である化合物、
(11) R4力 水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピ ル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、 2—ェ チルブチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 2 クロ ロェチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、 2 ーメトキシェチル、 2—エトキシェチル、 2—イソプロポキシェチル、イソブトキシメチル 、 sec ブトキシメチル、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—フル ォロエトキシメチル、シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、ジメチルアミ ノメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、 シクロプロピルヒドロキシメチル、シクロブチルヒドロキシメチル、 2—シクロプロピノレエ チル、 2—シクロブチルェチル、 2—プロぺニル、 2—ブテニル、 2—メチルー 2—プロ ぺニル、 2—メチルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2, 3 ジメチルー 2 ーブテニル、ェチニル、 2 プロピニル、 2 ブチニル、 4ーメチルー 2 ペンチニル、
1—ヒドロキシ一 2—プロべ-ノレ、フエ-ノレ、 2 フノレオ口フエ-ノレ、 4 フノレオロフェニ ル、 2, 4 ジフルオロフェ -ル、 2 クロ口フエニル、 4 クロ口フエニル、 4 シァノフ ヱニル、 2 チェニル、 3 チェニル、 4 チアゾリル、 5 チアゾリル、 4 ピラゾリル
、 6—メトキシ一 2 ピリジル、 6—メトキシ一 3 ピリジル、ベンジル、 2 フルォロベン ジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4ージフルォロベンジル、 3, 4 ジフルォロベンジル、 2 クロ口ベンジル、 3 クロ口ベンジル、 2 シァノベンジ ル、 3 シァノベンジル、 3 カルボキシベンジル、 4 カルボキシベンジル、 2 チェ ニルメチル、 5 シァノー 2 チェニルメチル、 5 カルボキシ 2 チェニルメチル、 3—チェニルメチル、 5—シァノー 3—チェニルメチル、 5—カルボキシ 3—チェ二 ルメチル、 2—カルボキシ— 4 チアゾリルメチル、 6 シァノ 2 ピリジルメチル、 6 —カルボキシ— 2 ピリジルメチル、 6—メトキシ— 2 ピリジルメチル、 6 シァノ 3 ピリジルメチル、 6—カルボキシ一 3—ピリジルメチル、 6—メトキシ一 3—ピリジルメ チル、 2 シァノ 3 ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 3 ピリジルメチル、 2 シァ ノー 4 ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 4 ピリジルメチル、フエネチル、 2 フルォ ロフエネチル、 3—フルオロフエネチル、 4 フルオロフエネチル、 3—シァノフエネチ ル、 2— (2 チェ-ル）ェチル、 2— (6 シァノ 2 ピリジル）ェチル、 2— (6 シ ァノ一 3 ピリジル）ェチル、 2— (2 シァノ 3 ピリジル）ェチル、ヒドロキシフエ- ルメチル、 （2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （3 フルオロフェ -ル）ヒドロキシ メチル又は（4 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル基である化合物、
(12) R4力 水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピ ル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、 2—ェチルブチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 2 クロロェチル、ヒドロキ シメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、 2—メトキシェチル、
2—エトキシェチル、 2—イソプロポキシェチル、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメ チル、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—フルォロェトキシメチ ル、シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、ジメチルアミノメチル、シクロ プロピノレ、シクロプロピルメチル、シクロプロピルヒドロキシメチル、 2—シクロプロピノレ ェチル、 2—プロぺニル、 2—ブテニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 2—メチルー 2 ーブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2, 3 ジメチルー 2 ブテニル、ェチニル、 2 プロピニル、 2 ブチニル、 4ーメチルー 2 ペンチニル、 1ーヒドロキシー2 プ ロぺニノレ、フエニル、 2 チェニル、 3 チェニル、 4 ピラゾリル、ベンジノレ、 2 フル ォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4ージフルォロベン ジル、 3, 4 ジフルォロベンジル、 2 クロ口ベンジル、 3 クロ口ベンジル、 2 シァ ノベンジル、 3 シァノベンジル、 3—カルボキシベンジル、 2 チェ-ルメチル、 3— チェニルメチル、 6—メトキシー2 ピリジルメチル、 6—メトキシー3 ピリジルメチル、 フエネチル、ヒドロキシフエ-ルメチル、 （2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （3 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル又は（4 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル基 である化合物、
[0133] (13) R4力 水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピ ル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、ヒドロキシメチル、メトキ シメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、 2—メトキシェチル、 2—エトキシェ チル、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル、 tert ブトキシメチル、 1ーェチルプ ロポキシメチル、 2—フルォロエトキシメチル、シクロブトキシメチル、シクロプロピルメト キシメチル、ジメチルアミノメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、 2—シクロ プロピノレエチノレ、 2 プロぺニノレ、ェチニノレ、 2 プロピニノレ、 2 ブチニノレ、 4ーメチ ノレ一 2 ペンチニル、 1—ヒドロキシ一 2 プロぺニル、フエニル、 4 ピラゾリル、ベン ジル、 2 フルォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2 シァ ノベンジル、 3 シァノベンジル、 3—カルボキシベンジル、 6—メトキシ一 2 ピリジル メチル、 6—メトキシ— 3—ピリジルメチル、フエネチル又はヒドロキシフエ-ルメチル基 である化合物。
[0134] また、上記の（1)一（2)、 (3)—（5)、 (6)—（7)、 (8)—（13)の群においては、番 号が大きくなるに従って、より好ましいィ匕合物を示し、 R1を群（1) - (2)から、 R2を群（ 3) - (5)から、 R3を群（6) - (7)から、 R4を群（8) - (13)から任意に選択し、また、こ れらを任意に組み合わせて得られた化合物も好ましい化合物である。
[0135] そのような化合物は、 (14) R1が、メチル又はジフルォロメチル基であり、
R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロ ブチルメチル、ェチル又はイソプロピル基を示し、
R3が、水素原子を示し、
R4が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、 2—ェチル ブチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 2 クロロェ チル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、 2—メト キシェチル、 2—エトキシェチル、 2—イソプロポキシェチル、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—フルォロ エトキシメチル、シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、ジメチルアミノメ チル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シク 口プロピルヒドロキシメチル、シクロブチルヒドロキシメチル、 2—シクロプロピルェチル 、 2—シクロブチノレエチノレ、 2—プロぺニル、 2—ブテニル、 2—メチルー 2—プロぺニ ル、 2—メチルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2, 3 ジメチルー 2 ブ テニル、ェチニル、 2 プロピニル、 2 ブチニル、 4ーメチルー 2 ペンチニル、 1 ヒドロキシ一 2—プロべ-ノレ、フエ-ノレ、 2 フノレオ口フエ-ノレ、 4 フノレオロフェニノレ、 2, 4 ジフノレ才ロフエ-ノレ、 2 クロ口フエ-ノレ、 4 クロ口フエ-ノレ、 4 シァノフエ- ル、 2 チェニル、 3 チェニル、 4 チアゾリル、 5 チアゾリル、 4 ピラゾリル、 6— メトキシ一 2 ピリジル、 6—メトキシ一 3 ピリジル、ベンジル、 2 フルォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4ージフルォロベンジル、 3, 4 ジ フルォロベンジル、 2 クロ口ベンジル、 3 クロ口ベンジル、 2 シァノベンジル、 3— シァノベンジル、 3 カルボキシベンジル、 4 カルボキシベンジル、 2 チェニルメ チル、 5 シァノー 2 チェニルメチル、 5 カルボキシ 2 チェニルメチル、 3 チ ェニルメチル、 5—シァノー 3—チェニルメチル、 5—カルボキシ 3—チェ二ルメチ ル、 2 カルボキシー4 チアゾリルメチル、 6 シァノー 2 ピリジルメチル、 6 カル ボキシ 2 ピリジルメチル、 6—メトキシ一 2 ピリジルメチル、 6 シァノ 3 ピリジ ルメチル、 6—カルボキシ— 3 ピリジルメチル、 2 シァノ 3 ピリジルメチル、 6— メトキシ— 3 ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 3 ピリジルメチル、 2 シァノ—4— ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 4 ピリジルメチル、フエネチル、 2 フルオロフエネ チル、 3 フルオロフエネチル、 4 フルオロフエネチル、 3 シァノフエネチル、 2— ( 2 チェ-ル）ェチル、 2- (6—シァノ 2 ピリジル）ェチル、 2— (6—シァノ 3— ピリジル）ェチル、 2— (2 シァノ—3 ピリジル）ェチル、ヒドロキシフエ-ルメチル、 （
2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （3 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル又は (4 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル基を示す化合物、
(15)1^が、メチル又はジフルォロメチル基を示し、
R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル又はィ ソプロピル基を示し、
R3が、水素原子を示し、
R4が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、 2—ェチル ブチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 2 クロロェ チル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、 2—メト キシェチル、 2—エトキシェチル、 2—イソプロポキシェチル、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—フルォロ エトキシメチル、シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、ジメチルアミノメ チル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シク 口プロピルヒドロキシメチル、シクロブチルヒドロキシメチル、 2—シクロプロピルェチル 、 2—シクロブチノレエチノレ、 2—プロぺニル、 2—ブテニル、 2—メチルー 2—プロぺニ ル、 2—メチルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2, 3 ジメチルー 2 ブ テニル、ェチニル、 2 プロピニル、 2 ブチニル、 4ーメチルー 2 ペンチニル、 1 ヒドロキシ一 2—プロべ-ノレ、フエ-ノレ、 2 フノレオ口フエ-ノレ、 4 フノレオロフェニノレ、 2, 4 ジフノレ才ロフエ-ノレ、 2 クロ口フエ-ノレ、 4 クロ口フエ-ノレ、 4 シァノフエ- ル、 2 チェニル、 3 チェニル、 4 チアゾリル、 5 チアゾリル、 4 ピラゾリル、 6— メトキシ一 2 ピリジル、 6—メトキシ一 3 ピリジル、ベンジル、 2 フルォロベンジル、
3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4ージフルォロベンジル、 3, 4 ジ フルォロベンジル、 2 クロ口ベンジル、 3 クロ口ベンジル、 2 シァノベンジル、 3 - シァノベンジル、 3 カルボキシベンジル、 4 カルボキシベンジル、 2 チェニルメ チル、 5 シァノー 2 チェニルメチル、 5 カルボキシ 2 チェニルメチル、 3 チ ェニルメチル、 5—シァノー 3—チェニルメチル、 5—カルボキシ 3—チェ二ルメチ ル、 2 カルボキシー4 チアゾリルメチル、 6 シァノー 2 ピリジルメチル、 6 カル ボキシ 2 ピリジルメチル、 6—メトキシ一 2 ピリジルメチル、 6 シァノ 3 ピリジ ルメチル、 6—カルボキシ— 3 ピリジルメチル、 6—メトキシ— 3 ピリジルメチル、 2 —シァノー 3 ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 3 ピリジルメチル、 2 シァノ—4— ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 4 ピリジルメチル、フエネチル、 2 フルオロフエネ チル、 3 フルオロフエネチル、 4 フルオロフエネチル、 3 シァノフエネチル、 2— ( 2 チェ-ル）ェチル、 2- (6—シァノ 2 ピリジル）ェチル、 2— (6—シァノ 3— ピリジル）ェチル、 2— (2 シァノ—3 ピリジル）ェチル、ヒドロキシフエ-ルメチル、 （ 2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （3 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル又は (4 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル基である化合物、
( 16) R1が、ジフルォロメチル基を示し、
R2が、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基を示し、
R3が、水素原子を示し、
R4が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、 2—ェチルブチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 2 クロロェチル、ヒドロキシメ チル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、 2—メトキシェチル、 2— エトキシェチル、 2—イソプロポキシェチル、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル 、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—フルォロエトキシメチル、 シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、ジメチルアミノメチル、シクロプロ ピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルヒドロキシメチル、 2—シクロプロピルェチ ル、 2—プロぺニル、 2—ブテニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 2—メチルー 2—ブ テニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2, 3 ジメチルー 2 ブテニル、ェチニル、 2— プロピニノレ、 2 ブチニノレ、 4ーメチノレー 2 ペンチ二ノレ、 1ーヒドロキシ 2 プロぺ -ル、フエ-ル、 2 チェ-ル、 3 チェ-ル、 4 ピラゾリル、ベンジル、 2 フルォロ ベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4ージフルォロベンジル 、 3, 4 ジフルォロベンジル、 2 クロ口ベンジル、 3 クロ口ベンジル、 2 シァノベ ンジル、 3 シァノベンジル、 3—カルボキシベンジル、 2 チェニルメチル、 3 チェ ニルメチル、 6—メトキシ一 2 ピリジルメチル、 6—メトキシ一 3 ピリジルメチル、フエ ネチル、ヒドロキシフエ-ルメチル、（2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、（3 フ ルォロフエ-ル）ヒドロキシメチル又は（4 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル基であ る化合物、
[0138] ( 17) R1が、ジフルォロメチル基を示し、
R2が、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基を示し、
R3が、水素原子を示し、
R4が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、ヒドロキシメチル、メトキシメ チル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、 2—メトキシェチル、 2—エトキシェチル 、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロボ キシメチル、 2—フルォロエトキシメチル、シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシ メチル、ジメチルアミノメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、 2—シクロプロピ ノレェチノレ、 2—プロべ-ノレ、ェチニノレ、 2 プロピ-ノレ、 2—プチ-ノレ、 4—メチノレ一 2 —ペンチニル、 1—ヒドロキシ一 2 プロぺニル、フエニル、 4 ピラゾリル、ベンジル、
2 フルォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2 シァノベン ジル、 3 シァノベンジル、 3—カルボキシベンジル、 6—メトキシ一 2 ピリジルメチル 、 6—メトキシー3—ピリジルメチル、フエネチル又はヒドロキシフエ-ルメチル基である 化合物、
[0139] (18)ピロ口ピリダジノン化合物が、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [ 2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
3 クロ口一 2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ二ル）一 1, 5 ジ ヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、 3 ブロモー 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル） 1, 5 ジ ヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル）ー3—メチルー 1, 5 ジ ヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエニル） 3 ェチル 1, 5- ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエニル） 3 プロピル一 1, 5- ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエニル） 3—イソプロピル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3 ブチル—2— (3 シクロプロポキシ—4 ジフルォロメトキシフエ-ル）— 1, 5— ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—イソブチル 1, 5 ージヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3—シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ-ル） 3- ンチノレ一 1, 5 ージヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3- 、キシルー 1, 5 ージヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3—シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエニル） 3—ヒドロキシメチル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル）ー3—メトキシメチルー 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）ー3—（2—メトキシェチ ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル）ー3 ェトキシメチルー 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2—（3 シクロプロポキシ 4ージフルォロメトキシフエ-ル） 3—（2 ェトキシェチ ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、 2- (3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル）ー3 イソプロポキシメ チル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 フルォロエト キシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3 -シクロブトキシメチル 2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ二 ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—シクロプロピルメト キシメチル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—ジメチルアミノメチ ノレ 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—シクロプロピル 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—シクロプロピルメ チル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—（2 シクロプロピ ルェチル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—（2 プロぺ-ル） — 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 ェチニルー 1, 5 ージヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—（2 プロピニル） — 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3— (2 ブチュル） - 2- (3 シクロプロポキシ—4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (4—メチル 2— ペンチ-ノレ）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (1—ヒドロキシ一 2—プロべ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエニル） 3 フエ二ルー 1, 5- ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (4 ピラゾリル） — 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3 ベンジル一 2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ二ル）一 1, 5 ージヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 フルォロベン ジル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3—シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (3—フルォロベン ジル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3—シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (4—フルォロベン ジル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3— (2 シァノベンジル） -2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ- ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3— (3—シァノベンジル） -2- (3—シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ- ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3— (3—カルボキシベンジル） -2- (3—シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシ フエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (6—メトキシ一 2 ピリジノレメチノレ） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3—シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (6—メトキシ一 3 ピリジノレメチノレ） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 フエネチル 1, 5 ージヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3—シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエニル） 3—ヒドロキシフエニル メチル 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3 シクロプロピルメトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピ ロロ [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、 3 クロ口一 2— (3 シクロプロピルメトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ二ル）一 1, 5 ージヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3 シクロプロピルメトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 ェチル 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3 シクロプロピルメトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 フエ二ルー 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (4—ジフルォロメトキシ一 3—イソプロポキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2 , 3— d]ピリダジンー4 オン、
3 クロ口一 2— (4—ジフルォロメトキシ一 3—イソプロポキシフエ二ル）一 1, 5 ジヒ ドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3 -ブロモ 2— (4 ジフルォロメトキシ 3 イソプロポキシフエ-ル） 1 , 5 ジヒ ドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3 シクロブトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ二ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2,
3- d]ピリダジン 4 オン、
3 クロ口一 2— (3 シクロブトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ二ル）一 1, 5 ジヒド 口ピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
3 ブロモ 2— (3 シクロブトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ二ル）一 1, 5 ジヒ ドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3 シクロブトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエニル） 3 フエ二ルー 1, 5 ジ ヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3 クロ口一 2— (3 シクロプロポキシ 4—メトキシフエ-ノレ）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
3 ブロモー 2—（3 シクロプロポキシー4ーメトキシフエ二ノレ） 1, 5 ジヒドロピロ 口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
3 ブチルー 2—（3 シクロプロポキシ 4ーメトキシフエニル） 1, 5 ジヒドロピロ 口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
3 クロロー 2—（3 シクロプロピノレメトキシー 4ーメトキシフエ二ノレ） 1, 5 ジヒドロ ピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、 3 クロ口一 2— (3—イソプロポキシ 4—メトキシフエ二ノレ）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2 , 3— d]ピリダジンー4 オン、
3 クロ口一 2— (3 シクロブトキシ一 4—メトキシフエ-ノレ）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2 , 3— d]ピリダジンー4 オン、
2— (3 シクロペントキシ一 4—メトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピ リダジン 4 オン、
2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル）ー3 イソブトキシメチル — 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3— (sec ブトキシメチル）—2— (3 シクロプロポキシ—4 ジフルォロメトキシフエ 二ノレ） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3— (tert ブトキシメチル） - 2- (3—シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ -ル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、又は
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (1—ェチルプロ ポキシメチル）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オンである化合物、 ( 19) R1が、メチル又はジフルォロメチル基を示し、
R3と基— O—R2とが一緒になつて形成する置換含酸素複素環が、 2, 2— (1, 4— ブチレン）一テトラヒドロフラン環、 6, 6— (1, 3 プロピレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H —ピラン環、 6, 6— (1, 4 ブチレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン環、 6 シクロ プロピル 3, 6 ジヒドロー 2H—ピラン環又は 6, 6 ジメチノレー 3, 6 ジヒドロー 2 H ピラン環を示し、
R4が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、 2—ェチル ブチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 2 クロロェ チル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、 2—メト キシェチル、 2—エトキシェチル、 2—イソプロポキシェチル、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—フルォロ エトキシメチル、シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、ジメチルアミノメ チル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シク 口プロピルヒドロキシメチル、シクロブチルヒドロキシメチル、 2—シクロプロピルェチル 、 2—シクロブチノレエチノレ、 2—プロぺニル、 2—ブテニル、 2—メチルー 2—プロぺニ ル、 2—メチルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2, 3 ジメチルー 2 ブ テニル、ェチニル、 2 プロピニル、 2 ブチニル、 4ーメチルー 2 ペンチニル、 1 ヒドロキシ一 2—プロべ-ノレ、フエ-ノレ、 2 フノレオ口フエ-ノレ、 4 フノレオロフェニノレ、 2, 4 ジフノレ才ロフエ-ノレ、 2 クロ口フエ-ノレ、 4 クロ口フエ-ノレ、 4 シァノフエ- ル、 2 チェニル、 3 チェニル、 4 チアゾリル、 5 チアゾリル、 4 ピラゾリル、 6— メトキシ一 2 ピリジル、 6—メトキシ一 3 ピリジル、ベンジル、 2 フルォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4ージフルォロベンジル、 3, 4 ジ フルォロベンジル、 2 クロ口ベンジル、 3 クロ口ベンジル、 2 シァノベンジル、 3— シァノベンジル、 3 カルボキシベンジル、 4 カルボキシベンジル、 2 チェニルメ チル、 5 シァノー 2 チェニルメチル、 5 カルボキシ 2 チェニルメチル、 3 チ ェニルメチル、 5—シァノー 3—チェニルメチル、 5—カルボキシ 3—チェ二ルメチ ル、 2 カルボキシー4 チアゾリルメチル、 6 シァノー 2 ピリジルメチル、 6 カル ボキシ 2 ピリジルメチル、 6—メトキシ一 2 ピリジルメチル、 6 シァノ 3 ピリジ ルメチル、 6—カルボキシ— 3 ピリジルメチル、 6—メトキシ— 3 ピリジルメチル、 2 —シァノー 3 ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 3 ピリジルメチル、 2 シァノ—4— ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 4 ピリジルメチル、フエネチル、 2 フルオロフエネ チル、 3 フルオロフエネチル、 4 フルオロフエネチル、 3 シァノフエネチル、 2— ( 2 チェ-ル）ェチル、 2- (6 シァノ 2 ピリジル）ェチル、 2— (6 シァノ 3— ピリジル）ェチル、 2— (2 シァノ—3 ピリジル）ェチル、ヒドロキシフエ-ルメチル、 （ 2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （3 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル又は (4 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル基である化合物、
(20)1^が、メチル又はジフルォロメチル基を示し、
R3と基— O—R2とが一緒になつて形成する置換含酸素複素環が、 2, 2— (1, 4— ブチレン）一テトラヒドロフラン環、 6, 6— (1, 3 プロピレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H —ピラン環、 6, 6— (1, 4 ブチレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン環、 6 シクロ プロピル 3, 6 ジヒドロー 2H—ピラン環又は 6, 6 ジメチノレー 3, 6 ジヒドロー 2 H ピラン環を示し、
R4が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、 2—ェチルブチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 2 クロロェチル、ヒドロキシメ チル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、 2—メトキシェチル、 2— エトキシェチル、 2—イソプロポキシェチル、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル 、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—フルォロエトキシメチル、 シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、ジメチルアミノメチル、シクロプロ ピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルヒドロキシメチル、 2—シクロプロピルェチ ル、 2—プロぺニル、 2—ブテニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 2—メチルー 2—ブ テニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2, 3 ジメチルー 2 ブテニル、ェチニル、 2- プロピニノレ、 2 ブチニノレ、 4ーメチノレー 2 ペンチ二ノレ、 1ーヒドロキシ 2 プロぺ -ル、フエ-ル、 2 チェ-ル、 3 チェ-ル、 4 ピラゾリル、ベンジル、 2 フルォロ ベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4ージフルォロベンジル 、 3, 4 ジフルォロベンジル、 2 クロ口ベンジル、 3 クロ口ベンジル、 2 シァノベ ンジル、 3 シァノベンジル、 3—カルボキシベンジル、 2 チェニルメチル、 3 チェ ニルメチル、 6—メトキシ一 2 ピリジルメチル、 6—メトキシ一 3 ピリジルメチル、フエ ネチル、ヒドロキシフエ-ルメチル、 （2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （3 フ ルォロフエ-ル）ヒドロキシメチル又は（4 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル基であ る化合物、
(21) R1が、ジフルォロメチル基を示し、
R3と基— O—R2とが一緒になつて形成する置換含酸素複素環が、 2, 2— (1, 4— ブチレン）一テトラヒドロフラン環、 6, 6— (1, 3 プロピレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H —ピラン環、 6, 6— (1, 4 ブチレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン環、 6 シクロ プロピル 3, 6 ジヒドロー 2H—ピラン環又は 6, 6 ジメチノレー 3, 6 ジヒドロー 2 H ピラン環を示し、
R4が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、 2—ェチルブチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 2 クロロェチル、ヒドロキシメ チル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、 2—メトキシェチル、 2— エトキシェチル、 2—イソプロポキシェチル、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル 、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—フルォロエトキシメチル、 シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、ジメチルアミノメチル、シクロプロ ピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルヒドロキシメチル、 2—シクロプロピルェチ ル、 2—プロぺニル、 2—ブテニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 2—メチルー 2—ブ テニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2, 3 ジメチルー 2 ブテニル、ェチニル、 2- プロピニノレ、 2 ブチニノレ、 4ーメチノレー 2 ペンチ二ノレ、 1ーヒドロキシ 2 プロぺ -ル、フエ-ル、 2 チェ-ル、 3 チェ-ル、 4 ピラゾリル、ベンジル、 2 フルォロ ベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4ージフルォロベンジル 、 3, 4 ジフルォロベンジル、 2 クロ口ベンジル、 3 クロ口ベンジル、 2 シァノベ ンジル、 3 シァノベンジル、 3—カルボキシベンジル、 2 チェニルメチル、 3 チェ ニルメチル、 6—メトキシ一 2 ピリジルメチル、 6—メトキシ一 3 ピリジルメチル、フエ ネチル、ヒドロキシフエ-ルメチル、 （2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （3 フ ルォロフエ-ル）ヒドロキシメチル又は（4 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル基であ る化合物、
(22) R1が、ジフルォロメチル基を示し、
R3と基— O—R2とが一緒になつて形成する置換含酸素複素環が、 2, 2— (1, 4— ブチレン）一テトラヒドロフラン環、 6, 6— (1, 3 プロピレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H —ピラン環、 6, 6— (1, 4 ブチレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン環、 6 シクロ プロピル 3, 6 ジヒドロー 2H—ピラン環又は 6, 6 ジメチノレー 3, 6 ジヒドロー 2 H ピラン環を示し、
R4が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、ヒドロキシメチル、メトキシメ チル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、 2—メトキシェチル、 2—エトキシェチル 、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロボ キシメチル、 2—フルォロエトキシメチル、シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシ メチル、ジメチルアミノメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、 2—シクロプロピ ノレェチノレ、 2—プロべ-ノレ、ェチニノレ、 2 プロピ-ノレ、 2—プチ-ノレ、 4—メチノレ一 2 —ペンチニル、 1—ヒドロキシ一 2 プロぺニル、フエニル、 4 ピラゾリル、ベンジル、
2 フルォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2 シァノベン ジル、 3 シァノベンジル、 3—カルボキシベンジル、 6—メトキシ一 2 ピリジルメチル 、 6—メトキシー3—ピリジルメチル、フエネチル又はヒドロキシフエ-ルメチル基である 化合物、
(23)ピロ口ピリダジノン化合物が、
3 クロ口一 2— (8—ジフルォロメトキシ一 2, 2 ジメチル一 2H クロメン一 5—ィル )—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (8 ジフルォロメトキシ一 2, 2 ジメチルー 2H クロメン一 5—ィル） 3—メチ ノレ 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (8 ジフルォロメトキシ一 2, 2 ジメチルー 2H クロメン一 5—ィル） 3 ェチ ノレ 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3 シクロプロピル一 2— (8 ジフルォロメトキシ一 2, 2 ジメチルー 2H クロメン一 5—ィノレ） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン、
2- (2 シクロプロピル一 8 ジフルォロメトキシ一 2H クロメン一 5—ィル） 1, 5 ージヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
3 クロ口一 2— (8—ジフルォロメトキシ一 2H クロメン一 2—スピロ一 1，一シクロブ タンー5—ィノレ）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジンー4 オン、
3 クロ口一 2— (8 ジフルォロメトキシ 2H クロメン 2 スピロ 1，一シクロべ ンタン一 5—ィノレ）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン、
2- (7—ジフルォロメトキシ一 2, 3 ジヒドロべンゾフラン一 2—スピロ一 1 ' シクロ ペンタン一 4—ィノレ）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2—（2, 3 ジヒドロ 7—メトキシベンゾフラン 2—スピロ 1 ' シクロペンタン 4 ーィル）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、又は
3 クロロー 2—（2, 3 ジヒドロ 7—メトキシベンゾフラン 2—スピロ 1 'ーシクロ ペンタン一 4—ィル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オンである化 合物等が挙げられる。
[0145] なお、本発明は、
(24)上記の一般式（1)で表される化合物、（1)〜（17)のいずれ力 1項に記載のピ ロロピリダジノンィ匕合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬 組成物、及び
(25)医薬組成物が、 c c c c c呼吸器疾患及び Z又は炎症性疾患の予防又は治療のため
F F F F F
の組成物である（24)に記載リー の医薬組成物も提供する。
[0146] 本発明において一般式（1)を有する好ましいィ匕合物としては、表 1〜表 5の化合物 を具体的に例示することができる。なお、表 1に記載されたィ匕合物は一般式（la)で 示された構造を有し、表 2に記載された化合物は一般式（lb)で示された構造を有し 、表 3に記載されたィ匕合物は一般式（lc)で示された構造を有し、表 4に記載された 化合物は一般式（Id)で示された構造を有し、表 5に記載された化合物は一般式（le )で示された構造を有する。
Figure imgf000123_0001
[0148] 表 1
化合物 No. R2 R4
err H
cPr C1
cPr Br
cPr Me
cPr .1-6 !F2 cPr Pr
1—7 cPr i r
1-8 cPr Bu
.1.-9 F2 cPr iBu
1-10 cPr Pent
ト 11 CHF; cPr -CII2CI]3CH{Me)2
1-12 cPr -CH,CH2CH3CH2CH2CH:,
1-13 cPr -CH,CH(Et),
ト 14 CI1F. cPr -CII (Me)2CH H3
1-15 CHF, cPr -CH,C(Me):i
1^16 CHF, cPr -CH2C¾C (Me) 3
： H7 CIIF2 c Pr -CI¾CI l;!CH2C C¾C C¾
1-18 cPr CH2C(Me)2CH2CH2CH3
1~19 cPr "-CH2CH2C( e) H H3
1 20 cPr -CH2CH H2C(Me):s
1-21 cPr -CH2CH2CH2CR2CH2CH H2CH,
1-22 CHF£ cPr a CH2CH2CH(Et)2
1 23 CHF2 cPr -CH,C (Me) 2CH H2CH2CH3
1-24 CHF, c Pr - C C¾C (Me) 2CH2CH2CH3
1 25 CHF, cPr Ct ¾CH2C (Me C ひ l3 ί-26 CIIF, cPr 'CIl Il H2CH2C(Me);! ト 27 CHF2 cPr -CH,,CH(Pr)2
1 28 CHF2 cPr -CH,C(Me)2C (Me)3
CIIF, cPr -CH F:!
1-30 CHF2 cPr -CH,CH2CF3
1—31 CHF, cPr ~CH,C¾C1
ト 32 awz cPr C 0II
1~33 CHF, cPr C C¾OH
ト 34 CHF2 cPr -CH?CH2CH,0H
1~ 5 CHF2 cPr -CII,CJ.I2CH2CH2OH
1-36 CHF2 cPr -CH2CH2CH,CH,CH2OH
CHF, cPr -CH:!CH2Cli2CH2CH,CH2OH
1-38 CHF cPr -CH,C(0H) (Me),
1 39 CHF2 cPr -CHXHX (OH) (Me)2 1 40 CHF, cPr ¾C¾CH2C (OH) (Me), ト 41 CHF2 cPr -CH (OH) (Et), 1-42 CHF cPr -CHL)C(C ) (Me)2 1-4 J CHF, cPr -CH HjCCCM) (Me);; 1-44 CIIF, cPr -CHjCH H (CN) ( e)3 i- 45 CHF, cPr -CH (CN) (Et), 1-46 CHF, cPr -CIi,C(CO0H) (Me)2 1 47 CIIF2 cPr -CH2CH2C(C00H) (Me), 1-48 CHF2 cPr C C CH2C(COOH) (Me)2 1-49 cPr -CH,.C(C00H) (Et), 1 50 CHF, cPr
1-51 CHF, cPr - C C 0Me
1-52 CHF2 cPr -し CH2C 0Me
1 53 CHF2 cPr -CH,CH2CH2CH2OMe
1-54 CHF2 cPr -CH2CH H2CH,CH;,0Me
1-55 CHF2 cPr C¾C C C¾C C¾OMe
1-56 CHF. cPr -C¾C (OMe) (Me) 2
1-57 CHF, cPr -C¾CH,C (OMe) (Me),
1-58 CHF, cPr - C¾C¾CH2C(0Me) ( e)2
1 59 CHF, cPr C¾C(»le) (Et)2
1-60 CHF2 cPr -C¾0Et
1 - 61 CHF2 cPr -CH H20Et
1-62 CHFa cPr -CH2CH2CH,0Et
1-63 CHF, cPr -C¾CHvCH,C¾0El
1-64 CHF. cPr — C¾C CH2C C¾0Et 卜 65 CHF, cPr ~CH H2CH ¾CHXH2OEt
1-66 CHF, cPr - C C(0Et) (Me)2
1-67 CHF2 cPr -CH,CH2C(0Et) (Me) 2
1-68 CHF2 cPr -CH2CH2CH (0Et) (Me) 2
1-69 CHF, cPr -CH2C(0Et) (Et)2
1-70 CHF, cPr - CI OPr
1~71 CHF, cPr — C C¾0Pr
1-72 CHF, cPr C C C 0Pr
1-73 CHFa cPr — C¾C C C 0Pr
1-74 CHF2 cPr CH2C(0Pr) (Me) 2
1-75 CHF2 cPr -C C C (OPr) (Me) ,
1-76 CHF2 cPr C C¾CH2C(0Pr) (Me)2
1 - 77 CHFZ cPr -CH2C (OPr) (Et)2
1-78 CHF, cPr -C¾0Bu
1-79 CHF, cPr -C¾CH20Bu
1-80 CHF3 cPr 一 C C C 0Bu
1-81 CHF, cPr - C C CH2C 0Bu
1-82 CHF3 cPr -CH2C(0Bu) (Me)2
1-83 CHF, cPr -CH,CH2C (OBu) (Me) 2
1-84 CHF2 c r -CH2CH.,CH,C(OBu) (Me) 2
1-85 CHF2 cPr -C¾C(0Bu) (Et) =
1~86 CHF, cPr - CH20iPr
1-87 CHF, cPr - C¾C OiPr
1-88 CHF2 cPr - C¾C C 0iPr
1 89 CHF2 cPr "C¾CH2CH2CH20iPr
1-90 CHF, cPr 一 C 0C C¾F
1-91 CHF2 cPr -CH,CI']2OCH2CH2F
1-92 CHF2 cPr -C¾CH2CH;OC¾CH2F
1-93 CHF3 cPr -CH2CH2CH2CH,0CH2C(I2F 1-94 CHF2 cPr -CH,CH2CH2CH2CH,OC¾CH2F
Figure imgf000126_0001
1-96 CHF2 cPr -C¾C(Me)2OCH2C¾F
1-97 CHF2 cPr -CH2C¾C (Me)20CH H,F
1-98 CHF, c.Pr C C¾CH?C (Me) OCH,C¾F
1 99 CtIF2 cPr -CH (E†.) JCHaCH2F
1 100 CHF, cPr C OCH2CF:,
1-101 CHF, cPr - C OcPr
1-102 CHF2 cPr -CH20cBu
1-103 CHF2 cPr -CH2CH20cBu
1-104 CHF2 cPr —C C¾CH20cBu
1-105 C!IF2 cPr C C¾CH2C OcBu
1-106 CHF, cPr -CH,CH,CH,CH2CH20cBu
1-107 CHF, cPr -C¾CH2CH H H,C¾OcBu
1-108 CHF2 cPr -C¾C( e)20cBu
1-109 CHF2 cPr - CH2C¾C ( e)20cBu
1-110 CHF, cPr -CH2CH H2C(Me)20cBu
1-111 CHF2 cPr -C¾C(Et)20cBu
CHF, cPr - C OC¾cPr
1-113 CHF, cPr - C C OC Pr
1 - 114 CHF3 cPr - C C¾CH2OCH2cPr
1-115 CHF2 cPr 一 CH2C C CH2OC¾ 'Pr
1-116 CHF, cPr -CH2CHaCH2C¾CH2OC¾cPr
1-117 CHF2 cPr -CH Il2CH2Cil2CH2C¾OCH2cPr
1-118 CHF2 cPr -CH2C( e),OCH2cPr
1-119 CHF, cPr -CH2CH (Me). C¾cPr
1-120 CHF2 cPr C C¾CH2C (Me) 2OCH2cPr
1 ]21 CHF, cPr CH2C (Et) 20C¾cPr i-122 CHF, cPr -CH2OC¾cBu
1-123 CHFC cPr -CH2COOMe
1-124 CHF2 cPr -CH2CH2CO0Me
1-125 CHF2 cPr -CH2CH H2COOMe
1-126 CHF2 cPr -CtI2CI¾CH2CIl,COOMe
1-127 CHF2 cPr CH2C (COOMe) (Me) 2 i-128 CHF, cPr -C¾CH,C (COO c) (Me)2
1-129 CHF2 cPr -CH2CH2CH2C (COOMe) (Me) 2
1-130 CHFC cPr C¾C (COOMe) (Et)2
1-131 CHFL. cPr - C COOEt
1-132 CHF2 cPr - CH2C¾CO0Et
1-133 CHF2 cPr - C C¾CH2COOEt
1-134 CHF, cPr -C C¾C C COOEt
1-135 C!IFa cPr -CH2C(COOEt) ( e)2
1-136 CHF, cPr ~CH2C¾C(C0OEt) (Me)2
1-137 CHF,, cPr -C¾CH2C¾C(C00Et) (Me) ., 1-138 cPr -CH2C(COOEt.) (Et)2
1-139 cPr -CH2C()0Pr
1 140 cPr -CH,CH2C00Pr
1-141 cPr -CH H H OOPr
1 142 cPr CH2C CH2C C«)Pr
1-143 cPr CH2C (COOPr) (Me) 2
1-144 cPr -CH2CH2C (COOPr) (Me)2
1-145 cPr ~CH,CH2CH2C (COOPr) (Me)2
1-146 cPr -CHaC (COOPr) (Et),
1-147 cPr CH2C00Bu
1 148 cPr CH2C COOBu
1-149 cPr -CH,CH2CH2C00Bu
1-150 cPr -CH,CH2CH2CH2C0OBu ト .151 cPr -C1I2C (COOBu) (Me),
1. 1 cPr - CIも C.H2C (COOBu) (Me) ,
1-153 cPr C C C C (COOBu) (Me) 2
1 154 cPr -Cil (COOBu) (Et)2
1 155 cPr -CH OOiPr
1-156 cPr -CH2CH,C00iPr
1-157 cPr -CH2CH,CH,C00iPr
1 158 cPr -CH2CH2CI¾CiLCOOiPr
1-159 cPr -CH (COOi Pr) (Me)2
1-160 cPr -CII2CH,C (COOiPr) (Me),
1 161 cPr CH H2CH2C (COOi Pr) (Me) ,
1-162 cPr C C (COOiPr) (Et),
1-163 cPr - CH2C00iBu
1 164 cPr -CH ILCOOiBu
1-165 cPr -CH H H OOiBu
1-166 cPr CH2C C C COOiBu
1-167 cPr -CH,OAc
1 168 cPr CH2C 0Ac
1 169 cPr -CH H2CH2OAc
1-170 cPr -CIl,CH2CH2CH2OAc
1-171 cPr "CH2C.H2CH2CH,CH2OAc
1 172 cPr -CH2CH H2CH3CH2CH2OAc
1-1 ίό cPr -CH2C{OAc) (Me)a
1-1.74 cPr -CH2CH2C (OAc) (Me)2
1-丄 ί¾ cPr CH2CH2C C (OAc) (Me) ,
1-176 cPr -CIIaC(OAc) (Et)2
J-177 cPr CH20COEt
1-178 cPr ~CH2CH;,OCOEt
1-179 cPr "CIiCH,CILOCOEt
1-180 cPr -CH ¾CH2CH2OCOEt
1-181 cPr CH,CH,CH,,CHCH,()COE t ト 182 c.Pr -CH2Ac
1-183 cPr -CH2C¾Ac
1-184 cPr - C¾C C Ac 1-185 cPr -CH,CH,CH2CH2Ac 1-186 cPr -CH H,CH, H2CHAc 1-187 cPr -CH2CH,CH2CII,CI]=CH2Ac 1-188 cPr CH2C(Ac) (Me), 1-189 cPr -CH ¾C(Ac) (Me), 1-190 cPr -CH3C¾CH,C (Ac) (Me)； 1-191 cPr -CH2C (Ac) (fit) , 1-192 ，，，リ一一:リ -.. cPr -CH OEt ト 193 cPr -CH2C¾COEt
1-194 cPr -CH2CH2CH2COEt 1-195 cPr -C C C CH2COEt 1-196 cPr - CH2C C¾CIi2C COEt 1-197 cPr CH2N(Me)2
1-198 cPr -C C —条）」 1-199 cPr -CH2N(Et),
1-200 cPr - CH2CH2N(Et)2 1-201 cPr -C¾N(Pr)2
1-202 cPr -C¾C¾N(Pr)2 ト 203 cPr CH2N(Bu)2
1-204 cPr -CH H. iBu), 1-205 cPr -C¾N(iPr)3 1-206 c.Pr -CH2CH2N(iPr)2 1-207 cPr cPr
1 208 cPr C¾cPr
1-209 cPr CH2cPr OH) 1-210 cPr -CH.cBu
1-211 cPr -CH3cBu(l-0H) 1 212 cPr - CH (OH) cPr
1-213 cPr -CH(OH)cPrd-OH) 1-214 cPr -CH(OH) cBu
1-215 cPr -CH(OH)cBu(l-0H) 1-216 cPr - C C¾cPr
1 - 217 cPr -CH2C¾cPr(l-OH) 1-218 cPr C¾CH2cBu
1-219 cPr -CH„C¾cBu(l-OH) 1-220 cPr - CH2C[-1=C
1-221 cPr -CH2CH=CHMe 1-222 cPr - C CH二 CHEt 1-223 cPr C CH=CHPr 1-224 cPr - C¾C (Me)=CH2 1-225 Vr -CH:;C(Me)=CHMe 1-226 CHF2 cPr — CH2CH=C (Me) 2
1-227 CHF, cPr - C¾C(Me) =CHEt
1-228 CHF2 cPr - CH2CH=C (Me) Et
1-229 CHF2 cPr -C¾CH=CHCH(Me)2
1-230 CHF, cPr -C¾C(Mo) =C (Me) ,
1-231 CHF2 cPr -C≡CH
1-232 CHF2 cPr 一 CH2C≡CH
1-233 CHF, cPr -C¾C≡CMe
1-234 CHFa cPr -CH,C = CEt
1 235 CHF, cPr - C C≡CPr
1-236 CHF2 cPr -CH.CsCCH Me),
1-237 CHF2 cPr -CI[(OH)CH=CH2
1-238 CHF, cPr - CH (OH) CH=CHMe
1-239 CHF2 cPr - CH(OH)CH二 CHEt
1-240 ひ IF2 cPr -CH(OH)CH=CHPr
1 241 CHF2 cPr — CH(OH)C≡CH
1-242 CHF2 cPr -CH(OH)C≡CMe
1-243 CHF2 cPr -CH(OH)C≡CEt
1 244 CHF2 cPr CH(OH)C≡CPr
1-245 CHF, cPr Ph
1-246 CHF2 cPr 2- F Ph
1-247 CHF2 cPr 3- F-Ph i-248 CHF, cPr 4- F-Ph
1-249 CHF2 cPr 2， 4-diF-Ph
1-250 CHF2 cPr 2， 6-diF-Ph
1-251 CHF2 cPr 3,4-diF-Ph
1-252 CHF3 cPr 2 - CI - Ph
1-253 CHF, cPr 3- CI- Ph
1-254 CHF, cPr 4- CI- Ph
1-255 CHF2 cPr 2,4-diCl-Ph
1-256 CHF2 cPr 2， 6 diC]— Ph
1-257 CHF2 cPr 3,4-diCl-Ph
1-258 CHF3 cPr 3- CN-Ph
1-259 CHF2 cPr 4- C -Ph
1-260 CHF2 cPr 3- 0-Ph
1-261 CHF2 cPr 4- 02-Ph
1-262 CHF2 cPr 3- COOH Ph
1-263 CHF, cPr 4 - COOH - Ph
1-264 CHF2 cPr 3- CF;1-Ph
1-265 CHF2 cPr 4- CF? Ph
1-266 CHF, cPr 3- C (OH) (Me) 2- Ph
1-267 CHF2 cPr - C (OH) (Me)fPh
1-268 CHF2 cPr 3- C (OH) (CF3) 2 - Ph
1-269 CHF, cPr 4- C (OH) (CF:t)2-Ph 270 cPr 3 C (COOH) (Me) fPh -271 cPr 4-C (COOH) (Me) 2-Ph -272 cPr 3- OMe Ph
273 cPr 4 OMe - Ph
274 cPr 3 OEt - Ph
-275 cPr 4-OEt-Ph
-276 cPr 3-C00Me-Ph
-277 cPr 4- COOMe- Ph
-278 cPr 3- COOEt- Ph
279 ^^^^^^^^^^^^^^^ QQCCQCCQCCQCCQ cPr 4-COOEt-Ph
-280 cPr Th-2-yl
-281 cPr 4-CN-Th-2-yl
-282 cPr 5-CN-Th-2-yl
-283 cPr 4- COOIト Th-2- yl -284 cPr 5-C00H-Th-2-yl 285 cPr 4 Me Th 2 yl
-286 cPr 5 Me- Th 2 yl
-287 cPr 4- CFfTh- 2- yl
-288 cPr 5 - CF Th- 2- yl
-289 cPr 4 C (OH) (Me) 2 Th 2 yl -290 cPr δ-C (OH) (Me) 2- Th- 2- yl -291 cPr 4-C (OH) (CF:i) Th-2-yl -292 cPr 5-C (OH) (CF3) 2-Th-2-yl -293 cPr 4-C (COOH) (Me) 2- Th- 2- yl -294 cPr 5-C (COOH) (Me) 2- Th- 2 - yl — 95 cPr Th 3 yl
-296 cPr 4-C -Th-3-yl
-297 cPr 5-CN-Th-3-yl
-298 cPr 4 - COOH- Th-3- yl -299 cPr 5- COOH- Th- 3- yl 300 cPr 4-Me-Th-3-yl
301 cPr 5 Me- Th 3 yl
-302 cPr 4- CFfTh- 3- yl
-303 cPr 5-CF,-Th-3-yl
-304 cPr 5 Et Th- 3 yl
-305 cPr 5-C (OH) (Me) 2-Th-3-yi - 306 じ Pr 5-C (OH) (CF:^- Th- 3-yl -307 cPr 5-C (COOH) (Me) 2- Th- 3- yl -308 cPr 5 - COOMe - Th - 3 - yl -309 cPr Thz-4-yl
-310 cPr 2~CN"Thz-4-yl
-311 cPr 2-C00H-Thz-4-yl -312 cFr 2-Me-Tli/-4-yl
-313 cPr 2 - Et— Thz - 4-yl
Figure imgf000131_0001
さ
Figure imgf000131_0002
「()) 2c0H5-—
2)yThzTlIl
1 32 ()FThzCI
「)丄— 丄 1-35S CHF, cPr 2-0Me-Py-3-yl
1 359 CHF2 cPr 2-0Et-Py-3-yl
1-360 CHF2 cPr 2- OPr- Py - 3- yl
1-361 CHF2 cPr 2 COOMe Py 3 yl i -362 CHF, cPr 2- COOEt- Py- 3-yl i-363 CHF, cPr 2-C00Pr-Py-3-yl
1-364 CHF, cPr 2-C (OH) (Me) 2 Py- 3- y l i 365 CHF2 cPr 2 C (OH) (CF3) 2 Py 3· yl
1-366 CHF,, cPr 2-C (COOH) (Me) 2-Py- ■3-yl
1-367 CHF2 cPr 2-CN-Py-4-yl
1 -368 CHF2 cPr 2- COOH- Py- 4- yl
1-369 CHF3 cPr 2- CF3- Py 4- yl
1-370 CHF2 cPr 2 OMe- Py 4 yl
1-371 CHF2 cPr 2 OEt Py 4 yl
1-372 CHF2 c.Pr 2- OPr- Py- 4- yl
1-373 CHF, cPr 2 - COOMe- Py- 4 - yl
1-374 CHF2 cPr 2- COOEt- Py- 4- yl
1-375 CHF, cPr 2-C (OH) (Me) 2-Py-4- ■yl
1-376 CHF, cPr 2-C (OH) (CF:i) 2-Py-4-y l
1-377 CHF2 cPr 2-C (COOH) (Me) 2~Py-4-yl i-378 CHF, cPr Bn
1-379 CflFj cPr 2-F-Bn
1-380 CHF, cPr 3 F™Bn
1-381 CHF2 cPr 4-F-Bn
1 382 CHF2 cPr 2, 4-diF-Bn
1-383 CHF2 cPr 3, 4-diF-Bn
1-384 CHF, cPr 2-Cl-Bn
1-385 CHF2 cPr 3-Cl-Bn
1-386 CHF2 cPr 4 Cト Bn
1-387 CHF2 cPr 2, 4- diC.l Bn
1-388 CHF3 cPr 3, 4-diCl-Bn
1-389 CHF, cPr 2-CN-Bn
1-390 CHF, cPr 3-CN-Bn
1-391 CHF2 し' Pr 4-CN-Bn
1 392 CHF2 cPr 3- 02~Bn
1-393 CHF, cPr 3- COOH- Bn
1-394 CHF, cPr 4- COOH- Bn
1 395 CHF2 cPr 3-CF3-Bn
1-396 CHF, cPr 4-CF3-Bn
1-397 CHF2 cPr 3-C (OH) (Me) 2- Bn i-398 CHF2 cPr 4-C (OH) (Me) 2-Bn
1-399 CHF, cPr 3-C (OH) (CF3) ,-Bn
1 400 CHF2 cPr 4-C (OH) (CFa) 2-Bn
1-401 CHF2 cPr 4 C (COOil) (Me) 2-Bn 1-402 CHF2 cPr 3- OMe-Bn
1-403 CHF2 cPr 4- OMe-Bn
1-404 CHF2 cPr 3- C00Me-Bn
1-405 CHF, cPr 4- COOMe-Bn
1-406 CHF2 cPr -ru (Th 2il)
1-407 CHF, cPr 5-CN-Th-2-yl)
1-408 CHFc, cPr 5 - COOH-Th- 2- yl)
1-409 CHF2 cPr 5 - Me- Th- 2- yl)
1-410 CHF, cPr 5-CF3-Th-2-yl)
411 CHF2 cPr :5 C(0H) ( e) Th-2-yl) 41.2 CHF2 cPr :5 C(0H) (CF3)2 Th- 2 yl)
1-413 CHF, cPr :4- C (COOH) ΜΘ)2- Th- 2 - yl)
1-414 CHFa cPr Th-3-yl)
1-415 CHF2 cPr :5- CN- Th- 3 - yl)
1-416 CHF, cPr :5- COOH- Th- 3- yl)
1-417 CHF2 cPr :5 Me-Th 3 yl)
1-418 CHF2 cPr :5— CF3— Th 3 yl)
1-419 CHF, cPr :5-C(0H) (Me)2-Th-3-yl)
1-420 CHF, cPr ;5-C(0H) (CF3) Th-3-yl)
1-421 CHF2 cPr Thz 4- yl)
i-422 CHF, cPr ;2-CN-Thz-4-yl)
1-423 CHF2 cPr .2-COOH Thz 4 yl)
1-424 CHF2 cPr :2- Me- Thz- 4- yl)
1-425 CHF2 cPr :2- CF3- Thz- 4- yl)
1-426 CHF2 cPr :2- C(0H) (Me)2 Thz 4 yl)
1-427 CHF2 cPr ;2"C (Oil) (CF::1)2-Thz-4-yl)
1-428 CHF, cPr Thz - 5 - yl)
1-429 CHF3 cPr ;2-C -Thz-5-yl)
1-430 CHF2 cPr :2 - COOH- Thz- 5- yl)
1-131 CHF2 cPr :2- Me- Thz- 5- yl)
1-432 CHF2 cPr :2 CFfThz 5 yl)
1 433 CHF2 cPr 2'C (OH) (Me)2 Thz 5 yl)
1-434 CHF, cPr :2- C(0H) (CF3)2- Thz- 5il)
1-435 CHFZ cPr ;pyz-4-yl)
1-436 CHF2 cPr (6"C -Py-2-yl)
■[-437 CHF, cPr (6-C00H-Py-2-yl)
1-438 CHF2 cPr (6-CF3-Py-2-yl)
1-439 CHF2 cPr (6-0Me-P -2-yl)
1-440 CHF, cPr (6-C (OH) (Me - Py- 2- yl)
1-441 CHF2 cPr (6-C (OH) (CF:!) 2-Py-2-yl)
1 442 CHF2 cPr (6- CN Py- 3 yl)
1-443 CHF, cPr (6-C00H- Py- 3-yl)
1-444 CHF3 cPr (6-CF;i-Py-3-yl)
1-445 CHF, cPr (6— (lie— Py-3— yl) 1-446 cPr -CH2 (6-C (OH) (Me) Py-3-yl) 1-447 cPr -CH, (6-C (OH) (CF3) 2- Py- 3- yl) t-448 cPr -CH2(2-CN-Py-3-yl) 1-449 cPr - CH2(2 COOH Py- 3 yl) 1-450 cPr CH2 (2 CF3 Py- 3 yl) 1-451 cPr -C¾(2-OMe-Py-3-yl) 1-452 cPr -CH2(2-C(0H) (Me) 2-Py-3-yl) 1-453 cPr -CH, (2-C (OH) (CF3) 2- Py- 3- yl) 1-454 cPr -CH2(2-C -Py-4-yl) 1 455 cccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccc
HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH cPr CH2(2 COO [ト Py 4 1)
FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF
ト 456 一 cPr CH2(2 CF?> Py 4 yl) 1-457 cPr -CH2(2-OMe-Py-4-yl) 1-458 cPr -CH2 (2-C (OH) (Me) Py-4-yl) 1-459 cPr -CHo (2-C (OH) (CF3) 2 Fy 4 yl) 1-460 cPr - CH2CH2Ph
ト 461 cPr CH2CH2(2 F Ph)
1-462 cPr -CH2C¾(3-F-Ph)
1-463 cPr -C C¾ (4-F-Ph)
1-464 cPr -CH2C¾(3-Cl-Ph)
1-465 cPr "CH2CH2(3-CN-Ph)
1-466 cPr -CH2CH„ (3-COOH-Ph)
1-467 cPr -CH2CH2(3-0Me-Ph)
1-468 cPr - CH2C¾(Th- 2-yl)
1-469 cPr -C¾CH, (Th-3-yl)
1-470 cPr CH2CH2(6 CN- Py 2 yl) 1 471 cPr ™C CH2 (6-0Me-Py™2-yl) 1-472 cPr -C¾CH2(6-CN-Py-3-yl) 1-473 cPr -C C (6- OMe-Py- 3- yl) 1-474 cPr -CH2CH2(2-CN-Py-3-yl) 1-475 cPr - CH2C (2- OMe- Py- 3- yl) 1-476 cPr -CH(0H)Ph
1-477 cPr -CH(OII) (2~F-Ph)
1-478 cPr -CH(OH) (3-F-Ph)
1-479 cPr -CH(OH) (4-F-Ph)
1-480 cPr CH(OH) (3 4— diF Ph) 1-481 cPr -CH(OH) (Th-2-yl)
1-482 CH2cPr H
1-483 CH2cPr CI
1-484 C¾c,Pr Br
1-485 C¾cPr Me
1-486 CH2cPr Et
1-487 CH2cPr Pr
1-488 CH.cPr iPr
1-489 CH,cPr Bu 1-490 C cPr iBu
ト 491 ClicPr Pent
】， J1. ώ CH.cPr CH2C CH(Me)2
1-493 C¾cPr 一 CH2C CH2C CH2CH3 ト 494 C¾cPr ~CH2C(Me)2CH2CH3 1-495 CH2cPr — CH2CH2C (Me) 3
1-496 C¾c.Pr -CH2CF3
ト 497 C¾cPr -CH2C¾CF3
1-498 C¾cPr - CH2C C1
cccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccc
ト 499 FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF CH2cPr - C 0H
1 500 2 d 2222222222 C cPr -CH2C(0H) (Me)2 1-501 CH2cPr -CH3CH2C(0H) (Me) 2 1-502 CHjcPr - CH2C C¾C(0H) (Me) 2 1-503 CH,cPr CH2C(0H) (Et)2 1 504 C¾cPr CH2C(CN) (Me), 1 505 CH2cPr C C¾C(CN) (Me) 2 1-506 CH,cPr CH2C(C00H) (Me) , 1-507 CHjcPr CH2C C(C00H) (Me) 3 1-508 C¾cPr - CH2C¾C¾C(C00H) (Me) 1-509 CH2cPr -CH20Me
1-510 C¾cPr -CH,CH20 e
1-511 C¾cPr CH20Et
1-512 CH2cPr -CH2CH,0Et
1"51ύ CHjcPr C 0iPr
1 514 CH2cPr -CH2CH20iPr
1 515 C¾cPr - CH20CH2C¾F
1-516 C¾cPr -CH20cBu
1-517 CH2cPr -CH20CK,cPr
1-518 CH2cPr -CH2N(Me),
1-519 C¾cPr cPr
ト 520 CH,cPr C cPr
1-521 CH,cPr - C cPr (1-OH)
1, C¾cPr C cBu
1-523 C¾cPr - CH2cBu (卜 OH) l bz4 CH2cPr CH(0H)cPr
1-525 CH2cPr -CH(0H)cPr(l-0H) 1-526 C¾cPr ~CH(0H)cBu
1-527 CH2cPr CH(OH) cBu(l-OH)
CH2cPr ™CH.,CH2cPr
1-529 C¾cPr -CH2CH2cPr(l-OH) 1-530 C¾cPr -CH2CH,cBu
1-531 CH2cPr - CH2CH2cBu(l- OH) 1-532 C¾cPr CH2CH=CH2
1-533 CH2cPr CH,CH=CHMe 1-534 CHF2 CH2cPr C C (Me) =C
1-535 CHF2 C¾cPr CH2C (Me) =CH e
1-536 CHF, C Pr -C¾CH=C (Me) 2
1-537 CHF2 C cPr - C C (Me) =C (Me)
1-538 CHF2 CH2cPr - C≡CH
1-539 CHFL, CH2cPr -C¾C≡CH
1-540 CHF2 C cPr -C¾C≡CMe
1-541 CHF2 C¾cPr -CH (OH) CH=CH2
1-542 CHF2 C¾cPr - CH (OH) CH=CHMe
1-543 CHF2 CH2cPr CH (t)H) C CH
1-544 CHF2 C¾cPr -CH (OH) C≡CMe
1-545 CHF2 C Pr Ph
1-546 CHF2 C cPr 2-F-Ph
1-547 CHF2 C!I2cPr 4-F-Ph
1-548 CHF2 CH.cPr 2 4-diF-Ph
1 549 CHF2 CH2cPr 2 CI Ph
1 550 CHF, CH2cPr 4~Cl~Ph
1-561 CHF2 CH.cPr 4- CN- Ph
1-552 CHF3 C cPr 4-N03-Ph
1 553 CHF2 CH2cPr 4 COOH- Ph
1-554 CHF, CHjcPr 4-CF3-Ph
1 - 555 CHF2 CH2cPr 3 OMe Ph
1 - 556 CHF2 CH2cPr 4- OMe-Ph
i-557 CHF2 CH.cPr 4- COOMe-Ph
i-558 CHF2 CH2cPr Th - 2 yl
1-559 C[IF2 C cPr 5 CN Th- 2- yl
1-560 CHF2 CH2cPr 5-COOH- Th- 2-yl
1-561 CHF2 CH2cPr 5 - Me- Th- 2- yl
1-562 CHF2 CII2cPr 5- CF3-Th- 2 - yl i-563 CHF2 C cPr Th- 3- yl
1 564 CHF2 CH2cPr 5 Th 3一 yl
1-565 CHF2 C cPr 5 COOH-Th 3- yl
1-566 CHF2 CH,cPr 5- Me- Th-3-yl
1-567 CHF, CH,cPr 5-CF3-Th-3-yl
1-568 CHF2 CH2cPr Thz-4 - yl
1-569 CHF2 CH.cPr 2- CN- Thz- 4- yl
1-570 CHF2 CH.cPr 2- COOH- Thz- 4-yl
1-571 CHF2 CH2cPr 2-Me- Thz- 4- yl
1-572 CHF2 CH,cPr 2- CF3- Thz- 4-yl
1-573 CHF3 CH2cPr 2-C (OH) (Me) 2— Thz— 4—yl
1-574 CHF2 C cPr 2-C (OH) (CF3) 2 Thz 4- yl
1-575 CHF, CH.,cPr Thz— 5_yl
1-576 CHF2 CH2cPr 2- CN- Thz- 5- yl
1-577 CHF? (¾cPr 2-CO0II-Thz-5-yl 1-578 CHF2 CH2cPr 2-Me Thz- 5 - yl
1-579 CHF2 CH.cPr 2- CFfThz - 5 - yl
1 580 CHF2 CH.cPr 2-C (OH) (Me) ,-Thz-5-yl
1 581 CHF2 C cPr 2-C (OH) (CF:,) 2- Thz- 5 yl
1-582 CHF2 CH2cPr Pyz-4-yl
1-583 CHFL, CR.cPr 6-CN-Py-2-yl
1-584 CHF2 C¾cPr 6 - COOH - Py - 2- yl
1-585 CHF2 CH.cPr 6-CF3-Py-2-yi
1 586 CHF2 CH, Pr 6-OMe-Py-2- l
1-587 CHF2 CH2 Pr 6-C (OH) ( e) fPy-2-yl
1-588 CHF2 CH2cPr 6-C (OH) (CF,) 2~Py-2-yl
1-589 CHF2 CH.cPr 6- CN- Py- 3 yl
1-590 CHF2 C cPr 6-C00H-Py-3-yl
1-591 CHF2 CH2cPr 6-CF3-Py-3-yl
1-592 CHF2 CH,,cPr 6-OMe-Py-3-yl
1 593 HF2 CH2cPr 6-C (OH) (Me) 2-Py-3-yl
1-594 CHF2 CH,cPr 6-C (OH) (CFs) 2-Py-3~yl
1-595 CHF, C¾cPr 2 - CN- Py- 4 yl
1 596 CHF2 CH,cPr 2 - COOH Py 4 yl
1-597 CHF2 C¾cPr 2 - CF3-Py - 4 yl
1-598 CHF2 C cPr 2-OMe-Py-4-yl
1-599 CHF2 CH2cPr 2-C (OH) (Me) Py-4-yl
1-600 CHF2 CH2cPr 2-C (OH) (CF,) 2-Py-4-yl i-601 CHF, CH.cPr Bn
1-602 CHF2 CH2cPr 2- F-Dn
1-603 CHF2 CII2cPr 3 F— Bn
1-604 CHF, CH.cPr 4- F-Bn
1-605 CHF2 C¾cPr 2 4-diF-Bn
1-606 CHF, CH2cPr 3, 4-diF-Bn
1-607 CHF3 CH2r:Pr 2- CI- Bn
1-608 CHF2 CH2 Pr 3- Cl-Bn
1 609 CHF2 CH2cPr 2- CN- Bn
1-610 CHF, C¾cPr 3- C -Bn
1-611 CHF3 CH2cPr 3- COOH- Bn
1-612 CHF2 CH2cPr 4 CO0n Bn
1-613 CHF2 CH.cPr 3- CF3-Bn
1-614 CHF2 CH, Pr 4- OMe-Bn
1-615 CHF2 CH2cPr 3-C00Me-Bn
1-616 CHF, CH,cPr - C (Th- 2 - yl)
1-617 CHF2 CH;icPr - CH 5- CN - Th- 2- yl)
1-618 CIIF2 C¾cPr C (5 環 Th 2- yl)
1-619 CHF, CH,cPr -C¾ (5-CF3-Th-2-yl)
1-620 CHF2 CH2cPr -C¾ (Th-3-yl)
1-621 CHF, CH2cPr -C¾ (5-CN-Th-3-yl) 1-622 CHFv CHjcPr :5- COOH- Th- 3 yl)
CHF2 CH2cPr .5- (T Ήι 3 - yl)
1-624 CHF2 CH2cPr ： Thz- 4 - yl)
1-625 CHF2 CH2cPr :2 - CN- Thz- 4- yl) i-626 CHF2 CH2cPr :2 - COOH - Thz - 4-yl)
1-627 CHF2 CH.cPr :2- C(0H) (Me) 3-Thz-4-yl)
1-628 CHF2 CH.oPr :2 C(0H) (CF:!)2-Thz-4-yl)
1-629 CHF2 CH3cPr :2- CN Thz- 5 yl)
1-630 CHF, CH2c.Pr :2- COOH-Thz- 5il)
1-631 CHF2 CH3cPr :2 - C(0H) (Me) 2 Thz— 5 - yl)
1-632 CHF2 CH2cPr :2 C(0H) (CF3)2 Thz 5 yl)
1-633 CHF, CH2cPr ;6-C -Py-2-yi)
1-634 CHF2 CH2cPr :6 COOH- Py 2il)
1-635 CHF2 CII2cPr :6 (Me Py 2 yl)
1-636 CHF, C¾c,Pr :6- C(0H) (Me)2- Py- 2- yl)
1-637 CHF, CH,cPr :6- C(0H) (CF3)2-Py 2- yl)
1-638 CIIF2 CH2cPr :6 〔:N Py- 3- yl)
1-639 CHF„ CH2c.Pr ;6-C00H-Py-3-yl)
1-640 CHF2 C¾cPr :6 - OMe- Py- 3- yl)
1-641 CHF2 CH2cPr :6- C(0H) (Me) 2-Py-3-yl)
1-642 CHF, CH,cPr :6- C(0H) (CF3)2- Py- 3- yl) ト 643 CHF2 CH.cPr , (2 CN Py- 3-yl)
1-644 CIIF2 CH2cPr , (2- COOH- Py 3- yl)
1-645 CHF„ CH2cPr ;(2-O e-Py-3-yl)
1-646 CHF3 CH2cPr , (2-C (OH) (Me) 2-Py-3-yl)
1-647 CHF, CII2cPr , (2-C (OH) (CF3)2-Py-3-yl)
1-648 CHF2 CH2c.Pr , (2- CN- Py- 4- yl)
1 649 CHF2 CH,cPr , (2 COOH Py 4 yl)
1 650 CHF2 CII2cPr , (2 OMe Py 4 yl)
1-651 CHF. CH2cPr , (2-C (OH) (Me) 2-Py-4-yl)
1-652 CHF;; CH,cPr , (2-C (OH) (CF3) 3-Ργ-4-γ1)
1 653 CIIF2 CH2cPr C CH2Pli
1-654 CHF3 CH2cPr - CH2CH2 (2-F-Ph)
1-DO5 CHF, C¾cPr -CH2CH2(3- F- Ph)
i-656 CHF2 CII2cPr - C¾CH2(4- F- Ph)
i-657 CHF, C .cPr - C C (3-CN-Ph)
1-658 CHF2 C¾cPr - C C (Th - 2-yl)
1-659 CHF2 CII2cPr C CH2(6 CN Py 2 yl)
1-660 CHF2 CH2c.Pr - CH2CH2 (6- CN- Py- 3- yl)
1-661 CHF2 C じ Pr -CH2C¾(2-CN-Py-3-yl)
1-662 CHF2 CH2cPr -ClKOtDPh
1-663 CHF2 CHjcPr - CH(OH) (3 F- Ph)
1-664 CHF, CH.cPr -CH(OH) (4-F-Ph)
1-665 CHF2 CH2cPr CfKOH) (Th-2-vl) 1-666 CHFa iPr H
1 667 CHF2 iPr CI
1-668 CHF, iPr Br
1 669 CHF, iPr Me
Figure imgf000139_0001
1-673 CHF3 iPr Bu
1-674 CHF3 iPr iBu
1-675 CHF2 iPr Pent
1-676 CHF2 iPr -CH,CH2CH( e),
Figure imgf000139_0002
1-678 CHF2 iPr - C¾C(Me) H ¾
1-679 CHF2 iPr C C¾C (Me)
1-680 CHF3 iPr — CH^CF^
1-681 CHF;> iPr - CH2C¾CF3
1-682 CHF2 iPr - C C¾C1
1-683 CHF, iPr - CH20H
1-684 CHF2 iPr 一 C C(0H) (Me)2
1-685 CHF2 iPr ~CH,CH2C (Oil) (Me) 2
1-686 CHF3 iPr - C¾C¾C C (OH) (Me),
1-687 CHF2 iPr -C¾C(0H) (Et).
1-688 CHF3 iPr -C¾C(CN) (Me)
1-689 CHF3 iPr -CH2CH2C (CN) (Me) 2
1-690 CHF2 iPr -C¾C(C00H) (Me) 2
1-691 CHF2 iPr - C¾C¾C (COOH) (Me), i-692 CHF2 iPr -C¾C¾CH2C (COOH) (Me) .,
1-693 CHF2 iPr -CH20Me
1 694 CHF2 iPr CH2C¾0Me
1-695 CHF2 iPr -CH2OEt
1-696 CHF2 iPr - C¾C¾0Et
1-697 CHF2 iPr -C¾0iPr
i-698 CHF, iPr -C C¾0iPr
1-699 CHF3 iPr -C 0C C F
1- 700 C0F2 iPr C[I20cBu
1-701 CHF3 iPr -CH2OCH2cPr
1-702 CHF2 iPr -C¾N(Me)2
1-703 CHF2 iPr cPr
1-704 CHF, iPr - C cPr
1-705 CHF2 iPr -CH2cPr(l-0H)
1-706 CHF2 iPr -CH2cBu
1-707 CHF2 iPr - CH2cBu(l-0H)
1-708 CHFZ lPr -CH(0H)cPr
1-709 CHF, iPr CH(0H)cPr(l OH) -710 iPr -CH(OH)cBu-711 iPr CH(OH) cBu (ト OH)-712 iPr -C¾CH2 Pr-713 iPr -CH ¾cPr(l-OH)-714 iPr - CH2CH2cBu-715 iPr - CH2CH2cBu(l- OH)-716 iPr CH2CH=C¾-717 iPr -CH2CH=CH e-718 iPr -C¾C(Me)=CH2
= = = = = = = = = = = = = = = = =
-719 iPr -CH (Me)=CHMe-720 iPr -CH2CH=C( e)3-721 iPr -CH2C(Me)=C (Me),-722 iPr C≡CH
-723 iPr
-724 iPr - CH2C≡CMe
Figure imgf000140_0001
-727 iPr -CH(0H)C≡CH-728 iPr -CH(0H)C≡CMe-729 iPr Ph
-730 iPr 2-F-Ph
-731 iPr 4 F Ph
-732 iPr 2, 4™diF™Ph-733 iPr 2-Cl-Ph
-734 iPr 4-Cl-Ph
-735 iPr 4 - CN- Ph
-736 iPr 4-NO3-Ph-737 iPr 4 COOH Ph 738 iPr 4~CF3~Ph-739 iPr 3-0Me-Ph-740 iPr 4-0Me-Ph-741 iPr 4 COOMe Ph-742 iPr Th- 2- yl
-743 iPr 5 - CN- Th- 2 - yl-744 iPr 5-COOH- Th- 2- yl-745 iPr 5-Me-Th-2-yl-746 iPr 5-CF: Th-2-yl-747 iPr Th 3 yl
-748 iPr 5 - CN- Th- 3- yl-749 iPr 5-COOH- Th-3-yl-750 iPr 5-Me-Th-3-yi-751 iPr 5-CF3-Th-3-yl-752 iPr Thz- 4- y丄—753 iPr 2- CN— Thz— 4— yl -754 C\\¥z iPr 2 C()OH-Thz 4 yl-755 CHF2 iPr 2 Me Thz-4 yl-756 CHF, iPr 2-CF3-Thz-4-yl-757 CHF, lPr 2-C (OH) ( e) Thz-4-yl-758 CHF2 iPr 2-C (OH) (CF3) Thz- 4- yl-759 CHF2 i Pr Thz-5-yl
-760 CHF2 iPr 2-CN-Thz-5-yl-761 CHF2 iPr 2-C00H-Thz-5-y l-762 CHFL, iPr 2 - Me- Thz- 5 - yl-763 CHF2 iPr 2- CF:i - Thz - 5 yl-764 CHF2 iPr 2- C (0H) ( e) 2.-Thz"5-yl-765 CHF, i Pr 2-C (OH) (CF3) 2-Thz-5-yl-766 CHF2 iPr Pyz-4-yl
-767 CHF2 iPr 6-CN-Py-2-yl
-768 CHF, iPr 6-CO0H-Py-2-yl-769 CHF2 iPr 6 CF Py 2 yl
770 CUF2 iPr 6-0Me~Py~2~yl-771 CHF, i Pr 6-C (OH) (Me) 2-Py-2-yl-772 CHF. iPr 6-C (OH) (CF3)厂 Py- 2 - yl-773 CHF2 iPr 6 - CN - Py 3 yl
-774 CHF, iPr 6- COOH- Py- 3- yl-775 CHF2 iPr 6 CFfPy 3il-776 CHF2 iPr 6- OMe- Py- 3 - yl-777 CHF., i Pr 6-C (OH) ( e) 2-Py-3-yl-778 CHF2 iPr 6-C (OH) (CF:i) Py-3-yl-779 CHF2 iPr 2 CN Py 4~T1
-780 CHF2 iPr 2- COOH- Py- 4- yl-781 CHF2 iPr 2-CF:rPy-4-yl-782 CIIF2 iPr 2-0Me-Py-4-yl-783 CHF2 iPr 2-C (OH) (Me) 2-Py- -yl 784 CHF2 iPr 2-C (OH) (CF:¾) Py-4-yl
Figure imgf000141_0001
-786 CHF2 iPr 2- F-Bn
-787 CHF2 iPr 3- F-Bn
-788 CHF2 iPr
-789 CHF, iPr 2， 4-diF-Bn
-790 CHF2 iPr 3, 4-diF-Bn
791 CHF2 iPr 2- CI Bn
-792 CHF2 iPr 3- Cl-Bn
Figure imgf000141_0002
794 CHF2 iPr 3- CN-Bn
-795 CHF3 iPr 3- COOH— Bn
-796 CHF, iPr 4- COOH- Bn
-797 CHF, iPr 3-CF3-Bn -798 CHF3 iPr 4-OMe-Bn
-799 CHF2 iPr 3-C00Me-Bn
-800 CHF2 iPr -CH2(Th-2-yl)
801 CHF2 iPr -C¾(5-CN-Th-2-yl)
-802 CHF3 iPr — C¾(5 COOH— Th— 2 yl)
1-803 CHF, iPr -CH2(5-CF3-Th-2-yl)
1-804 CIIF2 iPr - CH2(Th- 3- yl)
1.-805 CHF2 iPr -CH, (5 CN Th 3 yl)
1-806 CHF2 iPr -CH2(5-C00H-Th-3-yl)
1-807 CHF2 iPr CH2(5 CF3- Th 3il)
1-808 CHF2 iPr - C¾(Th7, - 4 - yl)
1-809 CHF, iPr - C (2- CN- Thz- 4-yl)
1-810 CHF3 iPr - C (2- COOH- Thz- 4 - yl)
1-811 CHF2 iPr C (2-C (OH) (Me) 2 Thz- 4 yl)
1-812 CHF2 iPr -CH, (2-C (OH) (CF3) 2- Thz- 4- yl)
1-813 CHFa iPr -Ct¾(2-CN-Thz-5-yl)
1-814 CHF2 iPr - C¾(2- COOH- Thz- 5- yl)
1-815 CHF, iPr -C¾ (2-C (OH) (Me)2- Thz 5- yl)
1-816 CHF::, iPr C (2-C (OH) (CF3) 2- Thz 5- yl)
1-817 CHF2 iPr — C¾(6 CN- Py- 2 yl)
1-818 CHF, iPr -CH2(6- COOH- Py- 2- yl)
1-819 CHF2 iPr -C¾(6-0Me-Py-2-yl)
1-820 C[IF2 iPr C (6 C (OH) (Me) 2 Py- 2- yl) i-821 CHFj iPr - C (6-C (OH) (CF3) ,,-Py-2-yl)
1-822 CHF2 iPr C¾(6 CN- Py- 3 yl)
1-823 CHF2 iPr C¾(6 COOH Py 3 yl)
1-824 CHF, iPr -CH2(6-OMe-Py-3-yl)
1-825 CHF-, iPr -CH, (6-C (OH) (Me)2 Py 3- yl)
1-826 CHF2 iPr C (6-C (OH) (CF3) 2-Py-3-yl)
1-827 CHF, iPr -CH2(2-CN-Py-3-yl)
1-828 CHF3 iPr - C (2-C00H- Py - 3- yl)
1-829 CHF, iPr -C¾(2-OHe-Py-3-yl)
1-830 CHF., iPr - C¾(2- C(0H) (Me) Py- 3- yl)
1-831 CHF2 iPr -C (2-C (OH) (CF;l) 2-Py 3- yi)
1-832 CHF2 iPr C (2 CN Py- 4 yl)
1-833 CHF3 iPr -C (2- COOH- Py- 4- yl)
1-834 CHF2 iPr -C¾(2-0 e-Py-4-yl)
1-835 CHF2 iPr —C (2-C (OH) (Me) 2 Py— 4— yl)
1-836 CHF, iPr - C (2-C (OH) (CF3) 2_Py- 4-yl)
1-837 CHF, iPr - C¾C¾Ph
1-838 C[IF2 iPr C¾C¾(2- F Ph)
1-839 CHF2 iPr - CH2C¾(3- F- Ph)
1-840 CHF2 iPr -C¾CH 4-F-Ph)
1—841 CHF2 iPr — C C¾(3— CN— Ph) -842 CHF, iPr -CH2C¾ (Th-2-yl)
CHF2 iPr -C¾CH2 {6-CN-Py-2-yl)-844 CHF2 iPr - C C (6- CN- Py- 3- yl)-845 CHF2 iPr -C¾CH, (2-CN-Py-3-yl)-846 CHF2 iPr CH (0H) Ph
-847 CHF2 iPr -CH (OH) (3-F-Ph)-848 CHF3 iPr -CH (0H) (4-F-Ph)-849 CHF2 iPr CH (QH) (Th 2 yl)-850 CHF2 cBu H
851 CHF2 cBu CI
-852 CHF2 cBu Br
-853 CHF, cBu Me
-854 CHF2 cBu Et
-855 CHF2 cBu Pr
CHF2 cBu iPr
-857 CHF3 cBu Bu
-858 CHF2 cBu iBu
-859 CHF, cBu -C¾0H
860 CHF2 cBu CH20Me
-861 CHF2 cBu -C¾0Et
-862 CHF, cBu - CH20iPr
-863 CHF3 cBu - CH20C C¾F
-864 CHF2 cBu -CH20cBu
-865 CHF2 cBu -C¾0CH2cPr
-866 CHF2 cBu C¾N(Me) 2
867 CHF2 cBu cPr
-868 CHF2 cBu -C¾cPr
869 CHF3 cBu
-870 CHF2 cBu Ph
-871 CHF, cBu Pyz-4-yl
-872 CHF2 cBu Bn
-873 CHF2 cBu 2- F-Bn
-874 CHF2 cBu 3- F-Bn
-875 CHF2 cBu 4- F-Bn
876 CHF2 cBu 2 CN- Bn
-877 CHF2 cBu 3- CN-Bn
-878 CHF2 cBu 3-C00H-Bn
-879 CHF2 cBu -C¾ (6-0Me-Py-2-yl)-880 CHF, cBu -C¾ (6-0Me-Py-3-yl)-881 CHF2 cBu - CH2C Ph
-882 CHF2 cBu -ClKOlD Ph
-883 CHF3 cPent H
-884 CHF2 cPent CI
-885 CHF2 cPent Br 1-886 CHF, cPent Me
1 887 CHF2 cPent Et
CHF2 cPent Pr
1-889 CHF2 cPent iPr
i-890 CHF2 cPent Bu
ί-891 CHF, cPent. iBu
1-892 CHF2 cPent -C¾0H
1 893 CHF2 cPent -CH20Me
1-894 CHF, cPent - C 0Et
CHFS cPent - CH20iPr
1-896 CHF, cPent -CH2OCH,CH2F
1-897 CHF2 cPent -CH20cBu
1-898 CHF2 cPent C 0CH2cPr
1 899 CIIF2 cPent C[I2N(Me)2
1-900 CHF2 cPent cPr
1-901 CHF3 cPent - C cPr
1-902 CHF2 cPent し = CII
1-903 CHF, cPent Ph
ト 904 CHF3 cPent Pyz 4- yl
1-905 CHF2 cPent Bn
ί-906 CHF. cPent 2 - F-Bn
1-907 CHF, cPent 3 - F-Bn
1-908 CHF2 cPent 4 -ト
1-909 CHF2 cPent 2- CN-Bn
1-910 CHF2 cPent 3- CN-Bn
1-911 CHF2 cPent 3-COOH-Bn
1-912 CHF2 cPent - CH2(6- OMe- Py- 2- yl)
1 913 CHF2 cPent C (6 0Me Py 3 yl)
1 914 CHF2 cPent CH2C¾Ph
1-915 CHF3 cPent -CH(0H)Ph
1-916 C¾ cPr H
1 917 C¾ cPr CI
1-918 CH3 cPr Br
1-919 C¾ cPr Me
1-920 CH3 cPr Et
1-921 CH:; cPr Pr
1-922 C¾ cPr iPr
1 923 C cPr Bu
1-924 CH3 cPr iBu
1-925 C¾ cPr Pent
1-926 CH3 cPr 一 C¾C¾CH(Me)2
1-927 C¾ cPr -C¾CH2CH H2CH,CH3
1-928 C¾ cPr -C¾C(Me)2CHCH3
1 929 C cPr - CH2C¾C (Me), 1-930 cPr - C CF:t
1-931 cPr C¾C¾CF3
1-932 cPr C¾C¾C1
1-933 cPr C 0H
1-934 cPr CH2C(0H) (Me)2 1-935 cPr -CH2CH2C(0H) (Me), 1-936 cPr -C¾CH H2C(OH) (Me)a 1-937 cPr -CH2C(0H) (Et)2 1-938 cPr -C¾C (CN) (Me) 2 ト 939 cccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccc cPr - CH2CH2C(CN) (Me)2 1-940 cPr ~C¾C(COOH) (Me)2 1-941 cPr — C C C(COOH) (Me)2 1-942 cPr - C C¾C¾C(COOH) (Me) 2 1-943 cPr -C¾OMe
1-944 cPr -C¾CH2OMe
1~94δ cPr C¾OEt
1-946 cPr CH2C¾OEt
1-947 cPr -C¾OiPr
1-948 cPr -CH H.OiPr
1-949 cPr - C 0C¾C¾F
1-950 cPr -CH20cBu
1 951 cPr -C¾0C¾cPr
1-952 cPr -C¾N(Me)2
1-953 cPr cPr
1-954 cPr -CH,cPr
1-955 cPr ~C[[2c.Pr(l-0H) 1-956 cPr -C¾cBu
1-957 cPr -C¾ Bu(l-0H) 1-958 cPr -CH (Oil) cPr
1-959 cPr -CH(0H)cPr(l-0H) 1-960 cPr - CH (OH) Bu
1-961 cPr ~Cf[(0H) cBu(l-OH) 1-962 cPr - CH2C¾cPr
1-963 cPr -C¾CH2cPr(l-0H) 1.-964 cPr - C C¾cBu
1-965 cPr - C C cBu(l- OH) 1-966 cPr - C CH=C
1-967 cPr -C[[2CH=CHMe
1-968 cPr - C C (Me) =CH2 1-969 cPr - C C (Me) -CH e 1-970 cPr C CIl=C(Me)2 1-971 cPr - CH2C (Me) =C (Me) 2 1-972 cPr -C≡CH
1-973 cPr -CH ≡CH 1-974 cPr
1-975 cPr "CH{OH)CH=CH
1-976 cPr -CH(OH)CH-CHMe
1-977 cPr
1-978 cFr
ト979 cPr Ph
1-980 cPr 2 F Ph
1-981 cPr 4 F Ph
1-982 cPr 2, 4-diF-Ph
1-983 cccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccc n n n cPr 2-Cl-Ph
1-984 cPr 4-Cl-l'h
1-985 cPr 4 C Ph
1-986 cPr 4 N02 Ph
1-987 cPr 4 COOH Ph
ト 988 cPr 4 CF..「Ph
1-989 cPr 3 - ( ie - Ph
1 990 cPr 4-OMc-Ph
1-991 cPr 4-COO e-Ph
1-992 cPr Th- 2 yl
1-993 cPr 5 CN Th 2 yl
1 994 cPr 5- C0OH Th 2 yl
1 995 cPr Th 2 yl
1 996 cPr 5- - CP3 fii Th 2il
1-997 cPr Th-3-yl
1-998 cPr 5 CN Th 3 yl ト 999 cPr 5 COOH Th 3 yl
〗 〗■000 cPr 5 Me- Th 3 yl
1-1001 cPr 5 CF3 Th 3 y】
1-1002 cPr Thz-4-yl
1-1003 cPr 2 - CN Thz 4 yl
1-1004 cPr 2-C00H-Th7- -yl
1-1005 cPr 2 Mt. Thz 4 yl
1 1006 cPr 2 C Thz- - 4- yl
1-1007 cPr 2 C(0H) (Me) ,-Thz- -yl
1-1008 cPr 2 C(0H) (CF;i),"~Thz"-4- yl
1-1.009 cPr Tliz - 5 yl
1-1010 cPr 2-CN-Thz-5-y1
1-1011 cPr 2-C00H-Thz-5- i
1-1012 cPr 2 Me Thz 5 yl
1-1013 cPr 2 CF3 - Thz- 5 - yl
1-1014 cPr 2-C(0H) (Me):rThz-5-yl
1-1015 cPr 2 C(0H) (CF3)2 Thz- - 5
1-1016 cPr Pyz-4~yl
1-1017 cPr 6-C -Py-2-yl 1018 CH3 cPr 6- COOt Py 2 ' 1
-1019 CH3 cPi. 6~~CF¾— l.)y—2— y
-1020 CII:) cPr 6 OMe - Py 2- yl
-1021 CH;s cPr 6 C(0H) (Me)2 Py- 2 yi -1022 CH3 cPr 6-C(0H) (CF,);-Py-2-yl -1023 CH:i cPr 6 CN Py 3 yl
-1024 CH3 cPr 6-C00H-Py-3-yl
-1025 CH3 cPr 6™C P—P y 3 - y 1
-1026 CII, cPr 6 OMe Py 3-yl
1-1027 CH?1 cPr 6 C(0H) (Me) fPy 3 yl
1028 CH3 cPr 6 C(0H) (CF;t)v"Py-3-yl
1 -1029 CII3 cPr 2 CN Py 4 yl
1-1030 CH3 cPr 2-C0OH-Py-4-yl
1-1031 cii, cPr 2 - CF:-Py 4— yi
1-1032 CHS cPr 2- OMe- Py 4-yl
1-1033 CH3 cPr 2 C(OH) (Me) Py 4- yl
1-1034 CH3 cPr 2 C(0H) (CF3)2 Py 4 yl
1-1035 CH] cPr Bn
ト 1036 CH3 cPr 2+ Bn
1-1037 CH3 cPr 3- F-Bn
1-1038 Cll3 cPr - F-Bn
1-1039 CH3 cPr 2， 1-diF-Bn
1-1040 CH3 cPr 3, 4 diF Bn
1 1041 CH3 cPr 2 C I¾
1-1042 CH, cPr 3 Cト Bn
1-1043 CH3 cPr 2- C -Bn
1-1041 CH3 cPr 3 CN- Bn
1-1045 CH3 cPr 3-COOH-Bn
1-1046 CH3 cPr 4™C0OH-Bn
1-1047 Cli, cPr - CF¾-Bn
Figure imgf000147_0001
1-1049 CH, cPr 3— COOMc - Bn
1-1050 CII3 cPr ~ai,(Th-2~yl)
.1-1051 CH, cPr CH2(5 CN Th 2 yl)
1-1052 CH3 cPr -CH2(5-COOI- Th-2-yI)
GIL, cPr .- CH2(5- CF3 Th- 2 - y])
1-1054 CH3 cPr CH2(Th 3- yl)
1-1055 CH3 cPr -Q'L (5"C ~-Th-3-yI)
1-1056 CH3 cPr C (5 COOn Th ?>- yl)
1-1057 CH3 cPr CH2(5 CF3 Th 3 yl)
1-1058 CH3 cPr C (Thz-4 yl)
1-1059 CH3 cPr CH2(2 CN Thz 4 yl)
1-1060 CH3 cPr - CH2(2- COOH- Thz- 4- yl)
1-1061 CH, cPr C¾ (2 C (OH) (Me) 2 Thz 4 yl) I- 1.062 cPr C (2-C (OH) (CF;!) fTh2-4 y 1) ト 1063 cFr CH2(2 CN .Thz 5 yl) ト -1064 cPr - CH2(2 COOi卜 Thz 5 yl) 1-1065 cPr CH2 (2-C (OH) (Me) 2 Thz 5 y ]■) 1-1066 cPr -CH, (2-C (Oil) (CF:!) ,-Thz-5-yl) .1.-1067 cPr - CH2(6- CN- .Py- 2 - yl.)
1-1068 cPr - CH2(6- COOH- Py- 2 - yl) ト 1069 cPr C (6 OMe Py 2 yD
ト 1070 cPr Cil3 (6- C (010 (Me) 2 Py- 2 yl) 1-107.1 cccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccc ^ r i ίτ n a 1 u Ϊ Ϊ cPr ひ!2 (6 C (OH) (CF:s) 2 Py- 2- yl) 1-1072 cPr -CH2(6-CN-Py-3-yl)
1-1073 cPr CI （6 COOH- - Py 3 yl) 1-1074 cPr - CH2 (6- OMe- Py- 3- yl) 1-1075 cPr - C (6 C (OH) (Mo) 2 Py 3 y 1) 1-1076 cPr -CH, (6- C (OH) (CF3) 2-Py-3-yI ) 1 1077 cPr C¾(2— CN— Py— 3— yl)
1-1078 cPr - CH (2 CO()H Py 3 yl) ■1 1079 cPr - ai 2 OMe Py- 3 yl) 1—1080 cPr -CH2(2-C(OH) (Me),-Py-3-yl) 1 1081 cPr - CH2 (2-C (OH) (CF:i) 2-Py-3-y.l) 1-1082 cPr - CH2(2- CN- Py 4- yl)
1-1.083 cPr CH2(2- COOH- Py 4- yl) 1-1084 cPr ~CH,(2-0Me-Py-4-yl) 1-1085 cPr (2 C (Oil) (Me) ,rPy~ ~yl ) 1,086 cPr - C (2-C (OH) (CF,,) - Py- 4 y].) 1-1087 cPr -CtiCHjPh
1.-1088 cPr CH2CH2 (2 F Ph)
1-1.089 cPr -CH2CH, (3-F-Ph)
1-1090 cPr CH2CH2 (4-F-Ph)
1-1091 cPr -CH2CH2(3-CN-Ph)
1-1092 cPr C CH2(Th 2 yl)
ト 1093 cPr - Cil2C¾(6 CN Py 2- yl) 1-1094 cPr ai2CH2(6 CN Py 3 yl)
1-3095 cPr -CH2CH2(2-CN-Py-3-y1) 1-1096 cPr -CH(0H)Ph
1-1097 cPr -Cli(OH) (3-F-Ph)
1-1098 cPr Cll(OH) (4-F-Ph)
1-1099 cPr -Cil (OH) (Th-2-yl) ト 1100 CH2cPr H
H101 C¾cPr CI
ト 1102 CH2cPr Br
ト 1103 CH2cPr Me
1-1.104 CHjcPr Et
1-1105 CE.cPr Pr 1-1106 CH3 C cPr iPr
1 1107 CH3 CH,cPr Bu
Figure imgf000149_0001
1-1109 CH3 CH.cPr Pent
1-1110 CH3 C¾cPr CH2C CH(Me)2
1-1111 C CH,cPr - CH2C C CH2CH2CH:t
1-1.112 CH3 CH2cPr — CH2C C (Me) 3
1-1113 C CH,cPr -~CH2CF3
1-1114 CII3 C cPr -CII H l
1-1115 CH3 CH,cPr CH20H
1-1116 CH3 CHjcPr -CH,,C(OH) (Me),
1 il.i7 CII3 C¾cPr -CII2C(OH) (Et),
1-1.118 CH3 CH2cPr - CH2C (CN) (Me) 2
1-1119 CH3 CiLcPr CH2C(COOH) (Me)
1-1120 CHS C¾cPr - CH2OMe
1-1121 CH3 CH2cPr -ひ I2C¾0Me
1-1122 CH3 C¾cPr - CH2OEt
1-1123 CH3 CH,cPr -CH II20Et
Ι-Π24 CH3 CH2cPr -CH20iPr
1-1125 CH3 CH2cPr CH2C OiPr
1-1126 cn3 CH2cPr -CH2OCH2CII2F
1-1127 CH3 CHjcPr CH20cBu
1-1128 CH3 CH2cPr -CH2OCH,cPr
H-129 CH3 CH2cPr CH2N(Me)2
1-1130 CH3 CH.cPr cPr
1 1131 CH3 C¾cPr C cPr
1 CH3 C¾cPr CH2cPr (1-OH)
1-1133 CH3 CH2cPr - CH2cBu
1-1134 CH3 CHjcPr C靡 OcPr
1-1135 cn3 CH2cPr - CH2C cPr
1 1136 CH3 CH2cPr CH2CH2cPr(l— OH)
1-1137 CH3 C¾cPr - CH2CH=C
卜 1138 CH3 CII,cPr -CII3C(Me)=CH2
1-1139 CH;i CH2cPr -CH2CH=C(Me)2
Figure imgf000149_0002
1-1141 CH3 CIS,cPr = Cfl
Ι-Π42 CH3 CH2cPr CH2C≡CH
1-1143 Cli, CH,cPr -CH:! = CMe
1-1144 CH3 CH3cPr Ph
CH3 C cPr 2-F-Ph
1-1146 CH3 CH,cPr 4-F-Ph
.1-1147 CH3 CH,cPr 4 CN- Ph
1-1148 CH3 CH2cPr 4-COOH-Ph
1-1149 CM,, CH,cPr 4-CF:rPh 1-1150 CH,cPr 3- OMe Ph
1 1151 ClicPr 4 OMe Ph
1 1152 CH2cPr Th 2 yl
1-1 J 53 C¾cPr Th 3 yl
1-1154 CH2cPr Thz-4-yI
1-1155 CH2cP.r Thz-o-yi
Figure imgf000150_0001
1-1157 CIi2cPr 6-0Me-Py-2-yI
1 1158 CH2cPr 6 OMe Py 3- yl
ト 1159 ccccccccccccccccccccc ccccccccccccccccccc
n u n n n Ϊ CH2cPr 2 OMe Py 4 yl ト 1160 CH3cP:r Bn
1 1161 CH2cPr
.1-1162 C¾cPr 3-F-Bn.
1-1163 C cPr 4-F-Bn
1-1164 CH2cPr 2, 4-diF-Bn
1-1165 CH.cPr 2 Bn
1-1166 CHjcPr 2 CN Bn
1 1167 CII2cPr 3- CN- Bn
1.-1168 CH2cPr 3-COOH-Bn
1-1169 CH2cPr 4 OMe Bn
1-1170 CiLcPr - CH2(Th- 2- yl)
1.-1171 CH2cPr CH2(Th 3 yl)
1-1172 CH,cPr — CH2(Thz— 4— yl)
1-1173 CH2cPr CH3(2 CN Thz 4 yl)
1-1174 CH2cPr CH2 (2 C (OH) (Me) Tl y 1 )
1-1175 CH,cPr CH2 (2-C (OH) (CF:!) 2--Th-4-yI)
1-1176 C¾cPr CH2 (2 C (OH) (Me) 2 Th 5 yl)
1.-1177 CH2cPr -CH, (2-C (OH) (CF3) 2—Th— 5— yl)
1-1178 C¾cPr CH2(6 OMcHY 2.yl) ト 1179 CH2cPr - CH2(6- OMe- Py 3 yl)
1 1180 C cPr CH2(2 OMe— Py— 3 yl)
1 1181 CH.cPr CH2(2 OMe Py 4 》4)
1. 11 CH2cPr -CH2CH2Ph
1-1183 CH2cPr - CH2CH2 (2-F-Ph)
1-1184 CH2cPr CH2CH2 (3-F-Ph)
1-1185 CH2cPr — CH2C (4-F-Ph)
1-1186 C¾cPr CH2CH2(Th— 2 yl)
1-1187 CH2cPr CH(OH)Ph
1-1188 CH2cPr CH (()〖〖）（3 F Ph)
1-j 189 C¾cPr CH(OH) (4 F Ph)
1-1190 iPr H
iPr CI
1.-1192 i.Pr Br
1—1193 iPr Me
Figure imgf000151_0001
-1195 CI iPr Pr
-1196 C¾ iPr iPr
1197 C iPr Bu
-1198 CH:1 iPr iBu
-1.199 CH3 iPr C OH
]200 CH3 iPr C OMe
-1201 C iPr -CHjOEt
-1202 c¾ iPr -CILOiPr
-1203 CH3 iPr - CH2OCH2CH2F
-1204 C¾ iPr -CH2OcBu
1205 CH3 iPr -CII3OCH2cPr 1206 CH3 iPr "CH,N(Me)2
-1207 CH3 i Pr cPr
-1208 CH3 iPr CH2cPr
-1209 C iPr -C≡CH
-1210 CH3 iPr Ph
-1211 C iPr Pyz-4-yl
1212 CH3 iPr Bn
-1213 CII3 iPr 2- F~Bn
1214 CH;5 iPr 3 F Bn
1215 CH3 iPr 4 F Bn
-1216 C iPr 2- C. -Bn
-1217 CH3 iPr 3- CN-Bn
-1218 CH3 iPr 3-COOH-Bn
1219 CH-, iPr ~CH2 (6'0Me- Py- 2 y 1)
-1220 CH3 iPr C (6 OMe- Py- .'3- yl) 1221 CH3 iPr -CH2CH2Ph
-1222 C¾ iPr CH(0H)Ph
-1223 CI¾ cBu H
-1224 C cBu CI
-1225 CH:, cBu Br
-1226 C cBu Me
CH3 cBu Et
1228 C¾ cBu Pr
1229 CH3 cBu
-1230 CH3 cBu Bu
-1231 CH3 cBu iBu
-1232 CH3 cBu -CIIjOH
-1233 CH3 cBu C 0Me
-1234 C cBu -CH,0Et
-1235 CH3 cBu -CliOiPr
1236 C¾ cBu C OC C F
-1237 CH, cBu -CH20cBu 1-1238 cBu - C 0C cPr 1-1239 cBu CH2N(Me)2
1 1240 cBu cPr
1 1241 cBu C cPr
1-1242 cBu - Cョ CH
1 . 4 <3 cBu Ph
1.-12-14 cBu Pyz-4-yl
1-1245 cBu Bn
1-1246 cBu 2-F-Bn
1-1247 cco cccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccc cBu 3-F-Bn
1-1248 s J cBu 4 F Bn
ト -1249 cBu 2 CN Bn
：ト 1250 cBu 3 CN Bn
1-1251 cBu 3-C00H-Bn
1 i. cBu - C (6-OMe-Py-2-yi )
1-1253 cBu C (6 OMe- Py- 3 yl) 1 1254 cBu C C¾Ph
1-1255 cBu C瞻 DPh
1~1256 cPent H
1-1257 cPent CI
ト 1258 cPent Br
1-1259 cPent Me
ト 1260 cPent Et
1-1261 cPent Pr
1-1262 cPent iPr
1-1263 cPent Bu
1-1264 cPent iBu
1-1265 cPent -CH»0H
1-1266 cPent ■ C OMe
1-1267 cPent -CH2OEt
1-1268 cPent -C¾0iPr
1-1269 cPent -CH20CH2C¾F 1-1270 cPent Cl¾0cBu
1-1 71 cPent CH20ひ! 2cPr 1-1272 cPent -C¾ (Me)2
1-1273 cPent cPr
1-1274 cPent -CH,cPr
1-1275 cPent Cョ CH
1 1276 cPent Ph
1-1277 cPent Pyz— 4— yl
1-1278 cPent Bn
丄 cPent 2 F Bn
1-1280 cPent 3-F-Bn
1-1281 cPent 4 F - Bn
1-1282 cPent 2 - CN J¾
1-1283 cPent 3 CN-Bn
1-1284 cPent 3-COOIFBn 1285 CH3 cPent (6- (Me Py -: -1286 Cli, (： Pent 'CH2(6- -OMe- Py :
Figure imgf000153_0001
1307 ai, cBu C 0sBu 1308 C cPent -CILOsBu -1309 CHF; cPr -CH20tBu -1310 CHF, CH2cPr -QLOtBu -1311 CHF; i Pr -CHoOtBu -J312 CHF, cBu -CHoOtBu -1313 CHF; cPent -CliXltBu 1314 cn?, cPr CH:iOtBu -1315 CH3 CH2cPr -CH20tBu -1316 CH, iPr -CH20tBu -1317 C cBu
-1318 CH3 cPent -CH,OtBu 1319 CHF; cPr -CILOCH (Cti,CH:¾) -1320 CHF: ( cPr - CH2Oi(( CH:1) -1321 CHF; iPr CH JCH (C C ) 1322 CHF; cBu CH:細（CH:!C ) -1323 CHF; cPent ( oa!((¾cn;i) -132 C¾ cPr 一 CH20CH (CH2CH3) -1325 C CH2cPr CH2OCH(CH2CH3) -1326 CH:J iPr - CH20CH (CH2C ) "132? C¾ cBu -CH2OCH(CH2CH3) — 1328 Cli cPent ひ I?0CH(CH,( )
Figure imgf000154_0001
[0150]
2 1 Η
2-2 C1
2-3 Br
2-4 Me
2-5 Et
2 6 Pr
2 7 CHF; iPr
2-8 Bu
2-9 iBu
2-10 CHF, Pent
2-Π CHF, -C¾CH,CH(Me)2
2-12 CHF2 -CH2CH;,CH H2CH2CH3
2-13 CHF, C C(Me)2C¾C¾
2-14 CHF3 C CH2C (Me)
2 15 CHF, — C CF3
2-16 CHF2 -CH2CH2CF3
2-17 CHF2
2-18 CHF2 - CH2OH
2-19 CII!', ™C¾C(OH) (Me) 2
2-20 CHF, -CH2CH2C (OH) (Me)2
2-21 ~C¾CH2CH2C(OH) (Me),
2-22 ~CH,C(0H) (Et),
2 23 -CH2C(CN) (Me)2
2-24 -C¾CH,C (CN) (Me) 2
2 25 CH2C(COOH) (Me) 2
2-26 -CH,CH2C (COOH) (Me)2
2 27 C'H2C C C(COOH) (Me) 2
2-28 — CH,,0Me -29 し Hド 2 -CH2CH2OMe-30 CHF:; -CHjOEt
-31 CHF2 - C CH20Et 32 CHF2 CH20iPr-33 CHF2 C C 0iPr-34 CHF2 CH20CH2CH2F 35 CHF2 CH20cBu-36 CHF, -CH20C¾cPr - 37 CHF2 -CH2N(Me)s-38 CHF, cPr
-39 CHF2 —し cl)r
40 CHF, ™CH,cPr(l-0H) 41 CHF2 CH2cBu
-42 CHF, -CH,cBu(l-0H) 43 CilF2 -ClKOlDcPr-44 CHF2 - CH(OH) cPr(l-OH)-45 CHF, -CH(0H)cBu-46 CHF2 -CH(0H)cBu(l-0H)-47 CHF, - C CH2cPr 48 CHF2 "CH,CH;,cPr(l-OH) 49 CHF, "CH lI2cBu 50 CHF2 C C cBu (ト OH) 51 CHF, -C¾CH-CH2-52 CIIF2 -CH2CII=CHMe 53 CHF2 一 CH2C(Me)=C¾ 54 CHF, -C¾C(Me)=CHMe— ¾ο CHFa - CH2CH=C(Me)2 56 CHF, CH2C(Me)=C (Me) ,-57 CIIF, — 11
58 CHF2 ~CH2C = CH-59 CHF2 -CH2C≡C e-60 CHF2 ~CH(OH)CH=C!¾ 61 CIIF3 -CH(OH)CH=CHMe 62 CHF2 CH (OH)C≡CH 63 CHF3 靡 1)C CMe 64 CHF2 Ph
-65 CHF2 2-F-Ph
~66 CHF, 4 F- Ph
-67 CHF2 2， 4-diF-Ph 68 CHF2 2 - Ph
-69 CHF, 4"CH¾
70 CHF2 4 CN Ph
71 CHF2 4 N02 Ph-72 CHF, 4-C00H-Ph -73 4 CF3 Ph
-74 3 OMe Ph
-75 4- O e-Ph
-76 4- COOMe - Ph
-77 Th 2 yl
-78 o-CN-Th-2-yl
5- COOH- Th 2 yl-80 5--Me- Th 2- yl
-81
cccccc-cccc-ccccccccccc， 5 CF3 - Th 2 yl
-82 cccccccccccccccccc II¾，cccc. i¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ Th 3 yl
-83 5"Clv-Th-3-yl
-84 5- COOH- Th - 3- yl-85 5 Me Th— 3- yl.
-86 o™CF3™Th 3—y 1
87 Thz-4- l
88 2 CN - Thz 4 yl-89 2 COOH Thz 4il-90 2 - Me Thz 4 yl-91 2-CF-Thz- -yl™92 2-C (OH) ( e)2- hz-4-yl-93 2-C (OH) (CF3)2-T x-4-yl 94 Thz 5 yl.
95 2—CNhThz 5—yi 96 2 - C001ト Thz 5 y I-97 2 - Me - Thz- 5— yl-98 2"CF;)-Thz-5-yl - 99 2-C (OH) (Me)2-Thz-5-yl-100 2-C (OH) (CF;i) 2-Thz~5-yl 101 Pyz'"4~y 1
102 6- CM - Py— 2 yl
103 6 COOH Py 2 yl-104 6 CF:厂 Py"'-2 y.L 105 6-0Me-Py-2-yl-106 6-C (OH) (Me) 2-Py-2-yl-107 6-C (OH) (CF3)厂 Py 2 yl 108 6-CN-Py-3-yl
-109 6 COOH Py 3 yl 110 6 CF:「Py - 3 - y 1 m 6 OMe- Py-3 - y】.
-112 6-C (OH) (Me),-Py-3-yl-113 6 -C (OH) (CF3) Fy-3-yl-114 2-CN-Py-4-yl
-115 2 COOH Py 4- yl—116 2-CF,-Py-4-yl 2-C (OH) (Me),rPy-4-yl
2-C (OH) (CF3),-Py-4-yl
Bn
2- F-Bn
CI 3 F Bn
4- F-Bn
24 2, 4— diF Bn
25 3, 4 - diF Bn
26 n n 2- Cl-Bn
27 3 Cl Bn
28 2- CN-Bn
29 CF 3~CN-Bn
30 CI 3 隱ト Bn
31 CI: 4- COOI Bn
32 3 CF3 Bn
33 CI- 4- 0Me-Bn
34 ひ 3-COOMe-Bn
35 - CH2(Th- 2 - yl)
36 C[i2 (5 Cl\- I'h- 2- yl)
37 ™CH 5 COOH 'Th 2 yl) 38 C (5 CF3-Th- 2 yl )
39 --CH,(Th-3-yl)
40 (¾(5· CN Th 3 yl)
41 - C (5- COOH- Th- 3- yl) 42 C (5 CF:厂 Th 3 yl)
43 - CH2(Thz 4- yl)
44 C (2 CN- Thz 4 yl) 45 CH2(2 COOH Thz 4 yl) 46 CI.: C (2 C (OH) (Me) 2 Thz 4 yl) •17 -CH, (2-C (OH) (CF3) 2- Thz - yi) 48 -C (2 CN Thz 5 yl) 49 -CH2(2-COOH-Thz-5-yl) 50 CH2 (2-C (OH) (Me) 2- Thz- 5- y I ) 51 -CH:, (2-C (OH) (CF3) 2 Thz,- 5 yi) 52 Cll2(6 CN Py .2— yl)
53 CH -CH, (6 COOH Py 2 y 1 ) 54 CH -CH2(6 OMe Py 2 yl) .55 CII -CHj (6 C (OH) (Me)厂 Py 2 yl) 56 CH -CH, (6- C (OH) (CF3) 2-Py-2-yl) 57 -CIL (6 C Py 3 yl)
58 CI し Ί12(6 C001ト Py 3- yl.) 59 CI C' (6 (lie Py 3- yl) 60 - CH (6 C (OH) (Me) Py- 3 yl) -161 -CH, (6 C (OH) (CF3) 2 Py- 3i:l)-162 CHF2 C (2 CN Py 3 yi) 163 CHF2 C¾(2 COOH Py 3 yl) 164 CHF2 C (2 OMe Py 3 yl)-165 CHF2 C (2-C (OH) (Me) Py-3"-yl)-166 CHF2 - CH2 (2-C (OH) (CF:i) 2-Py-3-yl)-167 CHF2 - CH2(2- CN- Py- 4- yl)-168 -CHj (2- COOH-l'y- 4 yl) 169 C¾(2 OMe Py 4 yl)
ccccccccccccccccccc
370 CH2 (2-C (OH) (Me) ,-Py-4- ] )-171 p^ C (2-C (OH) (CF3) f Py 4 y 1)™172 CHF' C CIi2Ph
-173 - CH2CH2(2- F - Ph)
-174 ■ CH2CH2 (3-r~iJh)
-- - (:H2CH2(4- F-Ph)
-176 C CH2(3 CN Ph)
177 ~CH,CH2(Th-2~yl)
-178 C CH2(6- CN Py 2 yl)-Ϊ79 - CH2CH2 (6-CN-Py-3-yl)-180 (¾CH2(2 CN Py 3 yi)-181 -CH(OH)Ph
-182 - CH(OH) (3-F-Ph)
183 -CH (OH) (4-F-Ph)
184 -CH(OH) (Th 2- yl)
-185 H
-186 CI
187 Br
-188 Me
189 Et
-1.90 Pr
-191 iPr
192 Bu
1.93 iBu
-194 Ή3 Pent
-195 -CH2CH2CH(Me)3
-196 -CH2C CH2CH2CH2C
-197 -CH2CH (Me) 3
198 -CH2CF:!
199 —CH2CH2C1
-200 CH3 C OH
201 CH3 -CH2C(OH) (Me) 2
-202 ひ I3 -CH2C(OH) (Et)2
-203 CH3 -CH (CN) (Me) ,
-204 CH, "CH (COOH) (Me),
Figure imgf000159_0001
2-249 2, 4-diK-Bn
2-250 2-Cl-Bn 2 251 2- CN~Bn 2 2 3- CN-Bn 2 253 3- C00F Bn
4 OMe Bn
2-255 - C (Th- 2- yl)
2 256 - CH2 (Th 3 yl)
2-257 - C (Thz - 4- yl)
2-258 CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC CH2(2 CN Thz 4 yl) 2-259 C (2-C (OH) (Me) :rTt 4 y 1) 2 260 -CH, (2-C (OH) (Cig 3 Th— 4— yl) 2 261 CH2 (2-C (OH) (Me) 2 Th 5 yl) 2-262 -CH, (2-C (OH) (CF;t) ,,-Th-5-yl) 2-263 "Cllg (6 0Me™Py 2 yl) 2-264 -CH2(6-0Me-Py-3-yl) 2 - 265 -CH, (2~0Me-Py-3-yl) 2-266 - C (2 OMe- Py 4- yl) 2-267 -CH,CH2Ph 2 268 CH2CH2(2 F Ph)
2-269 C112CH2(3 F Ph)
2-270 - CH2CH2 (4-F-Ph)
2-271 C CH2(Th 2 yl)
2-272 -CH(OH) Ph 2-273 -CH (OH.) (3 F- Ph)
2—274 - CH(OH) (4 F- - Ph)
Figure imgf000160_0001
3 1 CHF, H
3-2 CHF2 CI
3-3 CHF, Br
3 4 CHF;, Me
3-5 CHF, Et 6 CHF. Pr
7 CHF:, iPr
8 CHF, Bu
9 CIIF, ίΒιι
-10 CHF;! Pent
-11 CHF: -CH2CH,CH(Me)2-12 CHF: -C¾CH H2CH2CH2CH3 13 CUP. -CH;;,C(Mo)2CH2CH3 14 CHF2 -CII2CII2C(Me)3
-15 CHF, C¾CF3
16 CHF, C C CF:;
17 CHF2 C Cii2Cl
-18 CHF, -CH20H
19 CHF, C¾C(OH) (Mc)2 20 CHF= 一 C¾CH2C(OH) (Me)2-21 CHF, 一 CH2CH2CH2C(OH) (Me) 2 22 CIIF2 C¾C(OH) (Et)a
CHF2 ~CH (CN) (Me) 2-24 CHF2 -CH2CH (CN) (Me) ,,-25 CHF, -CH;,C(COOH) (Me) 2-26 CHF. -CH H (C001I) (Me),-27 CHF, 一 CH2CH2CH2C(COOH) (Me) ,
Figure imgf000161_0001
29 CHF, -CH;,CII20Me
30 CHF2 C¾0Et
-31 CHF2 -CH H30Et
-32 CIIF2 -CILOiPr
-33 CHF, -CH.CHjOiPr
-34 CHF2 一 C 0CH2C F
-35 CIIF3 CH20cBu
36 CHF, C 0C cPr
37 CHF, — C¾N(fe)2
38 CIIF2 cPr
-39 CH.F2 - C cPr
-40 CHF, -CH.;cFr(l-OH)-41 CHF, -CH2cBu
-42 CHF, C¾c.Bu(l- OH)-43 CHF, -CH(0H)cPr
-44 CIIF2 CH(OH)cPr(l OH) 45 CHF, CH (OH) cBu
46 CHF, -CH(0H)cBu(l-0H)-47 CHF2 -CILCH2cPr
-48 CHF2 -CH H2cPr(l-OH)-49 CHI', -CH.>CH,cBu -50 CHF, -C¾CH,cBu ( l-0H) 51 CHF, (¾CH=C.
-52 CI!F, ~CH H=CHMe
-53 CHF2 -C¾C (Me) =CH2—54 CHF2 -CH2C (Mo) =CHMe-55 CHF, -CU H-C (Me) ,
-56 CHF2 ~C¾C (Me) =C (Me) ,
Figure imgf000162_0001
58 CIIF, CH2C≡CH
"59 CIIF, -CH2C≡CMe
-60 CHF, -CH (OH) CH=CH,
-61 CHF2 -Cll (OH) CH=CHMe-62 CHF2 -CH (OH) C≡^H— D3 CHF, -CH (OH) C≡CMe
64 CHF, Ph
-65 CHF2
~66 CHF, 4-F-Ph
-67 CfIF2 2, 4-diF~Ph
-68 CHF2 2- CI- Ph
-69 ciw2 4 CI Ph
-70 CHF2 4-CN-Ph
7】 CHFS 4 ΝΌ2 Ph
72 CHF2 4 COOH Ph
-73 CHF2 4 CF:i-Ph
-74 CHF2 3 (Me Ph
-75 CHF, - OMe-Ph
-76 CHF2 4- COOMe-Ph
-77 CHF2 Th- 2- yl
-78 CHF2 5- CN - Th-2 yl
79 CIIF, 5 COOtト Th 2- yl 80 CIIF, 5 Me— Th - 2- y丄
-81 CHF2 o - CF3""Th— 2 y 1
-82 CIIF2 Th 3 y.l
-83 CHF, 5-CN-Th-3-yl
-84 CHF, 5 COOH Th 3 yl-85 CHF, 5 - Me - Th' 3 - yl
86 CHF2 5 CF3— Th 3— yl
87 CHF2 Thz- 4— yl
Figure imgf000162_0002
-89 CHF2 2-COOH-Thz-4-yl-90 CHF2 2 Me Thz— 4— yi
-91 CI!Fa 2-CF:rThz-4-yl-92 CHF, 2 - C (OH) (Me) 2 Thz 4 - yl—93 CHF, 2-C (OH) (CF'Whz+yl 94 Thz~5~y 1
-95 F, 2-C -Thz-~5~yl-96 F, 2-C0011-Thz-5-yl-97 F2 2 - Me- Thz- 5 - yl-98 2"CF3-Thz-5-yl-99 CI1F: 2-C (Oil) (Me)2 Thz- 5- -yl- 100 2-C (OH) (CF3)2 Thz 5 yl 101 Pyz - 4--yi
102 6 CN Py 2 yl
-103 6 - COOH-Py- 2 - yl-104 6 CF3- Py— 2 - yl
-105 6 OMe - Py 2- yl-106 6-C (OH) (Me)2- Py 2 yl-107 F2 6-C (Oil) (CF:,)2 Py 2 yl-108 6 CN Py - 3- yl
-109 6- COOH Py 3 y-110 6 'CF3—Py - 3 yl
Figure imgf000163_0001
-112 6-C (OH) (Me)2-Py-3-vl-113 6-C (Oil) (CF3)fPy— 3 yl-114 2- GV- Py 4 yl
-115 2 COOH Py 4 yl-1 lb 2 CF:1— Py- 4 yl-117 aw, 2 OMe .Py 4 yl-118 aw, 2-C (OH) (Me) 2 Py— 4 - yl-119 CHF2 2-C (OH) (CF3)2-Py-4-yl-120 CHF2 Bn
-121 CHF2 2- F-Bn
-122 CHF, 3- F- Bn
-123 CHF2 4 F Bn
-124 CHF2 2,4-diF-Bn
-125 CHF2 3,4-diF-Bn
-126 CHF, 2- CI- Bn
127 CHF2 3- Cl-Bn
128 CHF, 2™C -Bn
129 CHF, 3-CN-Bn
-130 CHF2 3- COOH-Bn
-131 CHF, 4- COOH-Bn
I. CHF2 3 CF3- Bn
-133 CHF, 4- OMe - Bn
-134 CHF, 3-COOMe-Bn
-135 CIIF, - C¾(Th- 2— yl)-136 CHF, CH2 (5 Ov i'h- 2 y 1 )—137 CHF. ¾(5- COOH Th— 2- yl) 138 一 C (5 I Th— 2 - yl)
139 CH2(Th 3 yl)
-140 CH2 (5- CN ™3- yl)
141 CH2(5 COOH Th 3 yl) 142 CH2 (5 CF3 Th 3- y 1)
-143 - CH2 (Thz-4-yl)
-144 - CH2(2- CN- Thz- 4 - yl)-145 CH2(2 COOH rhz 4 yl)-146 -CH, (2-C (Oil) (Me) a Thz 4 yl)-147 cccccccccc C (2- C (OH) (CF 2 Thz 4 yl)
FF FFFFFFFF
148 -CH2(2-CN-Thz~~5-yl)-149 CH2(2 COOI'卜 Thz 5 yl)-150 CHF, -CH2 (2-C (OH) (Me) 2- Thz- 5 - >'l) 151 CHF2 -Cli, (2 C (OH) (CF3)：厂 Thz 5 yl) 152 - C (6 - CN- Py - 2 - yl)
153 - CH2(6 COOH- Py— 2 yl) 154 C (6 OMe Py 2 yl) 155 — C (6— C (OH) (Me) Py— 2— y 1 )-156 - CH2(6- C(OH) (CF3) 2-Py-2-yl)-157 -CH2 (6-CN~Py-3-yl)
-158 - CH2(6- COOH- Py- 3- y])-159 C (6 QMe Py 3 yl)-160 -CH, (6- C (OH) (Me) 2 Py 3 yl)-161 C (6 C (OH) (CF,) 2 Py 3- yl)-162 CH2(2 CN Py 3 yl)
-163 C (2 COOH- Py- 3 yl)-164. — C (2— OMe— Py— 3— yl)-165 -CH, (2-C (OH) (Me) 2- Py- 3 - yl)—166 — C (2-C (OH) (CF3) 2 Py— 3il) 167 C¾(2- CN Py 4- yl)
168 CH2(2 COOH Py 4 yl) 169 CHF, C (2 ()Me Py 4 yO
170 CHF2 CH2 (2-C (OH) (Me) s Py 4— y].)-171 CHF, - C (2-C (OH) (CF3) 2-Py-4-yl)-172 CHF3 -CH,,CH2Ph
-173 -CH2CH2(2-F-Ph)
174 ； F2 CH2CH2(3 F Ph)
-175 ~CH,CH,(4-F-Ph)
176 CH2CI¾(3 CN- Ph)
177 ： F2 CH2C (Th 2 yl)
178 CH2CH2 (6 CN Py 2 yl)-179 CHF2 - CH2CI¾(6- CN- Py- 3- yl)-180 CHF2 - C CH2(2- CN-Py- 3- yl)—181 CHF, 一 CH(OH)Ph - !82 CHF2 -CH(OH) (3-F-Ph)-183 CHF, -CH(OH) (4-F-Ph)-184 C F2 (OH) ('ΓΙτ-185 C
186 C
-187 C Br
-188 C
-189 C
- 190 C Pr
-191 C
-192 C
-193 C iBu
-194 CH3 Pent
-195 CH3 -CH,CH,CH(Me)2-196 CH3 C ( (¾CH2CH2C-197 CH3 -CHCH (Me)-198 CH3 ひ 1:;CF3
-199 CH3 C CH2C1 200 CH3 CH20H
201 C C C(0H) (Me), 202 CH3 -CH (OH) (Et)2-203 CH3 - CH2C(CN) (Me) 2-204 CH?I -CHnC(COOH) (Me) ,-205 CH3 -Cil.OMe
-206 CH3 - CH2CH20Me-207 CH3 "CU,0Et
-208 CH3 -CH2CH20Et-209 CH3 CH20iPr
-210 CH3 'C CH20iPr-2.11 CH3 -CH20CH.,CH,F-212 CH3 -CH20cBu-213 CH3 -CH20CH,cPr- 21 CH3
CH3 cPr-216 CH3 - C cPr
-217 CH3 CH2cPr (ト Of'O-218 CH3 -CH2cBu
-219 CH3 CH (OH) cPr-220 CH3 -CH H2cPr-221 CH3 ~CH H2cPr(l-0H) 222 CH3 - CH2CH二 C— ^ ^ CH3 Cll (Me)=Ci¾-224 CH3 -CH2CH=C (Me),—225 CIi( -CH2C(Me)=C(Me)2 cccccccccccccccccccccccccc
Figure imgf000166_0001
-243 6 OMe Py 3 yi
-244 2 - 0Me-Py- 4- yl
-245 Bn
-246 2- F-Bn
-247 3 F Bn
-248 4 - F - Bn
-249 2， 4 diF Bn
-250 2-Cl -Bn
-251 2 CN Bn
-252 3- CN-Bn
253 3- COOH Bn
-254 4- 0Me-Bn
-255 CH2 (Th- 2 yl)
256 -CH, (Th-3-y.l)
-257 -CH„ (Th'z-4-yl)
-258 -CHv (2- CN- Thz- 4 - yl)-259 - CH2 (2-C (OH) (Me) 2- Th- 4— yl)-260 C (2-C (OH) (CF3) 2 Th 4 yl)-261 -CH, (Oil) (Me) 2 Th 5- yl) 262 -CH, (2 C (OH) (CF3) 2 Th 5 yl) 263 OMe——Py— 2— y
-264 CH2 (6 OMe Py 3 yl)-265 -CH, (2-OMe-Py-3-yl)-266 CH2 (2- OMe Py- -- 4 y丄)
-267 -CH IiPh
268 - C CH2 (2 F Ph)
-269 一 CH,CH.> (3— F Ph) 3-270 C C (4 F Ph)
3-271 - CIi>CH2 (Th-2-yl)
3-272 CH(0H)Ph 3-273 — CH (OH) (3 F—Ph)
3-274 -CH(OH) (4-F-Ph)
c c c c c
Figure imgf000167_0001
[0154] c c c c c c c c c c c二一■_一 n F F F F F F F F F F F 表 4
化合物 No.
Figure imgf000167_0002
4 10 ~C¾0H
4 11 C (週 e
4 12 -CliOEt
4-13 -C¾0iPr
4-14 C 0CH2C F
4 - 15 -CHa0cBu
4 16 - C 0C cPr
4-17 -CH,N(Me)2
4-18 cPr
4—19 — CH2cPr
4-20 —
4-21 Ph
4-22 Pyz-4-yl
4 23 Bn
4 24 2 F Bn
4 25 3 - F - Bn
4-26 4- F-Bn -27 1 2- CN-Bn
-28 1 3- CN-Bn
-29 1 3-CtX)H-Bn
- 30 I -CH,(6-0Me-Py-2-yl)-31 1 -CH2 (6- OMe— y 1) 32 1 C Cll2Ph
-33 I CH(OH)Ph
-34 2 H
-35 2 CI
-36 2 Br
37 2 Me
38 2 Et
39 2 Pr
-40 2 iPr
41 2 Bu
CCCCCCCCCCCCGCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC
-42 2 iBu
FF FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF
-43 2 CH2OH
-44 2 -CHjOMe
-45 2 C 0Et
46 2 CH2()iPr
-47 2 -CH,0CH,CI12F-48 2 CH20cBu
49 2 -CH20CI¾cPr-50 2 -CH2N(Me),
-51 2 cPr
-52 2 -CHjcPr
-53 2 C≡Cft
-54 2 Ph
-55 2 P z™4™y 1
56 2 Bn
-57 2 2- F-Bn
58 2 3- F Bn
59 2 4 F Bn
60 2 2- CN-Bn
61 2 3 CN Bn
62 2 3-COOihBn
-63 2 -CH,(6-0Me-Py-2-yl)-64 2 ·- C¾(6 OMe Py 3- yl)-65 2 - CH2CH2Ph
66 2 CH(OH)Ph
67 3 H
68 3 CI
-69 3 Br
—70 3 Me 4 7〗 3 CHF2 Et
4-72 3 CHF;; Pr
4-73 3 CHF2 iPr
4-74 3 CHF2 Bu
4-75 3 CHF, iBu
4-76 3 CHF3 -CH20H
4 77 3 CHF,
4 78 3 CHF2 "CfLOEt
4-79 3 CHF2 -CII20iPr
4 80 3 CHF2 CH20C C F
4-81 3 CHF2 -Cl-LOeBu
4-82 3 CHF2 -CII2OCH2cPr
4-83 3 CHF, -CH,N(Me}2
4-84 3 CHFa cPr
4-85 3 CHF, -ClI,cPr
4-86 3 CHF2 C≡CH
4-87 3 CHF, Ph
4 88 3 CHF., Pyz"4~yl
4-89 3 CHF, Bn
4-90 3 CHF2 2- F Bn
4-91 3 CIIF2 3- ].· - rin
4 92 3 CHF, 4- F-Rn
4 93 3 ひ 2~CN"Bii
4 94 3 CHF2 3- CN Bn
■1-95 3 CHF2 3-COOH-Bn
.1 96 3 CHFn -CH2(6-0Me-P -2-yl)
4-97 3 CHF, - CH2(6- OMe- Py 3- yl)
4-98 3 CHF2 - CH2CH2Ph
4-99 3 CHF, -CH(0H)Ph
4 100 1 C H
4 J01 1 a CI
4-102 1 CHS Br
4-103 1 CH:i Me
1-104 I CH, Et
4-105 1 Cil, Pr
4 106 ■1 (¾ iPr
4-107 1 CH3 Bu
4-108 1 CS¾ iBu
4-109 1 CH3 CH20H
4-U0 1 CH3 -CH2OMe
4-111 1 Cil. CH20Et
4-112 1 ( -CH,0iPr
4-113 1 CH3 - C 0CH F
4—114 1 CU, "CH:,OcBu -11.5 1 CH3 - CH20 cPr
Figure imgf000170_0001
-117 1 CH3 cPr
-118 J CH:) C cPr
119 1 CII:i .≡CM
120 1 C Ph
-121 1 CH3 Pyz-l-yl
-122 1 CH3 Bn
-123 1 C¾ 2-F-Bn
-124 1 CH3 3-F-Bn
-125 1 CH, 4 F Bn
126 1 cn:i 2 (:Λ Bn
-127 1 CH3 3-C -Bn
-128 1 CH;s 3-C00H-Bn
-129 1 CH, - CH2 (6 (Me- Py- 2- yl)-130 1 CH3 CH2 (6 OMe Py 3- yl)— 1 C¾ -CH2CH,Ph
1 CIl, CH (OH) Ph
-133 2 CH3 H
-134 0 C CI
135 2 c¾ Br
2 CH, Me
-137 2 C¾ Et
-138 2 CH3 Pr
-i 39 2 C¾ iPr
- -140 2 C¾ Bu
-141 2 CH, iBu
- 142 CH3 -CH,0H
143 2 C¾ CH20Mc
-144 2 CH;, -CH,0Et
-145 2 C¾ C 0iPr
-146 2 C¾ CH20CH2C¾F-147 2 C¾ "CII.OcBu
148 2 CH;! CH20C cPr-149 2 CH, -CH.N (Me) ,
-150 9 CH3 cPr
-151 2 CH, -CHjcPr
-152 2 CH3 -C≡CH
153 2 C¾ Ph
- J 54 2 CH3 Pyz+yl
155 2 C Bn
-156 2 CH3 2-F-Bn
-157 2 C¾ 3-F-Bn
-158 CH, 4-F-Bn -159 2 C¾ 2-CN-Bn
160 2 C 3 CN Bn
一 161 2 CH3 3 C0OH Bn
Figure imgf000171_0001
-166 3 C¾ H
-167 3 C¾ CI
-168 3 C¾ Br
169 3 CH3 Me
-170 3 C¾ Et
-171 3 C¾ Pr
-172 3 C¾ iPr
-173 3 C¾ Bu
174 3 c¾ iBu
175 3 c¾ -CH.,OH
-176 3 c CH20Me
-177 3 CH3 -CH20Et
-178 3 C ~CH20iPr
-179 3 C¾ -CH20CH2CH,F - :180 3 C¾ - C 0cBu
-181 3 c¾ -~CH,0Cll,cPr -182 3 c C¾N(Me)2
183 3 c¾ cPr
184 3 c¾ C cPr
185 3 c (〕≡CH
-186 3 c Ph
-187 3 c¾ Pyz-4-yl
-188 3 c¾ Bn
] 89 3 CI¾ 2 F Bn
190 3 c¾ 3 F Bn
-191 3 CH3 4 'F - Bn
-192 3 c¾ 2-CN-Bn
-193 3 c¾ 3-CN-Bn
-194 3 c¾ 3-COOH-Bn
195 3 CH3 CH2(6 OMe— Py 2 yl) -1 6 3 C¾ C (6 ()Me 'Py 3 yl) 197 3 c CH2C¾Ph
-198 3 〔 CH(OH)
(1e)
Figure imgf000171_0002
o
化合物 No. n R1
5-1 1 CHF2 H
5-2 1 CHP2 CI
5-3 1 CHF2 Br
5-4 1 CHF2 Me
5-5 丄 CHF, Et
5-6 1 CHF2 Pr
5 7 1 CHF2 iPr
5 8 丄 CHF:, Bu
5 9 1 CHF2 iBu
5 - 10 1 CHF2
5-11 1 CHF2 -CH20Me
5-12 1 CHF3 CH20Et
5 ] 3 1 CHF2 -CH20iPr
5-14 1 CHF2 -CH30Ct¾CHvF
5-15 1 CHF2 CH20cBu
5-16 1 CHF, - CH20CH2cPr
5-17 1 CHF2 -CH2N(Me)2
5-18 1 GHF2 cPr
5 19 1 CHFZ C cP:r
5 20 1 CHF, n C≡CH
5-21 1 CHF2 Ph
5-22 1 CHF, Pyz-4-yl
5-23 1 CHF2 Bn
5 24 1 CHF2 2-F-Bn
5-25 1 CHF, 3-F-Bn
5 26 1 CHF2 4"F-Bn
δ-27 1 CHF;, 2-CN-Bn
5 28 1 CHF2 3-CN-Bn
5 29 1 CHF2 3 C00H Bn
5-30 1 CHF2 ~-CH2(6""0Me~P -2"-yl)
5 - 31 I CHF, - CH2(6 - OMe - Py- 3-yl)
5-32 1 CHF, -CH,C¾Ph
5-33 1 CHF2 -CH(0H)Ph δ— 34 2 CHF, H
2 CHF,, CI -36 2 Br
~37 2 Me
38 2 Et
39 2 Pr
40 iPr
-41 Bu
-42 i.Bu
™43 2
-44 2 -CI OMe
-45 2 -CE.OEt
- 46 2 CH2OiPr
-47 2 ~CH20CH2CH2F-48 2 — C OcBu
-49 2 -CH20CH2cPr
-50 - CH2N (Me) 2
51 2 cPr
n n
"~52 -n -CH2cPr
53
54 2 Ph
"55 2 Pyz-4-yl
56 Bn
-57 2-F-Bn
58 3™F~Bn
-59 4-F-Bn
60 2- CN-Bn
-61 3- CN-Bn
-62 3~C001hBn
-63 -CH2 (6-0Me-Py-2-y1 )-64 2 -CH., (6-OMe-Fy~3-y.l)-65 2 -CIi,CH2Fh
- 66 2 - CH (OH) Ph
67 3 H
68 3 CI
69 3 Br
70 3 Me
-71 3 Et
-72 3 Pr
3 iPr
-74 3 Bu
75 3 iBu
76 3 -CII2OH
77 3 ~CH,,0Me
-78 3 - CH2OEt
~"79 3 — CH,OiPr -80 3 C OCH H2F 81 3 C CteBu
82 3 -CH20C¾cPr-83 3 - C N(Me)2
-84 3 cPr
-85 3 -CHjcPr
86 3 - C≡CH
-87 3 Ph
88 3 Pyz- 4— yl
89 3 Bn
90 3 2- F-Bn
-91 3 3 F- - Bn
-92 3 4- F-Bn
- 93 3 2- CN-Bn
-94 3 3- CN-Bn
cccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccc
95 3 3 COOH Bn
FF FFFFFFFFFFFFFFFF
96 3 一 -CI1, (6— OMe— Py— 2— y丄 ) 97 3 ~C\l, (6 OMe Py 3 y], )-98 3 - CH2CH2Ph
-99 3 -CIi(0H)Ph
-100 1 H
-101 1 CI
102 1 Br
103 1 Me
104 1 Et
-105 1 Pr
-106 1 iPr
-107 1 Bu
108 1 iBu
109 1 C H
110 1 C OMe
-111 1 -CHjOEt
1 i. C OiPr
-113 1 -CH2OCH2CH2F-114 1 -CLjOcBu
-115 1 -CH,0CH2cPr-116 1 CH2N(Me)2
117 1 cPr
-118 1 "CHacPr
-119 1 - C≡CH
-120 1 Ph
-121 1 Pyz - 4 - yl
-122 1 Bn
-123 1 -12 1 3- F-Bn
-125 1 4 F - [in
-126 1 2- C -Bn
-127 1 3 CN Bn
-128 1 3-C00H-Bn
129 1 - CH2(6 OMe Py 2 yl)-130 :1 CH2(6 OMe Py 3 yl) 131 1 ...-CH2C Ph
-132 1 -ClKOll) Ph.
-133 2 H
-134 2 CI
-】35 2 Br
-136 2 Me
-13? 2 Et
-138 2
-139 2 cccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccc iPr
-140 2 Bu
141 2 iBu
-142 2 -CH2OH
143 2 -CH,O e
-144 2 -CII,OEt
-1 5 2 -C¾OiPr
-146 2 CH2OCH2C¾F-147 2 -CHjOcBu
148 2 -CHjOCHjcPr
-149 2 -CH,N(Me)2
150 2 cPr
151 2 -CH.cPr
-152 2 ·— (、― C、H
-153 2 Ph
-；154 2 Pyz-4-yl
~155 2 Bn
156 2 2- F-Bn
-157 2 3 - F Bn
158 2 4一 F - Bn
159 2 2- C "Bn
- 160 2 3- CN-Bn
161 2 3. - COOHHBn
-162 2 -CHs(6-0Me-Py-2-yl)-163 2 C (6 OMe Py- 3- y]) 丄 b4 2 -CIi2CH,Ph
165 2 -CiI(OH)Ph
-166 3 H
-167 3 CI 3 CH3 Br
5-169 3 CH;j Me
5 - 170 3 ci¾ Et
5~J71 3 CH;) Pr
5 172 3 C1I, iPr
5 173 3 CH:1 Bu
5-174ト 3 CH3 iBu
5 175 3 CH3 -CH.OH
5-176 3 CH3 -CH2()Me
3 CH3 C 0Et
5-178 3 CH3 -CH20iPr
5 179 3 CH, -CH2OClf II,F
Figure imgf000176_0001
5-191 3 CH3 4-F-Bn
5 192 3 CH3 2 CN Bn
5 193 3 CH, 3 CN Bn
5 194 3 CI 3 - C00H Bn
5 195 3 CH3 C (6 OMe Py-
5 196 3 CH3 C (6 (¾fe Py'
5-197 3 CIも -CH2CII2Ph
5-198 3 CH, -CH(0H)Ph なお、上記各表における略語は以下の基を示す,
Me:メチル基、
Et:ェチル基、
Pr:プロピル基、
Bu:ブチル基、
Pent:ペンチル基、
iPr:イソプロピル基、
iBu:イソブチル基、
sBu： sec―ブチル ¾、 tBu:tert ブチノレ基、
cPr:シクロプロピル基、
cBu:シクロブチル基、
cPent：シクロペンチノレ基、
A ァセチル基、
cPr(l-OH)： 1ーヒドロキシシクロプロピノレ基、 cBu(l-OH)： 1 ヒドロキシシクロブチル基、 Ph:フエ二ル基、
2- F-Ph： 2 -フルオロフェ-ル基、
3- F-Ph： 3 -フルオロフェニル基、
4- F-Ph： 4 -フルオロフェニル基、
2,4-diF-Ph: 2, 4ージフルオロフヱ-ル基、 2,6-diF-Ph: 2, 6 ジフルオロフヱ-ル基、 3,4-diF-Ph : 3, 4ージフルオロフ工-ル基、
2- Cl-Ph： 2 -クロ口フエ二ル基、
3- Cl-Ph： 3 -クロ口フエ二ル基、
4- Cl-Ph： 4 -クロ口フエ二ル基、
2，4-diC卜 Ph : 2， 4 ジクロロフェニル基、 2,6- diC卜 Ph: 2, 6 ジクロロフエ-ル基、 3,4- diC卜 Ph: 3, 4—ジクロロフエ-ル基、
3- CN-Ph： 3 シァノフエニル基、
4- CN-Ph： 4 -シァノフエニル基、
3- NO -Ph: 3—二トロフエニル基、
2
4- NO -Ph: 4—二トロフエ-ル基、
2
3- COOH- Ph： 3—カルボキシフエ-ル基、
4- COOH-Ph： 4—カルボキシフエニル基、
3- CF - Ph： 3—トリフルォロメチルフエ-ル基
3
- CF -Ph: 4—トリフルォロメチルフエ-ル基 3- C(OH)(Me) - Ph: 3— (1 ヒドロキシ一 1—メチルェチル）フエ-ル基、
2
4- C(OH)(Me) -Ph:4- (1 ヒドロキシ— 1 メチルェチル）フエ-ル基、
2
3- C(OH)(CF ) - Ph: 3— (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメ
3 2
チルェチル）フエ-ル基、
4- C(OH)(CF ) -Ph:4- (2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォロメ
3 2
チルェチル）フエ-ル基、
3- C(COOH)(Me) - Ph: 3— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）フエ-ル基、
2
4- C(COOH)(Me) - Ph:4—（1 カルボキシ 1ーメチルェチル）フエ-ル基、
2
3- OMe-Ph： 3—メトキシフエ-ル基、
4- OMe-Ph： 4—メトキシフエ-ル基、
3- OEt-Ph： 3—エトキシフエ-ル基、
4- OEt-Ph： 4—エトキシフエ-ル基、
3- COOMe-Ph： 3—メトキシカルボ-ルフエ-ル基、
4- COOMe-Ph： 4ーメトキシカルボ-ルフエ-ル基、
3- COOEt-Ph： 3—エトキシカルボ-ルフエ-ル基、
4- COOEt-Ph： 4—エトキシカルボ-ルフエ-ル基、
Th-2-yl： 2 -チェ-ル基、
4- CN- Th- 2- yl： 4 -シァノ 2 チェニル基、
5- CN-Th-2-yl： 5 -シァノ 2 チェニル基、
4- COOH-Th-2-yl： 4 -カルボキシ 2 チェ-ル基、
5- CO OH- Th- 2- yl： 5 -カルボキシ 2 チェ-ル基、
4- Me- Th- 2- yl： 4 メチル 2 チェ-ル基、
5- Me- Th- 2- yl： 5 メチル 2 チェ-ル基、
4- CF -Th-2-yl： 4 -トリフルォロメチル 2 チェ-ル基、
3
5- CF - Th- 2- yl： 5 -トリフルォロメチル 2 チェ-ル基、
3
4- C(OH)(Me) -Th-2-yl:4- (1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） 2 チェ-ル基、
2
5- C(OH)(Me) - Th- 2- yl: 5— (1 ヒドロキシ— 1 メチルェチル）—2 チェ-ル基、
2
4-C(OH)(CF ) -Th-2-yl:4 - (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォ ロメチルェチル） 2—チェ-ル基、
5-C(OH)(CF ) -Th-2-yl: 5 - (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォ
3 2
ロメチルェチル） 2—チェ-ル基、
4- C(COOH)(Me) - Th- 2- yl:4— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—2 チェ-
2
ル基、
5- C(COOH)(Me) - Th- 2- yl: 5— (1 カルボキシ— 1 メチルェチル）—2 チェ-
2
ル基、
Th- 3- yl： 3 -チェ-ル基、
4- CN- Th- 3- yl： 4 -シァノ— 3—チェニル基、
5- CN-Th-3-yl： 5 -シァノ— 3—チェニル基、
4- COOH-Th-3-yl： 4 -カルボキシ— 3—チェ-ル基、
5- CO OH- Th- 3- yl： 5 -カルボキシ— 3—チェ-ル基、
4- Me- Th- 3- yl： 4 メチル— 3—チェ-ル基、
5- Me- Th- 3- yl： 5—メチル— 3—チェ-ル基、
4- CF - Th- 3- yl： 4 -トリフルォロメチル— 3—チェ-ル基、
3
5- CF - Th- 3- yl： 5 トリフルォロメチルー 3—チェ-ル基、
3
5- Et- Th- 3- yl： 5 ェチル 3—チェ-ル基、
5- C(OH)(Me) - Th- 3- yl: 5— (1 ヒドロキシ— 1 メチルェチル）—3 チェ-ル基、
2
5-C(OH)(CF ) -Th-3-yl: 5 - (2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォ
3 2
ロメチルェチル） 3—チェ-ル基、
5-C(COOH)(Me) - Th-3-yl: 5— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）—3 チェ-
2
ル基、
5- COOMe- Th- 3- yl： 5—メトキシカルボ-ルー 3 -チェ-ル基、
Thz-4-yl： 4 -チアゾリル基、
2-CN-Thz-4-yl： 2 -シァノ 4 チアゾリル基、
2-COOH-Thz-4-yl： 2 -カルボキシ 4 チアゾリル基、
2- Me- Thz- 4- yl： 2 メチル 4 チアゾリル基、
2- Et- Thz- 4- yl： 2 ェチル 4 チアゾリル基、 2-Pr-Thz-4-yl： 2 -プロピル 4 チアゾリル基、
2-iPr-Thz-4-yl： 2 -イソプロピル 4 チアゾリル基、
2-CF - Thz- 4-yl: 2 トリフルォロメチル— 4 チアゾリル基、
3
2-C(OH)(Me) -Thz-4-yl : 2- (1 ヒドロキシ一 1 メチルェチル） 4 チアゾリル
2
基、
2-C(OH)(CF ) -Thz-4-yl: 2 - (2, 2， 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフル
3 2
ォロメチルェチル）ー4 チアゾリル基、
2-C(COOH)(Me) - Thz- 4- yl: 2— (1—力ノレボキシ一 1—メチノレエチノレ） 4 チアゾ
2
リル基、
2-COOMe- Thz-4-yl: 2—メトキシカルボ二ルー 4 チアゾリル基、
Thz- 5- yl： 5 チアゾリル基、
2-CN-Thz-5-yl： 2 -シァノ 5 チアゾリル基、
2-COOH-Thz-5-yl： 2 -カルボキシ 5 チアゾリル基、
2- Me- Thz- 5- yl： 2 メチル 5 チアゾリル基、
2-Et-Thz-5-yl： 2 ェチル 5 チアゾリル基、
2-CF -Thz - 5-yl: 2 トリフルォロメチルー 5 チアゾリル基、
3
2-C(OH)(Me) - Thz- 5- yl： 2— ( 1 ヒドロキシ - 1—メチルェチル） 5 チアゾリル
2
基、
2-C(OH)(CF ) -Thz-5-yl: 2 - (2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒドロキシ— 1—トリフル
3 2
ォロメチルェチル） 5—チアゾリル基、
2-C(COOH)(Me) - Thz-5-yl: 2— (1 カルボキシ— 1—メチルェチル）—5 チアゾ
2
リル基、
2- COOMe - Thz- 5- yl： 2—メトキシカルボ-ルー 5 チアゾリル基、
2- COOEt-Thz-5- yl： 2—エトキシカルボニル 5 チアゾリル基、
2-COOPr-Thz-5-yl： 2 プロポキシカルボニル 5 チアゾリル基、
2-COOiPr- Thz-5-yl: 2 イソプロポキシカルボ-ルー 5 チアゾリル基、
Pyz-4-yl： 4 ピラゾリル基、
6-CN-Py-2-yl： 6 -シァノ 2 ピリジル基、 6-COOH-Py-2-yl： 6 -カルボキシ 2 ピリジル基、
6-CF -Py-2-yl： 6 -トリフルォロメチル 2 ピリジル基、
3
6-OMe-Py-2-yl： 6 メトキシ一 2 -ピリジル基、
6-OEt-Py-2-yl： 6—エトキシ 2 ピリジル基、
6- COOMe- Py- 2- yl： 6 メトキシカルボ-ルー 2 -ピリジル基、
6- COOEt- Py- 2- yl： 6—エトキシカルボ-ルー 2 -ピリジル基、
6-C(OH)(Me) - Py- 2- yl： 6— ( 1 ヒドロキシ - 1—メチルェチル） 2 ピリジル基、
2
6-C(OH)(CF ) -Py-2-yl: 6 - (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォ
3 2
ロメチルェチル）— 2—ピリジル基、
6-C(COOH)(Me) - Py- 2- yl: 6— (1 カルボキシ— 1 メチルェチル）—2 ピリジル
2
基、
6-CN-Py-3-yl： 6 -シァノ 3—ピリジル基、
6-COOH-Py-3-yl： 6 -カルボキシ— 3—ピリジル基、
6-CF - Py- 3- yl： 6 -トリフルォロメチル— 3—ピリジル基、
3
6-OMe-Py-3-yl： 6—メトキシ一 3 -ピリジル基、
6-OEt-Py-3-yl： 6—エトキシ— 3—ピリジル基、
6- COOMe- Py- 3- yl： 6—メトキシカルボ-ルー 3 -ピリジル基、
6- COOEt- Py- 3- yl： 6—エトキシカルボ-ルー 3 -ピリジル基、
6-C(OH)(Me) - Py- 3- yl： 6— ( 1 ヒドロキシ - 1—メチルェチル） 3 ピリジル基、
2
6-C(OH)(CF ) -Py-3-yl: 6 - (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォ
3 2
ロメチルェチル） ピリジル基、
6-C(COOH)(Me) - Py- 3- yl: 6— (1 カルボキシ— 1 メチルェチル）—3 ピリジル
2
基、
2-CN-Py-3-yl： 2 -シァノ 3 ピリジル基、
2-COOH-Py-3-yl： 2 -カルボキシ 3 ピリジル基、
2-CF -Py- 3- yl: 2 トリフルォロメチル— 3 ピリジル基、
3
2-OMe-Py-3-yl： 2 メトキシ一 3 -ピリジル基、
2-OEt-Py-3-yl： 2—エトキシ 3 ピリジル基、 2-OPr-Py-3-yl： 2 -プロポキシ 3 ピリジル基、
2-COOMe-Py-3-yl： 2 メトキシカルボ-ルー 3 -ピリジル基、
2-COOEt-Py-3-yl： 2—エトキシカルボ-ルー 3 -ピリジル基、
2-COOPr-Py-3-yl： 2 -プロポキシカルボ-ルー 3 -ピリジル基、
2-C(OH)(Me) -Py-3-yl： 2— ( 1 ヒドロキシ - 1—メチルェチル） 3 ピリジル基、
2
2-C(OH)(CF ) -Py-3-yl: 2 - (2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォ
3 2
ロメチルェチル） ピリジル基、
2-C(COOH)(Me) - Py- 3- yl: 2— (1 カルボキシ— 1 メチルェチル）—3 ピリジル
2
基、
2-CN-Py-4-yl： 2 -シァノ 4 ピリジル基、
2-COOH-Py-4-yl： 2 -カルボキシ 4 ピリジル基、
2-CF -Py- 4- yl: 2 トリフルォロメチル— 4—ピリジル基、
3
2-OMe-Py-4-yl： 2 メトキシ— 4 ピリジル基、
2-OEt-Py-4-yl： 2—エトキシ 4 ピリジル基、
2-OPr-Py-4-yl： 2 -プロポキシ 4 ピリジル基、
2-COOMe-Py-4-yl： 2 メトキシカルボ-ルー 4 ピリジル基、
2- COOEt- Py- 4- yl： 2—エトキシカルボ-ル 4 ピリジル基、
2-C(OH)(Me) -Py-4-yl: 2- (1 ヒドロキシ一 1 メチルェチル） 4 ピリジル基、
2
2-C(OH)(CF ) -Py-4-yl: 2 - (2, 2, 2 トリフルォロ 1—ヒドロキシ— 1—トリフルォ
3 2
ロメチノレエチノレ）—4—ピリジノレ基、
2-C(COOH)(Me) -Py-4-yl: 2- (1 カルボキシ— 1 メチルェチル）—4 ピリジル
2
基、
Bn:ベンジル基、
2- F-Bn： 2 -フルォ口べンジル基、
3- F-Bn： 3 -フルォ口べンジル基、
4- F-Bn： 4 -フルォ口べンジル基、
2,4-diF-Bn: 2, 4 ジフルォ口べンジル基、
3,4-diF-Bn: 3, 4—ジフルォ口べンジル基、 2- Cl-Bn： 2 -クロ口べンジル基、
3- Cl-Bn： 3 -クロ口べンジル基、
4- Cl-Bn： 4 クロ口べンジル基、
2,4— diCト Bn: 2, 4 ジクロロべンジノレ基、
3,4— diCト Bn: 3, 4—ジクロロべンジノレ基、
2- CN-Bn： 2 -シァノベンジル基、
3- CN-Bn： 3 -シァノベンジル基、
4- CN-Bn： 4 -シァノベンジル基、
3- NO -Bn: 3—二トロべンジル基、
2
3- COOH-Bn： 3—カルボキシベンジル基、
4- COOH-Bn： 4 -カルボキシベンジル基、
3- CF - Bn： 3—トリフルォロメチルベンジル基、
3
4- CF -Bn: 4—トリフルォロメチルベンジル基、
3
3- C(OH)(Me) - Bn: 3— (1 ヒドロキシ一 1—メチルェチル）ベンジル基、
2
4- C(OH)(Me) -Bn:4- (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）ベンジル基、
2
3- C(OH)(CF ) -Bn: 3- (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメ
3 2
チルェチル）ベンジル基、
4- C(OH)(CF ) -Bn:4- (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメ
3 2
チルェチル）ベンジル基、
4-C(COOH)(Me) - Bn:4— (1—カルボキシ— 1—メチルェチル）ベンジル基、
2
3- OMe-Bn： 3ーメトキシベンジル基、
4- OMe-Bn： 4—メトキシベンジル基、
3- COOMe- Bn: 3—メトキシカルボ-ルペンジル基、又は
4- COOMe-Bn： 4—メトキシカルボ-ルペンジル基。
上記表において、更に好ましくは、化合物番号 1— 1、 1 2、 1 3、 1 4、 1 5、 1 —6、 1— 7、 1— 8、 1— 9、 1— 10、 1— 11、 1— 12、 1— 14、 1— 15、 1— 16、 1—2 9、 1— 30、 1— 31、 1— 32、 1— 33、 1— 34、 1— 38、 1— 39、 1—40、 1—41、 1— 42、 1—43、 1—46、 1—47、 1—48、 1— 50、 1— 51、 1— 52、 1— 56、 1— 60、 1 9½-I 0½-I 6S9-I 8S9-I ZS9-I 9S9-I S9-I SS9-I 6S
9-1 8S9-I S9-I SS9-I IS9-I 0S9-I 6I9-I 8I9-I ZI9-
9I9-I 9I9-I I9-I SI9-I SI9-I II9-I 0I9-I 609-
909-1 09-I S09-I 009-I 66^-I 86^-I 96^-I 96^-I S6 -l ^ZQ -l I6^-I 06^-I 68^-I 88^-I 8^-I 98^-I 98^-
I 8^-I S8^-I S8^-I I8^-I 6 ^-I LLV- \ 9 ^-I L - \
ZL -l ^ L -l 89^-I 99^-I 9^-I S9^-I 9 — ΐ I9^-I 09 一 ΐ 69^-I 89^-I 9^-I 99^-I 9^-I S9^-I S9^-I I9^-
I 6^-I 8^-I LVV- \ 9^-I 9^-I S^-I Z - \ \ -\
Figure imgf000184_0001
V-\ ^Z -\ ^ZZ -l ZZV- \ \ZV-\ 8I^-I 9I^-I 9I^-I \ - I OI^-I 80^-I ^L -l 90^-I 0^-I SO^-I 96S-I 96S-I
QZ-i εβε-χ s6s-x ιβε-χ οβε-χ 68ε-χ 88ε-χ ζ8ε-χ 98 ε-χ 98ε-χ 8ε-χ ε8ε-χ s8s-x ΐ8ε-χ 08ε-χ βζε-χ 8ζε- I ζ9ε-χ 99ε-χ 9ε-χ 89ε-χ ζ9ε-χ 99ε-χ 99ε-χ ε9ε-χ
Figure imgf000184_0002
ε-χ 9εε-χ 9εε-χ εε-χ 8ss-x zss-x 9ss-x ss-x εζε- I sss-x iss-x 8ΐε-χ ζχε-χ 9ΐε-χ sis-x ιχε-χ οχε-χ
60S-I εθε-Ι IOS-I 66S-I Z6S-I 96S-I 88S-I 98S-I 8 Z-l S8S-I 08S-I 9ZS-I S S-I ZLZ-\ 69S-I 89S-I 99S- I S9S-I I9S-I 69S-I 9S-I S9S-I 6^-I 8^-I Ί— ΐ 9^2-1 H I ZVZ- \ \VZ-\ 8SS-I H i 9SS-I SSS-I SS S-I ISS-I OSS-I 9SS-I 9SS-I ISS-I OSS-I 6IS-
I 8IS-I ZIS-I 9IS-I 9IS-I V\Z-\ SIS-I SIS-I IIS-I OIS-I 60S-I 80S-I OS-I Z6I-I S6I-I S6I-I S8I-I S8 I-I 8ZI-I ZZI-I 89I-I Z9I-I 9I-I S9I-I 99I-I 99I-
LV\-\ O^I-I 6SI-I SSI-I ISI-I ^ Zl-l ^Zl-l SII-
SOI-I 06-I Z8-I 98-I 6Z-I 8Z-I IZ-I OZ-I 99-I I9-
CCS0S0/.00Zdf/X3d 881- 0C0180/.00Z OAV 611〇3711〇3811〇3911〇： 11〇 311〇 11〇|||||||
〇〇211〇〇911〇1611〇2〇 11〇2611〇3211〇311〇3|||||||
981198198719881989199〇 1992199711 11111|111
, 1968197〇 1971197219731971979198〇 11|11111|
2193191919619719621963196611111111
, 182918318371838183918〇 182186111111111
〇 18〇818〇91811181218118161819182||111111
788178917911793179179179818〇〇 18 1111111|1
, 1791766177〇 1776178217817861787111|11111
3117317371738173917〇 17217717211111111
718172〇 1721172217231721729173〇 17 1|11111|1
, 17〇317〇 17〇 17〇617〇71712171317161|||||111
Figure imgf000185_0001
9169169616971698169917〇〇 17〇117〇211111|||
68〇 1682168316816871688169〇 169316 |11111|11
, 167116721673167167167616771679111111111
8166216631661666166716681669167〇1111111|
6316〇 1616〇 163161616616 111111111
, 1616162〇 162162162716281631163211|111111
〇216〇316〇 16〇 16〇716〇9161〇 1611161||||||11
63 I 68 I 7 I 82 I 86 I 92 I 9816〇116
, I 6 I 7 I： I 3 I I I 6 I 1— 1048、 1— 1050、 1— 1054、 1— 1058、 1— 1059、 1— 1061、 1— 1062、 1
— 1065、 1— 1066、 1— 1069、 1— 1074、 1— 1079、 1— 1084、 1— 1087、 1— 1088、 1— 1089、 1— 1090、 1— 1092、 1— 1096、 1— 1097、 1— 1098、 1— 11
00、 1— 1101、 1— 1102、 1— 1103、 1— 1104、 1— 1105、 1— 1106、 1— 1107 、 1— 1108、 1— 1115、 1— 1120、 1— 1122、 1— 1124、 1— 1126、 1— 1127、 1
— 1128、 1— 1129、 1— 1130、 1— 1131、 1— 1141、 1— 1144、 1— 1156、 1— 1160、 1— 1161、 1— 1162、 1— 1163、 1— 1166、 1— 1167、 1— 1168、 1— 11 78、 1— 1179、 1— 1182、 1— 1187、 1— 1191、 1— 1193、 1— 1197、 1— 1198 、 1— 1202、 1— 1203、 1— 1204、 1— 1205、 1— 1208、 1— 1212、 1— 1213、 1
— 1224、 1— 1227、 1— 1230、 1— 1231、 1— 1234、 1— 1236、 1— 1237、 1— 1238、 1— 1241、 1— 1245、 1— 1246、 1— 1256、 1— 1260、 1— 1263、 1— 12 64、 1— 1267、 1— 1269、 1— 1270、 1— 1271、 1— 1274、 1— 1278、 1— 1279 、 1— 1289、 1— 1299、 1— 1309、 1— 1319、 2—1、 2— 2、 2— 3、 2—4、 2— 5、 2 —6、 2— 7、 2— 8、 2— 9、 2—10、 2—11、 2—12、 2—14、 2—15、 2— 17、 2—1
8、 2—19、 2— 22、 2— 23、 2— 25、 2— 28、 2— 29、 2— 30、 2— 31、 2— 32、 2— 33、 2— 34、 2— 35、 2— 36、 2— 37、 2— 38、 2— 39、 2—40、 2—41、 2—43、 2 —47、 2—48、 2— 51、 2— 53、 2— 55、 2— 56、 2— 57、 2— 58、 2— 59、 2— 64、
2— 65、 2— 66、 2— 70、 2— 72、 2— 73、 2— 74、 2— 75、 2— 77、 2— 82、 2— 87 、 2— 94、 2—101、 2—105、 2—111、 2—117、 2—120、 2—121、 2—122、 2— 123、 2—124、 2—126、 2—128、 2—129、 2— 130、 2—133、 2—135、 2—13
9、 2—143、 2—144、 2—146、 2—147、 2—150、 2—151、 2—155、 2—159、 2—164、 2—169、 2—172、 2—173、 2—174、 2—175、 2—177、 2—181、 2— 182、 2—183、 2—185、 2—186、 2—187、 2— 188、 2—189、 2—190、 2—19
1、 2—192、 2—193、 2—198、 2— 200、 2— 205、 2— 207、 2— 209、 2— 211、 2— 212、 2— 213、 2— 214、 2— 215、 2— 216、 2— 226、 2— 229、 2— 241、 2— 245、 2— 246、 2— 247、 2— 248、 2— 251、 2— 252、 2— 253、 2— 263、 2— 26 4、 2— 267、 2— 272、 3— 1、 3— 2、 3— 3、 3—4、 3— 5、 3— 6、 3— 7、 3— 8、 3—
9、 3— 10、 3— 11、 3— 12、 3— 14、 3— 15、 3— 17、 3— 18、 3— 19、 3— 22、 3— 1-9 88I-9 8I-9 I8I-9 08I-9 6ZI-9 8ZI-9 ZZI-9 9ZI- 9 ZI-9 SZI-9 Z9I-9 99I-9 S9I-9 99I-9 99I-9 I9I-9
8^1-9 ^I-9 9^I-9 ^I-9 I^I-9 0^I-9 0SI-9 SSI-9 ZZ 1-9 8II-9 9II-9 II-9 SII-9 III-9 0II-9 80I-9 ZOI-
9、66— S Z6-9、06— S、68— S 98-9 S8-9 I8-9、08— S 6Z-9 8Z -9 -9 89-9 Z9-9 99-9 9-9 Z9-9 99-9 S9-9 6^-9 8 一 S ^-9 9^-9 9^-9、 —S 9S-9 S-9 SS-9 IS-9 S-9 £Z- 6I-9 9I-9 9I-9 I-9 SI-9 SI-9 II-9 8-9 S-9 I -9 96I-^ 68I-^ 8I-^ I8I-^ 08I-^ ^6Ll→ ^SLl→ LL\→
9 I-^ VL\→ £Ll→ S9I-^ 99I-^ 99I-^ I9I-^、 ― 、L l→、9 ト 、 ― ^I I- ^ I→ 0SI-^ £Zl→ ZZ\→ 8II → 9II-^ SII-^ lll→ 0II-^ 80I-^ L0l→、66—
L6→ H 68-^ H ZS→ lS→ H 6L→ H L→
、89— L9→、99— 、 9— ^L →、9S— ^Z →、6 —
、8 一 L →、9 一 、s 一 \ → £→、 ε― 、εε— 、ιε— νζ- £Z→ 6l→ 9l→ 9I-^ ^ l→ £l→ Z\→、8 Z→ \→ ^ZLZ-Z L9Z-£ 9S-S £9Z-£ £ Z-£ ^Z Z-£ I9S-S 8^-S、L Z-Z 9^S-S 9^2-ε ^I Z-Z 6ZZ-£ 9ZZ-£ 9IS-S 9IS-S \Z
— ε εΐ2-ε ixs-s 60s-s zos-s 90s-s oos-s 86ΐ-ε εβχ-ε 26ΐ-ε ιβι-ε οβχ-ε 68ΐ-ε 88ΐ-ε ζ8ΐ-ε 98ΐ-ε 9 8ΐ-ε ε8ΐ-ε 28ΐ-ε ΐ8ΐ-ε ζζχ-ε 9ζχ-ε ζχ-ε εζχ-ε ZL\ — ε 69ΐ-ε 9ΐ-ε 69ΐ-ε 9ΐ-ε ΐ9ΐ-ε 09ΐ-ε
Figure imgf000187_0001
^χ-ε ε^χ-ε βεχ-ε 9εχ-ε εεχ-ε οεχ-ε 62ΐ-ε H— ε 9 ζι-£ 2ΐ-ε εζχ-ε ssx-s isx-s osi-s ζχχ-ε ιχχ-ε 90ΐ ε χοχ-ε 6-ε ζ8-ε 28-ε ζζ-ε 9ζ-ε -ε εζ-ε s -s οζ-ε 99-ε 99-ε 9-ε 69-ε 89-ε ζ9-ε 99-ε 99-ε ε9-ε ΐ9-ε
Figure imgf000187_0002
βε-ε 8ε-ε ζε-ε 9ε- ε 9ε-ε ε-ε εε-ε ε— ε χε-ε οε-ε 62-ε 82-ε 92-ε ss
CCS0S0/.00Zdf/X3d 981· 0ε0ΐ80/.00Ζ OAV 89、 5— 196のィ匕合物であり、
更により好ましくは、ィ匕合物番号 1— 1、 1— 2、 1— 3、 1—4、 1— 5、 1— 6、 1— 7、 1 —8、 1— 9、 1— 10、 1— 12、 1— 29、 1— 30、 1— 32、 1— 33、 1— 38、 1— 50、 1 — 51、 1— 60、 1— 61、 1— 70、 1— 78、 1— 86、 1— 87、 1— 90、 1— 102、 1— 11
2、 1— 139、 1— 155、 1— 163、 1— 167、 1— 177、 1— 182、 1— 192、 1— 197、 1— 207、 1— 208、 1— 210、 1— 216、 1— 226、 1— 230、 1— 231、 1— 232、 1— 233、 1— 236、 1— 237、 1— 245、 1— 246、 1— 247、 1— 248、 1— 252、 1— 25 4、 1— 259、 1— 265、 1— 268、 1— 269、 1— 273、 1— 280、 1— 286、 1— 295、 1— 301、 1— 309、 1— 312、 1— 321、 1— 324、 1— 334、 1— 335、 1— 345、 1— 355、 1— 367、 1— 378、 1— 379、 1— 380、 1— 381、 1— 389、 1— 390、 1— 39
3、 1— 394、 1—403、 1—406、 1—414、 1—421、 1—429、 1—436、 1—439、 1—442、 1—445、 1—448、 1—451、 1—454、 1—460、 1—461、 1—462、 1— 463、 1—464、 1—468、 1—476、 1—477、 1—481、 1—482、 1—483、 1—48
4、 1—485、 1—486、 1—487、 1—488、 1—489、 1—490、 1—496、 1—499、 1— 509、 1— 511、 1— 513、 1— 515、 1— 516、 1— 517、 1— 519、 1— 520、 1— 522、 1— 528、 1— 538、 1— 545、 1— 546、 1— 558、 1— 563、 1— 568、 1— 57
5、 1— 582、 1— 586、 1— 592、 1— 602、 1— 603、 1— 616、 1— 620、 1— 635、 1— 640、 1— 645、 1— 653、 1— 654、 1— 662、 1— 666、 1— 667、 1— 668、 1— 669、 1— 670、 1— 671、 1— 672、 1— 673、 1— 674、 1— 683、 1— 695、 1— 69 9、 1— 700、 1— 701、 1— 703、 1— 704、 1— 729、 1— 730、 1— 731、 1— 785、 1— 786、 1— 787、 1— 788、 1— 819、 1— 824、 1— 829、 1— 837、 1— 850、 1— 851、 1— 852、 1— 856、 1— 857、 1— 862、 1— 863、 1— 864、 1— 865、 1— 86 8、 1— 870、 1— 873、 1— 883、 1— 890、 1— 895、 1— 896、 1— 897、 1— 898、 1— 901、 1— 906、 1— 916、 1— 917、 1— 918、 1— 923、 1— 930、 1— 933、 1— 943、 1— 945、 1— 947、 1— 949、 1— 950、 1— 951、 1— 953、 1— 954、 1— 95
6、 1— 972、 1— 979、 1— 992、 1— 997、 1— 1016、 1— 1026、 1— 1032、 1—1
036、 1— 1037、 1— 1038、 1— 1069、 1— 1074、 1— 1079、 1— 1087、 1— 108
8、 1— 1101、 1— 1103、 1— 1107、 1— 1108、 1— 1115、 1— 1120、 1— 1122 1 T89991〇71〇81131111I 11 | | 111 I
, 896766768788〇8 I I I I 1111 | 1
,8II1623： 671 I I 111 I I I I
I 8I：17617918〇18118189I I I 11 | 111 I
,1111122II：II 6I 7111 I I I I I
68788〇81 T89991〇71〇81131 | 111 | | 1
： 6789676 Τ I I I I I I I 1
326327326718II162311111 I I 111
93211321232133213216322632293211111111
Figure imgf000189_0001
188318931923193319832〇〇 32〇 32〇732〇1111||||
313313193163169317231773183111111111
31〇131〇 3111312〇 312131223133139||1|1111
, 3： 37373636366377382387391111111111
3131832833〇 3323333336338339111|111111
2： 222226322622673132333839 1111111111
, 221222132212216222622226227211111111
8921922193219822〇〇 22〇 22〇722〇92211111||||1
1621722173218121821862187218821 111111111
, 21〇 2111212121222132139212192|1111111
72726262662772822872921〇1 I11111111|
1822823〇 23223232362382392： 21|1111111
1319212223222627282921211111111111
127〇 112711127112791128911299113〇9 I |11111|I
11261126311261126911111
131122112271123〇 112311123112361123711|1111
1198112〇2112〇3112〇 112〇 112〇811212112|||||11
1161116〇 1116111182111911119311197 I 1|11111I
111211126111271112811131111111111111111 22、 5— 140、 5— 141、 5— 144、 5— 146、 5— 147、 5— 148、 5— 151、 5— 166 、 5— 167、 5— 176、 5— 179、 5— 180、 5— 181、 5— 184、 5— 189のィ匕合物であ り、
特に好ましくは、
化合物番号 1—1 : 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1— 2 : 3 クロ口 2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフ ェニノレ） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1— 3 : 3 ブロモ 2—（3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフ ェニノレ） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1—4 : 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）ー3
—メチルー 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1— 5 : 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）ー3 ーェチノレー 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
化合物番号 1— 6 : 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）ー3
—プロピル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1— 7 : 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）ー3 イソプロピノレー 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
化合物番号 1— 8 : 3 ブチル 2—（ 3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフ ェニノレ） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1— 9 : 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）ー3
—イソブチノレ一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1— 10 : 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）ー3
—ペンチル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1— 12 : 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）ー3
—へキシル 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1— 32 : 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）ー3
—ヒドロキシメチル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 1— 50:2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）ー3 —メトキシメチル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1— 51:2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）ー3 一（2—メトキシェチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、 化合物番号 1— 60:2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）ー3 —エトキシメチル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1— 61:2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）ー3 一（2 エトキシェチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、 化合物番号 1— 86:2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）ー3 —イソプロポキシメチル 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 1— 90:2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）ー3 — (2 フルォロェトキシメチル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—ォ ン、
化合物番号 1— 102:3 シクロブトキシメチル 2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフ ルォロメトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 1— 112:2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル） 3 シクロプロピルメトキシメチルー 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—ォ ン、
化合物番号 1— 197:2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル） 3 ジメチルァミノメチル 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 1— 207:2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル） 3 シクロプロピノレー 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン 4 オン、 化合物番号 1— 208:2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル） 3 シクロプロピルメチル 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 1— 216:2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 シクロプロピルェチル）一1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—ォ ン、
化合物番号 1— 220:2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 プロぺ-ル）一1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 1— 231:2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）
3 ェチュル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1— 232:2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）
3— (2 プロピ-ル）一1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 1— 233:3—（2 ブチュル） -2- (3 シクロプロポキシー4ージフルォ ロメトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 1— 236:2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）
3— (4—メチル 2 ペンチ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4— オン、
化合物番号 1— 237:2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル） 3— (1—ヒドロキシ一 2—プロべ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4 オン、
化合物番号 1— 245:2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル） 3—フエ-ルー 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1— 334:2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル） 3— (4 ピラゾリル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 1 -378:3-ベンジル 2—（ 3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメト キシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1— 379:2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 フルォロベンジル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 1— 380:2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル） 3— (3 フルォロベンジル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 1— 381:2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル） 3— (4 フルォロベンジル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 1— 389 :3—（2 シァノベンジル） 2—（3 シクロプロポキシー4ージ フルォロメトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 1—390 :3—（3 シァノベンジル） 2—（3 シクロプロポキシー4ージ フルォロメトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 1—393 : 3—（3 カルボキシベンジル） 2—（3 シクロプロポキシ 4 —ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 化合物番号 1—439 : 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル） 3— (6—メトキシ一 2 ピリジルメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4 オン、
化合物番号 1—445 : 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル） 3— (6—メトキシ一 3 ピリジルメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4 オン、
化合物番号 1—460 : 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル） 3 フエネチノレ一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1—476 : 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル） 3 ヒドロキシフエ-ルメチルー 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 1 482 : 2—（3 シクロプロピルメトキシ 4 ジフルォロメトキシフエ- ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1— 483 : 3 クロ口— 2— (3 シクロプロピルメトキシ 4 ジフルォロメ トキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1 486 : 2—（3 シクロプロピルメトキシ 4 ジフルォロメトキシフエ- ル）一 3 ェチル 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 1 545： 2—（3 シクロプロピルメトキシ 4 ジフルォロメトキシフエ- ル）一 3 フエ-ル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 1— 666 : 2—（4ージフルォロメトキシー3 イソプロポキシフエ-ル） 1
, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
化合物番号 1— 667 : 3 クロロー 2—（4ージフルォロメトキシー3 イソプロポキシフ ェニノレ） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1— 668 : 3 ブロモ 2—（4 ジフルォロメトキシ 3 イソプロポキシフ ェニノレ） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 1— 850 : 2—（3 シクロブトキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1— 851 : 3 クロ口— 2— (3 シクロブトキシ 4 ジフルォロメトキシフ ェニノレ） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1— 852 : 3 ブロモ 2— (3 シクロブトキシ 4 ジフルォロメトキシフ ェニノレ） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1— 870 : 2—（3 シクロブトキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）ー3
—フエ二ノレ一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1 917 : 3 クロロー 2—（3 シクロプロポキシ 4ーメトキシフエ-ル）
— 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1— 918 : 3 ブロモ 2—（3 シクロプロポキシ 4ーメトキシフエ-ル） — 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1 923： 3 ブチルー 2—（3 シクロプロポキシ 4ーメトキシフエ-ル） — 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1—1101 : 3 クロ口 2— (3 シクロプロピルメトキシ— 4—メトキシフエ 二ノレ） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1—1191 : 3 クロ口 2— (3—イソプロポキシ—4—メトキシフエ-ル） — 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1— 1224 : 3 クロ口 2— (3 シクロブトキシ 4 メトキシフエ-ル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
化合物番号 1 1256 : 2—（3 シクロペントキシ 4 メトキシフエ-ル） 1 , 5 ジ ヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 1 1289 : 2—（3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） —3—イソブトキシメチル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 1— 1299 : 3—（sec ブトキシメチル）ー2—（3 シクロプロポキシー4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 1— 1309 : 3 （tert ブトキシメチル）ー2—（3 シクロプロポキシー4 —ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 化合物番号 1 1319 : 2—（3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） — 3— (1—ェチルプロポキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン— 4 オン、
化合物番号 2— 2 : 3 クロ口 2— (8—ジフルォロメトキシ 2, 2 ジメチル 2H— クロメンー5—ィノレ）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジンー4 オン、 化合物番号 2— 4： 2— (8 ジフルォロメトキシ 2, 2 ジメチル 2H クロメン— 5 —ィル）一3—メチル 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 2— 5： 2— (8 ジフルォロメトキシ 2, 2 ジメチル 2H クロメン 5 —ィル）一3 ェチル 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン、 化合物番号 2— 38 : 3 シクロプロピルー2—（8 ジフルォロメトキシ 2, 2 ジメチ ノレ一 2H—クロメン一 5—ィノレ）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 化合物番号 3— 1： 2— (2 シクロプロピル 8 ジフルォロメトキシ 2H クロメン — 5—ィル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン、
化合物番号 4— 35 : 3 クロ口一 2— (8—ジフルォロメトキシ 2H クロメン 2 ス ピロ一 1，一シクロブタン一 5—ィノレ）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4 オン、
化合物番号 4— 68 : 3 クロ口一 2— (8 ジフルォロメトキシ 2H クロメン 2 ス ピロ一 1，一シクロペンタン一 5—ィノレ）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4 オン、
化合物番号 5— 67 : 2—（7 ジフルォロメトキシ 2, 3 ジヒドロべンゾフラン 2— スピロ一 1，ーシクロペンタンー4ーィノレ） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オン、
化合物番号 5— 166 : 2—（2, 3 ジヒドロ 7 メトキシベンゾフラン一 2 スピロ 1 ，一シクロペンタン一 4—ィノレ）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 、又は
化合物番号 5— 167 : 3 クロ口一 2— (2, 3 ジヒドロ 7 メトキシベンゾフラン一 2 —スピロ一 1， 一シクロペンタン一 4—ィノレ）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジ ンー 4一才ンである。
[0161] 本発明の一般式（1)で表わされるピロ口ピリダジノン化合物又はその薬理上許容さ れる塩は、溶解性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベ イラピリティー（bioavailability; BA)、 in vitro活性、 in vivo活性、薬効発現の早さ、薬 効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、また 、優れた PDE4阻害活性を示し、又、嘔吐等の副作用の発現が少ないことから、本発 明により、 PDE4が関与する呼吸器疾患 (例えば、気管支喘息 (アトピー性喘息を含 む)、 COPD、慢性気管支炎、肺炎性疾患、成人呼吸窮迫症候群 (ARDS)等)の予 防'治療剤 (特に気管支喘息及び COPDの予防'治療薬として期待できる。 )として有 用である。
更に、本発明化合物（1)は、 PDE4の関与が知られているその他の疾患、例えば、 サイト力イン (IL—1、 IL 4、 IL 6及び TNF (腫瘍壊死因子)）等の関与する疾患（ 例えば、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、敗血症性ショック、 内毒素性ショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群、腎炎、肝炎、感 染 (細菌及びウィルス)、循環不全 (心不全、動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中）等)等の 予防 ·治療薬としても有用である。
[0162] 本発明のピロ口ピリダジノンィ匕合物は、以下の方法により製造することができる。
[製法 1]
Figure imgf000197_0001
[0164] 式中、
Figure imgf000197_0002
R2、 R3及び R4は、前記と同意義を示し、 R5は、 4—メトキシベンジル基、 メトキシメチル（以下 MOMと略す)基、メトキシェトキシメチル（以下 MEMと略す)基、 ベンジルォキシメチル（以下 BOMと略す)基、 2—トリメチルシリルエトキシメチル（以 下 SEMと略す)基、 tert—ブトキシカルボ-ル（以下 BOCと略す)基又はテトラヒドロ ビラニル（以下 THPと略す)基を示し、 R6は、ベンジル基、 4—メトキシベンジル基、 MOM基、 MEM基、 BOM基、 SEM基、 BOC基又は THP基を示し、 R5'は、 SEM 基又は BOM基 (但し R5'が BOM基の場合、 R6は BOM基ではない）を示し、 R5"は、 BOM基を示し、 R6は、 MOM基、 MEM基、 BOM基、 SEM基、 BOC基又は THP 基を示し、 Xは塩素、臭素又はヨウ素原子を示し、 Zはジヒドロキシボリル基又は 4, 4, 5, 5—テトラメチル [1, 3, 2]ジォキサボ口ラ-ル基等のボロン酸エステル基を示す。
[0165] 製法 1は、ピロ口ピリダジノンィ匕合物（3)とボロン酸ィ匕合物 (4)とを反応させて、中間 体化合物（2)を製造し、次いで、 2つの保護基を同時又は段階的に除去することで、 本発明の化合物（1)を製造する方法である。
[0166] [工程 1A]
工程 1Aは、いわゆる鈴木 (Suzuki)反応であり、不活性溶媒中、不活性気体雰囲 気下、塩基又はフッ化物（但し、 R5が SEM基の場合は塩基が好ましい。）のいずれ かとパラジウム触媒の存在下、化合物（3)と化合物 (4)とを反応させて、化合物（2)を 製造する工程である。
使用されるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム—活性炭素若しくはパラジ ゥム黒等の金属パラジウム類;テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム、塩化ビス
(トリフエ-ルホスフィン）パラジウム、塩ィ匕 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエロセ ンパラジウム若しくはトリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等の有機パラジウム 錯体;又は塩化パラジウム若しくは酢酸パラジウム等のパラジウム塩類等が挙げられ 、好ましくは、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム又は酢酸パラジウムである 。触媒としてのパラジウムの使用量は、化合物（3) 1モルに対して、通常、 0. 0001乃 至 1倍モル量であり、好ましくは、 0. 005乃至 0. 3倍モル量である。
[0167] なお、触媒としてトリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、塩化パラジウム又は 酢酸パラジウムを用いる場合は、特に有機ホスフィンィ匕合物を共存させることが好ま しい。
使用される有機ホスフィンィ匕合物としては、例えば、トリブチルホスフィン、トリ (tert —ブチル）ホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン、ブチルジー 1—ァダマンチルホス フィン、トリフエ-ルホスフィン、トリ（o—トリル）ホスフィン、 2—ジシクロへキシルホスフ イノ一 2，， 6，一ジメトキシビフエ-ル、 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン又 は 1, 2, 3, 4, 5—ペンタフエ-ル一 1，一（ジ一 t—ブチルホスフイノ）フエ口セン等が 挙げられ、好ましくは、トリシクロへキシルホスフィン、ブチル一ジ一 1—ァダマンチル ホスフィン、トリフエ-ルホスフィン又は 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 6'—ジメ トキシビフエ-ルである。有機ホスフィン化合物の使用量は、パラジウム 1モルに対し て、通常、 1乃至 3倍モル量であり、好ましくは、 1. 5乃至 2. 5倍モル量である。
[0168] 使用される塩基又はフッ化物としては、例えば、酢酸ナトリウム若しくは酢酸カリウム 等のアルカリ金属酢酸塩;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等のァ ルカリ金属炭酸塩；リン酸ナトリウム若しくはリン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩； 水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物 ；水酸ィ匕テトラメチルアンモ-ゥム、水酸ィ匕テトラェチルアンモ -ゥム若しくは水酸ィ匕 テトラプチルアンモ -ゥム等の四級アンモ-ゥム水酸化物；又はフッ化セシウム、フッ 化テトラメチルアンモ-ゥム、フッ化テトラェチルアンモ -ゥム若しくはフッ化テトラプチ ルアンモ -ゥム等のフッ化物等が挙げられ、好ましくは、炭酸ナトリウム又はリン酸カリ ゥムである。塩基又はフッ化物の使用量は、化合物（3) 1モルに対して、通常、 1乃至 10倍モル量であり、好ましくは、 2乃至 5倍モル量である。
使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム又はアルゴンガス等が挙げ られる。
[0169] 使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料、触媒及び塩基 (又はフッ 化物）をある程度溶解する溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ベンゼン若 しくはトルエン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン若 しくは 1, 4 ジォキサン等のエーテル類;メタノール、エタノール、プロパノール若しく はイソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル若しくは酢酸ェチル等のエステル 類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド若しくは N—メチルピロ リドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ァセトニトリル若しくは プロピオ-トリル等の-トリル類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好 ましくは、トルエン、トルエン—エタノール—水混合溶媒又はトルエン—水混合溶媒 である。
化合物 (4)の使用量は、化合物（3) 1モルに対して、通常、 1乃至 3倍モル量であり 、好ましくは、 1乃至 1. 5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 0°C乃至 20 0°Cであり、好ましくは、 50°C乃至 150°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 240時間であり、 好ましくは、 1時間乃至 48時間である。
[0170] 工程 1B、（工程 1B11 工程 1B12)及び（工程 1B21 工程 1B22)は、いずれも 、化合物（2)から、保護基を除去して本発明の化合物（1)を製造する工程である。
(A)工程 1Bは、化合物（2)から、保護基である R5及び R6を同時に除去して、本発 明の化合物（1)を製造する工程である。
(B) (工程 1B11—工程 1B12)及び（工程 1B21—工程 1B22)は、保護基である R 5'及び R6'、並びに R6"及び R5"をそれぞれ段階的に除去して、本発明の化合物（1)を 製造する工程である。
[0171] [工程 1B]
工程 1Bにおいて、 R5及び R6を同時に除去するためには、適切な R5及び R6の組み 合せが必要であり、それぞれの組み合せのもと、酸性条件下での処理、水素化分解 条件下での処理又は特定の条件のフッ化物処理条件下での処理により行われる。 酸性条件下で除去するための R5及び R6の組み合せとしては、 R5及び R6が共に 4 ーメトキシベンジル基、 MOM基、 MEM基、 BOM基、 SEM基、 BOC基又は THP 基である組み合せが適切である。
水素化分解条件下で除去するための R5及び R6の組み合せとしては、 R5が BOM基 であり、且つ R6がベンジル基又は BOM基である組み合せが適切である。
特定の条件のフッ化物処理条件下で除去するためには、 R5及び R6が共に SEM基 である組み合せが適切であり、例えば、不活性溶媒中、反応温度としては 80°C以上 であるという特定の反応条件下で行われる必要がある。
[0172] 工程 1Bが酸性条件下で行われる場合は、不活性溶媒中、酸又はルイス酸で処理 すること〖こより実施される。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若し くはイソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン若しく は 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロ口ホルム若しくは 1, 2 ージクロ口エタン等のハロゲンィ匕脂肪族炭化水素類;ギ酸、酢酸、プロピオン酸若しく はトリフルォロ酢酸等の有機酸類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、 好ましくは、メタノール、エタノール又は 1, 4 ジォキサンである。
使用される酸又はルイス酸としては、例えば、塩化水素ガス、塩酸、臭化水素酸、ョ ゥ化水素酸、硫酸、リン酸、 p トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢 酸又は三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体等が挙げられ、好ましくは、塩化水素 ガス又は塩酸である。
酸の使用量は、化合物（2) 1モルに対して、通常、 10乃至 2000倍モル量であり、 好ましくは、 30乃至 300倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 0°C乃至 20 0°Cであり、好ましくは、 15°C乃至 150°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 240時間であり、 好ましくは、 1乃至 48時間である。
工程 1Bが水素化分解条件下で行われる場合 (ィ匕合物の R5が BOM基で、且つ R6 がベンジル基又は BOM基の場合）は、不活性溶媒中、触媒存在下に行われる。 使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若し くはイソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン若しく は 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロ口ホルム若しくは 1, 2 —ジクロロェタン等のハロゲンィ匕脂肪族炭化水素類;ギ酸メチル、ギ酸ェチル、酢酸 メチル若しくは酢酸ェチル等のエステル類;ギ酸、酢酸、プロピオン酸若しくはトリフ ルォロ酢酸等の有機酸類；ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類；水；又 はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール又はエタノールであ る。
使用される触媒は、例えば、パラジウム—活性炭素、白金—活性炭素、白金黒、口 ジゥム一活性炭素又はラネーニッケル等が挙げられ、好ましくは、ノ《ラジウム一活性 炭素又はラネーニッケルである。触媒の使用量は、化合物（2) 1モルに対して、通常 、 0. 0005乃至 1倍モル量であり、好ましくは、 0. 01乃至 0. 1倍モル量である。 なお、反応を促進するための添加物として酸をカ卩えてもよい。
使用される酸としては、例えば、塩化水素ガス、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はトリフルォロ酢酸等が挙げられ、好まし くは、塩酸、臭化水素酸、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はトリフルォロ 酢酸である。酸の使用量は、化合物（2) 1モルに対して、通常、 0. 5乃至 10倍モル 量であり、好ましくは、 1乃至 3倍モル量である。
水素化分解反応における水素分圧は、通常、 1気圧乃至 10気圧であり、好ましくは 、 1気圧乃至 5気圧である。 反応温度は、原料、溶媒などの種類、使用量などによって異なるが、通常、 o°c乃 至 100°Cであり、好ましくは、 15°C乃至 80°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常 15分間乃至 72時間であり、好ま しくは、 30分間乃至 48時間である。
[0174] 工程 1Bがフッ化物処理条件下で行われる場合 (ィ匕合物の R5及び R6力 共に SEM 基である場合)の特定の反応条件は、以下の通りである。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されず、例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリ ドン若しくは N, N ジメチルァセトアミド等のアミド類； 1, 4 ジォキサン若しくは 1, 2 ジメトキシェタン等のエーテル類；ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素 類；又はジメチルスルホキシド等のスルホキシド類が挙げられ、好ましくは、 N, N ジ メチルホルムアミド、 N メチルピロリドン又は N, N ジメチルァセトアミドである。 使用されるフッ化物としては、例えば、フッ化テトラェチルアンモニゥム又はフッ化テト ラブチルアンモ-ゥム等が挙げられる。フッ化物の使用量は、化合物（2) 1モルに対 して、通常、 1乃至 100倍モル量であり、好ましくは、 5乃至 15倍モル量である。
反応を促進するために、例えば、アンモニア、メチルァミン、ェチルァミン、プロピルァ ミン又はエチレンジァミン等のアミン類をカ卩えてもよい。ァミン類の使用量は、化合物（ 2) 1モルに対して、通常、 1乃至 100倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 15倍モル量 である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 80°C乃至 1 50°Cであり、好ましくは、 80°C乃至 100°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常 15分間乃至 72時間であり、好ま しくは、 30分間乃至 48時間である。
[0175] (工程 1B11 工程 1B12)は、先ず R5'、次いで R6の順序で保護基を除去するェ 程である。
(工程 1B11 -工程 1B12)にお 、て、化合物（2' )力も本発明の化合物（1)を製造 するためには、 R5'及び R6の適切な組み合せのもと、適切な反応条件を選択する必 要がある。 [0176] [工程 1B11]
工程 1B11にお 、て、 R5'を除去する処理法としては、
(処理 1)R5'が SEM基の場合のフッ化物による処理、又は
(処理 2) R5'が BOM基で、且つ R6が BOM基以外の基である場合の水素化分解条 件下での処理が適切である。
[0177] (処理 1)
工程 1B11の、化合物（2' ) (R5'が SEM基である場合)から化合物（5)を製造する 工程は、不活性溶媒の存在下、フッ化物で処理することにより行われる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若し くはイソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン若しく は 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル類；ギ酸メチル、ギ酸ェチル、酢酸メチル若し くは酢酸ェチル等のエステル類；ァセトニトリル若しくはプロピオ-トリル等の-トリル 類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン又は 1, 2 ジメトキシェタンである。
使用されるフッ化物としては、フッ化テトラェチルアンモ -ゥム又はフッ化テトラプチ ルアンモ -ゥム等が挙げられる。フッ化物の使用量は、化合物（2' ) 1モルに対して、 通常、 1乃至 100倍モル量であり、好ましくは、 5乃至 15倍モル量である。
反応を促進するために、アンモニア、メチルァミン、ェチルァミン、プロピルアミン又は エチレンジァミン等のアミン誘導体をカ卩えてもよ 、。
ァミン誘導体の使用量は、化合物（2' ) 1モルに対して、通常、 1乃至 100倍モル量 であり、好ましくは、 5乃至 15倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 0°C乃至 10 0°Cであり、好ましくは、 15°C乃至 80°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 240時間であり、 好ましくは、 1乃至 24時間である。
[0178] (処理 2)
工程 1B11の、化合物（2，）（R5が BOM基で、且つ R6が BOM基以外の基である場 合)から化合物（5)を製造する工程は、前記「工程 1B」の水素化分解条件下での処 理に準じて行うことができる。
[0179] [工程 1B12]
工程 1B12において、 R6を除去する処理法としては、
(処理 3) R6が 4ーメトキシベンジル基、 MOM基、 MEM基、 BOM基、 SEM基、 BO C基又は THP基である場合の酸性条件下での処理、
(処理 4) R6がべンジル基の場合の、強い水素化分解条件下での処理、又は (処理 5) R6が SEM基の場合のフッ化物による処理
が適切である。
[0180] (処理 3)
工程 1B12の、化合物（5)から本発明の化合物（1)を製造する工程は、前記「工程 1B」の酸性条件下での処理に準じて行うことができる。
[0181] (処理 4)
工程 1B12の、化合物（5)から本発明の化合物（1)を製造する工程において、化合 物（5)の R6がべンジル基の場合の、強い水素化分解条件とは、不活性溶媒として酢 酸を用い、反応温度は、好ましくは、 80°C乃至 110°Cの範囲であり、反応時間は、反 応温度等によって異なる力 好ましくは、 6乃至 48時間である以外は、前記「工程 1B 」の水素化分解条件と同様の処理条件をいう。
[0182] (処理 5)
工程 1B12の、 R6が SEM基である化合物（5)力も本発明の化合物（1)を製造する 工程は、前記「工程 1B11」の（処理 1)に準じて行うことができる。反応を促進するた めに、臭化リチウムを加えてもよい。
臭化リチウムの使用量は、化合物（5) 1モルに対して、通常、 1乃至 20倍モル量で あり、好ましくは、 1乃至 5倍モル量である。
[0183] (工程 1B21—工程 1B22)は、先ず R6'、次いで "の順序で保護基を除去するェ 程である。
(工程 1B21 -工程 1B22)にお 、ても、化合物（2")力 本発明の化合物（1)を製 造するためには、 if及び ifの適切な組み合せのもと、それぞれの工程で適切な反 応条件を選択する必要がある。
[0184] [工程 1B21]
工程 1B21において、 R6'を除去する処理法としては、
(処理 6)R5力 ¾OM基で、且つ R°が MOM基、 MEM基、 BOM基、 SEM基、 BOC 基又は THP基である場合、比較的弱 、酸性条件下での処理が適切である。
[0185] (処理 6)
工程 1B21の、化合物（2")力も化合物（6' )を製造する工程は、反応温度及び反 応時間以外は、前記「工程 1B」の酸性条件下での処理に準じて行うことができる。 反応温度は、好ましくは、 0°C乃至 100°Cであり、更に好ましくは、 15°C乃至 60°C の範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 10時間であり、好 ましくは、 30分間乃至 5時間である。
[0186] [工程 1B22]
工程 1B22において、 ifを除去する処理法としては、
(処理 7)工程 1Bにおいて、 R6を除去する条件よりも強い酸性条件下での処理が適 切である。
[0187] (処理 7)
工程 1B22の化合物（6' )力も本発明の化合物（1)を製造する工程にぉ 、て、「ェ 程 1B」における R6を除去する条件よりも強い酸性条件下での処理条件とは、反応温 度及び反応時間以外は、前記「工程 1B」の酸性条件下での処理条件と同様の処理 条件である。
反応温度は、好ましくは、 50°C乃至 150°Cであり、更に好ましくは、 80°C乃至 120 °Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、好ましくは、 1時間乃至 48時間であり 、更に好ましくは、 5時間乃至 24時間である。
[製法 2]
Figure imgf000206_0001
[0189] 式中、 R R2、 R3、 R4、 R X及び Zは、前記と同意義を示す。
製法 2は、本発明の化合物（1)を製造するための別法である。
[0190] 工程 2Aは、ボロン酸ィ匕合物 (4)と化合物（3a)との鈴木（Suzuki)反応により、化合 物（6)を製造する工程である。本工程は、化合物（3)の代わりに化合物（3a)を、触 媒としてテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウムを使用する以外は、前記「工程 1 A」に準じて行われる。
[0191] 工程 2Bは、化合物 (6)から保護基である R5を除去して、本発明の化合物（1)を製 造する工程である。本工程は、化合物（2)の代わりに化合物（6)を使用する以外は、 前記「工程 1B」に準じて行われる。
[0192] なお、「製法 1」及び「製法 2」において原料物質として用いられる化合物（3)又は化 合物（4)において R1がジフルォロメチル基である化合物、並びに中間物質である化 合物（2)、化合物（5)又は化合物（6)は新規化合物であり、以下に示す製法 4乃至 3 1、若しくは 43乃至 47のいずれかの製法により製造することができる。
また、化合物 (4)において R1がメチル基である化合物は、公知である力、又は公知 の化合物より公知の方法 (例えば、 Synthesis, 18, 2805 (2003)参照）により製造 することができる。
[製法 3] キ
Figure imgf000207_0001
ル基、芳香環基、複素芳香環基又は R4に定義された C Cアルキル基を示し、 (C
1 8 7 Cァラルキル基としては、例えば、ベンジル又はフエネチル基が挙げられ、芳香環
8
基としては、例えば、フエニル又はナフチル基が挙げられ、好ましくは、フエ-ル基で あり、複素芳香環基としては、例えば、チェ-ル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チ ァゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジ -ル、ピリミジ- ル又はピラジュル基等が挙げられ、好ましくは、チェ-ル、チアゾリル、ピラゾリル又 はピリジル基である。）、 R7及び R8は、同一又は異なって、 C— Cアルキル基又は「
1 4
C—Cアルコキシ基で置換されていてもよい C—Cァラルキル基」を示し、（C—C
1 2 7 8 1 アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチル、 sec ブチル又は tert ブチル基が挙げられ、好ましくは、メチル又はェチ ル基であり、「C— Cアルコキシ基で置換されていてもよい C— Cァラルキル基」と
1 2 7 8
しては、例えば、ベンジル、 4—メトキシベンジル、 3—メトキシベンジル、 2—メトキシ ベンジル、 4 エトキシベンジル、 3 エトキシベンジル、 2 エトキシベンジル、フエ ネチル、 4ーメトキシフエネチル、 3—メトキシフエネチル、 2—メトキシフエネチル、 4 エトキシフエネチル、 3 エトキシフエネチル又は 2 エトキシフエネチル基等が挙げ られ、好ましくは、ベンジル又は 4—メトキシベンジル基である。）、
Mは、 Grignard試薬及び有機リチウム試薬等の有機金属化合物を形成する MgCl 、 MgBr又は Li等の対金属を示す。
[0195] 製法 3は、安息香酸化合物（7)を原料物質として、ピロ口ピリダジノン骨格を逐次的 に構築して、本発明の化合物（1 ' )を製造するための方法である。
[0196] 工程 3Aは、不活性溶媒中、化合物（7)とハロゲン化剤とを反応させて酸ハライドィ匕 合物へ導いた後、次いで、塩基の存在下、 N, O ジメチルヒドロキシルァミンと反応 させることにより、アミドィ匕合物（8)を製造する工程である。化合物（7)は、公知である 力 又は後記の「製法 41」により製造することができる化合物である。
[0197] 使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン若しくは 1, 2 —ジクロロェタン等のハロゲンィ匕脂肪族炭化水素類； 1, 4 ジォキサン、テトラヒドロ フラン、ジェチルエーテル若しくは 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル類； N, N- ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド若しくは N—メチルピロリドン等の アミド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、 N, N ジメチルホルムアミド又はこれらの混合溶媒である。
使用されるハロゲン化剤としては、例えば、塩ィ匕チォ -ル、三塩化リン、三臭化リン、 ォキシ塩化リン又は五塩化リン等が挙げられ、好ましくは、塩ィ匕チォ-ルである。ハロ ゲン化剤の使用量は、化合物（7) 1モルに対して、通常、 1乃至 10倍モル量であり、 好ましくは、 1乃至 3倍モル量である。
N, O ジメチルヒドロキシルァミンの使用量は、化合物（7) 1モルに対して、通常、 1乃至 10倍モル量であり、好ましくは、 4. 5乃至 5. 5倍モル量である。
使用される塩基としては、例えば、トリェチルァミン若しくは N, N ジイソプロピルェ チルァミン等の有機塩基;又は炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基が 挙げられ、好ましくは、トリェチルァミン又は N, N ジイソプロピルェチルァミンである 。塩基の使用量は、化合物（7) 1モルに対して、通常、 1乃至 100倍モル量であり、好 ましくは、 1乃至 20倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 20°C乃 至 100°Cであり、好ましくは、—5°C乃至 50°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 24時間であり、好 ましくは、 1時間乃至 6時間である。
[0198] 工程 3Bは、不活性溶媒中、化合物（8)と有機リチウム化合物又は Grignardィ匕合 物等の有機金属化合物（9)とを反応させることにより、カルボ-ルイ匕合物（10)を製造 する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、 1, 4ージォキサン、テトラヒドロフラン、ジ ェチルエーテル若しくは 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル類又はこれらの任意の 混合溶媒が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル又はこれらの 混合溶媒である。
使用される有機金属化合物（9)としては、例えば、メチルリチウム、ブチルリチウム、 フエ-ルリチウム等の有機リチウム試薬;又はメチルマグネシウムプロミド、ェチルマグ
ド等の有機マグネシウム試薬 (Grignard試薬）が挙げられ、好ましくは、メチルマグネ グネシゥムブ口ミド、フエニルマグネシウムブロミド、ベンジルマグネシウムブロミド又は フエネチルマグネシウムプロミドである。有機金属化合物（9)の使用量は、化合物（8) 1モルに対して、通常、 1乃至 10倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 3倍モル量であ る。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 20°C乃 至 100°Cであり、好ましくは、—5°C乃至 50°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 240時間であり、 好ましくは、 1時間乃至 24時間である。
[0199] 工程 3Cは、不活性溶媒中、臭素化剤を用いて、臭素化された化合物（11)を製造 する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若し くはイソプロパノール等のアルコール類；ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタン 、 1, 4 ジォキサン若しくはテトラヒドロフラン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロ口 ホルム若しくは 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲンィ匕脂肪族炭化水素類；酢酸メチル 若しくは酢酸ェチル等のエステル類；酢酸、プロピオン酸若しくはトリフルォロ酢酸等 の有機酸類;又はこれらの任意の混合溶媒が挙げられ、好ましくは、メタノール、イソ プロパノール又はテトラヒドロフランである。
使用される臭素化剤としては、例えば、臭素、ベンジルトリメチルアンモ-ゥムトリブ 口ミド、トリメチルフエ-ルアンモ-ゥムトリブ口ミド、テトラメチルアンモ-ゥムトリブロミド 、テトラエチルアンモ-ゥムトリブ口ミド、テトラプチルアンモ-ゥムトリブロミド又はピリジ ユウムヒドロブロミドペルブロミド等が挙げられ、好ましくは、臭素又はトリメチルフエ- ルアンモ-ゥムトリブロミドである。臭素ィ匕剤の使用量は、化合物（10) 1モルに対して 、通常、 1乃至 50倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 10倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 20°C乃 至 100°Cであり、好ましくは、—5°C乃至 50°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 240時間であり、 好ましくは、 1時間乃至 48時間である。
工程 3Dは、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（11)とァセト酢酸エステル誘導 体（ 12)との反応により、ジケトンィ匕合物（13)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若し くはイソプロパノール等のアルコール類；ジェチルエーテル、 1, 4 ジォキサン若しく はテトラヒドロフラン等のエーテル類;ジクロロメタン、クロ口ホルム若しくは 1, 2—ジク ロロェタン等のハロゲンィ匕脂肪族炭化水素類；酢酸メチル若しくは酢酸ェチル等のェ ステル類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド若しくは N—メ チルピロリドン等のアミド類；ァセトニトリル若しくはプロピオ-トリル等の-トリル類；又 はこれらの任意の混合溶媒が挙げられ、好ましくは、メタノール又はエタノールである 使用されるァセト酢酸エステル誘導体（12)としては、例えば、 4一べンジルォキシ 3—ォキソ酪酸メチル、 4 ベンジルォキシー 3—ォキソ酪酸ェチル、 4一べンジル ォキシ 3—ォキソ酪酸プロピル、 4 ベンジルォキシ 3—ォキソ酪酸イソプロピル 、 4ーメトキシー3—ォキソ酪酸メチル、 4ーメトキシー3—ォキソ酪酸ェチル、 4ーメト キシ一 3—ォキソ酪酸プロピル、 4—メトキシ一 3—ォキソ酪酸イソプロピル、 4—ェトキ シ 3—ォキソ酪酸メチル、 4 エトキシ 3—ォキソ酪酸ェチル、 4 エトキシ 3— ォキソ酪酸プロピル、 4—エトキシ一 3—ォキソ酪酸イソプロピル、 3—ォキソ 4—プ 口ポキシ酪酸メチル、 3—ォキソー4 プロポキシ酪酸ェチル、 3—ォキソー4 プロ ポキシ酪酸プロピル、 3—ォキソー4 プロポキシ酪酸イソプロピル、 4一（4ーメトキシ ベンジルォキシ） 3—ォキソ酪酸メチル、 4— (4—メトキシベンジルォキシ） 3—ォ キソ酪酸ェチル、 4一（4ーメトキシベンジルォキシ）一 3—ォキソ酪酸プロピル又は 4 一（4ーメトキシベンジルォキシ） 3—ォキソ酪酸イソプロピル等が挙げられ、好まし くは、 4一べンジルォキシ 3—ォキソ酪酸メチル、 4一べンジルォキシ 3—ォキソ 酪酸ェチル、 4ーメトキシー3—ォキソ酪酸メチル、 4ーメトキシー3—ォキソ酪酸ェチ ル、 4 エトキシ 3—ォキソ酪酸メチル、 4 エトキシ 3—ォキソ酪酸ェチル、 4一 ( 4ーメトキシベンジルォキシ） 3—ォキソ酪酸メチル又は 4一（4ーメトキシベンジルォ キシ）—3—ォキソ酪酸ェチルである。ァセト酢酸エステル誘導体（12)の使用量は、 化合物（11) 1モルに対して、通常、 1乃至 10倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 2倍 モル量である。
使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム メトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド又はカリウム tert-ブトキシド等 が挙げられ、好ましくは、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドである。塩基の使 用量は、化合物（11) 1モルに対して、通常、 1乃至 10倍モル量であり、好ましくは、 1 乃至 2倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 20°C乃 至 100°Cであり、好ましくは、—5°C乃至 50°Cの範囲である。 反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 240時間であり、 好ましくは、 30分間乃至 48時間である。
[0201] 工程 3Eは、不活性溶媒中、化合物（13)とアンモ-ゥム塩（14)との反応により、ピ ロールイ匕合物（15)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若し くはイソプロパノール等のアルコール類；ジェチルエーテル、 1, 4 ジォキサン若しく はテトラヒドロフラン等のエーテル類;ジクロロメタン、クロ口ホルム若しくは 1, 2—ジク ロロェタン等のハロゲンィ匕脂肪族炭化水素類；酢酸メチル若しくは酢酸ェチル等のェ ステル類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド若しくは N—メ チルピロリドン等のアミド類；ァセトニトリル若しくはプロピオ-トリル等の-トリル類；又 はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール又はエタノールであ る。
使用されるアンモ-ゥム塩（14)としては、例えば、ギ酸アンモ-ゥム、酢酸アンモ- ゥム又はプロピオン酸アンモ-ゥム等が挙げられ、好ましくは、酢酸アンモ-ゥムであ る。アンモ-ゥム塩（14)の使用量は、化合物（13) 1モルに対して、通常、 1乃至 50 倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 10倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 0°C乃至 20 0°Cであり、好ましくは、 15°C乃至 100°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 240時間であり、 好ましくは、 30分間乃至 48時間である。
[0202] 工程 3Fは、不活性溶媒中、化合物（15)を酸化剤で処理することにより、ピロール 化合物（16)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若し くはイソプロパノール等のアルコール類；ジェチルエーテル、 1, 4 ジォキサン若しく はテトラヒドロフラン等のエーテル類;ジクロロメタン、クロ口ホルム若しくは 1, 2—ジク ロロェタン等のハロゲンィ匕脂肪族炭化水素類；酢酸メチル若しくは酢酸ェチル等のェ ステル類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N, ージメチルァセトアミド若しくは N—メ チルピロリドン等のアミド類；ァセトニトリル若しくはプロピオ-トリル等の-トリル類；水； 又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタンと水の混合溶 媒である。
使用される酸化剤としては、例えば、 2, 3 ジクロロ一 5, 6 ジシァノー 1, 4 ベン ゾキノン又は硝酸セリウム (IV)アンモ-ゥム等が挙げられ、好ましくは、 2, 3 ジクロ ロー 5, 6 ジシァノー 1, 4一べンゾキノンである。酸化剤の使用量は、化合物（15) 1 モルに対して、通常、 1乃至 50倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 3倍モル量である 反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 20°C乃 至 100°Cであり、好ましくは、—5°C乃至 50°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 240時間であり、 好ましくは、 30分間乃至 48時間である。
工程 3Gは、不活性溶媒中、化合物（16)とヒドラジン一水和物とを反応させることに より、ピロ口ピリダジノン骨格を有する本発明の化合物（1 ' )を製造する工程である。 使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ プロパノール、エチレングリコール若しくはジエチレングリコール等のアルコール類； ァセトニトリル若しくはプロピオ-トリル等の-トリル類； 1, 2 ジメトキシェタン、 1, 4 ジォキサン若しくはテトラヒドロフラン等のエーテル類； N, N ジメチルホルムアミド 、 N, N—ジメチルァセトアミド若しくは N—メチルピロリドン等のアミド類;水；又はこれ らの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、エチレングリコール又はジエチレン グリコールである。
ヒドラジン一水和物の使用量は、化合物（16) 1モルに対して、通常、 1乃至 100倍 モル量であり、好ましくは、 1乃至 10倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 0°C乃至 30 0°Cであり、好ましくは、 50°C乃至 200°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 240時間であり、 好ましくは、 1時間乃至 72時間である。
[製法 4]
Figure imgf000214_0001
酸化 (工程 4B1 ) 酸化 (工程 4B2) 酸化 (工程 4B3)
Figure imgf000214_0002
NH2NH2 (工程 4C1 ) NH2NH2 (工程 4C2) NH2NH2 (工程 4C3)
Figure imgf000214_0003
式中、
Figure imgf000214_0004
R4'、 R7及び R8は、前記と同意義を示し、 R5aは、 4—メトキシべ ンジル基、 MOM基、 MEM基、 BOM基、 SEM基又は THP基を示し、 R5bは、 BOC 基を示し、 R5eは、 THP基を示す。 [0206] 製法 4は、ピロ一ルイ匕合物（15)力 製法 1の中間体ィ匕合物（6a)、（6b)又は（6c) を製造するための方法であり、それぞれに対応する工程 4A (工程 4A1、 4A2、 4A3 )、工程 4B (工程 4B1、 4B2、 4B3)及び工程 4C (工程 4C1、 4C2、 4C3)よりなる。
[0207] 工程 4Aは、ピロ一ルイ匕合物（15)と化合物（17a)、（17b)又は（17c)とを反応させ て、それぞれに対応する保護基である R5a、 R5b又は R5eを導入する工程であるが、導 入する方法や条件に関しては、著書（W. Greene and P. G. H. Wuts"Protecti ve Group in Organic Synthesis" 3rd Ed. , John Wiley & Sons,参照) 等を参考にすることができる力 これらの条件に特に限定されるものではない。
[0208] 工程 4A1は、不活性溶媒中、塩基存在下、ピロ一ルイ匕合物（15)と化合物（17a)と を反応させて、化合物（15)のピロール環の NH基に保護基としての R5aが導入された 化合物（18a)を製造するための工程である。化合物（15)は、前記の「工程 3e」により 製造することができる。
[0209] 使用される化合物（17a)としては、例えば、 4ーメトキシベンジルクロリド、メトキシメ チルクロリド、メトキシェトキシメチルクロリド、ベンジルォキシメチルクロリド、（2—トリメ チルシリルエトキシ)メチルクロリド又はテトラヒドロビラ-ルクロリド等が挙げられる。ィ匕 合物（17a)の使用量は、化合物（15) 1モルに対して、通常、 1乃至 3倍モル量であり 、好ましくは、 1乃至 1. 5倍モル量である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4ージォキサン若しく は 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル類；酢酸メチル若しくは酢酸ェチル等のエス テル類；ァセトニトリル若しくはプロピオ-トリル等の-トリル類； N, N—ジメチルホル ムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド若しくは N—メチルピロリドン等のアミド類;ジメ チルスルホキシド等のスルホキシド類；ジクロロメタン、クロ口ホルム若しくは 1, 2—ジク ロロェタン等のハロゲンィ匕脂肪族炭化水素類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙 げられ、好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン又は 1, 2—ジクロロ ェタンである。
なお、不活性溶媒がエステル類、二トリル類又はハロゲン化脂肪族炭化水素類の 場合は、塩基としてはァミン類が好ましい。 使用される塩基としては、例えば、金属ナトリウム若しくは金属カリウム等のアルカリ 金属；水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；リチウムアミ ド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムビストリメチルシリル アミド等のアルカリ金属アミド；ナトリウム tert—ブトキシド若しくはカリウム tert—ブトキ シド等のアルカリ金属アルコキシド；又はトリェチルァミン、トリブチルァミン、 N, N— ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 2, 6—ルチジン若しくは 4ージメチル アミノビリジン等のアミン類等が挙げられ、好ましくは、金属ナトリウム、水素化ナトリウ ム、トリェチルァミン又は N, N ジイソプロピルェチルァミンである。塩基の使用量は 、化合物（15) 1モルに対して、通常、 1乃至 3倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 1. 5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 80°C乃 至 100°Cであり、好ましくは、 0°C乃至 60°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 240時間であり、 好ましくは、 1時間乃至 48時間である。
工程 4A2は、不活性溶媒中、塩基存在下、ピロ一ルイ匕合物（15)と化合物（17b)と を反応させて、化合物（15)のピロール環の NH基に保護基としての R5bが導入された 化合物（18b)を製造するための工程である。
使用される化合物（17b)としては、例えば、二炭酸ジ (tert プチル）、 tert ブト キシカルボ-ルアジド又は炭酸フエ-ル tert ブチル等が挙げられ、好ましくは、 ter t—ブトキシカルボ-ルアジド又は炭酸フエ-ル tert ブチルである。化合物（17b) の使用量は、化合物（15) 1モルに対して、通常、 1乃至 3倍モル量であり、好ましくは 、 1乃至 1. 5倍モル量である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4ージォキサン若しく は 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジ メチルァセトアミド若しくは N メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等 のスルホキシド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、 N, N— ジメチルホルムアミドである。 使用される塩基としては、例えば、金属ナトリウム若しくは金属カリウム等のアルカリ 金属；水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；リチウムアミ ド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムビストリメチルシリル アミド等のアルカリ金属アミド；又はナトリウム tert—ブトキシド若しくはカリウム tert— ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウム である。塩基の使用量は、化合物（15) 1モルに対して、通常、 1乃至 3倍モル量であ り、好ましくは、 1乃至 1. 5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 80°C乃 至 100°Cであり、好ましくは、 0°C乃至 60°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 240時間であり、 好ましくは、 1時間乃至 48時間である。
工程 4A3は、不活性溶媒中、塩化物若しくは酸存在下、ピロ一ルイ匕合物（15)とィ匕 合物（17c)とを反応させて、化合物（15)のピロール環の NH基に保護基としての R5e が導入された化合物（18c)を製造するための工程であり、 THP基を導入するための 別法である。
化合物（17c)の使用量は、化合物（15) 1モルに対して、通常、 1乃至 5倍モル量で あり、好ましくは、 1乃至 3倍モル量である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン若しくは 1 , 2 ジメトキシェタン等のエーテル類；酢酸メチル若しくは 酢酸ェチル等のエステル類；ァセトニトリル若しくはプロピオ-トリル等の-トリル類；ジ クロロメタン、クロ口ホルム若しくは 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲンィ匕脂肪族炭化水 素類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ジクロロメタン又は 1, 2—ジクロロェタンである。 使用される塩ィ匕物若しくは酸としては、例えば、塩ィ匕ォキザリル、塩化チォニル若し くは塩ィ匕ァセチル等の系中で塩ィ匕水素ガスを生じる塩ィ匕物;塩ィ匕水素ガス、メタンス ルホン酸又は p トルエンスルホン酸等の酸が挙げられ、好ましくは、塩化水素ガス 又は p トルエンスルホン酸である。塩ィ匕物若しくは酸の使用量は、化合物（15) 1モ ルに対して、通常、 0. 05乃至 3倍モル量であり、好ましくは、 0. 1乃至 0. 5倍モル量 である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 20°C乃 至 100°Cであり、好ましくは、 0°C乃至 50°Cである。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 48時間であり、好 ましくは、 1時間乃至 24時間である。
[0212] 工程 4B (工程 4B1 4B2 4B3)は、化合物（18a)、 （18b)又は（18c)をそれぞれ 酸化剤で処理することにより、それぞれの対応するホルミル体化合物（19a) (19b) 又は（19c)を製造するための工程である。本工程は、化合物（15)の代わりに化合物 (18a) （18b)又は（18c)を使用する以外は、前記「工程 3F」に準じて行われる。 工程 4C (工程 4C1 4C2 4C3)は、化合物（19a) （19b)又は（19c)を、それぞ れヒドラジン一水和物と反応させることにより、それぞれの対応するピロ口ピリダジノン 骨格を有する化合物（6a) （6b)又は（6c)を製造するための工程である。本工程は 、化合物（16)の代わりに化合物（19a) （19b)又は（19c)を使用する以外は、前記 の「工程 3G」に準じて行われる。
[製法 5]
Figure imgf000218_0001
[0214] 式中、
Figure imgf000218_0002
X及び Zは、前記と同意義を示し、 R9は、前記と同意義 の「置換基群 (c)から選択される置換基で置換されて!、てもよ 、芳香環基若しくは複 素芳香環基」を示す。 [0215] 製法 5は、前記の中間体化合物（6)の R4が R9で置換されたメチル基である化合物（ 6d)を製造するための方法である。
[0216] 工程 5Aは、ボロン酸化合物（4)とピロール化合物（20)との鈴木（Suzuki)反応に より、化合物（19)を製造する工程である。化合物 (4)は、後記の「製法 28」、「製法 2 9」、「製法 30」又は「製法 31」の何れかの方法により製造することができる。化合物（2 0)は、後記の「工程 23D」により製造することができる。本工程は、化合物（3)の代わ りに化合物（20)を使用する以外は、前記の「工程 1A」に準じて行われる。
[0217] 工程 5Bは、化合物（19d)をヒドラジン一水和物と反応させることにより、ピロロピリダ ジノン骨格を有する化合物（6d)を製造する工程である。本工程は、化合物（16)の 代わりに化合物（19d)を使用する以外は、前記の「工程 3G」に準じて行われる。
[製法 6]
Figure imgf000219_0001
[0219] 式中、
Figure imgf000219_0002
R3、 R5、 R6、及び Xは、前記と同意義を示す。
製法 6は、前記の中間体ィ匕合物（2)及びィ匕合物（6)の R4が塩素、臭素又はヨウ素原 子である化合物を、それぞれ製造するための方法である。本製法は、共通のハロゲ ン化剤 (21)を使用して化合物（2f)を製造する工程 (工程 6A)及び化合物 (6f)を製 造する工程（工程 6B)よりなる。
[0220] 工程 6Aは、不活性溶媒中、化合物（2e)とハロゲン化剤 (21)とを反応させて、ハロ ゲン化された化合物（2f)を製造する工程である。
化合物（2e)は、例えば、前記「工程 1A」により製造することができる。 使用されるハロゲン化剤（21)としては、例えば、塩素、スルフリルクロリド若しくは N —クロロスクシンイミド等の塩素ィ匕剤；臭素、ベンジルトリメチルアンモ-ゥムトリブロミド
、トリメチルフエ-ルアンモ-ゥムトリブ口ミド、テトラメチルアンモ-ゥムトリブ口ミド、テト ラエチルアンモ-ゥムトリブ口ミド、テトラプチルアンモ-ゥムトリブ口ミド、ピリジ-ゥムヒ ドロブロミドペルブロミド若しくは N ブロモスクシンイミド等の臭素ィ匕剤；又は塩ィ匕ヨウ 素若しくは N ョードスクシンイミド等のヨウ素ィ匕剤等が挙げられ、好ましくは、 N ク ロロスクシンイミド、 N ブロモスクシンイミド又は塩化ヨウ素である。
ハロゲンィ匕剤の使用量は、化合物（2e) lモルに対して、通常、 1乃至 10倍モル量 であり、好ましくは、 1乃至 3倍モル量である。
なお、塩化ヨウ素を用いる場合には、添加物として、硫酸マグネシウム、炭酸水素ナ トリウム及び ε—力プロラタタムをカ卩える必要がある。
その場合、硫酸マグネシウムの使用量は、化合物（2e) 1モルに対して、通常、 1乃至 20倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 5倍モル量である。
炭酸水素ナトリウムの使用量は、化合物（2e) lモルに対して、通常、 1乃至 20モル 量であり、好ましくは、 1乃至 5倍モル量である。
ε一力プロラタタムの使用量は、化合物（2e) lモルに対して、通常、 1乃至 10倍モ ル量であり、好ましくは、 1乃至 3倍モル量である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化 水素類;ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 2 ジメトキシェタン若しくは 1, 4 ジォキサン等のエーテル類;メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロ パノール等のアルコール類；ァセトニトリル若しくはプロピオ-トリル等の-トリル類；ジ クロロメタン、クロ口ホルム若しくは 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲンィ匕脂肪族炭化水 素類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ァセトニトリル又は 1, 2 ジクロロェタンである。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 20°C乃 至 100°Cであり、好ましくは、 0°C乃至 50°Cである。
反応時間は、反応温度等によって異なる力 通常、 10分間乃至 48時間であり、好ま しくは、 1時間乃至 24時間である。
[0221] 工程 6Bは、不活性溶媒中、化合物（6e)とハロゲン化剤 (21)とを反応させて、ハロ ゲン化された化合物（6f)を製造する工程である。化合物（6e)は、例えば、前記の「 工程 1A」により製造することができる。本工程は、化合物（2e)の代わりに化合物（6e )を使用する以外は、前記の「工程 6A」に準じて行われる。
[製法 7]
Figure imgf000221_0001
[0223] 式中、 R1 R2、 R3、
Figure imgf000221_0002
X及び Zは、前記と同意義を示し、 R4"は、 R4で定義した C Cアルキル基、 C Cアルケニル基、「置換基群 (b)から選択される置換基で
1 8 2 6
置換されていてもよい C Cシクロアルキル基」、「置換基群 (c)から選択される置換
3 6
基で置換されて ヽてもよ ヽ芳香環基若しくは複素芳香環基」又は「置換基群 (c)から 選択される基で置換されて!ヽてもよ ヽ芳香環基若しくは複素芳香環基で置換され、 且つヒドロキシ基で置換されてもよい C Cアルキル基」（但し、複素芳香環基の窒
1 2
素原子は R5で保護されていてもよい。）を示す。
[0224] 製法 7は、前記の中間体化合物（2)及び化合物（6)の R4が R4"であるである化合物 を、それぞれ製造するための方法である。本製法は、化合物（2f)とボロン酸ィ匕合物（ 22)とを鈴木 (Suzuki)反応に付すことにより化合物（2g)を製造する工程 (工程 7A) 、及び化合物（6f)とボロン酸ィ匕合物（22)とを鈴木 (Suzuki)反応に付すことにより化 合物（6g)を製造する工程 (工程 7B)よりなる。 工程 7Aは、不活性溶媒の存在又は非存在下 (好ましくは存在下）、塩基又はフッ 化物（但し、 R5が SEM基の場合は塩基が好ましい。）のいずれかとパラジウム触媒の 存在下で、化合物（2f)と化合物（22)とを反応させて、化合物（2g)を製造する工程 である。
化合物（2f)は、前記「工程 6A」により製造することができる。
使用されるボロン酸ィ匕合物（22)としては、例えば、メチルボロン酸、ェチルボロン酸 、プロピルボロン酸、ブチルボロン酸、イソブチルボロン酸、へキシルボロン酸若しくは ォクチルボロン酸等のアルキルボロン酸類； cis プロべ-ルボロン酸若しくは trans プロぺ-ルボロン酸等のアルケ-ルボロン酸類；シクロプロピルボロン酸等のシクロ アルキルボロン酸類；フエ-ルボロン酸、 2 カルボキシフヱ-ルポロン酸、 3 カルボ キシフエ-ルボロン酸、 4 カルボキシフエ-ルボロン酸、 2 フルオロフェ-ルボロン 酸、 3 フルオロフェ-ルボロン酸、 4 フルオロフェ-ルボロン酸、 2, 3 ジフルォロ フエ-ルボロン酸、 3, 4 ジフルオロフェ-ルボロン酸、 2 クロ口フエ-ルボロン酸、 3 クロ口フエ-ノレボロン酸、 4 クロ口フエ-ノレボロン酸、 2, 3 ジクロロフエニノレボロ ン酸、 3, 4 ジクロロフエ-ルボロン酸、 2 シァノフエ-ルボロン酸、 3 ヒドロキシフ ェ-ルボロン酸、 4—ヒドロキシフエ-ルボロン酸、 3—メチルフエ-ルボロン酸、 4—メ チルフエ-ルボロン酸、 3—イソプロピルフエ-ルボロン酸、 4—イソプロピルフエ-ル ボロン酸、 3—メトキシフエ-ルボロン酸、 4—メトキシフエ-ルボロン酸、 3—シァノフエ -ルボロン酸、 4ーシァノフヱ-ルポロン酸、 3—トリフルォロメチルフヱ-ルポロン酸、 4 トリフルォロメチルフヱ-ルポロン酸、 2—メトキシカルボ-ルフヱ-ルポロン酸若 しくは 3— -トロフエ-ルボロン酸等の置換されて 、ても良 、フエ-ルボロン酸類；フエ ネチルボロン酸等のァラルキルボロン酸； 2 チェ-ルボロン酸、 3 チェ-ルボロン 酸、 5 シァノ 2 チェ-ルボロン酸若しくは 5 メチル 2 チェ-ルボロン酸等 の置換されていてもよいチェ-ルボロン酸類； 1— (2—トリメチルシリルエトキシメチル ) 4 ピラゾリルボロン酸等の置換されていてもよいピラゾリルボロン酸：又は上記ボ ロン酸のピナコールエステル等が挙げられる。化合物（22)の使用量は、化合物（2f) 1モルに対して、通常、 1乃至 5倍モル量であり、好ましくは、 1. 5乃至 3倍モル量であ る。 本工程は、化合物（3)の代わりに化合物（2f)を、化合物 (4)の代わりに上記の当 量数の化合物（22)をそれぞれ使用する以外は、前記の「工程 1A」に準じて行われ る。
工程 7Bは、不活性溶媒の存在又は非存在下 (好ましくは存在下）、塩基又はフッ 化物（但し、 R5が SEM基の場合は塩基が好ましい。）のいずれかと、パラジウム触媒 の存在下で、化合物（6f)と化合物（22)とを反応させて、化合物（6g)を製造するェ 程である。
化合物（6f)は、前記の「工程 6B」により製造することができる
化合物（22)の使用量は、化合物（6f) lモルに対して、通常、 1乃至 5倍モル量であり 、好ましくは、 1. 5乃至 3倍モル量である。
本工程は、化合物（3)の代わりに化合物（6f)を、化合物 (4)の代わりに上記の当 量数の化合物（22)をそれぞれ使用する以外は、前記の「工程 1A」に準じて行われ る。
[製法 8]
Figure imgf000224_0001
れる置換基で置換されていてもよい c -cシクロアルキル基」又は「c -cアルキ
3 6 1 6 ル基」（この「C— Cアルキル基」は、 R4で定義された無置換の「C— Cアルキル基」
1 6 1 6
と同意義である。）を示し、 Rlcは、前記と同意義の C -Cアルキル基を示す。
1 4
[0229] 製法 8は、ピロ口ピリダジン環の 3位に、 W、 R1G又は R1G'で末端が置換されたェチ- ル基を導入したィ匕合物を製造するための方法である。
本製法は、
(1)化合物（2f)と末端アセチレンィ匕合物（23a)とを反応させて化合物（2h)を製造 する工程 8A1、
(2)化合物（2f)と末端アセチレンィ匕合物（23b)とを反応させて化合物（2i)を製造 する工程 8A2、
(3)化合物（2f)と末端アセチレンィ匕合物（23c)とを反応させて化合物（2i' )を製造 する工程 8 A3、
(4)化合物（6f)と末端アセチレンィ匕合物（23a)とを反応させて化合物（6h)を製造 する工程 8B1、
(5)化合物（6f)と末端アセチレンィ匕合物（23b)とを反応させて化合物（6i)を製造 する工程 8B2、及び
(6)化合物（6f)と末端アセチレンィ匕合物（23c)とを反応させて化合物（6i' )を製造 する工程 8B3
よりなる。
これらの 6つの工程は、ノラジウム触媒、ヨウ化第一銅及びァミンの存在下、いずれ もハロゲンィ匕合物と末端アセチレンィ匕合物との反応、いわゆる園頭（Sonogashira) 反応により行われる。
[0230] 工程 8A1は、不活性気体雰囲気下で、ノラジウム触媒、ヨウ化第一銅及びァミンの 存在下、無溶媒又は不活性溶媒中、化合物（2f)と化合物（23a)とを反応させて化 合物（2h)を製造する工程である。
化合物（2f)は、前記の「工程 6A」により製造することができる
使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム又はアルゴンガス等が挙げ られる。 使用されるパラジウム触媒としては、前記の「工程 Al」記載のパラジウム触媒を用い ることができる。なお、触媒としてトリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、塩化パ ラジウム又は酢酸パラジウムを用いる場合は、特に有機ホスフィンィ匕合物を共存させ ることが好ましい。この場合の、触媒としてのパラジウムの使用量は、化合物（2f) 1モ ルに対して、通常、 0. 0001乃至 1倍モル量であり、好ましくは、 0. 005乃至 0. 1倍 モル量である。
使用される有機ホスフィンィ匕合物としては、トリフエ-ルホスフィン又はトリ（o—トリル )ホスフィンが好ましい。有機ホスフィン化合物の使用量は、パラジウム 1モルに対して 、通常、 1乃至 10倍モル量であり、好ましくは、 2乃至 5倍モル量である。
ヨウ化第一銅の使用量は、パラジウム 1モルに対して、通常、 1乃至 10倍モル量であ り、好ましくは、 1乃至 5倍モル量である。
使用されるァミンとしては、例えば、イソプロピルァミン、ブチルァミン、ジェチルアミ ン、ジイソプロピルァミン、トリェチルァミン又は N, N—ジイソプロピルェチルァミン類 が挙げられ、好ましくは、ジイソプロピルァミンである。ァミンの使用量は、化合物（2f) 1モルに対して、通常、 1乃至 10倍モル量であり、好ましくは、 2乃至 5倍モル量であ る力 溶媒として大過剰に用いることもできる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化 水素類;テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン若しくは 1, 4—ジォキサン等のェ 一テル類；酢酸メチル若しくは酢酸ェチル等のエステル類； N, N—ジメチルホルムァ ミド、 N, N—ジメチルァセトアミド若しくは N—メチルピロリドン等のアミド類;ジメチル スルホキシド等のスルホキシド類；ァセトニトリル若しくはプロピオ-トリル等の-トリル 類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、 N, N—ジメチルホルム アミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又は ァセトニトリルである。
化合物（23a)の使用量は、化合物（2f) 1モルに対して、通常、 1乃至 3倍モル量であ り、好ましくは、 1乃至 1. 5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 0°C乃至 20 0°Cであり、好ましくは、 50°C乃至 150°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 240時間であり、 好ましくは、 1時間乃至 48時間である。
工程 8A2は、化合物（23a)の代わりに化合物（23b)を使用する以外は、前記の「 工程 8A1」に準じて行われる。
工程 8A3は、化合物（23a)の代わりに化合物（23c)を使用する以外は、前記の「 工程 8A1」に準じて行われる。
工程 8B1は、化合物（2f)の代わりに化合物（6f)を使用する以外は、前記の「工程 8A1Jに準じて行われる。化合物（6f)は、前記「工程 6B」により製造することができる 工程 8B2は、化合物（2f)の代わりに化合物（6f)を、化合物（23a)の代わりに化合 物（23b)をそれぞれ使用する以外は、前記の「工程 8A1」に準じて行われる。
工程 8B3は、化合物（2f)の代わりに化合物（6f)を、化合物（23a)の代わりに化合 物（23c)をそれぞれ使用する以外は、前記の「工程 8A1」に準じて行われる。
[製法 9]
Figure imgf000228_0001
Figure imgf000228_0002
[0233] 式中、 R R2、 R3、 R R6及び Wは、前記と同意義を示す。
製法 9は、前記の中間体化合物（2)又は化合物（6)の R4がェチル基である化合物（ 21)又は化合物（61)を、それぞれ製造するための方法である。本製法は、化合物（6h )から化合物（61)を製造するための工程（工程 9A1—工程 9B1—工程 9C1)、及び 化合物（2h)から化合物（21)を製造するための工程（工程 9A2—工程 9B2—工程 9 C 2)よりなる。
[0234] 工程 9A1は、不活性溶媒中、化合物（6h)を塩基で処理することにより、ェチュル 基末端の保護基が除去された化合物 (6j)を製造する工程である。
化合物（6h)は、前記の「工程 8B1」により製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ プロパノール若しくは tert ブタノール等のアルコール類；ジェチルエーテル、テトラ ヒドロフラン、 1, 2 ジメトキシェタン若しくは 1, 4 ジォキサン等のエーテル類； N, N ジメチルホルムアミド若しくは N—メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキ シド等のスルホキシド類；ァセトニトリル若しくはプロピオ-トリル等の-トリル類；水；又 はこれらの任意の混合溶媒物等が挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、メタ ノール 水又はエタノール 水混合溶媒である。
使用される塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化 カリウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸力リウ ム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウム t ert ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;又はテトラメチルダァ-ジン等の有機 塩基等が挙げられ、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム又 は炭酸カリウムである。塩基の使用量は、化合物（6h) 1モルに対して、通常、 0. 1乃 至 100倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 10倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 0°C乃至 20 0°Cであり、好ましくは、 10°C乃至 100°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 24時間であり、好 ましくは、 1時間乃至 12時間である。
[0235] 工程 9B1は、化合物（6)の R4がェチュル基である化合物（6j)を、リンドラー触媒を 用いて水素還元することにより、ビニル基である化合物（6k)を製造する工程である。 リンドラー触媒の使用量は、化合物（6j) 1モルに対して、通常、 0. 0005乃至 1倍モ ル量であり、好ましくは、 0. 01乃至 0. 1倍モル量である。
工程 9B1は、使用される触媒がリンドラー触媒である以外は、前記の「工程 1Bの水 素化分解条件下での処理」に準じて行うことができる。但し、この場合は酸を共存させ ないことが必要である。
[0236] 工程 9C1は、化合物（6)の R4がビュル基である化合物（6k)を、触媒存在下に水素 還元することにより、ェチル基である化合物（61)を製造する工程である。工程 9C1は 、前記の「工程 1Bの水素化分解条件下での処理」に準じて行うことができる。但し、こ の場合は酸を共存させな 、ことが必要である。
工程 9A2は、不活性溶媒中、化合物（2h)を塩基で処理することにより、ェチュル 基末端の保護基が除去された化合物（2j)を製造する工程である。化合物（2h)は、 前記の「工程 8A1」により製造することができる。工程 9A2は、化合物（6h)の代わり に化合物（2h)を使用する以外は、前記の「工程 9A1」に準じて行われる。
工程 9B2は、化合物（2)の R4がェチュル基である化合物（¾)を、リンドラー触媒を 用いて水素還元することにより、 R4がビニル基である化合物（2k)を製造する工程で ある。工程 9B2は、化合物（6j)の代わりに化合物（¾)を使用する以外は、前記の「 工程 9B1」に準じて行われる。
工程 9C2は、化合物（2k)を、触媒存在下に水素還元することにより、化合物（2)の R 4がェチル基である化合物（21)を製造する工程である。工程 9C2は、化合物（6k)の 代わりに化合物（2k)を使用する以外は、前記の「工程 9C1」に準じて行われる。
[製法 10]
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Figure imgf000231_0002
製法 10は、前記の中間体化合物 (6)若しくは化合物（2)の R4が で置換された ェチル基である化合物（6n)若しくは化合物（2n)、又は R4力 で置換されたビ- ル基である化合物（6m)若しくは化合物（2m)を、それぞれ製造するための方法であ る。
本製法は、化合物（6i' )から化合物（6m)を製造するための工程 10A1、化合物（6 i)から化合物（6n)を製造するための工程 10B1、化合物（2i' )から化合物（2m)を製 造するための工程 10A2、及び化合物（2i)から化合物（2n)を製造するための工程 1 0B2よりなる。
[0241] 工程 10A1は、アセチレンィ匕合物（6i' )にリンドラー触媒を用いて水素還元すること により、ォレフィンィ匕合物（6m)を製造する工程である。化合物（6i' )は、前記の「ェ 程 8B3」により製造することができる。本工程は、化合物（6j)の代わりに化合物（6i' ) を使用する以外は、前記の「工程 9B1」に記載の方法に準じて行われる。
工程 10A2は、アセチレンィ匕合物（2i' )にリンドラー触媒を用いて水素還元すること により、ォレフィンィ匕合物（2m)を製造する工程である。化合物（2i' )は、前記の「ェ 程 8A3」により製造することができる。本工程は、化合物（6j)の代わりに化合物（2i' ) を使用する以外は、前記の「工程 9B1」に記載の方法に準じて行われる。
[0242] 工程 10B1は、触媒存在下、アセチレンィ匕合物（6i)を水素還元することで、化合物
(6n)を製造する工程である。化合物（6i)は、前記の「工程 8B2」により製造すること ができる。本工程は、化合物（6k)の代わりに化合物（6i)を使用する以外は、前記の 「工程 9C1」に記載の方法に準じて行われる。
工程 10B2は、触媒存在下、アセチレンィ匕合物（2i)を水素還元することで、化合物 (2n)を製造する工程である。化合物（2i)は、前記の「工程 8A2」により製造すること ができる。本工程は、化合物（6k)の代わりに化合物（2i)を使用する以外は、前記の 「工程 9C1」に記載の方法に準じて行われる。
[製法 11]
Figure imgf000233_0001
Figure imgf000233_0002
[0244] 式中、 R R2、 R3、 R R6及び Xは、前記と同意義を示し、 R11及び R12は、同一又 は異なって、水素原子、 C -Cアルコキシ基又は C -Cアルキル基を示す。 （但し
1 4 1 6
、1^と1^2が共にじ -Cアルキル基の場合は、 R11及び R12の炭素数の合計が 6以
1 6
下である。 )
[0245] 製法 11は、前記の中間体化合物（2)及び化合物（6)の R4が、 R11及び R12で置換 されたビュル基又はェチル基である化合物を、それぞれ製造するための方法である 。本製法は、化合物（6f)から化合物（6p)を製造するための工程（工程 11A1 工程 11B1)、及び化合物（2f)から化合物（2p)を製造するための工程（工程 11A2 ェ 程 11B2)よりなる。
工程 11A1は、不活性気体雰囲気下、パラジウム触媒及び塩基の存在下、不活性 溶媒中、化合物（6f)と化合物（24)とを反応させて、化合物（6ο)を製造する工程で ある。
化合物（6f)は、前記の「工程 6B」により製造することができる。
使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム又はアルゴンガス等が挙げ られる。
使用されるパラジウム触媒としては、前記の「工程 Al」記載のパラジウム触媒を用い ることができるが、トリフエ-ルホスフィン又はトリ（o—トリル)ホスフィンの共存が好まし い。
ノラジウム触媒の使用量は、化合物（6f) 1モルに対して、通常、 0. 01乃至 1倍モ ル量であり、好ましくは、 0. 01乃至 0. 3倍モル量である。
化合物（24)は、公知である力 又は公知の化合物力 公知の方法により製造する ことができる化合物である。化合物（24)の使用量は、化合物（6f) 1モルに対して、通 常、 1乃至 3倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 1. 5倍モル量である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメ チルァセトアミド若しくは N—メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等の スルホキシド類;又はァセトニトリル若しくはプロピオ-トリル等の-トリル類等が挙げら れ、好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミドである。
使用される塩基としては、例えば、トリェチルァミン、トリプチルァミン、 N, N—ジイソ プロピルェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 2, 6—ルチジン又は 4ージメチルァミノピリ ジン等のアミン類が挙げられ、好ましくは、トリェチルァミンである。塩基の使用量は、 化合物（6f) lモルに対して、通常、 1乃至 10倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 2倍 モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 0°C乃至 20 0°Cであり、好ましくは、 50°C乃至 150°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 30分間乃至 48時間であり、好 ましくは、 1時間乃至 24時間である。
[0247] 工程 11B1は、ォレフィン化合物（6ο)を触媒存在下に水素還元することで、化合物
(6ρ)を製造する工程である。
[0248] 工程 11B1は、化合物（6k)の代わりに化合物（6ο)を使用する以外は、前記の「ェ 程 9C1」に準じて行われる。
[0249] 工程 11A2は、化合物（6f)の代わりに化合物（2f)を使用する以外は、前記の「ェ 程 11 Al」に準じて行われる。化合物（2f)は、前記の「工程 6A」により製造することが できる。
[0250] 工程 11B2は、化合物（6k)の代わりに化合物（2ο)使用する以外は、前記の「工程 9C1」に準じて行われる。
[製法 12]
[0251]
Figure imgf000235_0001
式中、 R R2、 R3、 R5、 R6、 M、 X及び Zは、前記と同意義を示し、 R13は、 C—Cァ ルキル基、末端が前記の「C -Cアルキル基」で置換されてもよいビュル基若しくは
1 3
ェチニル基、「置換基群 (a)から選択される置換基で置換された C Cアルキル基」
1 5
、「置換基群 (b)から選択される置換基で置換されていてもよい C— Cシクロアルキ
3 6
ル基」又は「置換基群 (d)から選択される置換基で置換されて!、てもよ 、芳香環基若 しくは複素芳香環基」を示す。
(R13における C— Cアルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプ 口ピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、イソペンチル、 ネオペンチル、 tert ペンチル、 1ーメチルブチル、 2—メチルブチル、 1, 2—ジメチ ノレプロピノレ、 1 ェチルプロピル、へキシル、 1ーメチルペンチル、 2—メチルペンチ ル、 3—メチルペンチル、 4ーメチルペンチル、 1ーェチルブチル、 2 ェチルブチル 、 1, 1ージメチルブチル、 2, 2 ジメチルブチル、 3, 3 ジメチルブチル、 1, 3 ジ メチルブチル、 2, 3 ジメチルブチル、ヘプチル、 1ーメチルへキシル、 2 メチルへ キシル、 3—メチルへキシル、 4ーメチルへキシル、 5—メチルへキシル、 1ーェチルぺ ンチル、 2 ェチルペンチル、 3 ェチルペンチル、 1, 2 ジメチルペンチル、 1, 3 ジメチルペンチル、 1, 4 ジメチルペンチル、 2, 3 ジメチルペンチル、 2, 4 ジ メチルペンチル、 3, 4 ジメチルペンチル、 1, 1 ジメチルペンチル、 2, 2 ジメチ ルペンチル、 3, 3 ジメチルペンチル、 4, 4 ジメチルペンチル若しくは 1 メチル 2—ェチルブチル基等の直鎖又は分岐状のアルキル鎖を示し、
「置換基群 (a)から選択される置換基で置換された C -Cアルキル基」における C
1 5 1
-Cアルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
5
イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、 t ert ペンチル、 1ーメチルブチル、 2—メチルブチル若しくは 1, 2—ジメチルプロピ ル基等の直鎖或又は分岐状のアルキル鎖を示し、
「置換基群 (d)から選択される置換基で置換されて!ヽてもよ ヽ芳香環基若しくは複素 芳香環基」における置換基群 (d)は、（ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びカルボキシ基 )よりなる群力 選択される置換基で置換されていてもよい C— Cアルキル基、ハロ
1 4
ゲン原子、ヒドロキシ基、 c -cアルコキシ基又は c -cアルキル置換アミノ基を示 す。）
[0253] 製法 12は、前記の中間体化合物（2)若しくは化合物（6)の R4が、 R13及びヒドロキ シ基で置換されたメチル基である化合物、又は R4力 13で置換されたメチル基である 化合物を、それぞれ製造するための方法である。本製法は、化合物 (4)及び化合物 (25a)力も化合物（6r)を製造するための工程（工程 12A1—工程 12B1—工程 12C 1)、並びに化合物 (4)及び化合物（25b)から化合物（2r)を製造するための工程 (ェ 程 12A2—工程 12B2—工程 12C2)よりなる。
[0254] 工程 12A1は、不活性気体雰囲気下、不活性溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の 存在下、化合物（25a)とボロン酸化合物 (4)とを反応させて、化合物（26a)を製造す る工程である。化合物 (4)は、後記の「製法 28」、「製法 29」、「製法 30」又は「製法 3 1」の何れかの方法により製造することができる。化合物（25a)は、 Xが臭素原子であ る場合には、後記の「工程 26A2—工程 26B2」により製造され、 Xが塩素原子若しく はヨウ素原子である場合は、前記のハロゲン化剤（21)の塩素化剤若しくはヨウ素化 剤を使用する以外は、後記の「工程 26A2—工程 26B2」〖こより製造される。工程 12 A1は、化合物（3)の代わりに化合物（25a)を、触媒としてテトラキス（トリフエ-ルホス フィン)パラジウムを使用する以外は、前記の「工程 1A」に準じて行われる。
[0255] 工程 12B1は、不活性溶媒中、ホルミル基を有する化合物（26a)と有機金属化合 物（27)とを反応させて、ヒドロキシ基を有する化合物（6q)を製造する工程である。 使用される有機金属化合物（27)としては、例えば、メチルリチウム、ブチルリチウム 若しくはフエ-ルリチウム等の有機リチウム試薬;又はメチルマグネシウムクロリド、メチ ルマグネシウムブロミド、ェチルマグネシウムクロリド、ェチルマグネシウムブロミド、プ 口ピルマグネシウムクロリド、プロピルマグネシウムブロミド、ブチノレマグネシウムクロリ ド、ブチルマグネシウムブロミド、ビニルマグネシウムブロミド、ェチニルマグネシウム ブロミド、プロピ-ルマグネシウムブロミド、 3—メチルー 1ーブチュルマグネシウムブロ ミド、シクロプロピルマグネシウムクロリド、シクロプロピルマグネシウムブロミド、フエ二 ルマグネシウムクロリド若しくはフエ-ルマグネシウムブロミド等の有機マグネシウム試 薬（Grignard試薬）が挙げられる。
工程 12B1は、有機金属化合物（9)の代わりに有機金属化合物（27)を、化合物 (8 )の代わりに化合物（26a) (但し、有機金属化合物（27)の使用量力 化合物（26a) 1 モルに対して、通常、 1乃至 10倍モル量であり、好ましくは、 2乃至 4倍モル量）をそ れぞれ使用する以外は、前記の「工程 3B」に準じて行われる。
[0256] 工程 12C1は、不活性溶媒中、酸又はルイス酸存在下、ヒドロキシ基を有する化合 物（6q)を、有機シランィ匕合物又は有機スズィ匕合物を用いて還元することにより、化合 物（6r)を製造する工程である。
使用される酸又はルイス酸としては、例えば、トリフルォロ酢酸又は三フッ化ホウ素ジ ェチルエーテル錯体等が挙げられ、好ましくは、トリフルォロ酢酸である。酸又はルイ ス酸の使用量は、化合物（6q) 1モルに対して、通常、 0. 1乃至 100倍モル量であり、 好ましくは、 1乃至 10倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。 使用される有機シラン化合物又は有機スズ化合物としては、例えば、トリェチルシラン 等の有機シラン類又はトリプチルスズ等の有機スズ類等が挙げられ、好ましくは、トリ ェチルシランである。有機シランィ匕合物又は有機スズィ匕合物の使用量は、化合物（6 q) 1モルに対して、通常、 0. 1乃至 100倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 10倍モ ル量である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム若しくは 1, 2 ジクロロェタン等のハロゲンィ匕脂肪族炭化水素類；又はギ酸、酢酸若しくはプロピ オン酸等の有機酸類等が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタン又は 1, 2—ジクロロェ タンである。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 100°C乃 至 100°Cであり、好ましくは、 0°C乃至 50°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なる力 通常、 10分間乃至 24時間であり、好ま しくは、 1時間乃至 12時間である。
[0257] 工程 12A2は、化合物（25a)の代わりに化合物（25b)を使用する以外は、前記の「 工程 12A1」に準じて行われる。化合物（25b)は、 Xが臭素原子である場合には、後 記の「工程 26A1 工程 26B1」により製造され、 Xが塩素原子若しくはヨウ素原子で ある場合は、前記のハロゲン化剤 (21)の塩素化剤若しくはヨウ素化剤を使用する以 外は、後記の「工程 26A1 -工程 26B1」により製造される。
工程 12B2は、化合物（26a)の代わりに化合物（26b)を使用する以外は、前記の「 工程 12B1」に準じて行われる。工程 12C2は、化合物（6q)の代わりに化合物（2q) を使用する以外は、前記の「工程 12C1」に準じて行われる。
[製法 13]
Figure imgf000239_0001
[0259] 式中、 R\ R2、 R3、 R5及 R。は、前記と同意義を示し、 R14及び R15は、同一又は異な つて、水素原子又は C -Cアルキル基を示す。（但し、 R14及び R15は、同時に水素
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原子を示すことはない。）
[0260] 製法 13は、前記の中間体ィ匕合物（6)又は化合物（2)の R4が、（窒素原子が少なく とも 1つの C Cアルキル基で置換された)アミノメチル基である中間体化合物を、 それぞれ製造するための方法である。本製法は、化合物（26a)から化合物（6s)を製 造するための工程（工程 13A1—工程 13B1)、及びィ匕合物（26b)から化合物（2s) を製造するための工程（工程 13A2—工程 13B2)力 なる。
工程 13A1は、不活性溶媒中、脱水剤存在下、ホルミル基を有する化合物（26a)と 有機アミン化合物（28)とを反応させて、ィミン又はイミ-ゥム化合物（29a)を製造す る工程である。
化合物（26a)は、前記の「工程 12A1」により製造することができる。
使用される有機アミンィ匕合物（28)としては、例えば、メチルァミン、ェチルァミン、プ 口ピルァミン、イソプロピルァミン、ブチルァミン若しくはイソブチルァミン等の一級アミ ン類；ジメチルァミン、ジェチルァミン、ジプロピルァミン、ジイソプロピルァミン、ジブ チルァミン、メチルェチルァミン、メチルプロピルアミン、ブチルメチルァミン、ェチル プロピルアミン若しくはブチルェチルァミン等の二級アミン類；それらの塩酸塩；又は 臭化水素酸塩等が挙げられ、好ましくは、ジメチルァミン、ジェチルァミン、ジプロピ ルァミン、ジメチルァミン塩酸塩、ジェチルァミン塩酸塩又はジプロピルァミン塩酸塩 である。
塩を使用するときは、例えば、トリェチルァミン又は N, N—ジイソプロピルェチルァ ミン等の三級アミン類を共存させることができる。有機アミンィ匕合物（28)の使用量は 、化合物（26a) 1モルに対して、通常、 1乃至 10倍モル量であり、好ましくは、 1. 5乃 至 3倍モル量である。
有機アミンィ匕合物が塩である場合は、等モル量の上記の三級アミン類を共存させる ことができる。
使用される脱水剤としては、例えば、モレキュラーシーブ又は無水硫酸マグネシゥ ム等が挙げられる。脱水剤の使用量は、化合物（26a) 1モルに対して、通常、 lOOg 乃至 2000gであり、好ましくは、 500g乃至 lOOOgである。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム若しくは 1, 2 ージクロロェタン等のハロゲンィ匕脂肪族飽和炭化水素類;又はベンゼン若しくはトル ェン等の芳香族炭化水素類等が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタン又は 1, 2—ジ クロ口エタンである。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 100°C乃 至 100°Cであり、好ましくは、 0°C乃至 50°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なる力 通常、 10分間乃至 24時間であり、好ま しくは、 1時間乃至 12時間である。
なお、反応によって得られる化合物（29a)は単離することなぐ次の工程に用いられ る。
[0262] 工程 13B1は、化合物（29a)を、水素化ホウ素化合物を用いて還元し、置換アミノメ チル基を有する化合物（6s)を製造する工程である。
使用される水素化ホウ素化合物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ 水素化ホウ素ナトリウム又はトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、好ま しくは、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。水素化ホウ素化合物の使用量は 、化合物（29a) 1モルに対して、通常、 1乃至 10倍モル量であり、好ましくは、 1. 5乃 至 3倍モル量である。
使用される不活性溶媒としては、前記の「工程 13A1」と同様の不活性溶媒を用い ることがでさる。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 100°C乃 至 100°Cであり、好ましくは、 0°C乃至 50°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 12時間であり、好 ましくは、 1時間乃至 6時間である。
[0263] 工程 13A2は、化合物（26a)の代わりに化合物（26b)を使用する以外は、前記の「 工程 13A1」に準じて行われる。化合物（26b)は、前記の「工程 12A2」により製造す ることができる。工程 13B2は、化合物（29a)の代わりに化合物（29b)を使用する以 外は、前記の「工程 13B1」に準じて行われる。
[製法 14]
Figure imgf000242_0001
(38) (40)
ハロゲン化剤 バロゲン化剤
(工程 14K) (工程 141)
(21) (21)
Figure imgf000242_0002
ハロゲン化剤
(工程 14L) ハロゲン化剤
(工程 14J)
(21) (21)
Figure imgf000242_0003
t3b') (3b)
[0265] 式中、 R5、 R6、 R7、 R8及び Xは、前記と同意義を示し、 X'は、塩素、臭素又はヨウ 素原子を示し、 Xと X'とは、同一又は異なっていてもよい。
製法 14は、化合物（30)を原料ィ匕合物として用い、前記の化合物（3)の R4が、塩素、 臭素又はヨウ素原子である化合物（3b)、又は化合物（3b)の部分脱保護体である化 合物（3b' )を、それぞれ製造するための方法である。
[0266] 工程 14Aは、不活性溶媒中、マロン酸化合物（30)を当量の水酸ィ匕カリウムで処理 し、ハーフエステル体ィ匕合物（31)を製造する工程である。
化合物（30)は、公知である力、又は公知の化合物より公知の方法により製造するこ とができる化合物である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール又は イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、好ましくは、エタノールである。 反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 100°C乃 至 150°Cであり、好ましくは、 0°C乃至 80°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 24時間であり、好 ましくは、 1時間乃至 12時間である。
工程 14Bは、不活性溶媒中、塩化マグネシウム及び有機塩基の存在下、化合物（3 1)と化合物（32)とを反応させて、化合物（33)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、酢酸メチル若しくは酢酸ェチル等のエス テル類；ァセトニトリル若しくはプロピオ-トリル等の-トリル類；ベンゼン若しくはトル ェン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、 1, 2 ジメトキシェタン若しくは 1, 4 ジォキサン等のエーテル類；又は N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチル ァセトアミド若しくは N—メチルピロリドン等のアミド類等が挙げられ、好ましくは、酢酸 ェチル又はァセトニトリルである。
塩ィ匕マグネシウムの使用量は、化合物（31) 1モルに対して、通常、 0. 5乃至 5倍モ ル量であり、好ましくは、 1乃至 2倍モル量である。
使用される有機塩基としては、例えば、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチ ルァミン、 2, 6—ルチジン又は 4 ジメチルァミノピリジン等が挙げられ、好ましくは、ト リエチルァミン又は N, N ジイソプロピルェチルァミンである。有機塩基の使用量は 、化合物（31) 1モルに対して、通常、 1乃至 10倍モル量であり、好ましくは、 2乃至 3 倍モル量である。
使用される化合物（32)としては、例えば、メトキシァセチルクロリド等の公知の酸ノヽ ライドィ匕合物が挙げられる。化合物（32)の使用量は、化合物（31) 1モルに対して、 通常、 0. 9乃至 2倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 1. 5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 100°C乃 至 100°Cであり、好ましくは 0°C乃至 60°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 1時間乃至 72時間であり、好ま しくは、 12時間乃至 24時間である。
[0268] 工程 14Cは、不活性溶媒中、化合物（33)を酸性条件下で脱ァセタールイ匕し、 1, 4 ージケトン体ィ匕合物（34)とジヒドロフランィ匕合物（34' )との混合物を製造する工程で ある。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若し くはイソプロパノール等のアルコール類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸若しくはトリフルォ 口酢酸等の有機酸類；ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタ ン、クロ口ホルム若しくは 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;水 ；又は水とこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、水である。
使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸又 はポリリン酸等が挙げられ、好ましくは、リン酸である。酸の使用量は、化合物（33) 1 モルに対して、通常、 1乃至 10倍モル量であり、好ましくは、 3乃至 6倍モル量である 反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 100°C乃 至 50°Cであり、好ましくは、 0°C乃至 20°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 1時間乃至 24時間であり、好ま しくは、 2時間乃至 12時間である。
化合物（34)と化合物（34' )は分離することなく次の工程に用いられ、同一の化合 物（35)を与える。
[0269] 工程 14Dは、「化合物（34)と化合物（34' )との混合物」とアンモニゥム塩（14)とを 反応させて、ピロ一ルイ匕合物（35)を製造する工程である。本工程は、化合物（13)の 代わりに、「化合物（34)と化合物（34' )との混合物」を使用する以外は、前記の「ェ 程 3E」に準じて行われる。 [0270] 工程 14Eは、化合物（35)のピロール環の NH基に保護基としての R5基を導入し、 化合物（36)を製造する工程である。本工程は、化合物（15)の代わりに化合物（35) を使用する以外は、前記の「工程 4A1」、「工程 4A2」又は「工程 4A3」の何れかのェ 程に準じて行われる。
[0271] 工程 14Fは、化合物（36)を酸化してホルミル基を有する化合物（37)を製造する 工程である。本工程は、化合物（15)の代わりに化合物（36)を使用する以外は、前 記の「工程 3F」に準じて行われる。
[0272] 工程 14Gは、化合物（37)とヒドラジン一水和物とを反応させて、ピロ口ピリダジノン 化合物（38)を製造する工程である。本工程は、化合物（16)の代わりに化合物（37) を使用する以外は、前記の「工程 3G」に準じて行われる。
[0273] 工程 14Hは、化合物（38)のアミド性の NH基に保護基としての R6基を導入し、ピロ 口ピリダジノンィ匕合物 (40)を製造する工程である。
使用される保護化剤（39)としては、例えば、ベンジルクロリド、 4ーメトキシベンジル クロリド、メトキシメチルクロリド、メトキシェトキシメチルクロリド、ベンジルォキシメチル クロリド、（2—トリメチルシリルエトキシ)メチルクロリド、テトラヒドロビラ-ルクロリド又は 二炭酸ジ (tert—プチル)等が挙げられる。
本工程は、化合物（15)の代わりに化合物（38)を、化合物（17a)、（17b)又は（17 c)の代わりに化合物（39)をそれぞれ使用する以外は、前記の「工程 4A1」、「工程 4
A2J又は「工程 4A3」の何れかの工程に準じて行われる。
[0274] 工程 141は、化合物 (40)とハロゲン化剤 (21)とを反応させて、ピロ口ピリダジノン環 の 3位がハロゲンィ匕された化合物 (41a)を製造する工程である。本工程は、化合物（
2e)の代わりに化合物 (40)を使用する以外は、前記の「工程 6A」に準じて行われる
[0275] 工程 1 Jは、化合物 (41a)を、さらにハロゲン化剤（21)と反応させて、 2, 3—ジノ、 ロゲノ化合物（3b)を製造する工程である。本工程は、化合物（2e)の代わりに化合物 (41a)を使用する以外は、前記の「工程 6A」に準じて行われる。
[0276] 工程 14Kは、化合物（38)とハロゲン化剤 (21)とを反応させて、ピロ口ピリダジノン 環の 3位がハロゲンィ匕された化合物 (41b)を製造する工程である。本工程は、化合 物（2e)の代わりに化合物（38)を使用する以外は、前記の「工程 6A」に準じて行わ れる。
[0277] 工程 14Lは、化合物（41b)を、さらにハロゲン化剤（21)と反応させて、 2, 3—ジハ ロゲノ化合物（3b' )を製造する工程である。本工程は、化合物（2e)の代わりに化合 物 (41b)を使用する以外は、前記の「工程 6A」に準じて行われる。
[製法 15]
Figure imgf000246_0001
(44) (33)
[0279] 式中、 R7、 R8及び Xは、前記と同意義を示す。
製法 15は、前記の「製法 14」中の化合物（33)を製造するための別法である。
[0280] 工程 15Aは、不活性溶媒中、化合物（31)とべンジルハライド (42)とを反応させて 、ベンジルエステル体ィ匕合物 (43)を製造する工程である。化合物（31)は、前記の「 工程 14A」により製造することができる。使用されるべンジルノヽライド (42)としては、 例えば、ベンジルクロリド又はベンジルブロミド等のベンジルハライドが挙げられ、好 ましくは、ベンジルブロミドである。本工程は、化合物（17a)の代わりにベンジルハラ イド (42)を使用する以外は、前記の「工程 4A1」に準じて行われる。
[0281] 工程 15Bは、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物 (43)と化合物（32)とを反応 させて、トリエステル化合物 (44)を製造する工程である。
化合物（32)の使用量は、化合物 (43) 1モルに対して、通常、 1乃至 3倍モル量であ り、好ましくは、 1乃至 1. 5倍モル量である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4ージォキサン若しく は 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジ メチルァセトアミド若しくは N メチルピロリドン等のアミド類;又はジメチルスルホキシ ド等のスルホキシド類が挙げられ、好ましくは、 N, N ジメチルホルムアミドである。 使用される塩基としては、例えば、金属ナトリウム若しくは金属カリウム等のアルカリ 金属；水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；リチウムアミ ド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムビストリメチルシリル アミド等のアルカリ金属アミド；又はナトリウム tert—ブトキシド若しくはカリウム tert— ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられ、好ましくは、金属ナトリウム又 は水素化ナトリウムである。塩基の使用量は、化合物 (43) 1モルに対して、通常、 1 乃至 3倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 1. 5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 20°C乃 至 100°C、好ましくは、 0°C乃至 50°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 24時間であり、好 ましくは、 1時間乃至 12時間である。
[0282] 工程 15Cは、化合物 (44)を水素化分解することで脱べンジル化と脱炭酸反応を同 時に行い、化合物（33)を製造する工程である。本工程は、化合物（2)の代わりに化 合物 (44)を使用する以外は、「工程 1Bの水素化分解条件下での処理」に準じて行 われる。
[製法 16]
Figure imgf000247_0001
式中、 R4、 R5、 R6、 X及び Zは、前記と同意義を示す。 製法 16は、前記の化合物（3)の R4が R4である化合物（3c)、又は化合物（3c)の 部分脱保護体である化合物（3c' )を、それぞれ製造するための方法である。本製法 は、化合物 (41a)から化合物（3c)を製造するための工程（工程 16A1 -工程 16B1 )、及び化合物 (41b)から化合物（3c' )を製造するための工程（工程 16A2—工程 1 6B2)よりなる。
[0285] 工程 16A1は、不活性気体雰囲気下、不活性溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の 存在下、ボロン酸化合物（22)と化合物 (41a)とを反応させて、化合物 (41c)を製造 する工程である。化合物 (41a)は、前記の「工程 141」により製造することができる。ェ 程 16A1は、化合物（2f)の代わりに化合物 (41a)を使用する以外は、前記の「工程 7 A」に準じて行われる。
[0286] 工程 16B1は、化合物 (41c)とハロゲン化剤（21)とを反応させて、化合物（3c)を 製造する工程である。工程 16B1は、化合物（2e)の代わりに化合物 (41c)を使用す る以外は、前記の「工程 6A」に準じて行われる。
[0287] 工程 16A2は、化合物（2f)の代わりに化合物 (41b)を使用する以外は、前記の「 工程 7A」に準じて行われる。化合物 (41b)は、例えば、化合物（38)とハロゲン化剤 ( 21)とを反応させることにより、前記の「工程 141」に準じて製造することができる。工程 16B2は、化合物（2e)の代わりに化合物 (41d)を使用する以外は、前記の「工程 6A 」に準じて行われる。
[製法 17]
Figure imgf000248_0001
(46) (47) (48)
(工程 1 7C)
Figure imgf000248_0002
(49) (3d)
[0289] 式中、 R R6 R' M及び Xは、前記と同意義を示す。 製法 17は、化合物 (46)を原料ィ匕合物として用い、前記の原料ィ匕合物（3)の R4が R1 3で置換されたメチル基である化合物（3d)を製造するための方法である。
工程 17Aは、不活性溶媒中、ノ ラジウム触媒、塩基及び還元剤の存在下、一酸ィ匕 炭素雰囲気下、化合物 (46)からホルミル体化合物 (47)を製造する工程である。 化合物 (46)は、前記の化合物 (41a)の Xがヨウ素原子である化合物であり、前記の「 工程 141」により製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメ チルァセトアミド若しくは N—メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等の スルホキシド類;又はァセトニトリル若しくはプロピオ-トリル等の-トリル類等が挙げら れ、好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミドである。
使用されるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム—活性炭素若しくはパラジゥ ム黒等の金属パラジウム類;テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム、塩ィ匕ビス（ トリフエ-ルホスフィン）パラジウム、塩ィ匕 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン ノ《ラジウム若しくはトリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等の有機パラジウム錯 体;又は塩化パラジウム若しくは酢酸パラジウム等のノ ラジウム塩類等が挙げられ、 好ましくは、酢酸パラジウムである。触媒としてのパラジウムの使用量は、化合物 (46) 1モルに対して、通常、 0. 0001乃至 1倍モル量であり、好ましくは、 0. 005乃至 0. 1 倍モル量である。
なお、触媒として、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、塩化パラジウム又は 酢酸パラジウムを用いる場合は、特に有機ホスフィンィ匕合物を共存させることが好ま しい。
使用される有機ホスフィンィ匕合物としては、例えば、トリブチルホスフィン、トリ (tert —ブチル）ホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン、ブチルジー 1—ァダマンチルホス フィン、トリフエ-ルホスフィン、トリ（o—トリル）ホスフィン、 2—ジシクロへキシルホスフ イノ一 2，， 6，一ジメトキシビフエ-ル、 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン又 は 1, 2, 3, 4, 5—ペンタフエ-ル一 1，一（ジ一 t—ブチルホスフイノ）フエ口セン等が 挙げられ、好ましくは、 1, 1，—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口センである。有機ホス フィンィ匕合物の使用量は、パラジウム 1モルに対して、通常、 1乃至 3倍モル量であり 、好ましくは、 1. 5乃至 2. 5倍モル量である。
使用されるァミン類としては、例えば、トリェチルァミン、トリブチルァミン、 N, N—ジ イソプロピルェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 2, 6—ルチジン又は 4ージメチルァミノ ピリジン等のアミン類が挙げられ、好ましくは、トリェチルァミンである。ァミン類の使用 量は、化合物（46) 1モルに対して、通常、 1乃至 10倍モル量であり、好ましくは、 1乃 至 2倍モル量である。
使用される還元剤としては、例えば、トリェチルシラン等の有機シリルイ匕合物；又はト リブチルスズ等の有機スズィ匕合物類等が挙げられ、好ましくは、トリェチルシランであ る。還元剤の使用量は、化合物 (46) 1モルに対して、通常、 1乃至 5倍モル量であり 、好ましくは、 1. 5乃至 2. 5倍モル量である。
一酸化炭素の分圧は、通常、 1気圧乃至 10気圧であり、好ましくは、 1気圧乃至 5 気圧である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 0°C乃至 20 0°Cであり、好ましくは、 50°C乃至 150°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なる力 通常、 30分間乃至 72時間であり、好ま しくは、 1時間乃至 48時間である。
[0291] 工程 17Bは、化合物 (47)と有機金属化合物（27)とを反応させて、ヒドロキシ基を 有する化合物 (48)を製造する工程である。本工程は、有機金属化合物（9)の代わり に有機金属化合物（27)を、化合物（8)の代わりに化合物 (47)をそれぞれ使用する 以外は、前記の「工程 3B」に準じて行われる。
[0292] 工程 17Cは、不活性溶媒中、酸又はルイス酸存在下、ヒドロキシ基を有する化合物
(48)を有機シランィ匕合物又は有機スズィ匕合物を用いて還元することにより、化合物（
49)を製造する工程である。本工程は、化合物（6q)の代わりに化合物 (48)を使用 する以外は、前記の「工程 12C1」に準じて行われる。
[0293] 工程 17Dは、化合物 (49)とハロゲン化剤 (21)とを反応させて、化合物（3d)を製 造する工程である。本工程は、化合物（2e)の代わりに化合物 (49)を使用する以外 は、前記の「工程 6A」に準じて行われる。 [製法 18]
Figure imgf000251_0001
式中、 R5、 R6、 R10, R10及び Wは、前記と同意義を示す。
製法 18は、前記の化合物（3)のうち、ピロ口ピリダジン環の 3位に、 W、 R1G又は R で末端が置換されたェチニル基を導入したィ匕合物を製造するための方法である。
[0296] 本製法は、
化合物（3e)と末端アセチレンィ匕合物（23a)とを反応させて化合物（3f)を製造するた め工程 18A1、
化合物（3e)と末端アセチレンィ匕合物（23b)とを反応させて化合物（3ga)を製造する ため工程 18A2、
化合物（3e)と末端アセチレンィ匕合物（23c)とを反応させて化合物（3gb)を製造する ため工程 18A3、
化合物（3e ' )と末端アセチレンィ匕合物（23a)とを反応させて化合物（3f ' )を製造す るため工程 18B1、
化合物（3e ' )と末端アセチレンィ匕合物（23b)とを反応させて化合物（3ga' )を製造す るため工程 18B2、及び
化合物（3e ' )と末端アセチレンィ匕合物（23c)とを反応させて化合物（3gb ' )を製造す るため工程 18B3
よりなる。
これらの 6つの工程はすべて、ノラジウム触媒、ヨウ化第一銅及びァミンの存在下、 V、ずれもハロゲンィ匕合物と末端アセチレンィ匕合物との反応、 、わゆる園頭 (Sonogas him)反応により行われる。
[0297] 工程 18A1は、化合物（2f)の代わりに化合物（3e)を使用する以外は、前記の「ェ 程 8A1」に準じて行われる。化合物（3e)は、前記の化合物（3b)の X力ヨウ素原子で あり、且つ X'が塩素原子である化合物であり、前記の「工程 1 J」により製造すること ができる。
[0298] 工程 18A2は、化合物（2f)の代わりに化合物（3e)を使用する以外は、前記の「ェ 程 8A1」に準じて行われる。
工程 18A3は、化合物（2f)の代わりに化合物（3e)を使用する以外は、前記の「ェ 程 8A1」に準じて行われる。
[0299] 工程 18B1は、化合物（2f)の代わりに化合物（3e' )を使用する以外は、前記の「ェ 程 8A1」に準じて行われる。化合物（3e' )は、前記の化合物（3b ' )の Xがヨウ素原子 であり、且つ X'が塩素原子である化合物であり、前記の「工程 14L」により製造するこ とがでさる。
工程 18B2は、化合物（2f)の代わりに化合物（3e' )を、化合物（23a)の代わりに化 合物（23b)をそれぞれ使用する以外は、前記の「工程 8A1」に準じて行われる。 工程 18B3は、化合物（2f)の代わりに化合物（3e' )を、化合物（23a)の代わりに化 合物（23c)をそれぞれ使用する以外は、前記の「工程 8A1」に準じて行われる。
[製法 19]
Figure imgf000253_0001
[0301] 式中、 R5、 R6、 R11及び R12は、前記と同意義を示す。
製法 19は、前記の化合物（3)の R4が、 R11及び R12で置換されたビュル基である化 合物（3h)、又は化合物（3h)の部分脱保護体である化合物（3 ）を、それぞれ製造 するための方法である。
[0302] 工程 19Aは、化合物（3e)を化合物（24)との Heck反応に付して、化合物（3h)を 製造する工程である。本工程は、化合物（6f)の代わりに化合物（3e)を使用する以 外は、前記の「工程 11A1」に準じて行われる。
[0303] 工程 19Bは、化合物（3e' )を化合物（24)との Heck反応に付して、化合物（3h' ) を製造する工程である。本工程は、化合物（6f)の代わりに化合物（3e' )を使用する 以外は、前記の「工程 11A1」に準じて行われる。
[製法 20] 兀汉応
(工程 20C1 )
Figure imgf000254_0001
脱保護
(ΧΪΙ20Β2)
Figure imgf000254_0002
(50') (51') ハロゲン化剤
兀反応 ― (21 ) ―
(工程 20C2) (工程 20D2)
Figure imgf000254_0003
[0305] 式中、 R"、 R°、 W及び Xは、前記と同意義を示す。
製法 20は、前記の化合物（3)の R4が、ェチル基である化合物（3i)、又は化合物（3 i)の部分脱保護体である化合物（3i' )を、それぞれ製造するための方法である。本 製法は、化合物 (46)から化合物（3i)を製造するための工程（工程 20A1—工程 20 B1 -工程 20C1—工程 20D1)、及び化合物 (46， )から化合物（3i' )を製造するた めの工程（工程 20A2 -工程 20B2—工程 20C2—工程 20D2)よりなる。
[0306] 工程 20A1は、不活性気体雰囲気下、無溶媒又は不活性溶媒中、パラジウム触媒 、ヨウ化第一銅及びァミンの存在下、化合物 (46)とアセチレンィ匕合物（23a)とを反応 させて、アセチレンィ匕合物（50)を製造する工程である。本工程は、化合物（2f)の代 わりに化合物 (46)を使用する以外は、前記の「工程 8A1」に準じて行われる。
[0307] 工程 20B1は、化合物（50)のェチュル基末端の保護基 Wを除去して、ピロロピリダ ジン環の 3位がェチュル基である化合物（51)を製造する工程である。本工程は、ィ匕 合物（6h)の代わりに化合物（50)を使用する以外は、前記の「工程 9A1」に準じて行 われる。
[0308] 工程 20C1は、化合物（51)を水素還元反応に付し、 3位がェチル基である化合物
(52)を製造する工程である。本工程は、化合物（6k)の代わりに化合物（51)を使用 する以外は、前記の「工程 9C1」に準じて行われる。
[0309] 工程 20D1は、化合物（52)とハロゲン化剤（21)とを反応させることにより、化合物（
3i)を製造する工程である。本工程は、化合物（2e)の代わりに化合物（52)を使用す る以外は、前記の「工程 6A」に準じて行われる。
[0310] 工程 20A2は、化合物（2f)の代わりに化合物 (46' )を使用する以外は、前記の「ェ 程 8A1」に準じて行われる。化合物 (46' )は、前記の化合物 (41b)の X力ヨウ素原子 である化合物であり、前記の「工程 14K」により製造することができる。
工程 20Β2は、化合物（6h)の代わりに化合物（50' )を使用する以外は、前記の「 工程 9A1」に準じて行われる。
工程 20C2は、化合物（6k)の代わりに化合物（51 ' )を使用する以外は、前記の「 工程 9C1」に準じて行われる。
工程 20D2は、化合物（2e)の代わりに化合物（52' )を使用する以外は、前記の「 工程 6A」に準じて行われる。
[製法 21]
Figure imgf000256_0001
[0312] 式中、 R5、 R6、 及び Xは、前記と同意義を示す。
製法 21は、前記の化合物（3)の R4が、 R1Gで置換されたェチル基である化合物（¾ )、又は化合物（¾)の部分脱保護体である化合物（¾ ' )を、それぞれ製造するため の方法である。本製法は、化合物 (46)力も化合物（¾)を製造するための工程 (工程 21A1 -工程 21B1—工程 21C1)、及び化合物 (46' )から化合物（¾， )を製造する ための工程（工程 21A2—工程 21B2—工程 21C2)よりなる。
[0313] 工程 21A1は、不活性気体雰囲気下、無溶媒又は不活性溶媒中、パラジウム触媒 、ヨウ化第一銅及びァミンの存在下で、化合物 (46)とアセチレンィ匕合物（23b)とを反 応させて、アセチレンィ匕合物（53)を製造する工程である。本工程は、化合物（2f)の 代わりに化合物 (46)を使用する以外は、前記の「工程 8A2」に準じて行われる。
[0314] 工程 21B1は、化合物（53)を触媒存在下で水素還元することで、化合物（54)を製 造する工程である。本工程は、化合物（6k)の代わりに化合物（53)を使用する以外 は、前記の「工程 9C1」に準じて行われる。
[0315] 工程 21C1は、化合物（54)とハロゲン化剤（21)とを反応させることにより、化合物（
¾)を製造する工程である。本工程は、化合物（2e)の代わりに化合物（54)を使用す る以外は、前記の「工程 6A」に準じて行われる。
[0316] 工程 21A2は、化合物（2f)の代わりに化合物 (46' )を使用する以外は、前記の「ェ 程 8A2」に準じて行われる。
工程 21B2は、化合物（6k)の代わりに化合物（53' )を使用する以外は、前記の「 工程 9C1」に準じて行われる。
工程 21C2は、化合物（2e)の代わりに化合物（54' )を使用する以外は、前記の「 工程 6A」に準じて行われる。
[製法 22]
Figure imgf000257_0001
[0318] 式中、 R5、 R6、 R11 R12及び Xは、前記と同意義を示す。 製法 22は、前記の化合物（3)の R4が、 R11及び R12で置換されたェチル基である化 合物（3k)、又は化合物（3k)の部分脱保護体である化合物（3 )を、それぞれ製造 するための方法である。本製法は、化合物 (46)力 化合物（3k)を製造するための 工程（工程 22A1 -工程 22B1—工程 22C1)、及び化合物（46， )から化合物（3k' ) を製造するための工程（工程 22A2—工程 22B2—工程 22C2)よりなる。
[0319] 工程 22A1は、不活性気体雰囲気下、不活性溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の 存在下で、化合物 (46)と化合物（24)とを反応させて、ォレフィンィ匕合物（55)を製造 する工程である。本工程は、化合物（6f)の代わりに化合物 (46)を使用する以外は、 前記の「工程 11A1」に準じて行われる。
[0320] 工程 22B1は、化合物（55)を、触媒存在下で水素還元することで、化合物（56)を 製造する工程である。本工程は、化合物（6k)の代わりに化合物（55)を使用する以 外は、前記の「工程 9C1」に準じて行われる。
[0321] 工程 22C1は、化合物（56)とハロゲン化剤（21)とを反応させることにより、ハロゲン ィ匕された化合物（3k)を製造する工程である。本工程は、化合物（2e)の代わりにィ匕 合物（56)を使用する以外は、前記の「工程 6A」に準じて行われる。
[0322] 工程 22A2は、化合物（6f)の代わりに化合物 (46' )を使用する以外は、前記の「ェ 程 11A1」に準じて行われる。
工程 22B2は、化合物（6k)の代わりに化合物（55' )を使用する以外は、前記の「 工程 9C1」に準じて行われる。
工程 22C2は、化合物（2e)の代わりに化合物（56' )を使用する以外は、前記の「 工程 6A」に準じて行われる。
[製法 23]
Figure imgf000259_0001
(31)
[0324] 式中、 R5、 R7、 R9及び Xは、前記と同意義を示す。
製法 23は、化合物（37)を原料ィ匕合物として、前記の化合物（3)の R4が、 R9で置換 されたメチル基である化合物（31)を製造するための方法である。
[0325] 工程 23Aは、ピロール化合物（37)とハロゲン化剤 (21)とを反応させて、ハロゲン 化されたピロ一ルイ匕合物（57)を製造する工程である。化合物（37)は、前記の「工程 14FJにより製造することができる。本工程は、化合物（2e)の代わりに化合物（37)を 使用する以外は、前記の「工程 6A」に準じて行われる。
[0326] 工程 23Bは、不活性溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、化合物（57)とビ ス (ピナコラート）ジボロンとを反応させて、ボロン酸エステル化合物（58)を製造する 工程である。本工程は、不活性溶媒としては 1, 4 ジォキサン、パラジウム触媒とし ては塩化 1, 1 '—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口センパラジウム、及び塩基としては 酢酸カリウムをそれぞれ選択し、化合物（3)の代わりに化合物（57)を、化合物 (4)の 代わりにビス (ピナコラート)ジボロンをそれぞれ使用する以外は、前記の「工程 1A」 に準じて行われる。
[0327] 工程 23Cは、不活性溶媒中、不活性気体雰囲気下、パラジウム触媒及び塩基の存 在下、化合物（58)と化合物（59)とを反応させて、化合物（60)を製造する工程であ る。本工程は、不活性溶媒としては 1, 2—ジメトキシェタン一水混合溶媒、パラジウム 触媒としてはテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム、及び塩基としては炭酸ナ トリウムをそれぞれ選択し、化合物（3)の代わりに化合物（59)を、化合物 (4)の代わ りに化合物（58)をそれぞれ使用する以外は、前記の「工程 1A」に準じて行われる。
[0328] 工程 23Dは、化合物（60)とハロゲン化剤 (21)とを反応させて、ハロゲンィ匕された ピロール化合物（20)を製造する工程である。本工程は、化合物（2e)の代わりに化 合物（60)を使用する以外は、前記の「工程 6A」に準じて行われる。
[0329] 工程 23Eは、化合物（20)とヒドラジン一水和物とを反応させて、ピロ口ピリダジノン 化合物（31)を製造する工程である。本工程は、化合物（16)の代わりに化合物（20) を使用する以外は、前記の「工程 3G」に準じて行われる。
[製法 24]
Figure imgf000260_0001
(57) 61
Figure imgf000260_0002
(62) (3m)
[0331] 式中、
Figure imgf000260_0003
R5、 R7、 X及び Zは、前記と同意義を示す。
、4" 製法 24は、ピロ一ルイ匕合物（57)を原料ィ匕合物として、前記の化合物（3)の が であり、且つ R6が脱保護された化合物（3m)を製造するための方法である。
[0332] 工程 24Aは、不活性溶媒中、不活性気体雰囲気下、パラジウム触媒及び塩基の存 在下、化合物（57)と化合物（22)とを反応させて、ピロール化合物（61)を製造する 工程である。化合物（57)は、前記の「工程 23A」により製造することができる。本工程 は、化合物（3)の代わりに化合物（57)を、化合物 (4)の代わりに化合物（22)をそれ ぞれ使用する以外は、前記の「工程 1A」に準じて行われる。
[0333] 工程 24Bは、化合物（61)とハロゲン化剤 (21)とを反応させて、ハロゲン化されたピ ロールイ匕合物（62)を製造する工程である。本工程は、化合物（2e)の代わりに化合 物（61)を使用する以外は、前記の「工程 6A」に準じて行われる。
[0334] 工程 24Cは、化合物（62)とヒドラジン一水和物とを反応させて、ピロ口ピリダジノン 化合物（3m)を製造する工程である。本工程は、化合物（16)の代わりに化合物（62 )を使用する以外は、前記の「工程 3G」に準じて行われる。
[製法 25]
[0335]
Figure imgf000261_0001
(36) (63) (64)
NH2NH2
(工程 25C)
Figure imgf000261_0002
(3n) (3ο)
[0336] 式中、 R5、 R6、 R7、 R8及び Xは、前記と同意義を示す。
製法 25は、ピロ一ルイ匕合物（36)を原料ィ匕合物として、前記の化合物（3)の R4が水 素原子である化合物（3ο)を製造するための方法である。
[0337] 工程 25Αは、ピロール化合物（36)とハロゲン化剤 (21)とを反応させて、ハロゲン 化されたピロ一ルイ匕合物（63)を製造する工程である。化合物（36)は、前記の「工程 14EJにより製造することができる。本工程は、化合物（2e)の代わりに化合物（36)を 使用する以外は、前記の「工程 6A」に準じて行われる。
[0338] 工程 25Bは、化合物（63)を酸ィ匕してホルミル体ィ匕合物（64)を製造する工程であ る。本工程は、化合物（15)の代わりに化合物（63)を使用する以外は、前記の「工程 3FJに準じて行われる。
[0339] 工程 25Cは、化合物（64)とヒドラジン一水和物とを反応させて、ピロ口ピリダジノン 化合物（3n)を製造する工程である。本工程は、化合物（16)の代わりに化合物（64) を使用する以外は、前記の「工程 3G」に準じて行われる。
[0340] 工程 25Dは、化合物（3n)のアミド性の NH基に保護基としての R6を導入し、化合物（ 3ο)を製造する工程である。本工程は、化合物（38)の代わりに化合物（3η)を使用 する以外は、前記の「工程 14H」に準じて行われる。
[製法 26]
[0341]
Figure imgf000262_0001
[0342] 式中、 R5及び R6は、前記と同意義を示す。
製法 26は、前記の「製法 12」の化合物（25a)の Xが臭素原子であるホルミル体ィ匕 合物（67a)、又は化合物（25b)の Xが臭素原子であるホルミル体化合物（67b)を、 それぞれ製造するための方法である。本製法は、化合物（65a)から化合物（67a)を 製造するための工程（工程 26A1 -工程 26B1)、及び化合物（65b)から化合物（67 b)を製造するための工程（工程 26A2—工程 26B2)よりなる。
[0343] 工程 26A1は、不活性溶媒中、ラジカル開始剤存在下又は光照射下、化合物（65 a)と臭素ィ匕剤としての N—プロモスクシンイミドとを反応させて、プロモメチル体ィ匕合 物（66a)を製造する工程である。
化合物（65a)は、前記の「製法 16」の化合物 (41c)の 力メチル基である化合物 であり、前記の「工程 16A1」により製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム又は 1, 2—ジ クロロェタン等のハロゲンィ匕脂肪族炭化水素類等が挙げられ、好ましくは、ジクロロメ タン又は 1, 2—ジクロロェタンである。
N—ブロモスクシンイミドの使用量は、化合物（65a) 1モルに対して、通常、 2乃至 5 倍モル量であり、好ましくは、 2乃至 3倍モル量である。
使用されるラジカル開始剤としては、例えば、ァゾビスイソプチロニトリル又は過酸ィ匕 ベンゾィル等のラジカル開始剤が挙げられる。ラジカル開始剤の使用量は、化合物（
65a) 1モルに対して、通常、 0. 001乃至 0. 1倍モル量であり、好ましくは、 0. 01乃 至 0. 05倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 0°C乃至 10 0°Cであり、好ましくは、 30°C乃至 80°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 1時間乃至 12時間であり、好ま しくは、 3時間乃至 8時間である。
光照射下に反応を行う場合は、水銀灯を光源として光を照射する以外は、ラジカル 開始剤を使用する場合に準じて行われる。
工程 26B1は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（66a)と 2 -トロプロパンとを 反応させて、ホルミル体化合物（67a)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若し くはイソプロパノール等のアルコール類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチ ルァセトアミド若しくは N メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のス ルホキシド類；ァセトニトリル若しくはプロピオ-トリル等の-トリル類；テトラヒドロフラン 、 1, 2 ジメトキシェタン若しくは 1, 4 ジォキサン等のエーテル類;又はこれらの任 意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、エタノールである。
使用される塩基としては、例えば、リチウム、ナトリウム若しくはカリウム等のアルカリ 金属類；水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物類；又はナトリウムメトキシド、ナト リウムェトキシド、ナトリウムブトキシド若しくはカリウム tert—ブトキシド等のアルカリ金 属アルコキシド類等が挙げられ、好ましくは、ナトリウムエトキシドである。塩基の使用 量は、化合物（66a) 1モルに対して、通常、 1乃至 20倍モル量であり、好ましくは、 5 乃至 10倍モル量である。
2 -トロプロパンの使用量は、化合物（66a) 1モルに対して、通常、 1乃至 20倍モ ル量であり、好ましくは、 5乃至 10倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 20°C乃 至 100°Cであり、好ましくは、 0°C乃至 40°Cの範囲である。 反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 1時間乃至 12時間であり、好ま しくは、 2時間乃至 6時間である。
工程 26A2は、化合物（65a)の代わりに化合物（65b)を使用する以外は、前記の「 工程 26A1」に準じて行われる。化合物（65b)は、前記の「製法 16」の化合物 (41d) の R4"力メチル基である化合物であり、前記の「工程 16A2」により製造することができ る。工程 26B2は、化合物（66a)の代わりに化合物（66b)を使用する以外は、前記 の「工程 26B1」に準じて行われる。
[製法 27]
Figure imgf000264_0001
式中、 R5及び R°は、前記と同意義を示し、 R16は、 C—Cアルキル基、ハロゲノ C
1 5 1
— Cアルキル基、 C— Cシクロアルキル基又は（C— Cシクロアルキル） C— Cァ
4 3 6 3 6 1 2 ルキル基を示す。（C Cアルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、
1 5
イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、イソペン チル、ネオペンチル、 tert ペンチル、 1ーメチルブチル、 2—メチルブチル、 1, 2— ジメチルプロピル若しくは 1 ェチルプロピル基等の直鎖又は分岐状のアルキル鎖 を示し、ハロゲノ C— Cアルキル基は、前記 R4の置換基群 (c)で定義した「ハロゲン
1 4
原子で置換された c -Cアルキル基」と同意義であり、 c -cシクロアルキル基は、
1 4 3 6 前記 R4の「置換基群 (b)から選択される置換基で置換されて!、な 、C— Cシクロア
3 6 ルキル基」と同意義であり、 (C -cシクロアルキル）
6 c 1 -cアルキル基としては、例
3 2
えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキ シルメチル、 2—シクロプロピルェチル、 2—シクロブチルェチル、 2—シクロペンチル ェチル又は 2—シクロへキシルェチル基等が挙げられる。）
[0348] 製法 27は、前記の化合物（3)の R4がアルコキシメチル基である化合物（3pa)、又 は化合物（3pa)の部分脱保護体である化合物（3pb)を、それぞれ製造するための 方法である。
[0349] 工程 27A1は、不活性溶媒中、塩基性条件下、プロモメチル体ィ匕合物（66a)とアル コール化合物（68)とを反応させて、エーテル体ィ匕合物（3pa)を製造する工程である 。化合物（66a)は、前記の「工程 26A1」により製造することができる。
化合物（68)の使用量は、化合物（66a) 1モルに対して、通常、 1乃至 50倍モル量で あり、好ましくは、 2乃至 10倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる 使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン若しくは 1, 4—ジォキサン等のエーテル類； N, N—ジメチルホ ルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド若しくは N—メチルピロリドン等のアミド類;又 はそれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。
使用される塩基としては、リチウム、ナトリウム若しくはカリウム等のアルカリ金属類;水 素化ナトリウム若しくは水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類;又はナトリウムメ トキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウム tert—ブトキシド若しくは カリウム tert—ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類等が挙げられ、好ましくは、 水素化ナトリウムである。塩基の使用量は、化合物（66a) 1モルに対して、通常、 1乃 至 20倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 10倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 0°C乃至 10 0°Cであり、好ましくは、 10°C乃至 50°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 12時間であり、好 ましくは、 1時間乃至 6時間である。
[0350] 工程 27A2は、化合物（66a)の代わりに化合物（66b)を使用し、塩基の好ましい使 用量が、化合物（66b) 1モルに対して、 2乃至 10倍モル量である以外は、前記の「ェ 程 27A1」に準じて行われる。化合物（66b)は、前記の「工程 26A2」により製造する ことができる。
[製法 28]
Figure imgf000266_0001
[0352] 式中、 R1 R2、 R3及び Xは、前記と同意義を示す。
製法 28は、化合物（69)を原料ィ匕合物として、前記の化合物 (4)の Zが、 4, 4, 5, 5 ーテトラメチルー [1, 3, 2]ジォキサボ口ラニル基である化合物 (4a)を製造するため の方法である。
[0353] 工程 28Aは、不活性溶媒中、化合物（69)と有機リチウム化合物とを反応させて、リ チォ化されたィ匕合物（70)を製造する工程である。化合物（69)は、公知であるか、又 は後記の「製法 32」、「製法 36」、「製法 37」、「製法 38」、「製法 39」若しくは製法「40 」の何れかの方法により製造することができる化合物である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン若し くは 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル類；ペンタン、へキサン、シクロへキサン若し くはヘプタン等の脂肪族飽和炭化水素類；ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭 化水素類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ジェチルエーテ ル又はテトラヒドロフランである。
有機リチウム化合物としては、例えば、ブチルリチウム若しくは sec ブチルリチウム 等の有機リチウム化合物が挙げられる。有機リチウム化合物の使用量は、化合物（69 ) 1モルに対して、通常、 0. 9乃至 1. 5倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 1. 1倍モ ル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 80°C乃 至 20°Cであり、好ましくは、—70°C乃至 0°Cの範囲である。 反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 12時間であり、好 ましくは、 30分間乃至 6時間である。
本工程においては、反応混合物からリチオイ匕化合物（70)を単離することなぐ次ェ 程 28Bに供することができる。
[0354] 工程 28Bは、不活性溶媒中、リチォ化化合物（70)と 2 イソプロポキシ—4, 4, 5, 5—テトラメチル [1, 3, 2]ジォキサボロランとを反応させて、ボロン酸エステルイ匕合物 (4a)を製造する工程である。
本工程で使用される不活性溶媒は、前記の「工程 28A」と同様の溶媒を使用するこ とがでさる。
2 イソプロポキシ 4, 4, 5, 5—テトラメチル [1, 3, 2]ジォキサボロランの使用量 は、化合物（69)又は化合物（70) 1モルに対して、通常、 1乃至 2倍モル量であり、好 ましくは、 1乃至 1. 5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 80°C乃 至 50°Cであり、好ましくは、—70°C乃至 30°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 30分間乃至 6時間であり、好ま しくは、 30分間乃至 3時間である。
[製法 29]
Figure imgf000267_0001
[0356] 式中、 R1 R2、 R3及び Xは、前記と同意義を示す。
製法 29は、前記の「製法 28」記載のボロン酸エステルイ匕合物 (4a)を製造するため の別法である。
[0357] 工程 29は、不活性溶媒中、パラジウム触媒存在下、化合物（69)とビス (ピナコラー ト）ジボロンとを反応させて、ボロン酸エステルイ匕合物 (4a)を製造する工程である。本 工程は、不活性溶媒としては 1, 4 ジォキサン、ノラジウム触媒としては塩ィ匕 1, 1， —ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口センパラジウム、及び塩基としては酢酸カリウムを それぞれ選択し、化合物（3)の代わりに化合物（69)を、化合物 (4)の代わりにビス ( ピナコラート）ジボロンをそれぞれ使用する以外は、前記の「工程 1A」に準じて行わ れる。
[製法 30]
Figure imgf000268_0001
[0359] 式中、 R1 R2、 R3及び Xは、前記と同意義を示す。
製法 30は、前記の「製法 28」記載のボロン酸エステルイ匕合物 (4a)を製造するため の別法である。
[0360] 工程 30は、不活性溶媒中、パラジウム触媒存在下、化合物（69)とピナコールボラ ンとを反応させて、ボロン酸エステルイ匕合物 (4a)を製造する工程である。本工程は、 不活性溶媒としては 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン又はトルエン、パラジ ゥム触媒としては塩化 1, 1，—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口センパラジウム、及び 塩基としてトリェチルァミン又は N, N ジイソプロピルェチルァミンをそれぞれ選択し 、化合物（3)の代わりに化合物（69)を、化合物 (4)の代わりにピナコールボランをそ れぞれ使用する以外は、前記の「工程 1A」に準じて行われる。
[製法 31]
[0361]
Figure imgf000268_0002
(4a) (4b) (4c)
[0362] 式中、 R R2及び R3は、前記と同意義を示す。
製法 31は、ボロン酸エステルイ匕合物 (4a)を原料ィ匕合物として、前記のボロン酸ィ匕 合物（4)の Zがジヒドロキシボリル基である化合物（4c)を製造するための方法である [0363] 工程 31 Aは、不活性溶媒中、化合物 (4a)とジエタノールァミンとを反応させて、結 晶性のボロン酸ァミン複合体ィ匕合物 (4b)を製造する工程である。化合物 (4a)は、前 記の「製法 28」、「製法 29」又は「製法 30」の何れかの方法により製造することができ る。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ プロパノール、ブタノール又は tert—ブタノール等のアルコール類等が挙げられ、好 ましくは、イソプロパノールである。
ジエタノールァミンの使用量は、化合物（4a) 1モルに対して、通常、 1乃至 20倍モ ル量であり、好ましくは、 3乃至 10倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 10°C乃 至 50°Cであり、好ましくは、 0°C乃至 30°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 30分間乃至 48時間であり、好 ましくは、 1時間乃至 24時間である。
[0364] 工程 31Bは、不活性溶媒中、酸性条件下で化合物 (4b)を加水分解し、ボロン酸ィ匕 合物 (4c)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン若しくは 1, 4ージォキサ ン等のエーテル類;ギ酸、酢酸、プロピオン酸若しくはトリフルォロ酢酸等の有機酸類 ；水；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、水である。
使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、 p トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はトリフルォロ酢酸等が挙げられ、好ましく は、塩酸である。酸の使用量は、化合物 (4b) 1モルに対して、通常、 10乃至 2000倍 モル量であり、好ましくは、 30乃至 300倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 0°C乃至 10 0°Cであり、好ましくは、 15°C乃至 50°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 48時間であり、好 ましくは、 1時間乃至 24時間である。 [製法 32]
Figure imgf000270_0001
(69b)
[0366] 式中、 R\ R2及び Xは、前記と同意義を示す。
製法 32は、前記の化合物（69)の Xが臭素原子である化合物（69a)、又は Xが臭 素原子であり、且つ R1がジフルォロメチル基である化合物（69b)を、それぞれ製造 する別法である。
[0367] 工程 32Aは、不活性溶媒中、化合物（71)と臭素とを反応させて、化合物（72)を製 造する工程である。
化合物（71)は、公知である力 又は後記の「製法 33」により製造することができる。 使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若し くはイソプロパノール等のアルコール類；ァセトニトリル若しくはプロピオ-トリル等の 二トリル類;テトラヒドロフラン、 1, 2 ジメトキシェタン若しくは 1, 4 ジォキサン等の エーテル類；ジクロロメタン、クロ口ホルム若しくは 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン 化脂肪族炭化水素類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ジク ロロメタン又は 1, 4 ジォキサンである。
臭素の使用量は、化合物（71) 1モルに対して、通常、 1乃至 1. 5倍モル量であり、 好ましくは、 1乃至 1. 05倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 80°C乃 至 50°Cであり、好ましくは、—60°C乃至 20°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 6時間であり、好ま しくは、 30分間乃至 3時間である。
[0368] 工程 32Bは、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（72)とハロゲンィ匕合物（73)とを 反応させて、化合物（69a)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、アセトン、メチルェチルケトン若しくはメチ ルイソブチルケトン等のケトン類；ァセトニトリル若しくはプロピオ-トリル等の-トリル 類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド若しくは N—メチルピロ リドン等のアミド類；又はジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられ、好ま しくは、アセトン又は N, N ジメチルホルムアミドである。
ハロゲン化合物（73)は、ヨウ化メチル等の公知の化合物である力 又は公知の化 合物から公知の方法により製造することができる化合物である。ハロゲン化合物（73) の使用量は、化合物（72) 1モルに対して、通常、 1乃至 5倍モル量であり、好ましくは 、 1乃至 1. 5倍モル量である。
使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシゥ ム等のアルカリ金属炭酸塩;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert ブトキシド若しくはカリウム tert ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類;又は 水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等が挙げられ、好ましくは、炭酸ナトリウ ム又は炭酸カリウムである。塩基の使用量は、化合物（72) 1モルに対して、通常、 1 乃至 5倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 0°C乃至 10 0°Cであり、好ましくは、 10°C乃至 50°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 24時間であり、好 ましくは、 1時間乃至 12時間である。
[0369] 工程 32Cは、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（72)とジフルォロメチル化剤 (7 4)とを反応させて、化合物（69b)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若し くはイソプロパノール等のアルコール類；ァセトニトリル若しくはプロピオ-トリル等の 二トリル類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド若しくは N—メ チルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；テトラヒドロフラ ン、 1, 2 ジメトキシェタン若しくは 1, 4 ジォキサン等のエーテル類；ジクロロメタン 、クロ口ホルム若しくは 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲンィ匕脂肪族炭化水素類;ベン ゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類；水；又はこれらの任意の混合溶媒等が 挙げられ、好ましくは、ジクロロメタン、 1, 4 ジォキサン又はトルエン一水混合溶媒 である。
使用されるジフルォロメチル化剤（74)としては、例えば、クロロジフルォロメタン、ク ロロジフルォロ酢酸、クロロジフルォロ酢酸ナトリウム、クロロジフルォロ酢酸メチル又 はクロロジフルォロ酢酸ェチル等が挙げられ、好ましくは、クロロジフルォロメタン又は クロロジフルォロ酢酸ナトリウムである。使用されるジフルォロメチル化剤 (74)の使用 量は、化合物（72) 1モルに対して、通常、 1乃至 10倍モル量であり、好ましくは、 1乃 至 3倍モル量である。
使用される塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リウ ム等のアルカリ金属水酸ィ匕物；又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシゥ ム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられ、好ましくは、水酸ィ匕ナトリウム又は炭酸ナト リウムである。塩基の使用量は、化合物（72) 1モルに対して、通常、 1乃至 10倍モル 量であり、好ましくは、 1乃至 3倍モル量である。
なお、不活性溶媒としてトルエン一水混合溶媒を用いる場合には、塩ィ匕テトラェチ ルアンモ -ゥム若しくは臭化テトラプチルアンモ -ゥム等の相関移動触媒を用いても よい。
相関移動触媒の使用量は、化合物（72) 1モルに対して、通常、 0. 05乃至 10倍モ ル量であり、好ましくは、 0. 1乃至 1倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 20°C乃至 1 50°Cであり、好ましくは、 50°C乃至 100°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 12時間であり、好 ましくは、 1時間乃至 6時間である。
[製法 33] [0370]
Figure imgf000273_0001
(77) (71)
[0371] 式中、 R1 R2及び Xは、前記と同意義を示し、 R17は、メチル基、ベンジル基、 4ーメ トキシベンジル基、シクロプロピルメチル基、 MEM基、 MOM基又は BOM基を示す 製法 33は、前記の「製法 32」記載の原料化合物（71)を製造するための別法であ る。
[0372] 工程 33Aは、化合物（75)と化合物（76)とを反応させて、化合物（77)を製造する 工程である。化合物（75)は、 2—メトキシフエノール又は 2—べンジルォキシフエノー ル等の公知の化合物力、又は公知の化合物力 公知の方法により製造することがで きる化合物である。化合物（76)は、ヨウ化メチル若しくはシクロプロピルメチルプロミド 等の公知の化合物力 又は公知の化合物力 公知の方法により製造することができ る化合物である。本工程は、化合物（72)の代わりに化合物（75)を、化合物（73)の 代わりに化合物（76)をそれぞれ使用する以外は、前記の「工程 32B」に準じて行わ れる。
[0373] 工程 33Bは、化合物（77)の保護基である R17を除去し、化合物（71)を製造するェ 程である。
保護基の除去に関しては、公知文献（W. Greene and P. G. H. Wuts "Protect ive Group in Organic Synthesis 3rd Ed. , John Wiley & Sons)等を 参照することで容易に行うことができる。例えば、 R17がメチル基の場合、三臭化ホウ 素若しくはナトリウムェチルチオラートを用いる方法; R17力 メトキシベンジル基、シ クロプロピルメチル基、 MEM基、 MOM基若しくは BOM基の場合、酸処理を施す 方法;又は R17がべンジル基、 4ーメトキシベンジル基若しくは BOM基の場合、パラジ ゥム触媒を用いる水素化分解による方法により、それぞれ行われる。
[製法 34] [0374] 1 ) (CF3CO)20
Figure imgf000274_0001
[0375] 式中、
Figure imgf000274_0002
R2、 R17及び Xは、前記と同意義を示す。
製法 34は、前記の「製法 32」記載の中間化合物（72)を製造するための別法であ る。
[0376] 工程 34Aは、不活性溶媒中、塩基触媒存在下、化合物（75)と無水トリフルォロ酢 酸とを反応させ、次いで N—プロモスクシンイミドを用いて臭素化し、更に反応混合物 を水で処理することにより、化合物（78)を製造する工程である。本工程は、 WOO 10 19785号パンフレット記載の方法に準じて行われる。
[0377] 工程 34Bは、化合物（78)と化合物（76)とを反応させて、化合物（79)を製造する 工程である。本工程は、化合物（72)の代わりに化合物（78)を、化合物（73)の代わ りに化合物（76)をそれぞれ使用する以外は、前記の「工程 32B」に準じて行われる。
[0378] 工程 34Cは、化合物（79)の保護基である R17を除去し、化合物（72)を製造するェ 程である。本工程は、化合物（77)の代わりに化合物（79)を使用する以外は、前記 の「工程 33B」に準じて行われる。
[製法 35]
[0379]
Figure imgf000274_0003
[0380] 式中、 R R2、 R17及び Xは、前記と同意義を示す。
製法 35は、公知化合物（80)を原料ィ匕合物として、前記の「製法 34」記載の化合物 (78)を製造するための別法である。
[0381] 工程 35Aは、塩基存在下、化合物（80)と化合物（81)とを反応させて、化合物（82 )を製造する工程である。化合物（81)としては、例えば、ヨウ化メチル、ベンジルブ口 ミド、シクロプロピルメチルクロリド、シクロプロピルメチルブロミド、メトキシメチルクロリド 又はメトキシェトキシメチルクロリド等の公知の化合物が挙げられる。本工程は、化合 物（72)の代わりに化合物（80)を、化合物（73)の代わりに化合物（81)をそれぞれ 使用する以外は、前記の「工程 32B」に準じて行われる。
[0382] 工程 35Bは、不活性溶媒中、化合物（82)を Baeyer— Villiger酸ィ匕反応に付すこ とで、化合物（78)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム又は 1, 2—ジ クロロェタン等のハロゲンィ匕脂肪族炭化水素類等が挙げられ、好ましくは、ジクロロメ タンである。
使用される酸化剤としては、例えば、 m—クロ口過安息香酸又は過酸化水素等の酸 ィ匕剤が挙げられ、好ましくは、 m—クロ口過安息香酸である。酸化剤の使用量は、化 合物（82) 1モルに対して、通常、 1乃至 10倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 1. 5 倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 0°C乃至 10 0°Cであり、好ましくは、 10°C乃至 50°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 1日乃至 7日間であり、好ましく は、 1日乃至 3日間である。
[製法 36]
Figure imgf000276_0001
(89) (69c)
[0384] 式中、
Figure imgf000276_0002
R17及び Xは前記と同意義を示す。
製法 36は、化合物（78)を原料ィ匕合物として、前記の化合物（69)の R2及び R3が縮 環して形成する含酸素複素環が 2, 2- (1, 4ーブチレン）ーテトラヒドロフラン環であ る化合物（69c)を製造するための方法である。
[0385] 工程 36A、工程 36B、工程 36C及び工程 36Dは、 WO96Z03399号パンフレット に記載の方法に準じて行われる。化合物（78)は、例えば、前記の「製法 35」により製 造することができる。
[0386] 工程 36Eは、化合物（88)の保護基である R17を除去し、フエノール化合物（89)を 製造する工程である。本工程は、化合物（77)の代わりに化合物（88)を使用する以 外は、前記の「工程 33B」に準じて行われる。
[0387] 工程 36Fは、化合物（89)とハロゲンィ匕合物（73)とを反応させて、化合物（69c)を 製造する工程である。本工程は、化合物（72)の代わりに化合物（89)を使用する以 外は、前記の「工程 32B」に準じて行われる。
[製法 37]
Figure imgf000277_0001
[0389] 式中、 R1及び Wは前記と同意義を示し、 R18及び R19は、水素原子、メチル基、又は シクロプロピル基を示す (但し、 R18及び R19は、同時に水素原子又はシクロプロピル 基を示すことはない)。また、 R18と R19は、一緒になつて環状 C— Cアルキレン基を
2 4
形成することちでさる。
[0390] 製法 37は、化合物（90)を原料ィ匕合物として、前記の化合物（69)の R2及び R3が縮 環して形成する含酸素複素環が 3, 6 ジヒドロ 2H ピラン環である化合物（69d) を製造するための方法である。
[0391] 工程 37Aは、化合物（90)と化合物（91)とを反応させて、化合物（92)を製造する 工程である。化合物（90)は、例えば、化合物（81)の代わりに前記の「工程 32B」の 化合物（73)を使用する以外は、前記の「製法 35」に準じて製造することができる。化 合物（91)としては、例えば、 3 ブチンー2 オール、 2—メチルー 3 ブチンー2— ォーノレ、 1ーシクロプロピル 2—プロピン 1 オール、 1ーェチニルシクロプロパノ ール、 1ーェチュルシクロブタノール又は 1ーェチュルシクロペンタノール等の公知の 化合物が挙げられる。本工程は、 W097Z43288号パンフレットに記載の方法に準 じて行われる。
[0392] 工程 37Bは、化合物（90)と化合物（91 ' )とを反応させて、化合物（92' )を製造す る工程である。化合物（91 ' )としては、例えば、 4 トリメチルシリル— 3 ブチン— 2 オール、 2—メチルー 4ートリメチルシリル 3 ブチン 2 オール、 1ーシクロプ 口ピル 3 トリメチルシリル 2 プロピン 1 オール、 1 トリメチルシリルェチニ ルシクロプロパノール、 1 トリメチルシリルェチニルシクロブタノール又は 1 トリメチ ルシリルェチュルシクロペンタノール等の公知の化合物が挙げられる。
本工程は、前記の「工程 37A」と同様に、 W097Z43288号パンフレット〖こ記載の 方法に準じて行われる。
[0393] 工程 37Cは、化合物（92' )のェチュル基末端の保護基を除去して、化合物（92) を製造する工程である。本工程は、化合物（6h)の代わりに化合物（92' )を使用する 以外は、前記の「工程 9A1」に準じて行われる。
[0394] 工程 37Bは、化合物（92)を分子内環化させて、化合物（69d)を製造する工程であ る。本工程は、前記の「工程 37A」と同様に、 W097Z43288号パンフレット〖こ記載 の方法に準じて行われる。
[製法 38]
Figure imgf000278_0001
[0396] 式中、
Figure imgf000278_0002
R17、 R18及び R19は、前記と同意義を示す。
製法 38は、化合物（78)を原料ィ匕合物として、前記の化合物（69)の R2及び R3が縮 環して形成する含酸素複素環が 3, 6 ジヒドロ 2H ピラン環である化合物（69d) を製造するための別法である。
[0397] 工程 38A及び工程 38Bは、 W097Z43288号パンフレットに記載の方法に準じて 行われる。化合物（78)は、例えば、前記の「製法 35」により製造することができる。
[0398] 工程 38Cは、化合物（94)の保護基である R17を除去し、化合物（95)を製造するェ 程である。本工程は、化合物（77)の代わりに化合物（94)を使用する以外は、前記 の「工程 33B」に準じて行われる。
[0399] 工程 38Dは、化合物（95)とハロゲンィ匕合物（73)とを反応させて、化合物（69d)を 製造する工程である。本工程は、化合物（72)の代わりに化合物（95)を使用する以 外は、前記の「工程 32B」に準じて行われる。
[製法 39]
Figure imgf000279_0001
(95) (69e)
[0401] 式中、 R18及び R19は、前記と同意義を示す。
製法 39は、化合物（95)を原料ィ匕合物として、前記の化合物（69)の R2及び R3が縮 環して形成する含酸素複素環が 3, 6—ジヒドロー 2H—ピラン環であり、且つ R1がジ フルォロメチル基である化合物（69e)を製造するための方法である。
[0402] 工程 39は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（95)とジフルォロメチル化剤 (74 )とを反応させて、化合物（69e)を製造する工程である。
化合物（95)は、前記の「工程 38C」により製造することができる。
工程 39は、化合物（72)の代わりに化合物（95)を使用する以外は、前記の「工程 3 2CJに準じて行われる。
[製法 40]
Figure imgf000280_0001
[0404] 式中、
Figure imgf000280_0002
R18及び R19は前記と同意義を示す。
製法 40は、公知化合物（96)を原料化合物として、前記の化合物（69)の R2及び R 3が縮環して形成する含酸素複素環が 3, 6 ジヒドロ 2H ピラン環である化合物（ 69d)を製造するための方法である。
[0405] 工程 40Aは、不活性溶媒中、塩基存在下、公知化合物（96)とシクロプロピルメチ ルブロミドとを反応させて、化合物（97)を製造する工程である。本工程は、化合物（7 2)の代わりに化合物（96)を、ハロゲン化合物（73)の代わりにシクロプロピルメチル プロミドをそれぞれ使用する以外は、前記「工程 32B」に準じて行われる。この場合、 不活性溶媒として N, N—ジメチルホルムアミド、及び塩基として炭酸カリウムをそれ ぞれ選択し、それらの使用量が化合物（96) 1モルに対して 1倍モル量であり、反応 温度が 80°Cであり、反応時間が 2時間であること力 特に好ましい。
[0406] 工程 40Bは、化合物（97)の臭素原子を、ブチルリチウムを用いて臭素原子ーリチ ゥム金属交換した後に、ヨウ素化したィ匕合物（98)を製造する工程である。本工程は、 化合物（69)の代わりに化合物（97)を、 2 イソプロポキシ 4, 4, 5, 5—テトラメチ ル [1, 3, 2]ジォキサボロランの代わりにヨウ素をそれぞれ使用する以外は、前記の「 製法 28」に準じて行われる。
[0407] 工程 40Cは、化合物（98)の保護基である MOM基を除去し、フエノール化合物（9 9)を製造する工程である。本工程は、化合物（77)の代わりに化合物（98)を使用す る以外は、前記の「工程 33B」に準じて行われる。
[0408] 工程 40Dは、化合物（99)を臭素と反応させて、臭素化されたィ匕合物（100)を製造 する工程である。本工程は、化合物（71)の代わりに化合物（99)を使用する以外は、 前記の「工程 32A」に準じて行われる。
[0409] 工程 40Eは、化合物（100)とハロゲン化合物（73)とを反応させて、化合物（101) を製造する工程である。本工程は、化合物（72)の代わりに化合物（100)を使用する 以外は、前記の「工程 32B」に準じて行われる。
[0410] 工程 40Fは、化合物（101)の保護基としてのシクロプロピルメチル基を除去し、ィ匕 合物（102)を製造する工程である。本工程は化合物（77)の代わりに化合物（101) を使用する以外は、前記の「工程 33B」に準じて行われる。
[0411] 工程 40Gは、パラジウム触媒存在下、化合物（102)と化合物（103)とを反応させて
、化合物（69d)を製造するための工程である。化合物（103)としては、例えば、 3— ブテン一 2 オール、 2—メチルー 3 ブテン 2 オール、 1ーシクロプロピル 2— プロペン 1 オール、 1ービニルシクロプロパノール、 1ービニルシクロブタノ ノレ又 は 1 ビュルシクロペンタノール等の公知の化合物が挙げられる。本工程は、 WO01 Z083476号パンフレットに記載の方法に準じて行われる。
[製法 41]
Figure imgf000281_0001
[0413] 式中、 R1 R2及び R3は、前記と同意義を示す。
製法 41は、前記の「製法 3」の化合物（7)を製造するための方法である。
[0414] 工程 41は、リチオイ匕されたィ匕合物（70)と二酸ィ匕炭素とを反応させて、カルボキシ 基を導入した化合物（7)を製造する工程である。化合物（70)は、前記の「工程 28A」 により製造することができる。本工程は、 2 イソプロポキシ 4, 4, 5, 5—テトラメチ ル [1, 3, 2]ジォキサボロランの代わりに二酸ィ匕炭素を使用する以外は、前記の「ェ 程 28B」に準じて行われる。
[製法 42]
Figure imgf000282_0001
(7) (10)
[0416] 式中、
Figure imgf000282_0002
R2、 R3、 R4'及び Mは前記と同意義を示す。
製法 42は、前記の「製法 3」の化合物（10)を製造するための別法である。 工程 42は、不活性溶媒中、安息香酸ィ匕合物 (7)と有機金属化合物 (9)とを反応さ せて、化合物（10)を製造する工程である。化合物（7)は、例えば、前記の「製法 41」 により製造することができる。本工程は、化合物（8)の代わりに化合物（7)を使用する 以外は、前記の「工程 3B」に準じて行われる。
[製法 43]
Figure imgf000282_0003
(111)
[0418] 式中、 R7、 X及び Mは、前記と同意義を示し、 R2は、 BOM基、 4ーメトキシベンジ ル基又は SEM基を示し、 R21は、水素原子、 BOM基又は SEM基を示し、 R22は、 C
1
-Cアルキル基、「置換基群 (b)から選択される置換基で置換されていてもよい C
6 3
Cシクロアルキル基」又は「置換基群 (d)から選択される置換基で置換されて!ヽても
6 よい芳香環基若しくは複素芳香環基」を示す。（R22における C -Cアルキル基は、「
1 6
置換基群 (a)から選択される置換基で置換された C Cアルキル基」における無置
1 6
換の C Cアルキル基と同意義である。 )
1 6
[0419] 製法 43は、前記の化合物（3)の R5及び R6力 それぞれ SEM基若しくは BOM基 であり、且つ R4が R22で置換されたェチル基である力、又は前記の化合物（3a)の R5 力 ΕΜ基若しくは BOM基であり、且つ R4が R22で置換されたェチル基である化合 物（111)を、製造するための方法である。
[0420] 工程 43Aは、不活性気体雰囲気下、不活性溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存 在下で、化合物（104)と化合物（105)とを反応させて、ビニルエーテル化合物（106 )を製造する工程である。化合物（104)は、前記の化合物 (41a)の R5及び R6が、そ れぞれ SEM基、 4ーメトキシベンジル基若しくは BOM基であり、且つ Xが臭素原子 であるか、又は前記の化合物（41b)の R5力 SEM基、 4ーメトキシベンジル基若しく は BOM基であり、且つ Xが臭素原子である化合物であり、前記の「工程 141」若しく は「工程 14K」により製造することができる。化合物（105)は、メチルビニルエーテル 、ェチルビニルエーテル、プロピルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル若しくは t ert—ブチルビ-ルエーテル等の公知の化合物力、又は公知の化合物力 公知の方 法により製造することができる化合物である。本工程は、化合物（6f)の代わりに化合 物（104)を、化合物（24)の代わりに化合物（105)をそれぞれ使用し、共存が好まし いホスフィン誘導体として、トリフエ-ルホスフィン又はトリ（ 0—トリル）ホスフィンの代 わりに 1, 3 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）プロパンを使用し、好ましい塩基として N, N —ジイソプロピルェチルァミンを使用し、反応の選択性をコントロールするために酢酸 タリウムを使用すること以外は、前記の「工程 11A1」に準じて行われる。反応の選択 性をコントロールするための酢酸タリウムの使用量は、化合物（104)に対して、通常、 0. 5乃至 3倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 1. 5倍モル量である。
[0421] 工程 43Bは、不活性溶媒中、ビニルエーテルィ匕合物（106)を酸触媒存在下でカロ 水分解することで、ァセチル基を有する化合物（107)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、例えば、ペンタン、へキサン若しくはヘプタン等の 脂肪族炭化水素類；ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフ ラン、 1, 2 ジメトキシェタン若しくは 1, 4 ジォキサン等のエーテル類;メタノール、 エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル若 しくは酢酸ェチル等のエステル類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァ セトアミド若しくは N メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホ キシド類；ァセトニトリル若しくはプロピオ-トリル等の-トリル類；水；又はこれらの任意 の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、へキサン 酢酸ェチル混合溶媒又はメタノー ルである。
使用される酸触媒としては、シリカゲル等の固体酸；アンバーライト 15 (商品名）等 のイオン交換榭脂類;塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくはリン酸等の無機酸類;ギ酸、 酢酸、プロピオン酸若しくはトリフルォロ酢酸等の有機酸類；又はメタンスルホン酸若 しくは p トルエンスルホン酸等のスルホン酸類が挙げられ、好ましくは、シリカゲル又 は塩酸である。酸触媒の使用量は、化合物（106) 1モルに対して、通常、 0. 5乃至 3 倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 1. 5倍モル量である。但し、固体酸の場合は、化 合物（106) 1モルに対して、通常、 1乃至 20kgであり、好ましくは、 5乃至 15kgであ る。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 0°C乃至 20 0°Cであり、好ましくは、 10°C乃至 50°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 72時間であり、好 ましくは、 1時間乃至 24時間である。
工程 43Cは、不活性溶媒中、ァセチル基を有する化合物（107)と有機金属化合物 (108)とを反応させて、ヒドロキシ基を有する化合物（109)を製造する工程である。 使用される有機金属化合物（108)としては、例えば、メチルリチウム、ブチルリチウム 若しくはフエ-ルリチウム等の有機リチウム試薬;又はメチルマグネシウムクロリド、メチ ルマグネシウムブロミド、ェチルマグネシウムクロリド、ェチルマグネシウムブロミド、プ 口ピルマグネシウムクロリド、プロピルマグネシウムブロミド、ブチノレマグネシウムクロリ マグネシウムブロミド、フエニルマグネシウムクロリド若しくはフエニルマグネシウムブロ ミド等の有機マグネシウム試薬 (Grignard試薬）が挙げられる。工程 43Cは、化合物 (8)の代わりに化合物（107)を、有機金属化合物（9)の代わりに有機金属化合物（1 08)をそれぞれ使用する以外は、前記の「工程 3B」に準じて行われる。
[0423] 工程 43Dは、不活性溶媒中、酸又はルイス酸存在下、ヒドロキシ基を有する化合物
(109)を、有機シランィ匕合物又は有機スズィ匕合物を用いて還元することにより、化合 物（110)を製造する工程である。工程 43Dは、化合物（6q)の代わりに化合物（109 )を使用する以外は、前記の「工程 12C1」に準じて行われる。
[0424] 工程 43Eは、化合物（110)とハロゲンィ匕剤（21)とを反応させて、ピロ口ピリダジノン 環の 2位がハロゲンィ匕された化合物（111)を製造する工程である。本工程は、化合 物（2e)の代わりに化合物（110)を使用する以外は、前記の「工程 6A」に準じて行わ れる。
[製法 44]
Figure imgf000285_0001
(116) (118) (119}
[0426] 式中、 R7、 R2G及び R21は、前記と同意義を示し、 R23は、前記と同意義の C—Cァ
1 4 ルキル基若しくは前記と同意義の（C Cシクロアルキル） C Cアルキル基を示し
3 6 1 2
、 Xは塩素原子若しくは臭素原子を示す。
[0427] 製法 44は、前記の化合物（3)の R4が、基 OR23で置換されたェチル基である化 合物（119)を製造するための方法である。
[0428] 工程 44Aは、不活性溶媒中、化合物（106)とハロゲン化剤とを反応させて、ハロアセ チル誘導体（112)を製造する工程である。 化合物（106)は、前記の「工程 43A」により製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化 水素類;ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 2 ジメトキシェタン若しくは 1, 4 ジォキサン等のエーテル類;メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロ パノール等のアルコール類；ァセトニトリル若しくはプロピオ-トリル等の-トリル類；ジ クロロメタン、クロ口ホルム若しくは 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲンィ匕脂肪族炭化水 素類;水及びそれらと水との混合溶媒、若しくはこれらの任意の混合溶媒等が挙げら れ、好ましくは、テトラヒドロフラン一水混合溶媒である。
使用されるハロゲン化剤としては、例えば、塩素、スルフリルクロリド若しくは N—クロ ロスクシンイミド等の塩素ィ匕剤；臭素、ベンジルトリメチルアンモ-ゥムトリブ口ミド、トリメ チルフエ-ルアンモ-ゥムトリブ口ミド、テトラメチルアンモ-ゥムトリブ口ミド、テトラエチ ルアンモ-ゥムトリブ口ミド、テトラプチルアンモ-ゥムトリブ口ミド、ピリジ-ゥムヒドロブ ロミドペルブロミド若しくは N ブロモスクシンイミド等の臭素ィ匕剤等が挙げられ、好ま しくは、 N クロロスクシンイミド又は N—ブロモスクシンイミドである。ハロゲン化剤の 使用量は、化合物（106) 1モルに対して、通常、 1乃至 10倍モル量であり、好ましく は、 1乃至 3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 10°C乃 至 100°Cであり、好ましくは、 0°C乃至 50°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 48時間であり、好 ましくは、 1時間乃至 24時間である。
工程 44Bは、不活性溶媒中、ハロアセチル誘導体（112)を還元剤で処理すること により、ハロヒドリンィ匕合物（113)を製造する工程である。
使用される還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム及び水素化リチウム アルミニウム等が挙げられ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。還元剤の使用 量は、化合物（112) 1モルに対して、通常、 1乃至 5倍モル量であり、好ましくは、 1乃 至 2. 5倍モル量である。 使用される溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはブタノー ル等のアルコール類;テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン若しくは 1, 2 ジメトキシ ェタン等のエーテル類；ァセトニトリル若しくはプロピオ-トリル等の-トリル類； N, N —ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド若しくは N—メチルピロリドン等 のアミド類;水又はそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン又は テトラヒドロフランとの混合溶媒である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類 '使用量等によって異なるが、通常、 10乃至 1 00°Cであり、好ましくは 0乃至 50°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 10時間であり、好 ましくは 30分間乃至 6時間である。
[0430] 工程 44Cは、不活性溶媒中、ハロヒドリン化合物（113)を塩基で処理することにより 、エポキシド誘導体（114)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 2 ジメトキシェタン若しくは 1, 4 ジォキサン等のエーテル類； N, N—ジメチルホ ルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド若しくは N—メチルピロリドン等のアミド類;又 はそれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。
使用される塩基としては、リチウム、ナトリウム若しくはカリウム等のアルカリ金属類;水 素化ナトリウム若しくは水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類;又はナトリウムメ トキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウム tert ブトキシド若しくは カリウム tert ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類等が挙げられ、好ましくは、 カリウム tert ブトキシドである。塩基の使用量は、化合物（113) 1モルに対して、通 常、 1乃至 5倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 2倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、 10°C乃 至 100°Cであり、好ましくは、 0°C乃至 60°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 24時間であり、好 ましくは、 1時間乃至 12時間である。
[0431] 工程 44Dは、エポキシド誘導体（114)をメタノールで処理することによりィ匕合物（11 5)を製造する工程である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類 '使用量等によって異なるが、通常、 10乃至 1 00°Cであり、好ましくは、 0°C乃至 60°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 10分間乃至 48時間であり、好 ましくは 1時間乃至 24時間で行われる。
[0432] 工程 44Eは、不活性溶媒中、化合物（115)を水素雰囲気下で触媒を用いて還元 し、化合物（116)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若し くはイソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン若しく は 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロ口ホルム若しくは 1, 2 —ジクロロェタン等のハロゲンィ匕脂肪族炭化水素類;ギ酸メチル、ギ酸ェチル、酢酸 メチル若しくは酢酸ェチル等のエステル類;ギ酸、酢酸、プロピオン酸若しくはトリフ ルォロ酢酸等の有機酸類；ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類；水；又 はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、酢酸である。
使用される触媒は、例えば、パラジウム—活性炭素、白金—活性炭素、白金黒、口 ジゥム一活性炭素又はラネーニッケル等が挙げられ、好ましくは、ノ《ラジウム一活性 炭素である。触媒の使用量は、化合物（115) 1モルに対して、通常、 0. 0005乃至 1 倍モル量であり、好ましくは、 0. 01乃至 0. 1倍モル量である。
反応における水素分圧は、通常、 1気圧乃至 10気圧であり、好ましくは、 1気圧乃 至 5気圧である。
反応温度は、原料、溶媒などの種類、使用量などによって異なるが、通常、 0°C乃 至 100°Cであり、好ましくは、 15°C乃至 80°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 15分間乃至 24時間であり、好 ましくは、 30分間乃至 12時間である。
[0433] 工程 44Fは、有機溶媒中、化合物（116)とアルキル化剤（117)とを、塩基存在下 に反応させ、アルコキシェチル誘導体（118)を製造する工程である。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定されないが、例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、 ジメチルスルホキシド、 N, N ジメチルァセトアミド若しくはへキサメチルリン酸トリアミ ド等の非プロトン性極性溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム若しくは 1, 2—ジクロ口エタ ン等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルェチルケトン若しくはメチルイソブチ ルケトン等のケトン類；ァセトニトリル若しくはプロピオ-トリル等の-トリル類；ギ酸メチ ル、ギ酸ェチル、酢酸メチル若しくは酢酸ェチル等のエステル類；又はジェチルエー テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン若しくは 1, 4 ジォキサン等のエー テル類、又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、非プロトン性極性溶媒、ェ 一テル類又はこれらの混合溶媒である。
使用される塩基としては、例えば、水酸ィ匕ナトリウム若しくは水酸化リチウム等のァ ルカリ金属水酸化物；水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド等 のアルカリ金属アミド類；トリェチルァミン、トリブチルァミン、 N, N ジイソプロピルェ チルァミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン若しくは 4—ジメチルァミノピリジン等のアミン 類;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩 ：又はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウム tert— ブトキシド若しくはカリウム tert ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類等が挙げ られ、好ましくは、ナトリウム tert ブトキシド又はカリウム tert ブトキシドである。塩 基の使用量は、化合物（116) 1モルに対して、通常、 1乃至 10倍モル量であり、好ま しくは、 1乃至 3倍モル量である。
化合物（117)は、公知であるか、又は公知の化合物から公知の方法により製造す ることができる化合物である。化合物（117)の使用量は、化合物（116) 1モルに対し て、通常、 1乃至 10倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類 '使用量等によって異なるが、通常、—50乃至 1 50°Cであり、好ましくは— 10乃至 100°Cの範囲で行われる。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 5分間乃至 10時間であり、好ま しくは 30分間乃至 5時間である。
工程 44Gは、化合物（118)とハロゲン化剤（21)とを反応させることにより、ハロゲン 化合物（119)を製造する工程である。本工程は、化合物（2e)の代わりに化合物（11 8)を使用する以外は、前記の「工程 6A」に準じて行われる。
[製法 45]
Figure imgf000290_0001
[0436] 式中、
Figure imgf000290_0002
R2、 R3、 R5、 R6、 R1C)及び Xは、前記と同意義を示す。
製法 45は、前記の化合物（3)の R4が、 R1C>で置換されたヱチル基である化合物（2 n)を製造するための方法である。
[0437] 工程 45Aは、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（26b)と化合物（120)とを反 応させて、ォレフィンィ匕合物（121)を製造する工程である。この工程は、所謂 Wittig 反応として知られている反応であり、公知の条件を適宜選択して行われる。
化合物（26b)は、前記の「工程 12A2」により製造することができる。
使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェ タン等のハロゲンィ匕炭化水素類;ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4ージォ キサン、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳 香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸ェチル等のエステル類；ァセトニトリル若しくはプ 口ピオ-トリル等の-トリル類： N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトァ ミド、 N—メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；又はこれらの混合溶媒 が挙げられる。
使用される塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の アルカリ金属水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;ナトリ ゥムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert—ブトキシド、カリウム tert—ブトキ シド等のアルカリ金属アルコキシド;水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金 属水素化物；メチルリチウム、ブチルリチウムなどのアルキルリチウム類；ナトリウムアミ ド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド類；又はトリェチルァミン、 N, N—ジ イソプロピルェチルァミン、トリプロピルァミン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]— 5— ノネン等の有機アミンを挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（26b) 1モルに 対して、通常、 1乃至 5倍モル量であり、好ましくは、 1乃至 2倍モル量である。
化合物（120)は、公知であるか、又は公知の化合物から公知の方法により製造す ることができる化合物である。化合物（120)の使用量は、化合物（26b) 1モルに対し て、通常 1乃至 10倍モル量、好ましくは 1乃至 1. 5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類 '使用量等によって異なるが、通常、 0°C乃至 15 0°Cであり、好ましくは 15乃至 80°Cの範囲である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、 1時間乃至 24時間であり、好ま しくは 1時間乃至 6時間である。
[0438] 工程 45Bは、化合物（121)を、触媒存在下に水素還元することにより、化合物（2) の R4力 1(>基で置換されたェチル基である化合物（2n)を製造する工程である。工程 45Bは、化合物（6k)の代わりに化合物（121)を使用する以外は、前記の「工程 9C1 」に準じて行われる。
[製法 46]
Figure imgf000291_0001
[0440] 式中、 R1 R2及び R3は、前記と同意義を示し、 R24は、前記と同意義の C Cアル
2 6 キ-ル基を示し、 R25は、前記と同意義の C -Cァルケ-ル基を示す。
2 6
[0441] 製法 46は、前記の化合物（1)の R4が C Cアルキ-ル基である化合物（122)を
2 6
、触媒存在下に水素還元することにより、 C Cアルケニル基である化合物（123)
2 6
を製造する工程である。本工程は、化合物（6j)の代わりに化合物（122)を使用する 以外は、前記の「工程 9B1」に準じて行われる。
[製法 47]
Figure imgf000292_0001
[0443] 式中、 R\ R2、 R3、 R6及び R13は、前記と同意義を示す。
製法 47は、前記の「製法 1」記載の化合物（5)の R4が、基— CH (OH)R13である化 合物（5a)、及び基 CH R13である化合物（5b)を製造するための方法である。
2
[0444] 工程 47Aは、保護基としての SEM基を除去するための工程である。化合物（2q' ) は、化合物（2)の R4が基— CH (OH)R13且つ R5が SEM基である化合物であり、例 えば、前記「工程 12B」により製造することができる。本工程は、化合物（2' )の代わり に化合物（2q' )を使用する以外は、前記の「工程 1B11」の（処理 1)に準じて行われ る。
[0445] 工程 47Bは、不活性溶媒中、酸又はルイス酸存在下、ヒドロキシ基を有する化合物
(5a)を、有機シラン化合物又は有機スズィ匕合物を用いて還元することにより、化合物 (5b)を製造する工程である。本工程は、化合物（6q)の代わりに化合物（5a)を使用 する以外は、前記の「工程 12C1」に準じて行われる。
[0446] 上記の各反応にお!、て生成した目的化合物は、常法に従って反応混合物より得る ことができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には 、濾過により除去した後、水と混和しない酢酸ェチル等の有機溶媒を加え、水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥後、 溶媒を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶；再沈殿;又は通常有 機化合物の分離精製に慣用されている方法 (例えば、シリカゲル、アルミナ等の担体 を使用した吸着カラムクロマトグラフィー法;イオン交換クロマトグラフィー法；又はシリ 力ゲル若しくはアルキルィ匕シリカゲルによる順相 ·逆相カラムクロマトグラフィー法 (好 適には、高速液体クロマトグラフィーである。；)）を適宜組み合わせ、適切な溶離液で 溶出することによって分離、精製することができる。 [0447] 本発明の化合物（1)は、必要に応じて、常法に従って薬理上許容される付加塩に 変換できるが、反応混合物から直接付加塩として分離することもできる。
薬理上許容される付加塩としては、本発明の化合物（1)が置換アミノ基を有する場 合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリ ン酸塩等の無機酸付加塩;又は酢酸塩、安息香酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、コハ ク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、ェ タンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トル エンスルホン酸、グルタミン酸塩若しくはァスパラギン酸塩等の有機酸付加塩が挙げ られる。また、本発明の化合物（1)がカルボキシ基を有する場合は、例えば、ナトリウ ム塩、カリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の金属塩:又は アンモ-ゥム塩、トリェチルァミン塩若しくはグァ-ジン塩等の有機塩基との塩等が挙 げられる。
[0448] 本発明の化合物（1)又はその付加塩を医薬として使用する場合には、それ自体（ 原末のままで)投与することができ、或は適宜の薬理学的に許容される賦形剤、希釈 剤等と混合して製造される、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等 の製剤として、経口的に、又は同様に製剤される注射剤若しくは座薬等の製剤として 、非経口的に (好ましくは経口的に)投与することができる。
これ等の製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭 剤又は希釈剤等の添加剤を使用して、周知の方法で製造される。
[0449] 賦形剤は、例えば、有機系賦形剤又は無機系賦形剤が挙げられる。有機系賦形剤 は、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マン-トール若しくはソルビトール等の糖誘導体 ；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、 α デンプン若しくはデキストリン等のデン プン誘導体；結晶セルロース等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又は プルラン等が挙げられる。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸;又は硫酸カル シゥム等の硫酸塩等が挙げられる。
[0450] 滑沢剤は、例えば、ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグ ネシゥム等のステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイロウ等の ワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息 香酸ナトリウム； D, L—ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム；無水珪酸若しくは珪酸水和 物等の珪酸類;又は上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等が挙げられる。
[0451] 結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、ポリビュルピロリドン、マクロゴール又は上記の賦形剤で示されたィ匕合物等が 挙げられる。
[0452] 崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセル ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセ ルロースカルシウム等のセルロース誘導体；架橋ポリビュルピロリドン；又はカルボキ シメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウム等の化学修飾されたデ ンプン又はセルロース誘導体が挙げられる。
[0453] 乳化剤は、例えば、ベントナイト若しくはビーガム等のコロイド性粘土;ラウリル硫酸 ナトリウム等の陰イオン界面活性剤;塩ィ匕ベンザルコ -ゥム等の陽イオン界面活性剤
；又はポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸ェ ステル若しくはショ糖脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤等が挙げられる。
[0454] 安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベン等のパラヒドロキシ安 息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフエ-ルェチルァ ルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコ -ゥム；フエノール若しくはタレゾール等 のフエノール類；チメロサール；無水酢酸；又はソルビン酸が挙げられる。
[0455] 矯味矯臭剤は、例えば、サッカリンナトリウム若しくはァスパラテーム等の甘味料;ク ェン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸等の酸味料;又はメントール、レモンエキス若しくは オレンジエキス等の香料等が挙げられる。
[0456] 希釈剤は、通常希釈剤として使用される化合物であり、例えば乳糖、マン-トール、 ブドウ糖、ショ糖、硫酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロー ス、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デ ンプン、ポリビュルピロリドン又はこれらの混合物等が挙げられる。
[0457] 本発明の目的化合物（1)又はその付加塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等 の条件により変化し得る力 経口投与の場合には、各々、 1回当たり下限 0. 005mg ZKg (好ましくは 0. 02mgZKg)、上限 20mgZKg (好ましくは lOmgZKg)を、非 経口投与の場合には、各々、 1回当たり下限 0. 0005mgZKg (好ましくは 0. 002m gZKg)、上限 20mgZKg (好ましくは lOmgZKg)を、成人に対して 1日当たり 1乃 至 6回、症状に応じて投与することができる。
実施例
[0458] 以下に実施例、参考例、及び試験例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本 発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例 1
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [ 2, 3-d]ピリダジン 4 オン (例示化合物番号 1 1 )
[0459] l - (a) 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1— (2 トリメ チルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン 下記参考例 15— (g)で得られた 2 ブロモ 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチ ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 1. 01g (2. 93mmol)と下 記参考例 1一（a)で得られた 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ -ル） 4, 4, 5, 5—テトラメチル一 [1, 3, 2]ジォキサボロラン 1. 15g (3. 53mmol )との混合物に、トルエン 36ml、エタノール 24ml及び 2M炭酸ナトリウム水溶液 6ml を加え、減圧下に脱気し、アルゴン置換した。次いで、テトラキス（トリフエ-ルホスフィ ン)パラジウム 702mg (0. 607mmol)をカ卩え、 26時間加熱還流した。反応終了後、 反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層を、水、次いで飽和 塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した 。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチ ル= 1： 1→1 :4 (V/V) )に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記 化合物 750mgを黄色固体として得た。（収率 55%)
マススペクトル（CI, m/z) :464 (MT + 1)。
iH—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : -0.03 (s, 9Η), 0.82-0.95 (m, 6H), 3.54-3.56
3
(m, 2H), 3.77-3.85 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.58 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 0. 7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 10.14 (brs, 1H)。 IRスペクトル（KBr, cm ) : 1661。
[0460] 1— (b) 2— (3—シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロ ピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
実施例 1一（a)で得られた 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ- ル）— 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリ ダジン一 4—オン 750mg (l. 62mmol)に、テトラヒドロフラン 2. 5ml、エチレンジアミ ン 0. 22ml及び 1Mフッ化テトラブチルアンモ-ゥムのテトラヒドロフラン溶液 16. 5ml を加え、 48時間、加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水とへキサンとを加え、析 出した固体を濾取し、減圧下に乾燥した。得られた乾燥物をエタノールに溶解し、水 に注加後、析出した固体を濾取した。得られた固体を、水で洗浄し、減圧下にて乾燥 することにより、標記化合物 459mgを白色固体として得た。（収率 85%)
融点： 287— 292°C。
マススペクトル（CI, m/z) : 334 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（DMSO—d , δ ppm) : 0.72-0.79 (m, 2H), 0.85—0.94 (m, 2H), 4
6
.03-4.11 (m, 1H), 7.07 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 12.28 (brs, 1 H), 12.54 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1648。
[0461] 実施例 2
3 クロ口一 2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ二ル）一 1, 5 ジ ヒドロピロ口 [ 2, 3— d]ピリダジン 4 オン（例示化合物番号 1 2)
[0462] 2- (a) 3 クロ口一 2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ二ル）一 1 — (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン— 4 オン
2 ブロモ—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン 4 オンの代わりに、下記参考例 16—（d)で得られた 2 ブロモー 3 クロ口一 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d ]ピリダジン一 4—オン 0. 25g (0. 66mol)を使用した以外は、実施例 1— (a)に準じ -9 'ΐ— ( / ェ ^^ ΰ / ー 一
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CCS0S0/.00Zdf/X3d 963 0C0180/.00Z OAV [0465] 3- (a) 1—ベンジルォキシメチル一 2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキ シフエニル）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
2 ブロモ—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン 4 オンの代わりに、下記参考例 17—（d)で得られた 1一べンジル ォキシメチル 2 ブロモ 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 9. 5 0g (28. 4mmol)を使用した以外は、実施例 1— (a)に準じて反応を行った。反応終 了後、反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層を、水、次い で飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 濃縮した。得られた粗固体をトルエンより再結晶することにより、標記化合物 8. 95gを ベージュ色固体として得た。（収率 69%)
マススペクトル（CI, m/z) :454 (ΜΤ + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.67—0.83 (m, 4Η), 3.69—3.75 (m, 1H), 4.55
3
(s, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.58 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.20-7.36 (m, 6H), 7.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 0.7 H z, 1H), 9.99 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1644。
[0466] 3- (b) 1—ベンジルォキシメチル— 3 ブロモ—2— (3 シクロプロポキシ—4—ジ フルォロメトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 実施例 3 （a)で得られた 1一べンジルォキシメチルー 2—（3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—ォ ン 460mg (l . 02mmol)に、ァセトニトリル 10mlとジクロロメタン 4mlとをカ卩え、次いで N ブロモスクシンイミド 214mg (l. 22mmol)をカ卩え、室温下、 2. 5時間攪拌した。 反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた固体に、酢酸ェチルと 5%チォ硫酸 ナトリウム水溶液とを加え、室温下、 30分間攪拌した。分液後の有機層を、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒；トルエン：酢酸ェチル = 1 : 0→1： 1→0： 1 (V/V) )に付し、目的物を 含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 473mgをベージュ色固体として得 た。（収率 87%)
マススペクトル（CI, m/z) : 532 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.70—0.85 (m, 4H), 3.70-3.77 (m, IH), 4.48
3
(s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.61 (t, J = 74.6 Hz, IH), 7.08 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, IH), 7.14 -7.36 (m, 6H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, IH), 8.11 (s, IH), 10.03 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1650。
[0467] 3- (c) 3 ブロモ 2— (3 シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
ガラス製オートクレープに、実施例 3— (b)で得られた 1—ベンジルォキシメチルー 3 ブロモー 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル） 1, 5 ジ ヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 463mg (0. 870mmol)、エタノーノレ 25m 1と濃塩酸 25mlとを加え、 120°Cで 12時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水 50 mlを加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体を高速液体クロマト グラフィー（カラム； KromacilTM100— 5— C18 (20mmX 250mm (EKA CHEMI CALS社製）、溶離液；ァセトニトリル：水：トリフルォロ酢酸 = 600： 400： 1 (V/V/ V)、流速； lOmlZmin)にて精製し、標記化合物 92mgを白色固体として得た。（収 率 26%)
融点： 267— 270°C (分解)。
マススペクトル（CI, m/z) :412 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（DMSO-d , δ ppm) : 0.73—0.91 (m, 4Η), 3.95—4.02 (m, IH), 7
6
.12 (t, J = 74.2 Hz, IH), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.41 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, IH), 7. 91 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.16 (s, IH), 12.35 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1634。
[0468] 実施例 4
2- (3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル）ー3—メチルー 1, 5 ジ ヒドロピロ口 [ 2, 3— d]ピリダジン 4 オン（例示化合物番号 1 4)
[0469] 4— (a) 2- (3 シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—メチル 1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリ ダジン 4 オン
下記参考例 18— (d)で得られた 2 ブロモ—3—メチル—1, 5 ビス（2 トリメチ ルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン— 4—オン 1. 46 g (3. OOmmol)と下記参考例 18—（a)で得られた 2—（3 シクロプロポキシー4ージ フルォロメトキシフエ-ル） 4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2]ジォキサボロラン 1 . 47g (4. 50mmol)との混合物に、酢酸パラジウム 7mg、ブチルジー 1ーァダマンチ ルホスフィン 22mg、トルエン 20ml、リン酸カリウム 2. 59g及び水 1. 2mlを加え、減 圧下に脱気し、アルゴン置換した。この反応混合物を、 6時間加熱還流した。反応終 了後、反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩ィ匕 ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1： 0 →2： 3 (V/V) )に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 1 . 54gを微黄色油状物として得た。（収率 84%)
マススペクトル（CI, m/z) : 608 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :-0.04 (s, 9Η), 0.00 (s, 9H), 0.79—0.90 (m, 6
3
H), 0.96—1.04 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.41—3.49 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 2H), 3.76—3. 83 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.59 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H)。
4— (b) 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—メチル 5 — (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン— 4 オン
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1— (2 トリメチルシ リルエトキシメチル）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オンの代わりに 、実施例 4一（a)で得られた 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ- ル） 3—メチルー 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロ ピロ口 [2, 3 d]ピリダジン— 4—オン 1. 54g (2. 53mmol)を使用した以外は、実施 例 1— (b)に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。分液後の有機層を、水、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 19 : 1→1： 1 (vZv) )に付 し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 1. l lgを白色固体とし て得た。（収率 92%)
マススペクトル（CI, m/z) :478 (M+ + 1)。
iH—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.02 (s, 9Η), 0.83—0.88 (m, 4H), 0.94—1.00
3
(m, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.68-3.77 (m, 2H), 3.79-3.87 (m, IH), 5.58 (s, 2H), 6.56 (t, J = 74.7 Hz, IH), 7.08 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, IH), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, IH), 8.08 (s, IH), 8.96 (brs, 1H)。
[0471] 4— (c) 2- (3 シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—メチル 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
実施例 4— (b)で得られた 2— (3—シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ- ル）—3—メチル—5— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2 , 3— d]ピリダジン一 4—オン 1. 10g (2. 30mmol)にジクロロメタン 30mlとトリフルォ 口酢酸 6mlとを加え、室温下、 2. 5時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃 縮し、得られた固体にメタノール 20mlと 28%アンモニア水 2mlとをカ卩え、室温下、 12 時間攪拌した。次いで、この溶液に水を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄した 後、減圧下に乾燥した。得られた乾燥物に酢酸ェチルを加えて溶解し、ジイソプロピ ルエーテルを加えることで析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧下にて乾 燥することにより、標記化合物 0. 54gを白色固体として得た。 （収率 67%) 融点： 245— 246°C。
マススペクトル（CI, m/z) : 348 (M+ + 1)。
iH—NMRスペクトル（DMSO— d , δ ppm) : 0.73—0.90 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 3.97—4.
6
05 (m, IH), 7.09 (t, J = 74.3 Hz, IH), 7.24 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, IH), 7.31 (d, J = 8. 4 Hz, IH), 7.64 (d, J = 2.1 Hz, IH), 8.09 (s, IH), 12.14 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1634。
[0472] 実施例 5
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエニル） 3 ェチル 1, 5— vu/ O ccsoso-ooifcld 0ε0ϊ80/-00ίAV 5ε
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マススペクトル（CI, m/z) : 626 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.00 (s, 9H), 0.69-0.77 (m, 2H), 0.77-0.83 (
3
m, 2H), 0.96-1.05 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 3.05—3.18 (m, 1H), 3.65-3.79 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 6.60 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 6.96 (dd , J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.16-7.36 (m, 7H), 8.09 (s, 1H)。
[0482] 7- (b) 2- (3 シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—イソプロピ ル— 5— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダ ジン 4 オン
実施例 7 （a)で得られた 1一べンジルォキシメチルー 2—（3 シクロプロポキシ
4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—イソプロピル一 5— (2 トリメチルシリルエトキ シメチノレ）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—才ン 313mg (0. 500m mol)に、エタノール 15ml、 28%アンモニア水 1. 6ml及び 5%パラジウム 活性炭 素 39mgを加え、 1気圧水素雰囲気下、 30°Cで、 7日間攪拌した。反応終了後、反応 懸濁溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒；トルエン：酢酸ェチル = 9： 1→4： 1 (V/V) )に付し、 目的物を含 む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 152mgを白色泡状物として得た。（収 率 60%)
マススペクトル（CI, m/z) : 506 (MT + 1)。
iH—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.02 (s, 9Η), 0.81—0.90 (m, 4H), 0.94—1.03
3
(m, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.26-3.40 (m, 1H), 3.69—3.77 (m, 2H), 3.77—3.8
5 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.58 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7. 25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.57 (brs, 1H)。
[0483] 7- (c) 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—イソプロピ ノレ 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—メチル 5— (2 —トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4— オンの代わりに、実施例 7 （b)で得られた 2—（3 シクロプロポキシー4 ジフノレオ ロメトキシフエ-ル）—3—イソプロピル— 5— (2—トリメチルシリルエトキシメチル）—1 /vu/ O ccsosoz-ooifcld 0ε0ϊ80/-00ίAV 9οε
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( J( J()(ΐΓ2ΐΐ∞02ΐΐosΐΗ 3ΗΗ zΗHsZ 。 - - - - -.. IRスペクトル（KBr, cm ) : 1648。
[0492] 実施例 10
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエニル） 3 ヒドロキシメチル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オン（例示化合物番号 1— 32)
[0493] 10- (a) 2— (3 シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 ホルミル —1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジ ンー 4一才ン
2 ブロモ—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン 4 オンの代わりに、下記参考例 24—（g)で得られた 2 プロモー 3 ホルミル— 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 — d]ピリダジン— 4—オン 993mg (2. 66mmol)を使用した以外は、実施例 1— (a) に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物 966mgを黄色泡状物として得た。（収 率 74%)
マススペクトル（EI, m/z) :492 (MT + 1)。
iH—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :-0.03 (s, 9Η), 0.76-0.90 (m, 6H), 3.42-3.50
3
(m, 2H), 3.76-3.83 (m, IH), 5.37 (s, 2H), 6.62 (t, J = 74.5 Hz, IH), 7.06 (dd, J = 8 .3, 2.1 Hz, IH), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, IH), 8.29 (s, IH), 10. 50 (brs, IH), 10.67 (s, 1H)。
[0494] 10- (b) 2- (3 シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 ヒドロキ シメチル— 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3-d] ピリダジン 4 オン
実施例 10 （a)で得られた 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ -ル）—3 ホルミル— 1— (2—トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ 口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 221mg (0. 450mmol)のテトラヒドロフラン 3ml溶 液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 58mg (l. 53mmol)をカ卩え、反応溶液を室温 まで昇温させた。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。分液 後の有機層を、水、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 (V/V) )に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮 することにより、標記化合物 155mgを微黄色泡状物として得た。（収率 70%) マススペクトル（EI, m/z) :493 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.03 (s, 9Η), 0.77-0.91 (m, 6H), 3.42—3.52
3
(m, 2H), 3.76-3.83 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.60 (t, J = 74.6 Hz, 1H), 6 .98 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.2 8 (s, 1H), 10.45 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1645。
[0495] 10- (c) 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 ヒドロキ シメチルー 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
2- (3—シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1— (2—トリメチルシ リルエトキシメチル）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オンの代わりに 、実施例 10— (b)で得られた 2— (3—シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ -ル）—3 ヒドロキシメチル— 1— (2—トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒ ドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 80mg (0. 16mmol)を使用した以外は、実 施例 1一（b)に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液に水を加えて析出した 固体を濾取した。得られた固体を、水で洗浄し、減圧下にて乾燥することにより、標記 化合物 50mgを白色固体として得た。（収率 85%)
融点： 190— 191°C。
マススペクトル（EI, m/z) : 363 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（DMSO-d , δ ppm) : 0.70—0.91 (m, 4H), 3.93—4.01 (m, 1H), 4
6
.78 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 7.28 (dd , J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1 H), 12.46 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1626。
[0496] 実施例 11
2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル）ー3—メトキシメチルー 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オン（例示化合物番号 1— 50) S"S '(Η2 's) S8' '(Ηΐ 'ω) 00·ト S6'S '(Η2 'ω) Τ-Ο Τ '(HS ε ·ε '(Η 'ω) S6 -^8 ΗΖ 'ω) C8 -9Z '(Η6 's) ΖΟ'Ο-· dd g '^-euo^o^e) Η^^Τ ΜΝ.-Ητ
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IRスペクトル（KBr, cm— ：1633。
[0499] 11— (c) 2— (3 シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—メトキシメ チル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
メタノール 8mlに塩化ァセチル 1. 3ml (18. 3mmol)をカ卩え、 50°Cで 15分間攪拌 した後、室温まで冷却した。この溶液に実施例 11— (b)で得られた 2— (3—シクロプ 口ポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—メトキシメチルー 5— (2—トリメチル シリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 140mg (0. 276mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に 1Mナトリ ゥムメトキシドのメタノール溶液 18. 4ml、次いで水を順次カ卩え、混合溶媒 (クロ口ホル ム:メタノール = 9： 1 (V/V) )で抽出した。分液後の有機層を、水で洗浄し、硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮物に水を加え、析出した固体を濾 取し、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物 58mgを白色固体として得た。（収 率 56%)
融点： 104— 107°C。
マススペクトル（CI, m/z) : 378 (MT + 1)。
ェ!！ NMRスペクトル（acetone- d , δ ppm) : 0.76-0.92 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.92-4
6
.00 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 6.89 (t, J = 75.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 ( dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 11.41 (brs, 1H), 11. 50 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1639。
[0500] 実施例 12
2- (3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル）ー3 ェトキシメチルー 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オン（例示化合物番号 1— 60)
[0501] 12— (a) 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 エトキシ メチル—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピ リダジン 4 オン /vu/ O ccsosoz-oozfcld 0ε0ϊ80/-00ίAVε soos
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(∞ε f3H - -. IH), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.39 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, IH), 7.92 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.15 (s, IH), 12.24 (brs, IH), 12.46 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1643。
[0503] 実施例 13
3 -シクロブトキシメチル 2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ二 ル）ー1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン（例示化合物番号 1— 102 )
[0504] 13 - (a) 3 シクロブトキシメチル— 2— (3 シクロプロポキシ—4—ジフルォロメトキ シフエ-ル）一 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
2 ブロモ—3—メチル—1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 - ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オンの代わりに、下記参考例 27で得られた 2 -ブロモ 3 シクロブトキシメチル 1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチ ル）一 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 500mg (0. 895mmol)を 使用した以外は、実施例 4— (a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物 502 mgを微黄色油状物として得た。（収率 83%)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :-0.03 (s, 9H), 0.00 (s, 9H), 0.78—0.92 (m, 6
3
H), 0.95-1.03 (m, 2H), 1.41—1.58 (m, IH), 1.60—1.74 (m, IH), 1.88—2.04 (m, 2H), 2 .12-2.25 (m, 2H), 3.47—3.55 (m, 2H), 3.68—3.76 (m, 2H), 3.77-3.84 (m, IH), 4.11—4 .23 (m, IH), 4.58 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.60 (t, J = 74.7 Hz, IH), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, IH), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.19 ( s, 1H)。
[0505] 13 - (b) 3 シクロブトキシメチル一 2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキ シフエ-ル）— 5— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン 4 オン
2- (3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル）ー3—メチルー 1, 5— ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン —4—オンの代わりに、実施例 13— (a)で得られた 3 シクロブトキシメチルー 2— (3 °(ΗΪ 's-iq) ιζτι '(HI 's) ει·8 '(ΗΪ '^Η οτ = f 'ρ) ε6- '(HI '^Η 8·Ϊ 'ε·8 = f 'ΡΡ
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マススペクトル（CI, m/z) : 622 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.03 (s, 9Η), 0.01 (s, 9H), 0.75—0.92 (m, 6
3
H), 0.96-1.05 (m, 2H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.71-3.84 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 6.61 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.72 (s, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1693。
15 - (b) 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 シクロプ 口ピルヒドロキシメチル— 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジ ヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
実施例 15—（a)で得られた 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ -ル） 4 ホルミル 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒ ドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 10. 3g (116mmol)のテトラヒドロフラン 50 を 5回分割して添加した後、室温で 2時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液へ注ぎ、水をカ卩えて酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層 を、水、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物 11. 6gを黄色油状物としてほぼ定量的 に得た。
マススペクトル（CI, m/z) : 664 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :-0.04 (s, 9Η), 0.00 (s, 9H), 0.25—0.36 (m, 1
3
H), 0.37-0.47 (m, 1H), 0.47—0.58 (m, 1H), 0.75—0.89 (m, 7H), 0.97—1.04 (m, 2H), 1 .29-1.41 (m, 1H), 3.34—3.50 (m, 2H), 3.71—3.81 (m, 3H), 3.96 (dd, J = 11.6, 7.9 Hz
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反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層を、水、次いで飽和 塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮 した。得られた濃縮物にメタノールと水とを加え、超音波処理することで析出した固体 を濾取した。得られた固体を、水、次いでジェチルエーテルで順次洗浄し、減圧下に て乾燥することにより、標記化合物 lOmgをベージュ色固体として得た。（収率 51%) 融点：〉 300°C。
マススペクトル（CI, m/z) : 358 (MT + 1)。
iH—NMRスペクトル（DMSO—d , δ ppm) : 0.72—0.81 (m, 2H), 0.82—0.93 (m, 2H), 3
6
.90-3.98 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 7.11 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 12.31 (brs, 1 H), 12.73 (brs, 1H)。
[0520] 実施例 17
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエニル） 3 フエ二ルー 1, 5- ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オン（例示化合物番号 1— 245)
[0521] 17- (a) 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 フエ-ル —1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジ ンー 4一才ン
2 ブロモ—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン 4 オンの代わりに、下記参考例 31で得られた 2 クロロー 3 フエ -ル— 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリ ダジン一 4—オン 144mg (0. 383mmol)を使用した以外は、実施例 1— (a)に準じ て反応及び後処理を行い、標記化合物 9 lmgを黄色油状物として得た。（収率 44% )
マススペクトル（CI, m/z) : 540 (M+ + 1)。
iH—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.02 (s, 9Η), 0.53—0.57 (m, 4H), 0.87—0.94
3
(m, 2H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.55 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.21-7.34 (m, 5H), 8.25 (s, 1H), 9.81 (brs, 1H)。
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、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物 128mgを白色固体として得た。（収率 84%)
融点： 215— 217°C。
マススペクトル（CI, m/z) :424 (M+ + 1)。
ェ!！ NMRスペクトル（DMSO—d , δ ppm) : 0.43—0.61 (m, 4H), 3.60—3.67 (m, IH), 4
6
.40 (s, 2H), 7.05 (t, J = 74.3 Hz, IH), 7.09—7.30 (m, 7H), 7.38 (d, J = 2.2 Hz, IH), 8.15 (s, IH), 12.18 (brs, IH), 12.34 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1637。
[0531] 実施例 20
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエニル） 3 ヒドロキシフエニル メチルー 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン（例示化合物番号 1—4 76)
[0532] 20- (a) 2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 ヒドロキ シフエ-ルメチル— 1— (2—トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5—ジヒドロピロ口 [ 2, 3— d]ピリダジンー4 オン
2 ブロモ—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン 4 オンの代わりに、下記参考例 34で得られた 2 ブロモ 3 ヒド ロキシフエ-ルメチルー 1— (2—トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ 口 [2, 3 d]ピリダジンー4 オン 79mg (0. 18mmol)を使用した以外は、実施例 1 (a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物 51mgを淡黄色油状物として得 た。（収率 50%)
マススペクトル（EI, m/z) : 569 (M+)。
[0533] 20— (b) 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 ヒドロキ シフエ-ルメチルー 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
2- (3—シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1— (2—トリメチルシ リルエトキシメチル）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オンの代わりに 、実施例 20 （a)で得られた 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ -ル）—3 ヒドロキシフエ-ルメチル— 1— (2—トリメチルシリルエトキシメチル）—1,
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[0536] 21 - (b) 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 フエネチ ル— 5— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダ ジン 4 オン
2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル）ー3—メチルー 1, 5— ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オンの代わりに、実施例 21 （a)で得られた 2—（3 シクロプロポキシー4 ジフルォロメトキシフエ-ル）ー3 フエネチルー 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエト キシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 509mg (0. 729 mmol)を使用した以外は、実施例 4 (b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化 合物 365mgを微黄色泡状物として得た。（収率 88%)
マススペクトル（CI, m/z) : 568 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.00 (s, 9Η), 0.76—0.84 (m, 4H), 0.97—1.04 (
3
m, 2H), 3.06 (dd, J = 9.4, 6.4 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 9.4, 6.4 Hz, 2H), 3.67—3.80 (m , 3H), 5.63 (s, 2H), 6.54 (t, J = 74.8 Hz, IH), 6.80 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, IH), 7.07-7 .22 (m, 6H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, IH), 8.09 (s, IH), 8.55 (brs, 1H)。
[0537] 21 - (c) 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 フエネチ ノレ 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 5— (2 トリメチルシ リルエトキシメチル） 3 プロピル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4— オンの代わりに、実施例 21 （b)で得られた 2—（3 シクロプロポキシ 4ージフル ォロメトキシフエ-ル）—3—フエネチル—5— (2—トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 364mg (0. 641mmol)を使用 した以外は、実施例 6— (c)に準じて反応を行った。反応終了後、反応懸濁溶液から 固体を濾取し、 1, 4 ジォキサンで洗浄した。得られた固体にメタノールと 28%アン モニァ水とを加え、室温で 16時間攪拌した。次いで、この溶液に水を加え、析出した 固体を濾取した。得られた固体を、水で洗浄し、減圧下にて乾燥することにより、標記 化合物 224mgを白色固体として得た。（収率 80%) 融点： 199 201°C。
マススペクトル（CI, m/z) :438 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（DMSO— d , δ ppm) : 0.70-0.79 (m, 4H), 2.99 (dd, J = 10.2, 5.
6
9 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 10.2, 5.9 Hz, 2H), 3.91—3.98 (m, IH), 7.05-7.30 (m, 7H), 7.08 (t, J = 74.3 Hz, IH), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.11 (s, IH), 12.18 (brs, IH), 12 .19 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1641。
[0538] 実施例 22
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 フルォロベン ジル）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジンー4 オン（例示化合物番号 1—3 79)
[0539] 22- (a) 1—ベンジルォキシメチル一 2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメト キシフエ-ル）一 3— (2 フルォロベンジル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダ ジン 4 オン
下記参考例 36—（f)で得られた 1一べンジルォキシメチルー 5—（3 シクロプロボ キシ— 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）—4— (2 フルォロベンジル）—2 ホルミル — 1H ピロール— 3—カルボン酸ェチルエステル 5. 01g (8. 44mmol)のエチレン グリコーノレ 46ml溶液に、 60°Cで、ヒドラジン一水和物 2. 13ml (42. 5mmol)をカロえ た後、 130°Cで 8. 5時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸ェチル で抽出した。分液後の有機層を、水、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ （溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1：1→1：2 (V/V) )に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 4. 28gを白色固体として 得た。（収率 90%)
マススペクトル（EI, m/z) : 561 (M+)。
iH—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.48—0.56 (m, 2Η), 0.64—0.70 (m, 2H), 3.43
3
-3.49 (m, IH), 4.26 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.55 (t, J = 74.7 Hz, IH), 6. 85-7.34 (m, 12H), 8.12 (s, IH), 9.80 (brs, 1H)。 IRスペクトル（KBr, cm ) :1651。
[0540] 22- (b)2- (3 シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 フ ルォロベンジル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
実施例 22 （a)で得られた 1一べンジルォキシメチルー 2—（3 シクロプロポキシ —4—ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 フルォロベンジル） 1, 5 ジヒドロピ ロロ [2, 3— d]ピリダジン— 4—オン 4. 28g(7. 62mmol)のエタノール 330ml溶液 に、 5%パラジウム—活性炭素 1. 50gと 2N塩酸 3. 8mlとをカ卩えた後、 1気圧水素雰 囲気下、 50°Cで 1時間加熱攪拌した。反応終了後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧 濃縮して得られた固体に、メタノールと 28%アンモニア水とをカ卩え、 1時間攪拌した。 次いで、この溶液を減圧濃縮して得られた濃縮物に、水を加え、析出した固体を濾 取した。得られた固体を、水で洗浄し、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物 2 . 99gを白色固体として得た。（収率 89%)
融点： 202— 204°C。
マススペクトル（EI, m/z) :441(M+)。
iH—NMRスペクトル（DMSO— d , δ ppm) :0.42—0.63 (m, 4H), 3.54—3.63 (m, IH), 4
6
.37 (s, 2H), 6.87-7.40 (m, 7H), 7.04 (t, J = 74.3 Hz, IH), 8.16 (s, IH), 12.17 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1628。
[0541] 実施例 23
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (3 フルォロベン ジル）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジンー4 オン（例示化合物番号 1—3 80)
[0542] 23— (a) 1—ベンジルォキシメチル一 2— (3 シクロプロポキシ 4—ジフルォロメト キシフエ-ル）一 3— (3 フルォロベンジル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダ ジン 4 オン
2 ブロモ—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 —d]ピリダジンー4 オンの代わりに、下記参考例 37 （c)で得られた 1一べンジル ォキシメチルー 2 ブロモー 3—（3 フルォ口べンジル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 /vu/ O ccsosoz-ooifcld 0ε0ϊ80/-00ίAV εεε
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1 ベンジルォキシメチル 2—（ 3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ -ル） 3— (2 フルォロベンジル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4 オンの代わりに、実施例 26—（a)で得られた 1一べンジルォキシメチルー 3—（3— シァノベンジル） - 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 110mg (0. 193mmol)を使用した 以外は、実施例 22— (b)に準じて反応を行った。反応終了後、反応懸濁溶液を濾過 し、濾液を減圧濃縮して得られた固体に、メタノールと 28%アンモニア水とをカ卩え、 1 時間攪拌した。次いで、この溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ （溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9： 1→0： 1 (V/V) )に付し、 目 的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 18mgを白色固体として得た 。 （収率 20%)
融点： 130— 135°C。
マススペクトル（CI, m/z) : 449 (MT + 1)。
iH—NMRスペクトル（DMSO- d , δ ppm) : 0.49-0.68 (m, 4H), 3.73-3.80 (m, 1H), 4
6
.43 (s, 2H), 7.06 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8. 3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.61—7.65 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 12.24 (brs, 1H), 12.33 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1642。
[0553] 実施例 27
3 - (3—カルボキシベンジル） - 2- (3—シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシ フエニル）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン（例示化合物番号 1 - 393)
[0554] 27 - (a) 1—ベンジルォキシメチル一 3— (3—カルボキシベンジル） 2— (3 シク 口プロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリ ダジン 4 オン
1 ベンジルォキシメチル 5—（ 3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ -ル）—4— (2 フルォロベンジル）—2 ホルミル— 1H ピロール— 3—カルボン 〕osss
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1)を使用した以外は、実施例 22— (b)に準じて反応を行った。反応終了後、反応懸 濁溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた固体に、メタノールと 28%アンモニア 水とを加え、 1時間攪拌した。次いで、この溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ （溶出溶媒；クロ口ホルム：酢酸ェチル = 1： 1 (V/V) )に 付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 39mgを白色固体と して得た。（収率 22%)
融点： 224— 226°C。
マススペクトル（EI, m/z) : 454 (M+)。
iH—NMRスペクトル（DMSO—d , δ ppm) : 0.50—0.69 (m, 4H), 3.70—3.80 (m, IH), 3
6
.75 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.59 (d, J = 7.7 Hz, IH), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.06 (t, J = 74.3 Hz, IH), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, IH), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, IH), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.14 (s, IH), 12.14 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1634。
[0559] 実施例 29
2 - (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (6—メトキシ一 3 ピリジルメチル） 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン（例示化合 物番号 1 445)
[0560] 29— (a) 1—ベンジルォキシメチル 2— (3—シクロプロポキシ—4 ジフルォロメトキ シフエ-ル）一 3— (6—メトキシ一 3 ピリジルメチル） 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オン
1 ベンジルォキシメチル 5—（ 3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ -ル）—4— (2 フルォロベンジル）—2 ホルミル— 1H ピロール— 3—カルボン 酸ェチルエステルの代わりに、下記参考例 43—（c)で得られた 1 ベンジルォキシメ チルー 5—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル）ー2 ホルミル 4— (6—メトキシ— 3 ピリジルメチル）—1H ピロール— 3—カルボン酸ェチルエス テル 380mg (0. 626mmol)を使用した以外は、実施例 22— (a)に準じて反応及び 後処理を行い、標記化合物 267mgを微黄色油状物として得た。（収率 74%) マススペクトル（CI, m/z) : 575 (MT + 1)。
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オンの代わりに、実施例 31—（a)で得られた 2—（3 シクロブトキシー 4ージフルォロ メトキシフエ-ル）一 1— (2—トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [ 2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 0. 46g (0. 96mmol)を使用した以外は、実施例 2— (b)に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 をカロえて中和した後、混合溶媒 (クロ口ホルム/メタノール =9Zi (vZv))で抽出し た。分液後の有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体にメタノールと 28%アンモニア水とを加え、 室温下で 3時間攪拌した。次いで、この溶液を減圧濃縮して得られた固体を、クロ口 ホルムで洗浄し、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物 199mgを白色固体とし て得た。（収率 60%)
融点： 289— 291°C。
マススペクトル（CI, m/z) : 348 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（DMSO-d , δ ppm)： 1.58- 1.75 (m, 1H), 1.76-1.90 (m, 1H), 2
6
.02-2.18 (m, 2H), 2.45-2.60 (m, 2H), 4.84-4.97 (m, 1H), 7.11 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 (d d, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 12.26 (brs, 1H), 12.45 (brs, 1H)。
[0568] 実施例 32
3 クロ口一 2— (3 シクロブトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ二ル）一 1, 5 ジヒド 口ピロ口 [2, 3 d]ピリダジン 4 オン（例示化合物番号 1— 851)
[0569] 32- (a) 3 クロ口一 2— (3 シクロブトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1 — (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン— 4 オン
2 ブロモ—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン 4 オンの代わりに、下記参考例 16—（d)で得られた 2 ブロモー 3 クロ口一 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3-d ]ピリダジン— 4—オン 0. 40g (l . lmmol)を使用した以外は、実施例 31— (a)に準 じて反応及び後処理を行い、標記化合物 263mgを白色固体として得た。（収率 48 %) I - ( -^Δ^^α^ ^→-^^α^-£) -Z-^ l- ^)— εε [ SO] (S98-I-^M^ ^P}) ^→- [P - S 'Ζ'] n^m{
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T (0ム¾9ΐ 8>ΚΙ Κヽ:s。 。, 2- (3 シクロブトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエニル） 3 フエ二ルー 1, 5 ジ ヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オン（例示化合物番号 1— 870)
[0575] 34- (a) 2- (3 シクロブトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 ョード 1 — (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン— 4 オン
実施例 31—（a)で得られた 2—（3 シクロブトキシー4ージフルォロメトキシフエ- ル）— 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリ ダジン一 4—オン 283mg (0. 593mmol)に、ジクロロメタン 1. 6mlとァセトニトリル 5 mlとを加え、次いで、炭酸水素ナトリウム 167mgと無水硫酸マグネシウム 367mgとを 加え、室温で 30分間攪拌した。次いで、塩ィ匕ヨウ素 267mgのジクロロメタン 3ml溶液 を加え、更に 4時間室温で攪拌した。反応終了後、反応懸濁溶液の不溶物を濾去し て得られた濾液と、更に濾物を酢酸ェチルで洗浄して得られた洗浄液とを、それぞれ を併せた溶液を 5%チォ硫酸水素ナトリウム水溶液、次 、で飽和塩ィ匕ナトリウム水溶 液で順次洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェ チル = 9 : 1→0： 1 (VZV) )に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標 記化合物 314mgを微黄色泡状物として得た。（収率 88%)
マススペクトル（CI, m/z) : 604 (ΜΤ + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.03 (s, 9Η), 0.80—0.90 (m, 2H), 1.62—1.78
3
(m, 1H), 1.84-1.98 (m, 1H), 2.17-2.34 (m, 2H), 2.43—2.56 (m, 2H), 3.38—3.47 (m, 2H), 4.64-4.74 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.69 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 6.99 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.95 (br s, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1659。
[0576] 34- (b) 2- (3 シクロブトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—フエ-ルー 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オン
2 ブロモ—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 —d]ピリダジンー4 オンの代わりに、実施例 34 （a)で得られた 2—（3 シクロブト キシ— 4 ジフルォロメトキシフエニル）—3—ョード—1— (2 トリメチルシリルエトキ シメチル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 299mg (0. 495m mol)を、下記参考例 1一（a)で得られた 2—（3 シクロプロポキシ 4ージフルォロメ トキシフエ-ル） 4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2]ジォキサボロランの代わりに フエ-ルボロン酸 95mg (0. 779mmol)をそれぞれ使用した以外は、実施例 1— (a) に準じて反応及び後処理を行 ヽ、標記化合物 15 lmgを淡ベージュ色固体として得 た。（収率 89%)
マススペクトル（CI, m/z) : 554 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.02 (s, 9Η), 0.86—0.95 (m, 2H), 1.46—1.63
3
(m, IH), 1.71-1.85 (m, IH), 1.91-2.07 (m, 2H), 2.07-2.20 (m, 2H), 3.47-3.56 (m, 2H), 4.25-4.37 (m, IH), 5.39 (s, 2H), 6.62 (d, J = 2.1 Hz, IH), 6.62 (t, J = 75.0 Hz,
IH), 6.95 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, IH), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.20-7.32 (m, 5H), 8. 24 (s, IH), 9.87 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1654。
34- (c) 2- (3 シクロブトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 フエニル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1— (2 トリメチルシ リルエトキシメチル）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オンの代わりに 、実施例 34— (b)で得られた 2— (3 シクロブトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ- ル）—3 フエ-ル— 1— (2—トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン— 4—オン 145mg (0. 261mmol)を使用した以外は、実施例 1 - (b)に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた濃縮 物に、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層を、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体に酢酸ェチルを加えて溶解し、ジイソプロ ピルエーテルとへキサンとをカ卩えて、析出した固体を濾取した。得られた固体を、減 圧下にて乾燥することにより、標記化合物 93mgをベージュ色固体として得た。（収率 84%) /vu/ O ccsosoz-ooifcld 0ε0ϊ80/-00ίAV 61A
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2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル）ー3—メチルー 1, 5— ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オンの代わりに、実施例 38 （d)で得られた 5 べンジルー 2—（3 シクロプ 口ピルメトキシ— 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）—3 フエ-ル— 1— (2—トリメチル シリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 328mg (0. 501mmol)を使用した以外は、実施例 4一（b)に準じて反応及び後処理を行い 、標記化合物 207mgを白色固体として得た。 (81%)
マススペクトル（CI, m/z) : 514 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.10—0.18 (m, 2Η), 0.46-0.55 (m, 2H), 0.85
3
-1.04 (m, IH), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.59 (t, J = 75.3 Hz, IH), 6.6 6 (d, J = 2.1 Hz, IH), 6.81 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, IH), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.09 -7.41 (m, 10H), 7.99 (s, IH), 9.37 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm—1) : 1622。
[0592] 38 - (f) 2- (3 シクロプロピルメトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 フエ ニノレー 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
実施例 38— (e)で得られた 5 ベンジル— 2— (3 シクロプロピルメトキシ— 4 ジ フルォロメトキシフエ-ル）一 3 フエ-ル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン 4 オン 205mg (0. 399mmol)の酢酸 15ml溶液に、 10%パラジウム 活性炭 素 103mgを加え、 1気圧の水素雰囲気下、 95°Cで 31. 5時間加熱攪拌した。反応 終了後、反応懸濁溶液から不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1→0： 1 (V ZV))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた粗固体を高速液体クロ マトグラフィー（カラム； KromacilTM100— 5— C18 (20 X 250mm(EKA CHEMI CALS社製）、溶離液；ァセトニトリル：水：トリフルォロ酢酸 = 1500： 1000 : 2. 5 (V /V/V)、流速； lOmlZmin)にて精製し、標記化合物 30mgを白色固体として得 た。（収率 18%) vu/ O ccsoso-ooifcld 0ε0ϊ80/-00ίAV Ζ9ε
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2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1— (2 トリメチルシ リルエトキシメチル）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オンの代わりに 、実施例 40—（a)で得られた 3 クロロー 2—（4ージフルォロメトキシ 3 イソプロ ポキシフエ-ル）— 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2 , 3 d]ピリダジン— 4—オン 247mg (0. 495mmol)を使用した以外は、実施例 1— (b)に準じて反応を行った。反応終了後、反応懸濁溶液に活性炭を加え、更に 2時 間室温で攪拌後、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた固体に少量のテ トラヒドロフランをカ卩えて溶解し、次いで水をカ卩えて、超音波処理により析出した固体 を濾取した。得られた固体を、水で洗浄し、減圧下にて乾燥することにより、標記化合 物 175mgを白色固体として得た。（収率 96%)
融点： 248— 262°C。
マススペクトル（CI, m/z) : 370 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（DMSO-d , δ ppm) : 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 4.63-4.77 (m, 1
6
H), 7.11 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 12.24 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1635。
[0599] 実施例 41
3 -ブロモ 2— (4 ジフルォロメトキシ 3 イソプロポキシフエ-ル） 1 , 5 ジヒ ドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オン（例示化合物番号 1 668)
[0600] 41— (a) 3 ブロモ 2— (4 ジフルォロメトキシ一 3—イソプロポキシフエ-ル）一 1
— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン— 4 オン
2 ブロモ—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン 4 オンの代わりに、下記参考例 44で得られた 2, 3 ジブ口モー 1
— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン— 4—オン 30mg (0. 070mmol)を使用した以外は、実施例 39— (a)に準じて反応及 /vu/ O ccsosoz-ooifcld 0ε0ϊ80/-00ίAV 09ε
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) (¾)()〔4ΡρΛsIΛλ λεε寸 90^:^^:ヽ,¾Η I IIΙιι ι u ( 6pεgg^^ヽヽ UヽH I I1 - - の代わりに、下記参考例 1一（e)で得られた 2—（3 シクロプロポキシー4ーメトキシ フエ-ル）— 4, 4, 5, 5—テトラメチル— [1, 3, 2]ジォキサボロラン 468mg (l. 61m mol)をそれぞれ使用した以外は、実施例 1一（a)に準じて反応及び後処理を行い、 標記化合物 322mgを淡黄色固体として得た。（収率 65%)
マススペクトル（CI, m/z) :462 (M+ + 1)。
iH—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :-0.04 (s, 9Η), 0.77-0.93 (m, 6H), 3.41-3.49
3
(m, 2H), 3.72-3.80 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7. 09 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.84 (brs, 1H)。 IRスペクトル（KBr, cm— ：1663。
[0604] 42— (b) 3 クロ口一 2— (3 シクロプロポキシ 4—メトキシフエ-ノレ）一 1, 5 ジヒ ドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
2- (3—シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1— (2—トリメチルシ リルエトキシメチル）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オンの代わりに 、実施例 42— (a)で得られた 3—クロ口一 2— (3—シクロプロポキシ 4—メトキシフエ -ル）—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピ リダジン— 4—オン 313mg (0. 677mmol)を使用した以外は、実施例 1— (b)に準じ て反応を行った。反応終了後、反応溶液に水を加え、析出した固体を濾取した。得ら れた粗固体に少量のテトラヒドロフラン及びメタノールをカ卩えて溶解し、次 ヽで水を加 えて、超音波処理により析出した固体を濾取した。得られた固体を、水で洗浄し、減 圧下にて乾燥することにより、標記化合物 136mgを白色固体として得た。（収率 61 %)
融点： 293— 294°C。
マススペクトル（CI, m/z) : 332 (M+ + 1)。
iH—NMRスペクトル（DMSO—d , δ ppm) : 0.66—0.77 (m, 2H), 0.77—0.86 (m, 2H), 3
6
.80 (s, 3H), 3.84-3.92 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 12.23 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1628。
[0605] 実施例 43 °(Ηΐ 's-iq) SL'Zl '(Ηΐ 's-iq) ZZ'Zl '(Ηΐ 's) ΐ·8 '(Ηΐ '^Η τ'τ = f 'Ρ) 9ΓΖ '(Ηΐ 'ΖΗ τΖ 'S'8 = f 'ΡΡ) %ΖΙ '(Ηΐ 'ΖΗ S'8 = f 'Ρ) ΖΥΙ '(Ηΐ 'ω) 26
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CCS0S0/.00Zdf/X3d 39ε οεοΐ8θ/.οοζ OAV IRスペクトル（KBr, cm ) : 1634。
[0608] 実施例 44
3 ブチルー 2—（3 シクロプロポキシ 4ーメトキシフエニル） 1, 5 ジヒドロピロ 口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オン（例示化合物番号 1— 923)
[0609] 44— (a) 3 ブチル 2— (3 シクロプロポキシ 4—メトキシフエ-ル）一 1, 5 ビ ス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4 オン
2 ブロモ—3—メチル—1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5— ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オンの代わりに、下記参考例 22—（b)で得 られた 2 ブロモー 3 ブチルー 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 530mg (0. 999mmol)を、 2— ( 3—シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル） 4, 4, 5, 5—テトラメチル
[1, 3, 2]ジォキサボロランの代わりに、下記参考例 1一（e)で得られた 2—（3 シ クロプロポキシー4ーメトキシフエ-ル） 4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2]ジォキ サボロラン 435mg (l. 50mmol)をそれぞれ使用した以外は、実施例 4— (a)に準じ て反応及び後処理を行い、標記化合物 537mgを褐色油状物として得た。（収率 88 %)
マススペクトル（CI, m/z) : 614 (MT + 1)。
ェ！！ー NMRスペクトル（CDCl , δ ppm) :-0.05 (s, 9H), 0.00 (s, 9H), 0.76-0.92 (m, 6
3
H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.95—1.04 (m, 2H), 1.22—1.35 (m, 2H), 1.56—1.68 (m, 2 H), 2.73-2.81 (m, 2H), 3.36—3.43 (m, 2H), 3.69—3.79 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.93—6.99 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 1H), 8.17 (s, 1H)。
[0610] 44— (b) 3 ブチル 2— (3 シクロプロポキシ 4—メトキシフエ-ル） 5— (2— トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4ーォ ン
2- (3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル）ー3—メチルー 1, 5— ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オンの代わりに、実施例 44一（a)で得られた 3 ブチルー 2—（3 シクロプロ
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CCS0S0/.00Zdf/X3d 0C0180/.00Z OAV , 3-d]ピリダジン 4 オン（例示化合物番号 1 - 1224)
[0613] 45 - (a) 3 クロ 2— (3 シクロブトキシ一 4—メトキシフエ-ル）一 1— (2 トリメ チルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
2 ブロモ—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン 4 オンの代わりに、下記参考例 16—（d)で得られた 2 ブロモー 3 クロ 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ [2, 3 d ]ピリダジン一 4 オン 0. 40g (l . lmmol)を、 2—（3 シクロプロポキシー4ージフ ルォロメトキシフヱ-ル） 4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2]ジォキサボロランの 代わりに、下記参考例 1一（f)で得られた 2—（3 シクロブトキシー4ーメトキシフエ- ル）— 4, 4, 5, 5—テ卜ラメチル— [1, 3, 2]ジォキサボロラン 0. 49g (l. 6mmol)を それぞれ使用した以外は、実施例 1一（a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化 合物 339mgを淡黄色固体として得た。（収率 67%)
マススペクトル（CI, m/z) :476 (MT + 1)。
ェ!！一 NMRスペクトル（CDCl , δ ppm) :—0.04 (s, 9H), 0.81—0.90 (m, 2H), 1.55—1.75
3
(m, IH), 1.81—1.95 (m, IH), 2.21—2.36 (m, 2H), 2.42-2.54 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.61-4.72 (m, IH), 5.36 (s, 2H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, IH), 6.99 (d , J = 8.3 Hz, IH), 7.05 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, IH), 8.19 (s, IH), 10.16 (brs, 1H)。
[0614] 45— (b) 3 クロ 2— (3 シクロブトキシ一 4—メトキシフエ- ）一 1, 5 ジヒドロ ピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
3 クロ 2— (3 シクロブトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1— (2 ト リメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン の代わりに、実施例 45 （a)で得られた 3 クロ 2—（3 シクロブトキシー4ーメト キシフエ-ル）— 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2,
3— d]ピリダジン— 4—オン 335mg (0. 70mmol)を使用した以外は、実施例 32— ( b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物 204mgを白色固体として得た。 （収 率 84%)
融点： 285— 287°C
マススペクトル（CI, m/z) : 346 (MT + 1)。
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CCS0S0/.00Zdf/X3d 9ε οεοΐ8θ/.οοζ OAV [0619] 実施例 48
3 クロ 2— (3—イソプロポキシ 4—メトキシフエ二 ）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2 , 3-d]ピリダジン 4 オン（例示化合物番号 1 - 1191)
[0620] 48 - (a) 3 クロ 2— (3—イソプロポキシ 4—メトキシフエ-ル）一 1— (2 トリメ チルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
2 ブロモ—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン 4 オンの代わりに、下記参考例 16—（d)で得られた 2 ブロモー 3 クロ 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ [2, 3 d ]ピリダジン一 4—オン 409mg (l. lOmmol)を、 2— (3 シクロプロポキシ 4 ジ フルォロメトキシフエ-ル） 4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2]ジォキサボロラン の代わりに、下記参考例 1一（g)で得られた 2—（3 イソプロポキシー4ーメトキシフ ェ-ル）—4, 4, 5, 5—テ卜ラメチル— [1, 3, 2]ジォキサボロラン 714mg (2. 44mm ol)をそれぞれ使用した以外は、実施例 1一（a)に準じて反応及び後処理を行い、標 記化合物 315mgを白色固体として得た。（収率 62%)
マススペクトル（CI, m/z) :464 (MT + 1)。
ェ！！ー NMRスペクトル（CDCl , δ ppm) :-0.04 (s, 9H), 0.81-0.88 (m, 2H), 1.40 (d, J
3
= 6.1 Hz, 6H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.50—4.59 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7. 01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 9.94 (brs, 1H)。
[0621] 48— (b) 3 クロ 2— (3—イソプロポキシ 4—メトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒド 口ピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
3 クロ 2— (4 ジフルォロメトキシ一 3—イソプロポキシフエ-ル）一 1— (2 ト リメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン の代わりに、実施例 48—（a)で得られた 3 クロ 2—（3 イソプロポキシー4ーメ トキシフエ-ル）— 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2
, 3— d]ピリダジン— 4—オン 305mg (0. 657mmol)を使用した以外は、実施例 40 - (b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物 164mgを白色固体として得た。 (収率 75%)
融点： 291 299°C マススペクトル（CI, m/z) : 334 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（DMSO-d , δ ppm) : 1.31 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.
6
54-4.67 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 12.30 ( brs, 1H), 12.56 (brs, 1I~0。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1633。
[0622] 実施例 49
2- (7—ジフルォロメトキシ一 2, 3 ジヒドロべンゾフラン一 2—スピロ一 1 ' シクロ ペンタンー4ーィル）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン（例示化 合物番号 5— 67)
下記参考例 48 （e)で得られた 5—（7 ジフルォロメトキシー 2, 3 ジヒドロベン ゾフラン一 2—スピロ一 1， 一シクロペンタン一 4—ィル） 2 ホルミル一 1H ピロ一 ルー 3—カルボン酸ェチルエステル 41mg (0. lmmol)のエチレングリコール lml溶 液に、ヒドラジン一水和物 24 1 (0. 5mmol)をカ卩え、 130°Cで 16時間撹拌した。反 応終了後、反応溶液を水に注加し、析出した固体を濾取した。得られた粗固体をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 20： 1→10： 1 ( VZV) )に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 22mgを 淡黄色固体として得た。（収率 59%)
融点： 290— 295°C。
マススペクトル（CI, m/z) : 374 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（DMSO-d , δ ppm)： 1.70— 1.89 (m, 6H), 1.99—2.08 (m, 2H), 3
6
.52 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 7.25 ( d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 12.22 (brs, 1H), 12.35 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1634。
[0623] 実施例 50
2- (2, 3-ジヒドロ 7—メトキシベンゾフラン 2—スピロ 1 ' シクロペンタン 4 ィル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン 4 オン（例示化合物番号 5— 166)
下記参考例 49一（e)で得られた 2 ホルミル 5— (2, 3 ジヒドロー 7—メトキシべ ンゾフラン一 2—スピロ一 1，一シクロペンタン一 4—ィノレ）一 IH ピロ一ノレ一 3—力ノレ ボン酸ェチルエステル l l lmg (0. 3mmol)のエチレングリコール 3ml溶液に、ヒドラ ジン一水和物 73 1(1. 5mmol)を加え、 130°Cで 5時間撹拌した。反応終了後、反 応溶液を水に注加し、混合溶媒 (クロ口ホルム:メタノール = 5： 1 (V/V) )で抽出した 。分液後の有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒;クロ口ホルム:メタノール = 20 : 1 (VZV) )に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮 することにより、標記化合物 82mgを白色固体として得た。（収率 81%)
融点 : 265°C (分解)。
マススペクトル（CI, m/z) : 338 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（DMSO-d , δ ppm) : 1.68— 1.88 (m, 6Η), 1.91—2.06 (m, 2H), 3
6
.45 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.74 (d, J = 0.6 Hz, IH), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.14 (d, J = 0.6 Hz, IH), 12.22 (brs, 2H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1645。
[0624] 実施例 51
3 クロロー 2—（2, 3 ジヒドロ 7—メトキシベンゾフラン 2—スピロ 1 'ーシクロ ペンタンー4ーィル）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン（例示化 合物番号 5— 167)
[0625] 51— (a) 3 クロ口一 2— (2, 3 ジヒドロ一 7—メトキシベンゾフラン一 2—スピロ一 1， —シクロペンタン一 4—ィル） 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒ ドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
2 ブロモ—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン 4 オンの代わりに、下記参考例 16—（d)で得られた 2 ブロモー 3 クロ口一 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d ]ピリダジン— 4—オン 201mg (純分 84. 6%, 0. 450mmol)を、 2— (3 シクロプロ ポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル） 4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2]ジ ォキサボロランの代わりに、下記参考例 1 （h)で得られた 2—（2, 3 ジヒドロー 7— メトキシベンゾフランー2—スピロ 1 'ーシクロペンタンー4ーィル） 4, 4, 5, 5—テ /vu/ O ccsosoz-oozfcld 0ε0ϊ80/-00ίAV _ζε. 90
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2 ブロモ—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン 4 オンの代わりに、下記参考例 16—（d)で得られた 2 ブロモー 3 クロ口一 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3-d ]ピリダジン一 4—オン 189mg (0. 500mmol)を、 2— (3 シクロプロポキシ 4 ジ フルォロメトキシフエ-ル） 4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2]ジォキサボロラン の代わりに、下記参考例 1一（i)で得られた 2—（8 ジフルォロメトキシー 2, 2 ジメ チルー 2H—クロメンー5—ィル）ー4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2]ジォキサボ ロラン 352mg (l. OOmmol)をそれぞれ使用した以外は、実施例 1— (a)に準じて反 応及び後処理を行い、標記化合物 183mgを淡黄色泡状物として得た。（収率 70%) マススペクトル（CI, m/z) : 524 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.07 (s, 9Η), 0.75-0.82 (m, 2H), 1.50 (s, 3
3
H), 1.51 (s, 3H), 3.25-3.32 (m, 2H), 5.23 (d, J = 11.0 Hz, IH), 5.30 (d, J = 11.0 Hz , IH), 5.72 (d, J = 10.0 Hz, IH), 5.96 (d, J = 10.0 Hz, IH), 6.68 (t, J = 74.7 Hz, IH ), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, IH), 8.21 (s, IH), 9.87 (brs, 1H)。 52— (b) 3 クロ口一 2— (8 ジフルォロメトキシ一 2, 2 ジメチル一 2H クロメン — 5—ィル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1— (2 トリメチルシ リルエトキシメチル）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オンの代わりに 、実施例 52— (a)で得られた 3 クロロー 2—（8 ジフルォロメトキシ 2, 2 ジメチ ル— 2H—クロメン— 5—ィル）—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジ ヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 180mg (0. 34mmol)を使用した以外は 、実施例 1— (b)に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液に水を加え、析出し た固体を濾取した。得られた固体に少量のイソプロパノールを加えて溶解し、次いで 水を加えて、析出した固体を濾取した。得られた固体を、水で洗浄し、減圧下にて乾 燥することにより、標記化合物 98mgを白色固体として得た。（収率 73%)
融点： 226— 234°C。
マススペクトル（FAB, m/z) : 394 (M+ + 1)。
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IRスペクトル（KBr, cm— ：1499。
実施例 56
3 クロ口一 2— (8—ジフルォロメトキシ一 2H クロメン一 2—スピロ一 1，一シクロブ タン一 5—ィル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン（例示化合物 番号 4 35)
2 ブロモ—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン 4 オンの代わりに、下記参考例 16—（d)で得られた 2 ブロモー 3 クロ口一 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3-d ]ピリダジン一 4 オン 0. 34g (0. 90mmol)を、 2—（3 シクロプロポキシー4ージフ ルォロメトキシフヱ-ル） 4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2]ジォキサボロランの 代わりに、下記参考例 1一（j)で得られた 2—（8 ジフルォロメトキシー 2H—クロメン — 2—スピロ一 1，一シクロブタン一 5—ィル） 4, 4, 5, 5—テトラメチル一 [1, 3, 2] ジォキサボロラン 0. 49g (l. 3mmol)をそれぞれ使用した以外は、実施例 1— (a)に 準じて反応及び後処理を行!ヽ、 249mgの淡黄色泡状物を得た。
次いで、上記の淡黄色泡状物を 2—（3 シクロプロポキシ 4ージフルォロメトキシ フエ-ル）— 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3-d ]ピリダジン 4 オンの代わりに使用した以外は、実施例 1一（b)に準じて反応を行 つた。反応終了後、反応溶液に水を加え、析出した固体を濾取した。得られた粗固 体を高速液体クロマトグラフィー（カラム； KromacilTM100— 5— C18 (20 X 250mm (EKA CHEMICALS社製）、溶離液；ァセトニトリル：水：トリフルォロ酢酸 = 600 : 400 : 1 (V/V/V)、流速； lOmlZmin)にて精製し、標記化合物 90mgを白色固 体として得た。（収率 24%)
融点： 289— 291°C。
マススペクトル（CI, m/z) :406 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（DMSO-d , δ ppm)： 1.68- 1.92 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 2H), 2
6
.38-2.51 (m, 2H), 6.18 (d, J = 10.2 Hz, IH), 6.30 (d, J = 10.2 Hz, IH), 7.01 (d, J =
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[0648] 58 - (b) 2- (2 シクロプロピル一 8 ジフルォロメトキシ一 2H クロメン一 5—ィル )ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
2- (3 シクロブトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1— (2 トリメチルシリ ルエトキシメチル）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オンの代わりに 、実施例 58—（a)で得られた 2—（2 シクロプロピルー8 ジフルォロメトキシ 2H —クロメン一 5—ィル） 1— (2—トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピ ロロ [2, 3 d]ピリダジン— 4—オン 194mg (0. 387mmol)を使用した以外は、実施 例 31— (b)に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加えて中和した後、混合溶媒 (クロ口ホルム/メタノール =9Zl (V/V) ) で抽出した。分液後の有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体にメタノールと 28%アンモニア水と を加え、室温下で 3時間攪拌した。次いで、この溶液を減圧濃縮して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1 (V/V ) )に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 81mgを白色固 体として得た。（収率 56%)
融点： 232— 242°C。
マススペクトル（CI, m/z) : 372 (M+ + 1)。
iH—NMRスペクトル（DMSO— d , δ ppm) : 0.37—0.63 (m, 4H), 1.22—1.33 (m, 1H), 4
6
.44 (ddd, J = 8.1, 3.7, 1.5 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 10.0, 3.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 12.31 (brs, 1H), 12.40 ( brs, 1H)。
[0649] 実施例 59
2- (3—シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエニル） 3—シクロプロピルメト キシメチルー 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オン（例示化合物番号 1 - 112)
[0650] 59 - (a) 2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 シクロプ 口ピルメトキシメチル— 1— (2—トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5—ジヒドロピロ 口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
2 ブロモ—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン 4 オンの代わりに、下記参考例 50で得られた 2 ブロモ 3 シ クロプロピルメトキシメチル— 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒド 口ピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 610mg (l. 42mmol)を使用した以外は、実 施例 1一（a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物 590mgを淡黄色泡状物 として得た。（収率 76%)
マススペクトル（CI, m/z) : 548 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（DMSO—d , δ ppm) :—0.12 (s, 9Η), 0.03—0.10 (m, 2H), 0.33—0
6
.41 (m, 2H), 0.67-0.86 (m, 6H), 0.86—0.98 (m, IH), 3.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.36— 3.45 (m, 2H), 3.88—3.96 (m, IH), 4.58 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.14 (t, J = 74.2 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, IH), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, IH ), 8.50 (s, IH), 12.41 (brs, 1H)。
[0651] 59 - (b) 2- (3 シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 シクロプ 口ピルメトキシメチル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
2- (3—シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1— (2—トリメチルシ リルエトキシメチル）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オンの代わりに 、実施例 59 （a)で得られた 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ -ル）—3 シクロプロピルメトキシメチルー 1— (2—トリメチルシリルエトキシメチル） —1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 581mg (l. 06mmol)を使用 した以外は、実施例 1— (b)に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液を減圧濃 縮して得られた濃縮物に水を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄した。得られた 粗固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;酢酸ェチル）に付し、 目的物 を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 287mgを白色固体として得た。 ( 収率 65%) /vu/ O ccsosoz-ooifcld 0ε0ϊ80/-00ίAV ιώε
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IRスペクトル（KBr, cm— ：1657。
[0656] 実施例 61
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 フルォロエト キシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オン（例示化合物番号 1 - 90)
[0657] 61 - (a) 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 フ ルォロエトキシメチル）—1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジ ヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
2 ブロモ—3—メチル—1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5— ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オンの代わりに、下記参考例 52で得られた 2 ブロモ—3— (2 フルォロェトキシメチル）— 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエト キシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン— 4—オン 400mg (0. 726 mmol)を使用した以外は、実施例 4 (a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化 合物 436mgを無色油状物として得た。（収率 90%)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.03 (s, 9H),—0.01 (s, 9H), 0.76—0.85 (m,
3
4H), 0.85—0.93 (m, 2H), 0.95—1.03 (m, 2H), 3.47-3.57 (m, 2H), 3.68-3.77 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 2H), 3.92—3.98 (m, IH), 4.44-4.49 (m, IH), 4.60—4.65 (m, IH), 4.76 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.60 (t, J = 74.7 Hz, IH), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, IH), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.22 (s, 1H)。
[0658] 61 - (b) 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 フ ルォロエトキシメチル）—5— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピ ロロ [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
2- (3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル）ー3—メチルー 1, 5— ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オンの代わりに、実施例 61—（a)で得られた 2—（3 シクロプロポキシー4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—（2 フルォロエトキシメチル） 1 , 5 ビス（2 ト
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〔()(Hρ r Λρ ¾ελSg^ Ηヽヽヽヽ,ι ιIll ダジンー4 オンの代わりに、実施例 64—（b)で得られた 3 （tert ブトキシメチル ) - 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 5— (2 トリメチル シリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 0. 48g ( 0. 87mmol)を使用した以外は、実施例 13— (c)に準じて反応及び後処理を行い、 標記化合物 183mgを白色固体として得た。（収率 50%)
融点：〉 300°C。
マススペクトル（CI, m/z) :420 (MT + 1)。
ェ!！ NMRスペクトル（DMSO—d , δ ppm) : 0.73—0.90 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 3.95—4.
6
03 (m, IH), 4.71 (s, 2H), 7.10 (t, J = 74.2 Hz, IH), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.49 ( dd, J = 8.4, 2.1 Hz, IH), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, IH), 8.13 (s, IH), 12.17 (brs, 1H)。 IRスペクトル（KBr, cm— ：1656。
[0672] 実施例 65
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (1—ェチルプロ ポキシメチル）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オン（例示化合物番 号 1— 1319)
[0673] 65— (a) 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (1—ェ チルプロポキシメチル）—1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジ ヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
2 ブロモ—3—メチル—1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5— ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オンの代わりに、下記参考例 56で得られた 2 -ブロモ 3— ( 1 ェチルプロポキシメチル） 1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルェ トキシメチル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 0. 65g (l. 13m mol)を使用した以外は、実施例 4— (a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合 物 0. 70gを微黄色油状物として得た。（収率 89%)
マススペクトル（CI, m/z) : 694 (M+ + 1)。
ェ！！ー NMRスペクトル（CDCl , δ ppm) :—0.03 (s, 9H),—0.01 (s, 9H), 0.81—1.00 (m,
3
8H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.47-1.54 (m, 4H), 3.34—3.40 (m, IH), 3.47-3.51 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H), 3.78—3.83 (m, IH), 4.71 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.61 (s, 2H),
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+())ム +I寸3S:1 KK/：。 - (( J( J((寸ΐ 66ΧΪ6Χΐ s寸ε6εε寸 εΐ∞εΐs 060S0ΗΗH3HHΙιιI - - - - - ··....
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〔〕6903 ()ムiρ^ Λ gλ s gA^ Huuヽヽヽ^U, I I I I I 、ブチルトリフエ-ルホスホ-ゥムブロミドの代わりにシクロプロピルメチルトリフエ-ル ホスホ-ゥムブロミド 1. 19g (3. OOmmol)を使用した以外は、実施例 68— (a)に準 じて反応及び後処理を行い、標記化合物 0. 47gを無色油状物として得た。（収率 71 %)
マススペクトル（CI, m/z) : 660 (M+ + 1)。
ェ！！ー NMRスペクトル（CDCl , δ ppm) :-0.05 (s, 9H), 0.00 (s, 9H), 0.38-0.45 (m, 2
3
H), 0.67-0.75 (m, 2H), 0.78—0.88 (m, 6H), 0.96—1.04 (m, 2H), 1.36—1.49 (m, IH), 3 .38-3.45 (m, 2H), 3.68—3.82 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.29 (dd, J = 15.9, 9.0 Hz, IH), 6.55 (d, J = 15.9 Hz, IH), 6.61 (t, J = 74.7 Hz, IH), 7.01 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, IH), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.16 (s, 1H)。
[0696] 70- (b) 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 シ クロプロピルェチル）一1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒ ドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (1—ペンテ-ル )—1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3-d] ピリダジン 4 オンの代わりに、実施例 70—（a)で得られた 2—（3 シクロプロポキ シ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 シクロプロピルビュル）一 1, 5 ビス (2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4 —オン 0. 47g (0. 71mmol)を使用した以外は、実施例 68— (b)に準じて反応及び 後処理を行い、標記化合物 0. 44gを無色油状物として得た。（収率 94%) マススペクトル（CI, m/z) : 662 (M+ + 1)。
ェ！！ー NMRスペクトル（CDCl , δ ppm)：—0.05 (s, 9H), 0.00 (s, 9H), 0.25—0.33 (m, 2
3
H), 0.55—0.69 (m, IH), 0.77—0.89 (m, 7H), 0.95—1.04 (m, 2H), 1.50—1.61 (m, 3H), 2 .84-2.93 (m, 2H), 3.38—3.47 (m, 2H), 3.69—3.82 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.60 (t, J = 74.7 Hz, IH), 6.98 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, IH), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.17 (s, 1H)。
[0697] 70- (c) 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 シク 口プロピルェチル） 5— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 /vu/ O ccsosoz-oozfcld 0ε0ϊ80/-00ίAV 90
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p f - s 0 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 プロピル一 5— ( 2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4 オンの代わりに、実施例 72—（b)で得られた 2—（3 シクロプロポキシー4ージフ ルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 ブチュル) 1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキ シメチル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 1. 02g (l. 58mmo 1)を使用した以外は、実施例 6— (c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物 2 05mgを微黄色固体として得た。（収率 34%)
融点： 231— 236°C。
マススペクトル（CI, m/z) : 386 (MT + 1)。
ェ!！ NMRスペクトル（DMSO—d , δ ppm) : 0.74—0.92 (m, 4H), 1.69 (t, J = 2.4 Hz, 3
6
H), 3.86 (q, J = 2.4 Hz, 2H), 3.95—4.02 (m, IH), 7.11 (t, J = 74.3 Hz, IH), 7.30-7.3 7 (m, 2H), 7.84-7.87 (m, IH), 8.11 (s, IH), 12.22 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1642。
[0708] 実施例 73
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (4—メチル 2— ペンチニル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オン（例示化合物番 号 1— 236)
[0709] 73— (a) 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (1—ヒド ロキシ 4 メチル 2 ペンチ-ル) 1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチ ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
実施例 15— (a)と同様の方法で得られた 2— (3—シクロプロポキシ—4 ジフルォ ロメトキシフエ-ル）—3 ホルミル— 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） —1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 1. 74g (2. 80mmol)を用い 、ェチュルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液の代わりにェチルマグネシゥ ムブロミド及び 3—メチルー 1ーブチンから調製した 27w%3—メチルー 1ーブチュル マグネシウムプロミドのトルエン溶液 6mlを使用した以外は、実施例 71— (a)に準じ て反応及び後処理を行い、標記化合物 1. 30gを白色泡状物として得た。（収率 67 %) +()1 +I0693SI KKA:。 -
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¾¾()δΗw^ r, Λ^λsa ΛKΗヽヽヽ,ι ll
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〔 s寸 ()3ο〔〕エムp ,ε^寸 λεWsz 0^sヽ Uzヽ,H ιιιι I I ,
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()ρ 6εΐζΗ f - -.
〕 0卜
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〔〕s 0 〔〕60
終了後、反応溶液に酢酸ェチル 1Lと飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 1. 2Lとをカ卩えた 後、セライト（商品名） 70gを用いて不溶物を濾去し、得られた濾物を 1. 5Lの酢酸ェ チルで洗浄した。分液後の有機層を、水、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体にシクロへキ サン 1. 2Lと活性炭 22gとを加え、 50°Cにて加熱攪拌後、室温まで冷却して、不溶物 を濾去した。得られた濾液と、濾物を更にシクロへキサンで洗浄して得られた洗浄液 とを併せた溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 50： 1→9： 1 (V/V) )に付し、 目的物を含む画 分を減圧濃縮することにより、標記化合物 150gを白色固体としてほぼ定量的に得た マススペクトル（CI, m/z) : 327 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.80—0.85 (m, 4Η), 1.35 (s, 12H), 3.84—3.91
3
(m, 1H), 6.53 (t, J = 75.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 1.4
Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H)。
[0720] 以下、同様に、種々のブロモ置換カテコールを用いて、以下の置換カテコールボロ ン酸を合成した。
[0721] 参考例 1一（b)
2—（3 シクロブトキシー4ージフルォロメトキシフエニル） 4, 4, 5, 5, ーテトラメチ ルー [1, 3, 2]ジォキサボロラン
性状：淡黄色油状物 (収率 73 %)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 1.33 (s, 12H), 1.60-1.77 (m, 1H), 1.80-1.94
3
(m, 1H), 2.12-2.29 (m, 2H), 2.42-2.56 (m, 2H), 4.67-4.83 (m, 1H), 6.61 (t, J = 75. 4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H)。
[0722] 参考例 1一（c)
2— (3—シクロプロピルメトキシ一 4—ジフルォロメトキシフエ-ル）一 4, 4, 5, 5, - テトラメチルー [1, 3, 2]ジォキサボロラン
性状：淡黄色油状物 (収率 73 %)。 (§)-Ip}%# [92Ζ0] °(Ηΐ 'ΖΗ VI '6"Ζ = f 'ΡΡ) OVL '(Ηΐ '^Η VI = f 'Ρ) 3ΓΖ '(Ηΐ '^Η 6"Ζ = f 'Ρ) Ζ8 •9 '(Ηΐ 'ω) ΐ8· -69· '(HS 's) 68·ε '(Η2 'ω) ZS - '(Η2 'ω) — 61 '(Ηΐ 'ω)
T6"T-8Z"T '(Ηΐ 'ω) 9Z"T-6S"T
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°(%χ 8 ¾ ^mw - ^ ' ε Ί]- -έ^4^- '9 '9 ' 'V- ( /—^Δ^^→-^ ^-£) -Ζ
(J)-Ipi}% [S2Z0] °(Ηΐ 'ΖΗ 9·ΐ = 1" 'Ρ)
29"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ 9·ΐ '0·8 = f 'ΡΡ) WL '(Ηΐ '^Η 0·8 = f 'Ρ) Z8"9 '(HS Ζ8·ε '(Ηΐ 'ω) ΐ6·ε- 08·ε '(Η2ΐ 's) Γΐ
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°(I + +1V)I6S: (zZra Ίθ) ^^^
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°(Ηζ 'ω
) '(Ηΐ 'ΖΗ 9 ί = ί 'ΡΡ) fVL '(Ηΐ '^Η 9'SZ = f ' ) 09·9 '(Ηΐ 'ω) U 'ト
L ' '(Η9 'ΖΗ ΐ·9 = f 'Ρ) 9ε·ΐ '(Η2ΐ 's) ε·ΐ:
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°(I + +1V)6^: (zZra Ίθ) ^^^
°(%Ι *¾ί)呦 ： ^ '
(P)-Ipi}% [S2Z0] °(Ηΐ 'ΖΗ ε·ΐ '6"Ζ = f 'ΡΡ) 6S"Z '(Ηΐ '^Η ε·ΐ = [ 'Ρ) SS- '(Ηΐ '^Η 6"Ζ = f 'Ρ) ΐ •Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ Z'SZ = [ ' ) Ζ9·9 '{ΗΖ 'ΖΗ ΓΖ = f 'Ρ) ΐ6·ε '{ΗΖ\ <s) Γΐ '(Ηΐ 'ω) ΐ-
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(0-IP}%# [62Z0] °(Ηΐ 'ZH ΐ·8 = f 'Ρ) TS"Z '(Ηΐ
'ΖΗ ΖΌΙ = f 'Ρ) LVL '(Ηΐ '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) Ζ6·9 '(Ηΐ '^Η 9"SZ = f ΐ9·9 '(Ηΐ '^Η
2 ΐ = f 'Ρ) 69'S '(Η9 's) VI
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°(i: + +]V)SSS: (zZra Ίθ) Η^^^
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G)-Ip}% [82Ζ0] °(Ηΐ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) 9Ζ
•ζ '(ΗΪ 'ΖΗ ε·8 = f 'ρ) ε "9 '(Ηε Ζ8·ε HZ 'S) SST HZ \z'z-m~z wz
66·ΐ- 98·ΐ '{Hf S8'I- 69·ΐ '{ΗΖ\ <s) Z^l-(md(19 ' \DQD) ^^^ΜΚ-^
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CCS0S0/.00Zdf/X3d 0317 0C0180/.00Z OAV 洗浄し、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物 14. 2gを白色固体として得た。 (収率 86%)
マススペクトル（CI, m/z) : 328 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.29—0.36 (m, 2Η), 0.57-0.65 (m, 2H), 1.19
3
-1.35 (m, 1H), 2.76-2.93 (m, 2H), 3.17-3.36 (m, 2H), 3.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.9 2-4.16 (m, 4H), 4.38—4.50 (m, 1H), 6.61 (t, J = 76.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.0 Hz, 1H)0
[0736] 3 - (b) 3 シクロプロピルメトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ルボロン酸
参考例 3 （a)で得られた 2—（3 シクロプロピルメトキシー4ージフルォロメトキシ フエ-ル）一 [ 1 , 3, 6, 2]ジォキソァザボロカン 2. 56g (7. 81mmol)のテトラヒドロフ ラン 20ml溶液に、 2N塩酸 40mlをカ卩え、室温で 2時間反応した。反応終了後、反応 溶液を酢酸ェチルで抽出し、分液後の有機層を 1N水酸化ナトリウム水溶液で抽出し た。水層を、濃塩酸で pHを 1. 6に調整後、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物 1. 63gを 白色固体として得た。（収率 81 %)
iH—NMRスペクトル（CDC1 +CD OD, δ ppm) : 0.34—0.40 (m, 2H), 0.60—0.68 (m, 2
3 3
H), 1.23—1.36 (m, 1H), 3.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 75.6 Hz, 1H), 7.05-7.4 6 (m, 3H)0
[0737] 参考例 1、 2に用いた置換ブロモベンゼン誘導体は、公知化合物であるか、以下の 参考例によって合成できる。公知化合物として、 4 ブロモ—2 シクロプロピルメトキ シ— 1 ジフルォロメトキシベンゼン（参考例 1一（c)原料： WO2004Z033430号パ ンフレット参照）、 4ーブロモー 2 シクロプロピノレメトキシ 1ーメトキシベンゼン（参考 例 2—（a)原料: W095Z27692号パンフレット参照）、 4ーブロモー 2 イソプロポキ シ 1ーメトキシベンゼン（参考例 1—(g)原料： Organic Letters, 17, 2881 (200 2)参照）、 4ーブロモー 2 シクロペントキシー 1ーメトキシベンゼン（参考例 2—（b)原 料： Tetrahedron Letters, 41 , 811 (2000)参照）、 4 ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 7—メトキシベンゾフラン一 2—スピロ一 1，一シクロペンタン（参考例 1— (h)原料: J. Med. Chem. , 44, 2523 (2001)参照）を用いた。 [0738] 参考例 4
4 ブロモ 2 シクロプロポキシ 1 ジフノレオロメトキシベンゼン
アルゴン雰囲気下、 4ーブロモー 2 シクロプロポキシフエノール (J. Org. Chem. , 2005, 70, 3021— 3030参照） 116g (508mmol)のトノレェン 1. 5L溶液に、臭ィ匕 テトラプチルアンモ -ゥム 81. 9g (254mmol)、と予め脱気を行なった 15%水酸化 ナトリウム水溶液 900mlとをカ卩えた。次!、でクロロジフルォロメタン 86gを吹き込みな 力 80°Cまで加熱し、 30分間同温度で攪拌した。反応終了後、反応溶液に 1Lの水 を加え、トルエンで抽出した。分液後の有機層を、水、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶 液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮液 を減圧蒸留（93〜98°CZ60〜： L lOPa)に付し、標記化合物 127. 6gを無色油状物 として得た。（収率 90%)
マススペクトル（EI, m/z) : 278 (M+)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.81—0.87 (m, 4Η), 3.74—3.81 (m, 1H), 6.46
3
(t, J = 74.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.44 ( d, J = 2.2 Hz, 1H)。
[0739] 参考例 5
4 ブロモ 2 シクロプロポキシ 1 ジフノレオロメトキシベンゼン
[0740] 5- (a) 5 ブロモ 2—メトキシメトキシベンズアルデヒド
5 ブロモ 2 ヒドロキシベンズアルデヒド 30. 0g (0. 15mol)のアセトン 600ml 溶液に、炭酸カリウム 20. 6g (0. 15mol)をカ卩え、氷冷下で、クロロメチルメチルエー テル 12. 5ml (0. 17mol)を 30分間かけて滴下した。同温度で 30分間攪拌後、更に 室温で 5時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水 600ml加え、濃塩酸で pHを 7.
6に調整した後、酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩ィ匕ナトリウム水 溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物 2
8. 4gを淡黄色油状物として得た。（収率 77%)
マススペクトル（EI, m/z) : 244 (M+)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 3.52 (s, 3Η), 5.29 (s, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 H
3
z, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.42 (s, 1H)。 [0741] 5- (b) 5 ブロモ 2—メトキシメトキシフエノール
参考例 5—（a)で得られた 5 ブロモー 2—メトキシメトキシベンズアルデヒド 27. 9g (0. l lmol)のジクロロメタン 660ml溶液に、 m—クロ口過安息香酸（純度 53%) 42. 9g (0. 132mol)を加え、室温で 3日間攪拌した。反応終了後、反応懸濁溶液から析 出固体を濾去し、濾液に 2Mチォ硫酸ナトリウム水溶液 97mlをカ卩え、室温で 2時間 攪拌した。分液後の有機層を減圧濃縮して得られた固体を、ジェチルエーテルに溶 解し、 1Mチォ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩 化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) )に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 20. 3gを無色油状物として得た。（収率 79%)
マススペクトル（EI, m/z) : 232 (M+)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 3.46 (s, 3Η), 5.16 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 H
3
z, 1H), 7.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H)。
[0742] 5- (c) 4 ブロモ 2 シクロブトキシ一 1—メトキシメトキシベンゼン
参考例 5—(b)で得られた 5 ブロモー 2—メトキシメトキシフエノール 1. 73g (7. 4 mmol)の N, N ジメチルホルムアミド 10ml溶液に、炭酸カリウム 1. 0g (7. 2mmol )とシクロブチルブロミド 1. 0g (7. 4mmol)とを加え、 100°Cで 5時間攪拌した。反応 終了後、反応溶液に水 10mlを加え、酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層を、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1 (VZV) )に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 1 . 4gを無色油状物として得た。（収率 66%)
マススペクトル（EI, m/z) : 286 (M+)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 1.60-1.76 (m, 1Η), 1.80-1.93 (m, 1H), 2.15
3
-2.30 (m, 2H), 2.40—2.53 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 4.56-4.67 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6. 86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
[0743] 5 (d) 4—ブロモ 2 シクロブトキシフエノール 参考例 5— (c)で得られた 4 -ブロモー 2 -シクロブトキシ一 1—メトキシメトキシベン ゼン 7. 26g (25. 3mmol)に、 4N塩ィ匕水素の 1 , 4 ジ才キサン溶液 30mlをカロえ、 室温で 24時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水 100mlを加え、ジェチルエー テルで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1 (V/V) )に付し、 目的物を含む画分を 減圧濃縮することにより、標記化合物 3. 07gを淡黄色油状物として得た。 （収率 50% )
1H—NMRスペクトル（CDC1 , 6 ppm) : 1.62-1.79 (m, 1H), 1.82-1.95 (m, 1H), 2.11
3
-2.26 (m, 2H), 2.42-2.54 (m, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H)。
[0744] 5 - (e) 4—ブロモ 2 シクロブトキシ一 1—ジフルォロメトキシベンゼン
4ーブロモー 2 シクロプロポキシフエノールの代わりに、参考例 5—（d)で得られた 4 ーブロモー 2 シクロブトキシフエノール 3. 07g ( 12. 6mmol)を使用した以外は、参 考例 4に準じて反応及び後処理を行 ヽ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1 (V/V) )に付し、 目的物を含む画分 を減圧濃縮することにより、標記化合物 4. l lgを無色油状物として得た。（収率 78% )
1H—NMRスペクトル（CDC1 , 6 ppm) : 1.61-1.79 (m, 1H), 1.81-1.96 (m, 1H), 2.12
3
-2.28 (m, 2H), 2.40-2.54 (m, 2H), 4.56-4.70 (m, 1H), 6.53 (t, J = 75.1 Hz, 1H), 6.9 2-6.94 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 2H)。
[0745] 参考例 6
4 ブロモ 1 ジフルォロメトキシ 2 イソプロポキシベンゼン
[0746] 6 - (a) 4—ブロモ 2—イソプロポキシフエノール
2—イソプロポキシフエノール 27. 2g (0. 179mol)のジクロロメタン 200ml溶液に、 — 70°C以下で臭素 28. 4g (0. 177mol)のジクロロメタン 50ml溶液を滴下した。滴 下終了後、同温度で 1時間攪拌した後に、 10°Cまで徐々に昇温した。反応終了後 、反応溶液を氷水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロ口ホル ムで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1 (V/V) )に付し、 目的物を含む画分を 減圧濃縮することにより、標記化合物 38. 8gを無色油状物として得た。 （収率 94%) 1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm)： 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 4.49-4.62 (m, 1H),
3
5.62 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94—6.99 (m, 2H)。
[0747] 6 （b) 4 ブロモー 1ージフルォロメトキシ 2 イソプロポキシベンゼン
参考例 6—（a)で得られた 4ーブロモー 2 イソプロポキシフエノール 21. 9g (94. 9 mmol)に、臭化テトラェチルアンモ-ゥム 2. 01g (9. 56mmol)、 1, 4 ジォキサン 150ml、水酸化ナトリウム 11. 2g (275mmol)及び水 10mlをカ卩え、 80°Cで攪拌した 。次いでクロロジフルォロメタン 40. 4gを吹き込みながら、 1時間同温度で攪拌した。 反応終了後、反応溶液に水を加え、濃塩酸で pHを 7に調整した後、酢酸ェチルで 抽出した。分液後の有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 100： 1→25： 1 (V/V) )に付し、得られた目的 物を含む粗油状物を更に減圧蒸留（105〜110°CZ7Pa)することにより、標記化合 物 8. 27gを無色油状物として得た。（収率 31%)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm)： 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 4.46-4.60 (m, 1H),
3
6.51 (t, J = 75.2 Hz, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.09-7.11 (m, 1H)。
[0748] 参考例 7
4 ブロモ 2 シクロプロポキシ 1ーメトキシベンゼン
[0749] 7- (a) 4—ブロモー 2—（2 クロ口エトキシ） 1ーメトキシベンゼン
5 ブロモ 2—メトキシフエノール (WO01019785号パンフレット参照） 159g (0. 79mol)の N, N ジメチルホルムアミド 1. 2L溶液に、 1—ブロモ 2 クロロェタン 3 40g (2. 37mol)と炭酸カリウム 120g (0. 868mol)とをカロえ、 70°Cで 5時間携枠した 。次!/、で 1—ブロモ 2 クロ口エタン 220g (l . 53mol)と炭酸カリウム 80g (0. 58m ol)とを途中 2回に分けて追加し、更に 7時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を水 に注加し、トルエンで抽出した。分液後の有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物 217gを暗褐色固体としてほぼ定 量的に得た。
マススペクトル（EI, m/z) : 264 (M+)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 3.83 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.25 (
3
t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H)0
[0750] 7- (b) 4 ブロモ 2 ビュルォキシ 1—メトキシベンゼン
参考例 7 （a)で得られた 4ーブロモー 2—（2 クロ口エトキシ） 1ーメトキシベン ゼン 217g (790mmol相当量含有）のトルエン 2L溶液に、氷冷下で、 50%水酸化ナ トリウム水溶液 780mlとテトラブチルアンモ -ゥム硫酸水素塩 268g (789mmol)とを 加え、室温で 3時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を水に注加し、分液後の有機 層を水、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮物を減圧蒸留（79〜83°CZlOOPa)に付し、標 記化合物 122gを無色油状物として得た。 (68%)
マススペクトル（CI, m/z) : 229 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 3.86 (s, 3Η), 4.47 (dd, J = 6.1, 2.1 Hz, 1H),
3
4.76 (dd, J = 13.7, 2.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 13.7, 6.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz , 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H)。
[0751] 7- (c) 4—ブロモ 2 シクロプロポキシ 1—メトキシベンゼン
参考例 7—（a)で得られた 4ーブロモー 2 ビュル 1ーメトキシベンゼン 30. Og (l 3 lmmol)の脱水トルエン 60ml溶液に、 40°Cで、 1. 1Mジェチル亜鉛のトルエン 溶液 200mlを滴下し、次いで同温度でクロロヨ一ドメタン 46. 2g (262mmol)を滴下 した。同温度で 15分間攪拌後、室温まで昇温し、 28時間攪拌した。反応終了後、反 応溶液を飽和塩化アンモ-ゥム水溶液に注加し、トルエンで抽出した。分液後の有 機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 濃縮することにより、標記化合物 33. 7gを白色固体としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル（CI, m/z) : 243 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.79—0.88 (m, 4Η), 3.69-3.77 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.04 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, IH), 7.35 (d, J = 2.2 Hz , 1H)。
[0752] 参考例 8
4 ブロモ 2 シクロプロポキシフエノール
アルゴン雰囲気下、参考例 7—（c)で得られた 4ーブロモー 2 シクロプロポキシ 1—メトキシベンゼン 60. 0g (247mmol)の脱水ジクロロメタン 300ml溶液に、 70 °Cで 1M三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液 300mlをカ卩え、添カ卩終了後 0°Cまで徐々 に昇温し、同温度で 30分間攪拌した。反応終了後、反応溶液を氷水に注加し、トル ェンで抽出した。分液後の有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物 58. 6gを青緑色固体と してほぼ定量的に得た。
マススペクトル（CI, m/z) : 229 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.80—0.86 (m, 4Η), 3.75—3.82 (m, IH), 5.37
3
(s, IH), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, IH), 7.29 (d, J = 2.2 Hz , 1H)。
[0753] 参考例 9
4 ブロモ 2 シクロブトキシー 1ーメトキシベンゼン
参考例 5—(d)で得られた 4ーブロモー 2 シクロブトキシフエノール 6. 22g (25. 6 mmol)の N, N ジメチルホルムアミド 60ml溶液に、炭酸カリウム 3. 54gとヨウ化メチ ル 3. 2mlとを順次添加して、室温で 6時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を 加え、トルエンで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ—（溶出溶媒；トルエン）に付し、得られた粗固体を、へキサンから再結 晶することにより、標記化合物 3. 90gを無色固体として得た。 （収率 59%)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 1.60-1.77 (m, IH), 1.80-1.94 (m, IH), 2.17
3
-2.32 (m, 2H), 2.42-2.54 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.57-4.68 (m, IH), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, IH), 7.00 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H)。
[0754] 参考例 10 4 ブロモ 2 イソプロポキシ 1ーメトキシベンゼン
5 ブロモ 2—メトキシフエノール 10. lg (49. 8mmol)を用い、 1—ブロモ 2— クロロェタンの代わりにヨウ化イソプロピル 15mlを使用した以外は、参考例 7— (a)に 準じて反応及び後処理を行い、標記化合物 10. 4gを微黄色固体として得た。（収率 86%)
マススペクトル（EI, m/z) : 244 (M+)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.43—
3
4.56 (m, IH), 6.71-6.76 (m, IH), 7.00-7.04 (m, 2H)。
[0755] 参考例 11
5 -ブロモ 8 ジフルォロメトキシ 2, 2 ジメチル - 2H-クロメン
[0756] 11— (a) 5 ブロモ 2 ジフルォロメトキシフエノール
4 ブロモ 2 シクロプロピルメトキシ 1 ジフルォロメトキシベンゼン（WO2004 033430号パンフレット参照） 5. 80g (19. 7mmol)のメタノール 60ml溶液に、濃塩 酸 60mlを加え、 5時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を 60ml加え、ジ ェチルエーテルで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4 : 1 (VZV) )に付し、 目的物 を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 4. 80gを微黄色油状物としてほ ぼ定量的に得た。
マススペクトル（EI, m/z) : 238 (M+)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 5.70 (brs, IH), 6.51 (t, J = 73.2 Hz, IH), 6.
3
98 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, IH), 7.02 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, IH), 7.19 (dd, J = 2.0, 0.6 H z, 1H)。
[0757] 11— (b) 4 ブロモ—1—ジフルォロメトキシ— 2— (1, 1—ジメチル— 2 プロピ-ル ォキシ）ベンゼン
参考例 11— (a)で得られた 5 ブロモ—2 ジフルォロメトキシフエノール 7. 31g ( 30. 6mmol)のァセトニトリル 30ml溶液に、 10°Cで塩化第一銅 6. 4mgと 1, 8— ジァザビシクロ [5, 4, 0]—7 ゥンデセン 6. 43mlとを加え、同温度で 30分間攪拌 した。この反応溶液に、 1, 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]— 7 ゥンデセン 7. 34mlとト リフルォロ酢酸無水物 5. 05mlとを含む 2—メチルー 3 ブチン 2 オール 6. 18g (73. 5mmol)のァセトニトリル 30ml溶液を、 10°Cで滴下した。滴下終了後、同温 度で 1. 5時間、更に 0°Cで 2時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、トル ェンで抽出した。分液後の有機層を、 2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次 いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢 酸ェチル = 9 : 1 (VZV) )に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標 記化合物 4. 88gを無色油状物として得た。（収率 52%)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 1.67 (s, 6H), 2.64 (s, IH), 6.48 (t, J = 74.8
3
Hz, IH), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, IH), 7.72 (d, J = 2.3 H z, 1H)。
[0758] 11— (c) 5 ブロモ 8 ジフルォロメトキシ一 2, 2 ジメチル一 2H クロメン
参考例 11一（b)で得られた 4ーブロモー 1 ジフルォロメトキシ 2—（ 1 , 1ージメ チル— 2 プロピ-ルォキシ）ベンゼン 4. 86g (15. 9mmol)に、 N, N—ジェチルァ 二リン 47mlを加え、 200°Cで 2時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し て得られた濃縮液を、 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナ トリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1 (VZV) )に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 3. 7 6gを黄色油状物として得た。（収率 78%)
マススペクトル（EI, m/z) : 304 (M+)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 1.47 (s, 6Η), 5.76 (d, J = 10.2 Hz, IH), 6.54
3
(t, J = 75.1 Hz, IH), 6.63 (d, J = 10.2 Hz, IH), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。
[0759] 参考例 12
5 ブロモ 8 ジフノレオロメトキシ 2H クロメン 2—スピロ 1 シクロブタン [0760] 12- (a) 1—ブロモ 2 シクロプロピノレメトキシ一 3—メトキシメトキシベンゼン 2 ブロモ—6—メトキシメトキシフエノール（Synthesis, 2001, 741— 744参照） 23. 3g (0. lOmol)の N, N—ジメチルホルムアミド 200ml溶液に、炭酸カリウム 13. 8g (0. lOmol)とシクロプロピルメチルブロミド 19. 5ml (0. 20mol)とをカ卩え、 80°C で 2時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、トルエンで抽出した。分液後 の有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減 圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン ：酢酸ェチル = 9 : 1 (VZV) )に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、 標記化合物 24. lgを無色油状物として得た。（収率 84%)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.29—0.37 (m, 2H), 0.56-0.64 (m, 2H), 1.27
3
-1.40 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.88 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H)。
[0761] 12- (b) 2 シクロプロピルメトキシ一 1—ョード 3—メトキシメトキシ一ベンゼン アルゴン雰囲気下、参考例 12—（a)で得られた 1ーブロモー 2—シクロプロピルメト キシ— 3—メトキシメトキシベンゼン 24. lg (84mmol)のジェチルエーテル 76ml溶 液に、—60°C以下で 1. 58Mn—ブチルリチウムのへキサン溶液 53. 4ml (84mmol )を滴下した。同温度で更に 30分間攪拌後、 30°Cまで昇温して、ヨウ素 21. 3g (8 4mmol)のジェチルエーテル 50ml溶液を滴下した。滴下終了後、同温度で 30分間 攪拌した後に、室温まで徐々に昇温した。反応終了後、反応溶液に 2%チォ硫酸ナ トリウム水溶液 95ml加え、 1時間攪拌した。分液後の有機層を、飽和塩化ナトリウム 水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合 物 29. 8gを赤色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル（EI, m/z) : 334 (M+)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.31-0.39 (m, 2Η), 0.58-0.66 (m, 2H), 1.29
3
-1.42 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.75 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H)。
[0762] 12- (c) 2 シクロプロピルメトキシ一 3 ョードフエノール
参考例 12— (b)で得られた 2 -シクロプロピルメトキシ 1—ョードー 3 メトキシメト キシベンゼン 33. 9g (0. lOmol)の 1, 4 ジォキサン 100ml溶液に、 4N塩化水素 の 1, 4 ジォキサン溶液 150mlを加え、室温で 6時間攪拌した。反応終了後、反応 溶液に水 100ml加え、ジェチルエーテルで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9： 1 (V ZV))に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 22. 3gを 無色油状物として得た。（収率 77%)
マススペクトル（EI, m/z) : 290 (M+)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.33—0.40 (m, 2Η), 0.62—0.71 (m, 2H), 1.24
3
-1.37 (m, 1H), 3.88 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H)。
[0763] 12- (d) 4 ブロモ 2 シクロプロピルメトキシ一 3 ョードフエノール
参考例 12—（c)で得られた 2 シクロプロピルメトキシー3 ョードフエノール 1. 62 g (5. 6mmol)の 1, 4 ジ才キサン 15ml溶液【こ、 10oCで、 0. 56M【こ調整した 1, 4 —ジォキサン'臭素錯体の 1, 4 ジォキサン溶液 10mlを滴下した。滴下終了後、同 温度で 10分間攪拌した。反応終了後、反応溶液に氷水 20mlを加え、炭酸水素ナト リウムで pHを 7に調整後、酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩化ナト リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4 : 1 (V/V) ) に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 465mgを無色油 状物として得た。（収率 15%)
マススペクトル（CI, m/z) : 368 (M+)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.33—0.41 (m, 2Η), 0.63—0.72 (m, 2H), 1.23
3
-1.37 (m, 1H), 3.87 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。
[0764] 12- (e) 1—ブロモ 3 シクロプロピルメトキシ一 4—ジフルォロメトキシ一 2 ョード ベンゼン
参考例 12—（d)で得られた 4 ブロモ 2 シクロプロピルメトキシ 3 ョードフエ ノール 1. 84g (5. Ommol)のトルエン 20ml溶液に、臭化テトラブチルアンモ -ゥム 0 . 8g (2. 5mmol)と 35%水酸化ナトリウム水溶液 10mlとを加え、 80°Cでクロロジフル ォロメタン 5. 0g (62mmol)を 30分間かけて吹き込んだ。反応終了後、反応溶液に 2 N塩酸を加えて、 pHを 5に調整した。分液後の有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフ一 (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9： 1 (V/V) )に付し、 目的 物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 1. 93gを無色油状物として得 た。（収率 92%)
マススペクトル（EI, m/z) :418 (M+)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.32—0.40 (m, 2Η), 0.59-0.68 (m, 2H), 1.28
3
-1.43 (m, 1H), 3.86 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.52 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
[0765] 12- (f) 3 ブロモ 6 ジフルォロメトキシ一 2 ョードフエノール
参考例 12 （e)で得られた 1 ブロモ 3 シクロプロピルメトキシ 4 ジフルォ ロメトキシ一 2 ョードベンゼン 8. lg (22mmol)のメタノール 59. 5ml溶液に、濃塩 酸 59. 5mlをカ卩え、 4時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水をカ卩え、ジェチ ルエーテルで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1 (V/V) )に付し、 目的物を含む 画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 6. 9gを無色固体として得た。（収率 87 %)
マススペクトル（CI, m/z) : 364 (M+)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 6.13 (s, 1Η), 6.54 (t, J = 73.1 Hz, 1H), 7.06
3
(dt, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H)。
[0766] 12— (g) 5 ブロモ 8 ジフルォロメトキシ 2H クロメン 2 スピロ 1，一シク ロブタン
アルゴン雰囲気下、参考例 12—（f)で得られた 3 ブロモー 6 ジフルォロメトキシ —2 ョードフエノール 10. 0g (27. 5mmol)の N, N ジメチルホルムアミド 48ml溶 液に、酢酸パラジウム 0. 62g (2. 8mmol)、炭酸水素ナトリウム 9. 2g (110mmol) 及び 1—ビュルシクロブタノール 3. 23g (32. 9mmol) (J. Org. Chem. , 1977, 42
, 300— 305参照）を加え、 140°Cで 4時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を 加え、トルエンで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9： 1 (V/V) )に付し、 目的物を含む 画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 0. 61gを淡黄色油状物として得た。（収 率 70%)
マススペクトル（CI, m/z) : 317 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 1.65— 1.78 (m, 1Η), 1.83-1.97 (m, 1H), 2.20
3
-2.31 (m, 2H), 2.45-2.58 (m, 2H), 6.11 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 75.0 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。
[0767] 参考例 13
5 ブロモ 8 ジフノレオロメトキシ 2H クロメン 2—スピロ 1 ' シクロペンタ ン
1—ビュルシクロブタノールの代わりに、 1—ビュルシクロペンタノール 5. 10g (45. 5mmol) (J. Org. Chem. , 1977, 42, 682— 685参照）を使用した以外は、参考 例 12— (g)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物 1. 60gを黄色油状物とし て得た。（収率 11%)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm)： 1.57- 1.80 (m, 4H), 1.86-1.98 (m, 2H), 2.11
3
-2.23 (m, 2H), 5.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 75.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 10.
0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。
[0768] 参考例 14
5 -ブロモ 2 シクロプロピル 8 ジフルォロメトキシ 2H クロメン
[0769] 14— (a) 4 ブロモ—2— (1—シクロプロピル— 3 トリメチルシリル— 2 プロピ-ル ォキシ） 1ージフルォロメトキシベンゼン
参考例 11一（a)で得られた 5 ブロモー 2 ジフルォロメトキシ フエノール 3. 8g (
16mmol)のトルエン 23ml溶液に、トリフエ-ルホスフィン 4. 14g (15. 8mmol)と 1
—シクロプロピル— 3 トリメチルシリル— 2 プロピン— 1—オール 2. 74g (16. 2m
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マススペクトル（EI, m/z) : 316 (M+)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.32—0.40 (m, 1Η), 0.45—0.53 (m, 1H), 0.54
3
-0.67 (m, 2H), 1.18—1.31 (m, 1H), 4.29 (ddd, J = 8.3, 3.7, 1.6 Hz, 1H), 5.90 (dd, J
= 10.0, 3.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 75.7, 74.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1
H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。
[0772] 実施例に用いた出発物質のピロ口ピリダジノン化合物及び 2 ホルミル 1H ピロ 一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル誘導体は以下のように合成した。
[0773] 参考例 15
2 ブロモ—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3- d]ピリダジン 4 オン
[0774] 15 - (a) 4, 4ージエトキシ 2 エトキシカルボ-ルブタン酸カリウム塩
アルゴンガス雰囲気下、 2—（2, 2—ジエトキシェチル）マロン酸ジェチルエステル 2 . 48Kg (純度 95. 1%, 8. 54mol)の脱水エタノール 15L溶液に、水酸化カリウム 5 64g (純度 85%, 8. 54mol)を加え室温で 4時間攪拌した。反応終了後、反応溶液 を減圧濃縮して得られた濃縮液に、トルエン 2Lをカ卩え、減圧濃縮した。このトルエン 共沸脱水操作を 3回繰り返すことにより、標記化合物 2. 45Kgを黄色ァメ状物として ほぼ定量的に得た。
1H—NMRスペクトル（D 0, δ ppm) : 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3
2
H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.00-2.25 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 8.5, 6.1 Hz, 1H), 3.54 -3.67 (m, 2H), 3.68—3.81 (m, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.63 (dd, J = 6.2, 5.2 H z, 1H)。
[0775] 15 - (b) 2- (2, 2 ジエトキシェチル）ー4ーメトキシー3 ォキソブタン酸ェチルェ ステル
アルゴン雰囲気下、参考例 15—（a)で得られた 4, 4ージエトキシ 2 エトキシカ ルポ-ルブタン酸カリウム塩 2. 45Kg (8. 54mol)の脱水酢酸ェチル 11L溶液に、 無水塩化マグネシウム 1. 63Kg (17. lmol)とトリエチルァミン 3. 12L (22. 2mol)と を加え、 75°Cで 1時間加熱攪拌した。次いで、氷浴下、メトキシァセチルクロライド 97 4g (8. 97mol)を 15°C以下で滴下し、更に室温で 6時間攪拌した。反応終了後、反 応溶液を氷水 10Lに注ぎ、 20%硫酸水素カリウム水溶液で中和した後、酢酸ェチル で抽出した。分液後の有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物 1. 68kg (純度 66. 4%)を 黄色油状物として得た。（収率 47. 3%)
マススペクトル（FAB, m/z) 231 (M+ -45) 0
1H—NMRスペクトル（CDC1 , 6 ppm) : 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz,
3
3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.10-2.34 (m, 2H), 3.37-3.52 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.55-3.69 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.19, 4. 20 (各 s, total 2H), 4.51 (t, J = 5.1 Hz, 1H)。
15— (c) 2—メトキシメチルー 1H ピロール— 3 カルボン酸ェチルエステル 参考例 15—（b)で得られた 2— (2, 2 ジエトキシェチル）ー4ーメトキシー3—ォキ ソブタン酸ェチルエステル 1. 68kg (純度 66. 4%、4. 04mol)に、冷水 1. 38Lをカロ え、次いで 85%リン酸 1. 38Lを 10°C以下で加えた後、同温度で 3時間攪拌した。反 応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、 20%水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和した後、クロ 口ホルムで抽出した。得られた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、脱ァセタール体 1. 31Kgを赤 褐色油状物として得た。
得られた脱ァセタール体 1. 31Kgのエタノール 10L溶液に、酢酸アンモ-ゥム 3. 11 Kg (40. 4mol)をカ卩え、 3時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を氷水に注カロ し、トルエンで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭 15gを加えて、室温で 1時間攪拌した。不溶物 を濾去し、濾液を減圧濃縮して得られた粗固体をシクロへキサン 800ml力も再結晶 することにより、標記化合物 384g (純度 95%)を淡褐色固体として得た。 （収率 52% )
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.46 (s, 3H), 4.27 (
3
q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.59 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 8.79 (brs, 1H)。
[0777] 15 - (d) 2—メトキシメチルー 1— (2—トリメチルシリルエトキシメチル）—1H—ピロ一 ルー 3—カルボン酸ェチルエステル
アルゴン雰囲気下、脱水ヘプタン 500mlで 3回洗浄した水素化ナトリウム (鉱物油 5 5%分散物） 63. lg (l. 45mol)の脱水 N, N—ジメチルホルムアミド 1250ml溶液に 、室温で、参考例 15—（c)で得られた 2—メトキシメチルー 1H—ピロ一ルー 3—カル ボン酸ェチルエステル 263g (純度 95%、 1. 36mol)の脱水 N, N—ジメチルホルム アミド 750ml溶液を滴下し、 30分間攪拌した。次いで、氷冷下、（2—トリメチルシリル エトキシ)メチルクロリド 242g (l. 45mol)を滴下した後、更に室温で 3時間攪拌した 。反応終了後、反応溶液を氷水に注加し、 30%硫酸水素カリウム水溶液で中和した 後、トルエンで抽出した。分液後の有機層を、水、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合 物 420g (純度 98. 6%)を黄色油状物として得た。（収率 96%)
マススペクトル（EI, m/z) : 313 (M+)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.02 (s, 9Η), 0.86—0.94 (m, 2H), 1.35 (t, J
3
= 7.2 Hz, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.44—3.52 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.90 (s, 2 H), 5.31 (s, 2H), 6.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H)。
[0778] 15 - (e) 5—ブロモ—2—メトキシメチル— 1— (2—トリメチルシリルエトキシメチル）― 1H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル
参考例 15— (d)で得られた 2—メトキシメチル一 1— (2—トリメチルシリルエトキシメ チル）—1H—ピロール— 3—カルボン酸ェチルエステル 420g (純度 98. 6%, 1. 3 2mol)のァセトニトリル 2. 5L溶液に、— 10°C以下で N—ブロモスクシンイミド 223g ( 1. 25mol)を分割添加して 2時間攪拌した。更に N—プロモスクシンイミド 12. 5g (0 . 07mol)を添加して 1. 5時間同温度で攪拌した。反応終了後、反応溶液を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液に注加し、トルエンで抽出した。分液後の有機層を、 5%チォ 硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1 (V/V) )に付し、 目的物を含む画分を 減圧濃縮することにより、標記化合物 460gを無色油状物として得た。（収率 89%) 1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :-0.01 (s, 9H), 0.86—0.95 (m, 2H), 1.34 (t, J
3
= 7.1 Hz, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.51-3.60 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.91 (s, 2 H), 5.42 (s, 2H), 6.61 (s, 1H)。
[0779] 15 - (f) 5 ブロモ—2 ホルミル— 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1H— ピロール 3—カルボン酸ェチルエステル
参考例 15— (e)で得られた 5 ブロモ 2—メトキシメチルー 1— (2 トリメチルシリ ルェトキシメチル）— 1H ピロール— 3—カルボン酸ェチルエステル 450g (l. 15m ol)に、ジクロロメタン 5. 4Lと水 540mlとを加え、室温で 2, 3 ジクロロ一 5, 6 ジシ ァノ— 1, 4 ベンゾキノン 363g (l. 60mol)を分割添加し、室温で 30分間攪拌後、 6時間加熱還流した。反応終了後、反応懸濁溶液にセライト 450gとトルエン 2. 5Lと を加え、室温で 30分間攪拌後、不溶物を濾去した。濾液を分液して得られた有機層 を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物 430gを淡 褐色油状物としてほぼ定量的に得た。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.03 (s, 9H), 0.86—0.94 (m, 2H), 1.38 (t, J
3
= 7.2 Hz, 3H), 3.55-3.63 (m, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.78 (s, 1 H), 10.32 (s, 1H)。
[0780] 15— (g) 2 ブロモ—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口
[2, 3— d]ピリダジンー4 オン
参考例 15— (f)で得られた 5 ブロモ—2 ホルミル— 1— (2 トリメチルシリルエト キシメチル） 1H ピロール— 3—カルボン酸ェチルエステル 430g (l. 14mol)の エチレングリコール 2. 1L溶液に、 60°Cでヒドラジン一水和物 290ml (5. 98mmol) を加え、 125°Cで 2時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を水に注加し、析出した固 体を濾取後、水で洗浄した。得られた粗固体を混合溶媒 (トルエン Zシクロへキサン
= 1/1 (VZV) ) 3Lから再結晶することにより、標記化合物 289gをベージュ色固体と して得た。 (74%)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :-0.03 (s, 9H), 0.86-0.96 (m, 2H), 3.52-3.61
3
(m, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.95 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 10.62 (brs , 1H)。
[0781] 参考例 16
2 ブロモ 3 クロ口一 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピ ロロ [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
[0782] 16 - (a) 2 ホルミル— 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1H ピロール— 3 カルボン酸ェチルエステル
5 ブロモ—2—メトキシメチルー 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1H— ピロ一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステルの代わりに、参考例 15 （d)で得られた 2 —メトキシメチルー 1— (2—トリメチルシリルエトキシメチル）—1H ピロール— 3—力 ルボン酸ェチルエステル 42. lg (0. 13411101)を使用した以外は、参考例15—（£) に準じて反応を行った。反応終了後、反応懸濁溶液にセライト 45gとトルエン 200ml とを加え、室温で 30分間攪拌後、不溶物を濾去した。濾液を分液して得られた有機 層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9： 1→7： 3 (V/V) )に付し 、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 37. 7gを無色油状物と して得た。（収率 95%)
マススペクトル（CI, m/z) : 298 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.02 (s, 9Η), 0.86—0.96 (m, 2H), 1.38 (t, J
3
= 7.2 Hz, 3H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.74 (s, 2H), 6.72 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.9, 0.8 Hz, 1H), 10.42 (d, J = 0.8 Hz, 1H)。
[0783] 16 - (b) 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d] ピリダジン 4 オン 5 ブロモ 2 ホルミル— 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） IH ピロ一 ルー 3—力ルボン酸ェチルエステルの代わりに、参考例 16—（a)で得られた 2 ホル ミル— 1— (2—トリメチルシリルエトキシメチル）—1H ピロール— 3—カルボン酸ェ チルエステル 37. 6g (0. 127mmol)を使用した以外は、参考例 15— (g)に準じて 反応及び後処理を行い、標記化合物 28. 7gを淡黄色固体として得た。（収率 85%) 融点： 147— 148°C。
iH—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.04 (s, 9H), 0.85—0.95 (m, 2H), 3.43—3.54
3
(m, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.90 (dd, J = 3.2, 0.6 Hz, IH), 7.15 (d, J = 3.2 Hz, IH), 8.22
(d, J = 0.6 Hz, IH), 10.67 (brs, 1H)。
[0784] 16— (c) 3 クロ口一 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1 , 5 ジヒドロピロ口
[2, 3— d]ピリダジンー4 オン
参考例 16— (b)で得られた 1— (2—トリメチルシリルエトキシメチル） 1 , 5 ジヒド 口ピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 2. 99g ( l l . 3mmol)のァセトニトリル 150ml 溶液に、 N クロロスクシンイミド 1. 42g ( 10. 6mmol)を加え、室温で 3. 5時間攪拌 後、更に N クロロスクシンイミド 0. 53g (4. Ommol)を加え 24時間攪拌した。反応 終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 5%亜硫酸水素ナトリウム及び 酢酸ェチルを加え、 1時間攪拌した。次いで、この溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液 を加えて分液した。分液後の有機層を、更に飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ （溶出溶媒；トルエン：酢酸ェチル = 9： 1→7： 3 (V/V) )に付し、 目的 物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 2. 20gを白色固体として得た。 (収率 65%)
iH—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.03 (s, 9H), 0.86—0.96 (m, 2H), 3.45—3.55
3
(m, 2H), 5.41 (s, 2H), 7.11 (s, IH), 8.16 (s, IH), 10.60 (brs, 1H)。
[0785] 16— (d) 2—ブロモ 3 クロ口一 1— (2—トリメチルシリルエトキシメチル） 1 , 5— ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
参考例 16— (c)で得られた 3 クロ口一 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） - 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 903mg (3. OOmmol)のァセト 二トリル 30ml溶液に、室温下、 N ブロモスクシンイミド 703mg (3. 95mmol)をカロえ 、 8. 5時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮物に ジイソプロピルエーテルとシクロへキサンとをカ卩え、析出した固体を濾取した。得られ た固体を、シクロへキサン、次いでへキサンで洗浄し、減圧下にて乾燥することにより 、標記化合物 943mgを微黄色固体として得た。 (83%)
マススペクトル（EI, m/z) : 377 (M+)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :-0.01 (s, 9Η), 0.88—0.97 (m, 2H), 3.53—3.61
3
(m, 2H), 5.56 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 9.95 (brs, 1H)。
[0786] 参考例 17
1—ベンジルォキシメチル一 2 ブロモ 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オン
[0787] 17- (a) 1—ベンジルォキシメチル— 2—メトキシメチルー 1H ピロール— 3—カル ボン酸ェチルエステル
(2—トリメチルシリルエトキシ)メチルクロリドの代わりに、ベンジルォキシメチルクロリ ド 453g (2. 89mol)を使用した以外は、参考例 15— (d)に準じて反応及び後処理を 行い、標記化合物 880g (純度 93. 5%)を褐色油状物として得た。（収率収率 99%) マススペクトル（EI, m/z) : 303 (M+)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.29 (
3
q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.60 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.25-7.39 (m, 5H)。
[0788] 17- (b) 1—べンジルォキシメチルー 5 ブロモー 2—メトキシメチルー 1H—ピロ一 ルー 3—カルボン酸ェチルエステル
2—メトキシメチル— 1― (2 トリメチルシリルエトキシメチル）― 1H ピロール— 3 一力ルボン酸ェチルエステルの代わりに、参考例 17—（a)で得られた 1一べンジル ォキシメチル 2—メトキシメチル - 1H-ピロール 3 カルボン酸ェチルエステル 880g (純度 93. 5%、 2. 71mol)を使用した以外は、参考例 15— (e)に準じて反応 及び後処理を行い、標記化合物 1. 10kg (純度 85. 1%)を褐色油状物として得た。 (収率 90%)
マススペクトル（EI, m/z) : 381 (M+)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.28 (
3
q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.25-7.39 (m, 5H)。
[0789] 17- (c) 1—ベンジルォキシメチル— 5 ブロモ—2 ホルミル— 1H ピロール— 3 カルボン酸ェチルエステル
5 ブロモ—2—メトキシメチルー 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1H— ピロ一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステルの代わりに、参考例 17—（b)で得られた 1 -ベンジルォキシメチル 5 ブロモ 2—メトキシメチル - 1H-ピロール 3 力 ルボン酸ェチルエステル 895g (純度 85. 1%、 1. 99mol)を使用した以外は、参考 例 15— (f)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物 805g (純度 86. 3%)を褐 色油状物として得た。（収率 95%)
マススペクトル（CI, m/z) : 366 (MT + 1)。
1H— NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz,
3
2H), 4.60 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.22-7.36 (m, 5H), 10.31 (s, 1H)。 IRスペクトル（KBr, cm"1) : 1665, 1713。
[0790] 17— (d) l ベンジルォキシメチル一 2 ブロモ 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピ リダジン 4 オン
5 ブロモ 2 ホルミル— 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1H ピロール 3—力ルボン酸ェチルエステルの代わりに、参考例 17—（c)で得られた 1一べンジ ルォキシメチル 5 ブロモー 2 ホルミル - 1H-ピロール 3 カルボン酸ェチル エステル 600g (純度 86. 3%、 1. 41mol)を使用した以外は、参考例 15— (g)に準 じて反応及び後処理を行い、標記化合物 407g (純度 96. 9%)を淡褐色固体として 得た。（収率 83%)
マススペクトル（EI, m/z) : 333 (M+)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :4.54 (s, 2Η), 5.62 (s, 2H), 6.94 (d, J = 0.6 H
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CCS0S0/.00Zdf/X3d 0ε0Τ80/.00Ζ OAV ネシゥム 12. 4g (103mmol)とをカ卩え、室温で 1時間攪拌した後、 ε—力プロラタタム 4. Og (36mmol)と 1M塩化ヨウ素のジクロロメタン溶液 35. 5ml(35. 5mmol)とを 加え、更に 3時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。分液後の有機層を、 5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩ィ匕ナトリウ ム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1 (V/ V))に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 7. 3gを褐色 固体として得た。（収率 79%)
マススペクトル （CI, m/z) : 522 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.02 (s, 9Η),—0.01 (s, 9H), 0.87—0.94 (m,
3
2H), 0.94-1.02 (m, 2H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.69-3.77 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.55 ( s, 2H), 7.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1651。
18— (c) 3—メチル 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒド 口ピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
酢酸パラジウム 34mg (0. 15mmol)と 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2，， 6，一ジ メトキシビフエ-ル 126mg (0. 306mmol)とにテトラヒドロフラン lmlをカ卩えて減圧脱 気し、アルゴン置換した後、室温で 30分間攪拌した。次いで参考例 18— (b)で得ら れた 3 ョード—1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ 口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 1. 59g (3. 04mmol)、メチルボロン酸 551mg (9 . 20mmol)、リン酸カリウム 2. 62g (12. 3mmol)及びトルエン 9mlをカ卩え、再び減 圧脱気後アルゴン置換して、 100°Cで 4時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗 浄し、無水硫酸マグネシムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 19： 1→3： 2 (V/V) )に付し 、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 1. 15gを黄色固体とし て得た。（収率 92%)
マススペクトル（CI, m/z) :410 (MT + 1)。 H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.03 (s, 9H),—0.01 (s, 9H), 0.85—0.94 (m,
3
2H), 0.94-1.02 (m, 2H), 2.47 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.43-3.50 (m, 2H), 3.68—3.76 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 6.86 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1648。
[0795] 18— (d) 2 ブロモ 3—メチル 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）— 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
参考例 18—（c)で得られた 3—メチルー 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメ チル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 1. 13g (2. 76mmol) のァセトニトリル 25ml溶液に、 N ブロモスクシンイミド 516mg (2. 90mmol)を加え 、室温で 3時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸ェチルを加え、 5%亜硫酸 水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶 液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1： 0→7： 3 (V ZV))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 1. 31gを微 黄色固体として得た。（収率 97%)
マススペクトル（CI, m/z) :488 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.03 (s, 9Η),—0.01 (s, 9H), 0.87—0.94 (m,
3
2H), 0.95-1.02 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.51—3.58 (m, 2H), 3.67-3.75 (m, 2H), 5.51 ( s, 2H), 5.55 (s, 2H), 8.11 (s, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1669。
[0796] 参考例 19
2 ブロモ—3 ェチル—1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5- ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
[0797] 19 - (a) 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—3 トリメチルシリルェチ- ノレ 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
参考例 18— (b)で得られた 3 ョード—1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメ チル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン— 4—オン 16. 6g (純度 78. 4%、 25. Ommol)のテトラヒドロフラン 50ml溶液に、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン） ノ《ラジウム 880mg (l. 25mmol)、ヨウ化第一銅 620mg (3. 25mmol)、トリフエ-ル ホスフィン 1. 31g (5. OOmmol)及びトリェチルァミン 10. 5ml (75. 3mmol)を加え て減圧脱気し、アルゴン置換した後に、トリメチルシリルアセチレン 11mlを加え、 60 °Cで 24時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、トルエンで抽出した。分 液後の有機層を、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 で順次洗浄し、無水硫酸マグネシムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1→4： 1 (V/V)) に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 10. 8gを黄色固 体として得た。（収率 88%)
マススペクトル（CI, m/z) :492 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :-0.03 (s, 9Η),—0.01 (s, 9H), 0.27 (s, 9H), 0.
3
85—0.94 (m, 2H), 0.94—1.02 (m, 2H), 3.42—3.50 (m, 2H), 3.67—3.75 (m, 2H), 5.40 (s , 2H), 5.57 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1669。
19— (b) 3—ェチュル— 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジ ヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
参考例 19— (a)で得られた 1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 3 ト リメチルシリルェチ-ルー 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン 10. 8 g (22. Ommol)のメタノール 150ml溶液に、炭酸カリウム 1. 00g (7. 23mmol)をカロ え、室温で 3. 5時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶 液とを加え、酢酸ヱチルで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液 で洗浄し、無水硫酸マグネシムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3 (V/V) )に付し、 目 的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 8. 58gを淡黄色固体として 得た。（収率 93%)
マススペクトル （CI, m/z) :420 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.03 (s, 9Η),—0.01 (s, 9H), 0.86—1.01 (m,
3
4H), 3.25 (s, 1H), 3.45—3.53 (m, 2H), 3.69—3.77 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 'ω) 20"ΐ-98 '(Η6 's) ΖΟΌ- '(Η6 's) SO'O- :
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IRスペクトル（KBr, cm— ：1649。
[0801] 参考例 20
2 ブロモ—3 プロピル— 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5- ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
[0802] 20 - (a) 3-ブロモ— 1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒド 口ピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
参考例 18— (a)で得られた 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 —ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 109g (0. 274mmol)のァセトニトリ ル 1L溶液に、室温で N ブロモスクシンイミド 58. 6g (32. 9mmol)を分割添カ卩した 後、 35°Cで 9時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液 と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とを加え、酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層 を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗固体を混合溶媒 (シク 口へキサン:へキサン = 1： 2 (V/V) ) 600ml力も再結晶することにより、標記化合物 105gを微赤色固体として得た。（収率 80%)
マススペクトル（CI, m/z) :474 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.02 (s, 9Η),—0.01 (s, 9H), 0.87—1.02 (m,
3
4H), 3.45-3.54 (m, 2H), 3.69-3.77 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 8.16 (s, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1649。
[0803] 20— (b) 3 プロピル— 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒ ドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
参考例 20 - (a)で得られた 3 -ブロモ 1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメ チル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 2. 37g (5. OOmmol) に、プロピルボロン酸 1. 76g (20mmol)、リン酸カリウム 4. 25g (20mmol)、トルエン 15. 8ml、水 0. 95ml,酢酸パラジウム 56mg及びブチルジー 1ーァダマンチルホス —ベ ^ ίί [Ρ— ε [9080] →
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参考例 17— (d)で得られた 1 -ベンジルォキシメチル 2 ブロモ 1 , 5 ジヒド 口ピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 33. 4g (100mmol)に、 5%パラジウム一活 性炭素 4. 5g、トルエン 330ml、テトラヒドロフラン 330ml及び N, N ジイソプロピル ェチルァミン 21ml(121mmol)をカ卩え、 1気圧の水素雰囲気下、 60°Cで 1時間攪拌 した。反応終了後、反応懸濁溶液中の不溶物を濾去して得られた濾液と、濾物を混 合溶液 (クロ口ホルム Zメタノール = 1Z1 (V/V) ) 300mlで洗浄して得られた洗浄 液とを併せた溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮物に、水 400mlを加え、クロ口ホル ム 500mlとエタノール 30mlとの混合溶媒で抽出した。分液後の有機層を、水、次い で飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 濃縮することにより、標記化合物 24. 3gを黄褐色固体として得た。 （収率 95%) マススペクトル（CI, m/z) : 376 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :4.46 (s, 2Η), 5.52 (s, 2H), 6.91 (dd, J = 3.0,
3
0.7 Hz, IH), 7.14 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.23-7.41 (m, 5H), 8.16 (d, J = 0.7 Hz, IH), 10.10 (brs, 1H)。
[0807] 21— (b) l ベンジルォキシメチル一 3 ョード 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリ ダジン 4 オン
1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリ ダジンー4 オンの代わりに、参考例 21—（a)で得られた 1一べンジルォキシメチル - 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 5. 38g (21. lmmol)を使用 した以外は、参考例 18— (b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物 5. 43g をベージュ色固体として得た。 （収率 68%)
マススペクトル（CI, m/z) : 382 (M+ + 1)。
iH—NMRスペクトル（DMSO— d , δ ppm) :4.50 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 7.21-7.36 (m,
6
5H), 7.74 (s, IH), 8.41 (s, IH), 12.40 (brs, 1H)。
[0808] 21— (c) 3 ァセチル一 1—ベンジルォキシメチル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3-d] ピリダジン 4 オン
参考例 21— (b)で得られた 1一べンジルォキシメチルー 3 ョードー 1, 5 ジヒドロ ピロ口 [2, 3— d]ピリダジン— 4—オン 6. 48g (17. Ommol)の脱水 N, N ジメチル ホルムアミド 43ml溶液に、 1, 3 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）プロパン 0. 19g (0. 46 mmol)、酢酸パラジウム 94mg (0. 42mmol)及びブチルビ-ルエーテル 8. 4g (83 . 9mmol)を加え、減圧脱気後、窒素雰囲気下にて、更にトリェチルァミン 4. 7mlを 加え、 100°Cで 7. 5時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；トルエン：酢酸ェチル = 7： 3 (V ZV))に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 2. 02gを淡 黄色固体として得た。（収率 40%)
マススペクトル （CI, m/z) : 298 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（DMSO— d , δ ppm) : 2.77 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 5.78 (s, 2H),
6
7.20-7.36 (m, 5H), 8.15 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 12.63 (brs, 1H)。
[0809] 21— (d) 1—べンジルォキシメチルー 3—（1ーヒドロキシ 1 メチルェチル）—1, 5 ージヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
参考例 21—（c)で得られた 3 ァセチルー 1一べンジルォキシメチルー 1, 5 ジヒ ドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 1. 69g (5. 7mmol)のテトラヒドロフラン 87 ml溶液に、氷冷下で、 3Mメチルマグネシウムブロミドのジェチルエーテル溶液 7. 5 mlを滴下した後、室温で 3時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモ -ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩化ナトリウ ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；トルエン：酢酸ェチル = 7： 3 (V/V) )に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 1. 66gを白色固 体として得た。（収率 93%)
マススペクトル（CI, m/z) : 314 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 1.64 (s, 6Η), 4.47 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.26
3
(brs, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.21-7.42 (m, 5H), 8.17 (s, 1H), 10.55 (brs, 1H)。
[0810] 21— (e) l ベンジルォキシメチル一 3—イソプロピル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン 4 オン
トリェチルシラン 2. 47gのジクロロメタン 13ml溶液に、氷冷下、三フッ化ホウ素ジェ チルエーテル錯体 1. 31mlを加え、次いで参考例 21—(d)で得られた 1一べンジル ォキシメチル 3— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）一1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 —d]ピリダジン一 4—オン 1. 65g (5. 3mmol)のジクロロメタン 30ml溶液を滴下した 後に、室温で 22時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶 液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；トルエン：酢酸ェチル = 7： 3 (V/V) )に付し 、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 0. 98gを白色固体とし て得た。（収率 62%)
マススペクトル（CI, m/z) : 298 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.41—3.55 (m, 1H),
3
4.46 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.88 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.22-7.41 (m, 5H), 8.07 (s, 1H ), 9.85 (brs, 1H)。
21— (f) 1—ベンジルォキシメチル— 3—イソプロピル— 5— (2 トリメチルシリルエト キシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジ ンー4 オンの代わりに、参考例 21 （e)で得られた 1一べンジルォキシメチルー 3 —イソプロピノレー 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 0. 98g (3. 3m mol)を使用した以外は、参考例 18— (a)に準じて反応を行った。反応終了後、反応 溶液を氷水に注カ卩し、飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液で中和した後、トルエンで抽出し た。分液後の有機層を、水、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3 : 2 (V/V) )に付し、 目的物を含む画 分を減圧濃縮することにより、標記化合物 0. 87gを微黄色油状物として得た。（収率 62%)
マススペクトル（CI, m/z) :428 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :-0.01 (s, 9Η), 0.93-1.04 (m, 2H), 1.32 (d, J
3
= 6.8 Hz, 6H), 3.45-3.59 (m, 1H), 3.69—3.78 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 5. 58 (s, 2H), 6.86 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.23-7.40 (m, 5H), 8.07 (s, 1H)。
[0812] 21— (g) 1—ベンジルォキシメチル一 2 ブロモ 3—イソプロピル一 5— (2 トリメ チルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
3—メチルー 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン— 4—オンの代わりに、参考例 21— (f)で得られた 1—ベンジル ォキシメチル—3—イソプロピル— 5— (2—トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5- ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン 0. 87g (2, Ommol)を使用した以外は 、参考例 18— (d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物 932mgを微黄色油 状物として得た。（収率 92%)
マススペクトル（CI, m/z) : 506 (MT + 1)。
ェ！！ー NMRスペクトル（CDCl , δ ppm) :-0.01 (s, 9H), 0.94-1.03 (m, 2H), 1.41 (d, J
3
= 7.1 Hz, 6H), 3.37-3.52 (m, 1H), 3.69—3.76 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.
59 (s, 2H), 7.15-7.37 (m, 5H), 8.05 (s, 1H)。
[0813] 参考例 22
2 ブロモ—3 ブチル—1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5- ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
[0814] 22— (a) 3 ブチル 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒド 口ピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
プロピルボロン酸の代わり〖こブチルボロン酸 430mg (4. 20mmol)を使用した以外 は、参考例 20— (b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物 550mgを黄色固 体として得た。（収率 58%)
マススペクトル（CI, m/z) :452 (M+ + 1)。
ェ！！ー NMRスペクトル（CDCl , δ ppm) :—0.04 (s, 9H),—0.02 (s, 9H), 0.85—0.93 (m,
3
2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.94—1.02 (m, 2H), 1.32—1.46 (m, 2H), 1.59—1.73 (m, 2H), 2.89 (td, J = 7.6, 0.6 Hz, 2H), 3.43—3.50 (m, 2H), 3.68—3.76 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.87 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1665。
[0815] 22— (b) 2 ブロモ 3 ブチル 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） /vu/ O ccsosoz-ooifcld 0ε0ϊ80/-00ίAV9
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()()ΐ elsΐo 9S9ΗΗH s f =sZ 。 - - -... IRスペクトル（KBr, cm ) : 1664。
[0818] 23— (b) 2 ブロモ 3—イソブチル 1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチ ル）一 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
3—メチルー 1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン 4 オンの代わりに、参考例 23—（a)で得られた 3 イソブチ ルー 1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 - d ]ピリダジン一 4 オン 4. 46g (9. 87mmol)を使用した以外は、参考例 18— (d)に 準じて反応及び後処理を行い、標記化合物 4. 82gを微黄色固体として得た。（収率 92%)
マススペクトル（CI, m/z) : 530 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.04 (s, 9Η),—0.02 (s, 9H), 0.85—0.93 (m,
3
2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.93—1.01 (m, 2H), 2.05-2.17 (m, 1H), 2.73 (d, J = 7. 3 Hz, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.66—3.75 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 8.12 ( s, 1H)。
[0819] 参考例 24
2 ブロモ—3—ホルミル— 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1 , 5 ジヒドロ ピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オン
[0820] 24— (a) 5 ベンジルォキシメチル— 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1 , 5 ージヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オン
(2—トリメチルシリルエトキシ)メチルクロリドの代わりに、ベンジルォキシメチルクロリ ド 9. 26g (51. 2mmol)をそれぞれ使用した以外は、参考例 18—（a)に準じて反応 を行った。反応終了後、反応溶液を氷水に注加し、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液で 中和した後、トルエンで抽出した。分液後の有機層を、水、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム 水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3： 2 (V ZV) )に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 10. 5gを 淡黄色固体として得た。（収率 69%)
iH—NMRスペクトル（DMSO- d , δ ppm) : - 0.10 (s, 9H), 0.77-0.85 (m, 2H), 3.43-3
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CCS0S0/.00Zdf/X3d 9917 οεοΐ8θ/.οοζ OAV 3g (65mmol)のエタノール 380ml溶液に、 5%パラジウム—活性炭素 25gをカ卩え、 1 気圧水素雰囲気下、室温で 2. 5時間攪拌した。反応終了後、反応懸濁溶液から不 溶物を濾去し、得られた濾液に 28%アンモニア水 100mlをカ卩え、室温で 5時間攪拌 した。次いで、この溶液を減圧濃縮して得られた濃縮物に水 500mlを加え、析出した 固体を濾取した。得られた固体を水で洗浄し、減圧下にて乾燥することにより、標記 化合物 14. 3gを微黄色固体として得た。（収率 79%)
マススペクトル（CI, m/z) : 280 (MT + 1)。
iH—NMRスペクトル（DMSO—d , δ ppm) :—0.09 (s, 9Η), 0.76—0.84 (m, 2H), 2.32 (
6
d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.41-3.48 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.24 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.30 ( s, 1H), 12.17 (brs, 1H)。
[0824] 24— (e) 2 ブロモ—3—メチル—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5— ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オン
3—メチルー 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オンの代わりに、参考例 24—（d)で得られた 3—メチルー 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン —4—オン 14. 3g (51. 2mmol)を使用した以外は、参考例 18— (d)に準じて反応 及び後処理を行い、標記化合物 16. 7gを白色固体として得た。（収率 91%) マススペクトル（CI, m/z) : 358 (MT + 1)。
iH—NMRスペクトル（DMSO—d , δ ppm) :—0.09 (s, 9Η), 0.77-0.86 (m, 2H), 2.30 (s
6
, 3H), 3.46-3.55 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 12.38 (brs, 1H)。
[0825] 24- (f) 2 ブロモ—3 ブロモメチル—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オン
参考例 24— (e)で得られた 2 ブロモ—3—メチル—1— (2 トリメチルシリルエト キシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 100mg (0. 28m mol)の 1, 2 ジクロロェタン 4ml溶液に、 N ブロモスクシンイミド 50mg (0. 28mm ol)を加え、水銀ランプ（300WH)照射下、 40°Cで 4時間攪拌した。反応終了後、反 応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。分液後の 有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン： 酢酸ェチル = 1： 1 (V/V) )に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、 標記化合物 39. 3mgを淡黄色固体として得た。（収率 32%)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :-0.02 (s, 9H), 0.87-0.95 (m, 2H), 3.52-3.61
3
(m, 2H), 4.86 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 10.14 (brs, 1H)。
[0826] 24— (g) 2 ブロモ—3 ホルミル— 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ージヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オン
2 -トロプロノ ン 370mg (4. 2mmol)に、脱水エタノール 10mlと 20%ナトリウム エトキシドエタノール溶液 1. 43g (4. 2mmol)とをカ卩え、次いで 5°Cで参考例 24— (f )で得られた 2 -ブロモ 3 ブロモメチル 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） - 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 500mg (0. 84mmol)をカロえ、 同温度で 1時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。分液後の有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒
；へキサン:酢酸ェチル = 1： 1 (vZv))に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮するこ とにより、標記化合物 167mgを白色固体として得た。（収率 32%)
マススペクトル（CI, m/z) : 372 (MT + 1)。
iH—NMRスペクトル（DMSO— d , δ ppm) :—0.09 (s, 9H), 0.79—0.88 (m, 2H), 3.52—3
6
.61 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 12.90 (brs, 1H)。
[0827] 参考例 25
2 ブロモ—3—メトキシメチル— 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
[0828] 25— (a) 2 ブロモ—3 ブロモメチル—1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチ ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
参考例 18—（c)で得られた 3—メチルー 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメ チル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 15. 6g (38. Ommol) の 1, 2 ジクロロエタン 250ml溶液に、 N ブロモスクシンイミド 15. 9g (89. 3mmo 1)を加え、水銀ランプ（300WH)照射下、室温で 4時間攪拌した。反応終了後、反応 9Ζ\ ^ [0S80]
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参考例 24— (f)で得られた 2 ブロモ—3 ブロモメチル—1— (2 トリメチルシリ ルェトキシメチル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 1. 06g (2. 42mmol)のエタノール 23ml溶液に、 20%ナトリウムエトキシドのエタノール溶液 3. 33g (9. 78mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加 え、酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン： 酢酸ェチル = 2 : 1→1： 1 (VZV))に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することに より、標記化合物 549mgを白色固体として得た。（収率 56%)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.02 (s, 9H), 0.88—0.95 (m, 2H), 1.23 (t, J
3
= 7.1 Hz, 3H), 3.54-3.61 (m, 2H), 3.64 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.56 (s, 2 H), 8.14 (s, 1H), 9.94 (brs, 1H)。
参考例 27
2 -ブロモ 3 シクロブトキシメチル 1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチ ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
シクロブタノール 0. 89g (12mmol)の脱水テトラヒドロフラン 10ml溶液に、水素化 ナトリウム (鉱物油 60%分散物） 0. 25g (6. 2mmol)を氷冷下でカ卩えて、室温で 30 分間攪拌後、更に参考例 25— (a)で得られた 2 ブロモ—3 ブロモメチル—1, 5 —ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジ ン— 4—オン 0. 70g (l. 2mmol)を加え、 45°Cで 1時間攪拌した。反応終了後、反 応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩ィ匕ナトリウム 水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7： 3 (V/V) ) に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 56 lmgを淡黄色 油状物として得た。（収率 82%)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.03 (s, 9H),—0.02 (s, 9H), 0.86—1.02 (m,
3
4H), 1.40-1.57 (m, 1H), 1.60—1.75 (m, 1H), 1.90—2.06 (m, 2H), 2.13-2.27 (m, 2H), (% 6*
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CCS0S0/.00Zdf/X3d 1-917 0ε0ΐ80/.00Ζ OAV マススペクトル（CI, m/z) : 514 (M+ + 1)。
ェ！！ー NMRスペクトル（CDCl , δ ppm) :—0.03 (s, 9H),—0.01 (s, 9H), 0.86—1.03 (m,
3
6H), 1.10-1.17 (m, 2H), 2.00—2.11 (m, IH), 3.51—3.59 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 8.10 (s, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1651。
[0835] 参考例 29
2 ブロモ—3 ホルミル— 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5- ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オン
2—ブロモ—3—ブロモメチル—1— (2—トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5- ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン— 4—オンの代わりに、参考例 25— (a)で得られた 2 ブロモ—3 ブロモメチル—1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 5. 70g (10. Ommol)を使用した以 外は、参考例 24— (g)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物 3. 38gを白色 固体として得た。（収率 67%)
マススペクトル（CI, m/z) : 502 (MT + 1)。
ェ！！ー NMRスペクトル（CDCl , δ ppm) :—0.02 (s, 9H),—0.01 (s, 9H), 0.88—1.03 (m,
3
4H), 3.53-3.64 (m, 2H), 3.69-3.77 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 8.24 (s, IH), 10.70 (s, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm"1)： 1686, 1664。
[0836] 参考例 30
2 クロ口 3 トリェチルシリルェチュル 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） - 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
[0837] 30—（a) 3 ョード 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口
[2, 3— d]ピリダジンー4 オン
1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピ リダジン— 4—オンの代わりに、参考例 16— (b)で得られた 1— (2—トリメチルシリル エトキシメチル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 3. 81g (14. 4 mmol)を使用した以外は、参考例 18— (b)に準じて反応及び後処理を行い、標記 化合物 4. 28gをベージュ色固体として得た。（収率 76%)
マススペクトル（CI, m/z) : 392 (M+ + 1)。
iH—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.02 (s, 9Η), 0.87—0.95 (m, 2H), 3.46—3.54
3
(m, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 10.00 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1659。
[0838] 30— (b) 2 クロ口 3 ョード—1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5— ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
参考例 30— (a)で得られた 3 ョード—1— (2—トリメチルシリルエトキシメチル）― 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 3. 00g (7. 66mmol)のァセトニ トリル溶液 40mlに、 N—クロロスクシンイミド 4. 04g (30. 3mmol)を加え、 80。Cで 12 時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。分液後 の有機層を、 5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次 いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロ口ホル ム：酢酸ェチル = 7 : 3→1： 1 (VZV))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮すること により、標記化合物 1. 87gを微黄色固体として得た。（収率 57%)
iH—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.02 (s, 9H), 0.87—0.96 (m, 2H), 3.53—3.60
3
(m, 2H), 5.58 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 10.00 (brs, 1H)。
[0839] 30—（c) 2 クロ口 3 トリェチルシリルェチュル— 1— (2 トリメチルシリルエトキ シメチル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
参考例 30— (b)で得られた 2 クロ口 3 ョード—1— (2 トリメチルシリルエトキ シメチル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 61mg (0. 14mmol )に、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム 5mg、ヨウ化第一銅 4mg、トリフエ -ルホスフィン 8mg、ジイソプロピルアミン lml、トリェチルシリルアセチレン 0. 04ml 及び N, N ジメチルホルムアミド 0. 4mlをカロえ、減圧脱気後、アルゴン置換して、 8 0°Cで 1. 5時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にトルエンを加え、 5%亜硫酸水素 ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で 順次洗浄した。分液後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル
= 7 : 3→1 : 1 (VZV))に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化 合物 47mgを黄色固体として得た。 （収率 75%)
マススペクトル（CI, m/z) :438 (M+ + 1)。
1H— NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.02 (s, 9Η), 0.72 (q, J = 7.8 Hz, 6H), 0.87
3
-0.95 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.8 Hz, 9H), 3.51—3.59 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 8.10 (s, 1 H), 9.89 (brs, 1H)。
[0840] 参考例 31
2 クロ口一 3 フエ-ル一 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロ ピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
参考例 30— (b)で得られた 2 クロ口 3 ョード—1— (2 トリメチルシリルエトキ シメチノレ）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—才ン 206mg (0. 484m mol)に、フエ-ルボロン酸 71mg (0. 58mmol)、テトラキストリフエ-ルフォスフィンパ ラジウム 54mg、トルエン 6ml、エタノール 4ml及び 2M炭酸ナトリウム水溶液 lmlを加 え、減圧脱気後、アルゴン置換して、 80°Cで 16時間攪拌した。反応終了後、反応溶 液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層を、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒；トルエン:酢酸ェチル = 1： 1 (VZV))に付し、 目的物を含 む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 152mgを淡黄色固体として得た。（収 率 84%)
マススペクトル（CI, m/z) : 376 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :-0.01 (s, 9Η), 0.90—1.00 (m, 2H), 3.59—3.67
3
(m, 2H), 5.62 (s, 2H), 7.33-7.67 (m, 5H), 8.19 (s, 1H), 9.91 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1661。
[0841] 参考例 32
2 -ブロモ 1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 3— [ 1— (2 トリメチ ルシリルエトキシメチル）ー4 ピラゾリル ] 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジ ンー 4一才ン [0842] 32- (a) 4- (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 [1, 3, 2]ジォキサボロラン一 2—ィル） 1 - (2—トリメチルシリルエトキシメチル）—1H—ピラゾール
アルゴン雰囲気下、 4一（4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2]ジォキサボロラン 2—ィル） 1H ピラゾール 1. 09g (5. 62mmol)のテトラヒドロフラン 20ml溶液に、 氷冷下で 60%水素化ナトリウム 443mg (11. lmmol)を加え、 5分間攪拌した。次い で（2 トリメチルシリルエトキシ)メチルクロリド 3ml (17. Ommol)を滴下した後、室温 で 2時間反応した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。分 液後の有機層を、水、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1 (V/V) )に付し、 目的物を含む画分を 減圧濃縮することにより、標記化合物を 832mgの無色油状物として得た。 (46%) マススペクトル（CI, m/z) : 325 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.03 (s, 9Η), 0.86—0.94 (m, 2H), 1.32 (s, 1
3
2H), 3.51-3.59 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.81 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 0.5 Hz, 1H)。
[0843] 32- (b) 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—3— [1— (2 トリメチルシ リルエトキシメチル） 4 ピラゾリル]— 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4 オン
2 クロ口一 3 ョード 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピ ロロ [2, 3— d]ピリダジン 4 オンの代わりに、参考例 20 （a)で得られた 3 ブロ モー 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3-d ]ピリダジン— 4—オン 289mg (0. 61mmol)を、フエ-ルボロン酸の代わりに参考例 32—（a)で得られた 4一（4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2]ジォキサボロランー2 —ィル） 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1H ピラゾール 619mg (1. 9 lmmol)をそれぞれ使用した以外は、参考例 31に準じて反応及び後処理を行 ヽ、 標記化合物 166mgを微黄色油状物として得た。（収率 46%)
マススペクトル（CI, m/z) : 592 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.02 (s, 18H),—0.01 (s, 9H), 0.88—1.04 (m, 上 止縱。 つ止縱¾(10^¾"[ Ό)§0 ·9ΖΛ(^Λ ^{^ ^Λ (^Λ ^( -Ζ
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iH—NMRスペクトル（DMSO— d , δ ppm) :—0.07 (s, 9H), 0.79—0.88 (m, 2H), 3.57—3
6
.66 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.95 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.20- 7.33 (m, 5H), 8.52 (d, J = 0.6 Hz, 1H)0
[0847] 33 - (b) 1—ベンジルォキシメチル— 5— (2—トリメチルシリルエトキシメチル） 1 , 5 ージヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
参考例 33 （a)で得られた 1一べンジルォキシメチルー 2 ブロモー 5—（2 トリメ チルシリルエトキシメチル） 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジンー4 オン 5. 00g ( 10. 8mmol)に、メタノーノレ 50ml、トノレェン 30ml、炭酸カリウム 1. 5g及び 5% ノラジウム—活性炭素 2. 5gを加え、 1気圧水素雰囲気下、室温で 3時間攪拌した。 反応終了後、反応懸濁溶液の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；トルエン：酢酸ェチル = 1： 1 (V/V) )に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 8. 15gを微黄色 固体として得た。（収率 77%)
iH—NMRスペクトル（DMSO- d , δ ppm) : -0.07 (s, 9H), 0.79-0.88 (m, 2H), 3.58-3
6
.67 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 6.73 (dd, J = 2.9, 0.5 Hz, 1H), 7.12-7.34 (m, 5H), 7.60 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 0.5 Hz, 1H)。
[0848] 33 - (c) 1—ベンジルォキシメチル— 3 ョード—5— (2 トリメチルシリルエトキシメ チル） 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピ リダジン 4 オンの代わりに、参考例 33—（b)で得られた 1一べンジルォキシメチ ル— 5— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダ ジン— 4—オン 39. lg (0. 104mmol)を使用した以外は、参考例 18— (b)に準じて 反応及び後処理を行い、標記化合物 45. 3gを褐色固体として得た。（収率 89%) H—NMRスペクトル（DMSO- d , δ ppm) :-0.05 (s, 9H), 0.81-0.89 (m, 2H), 3.58-3
6
.65 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 7.19-7.33 (m, 5H), 7.76 (s, IH ), 8.46 (s, 1H)。
[0849] 33 - (d) 1—ベンジルォキシメチル— 3 ホルミル— 5— (2 トリメチルシリルエトキ シメチル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
500ml^テンレス製オートクレーブに、参考例 33— (c)で得られた 1—ベンジルォ キシメチル— 3 ョード—5— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピ ロロ [2, 3— d]ピリダジン— 4—オン 45. 3g (86. 8mmol)、酢酸パラジウム 390mg ( 1. 74mmol)、 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン 1. 92g (3. 47mmol)、 トリェチルァミン 30. 2ml (220mmol)、トリエチルシラン 27. 7ml (170mmol)及び N , N—ジメチルホルムアミド 300mlをカ卩え、 15気圧一酸化炭素雰囲気下、 80°Cで 8 時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、トルエンで抽出した。分液後の 有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;へキサン ：酢酸ェチル =4 : 1 (VZV) )に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、 標記化合物 14. 2gを褐色固体として得た。（収率 40%)
マススペクトル（CI, m/z) :414 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.00 (s, 9Η), 0.96—1.04 (m, 2H), 3.70—3.79 (
3
m, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 7.23-7.40 (m, 5H), 7.76 (s, IH), 8. 21 (s, IH), 10.58 (s, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm"1) : 1682, 1667。
[0850] 33 - (e) 1—ベンジルォキシメチル一 3 ヒドロキシフエ-ルメチルー 5— (2—トリメチ ルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン アルゴン雰囲気下、参考例 33 （d)で得られた 1一べンジルォキシメチルー 3 ホ ルミルー 5— (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピ リダジン一 4—オン 3. 60g (8. 71mmol)の脱水テトラヒドロフラン 87ml溶液に、氷冷 下、 1Mフエ-ルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液 12. 2mlをカ卩え、室温 で 1時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液と飽和塩 化ナトリウム水溶液とを加え、酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4 : 1→1： 1 (vZv))に付し、 目的物を含む画 分を減圧濃縮することにより、標記化合物 3. 12gを黄色油状物として得た。（収率 73 %)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.00 (s, 9H), 0.95—1.04 (m, 2H), 3.70-3.78 (
3
m, 2H), 4.38 (d, J = 12.1 Hz, IH), 4.43 (d, J = 12.1 Hz, IH), 5.37 (s, 2H), 5.60 (d, J = 9.9 Hz, IH), 5.65 (d, J = 9.9 Hz, IH), 6.00 (d, J = 5.5 Hz, IH), 6.53 (d, J = 0.7 Hz, IH), 6.54 (d, J = 5.5 Hz, IH), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.28-7.41 (m, 6H), 7.45-7.52 (m, 2H), 8.17 (s, 1H)。
[0851] 33— (f) 3 ベンジル— 1—ベンジルォキシメチル— 5 ヒドロキシメチル— 1, 5 ジ ヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
1—ベンジルォキシメチル一 3— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 1, 5 ジヒド 口ピロ口 [2, 3 d]ピリダジンー4 オンの代わりに、参考例 33—(e)で得られた 1 ベンジルォキシメチル— 3 -ヒドロキシフエ二ルメチルー 5— (2 トリメチルシリルエト キシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 3. 08g (6. 26m mol)を使用した以外は、参考例 21— (e)に準じて反応及び後処理を行い、標記化 合物 1. 68gを微黄色固体として得た。（収率 71%)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :4.02 (brs, IH), 4.28 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.4
3
0 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 6.67 (t, J = 0.8 Hz, IH), 7.18-7.25 (m, 3H), 7. 28-7.38 (m, 7H), 8.06 (s, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1655。
[0852] 33 - (g) 3 ベンジル— 1—ベンジルォキシメチル— 5— (2 トリメチルシリルエトキ シメチル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
1—ベンジルォキシメチル一 2 ブロモ 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オンの代わりに、参考例 33—（f)で得られた 3 べンジルー 1一べンジルォキ シメチルー 5 ヒドロキシメチル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—ォ ン 1. 66g (4. 82mmol)を使用した以外は、参考例 33— (a)に準じて反応を行った。 反応終了後、反応溶液を IN塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩 化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7 : 1→1 : 1 (VZV))に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化 合物 0.66gを黄色油状物として得た。（収率 29%)
マススペクトル（CI, m/z) :476 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.01 (s, 9Η), 0.96—1.03 (m, 2H), 3.71-3.77 (
3
m, 2H), 4.30 (brs, 2H), 4.40 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.63 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 7.18-7.37 (m, 10H), 8.07 (s, 1H)。
[0853] 33 - (h) 3 ベンジル— 1—ベンジルォキシメチル— 2 ブロモ—5— (2 トリメチル シリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
3—メチルー 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジンー4 オンの代わりに、参考例 33—(g)で得られた 3 べンジル —1—ベンジルォキシメチル— 5— (2—トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒ ドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジンー4 オン 0. 64g (l. 35mmol)を使用した以外は、 参考例 18 (d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物 0. 70gを黄色油状物 として得た。（収率 94%)
マススペクトル（CI, m/z) : 554 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :-0.01 (s, 9Η), 0.95—1.02 (m, 2H), 3.68—3.75
3
(m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 7H), 7.41-7.47 (m, 2H), 8.05 (s, 1H)。
[0854] 参考例 34
2 -ブロモ 3 ヒドロキシフエ-ルメチル 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） - 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
1 -ベンジルォキシメチル 3 ホルミル 5— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） - 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オンの代わりに、参考例 24 （g) で得られた 2 ブロモ 3 ホルミル— 1— (2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 200mg (0. 54mmol)を使用した以 , ^ρ,^-^ 'ΐ— ( ^ ^ エ / ( 、 ^ (H— — S Ί- /^-£
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マススペクトル（CI, m/z) : 578 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.03 (s, 9Η),—0.01 (s, 9H), 0.86—0.93 (m,
3
2H), 0.96-1.04 (m, 2H), 2.93—3.01 (m, 2H), 3.11—3.20 (m, 2H), 3.46—3.56 (m, 2H), 3.69-3.78 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 7.13-7.31 (m, 5H), 8.12 (s, 1H)。
[0858] 参考例 36
ベンジルォキシメチル— 5— (3—シクロプロポキシ— 4—ジフルォロメトキシフエ-ル） —4— (2 フルォロベンジル）—2 ホルミル— 1H ピロール— 3—カルボン酸ェチ ノレエステノレ
[0859] 36— (a) 1—ベンジルォキシメチル— 2 ホルミル— 1H ピロール— 3—カルボン酸 ェチノレエステノレ
参考例 17— (c)で得られた 1 -ベンジルォキシメチル 5 ブロモ 2 ホルミル — 1H ピロール— 3—カルボン酸ェチルエステル 3. 66g (10. Ommol)のトルエン 43ml溶液に、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 2. 1mlと 5%パラジウム一活性炭 素 0. 4gとを加え、 1気圧水素雰囲気下、室温で 6時間攪拌した。反応終了後、反応 溶液から不溶物を濾去し、濾液に酢酸ェチルを加え、水、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム 水溶液で順次洗浄した。分液後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 濃縮することにより、標記化合物 2. 96gを淡黄色固体としてほぼ定量的に得た。 マススペクトル（CI, m/z) : 288 (M+ + 1)。
1H— NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz,
3
2H), 4.54 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.8, 0.7 Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H), 10.44 (d, J = 0.7 Hz, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm"1) : 1713, 1660。
[0860] 36 - (b) 1—ベンジルォキシメチル— 4 ブロモ—2 ホルミル— 1H ピロール— 3 カルボン酸ェチルエステル 参考例 36— (a)で得られた 1 ベンジルォキシメチル 2 ホルミル 1H ピロ一 ルー 3—カルボン酸ェチルエステル 1. 00g (3. 48mmol)のァセトニトリル 10ml溶液 に、氷冷下で N ブロモスクシンイミド 0. 62g (3. 48mmol)を加え、室温で 4. 5時 間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸 ェチルで抽出した。分液後の有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽 和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸で乾燥後、減圧濃縮した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9： 1→ 4 : 1 (VZV))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 1. 0 Ogを微黄色固体として得た。（収率 78%)
マススペクトル（CI, m/z) : 366 (MT + 1)。
1H— NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm)： 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz,
3
2H), 4.56 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 7.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.26-7.39 (m, 5H), 10.27 (d, J = 0.9 Hz, 1H)。
[0861] 36—（c) 1一べンジルォキシメチルー 2 ホルミルー4 (4, 4, 5, 5—テトラメチル
[1, 3, 2]ジォキサボロランー2 ィル） 1H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸ェチル エステル
4 ブロモ 2 シクロプロポキシ 1 ジフルォロメトキシベンゼンの代わりに、参 考例 36— (b)で得られた 1一べンジルォキシメチルー 4ーブロモー 2 ホルミル 1 H ピロール 3 カルボン酸ェチルエステル 366mg ( 1. OOmmol)を使用した以 外は、参考例 1一（a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物 439mg (純度 55 %)を褐色油状物として得た。（収率 58%)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 1.35 (s, 12H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.38
3
(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 10.27 (d, J = 1.0 Hz, 1H)。
[0862] 36 - (d) 1—ベンジルォキシメチル— 4— (2 フルォロベンジル） 2 ホルミル 1 H ピロール 3—カルボン酸ェチルエステル
参考例 36—（c)で得られた 1一べンジルォキシメチルー 2 ホルミル 4 (4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2]ジォキサボロランー2 ィル） 1H—ピロ一ルー 3— カルボン酸ェチルエステル 4. 38g (10. 6mmol)の 1, 2 ジメトキシェタン 100ml溶 液に、 2 フルォロベンジルブロミド 2. 60ml (21. 4mmol)と 2M炭酸ナトリウム水溶 液 100mlとをカ卩えて減圧脱気し、アルゴン置換した後、更にテトラキストリフエ-ルホ スフインパラジウム 2. 47g (2. 14mmol)を加え、 50°Cで 3時間攪拌した。反応終了 後、反応溶液に水、及び飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。 分液後の有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒； へキサン:酢酸ェチル = 9 : 1→4： 1 (VZV))に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮 することにより、標記化合物 3. 80gを黄色油状物として得た。 （収率 91%) マススペクトル（CI, m/z) : 396 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.10 (brs, 2H), 4.3
3
4 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.49 (s, 5H), 5.73 (s, 2H), 6.71 (brs, 1H), 7.00—7.10 (m, 2H), 7.11-7.37 (m, 7H), 10.36 (d, J = 0.7 Hz, 1H)。
[0863] 36 - (e) 1—ベンジルォキシメチル一 5 ブロモ 4— (2 フルォロベンジル） 2— ホルミル 1H ピロール 3 カルボン酸ェチルエステル
3—メチルー 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン 4 オンの代わりに、参考例 36—（d)で得られた 1一べンジ ルォキシメチルー 4— (2 フルォロベンジル）—2 ホルミル— 1H ピロール— 3— カルボン酸ェチルエステル 3. 80g (9. 61mmol)を使用した以外は、参考例 18—（d )に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物 4. 05gを微黄色油状物として得た。 (収率 89%)
マススペクトル（CI, m/z) :474 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.14 (s, 2H), 4.23 (
3
q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.03 (s, 2H), 6.81—6.88 (m, 1H), 6.95—7.06 (m, 2H ), 7.12-7.22 (m, 1H), 7.23-7.36 (m, 5H), 10.22 (s, 1H)。
[0864] 36 - (f) 1—ベンジルォキシメチル— 5— (3 シクロプロポキシ—4—ジフルォロメト キシフエ-ル）—4— (2 フルォロベンジル）—2 ホルミル— 1H ピロール— 3— カルボン酸ェチルエステル (%S8 ¾ί)
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1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.00 (s, 9H), 0.95—1.04 (m, 2H), 3.69—3.78 (
3
m, 2H), 4.40 (d, J = 12.0 Hz, IH), 4.45 (d, J = 12.0 Hz, IH), 5.40 (s, 2H), 5.60 (d, J = 9.8 Hz, IH), 5.64 (d, J = 9.8 Hz, IH), 5.97 (brs, IH), 6.57 (d, J = 0.7 Hz, IH), 6.95-7.04 (m, IH), 7.17-7.39 (m, 8H), 8.17 (s, 1H)。
[0867] 37- (b) 1—べンジルォキシメチルー 3—（3 フルォ口べンジル） 1, 5 ジヒドロピ ロロ [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
1—ベンジルォキシメチル一 3— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 1, 5 ジヒド 口ピロ口 [2, 3 d]ピリダジンー4 オンの代わりに、参考例 37— (a)で得られた 1 ベンジルォキシメチル一 3— [ (3 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル] 5— (2 トリ メチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 2 . 60g (5. lOmmol)を使用した以外は、参考例 21— (e)に準じて反応及び後処理 を行い、標記化合物 1. 07gを白色固体として得た。（収率 58%)
マススペクトル（CI, m/z) : 364 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :4.27 (brs, 2Η), 4.43 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.
3
71 (t, J = 1.0 Hz, IH), 6.87-6.95 (m, IH), 6.99—7.05 (m, IH), 7.10-7.15 (m, IH), 7. 18-7.39 (m, 6H), 8.10 (s, IH), 9.96 (brs, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1652。
[0868] 37- (c) 1—ベンジルォキシメチル— 2 ブロモ—3— (3 フルォロベンジル） 1, 5 -ジヒドロピロ口 [ 2, 3— d]ピリダジン 4 オン
参考例 37 （b)で得られた 1一べンジルォキシメチルー 3—（3 フルォ口べンジル ) - 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 1. 07g (2. 94mmol)に、ァ セトニトリル 30mlとジクロロメタン 30mlとをカ卩え、次!、で N -ブロモスクシンイミド 612 mg (3. 44mmol)を加えて、 50°Cで 2時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を 加え、クロ口ホルムで抽出した。分液後の有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次！ヽで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサ ン:酢酸ェチル =4 : 1→2： 1→1： 1 (VZV))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮 (%68 ¾ °-Μ ^ Μ^Μ ^ - ^ m^M^
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H S 'S'8 = f 'ΡΡ) 9·9 '{HZ <s) 00·9 '{HZ <s) Wf '(HS '^H ΓΖ = f '(HS 's
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— 一 ^ / 一
CCS0S0/.00Zdf/X3d 9817 οεοΐ8θ/.οοζ OAV ル）エタノン
1— (3 シクロプロピルメトキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）エタノン（W092 06963号パンフレット参照） 10. 8g (42. 3mmol)のイソプロパノール 250ml溶液に 、室温でトリメチルフエ-ルアンモ-ゥムトリブロミド 36. 5g (97. lmmol)をカ卩え、室 温で 5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカロ え、酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物 16. 5gを淡 黄色固体としてほぼ定量的に得た。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.30—0.42 (m, 2H), 0.59—0.72 (m, 2H), 1.24
3
-1.38 (m, IH), 3.95 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.75 (t, J = 74.7 Hz, IH), 7.2 4 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.55 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, IH), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。 45— (b) 2- [2— (3—シクロプロピルメトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 2 ーォキソェチル]ー4一（4ーメトキシベンジルォキシ） 3—ォキソ酪酸ェチルエステ ル
4— (4—メトキシベンジルォキシ） 3—ォキソ酪酸ェチルエステル (WO2004060 890号パンフレット参照） 13. 5g (50. 7mmol)のエタノール 460ml溶液に、氷冷下 、 21%ナトリウムエトキシドエタノール溶液 18. 9ml (50. 6mmol)を加え、室温で 1 時間撹拌した。次いで、参考例 45—（a)で得られた 2—プロモー 1一（3 シクロプロ ピルメトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）エタノン 16. 5g (42. 3mmol)のェタノ ール 300ml溶液を、氷冷下で滴下し、更に 10°C以下で 2. 5時間攪拌した。反応終 了後、反応溶液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4： 1 →7： 3 (V/V) )に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合 物 14. Ogを淡黄色油状物として得た。（収率 63%)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.31-0.41 (m, 2H), 0.59—0.70 (m, 2H), 1.12
3
-1.36 (m, IH), 1,23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.49 (dd, J = 18.3, 4.9 Hz, IH), 3.71 (dd, J = 18.3, 9.0 Hz, IH), 3.80 (s, 3H), 3.92 (d, J = 7.1 Hz, IH), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.33 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, IH), 4.39 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.72 (t, J = 74.8 Hz, IH ), 6.82-6.93 (m, 2H), 7.19-7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.57 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H)。
[0898] 45 - (c) 5— (3 シクロプロピルメトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 2— (4 ーメトキシベンジルォキシメチル） 1H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル 参考例 45 （b)で得られた 2— [2—（3 シクロプロピルメトキシー4ージフルォロメ トキシフエ-ル） 2—ォキソェチル] 4一（4ーメトキシベンジルォキシ） 3—ォキ ソ酪酸ェチルエステル 14. 0g (26. 8mmol)のエタノール 100ml溶液に、酢酸アン モ -ゥム 10. 3g (134mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した後、更に 80°Cで 4時間 攪拌した。反応終了後、反応溶液に水及び飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液を加え、クロ口 ホルムで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3 (V/V) )に付し、 目的物を含む画 分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 10. 3gをベージュ色固体として得た。 ( 収率 77%)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.29—0.43 (m, 2H), 0.56—0.72 (m, 2H), 1.18
3
-1.40 (m, IH), 1,34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.91 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.62 (t, J = 75.6 Hz, IH), 6.78 (d, J = 2.9 Hz, IH), 6.86—6.93 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, IH), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, IH), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.23—7.35 (m, 2H), 8.89 (brs, 1H)。
[0899] 45— (d) 5— (3—シクロプロピルメトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 2 ホ ルミル 1H ピロール 3 カルボン酸ェチルエステル
参考例 45—（c)で得られた 5—（3—シクロプロピルメトキシー4ージフルォロメトキシ フエ-ル）—2— (4—メトキシベンジルォキシメチル）—1H ピロール— 3—カルボン 酸ェチルエステル 10. 3g (20. 6mmol)に、ジクロロメタン 100mlと水 10mlとを加え 、次いで氷冷下、 2, 3 ジクロロ一 5, 6 ジシァノ一 1, 4 ベンゾキノン 5. 15g (22 . 7mmol)を加えた後、室温で 3時間攪拌した。反応終了後、反応懸濁溶液をセライ ト濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 で順次洗浄した。分液後の有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し た。得られた濃縮物に、混合溶媒 (ジイソプロピルエーテル Zへキサン = iZi (vZ
V) ) 100mlをカ卩え、析出した固体を濾取した。得られた固体をジイソプロピルエーテ ルで洗浄し、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物 3. 98gを淡黄色固体として 得た。（収率 49%)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 0.33—0.44 (m, 2H), 0.59—0.72 (m, 2H), 1.25
3
-1.48 (m, IH), 1 ,42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 H z, 2H), 6.67 (t, J = 75.2 Hz, IH), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.19 (dd, J = 8.1 , 2.0 Hz , IH), 7.22 (s, IH), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, IH), 10.10 (brs, IH), 10.26 (s, 1H)。
[0900] 参考例 46
3 ェチル—2 ョード—1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1 , 5 ジ ヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピ リダジンー4 オンの代わりに、参考例 19—(c)で得られた 3 ェチルー 1 , 5 ビス（ 2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4 —オン 1. 01g (2. 40mmol)を使用した以外は、参考例 18— (b)に準じて反応及び 後処理を行い、標記化合物 1. 12gを白色固体として得た。（収率 85%)
マススペクトル（CI, m/z) : 550 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : -0.04, -0.03 (各々 s,合計 9H,回転異性体)，
3
-0.02 (s, 9H), 0.86-1.02 (m, 4H), 1.21 , 1.24 (各々 t, J = 7.4 Hz,合計 3H), 2.89, 2. 90 (各々 q, J = 7.4 Hz,合計 2H), 3.51—3.59 (m, 2H), 3.68—3.76 (m, 2H), 5.50 (s, 2H ), 5.56 (s, 2H), 8.10, 8.13 (s, 1H)。
[0901] 参考例 47
5 - (3 シクロペントキシ— 4—メトキシフエ-ル）—2—ホルミル— 1H ピロール— 3 カルボン酸ェチルエステル
[0902] 47 - (a) 2 ブロモ 1— (3—シクロペントキシ一 4—メトキシフエ-ル）エタノン
1— (3—シクロペントキシ一 4—メトキシフエ-ル）エタノン（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2355参照） 11. 6g (49. 5mmol)のメタノール 200ml溶液に、室 温でトリメチルフエ-ルアンモ-ゥムトリブロミド 20. 47g (54. 5mmol)をカ卩え、室温 で 40分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で中和した後、クロ口ホルムで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩ィ匕ナトリウム 水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮物 に、混合溶媒 (ジイソプロピルエーテル Zへキサン = 1/2 (V/V) ) 50mlをカ卩えて、 析出した固体を濾取した。得られた固体をジイソプルピルエーテルで洗浄し、減圧下 にて乾燥することにより、標記化合物 6. 47gを白色固体として得た。（収率 41%) 1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm)： 1.48- 2.00 (m, 8H), 3.92 (s, 3H), 4.40 (s, 2H
3
), 4.81-4.91 (m, IH), 6.89 (t, J = 8.5Hz, IH), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, IH), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H)0
[0903] 47 - (b) 4 ベンジルォキシ一 2— [2— (3—シクロペントキシ一 4—メトキシフエ-ル )一 2 ォキソェチル ] 3 ォキソ酪酸ェチルエステル
4一（4ーメトキシベンジルォキシ） 3—ォキソ酪酸ェチルエステルの代わりに、 4 ベンジルォキシ— 3—ォキソ酪酸ェチルエステル 7. 65g (32. 4mmol)を使用し、 2 -ブロモ 1— (3 シクロプロピルメトキシ 4 ジフルォロメトキシフエニル）エタノン の代わりに、参考例 47—（a)で得られた 2 ブロモー 1一（3 シクロペントキシー 4 メトキシフエ-ル）エタノン 8. 45g (27mmol)をそれぞれ使用した以外は、参考例 45 - (b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物 9. 49gを黄色油状物として得た 。 （収率 75%)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52—2.06 (m, 8H),
3
3.51 (dd, J = 18.1, 4.6 Hz, IH), 3.75 (dd, J = 18.1, 9.3 Hz, IH), 3.91 (s, 3H), 4.17 ( q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 9.3, 4.6 Hz, IH), 4.45 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.78- 4.88 (m, IH), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.24-7.44 (m, 5H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H)。
[0904] 47 - (c) 2 ベンジルォキシメチル一 5— (3—シクロペントキシ一 4—メトキシフエ- ル） 1H—ピロール— 3—カルボン酸ェチルエステル
2- [2— (3—シクロプロピルメトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 2—ォキソ ェチル] -4- (4ーメトキシベンジルォキシ） 3—ォキソ酪酸ェチルエステルの代わ -z- ( / ェ ^ ー 一 ^ ベ -9^¾ ^(p) - H}%
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CCS0S0/.00Zdf/X3d 1-617 0C0180/.00Z OAV 圧濃縮することにより、標記化合物 1. 05gを黄色固体として得た。 （収率 97%) マススペクトル（CI, m/z) : 358 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（DMSO-d , δ ppm) : 1.33 (t, J = 7.3. Hz, 3H), 1.54—1.79 (m,
6
6H), 1.85-2.00 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.31 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.94—5.01 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2. 0 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H)。
[0907] 参考例 48
5- (7—ジフルォロメトキシ一 2, 3 ジヒドロべンゾフラン一 2—スピロ一 1 ' シクロ ペンタン— 4 ィル） 2 ホルミル - 1H-ピロール 3 カルボン酸ェチルエステ ル
[0908] 48— (a) 1— (7—ジフルォロメトキシ一 2, 3 ジヒドロべンゾフラン一 2—スピロ一 1， —シクロペンタン一 4—ィル）エタノン
7 ジフルォロメトキシ 2, 3 ジヒドロべンゾフランー2—スピロ 1 'ーシクロペン タン一 4—カルボン酸 (WO9603399号パンフレット参照） 4. 55g (16mmol)のテト ラヒドロフラン 80ml溶液に、氷冷下で 1. 14Mメチルリチウムのジェチルエーテル溶 液 38ml (43. 3mmol)を加え、室温で 7. 5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に 2N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層を、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒;へキサン:酢酸ェチル =4 : 1→1： 1 (VZV) )に付し、 目的物を含む画分を減圧 濃縮することにより、標記化合物 1. 32gを黄色油状物として得た。 （収率 29%) 1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm)： 1.68— 2.19 (m, 8H), 2.56 (s, 3H), 3.55 (s, 2H
3
), 6.81 (t, J = 74.7Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。
[0909] 48— (b) 2 ブロモ 1— (7—ジフルォロメトキシ一 2, 3 ジヒドロべンゾフラン一 2 ースピロ 1 'ーシクロペンタンー4ーィノレ）エタノン
参考例 48—（a)で得られた 1一（7 ジフルォロメトキシー 2, 3 ジヒドロベンゾフラ ン一 2—スピロ一 1，一シクロペンタン一 4—ィノレ）エタノン 1. 43g (5. lmmol)のテト ラヒドロフラン 100ml溶液に、氷冷下でトリメチルフエ-ルアンモ-ゥムトリブロミド 1. 7 lg (4. 5mmol)を加え、室温で 3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 19： l (VZV) )に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 1. 25 gを油状物として得た。（収率 67%)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm)： 1.69— 2.19 (m, 8H), 3.55 (s, 2H), 4.40 (s, 2H
3
), 6.83 (t, J = 74.3Hz, IH), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。
[0910] 48— (c) 2— [2— (7 ジフルォロメトキシ一 2, 3 ジヒドロべンゾフラン一 2—スピロ — 1，一シクロペンタン一 4—ィノレ） 2—ォキソェチノレ]— 4— (4—メトキシベンジノレ ォキシ） 3—ォキソ酪酸ェチルエステル
2 -ブロモ 1— (3 シクロプロピルメトキシ 4 ジフルォロメトキシフエニル）エタ ノンの代わりに、参考例 48—（b)で得られた 2 ブロモー 1一（7 ジフルォロメトキシ - 2, 3 ジヒドロべンゾフラン一 2—スピロ一 1 ' シクロペンタン一 4—ィル）エタノン 792mg (2. 20mmol)を使用した以外は、参考例 45— (b)に準じて反応及び後処 理を行い、標記化合物 1. 08gを黄色油状物として得た。（収率 75%)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) : 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.65—2.16 (m, 8H),
3
3.47 (dd, J = 18.3, 4.6 Hz, IH), 3.49 (s, 2H), 3.70 (dd, J = 18.3, 9.0 Hz, IH), 3.81 ( s, 3H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, IH), 4.39 (s, 2H), 4.58 ( s, 2H), 6.81 (t, J = 74.6 Hz, IH), 6.87—6.91 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.27 -7.34 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H)0
[0911] 48— (d) 5— (7 ジフルォロメトキシ一 2, 3 ジヒドロべンゾフラン一 2—スピロ一 1， —シクロペンタン一 4—ィル） 2— (4—メトキシベンジルォキシメチル） 1H ピロ ール 3—カルボン酸ェチルエステル
参考例 48—（c)で得られた 2— [2- (7 ジフルォロメトキシ 2, 3 ジヒドロベン ゾフラン一 2—スピロ一 1，一シクロペンタン一 4—ィノレ） 2—ォキソェチノレ]—4— (4 —メトキシベンジルォキシ）—3—ォキソ酪酸ェチルエステル 1. 43g (2. 62mmol)を 使用した以外は、参考例 45— (c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物 1.
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CCS0S0/.00Zdf/X3d οεοΐ8θ/.οοζ OAV ンタン一 4ーィノレ）エタノン
2, 3 ジヒドロー 7—メトキシベンゾフランー2—スピロ 1 'ーシクロペンタンー4 カルボン酸 (WO9603399号パンフレット参照） 61. 8g (0. 25mol)の 1, 2 ジクロ ロェタン 250ml溶液に、塩化チォ -ル 36. 5ml (0. 5mol)と N, N—ジメチルホルム アミド 2. 5mlとを加え、 80°Cで 1. 7時間撹拌した。この反応溶液を減圧濃縮して得ら れた残渣に 1, 2 ジクロロェタン 100mlをカ卩えた溶液を、 N, O ジメチルヒドロキシ ノレァミン塩酸塩 122g (l. 25mol)とトリエチノレアミン 350ml (2. 5mol)との混合物の ジクロロメタン 1. 5L溶液に、氷冷下で滴下した。滴下終了後、更に室温で 1時間攪 拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。分液後の有機 層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃 縮することにより、 77. 8gの黒色油状物を得た。上記で得られた 77. 8gの黒色油状 物に、ジェチルエーテル 500mlとテトラヒドロフラン 500mlとをカ卩え、氷冷下で 3Mメ チルマグネシウムブロミドのジェチルエーテル溶液 200mlを加え、室温で 2時間攪拌 した。反応終了後、反応溶液に氷水を加え、次いで 4N塩酸を加えて pHを 1に調整 した後、酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサ ン:酢酸ェチル = 9 : 1 (VZV) )に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより 、標記化合物 56. lgを淡黄色固体として得た。（収率 91%)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm)： 1.67-2.20 (m, 8H), 2.54 (s, 3H), 3.54 (s, 2H
3
), 3.93 (s, 3H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。
49 - (b) 2-ブロモ 1— (2, 3 ジヒドロ 7 メトキシベンゾフラン 2 スピロ 1
，一シクロペンタン一 4—ィル）エタノン
1 - (3 シクロプロピルメトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）エタノンの代わり に、参考例 49— (a)で得られた 1— (2, 3 ジヒドロ一 7—メトキシベンゾフラン一 2— スピロ一 1，一シクロペンタン一 4—ィル）エタノン 246mg (l . Ommol)を使用した以 外は、参考例 45— (a)に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩化ナ ェ ^エ邈 — ε— { ^Λ(^ ^ ^Λ.^→)→- [ / ェ
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CCS0S0/.00Zdf/X3d οεοΐ8θ/.οοζ OAV シクロプロピルメタノール 0. 92g (13mmol)の脱水テトラヒドロフラン 10ml溶液に、 水素化ナトリウム (鉱物油 60%分散物） 0. 25g (6. 2mmol)を氷冷下でカ卩えて、室温 で 30分間攪拌後、更に参考例 24— (f)で得られた 2 ブロモ—3 ブロモメチル—1 — (2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン— 4 オン 0. 56g (l. 3mmol)の脱水テトラヒドロフラン溶液 10mlをカ卩え、室温で 2時 間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。分液後の 有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン： 酢酸ェチル = 2 : 3 (VZV))に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標 記化合物 157mgを微黄色固体として得た。（収率 29%)
マススペクトル（CI, m/z) :428 (MT + 1)。
iH—NMRスペクトル（DMSO— d , δ ppm) :— 0.10 (s, 9H), 0.08—0.16 (m, 2H), 0.37—0
6
.45 (m, 2H), 0.77-0.85 (m, 2H), 0.90—1.04 (m, 1H), 3.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.48— 3.57 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 12.47 (brs, 1H)。
参考例 51
2 -ブロモ― 3 イソプロポキシメチル— 1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチ ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
イソプロパノール lmlの脱水テトラヒドロフラン 2ml溶液に、水素化ナトリウム (鉱物油 55%分散物） 155mgを加えて、室温で 20分間攪拌後、更に参考例 25— (a)で得ら れた 2 ブロモー 3 ブロモメチル 1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） - 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン 272mg (0. 48mmol)をカロえ 、室温で 1時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。分液後の有機層を、水、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 9 : 1 (VZV))に付し、 目的物を含む画 分を減圧濃縮することにより、標記化合物 176mgを無色油状物として得た。（収率 6 7%)
マススペクトル（CI, m/z) : 546 (MT + 1)。 H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.02 (s, 9H),—0.02 (s, 9H), 0.87—1.02 (m,
3
4H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 3.53—3.61 (m, 2H), 3.66—3.74 (m, 2H), 3.77-3.86 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 8.14 (s, 1H)。
IRスペクトル（KBr, cm— ：1669。
[0921] 参考例 52
2 ブロモ—3— (2 フルォロェトキシメチル）— 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエト キシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
2 -フルォロエタノール 1. 02g (l 6mmol)の脱水テトラヒドロフラン 15ml溶液に、 水素化ナトリウム (鉱物油 60%分散物） 0. 32g (8. Ommol)を氷冷下でカ卩えて、室温 で 30分間攪拌後、更に参考例 25— (a)で得られた 2 ブロモ—3—プロモメチル— 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリ ダジン— 4—オン 0. 90g (l. 6mmol)をカ卩え、室温で 3時間攪拌した。反応終了後、 反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。分液後の有機層を、飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7： 3 (V/V ))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 802mgを白色 固体として得た。（収率 91%)
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.03 (s, 9H),—0.02 (s, 9H), 0.87—1.01 (m,
3
4H), 3.53-3.61 (m, 2H), 3.66—3.74 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.87—3.92 (m, 1H), 4.46-4.51 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 8.15 (s, 1H)。
[0922] 参考例 53
2 -ブロモ― 3 イソブトキシメチル— 1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） - 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
イソブタノール lmlの脱水テトラヒドロフラン 5ml溶液に、氷浴下、水素化ナトリウム（ 鉱物油 60%分散物） 0. 49gを加えて、室温で 15分間攪拌した。次いで、氷浴下で 参考例 25—（a)で得られた 2 ブロモー 3 ブロモメチルー 1, 5 ビス（2 トリメチ ルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン— 4—オン 0. 99 = f 'Ρ) IV '{HZ 'ω) Ζ∑τ-89τ '(HS 'ω) 6S'S— IS'S '(Ηΐ 'ω) 9·ΐ- ·ΐ '(Ηΐ 'ω) IS •ΐ— ·ΐ '(HS 'ΖΗ ΐ·9 = f 'Ρ) ΐ2"ΐ '{ΗΖ 'ω) 66 -36 '{ΗΖ 'ω) 6·0— 06·0 '(HS '^Η
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[0924] 参考例 55
2 ブロモ—3— (tert—ブトキシメチル） 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメ チル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
参考例 25—（a)で得られた 2 ブロモー 3 ブロモメチルー 1, 5 ビス（2 トリメチ ルシリルエトキシメチル）—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン— 4—オン 2. 52 g (4. 44mmol)の N, N ジメチルホルムアミド 50ml溶液に、 10°Cでナトリウム ter t ブトキシド 0. 43g (4. 44mmol)を添カ卩し、同温度で 3時間撹拌した。更に 0°Cで 10時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、トルエンで抽出した。分液後 の有機層を、水、次いで飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 98： 2→65： 35 (V/V) )に付し、 目的物を含む画 分を減圧濃縮することにより、標記化合物 0. 61gを微黄色固体として得た。（収率 25 %)
マススペクトル（CI, m/z) : 562 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm)：—0.02 (s, 18H), 0.87—1.02 (m, 4H), 1.33 (s,
3
9H), 3.54-3.61 (m, 2H), 3.66—3.73 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 8.12 (s, 1H)。
[0925] 参考例 56
2 -ブロモ 3— ( 1 ェチルプロポキシメチル） 1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルェ トキシメチル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
3 ペンタノール 1. 90mlの脱水テトラヒドロフラン 15ml溶液に、氷浴下、水素化ナ トリウム (鉱物油 55%分散物） 0. 38gを加えて、室温で 3時間攪拌した。次いで、参 考例 25—（a)で得られた 2 ブロモー 3 ブロモメチルー 1, 5 ビス（2 トリメチル シリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 0. 99g ( 1. 75mmol)を加え、 45°Cで 2時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3 (V/V) )に付し、 目的物を含む画分を減 圧濃縮することにより、標記化合物 0. 66gを微黄色油状物として得た。 （収率 65%) マススペクトル（CI, m/z) : 576 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.03 (s, 18H), 0.86—1.00 (m, 4H), 0.90 (t, J
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= 3.7 Hz, 6H), 1.51-1.64 (m, 4H), 3.29—3.39 (m, 1H), 3.52—3.60 (m, 2H), 3.65-3.7 4 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 8.14 (s, 1H)。
[0926] 参考例 57
2 ブロモ—3— (2—メトキシェチル）— 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチ ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
[0927] 57— (a) 3— ( 1 ブトキシビュル） 1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）
- 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
参考例 20 - (a)で得られた 3 -ブロモ 1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメ チル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン 10. lg (21. 2mmol) の N, N ジメチルホルムアミド 215ml溶液に、ブチルビ-ルエーテル 13, 9ml(108 mmol)、酢酸タリウム 5. 59g (21. 2mmol)、N, N ジイソプロピルェチルァミン 6. 24ml (36. 7mmol)、酢酸パラジウム 482mg (2. 15mmol)及び 1, 3 ビス（ジフエ -ルホスフイノ）プロパン 1. 86g (4. 51mmol)を順次カ卩え、減圧下に脱気後窒素ガ ス置換し、 100°Cで 2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、トルエンで 抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒； へキサン:酢酸ェチル = 1： 1 (VZV))に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮するこ とにより、標記化合物 8. 80gを淡褐色油状物として得た。（収率 84%)
マススペクトル（CI, m/z) :494 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm)：—0.03 (s, 9H),—0.02 (s, 9H), 0.88—0.92 (m,
3
2H), 0.96—1.00 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.45-1.53 (m, 2H), 1.73—1.79 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 2H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 2. 4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.16 (s , 1H)。
[0928] 57— (b) 3— (2 ブロモアセチル）—1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）
- 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
参考例 57— (a)で得られた 3— ( 1 ブトキシビュル） 1 , 5 ビス（2 トリメチルシ リルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 8. 80g (l 7. 8mmol)に、水 21. 1ml及びテトラヒドロフラン 341mlを加え、氷浴下で N—ブロ モスクシンイミド 4. 70g (26. 4mmol)のテトラヒドロフラン 100ml溶液を滴下した。滴 下後、同温度で 2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1： 3 (VZV))に付 し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 6. 64gを白色固体とし て得た。（収率 72%)
マススペクトル（CI, m/z) : 518 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm)：—0.02 (s, 9H),—0.01 (s, 9H), 0.90—0.95 (m,
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2H), 0.97-1.02 (m, 2H), 3.50-3.54 (m, 2H), 3.71-3.76 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.49 ( s, 2H), 5.62 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)。
[0929] 57— (c) 3— (2 ブロモ 1—ヒドロキシェチル） 1, 5 ビス（2 トリメチルシリル エトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
参考例 57 （b)で得られた 3—（2 ブロモアセチル）—1, 5 ビス（2 トリメチル シリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 6. 64g ( 12. 9mmol)の脱水テトラヒドロフラン 150ml溶液に、氷浴下で水素化ホウ素ナトリウ ム 486mg (12. 8mmol)のテトラヒドロフラン 100ml溶液を滴下した。滴下後、同温 度で 2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカロ え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 7 : 3 (V/V) )に付し、 目的物を含む画分 を減圧濃縮することにより、標記化合物 5. 67gを白色固体として得た。（収率 85%) マススペクトル（CI, m/z) : 520 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm)：—0.03 (s, 9H),—0.01 (s, 9H), 0.88—0.93 (m, ) ^-9 Ί- -S^¾ ^(P) - 9p}%
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CCS0S0/.00Zdf/X3d οεοΐ8θ/.οοζ OAV 2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4 一才ン 2. 30g (4. 90mmol)の醉酸 40ml溶液【こ、 100/0ノ《ラジウム 炭素 1. Ogを添 加し、 1気圧水素雰囲気下、 80°Cで 2. 5時間攪拌した。反応終了後、反応溶液から 不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で中和後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3 : 7 (V/V) )に付し、 目的物 を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物 1. 43gを無色油状物として得た。 (収率 66%)
マススペクトル（CI, m/z) :440 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm)：—0.03 (s, 9H),—0.01 (s, 9H), 0.86—0.94 (m,
3
2H), 0.94-1.02 (m, 2H), 3.13 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.46—3.54 (m, 2H), 3.68—3.76 (m, 2H), 3.80-3.93 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 8.19 (s, 1H)。
57- (f) 3- (2—メトキシェチル）— 1, 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） - 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン
参考例 57 （e)で得られた 3—（2 ヒドロキシェチル） 1, 5 ビス（2 トリメチル シリルエトキシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン 1. 29g ( 2. 93mmol)の混合溶媒（脱水テトラヒドロフラン： N, N ジメチルホルムアミド = 3 : l (VZV) ) 5ml溶液に、室温下、ナトリウム tert ブトキシド 0. 56g (5. 83mmol)を 加え、同温度で 2時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル 1. lml (17. 7mmol)をカロえ、 更に 16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン： 酢酸ェチル = 1： 1 (VZV))に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標 記化合物 1. 18gを微黄色油状物として得た。（収率 89%)
マススペクトル（CI, m/z) :454 (M+ + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm) :—0.04 (s, 9Η),—0.01 (s, 9H), 0.85—0.94 (m,
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2H), 0.94-1.03 (m, 2H), 3.17 (td, J = 6.3, 0.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.44—3.51 (m, Ζ 'ΖΗ V9 = f 'f) UZ '(HZ SZ'S— 89·ε '(HZ 'ZH 0"Z = f TST '(HZ 'ω) 1 'Z-f
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00· HZ 's) ZS"S '(Η2 's) 6S"S '(H2 '^H S"9 = f ΐ Τ '(Η2 'ω) S T-O T '(Η2
CCS0S0/.00Zdf/X3d 90S οεοΐ8θ/.οοζ OAV H), 5.39 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 7.01 (t, J = 0.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H)。
[0936] 58— (b) 2 ブロモ—3— (2 エトキシェチル）—1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルェ トキシメチル）一 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン
3—メチルー 1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル） 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン 4 オンの代わりに、参考例 58—（a)で得られた 3—（2 エト キシェチル）—1 , 5 ビス（2 トリメチルシリルエトキシメチル）—1 , 5 ジヒドロピロ 口 [2, 3 d]ピリダジンー4 オン 0. 76g ( l . 62mmol)を使用した以外は、参考例 1 8 - (d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物 0. 86gを無色油状物として得 た。（収率 97%)
マススペクトル（CI, m/z) : 548 (MT + 1)。
1H—NMRスペクトル（CDC1 , δ ppm)：—0.03 (s, 9H),—0.02 (s, 9H), 0.86—0.94 (m,
3
2H), 0.94-1.02 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52-3.5 9 (m, 2H), 3.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67—3.75 (m, 2H), 3.70 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 5.5 2 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 8.12 (s, 1H)。
[0937] 試験例 1
PDE4酵素阻害作用の測定
PDE4酵素液の調製は、 Cooperらの方法（Br. J. Pharmacol. , 126. 1863 ( 19 99) )を一部改変して行った。へパリン処理した健常人末梢血を血球分離液 (Polym orphprep™, AXIS - SHIELD PoC AS社製）に重層し、 20°Cにて 1900rpm、 27分間遠心分離して多形核白血球を得た。多形核白血球をハンクス平衡塩類溶液 にて洗浄した後に、 imM EGTA、 ImM酢酸マグネシウム及び 5mMジチオトレイ トールを含む 10mM 3 モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液（pH7. 4) 70%とェチ レンダリコール 30%との混合液をカ卩えて氷冷下で溶解させ、得られた細胞溶解液を PDE4酵素液として使用した。
PDE4活性の測定は、 Owensらの方法（Biochem. J. , 326, 53 ( 1997) )を一部 改変して行った。 PDE4酵素溶液をジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物と共 に、 0. 2 μ Μ [3H] cAMPゝ 0. ImM cGMP、 20mM MgCl及び 12mM 2—メノレ
2
カプトエタノールを含む 80mMトリス塩酸緩衝液（pH7. 4)中で、 30°C、 30分間イン キュペートした。トリフルォロ酢酸 (終濃度 1%)を加えて反応を停止させ、反応液を中 性アルミナカラム（BOND ELUT™, VARIAN社製）に添カ卩した。カラムを 100m Mトリス塩酸緩衝液 (PH8. 0)にて洗浄した後に、 2N水酸ィ匕ナトリウム溶液にて [¾ ] 5，—AMPを溶出し、溶出液の放射活性を液体シンチレーシヨンアナライザ一にて 測定した。
添加した被験化合物の濃度と PDE4活性との関係から、 PDE4活性を 50%阻害す る被験化合物濃度を IC 値として算出した。試験結果を表 6に示す。
50
表 6 被験化合物 P D E 4阻害
実施例番号 I C 5 0値 （n M)
実施例 3 5 . 2
実施例 5 3 . 4
実施例 8 1 . 7
実施例 9 1 . 8
実施例 1 2 4 . 6
実施例 .1 3 0 . 6 5
実施例 :1 4
鍵例 1 6 1 3
実施例 1 9 0 . 1 8
実施例 2 0 0 . 2 3
実施例 2 9 0 . 5 7
実施例 3 1 9 . 1
実施例 3 3 1 . 8
実施例 3 4 8 . 7
実施例 3 6 7 . 9
実施例 3 7 6 . 6
実施例 3 8 7 . 1
実施例 4 1 9 . 9
実施例 4 4 2 . 6
実施例 4 9 3 , 5
実施例 5 0 1 6
実施例 5 2 8 . 0
実施例 5 3 I 7
実施例 5 7 1 1
実施例 5 8 3 6
実施例 6 0 3 . 0
実施例 6 2 0 . 4 1
実施例 6 7 1 . 4
実施例 6 9 0 . 3 8
実施例 7 3 0 . 2 3
実施例 7 5 1 . 5
[0939] 本試験において、本発明の化合物（1)は優れた PDE4阻害作用を示した。
試験例 2
[0940] SDラットにおける肺好中球浸潤抑制作用
Lipopolysaccharide (以下、 LPSと略する）吸入は、 Moraesらの方法（Br. J. Ph armacol. , 123, 631 (1998) )を改変して行った。化合物投与 24時間前から絶食 した SDラット (雄、 5週齢、 日本チヤ一ルス'リバ一株式会社供給)をプラスチックケー ジ内に入れ、生理食塩液に溶解した LPS (L2880— 500MG、 SIGMA社製） (0. 1 mgZml)を 30分間吸入させた。吸入には超音波ネブライザ一 (NE— U12、ォムロ ン株式会社製)を用いた。
被験化合物はポリエチレングリコール (以下、 PEGと略する）と水との混合液に溶解 (lOmlZKg)し、 LPS吸入の 15分前に経口投与した。コントロール群には 50%PE G溶液を投与した。
LPS吸入の 4時間後に気管支肺胞洗浄 (以下、 BALと略する）を下記のように実施 した。 SDラットをペントバルビタールナトリウム（64. 8mgZKg、 i. p. )で麻酔し、次 V、で下大静脈切開により放血後気管を露出させ、マウス用経口ゾンデ (フチガミ器械 社製)を挿入した後、気管を結さつ固定した。へノ^ン（lUZml)を含む生理食塩液 3. 5mlをデイスポーザブル注射筒（5ml容、テルモ株式会社製）を用いて注入し、直 ちに回収した。この操作を 4回繰り返して、気管支肺胞洗浄液 (以下、 BALFと略する )を得た。 BALFを遠心（2500rpm. 10分間、 4°C)し、沈殿した細胞に 0. 5%へキ サデシルトリメチルアンモ-ゥムブロミド (030— 02105、和光純薬工業株式会社製） lmlを添加した。その後、凍結融解操作（一 80°CZ37°C)を 3回繰り返し、細胞を破 壊した。
好中球数の指標として Myeloperoxidase (以下、 MPOと略す)活性測定を下記の ように行った。 MPO活性測定は、 Krawiszらの方法（GASTROENTEROLOGY, 1344 (1984) )を一部改変して行った。細胞溶解液に o—ジァ-シジン 塩酸塩 (0. 2mgZml)および 0. 005%過酸化水素を含む 50mMリン酸緩衝液 (pH6. 0)を添 加し、 450nmにおける吸光度変化を測定した。 MPO標準物質として MPO from human sputum (Elastin Products社製）を用いた。吸光度測定は、マイクロプレ 一トリーダー（MTP— 32,コロナ電気株式会社製)を用いて実施した。
コントロールに対する被験化合物の抑制率を算出した。試験結果を表 7に示す。
表 7
Figure imgf000511_0001
本試験において、本発明の化合物（1)は優れた肺好中球浸潤抑制作用を示した。 試験例 3
力-クイザルにおける催吐作用試験
投与前日夕方力 絶食した力二クイザル (雄、 3〜5歳、原産地：中国）に被験化合 物を投与し 24時間嘔吐の有無を観察した。被験化合物は 0. 5%メチルセルロース 水溶液に懸濁（5mlZKg)し、経鼻投与した。
各用量について 3または 4匹投与し、全例嘔吐が認められな力つた用量を最大非嘔 吐用量とした。
試験結果を表 8に示す。
[0943] 表 8
Figure imgf000512_0001
[0944] 被験化合物の化合物 Aは、国際公開 WO95Z01338号の実施例 5の化合物であ る N— (3, 5—ジクロロ一 4—ピリジル） 3—シクロプロピルメトキシ一 4—ジフルォロ メトキシベンズアミドであり、 PDE4阻害作用を有する対照化合物である。
[0945] 本試験にぉ ヽて、本発明の化合物は対照化合物と比較して低!ヽ催吐作用を示した
[0946] 製剤例
(製剤例 1) (ハ—ドカプセル剤）
50mgの粉末状の実施例 5の化合物、 128. 7mgのラタトース、 70mgのセルロース 及び 1. 3mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、 60メッシュのふるいを通した後、こ の粉末を 250mgの 3号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
[0947] (製剤例 2) (錠剤）
50mgの実施例 5の化合物、 124mgのラタトース、 25mgのセルロース及び lmgの ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、 1錠 200mgの錠剤とする 。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
産業上の利用可能性 本発明の一般式（1)で表わされるピロ口ピリダジノン化合物又はその薬理上許容さ れる塩は、優れた PDE4阻害活性を示し、又、経口吸収性や作用の持続性、副作用 の発現が少ない点等で、医薬品化合物として優れた性質を有することから、医薬とし て、好適には、 PDE4が関与する呼吸器疾患 (例えば、気管支喘息 (アトピー性喘息 を含む)、 COPD、慢性気管支炎、肺炎性疾患、成人呼吸窮迫症候群 (ARDS)等） の治療若しくは予防のための医薬として、更には PDE4の関与が知られているサイト 力イン (IL 1、 IL 4、 IL 6及び TNF (腫瘍壊死因子)）等の関与する疾患 (例え ば、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、敗血症性ショック、内毒 素性ショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群、腎炎、肝炎、感染（ 細菌及びウィルス)、循環不全 (心不全、動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中）等)等の治 療若しくは予防のための医薬としても有用である。

Claims

請求の範囲
[1] -般式 ( 1)
Figure imgf000514_0001
式中、
R1が、 C -Cアルキル基又はハロゲノ C -Cアルキル基を示し、
1 2 1 2
R2が、 C— Cシクロアルキル基、（C— Cシクロアルキル） C— Cアルキル基又は
3 5 3 5 1 2
C— Cアルキル基を示し、
1 3
R3が、水素原子又は基— O—R2と一緒になつて形成する置換含酸素複素環を構 成するためのメチレン基若しくは cis -ビニレン基を示し、
R4が、水素原子、ハロゲン原子、 C -Cアルキル基、 C—Cァルケ-ル基、 C
1 8 2 6 2
Cアルキ-ル基、ヒドロキシ C—Cァルケ-ル基、ヒドロキシ C—Cアルキ-ル基、
6 3 6 3 6
置換基群 (a)から選択される置換基で置換された C Cアルキル基、置換基群 (b)
1 6
力 選択される置換基で置換されていてもよい C—Cシクロアルキル基、「置換基群
3 6
(b)から選択される置換基で置換されて!ヽてもよ ヽ C— Cシクロアルキル基で置換さ
3 6
れ、かつヒドロキシ基で置換されていてもよい C Cアルキル基」、置換基群（ から
1 3
選択される置換基で置換されて!ヽてもよ ヽ芳香環基若しくは複素芳香環基又は「置 換基群 (c)から選択される基で置換されて!ヽてもよ ヽ芳香環基若しくは複素芳香環 基で置換され、かつヒドロキシ基で置換されてもよい C—Cアルキル基」を示し、
1 2
置換基群 (a)が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、カルボキシ基、 C— Cァ
1 5 ルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ基、 C— Cシクロアルコキシ基、 (C— Cシ
1 4 3 6 3 6 クロアルキル） c—Cアルコキシ基、 C—Cアルコキシカルボニル基、 C—Cアル
1 2 1 4 2 4 カノィル基、 C—Cアルカノィルォキシ基又は C—Cアルキル置換アミノ基を示し、
2 4 1 4
置換基群 (b)が、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を示し、
置換基群 (c) 1S ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ基、 C cアルコキシ基、 C Cアルコキシカルボ-ル基、 C Cアルカノィルォキシ基
1 5 1 4 2 4
、 C Cアルキル置換アミノ基又は（ノヽロゲン原子、ヒドロキシ基及びカルボキシ基）
1 4
よりなる群力 選択される置換基で置換されていてもよい C—Cアルキル基を示す、
1 4
で表されるピロ口ピリダジノンィ匕合物又はその薬理上許容される塩。
R1が、 C—Cアルキル基又はハロゲノ C—Cアルキル基を示し、
1 2 1 2
R2が、 C— Cシクロアルキル基、（C— Cシクロアルキル） C— Cアルキル基又は
3 5 3 5 1 2
C— Cアルキル基を示し、
1 3
R3が、水素原子を示し、
R4が、水素原子、ハロゲン原子、 C—Cアルキル基、 C—Cァルケ-ル基、 C
1 8 2 6 2
Cアルキ-ル基、ヒドロキシ C—Cァルケ-ル基、ヒドロキシ C—Cアルキ-ル基、
6 3 6 3 6
置換基群 (a)から選択される置換基で置換された C Cアルキル基、置換基群 (b)
1 6
力 選択される置換基で置換されていてもよい C—Cシクロアルキル基、「置換基群
3 6
(b)から選択される置換基で置換されて!ヽてもよ ヽ C— Cシクロアルキル基で置換さ
3 6
れ、かつヒドロキシ基で置換されていてもよい C Cアルキル基」、置換基群（ から
1 3
選択される置換基で置換されて!ヽてもよ ヽ芳香環基若しくは複素芳香環基又は「置 換基群 (c)から選択される基で置換されて!ヽてもよ ヽ芳香環基若しくは複素芳香環 基で置換され、かつヒドロキシ基で置換されてもよい C—Cアルキル基」を示し、
1 2
置換基群 (a)が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、カルボキシ基、 C— Cァ
1 5 ルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ基、 C— Cシクロアルコキシ基、 (C— Cシ
1 4 3 6 3 6 クロアルキル） c—Cアルコキシ基、 C—Cアルコキシカルボニル基、 C—Cアル
1 2 1 4 2 4 カノィル基、 C—Cアルカノィルォキシ基又は C—Cアルキル置換アミノ基を示し、
2 4 1 4
置換基群 (b)が、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を示し、置換基群 (c)が、ハロゲン原 子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ基、 C—Cアルコキシ基、 C—C
1 5 1 4 アルコキシカルボニル基、 c—Cアルカノィルォキシ基、 C—Cアルキル置換アミノ
2 4 1 4
基又は (ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びカルボキシ基)よりなる群力も選択される置 換基で置換されていてもよい C Cアルキル基を示す、
1 4
を示す請求の範囲第 1項に記載のピロ口ピリダジノンィ匕合物又はその薬理上許容さ れる塩。 R1が、メチル又はジフルォロメチル基を示し、
R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロ ブチルメチル、ェチル又はイソプロピル基を示し、
R3が、水素原子を示し、
R4が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、 2—ェチル ブチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 2 クロロェ チル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、 2—メト キシェチル、 2—エトキシェチル、 2—イソプロポキシェチル、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—フルォロ エトキシメチル、シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、ジメチルアミノメ チル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シク 口プロピルヒドロキシメチル、シクロブチルヒドロキシメチル、 2—シクロプロピルェチル 、 2—シクロブチノレエチノレ、 2—プロぺニル、 2—ブテニル、 2—メチルー 2—プロぺニ ル、 2—メチルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2, 3 ジメチルー 2 ブ テニル、ェチニル、 2 プロピニル、 2 ブチニル、 4ーメチルー 2 ペンチニル、 1 ヒドロキシ一 2—プロべ-ノレ、フエ-ノレ、 2 フノレオ口フエ-ノレ、 4 フノレオロフェニノレ、 2, 4 ジフノレ才ロフエ-ノレ、 2 クロ口フエ-ノレ、 4 クロ口フエ-ノレ、 4 シァノフエ- ル、 2 チェニル、 3 チェニル、 4 チアゾリル、 5 チアゾリル、 4 ピラゾリル、 6— メトキシ一 2 ピリジル、 6—メトキシ一 3 ピリジル、ベンジル、 2 フルォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4ージフルォロベンジル、 3, 4 ジ フルォロベンジル、 2 クロ口ベンジル、 3 クロ口ベンジル、 2 シァノベンジル、 3— シァノベンジル、 3 カルボキシベンジル、 4 カルボキシベンジル、 2 チェニルメ チル、 5 シァノー 2 チェニルメチル、 5 カルボキシ 2 チェニルメチル、 3 チ ェニルメチル、 5—シァノー 3—チェニルメチル、 5—カルボキシ 3—チェ二ルメチ ル、 2 カルボキシー4 チアゾリルメチル、 6 シァノー 2 ピリジルメチル、 6 カル ボキシ 2 ピリジルメチル、 6—メトキシ一 2 ピリジルメチル、 6 シァノ 3 ピリジ ルメチル、 6—カルボキシ— 3 ピリジルメチル、 6—メトキシ— 3 ピリジルメチル、 2 —シァノー 3 ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 3 ピリジルメチル、 2 シァノ—4— ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 4 ピリジルメチル、フエネチル、 2 フルオロフエネ チル、 3 フルオロフエネチル、 4 フルオロフエネチル、 3 シァノフエネチル、 2— ( 2 チェニル）ェチル、 2- (6 シァノ 2 ピリジル）ェチル、 2— (6 シァノ 3— ピリジル）ェチル、 2— (2 シァノ—3 ピリジル）ェチル、ヒドロキシフエ-ルメチル、 （ 2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （3 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル又は (4 フルオロフェニル）ヒドロキシメチル基を示す、
請求の範囲第 2項に記載のピロ口ピリダジノンィ匕合物又はその薬理上許容される塩。
R1が、ジフルォロメチル基を示し、
R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル又はィ ソプロピル基を示し、
R3が、水素原子を示し、
R4が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、 2—ェチル ブチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 2 クロロェ チル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、 2—メト キシェチル、 2—エトキシェチル、 2—イソプロポキシェチル、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—フルォロ エトキシメチル、シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、ジメチルアミノメ チル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シク 口プロピルヒドロキシメチル、シクロブチルヒドロキシメチル、 2—シクロプロピルェチル 、 2—シクロブチノレエチノレ、 2—プロぺニル、 2—ブテニル、 2—メチルー 2—プロぺニ ル、 2—メチルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2, 3 ジメチルー 2 ブ テニル、ェチニル、 2 プロピニル、 2 ブチニル、 4ーメチルー 2 ペンチニル、 1 ヒドロキシ一 2—プロべ-ノレ、フエ-ノレ、 2 フノレオ口フエ-ノレ、 4 フノレオロフェニノレ、 2, 4 ジフノレ才ロフエ-ノレ、 2 クロ口フエ-ノレ、 4 クロ口フエ-ノレ、 4 シァノフエ- ル、 2 チェニル、 3 チェニル、 4 チアゾリル、 5 チアゾリル、 4 ピラゾリル、 6— メトキシ一 2 ピリジル、 6—メトキシ一 3 ピリジル、ベンジル、 2 フルォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4ージフルォロベンジル、 3, 4 ジ フルォロベンジル、 2 クロ口ベンジル、 3 クロ口ベンジル、 2 シァノベンジル、 3 - シァノベンジル、 3 カルボキシベンジル、 4 カルボキシベンジル、 2 チェニルメ チル、 5 シァノー 2 チェニルメチル、 5 カルボキシ 2 チェニルメチル、 3 チ ェニルメチル、 5—シァノー 3—チェニルメチル、 5—カルボキシ 3—チェ二ルメチ ル、 2 カルボキシー4 チアゾリルメチル、 6 シァノー 2 ピリジルメチル、 6 カル ボキシ 2 ピリジルメチル、 6—メトキシ一 2 ピリジルメチル、 6 シァノ 3 ピリジ ルメチル、 6—カルボキシ— 3 ピリジルメチル、 6—メトキシ— 3 ピリジルメチル、 2 —シァノー 3 ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 3 ピリジルメチル、 2 シァノ—4— ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 4 ピリジルメチル、フエネチル、 2 フルオロフエネ チル、 3 フルオロフエネチル、 4 フルオロフエネチル、 3 シァノフエネチル、 2— ( 2 チェニル）ェチル、 2- (6—シァノ 2 ピリジル）ェチル、 2— (6—シァノ 3— ピリジル）ェチル、 2— (2 シァノ—3 ピリジル）ェチル、ヒドロキシフエ-ルメチル、（ 2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、（3 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル又は (4 フルオロフェニル）ヒドロキシメチル基を示す、
請求の範囲第 2項に記載のピロ口ピリダジノンィ匕合物又はその薬理上許容される塩。
R1が、ジフルォロメチル基を示し、
R2が、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基を示し、
R3が、水素原子を示し、
R4が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、 2—ェチルブチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 2 クロロェチル、ヒドロキシメ チル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、 2—メトキシェチル、 2— エトキシェチル、 2—イソプロポキシェチル、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル 、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—フルォロエトキシメチル、 シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、ジメチルアミノメチル、シクロプロ ピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルヒドロキシメチル、 2—シクロプロピルェチ ル、 2—プロぺニル、 2—ブテニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 2—メチルー 2—ブ テニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2, 3 ジメチルー 2 ブテニル、ェチニル、 2- プロピニノレ、 2 ブチニノレ、 4ーメチノレー 2 ペンチ二ノレ、 1ーヒドロキシ 2 プロぺ -ル、フエ-ル、 2 チェ-ル、 3 チェ-ル、 4 ピラゾリル、ベンジル、 2 フルォロ ベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4ージフルォロベンジル 、 3, 4 ジフルォロベンジル、 2 クロ口ベンジル、 3 クロ口ベンジル、 2 シァノベ ンジル、 3 シァノベンジル、 3—カルボキシベンジル、 2 チェニルメチル、 3 チェ ニルメチル、 6—メトキシ一 2 ピリジルメチル、 6—メトキシ一 3 ピリジルメチル、フエ ネチル、ヒドロキシフエ-ルメチル、（2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、（3 フ ルォロフエ-ル）ヒドロキシメチル又は（4 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル基を示 す、
請求の範囲第 2項に記載のピロ口ピリダジノンィ匕合物又はその薬理上許容される塩。
[6] R1が、ジフルォロメチル基を示し、
R2が、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基を示し、
R3が、水素原子を示し、
R4が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、ヒドロキシメチル、メトキシメ チル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、 2—メトキシェチル、 2—エトキシェチル 、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロボ キシメチル、 2—フルォロエトキシメチル、シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシ メチル、ジメチルアミノメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、 2—シクロプロピ ノレェチノレ、 2—プロべ-ノレ、ェチニノレ、 2 プロピ-ノレ、 2—プチ-ノレ、 4—メチノレ一 2 —ペンチニル、 1—ヒドロキシ一 2 プロぺニル、フエニル、 4 ピラゾリル、ベンジル、 2 フルォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2 シァノベン ジル、 3 シァノベンジル、 3—カルボキシベンジル、 6—メトキシ一 2 ピリジルメチル 、 6—メトキシー3—ピリジルメチル、フエネチル又はヒドロキシフエ-ルメチル基を示 す、
請求の範囲第 2項に記載のピロ口ピリダジノンィ匕合物又はその薬理上許容される塩。
[7] ピロ口ピリダジノンィ匕合物が、 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [ 2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
3 クロ口一 2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ二ル）一 1, 5 ジ ヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3 ブロモー 2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル） 1, 5 ジ ヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル）ー3—メチルー 1, 5 ジ ヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエニル） 3 ェチル 1, 5— ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエニル） 3 プロピル一 1, 5— ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエニル） 3—イソプロピル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3 ブチル—2— (3 シクロプロポキシ—4 ジフルォロメトキシフエ-ル）— 1, 5— ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—イソブチル 1, 5 ージヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエニル） 3 ペンチルー 1, 5 ージヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエニル） 3 へキシル 1, 5 ージヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3—シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエニル） 3—ヒドロキシメチル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル）ー3—メトキシメチルー 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエ-ル）ー3—（2—メトキシェチ ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、 2- (3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル）ー3 ェトキシメチルー 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4ージフルォロメトキシフエ-ル） 3—（2 ェトキシェチ ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル）ー3 イソプロポキシメ チル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 フルォロエト キシメチル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3 -シクロブトキシメチル 2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ二 ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—シクロプロピルメト キシメチル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—ジメチルアミノメチ ノレ 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—シクロプロピル 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—シクロプロピルメ チル一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—（2 シクロプロピ ルェチル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—（2 プロぺ-ル） — 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 ェチニルー 1, 5 ージヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—（2 プロピニル） — 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3— (2 ブチュル） - 2- (3 シクロプロポキシ—4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (4—メチル 2— ペンチ-ノレ）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (1—ヒドロキシ一
2—プロべ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエニル） 3 フエニル—— 1, 5 ージヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3—シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (4—ピラゾリル） — 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3 ベンジル一 2— (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ二ル）一 1, 5 ージヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 フルォロベン ジル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3—シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (3—フルォロベン ジル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3—シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (4—フルォロベン ジル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3— (2 シァノベンジル） -2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ- ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3— (3—シァノベンジル） -2- (3—シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ- ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3— (3—カルボキシベンジル） -2- (3—シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシ フエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (6—メトキシ一 2 ピリジノレメチノレ） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3—シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (6—メトキシ一 3 ピリジノレメチノレ） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 フエネチル 1, 5 ージヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、 2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエニル） 3 ヒドロキシフエニル メチル 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3 シクロプロピルメトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピ ロロ [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
3 クロ 2— (3 シクロプロピルメトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ二ル）一 1, 5 ージヒドロピロ [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (3 シクロプロピルメトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3 ェチル 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3 シクロプロピルメトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3—フエ-ルー 1 , 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
2- (4—ジフルォロメトキシ一 3—イソプロポキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2 , 3— d]ピリダジンー4 オン、
3 クロ 2— (4—ジフルォロメトキシ一 3—イソプロポキシフエ二ル）一 1, 5 ジヒ ドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3 -ブロモ 2— (4 ジフルォロメトキシ 3 イソプロポキシフエ-ル） 1 , 5 ジヒ ドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3 シクロブトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2,
3- d]ピリダジン 4 オン、
3 クロ 2— (3 シクロブトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ二ル）一 1, 5 ジヒド ピロ [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
3 ブロモ 2— (3 シクロブトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエ二ル）一 1, 5 ジヒ ドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (3 シクロブトキシ一 4 ジフルォロメトキシフエニル） 3 フエ二ルー 1, 5 ジ ヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3 クロ 2— (3 シクロプロポキシ 4—メトキシフエ- ）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
3 ブロモー 2—（3 シクロプロポキシー4ーメトキシフエ二 ） 1, 5 ジヒドロピロ 口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、 3 ブチルー 2—（3 シクロプロポキシ 4ーメトキシフエニル） 1, 5 ジヒドロピロ 口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
3 クロロー 2—（3 シクロプロピノレメトキシー 4ーメトキシフエ二ノレ） 1, 5 ジヒドロ ピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
3 クロ口一 2— (3—イソプロポキシ 4—メトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2 , 3— d]ピリダジンー4 オン、
3 クロ口一 2— (3 シクロブトキシ一 4—メトキシフエ-ノレ）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2 , 3— d]ピリダジンー4 オン、
2— (3 シクロペントキシ一 4—メトキシフエ-ル）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピ リダジン 4 オン、
2—（3 シクロプロポキシー4ージフルォロメトキシフエニル）ー3 イソブトキシメチル — 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3— (sec ブトキシメチル）—2— (3 シクロプロポキシ—4 ジフルォロメトキシフエ 二ノレ） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3— (tert ブトキシメチル） - 2- (3—シクロプロポキシ 4—ジフルォロメトキシフエ
-ル） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、又は
2- (3 シクロプロポキシ 4 ジフルォロメトキシフエ-ル） 3— (1—ェチルプロ ポキシメチル）一1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
である請求の範囲第 2項に記載のピロ口ピリダジノンィ匕合物又はその薬理上許容され る塩。
R1が、 C—Cアルキル基又はハロゲノ C—Cアルキル基を示し、
1 2 1 2
R3と基— O—R2とが一緒になつて形成する置換含酸素複素環が、 2, 2— (1, 2- エチレン）一テトラヒドロフラン環、 2, 2— (1, 3 プロピレン）一テトラヒドロフラン環、 2 , 2— (1, 4 ブチレン）一テトラヒドロフラン環、 2 シクロプロピノレ一テトラヒドロフラン 環、 2 シクロブチルーテトラヒドロフラン環、 2, 2 ジメチルーテトラヒドロフラン環、 6 , 6— (1, 2 エチレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン環、 6, 6— (1, 3 プロピレン )—3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン環、 6, 6— (1, 4 ブチレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H —ピラン環、 6 シクロプロピル一 3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン環、 6 シクロブチル - 3, 6 ジヒドロー 2H—ピラン環又は 6, 6 ジメチノレー 3, 6 ジヒドロー 2H ビラ ン環を示し、
R4が、水素原子、ハロゲン原子、 C -Cアルキル基、 C—Cァルケ-ル基、 C
1 8 2 6 2
Cアルキ-ル基、ヒドロキシ C—Cァルケ-ル基、ヒドロキシ C—Cアルキ-ル基、
6 3 6 3 6
置換基群 (a)から選択される置換基で置換された C Cアルキル基、置換基群 (b)
1 6
力 選択される置換基で置換されていてもよい C—Cシクロアルキル基、「置換基群
3 6
(b)から選択される置換基で置換されて!ヽてもよ ヽ C— Cシクロアルキル基で置換さ
3 6
れ、かつヒドロキシ基で置換されていてもよい C Cアルキル基」、置換基群（ から
1 3
選択される置換基で置換されて!ヽてもよ ヽ芳香環基若しくは複素芳香環基又は「置 換基群 (c)から選択される基で置換されて!ヽてもよ ヽ芳香環基若しくは複素芳香環 基で置換され、かつヒドロキシ基で置換されてもよい C—Cアルキル基」を示し、
1 2
置換基群 (a)が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、カルボキシ基、 C— Cァ
1 5 ルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ基、 C— Cシクロアルコキシ基、 (C— Cシ
1 4 3 6 3 6 クロアルキル） c—Cアルコキシ基、 C—Cアルコキシカルボニル基、 C—Cアル
1 2 1 4 2 4 カノィル基、 C—Cアルカノィルォキシ基又は C—Cアルキル置換アミノ基を示し、
2 4 1 4
置換基群 (b)が、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を示し、置換基群 (c)が、ハロゲン原 子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ基、 C—Cアルコキシ基、 C—C
1 5 1 4 アルコキシカルボニル基、 c—Cアルカノィルォキシ基、 C—Cアルキル置換アミノ
2 4 1 4
基又は (ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びカルボキシ基)よりなる群力も選択される置 換基で置換されていてもよい C Cアルキル基を示す、
1 4
を示す請求の範囲第 1項に記載のピロ口ピリダジノンィ匕合物又はその薬理上許容さ れる塩。
R1が、メチル又はジフルォロメチル基を示し、
R3と基— O—R2とが一緒になつて形成する置換含酸素複素環が、 2, 2— (1, 4— ブチレン）一テトラヒドロフラン環、 6, 6— (1, 3 プロピレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H —ピラン環、 6, 6— (1, 4 ブチレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン環、 6 シクロ プロピル 3, 6 ジヒドロー 2H—ピラン環又は 6, 6 ジメチノレー 3, 6 ジヒドロー 2 H ピラン環を示し、 R4が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、 2—ェチル ブチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 2 クロロェ チル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、 2—メト キシェチル、 2—エトキシェチル、 2—イソプロポキシェチル、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—フルォロ エトキシメチル、シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、ジメチルアミノメ チル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シク 口プロピルヒドロキシメチル、シクロブチルヒドロキシメチル、 2—シクロプロピルェチル 、 2—シクロブチノレエチノレ、 2—プロぺニル、 2—ブテニル、 2—メチルー 2—プロぺニ ル、 2—メチルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2, 3 ジメチルー 2 ブ テニル、ェチニル、 2 プロピニル、 2 ブチニル、 4ーメチルー 2 ペンチニル、 1 ヒドロキシ一 2—プロべ-ノレ、フエ-ノレ、 2 フノレオ口フエ-ノレ、 4 フノレオロフェニノレ、 2, 4 ジフノレ才ロフエ-ノレ、 2 クロ口フエ-ノレ、 4 クロ口フエ-ノレ、 4 シァノフエ- ル、 2 チェニル、 3 チェニル、 4 チアゾリル、 5 チアゾリル、 4 ピラゾリル、 6— メトキシ一 2 ピリジル、 6—メトキシ一 3 ピリジル、ベンジル、 2 フルォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4ージフルォロベンジル、 3, 4 ジ フルォロベンジル、 2 クロ口ベンジル、 3 クロ口ベンジル、 2 シァノベンジル、 3— シァノベンジル、 3 カルボキシベンジル、 4 カルボキシベンジル、 2 チェニルメ チル、 5 シァノー 2 チェニルメチル、 5 カルボキシ 2 チェニルメチル、 3 チ ェニルメチル、 5—シァノー 3—チェニルメチル、 5—カルボキシ 3—チェ二ルメチ ル、 2 カルボキシー4 チアゾリルメチル、 6 シァノー 2 ピリジルメチル、 6 カル ボキシ 2 ピリジルメチル、 6—メトキシ一 2 ピリジルメチル、 6 シァノ 3 ピリジ ルメチル、 6—カルボキシ— 3 ピリジルメチル、 6—メトキシ— 3 ピリジルメチル、 2 —シァノー 3 ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 3 ピリジルメチル、 2 シァノ—4— ピリジルメチル、 2—カルボキシ— 4 ピリジルメチル、フエネチル、 2 フルオロフエネ チル、 3 フルオロフエネチル、 4 フルオロフエネチル、 3 シァノフエネチル、 2— ( 2 チェニル）ェチル、 2- (6—シァノ 2 ピリジル）ェチル、 2— (6—シァノ 3— ピリジル）ェチル、 2— (2 シァノ—3 ピリジル）ェチル、ヒドロキシフエ-ルメチル、（ 2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、（3 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル又は (4 フルオロフェニル）ヒドロキシメチル基を示す、
請求の範囲第 8項に記載のピロ口ピリダジノンィ匕合物又はその薬理上許容される塩。
R1が、メチル又はジフルォロメチル基を示し、
R3と基— O—R2とが一緒になつて形成する置換含酸素複素環が、 2, 2— (1, 4— ブチレン）一テトラヒドロフラン環、 6, 6— (1, 3 プロピレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H —ピラン環、 6, 6— (1, 4 ブチレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン環、 6 シクロ プロピル 3, 6 ジヒドロー 2H—ピラン環又は 6, 6 ジメチノレー 3, 6 ジヒドロー 2 H ピラン環を示し、
R4が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、 2—ェチルブチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 2 クロロェチル、ヒドロキシメ チル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、 2—メトキシェチル、 2— エトキシェチル、 2—イソプロポキシェチル、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル 、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—フルォロエトキシメチル、 シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、ジメチルアミノメチル、シクロプロ ピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルヒドロキシメチル、 2—シクロプロピルェチ ル、 2—プロぺニル、 2—ブテニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 2—メチルー 2—ブ テニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2, 3 ジメチルー 2 ブテニル、ェチニル、 2— プロピニノレ、 2 ブチニノレ、 4ーメチノレー 2 ペンチ二ノレ、 1ーヒドロキシ 2 プロぺ -ル、フエ-ル、 2 チェ-ル、 3 チェ-ル、 4 ピラゾリル、ベンジル、 2 フルォロ ベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4ージフルォロベンジル 、 3, 4 ジフルォロベンジル、 2 クロ口ベンジル、 3 クロ口ベンジル、 2 シァノベ ンジル、 3 シァノベンジル、 3—カルボキシベンジル、 2 チェニルメチル、 3 チェ ニルメチル、 6—メトキシ一 2 ピリジルメチル、 6—メトキシ一 3 ピリジルメチル、フエ ネチル、ヒドロキシフエ-ルメチル、（2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、（3 フ ルォロフエ-ル）ヒドロキシメチル又は（4 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル基を示 す、
請求の範囲第 8項に記載のピロ口ピリダジノンィ匕合物又はその薬理上許容される塩。
R1が、ジフルォロメチル基を示し、
R3と基— O—R2とが一緒になつて形成する置換含酸素複素環が、 2, 2— (1, 4— ブチレン）一テトラヒドロフラン環、 6, 6— (1, 3 プロピレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H —ピラン環、 6, 6— (1, 4 ブチレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン環、 6 シクロ プロピル 3, 6 ジヒドロー 2H—ピラン環又は 6, 6 ジメチノレー 3, 6 ジヒドロー 2 H ピラン環を示し、
R4が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、 2—ェチルブチル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル、 2 クロロェチル、ヒドロキシメ チル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、 2—メトキシェチル、 2— エトキシェチル、 2—イソプロポキシェチル、イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル 、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキシメチル、 2—フルォロエトキシメチル、 シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、ジメチルアミノメチル、シクロプロ ピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルヒドロキシメチル、 2—シクロプロピルェチ ル、 2—プロぺニル、 2—ブテニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 2—メチルー 2—ブ テニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 2, 3 ジメチルー 2 ブテニル、ェチニル、 2- プロピニノレ、 2 ブチニノレ、 4ーメチノレー 2 ペンチ二ノレ、 1ーヒドロキシ 2 プロぺ -ル、フエ-ル、 2 チェ-ル、 3 チェ-ル、 4 ピラゾリル、ベンジル、 2 フルォロ ベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2, 4ージフルォロベンジル 、 3, 4 ジフルォロベンジル、 2 クロ口ベンジル、 3 クロ口ベンジル、 2 シァノベ ンジル、 3 シァノベンジル、 3—カルボキシベンジル、 2 チェニルメチル、 3 チェ ニルメチル、 6—メトキシ一 2 ピリジルメチル、 6—メトキシ一 3 ピリジルメチル、フエ ネチル、ヒドロキシフエ-ルメチル、 （2 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル、 （3 フ ルォロフエ-ル）ヒドロキシメチル又は（4 フルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル基を示 す、
請求の範囲第 8項に記載のピロ口ピリダジノンィ匕合物又はその薬理上許容される塩。 [12] R1が、ジフルォロメチル基を示し、
R3と基— O—R2とが一緒になつて形成する置換含酸素複素環が、 2, 2— (1, 4— ブチレン）一テトラヒドロフラン環、 6, 6— (1, 3 プロピレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H —ピラン環、 6, 6— (1, 4 ブチレン）一 3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン環、 6 シクロ プロピル 3, 6 ジヒドロー 2H—ピラン環又は 6, 6 ジメチノレー 3, 6 ジヒドロー 2 H ピラン環を示し、
R4が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、ヒドロキシメチル、メトキシメチ ル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、 2—メトキシェチル、 2—エトキシェチル、 イソブトキシメチル、 sec ブトキシメチル、 tert ブトキシメチル、 1 ェチルプロポキ シメチル、 2—フルォロエトキシメチル、シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシメ チル、ジメチルアミノメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、 2—シクロプロピ ノレェチノレ、 2—プロべ-ノレ、ェチニノレ、 2 プロピ-ノレ、 2—プチ-ノレ、 4—メチノレ一 2 —ペンチニル、 1—ヒドロキシ一 2 プロぺニル、フエニル、 4 ピラゾリル、ベンジル、
2 フルォロベンジル、 3 フルォロベンジル、 4 フルォロベンジル、 2 シァノベン ジル、 3 シァノベンジル、 3—カルボキシベンジル、 6—メトキシ一 2 ピリジルメチル 、 6—メトキシー3—ピリジルメチル、フエネチル又はヒドロキシフエ-ルメチル基を示 す、
請求の範囲第 8項に記載のピロ口ピリダジノンィ匕合物又はその薬理上許容される塩。
[13] ピロ口ピリダジノン化合物が、
3 クロ口一 2— (8—ジフルォロメトキシ一 2, 2 ジメチル一 2H クロメン一 5—ィル )—1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (8 ジフルォロメトキシ一 2, 2 ジメチルー 2H クロメン一 5—ィル） 3—メチ ノレ 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (8 ジフルォロメトキシ一 2, 2 ジメチルー 2H クロメン一 5—ィル） 3 ェチ ノレ 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
3 シクロプロピル一 2— (8—ジフルォロメトキシ一 2, 2 ジメチルー 2H クロメン一 5—ィノレ） 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン、 2- (2 シクロプロピル一 8 ジフルォロメトキシ一 2H クロメン一 5—ィル） 1, 5 ージヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、
3 クロ口一 2— (8—ジフルォロメトキシ一 2H クロメン一 2—スピロ一 1，一シクロブ タンー5—ィノレ）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジンー4 オン、
3 クロ口一 2— (8—ジフルォロメトキシ 2H クロメン 2 スピロ 1，一シクロべ ンタン一 5—ィノレ）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]ピリダジン一 4—オン、
2- (7—ジフルォロメトキシ一 2, 3 ジヒドロべンゾフラン一 2—スピロ一 1 ' シクロ ペンタン一 4—ィノレ）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン、
2- (2, 3-ジヒドロ 7—メトキシベンゾフラン 2—スピロ 1 ' シクロペンタン 4 ーィル）ー1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジンー4 オン、又は
3 クロロー 2—（2, 3 ジヒドロ 7—メトキシベンゾフラン 2—スピロ 1 'ーシクロ ペンタン一 4—ィノレ）一 1, 5 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]ピリダジン一 4—オン である請求の範囲第 8項に記載のピロ口ピリダジノンィ匕合物又はその薬理上許容され る塩。
[14] 請求の範囲第 1項乃至第 13項のいずれ力 1項に記載のピロ口ピリダジノンィ匕合物 又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[15] 医薬組成物が、呼吸器疾患及び Z又は炎症性疾患の予防又は治療のための組成 物である請求の範囲第 14項に記載の医薬組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012503655A (ja) * 2008-09-26 2012-02-09 インテリカイン， インコーポレイテッド 複素環キナーゼ阻害剤

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9771326B2 (en) 2012-11-20 2017-09-26 Biogen Ma Inc. S1P and/or ATX modulating agents
CN104177209B (zh) * 2014-08-05 2015-12-02 太原理工大学 一种芳基末端炔的制备方法
CN110563673A (zh) * 2019-07-23 2019-12-13 武汉药明康德新药开发有限公司 一种(5-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)呋喃-3-基)甲醇的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058729A1 (en) * 2002-12-26 2004-07-15 Almirall Prodesfarma Sa New pyridazin-3(2h)-one derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU225920B1 (en) * 1994-01-19 2008-01-28 Sankyo Co Pyrrolo[2,3-d]pyridazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA02010763A (es) 2000-06-14 2003-03-10 Warner Lambert Co Heterociclicos biciclos-6,5 fusionados.
AR070221A1 (es) * 2008-01-23 2010-03-25 Astrazeneca Ab Derivados de ftalazinona inhibidores de polimerasas, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos para prevenir y/o tratar tumores cancerigenos,lesiones isquemicas y otras enfermedades asociadas.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058729A1 (en) * 2002-12-26 2004-07-15 Almirall Prodesfarma Sa New pyridazin-3(2h)-one derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MONGE A. ET AL.: "New 5H-Pyridazino[4,5-c]Indole Derivatives. Synthesis and Studies as Inhibitors of Blood Platelet Aggregation and Inotropics", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 34, no. 10, 1991, pages 3023 - 3029, XP003016014 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012503655A (ja) * 2008-09-26 2012-02-09 インテリカイン， インコーポレイテッド 複素環キナーゼ阻害剤

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