WO2007138997A1 - ３－｛５－［４－（シクロペンチルオキシ）－２－ヒドロキシベンゾイル］－２－［（３－ヒドロキシ－１，２－ベンズイソオキサゾール－６－イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその塩を含有する経口用組成物 - Google Patents

３－｛５－［４－（シクロペンチルオキシ）－２－ヒドロキシベンゾイル］－２－［（３－ヒドロキシ－１，２－ベンズイソオキサゾール－６－イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその塩を含有する経口用組成物 Download PDF

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Tatsuhito Yahata
Masashi Kaneko
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Definitions

  • the present invention relates to 3- ⁇ 5- [4- (cyclopentyloxy) 2-hydroxybenzoyl] 2
  • the present invention relates to an oral composition characterized by containing [(3 hydroxy 1,2 benzisoxazole-6-yl) methoxy] phenyl ⁇ propionic acid or a salt thereof and polybutyrpyrrolidone.
  • T 5224 [(3 Hydroxy 1,2 benzisoxazole 6 yl) methoxy] phenyl ⁇ propionic acid (hereinafter, T 5224) or a salt thereof is a compound under development as a therapeutic agent for inflammatory diseases targeting the transcription factor AP-1 (Patent Document 1).
  • T-5224 is a poorly soluble drug with low solubility / liquidity (acid to neutral range) in the gastrointestinal tract. Therefore, when solid T-5224 is administered orally, absorption from the digestive tract is not sufficient. In addition, when a basic solution of T-5224 is administered orally, T-5224 precipitates due to changes in liquidity in the gastrointestinal tract and sufficient absorption cannot be obtained! /.
  • Non-Patent Document 1 a method for improving solubility by making a sparingly soluble drug into a salt, (2) a method for making it amorphous, (3) a method for solubilizing by inclusion with cyclodextrin, (4 ) Method to solubilize by adding surfactant, (5) Method to dissolve in solvent (for example, macrogol and propylene glycol, etc.) having affinity with poorly soluble drug, (6) Method to make fine particles, etc.
  • the salt of T-5224 precipitates due to a change in liquidity in the gastrointestinal tract.
  • the method of solubilizing by adding a surfactant may cause damage to the gastrointestinal tract by the surfactant.
  • Amorphization method, cyclodextrin inclusion method and micronization This method requires special manufacturing equipment and complicated processes, and is not easy to manufacture.
  • the method of dissolving in a solvent having an affinity for a poorly soluble drug has the potential for side effects due to the solvent, and is soft. It requires special manufacturing equipment such as gelatinization and complicated processes, and is not easy to manufacture.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 03/042150
  • Non-Patent Document 1 Powder Engineering Society, Formulation and Particle Design Subcommittee, “Sustainable Particle Design and Processing Technology”, First Edition, Jiho Co., Ltd., September 1, 2003, p. 205-211
  • the present inventors have conducted intensive research, and as a result, the oral composition obtained by adding polybulurpyrrolidone to T 5224 is in a neutral region with low solubility! /, However, it has been found that the absorption of T-5224 is greatly improved.
  • a solid composition for oral use in which a 5 W / V% aqueous solution of T-5224 has a pHIO or higher and a polybulurpyrrolidone added thereto, and an oral liquid composition in which polyburpyrrolidone is added to T-5224 are provided as T— It has been found that the absorption of 5224 is greatly improved, and the present invention has been completed. The invention's effect
  • the T-5224 oral composition containing the polybulurpyrrolidone of the present invention does not require (1) a new production facility, (2) is produced by a simple process, and (3) is in the digestive tract. It is useful as an oral pharmaceutical composition that maintains stable dissolution and improves gastrointestinal absorption even when the pH changes.
  • % used in the present specification means weight%, and W / V% means weight / volume% at 20 ° C. pH means the value at 20 ° C.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is an oral composition characterized by containing T5224 or a salt thereof and polybutyrolidone (PVP).
  • PVP polybutyrolidone
  • T-5224 or a salt thereof, polybulurpyrrolidone and a 5 W / V% aqueous solution contain a basic substance exhibiting a pHIO or higher, and an oral solid composition characterized by comprising T-5224 or a An oral aqueous solution characterized by containing a salt and polybulurpyrrolidone.
  • the oral solid composition of the present invention has improved solubility in the neutral region of T-5224, which is poorly soluble, compared to a pharmaceutical composition that does not contain polybulurpyrrolidone and a basic substance. -Maintained and greatly improved absorbency.
  • T-5224 or a salt thereof used in the present invention can be produced, for example, by the method described in WO 03/042150 pamphlet.
  • the amount of T-5224 contained in the oral solid composition of the present invention may be 0.1 to 50%, preferably 1 to 30%, relative to the composition.
  • the present invention includes those isomers, and also includes solvates, hydrates, and various isomers. The crystal of the shape is included.
  • Examples of the “basic substance having a 5 W / V% aqueous solution exhibiting a pHIO or higher” include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, medalmin, arginine and arginine hydrate, and Those salts are mentioned.
  • L arginine and its hydrate and potassium carbonate are mentioned, More preferably, L arginine and its hydrate are mentioned.
  • Substances having optical isomers such as arginine may be optical isomers such as L-form, D-form, mixtures thereof and hydrates thereof.
  • the blending amount of the basic substance is preferably 0.1 to 30 parts by weight, more preferably 0.5 to 10 parts by weight with respect to T-5224. More preferably, it may be 1 to 6 parts by weight.
  • the polybulurpyrrolidone used in the oral solid composition of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include polybulurpyrrolidone K30, polybulurpyrrolidone K-25, and polyvinylpyrrolidone K-17. Can be mentioned.
  • the compounding amount of polybulurpyrrolidone may be 0.1 to 30 parts by weight, preferably 0.1 to 6 parts by weight with respect to T-5224. More preferably, it may be 0.3 to 3 parts by weight.
  • the oral solid composition of the present invention may further contain an excipient.
  • Excipients include, for example, sugar alcohols such as erythritol, mannitol, xylitol and sorbitol; sugars such as sucrose, powdered sugar, lactose and glucose; a-cyclodextrin, / 3-cyclodextrin, ⁇ cyclodextrin, Cyclodextrins such as hydroxypropyl / 3; celluloses such as crystalline cellulose and microcrystalline cellulose; and starches such as corn starch, potato starch and pregelatinized starch. These excipients may be added either alone or in combination of two or more.
  • sugar alcohols such as erythritol, mannitol, xylitol and sorbitol
  • sugars such as sucrose, powdered sugar, lactose and glucose
  • a-cyclodextrin, / 3-cyclodextrin, ⁇ cyclodextrin Cyclodextrins such as
  • Preferred excipients include water-soluble excipients such as sugar alcohols, sugars and cyclodextrins.
  • the sugar alcohols are more preferably mannitol
  • the sugars are lactose
  • the cyclodextrins are more preferably / 3-cyclodextrin and hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin.
  • the addition amount of the excipient is not particularly limited, and an amount corresponding to the dosage form may be added! /.
  • additives generally used for drugs can be used as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • additives include disintegrants, binders, lubricants, flavoring agents, coloring agents, flavoring agents, surfactants, coating agents, and plasticizers.
  • disintegrant examples include carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, and partially pregelatinized starch.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, canolemellose sodium and methylcellulose.
  • lubricants include stearic acid, magnesium stearate, stearic acid, talc, hydrous silicon dioxide, light anhydrous caustic acid, and sucrose fatty acid ester.
  • flavoring agents examples include aspartame, saccharin, stevia, thaumatin and
  • Examples of the colorant include titanium dioxide, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, black iron oxide, food red No. 102, food yellow No. 4, and food yellow No. 5.
  • Flavoring agents include, for example, essential oils such as orange oil, lemon oil, heart power oil and pine oil; essences such as orange essence and peppermint essence; flavors such as cherry flavonoid, vanilla flavor and fruit flavor; up-norremicron, banana Micron, peach micron, strawberry micron and orange micron powder flavors; vanillin; and ethyl vanillin.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, dioctyl sodium sulfosuccinate, polysorbate and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • Coating agents include, for example, hydroxypropyl methylcellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, ethyl seno-lellose, senorelose acetate phthalenolate, hydroxy methenores oleolate phthalate, methacrylo acrylate copolymer L, methacrylic acid copolymer LD and methacrylic acid.
  • Copolymer S is an example.
  • plasticizer examples include triethyl taenoate, macrogol, triacetin, and propylene glycol.
  • additives may be used alone or in combination of two or more, and there are no particular limitations on the amount of the additive, and it may be appropriately blended so that the effect is fully manifested according to the purpose. Good.
  • the oral solid composition of the present invention comprises tablets, capsules, granules, fine granules, powders, fast disintegrating tablets using pharmaceutical aids such as pharmaceutically acceptable excipients, carriers and diluents as appropriate. It can be used as a preparation such as a preparation, a dissolution preparation upon use, a dry syrup or a powder preparation.
  • the composition of the present invention dissolves T-5224, a poorly soluble substance, in the digestive tract and maintains its state. It is preferable to keep the composition T-5224, basic substance, and polybulurpyrrolidone in close contact with each other.
  • tablets, capsules, and granules after granulation Fine granules, powders, fast disintegrating tablets, pre-dissolving preparations, dry syrups or powder preparations). More preferably, a tablet and a capsule are mentioned. More preferably, a tablet is mentioned.
  • T-5224 should be administered in a daily dose of 1 to 2000 mg divided into 1 to several doses.
  • the formulation of the oral solid composition of the present invention is not particularly limited, and may be performed by a conventional method.
  • compositions such as a method of tableting after preparing a granulated product by fluidized bed granulation, wet crushing granulation, stirring granulation, dry granulation and extrusion granulation, and a direct tableting method can be used. Examples of the method include mixing and direct tableting.
  • a method of filling the granulated product or composition as it is can be mentioned.
  • the oral solid composition of the present invention may be pulverized if necessary.
  • the direct tableting method using a water-soluble direct tableting excipient which is preferable to the direct tableting method, is more preferable.
  • the water-soluble direct tableting excipient include lactose for direct tableting, mannitol for direct tableting, and sorbitol for direct tableting.
  • L-arginine As a basic substance showing H10 or more by direct tableting method, tablet using L-arginine hydrate or L-arginine humidified product, then dry It is preferable to do. Further, it is more preferable to tablet using L arginine hydrate or a L arginine humidified product; and a polybulur pyrrolidone humidified product, and then dry. Tableting with L-arginine hydrate or L-arginine humidified product improves physical stability such as tablet hardness.
  • the oral aqueous solution of the present invention comprises hydroxypropylmethylcellulose and polyethylene. Compared with oral aqueous solutions containing solubilizers or solubilizers such as glycol 6000, the solubility maintenance effect against changes in pH is significantly improved, and the absorption of T-5224 is greatly improved. It was.
  • T-5224 or a salt thereof used in the oral aqueous solution of the present invention can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 03/042150.
  • the amount of T 5224 contained in the oral aqueous solution of the present invention may be 0.001 to 50 W / V%, preferably 0.01 to 20 W / V% with respect to the oral aqueous solution.
  • the present invention includes those isomers, and also includes solvates, hydrates, and various isomers. The crystal of the shape is included.
  • the polybulurpyrrolidone used in the oral aqueous solution of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include polyvinylinolepyrrolidone K30, polybulurpyrrolidone K-25, and polybulurpyrrolidone K-17.
  • the polybylpyrrolidone is added in an amount of 0.1 to 100 parts by weight, preferably 0.5 to 20 parts by weight, based on T 5224 or a salt thereof. More preferably, it may be 1 to 10 parts by weight.
  • the oral aqueous solution of the present invention is not particularly limited, and may be formulated by a conventional method!
  • T-5224 or a salt thereof and polybulurpyrrolidone are dissolved in an aqueous solvent.
  • the basic substance is dissolved in an aqueous solvent.
  • the basic substance include potassium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium lactate, sodium quenate, and L-arginine.
  • the obtained aqueous liquid can be adjusted with a pH adjuster or the like as needed.
  • the oral aqueous liquid of the present invention preferably has a pH of 3 to 9, preferably ⁇ 1-10. Further preferred.
  • additives generally used for drugs can be used as long as the effects of the invention are not impaired.
  • additives include pH adjusters, flavoring agents, flavoring agents, surfactants and solubilizers.
  • pH adjusters examples include hydrochloric acid, citrate, glycine, succinic acid, acetic acid, tartaric acid, Examples include lactic acid and maleic acid.
  • flavoring agents examples include aspartame, saccharin, stevia, thaumatin and
  • Flavoring agents include, for example, essential oils such as orange oil, lemon oil, heart power oil and pine oil; essences such as orange essence and peppermint essence; flavors such as cherry flavonoid, vanilla flavor and fruit flavor; up-norremicron, banana Micron, peach micron, strawberry micron and orange micron powder flavors; vanillin; and ethyl vanillin.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, dioctyl sodium sulfosuccinate, polysorbate and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • solubilizer examples include purified water, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol, and glycerin.
  • additives may be used alone or in combination of two or more, and there are no particular limitations on the amount of the additive, and it may be appropriately blended so that the effect is fully manifested according to the purpose. Good.
  • the oral aqueous solution of the present invention can be used as a preparation of a solution, a syrup, a limonade, etc. by appropriately using pharmaceutical auxiliaries such as pharmaceutically acceptable excipients, carriers and diluents.
  • pharmaceutical auxiliaries such as pharmaceutically acceptable excipients, carriers and diluents.
  • the administration method, dose and number of administration can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient, but usually the amount that can exert the drug effect is divided into 1 to several times a day.
  • T-5224 should be administered as a daily dose of 1 to 2000 mg divided from 1 to several times.
  • Example 1 As the sample, the composition of Example 1 and the compositions of Comparative Examples 1 to 3 were used. Both are tablets containing 10 mg of T 52 24.
  • the test by the Japanese Pharmacopoeia dissolution test paddle method was conducted.
  • the rotation speed of the needle was 50 rpm.
  • the sample was added to 250 mL of the first Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test, and stirred for 30 minutes (Test Solution pHl. 2). After 30 minutes, add 125mL of 0.2mol / L disodium hydrogenphosphate (test solution ⁇ 5 ⁇ 6) After 30 minutes, 125 mL was added (test solution pH 6.8), and the pH was changed over time.
  • the test solution was collected over time, and the dissolution rate (%) of T-5224 was determined by the absorbance method. The results are shown in Table 1.
  • Example 1 The tablet of Example 1 containing T 5224, polybulurpyrrolidone and L-arginine is g g
  • Test Example 2 Dissolution test (oral solid composition)
  • Example 2 As the sample, the composition of Example 2, the composition of Example 3, and the compositions of Comparative Examples 4 to 7 were used. Both are tablets containing 10 mg of T-5224.
  • Example 2 The composition of Example 2, to which L arginine was added as a basic substance, was added potassium carbonate.
  • the composition of Example 3 was added to the composition of Comparative Example 4 to which sodium hydrogen carbonate, a basic substance having a 5 W / V% aqueous solution strength of less than H10, was added, and glycine, a weakly acidic water-soluble additive, was added.
  • the composition of Comparative Example 5 which does not dissolve in water! /, And has better elution capacity than the compositions of Comparative Examples 6 and 7 to which the basic substances calcium hydrogen phosphate anhydrous and magnesium aluminate metasilicate were added. Showed life.
  • compositions of Examples 8 to 11 and Comparative Examples 9 and 10 were used as the samples. Both are tablets or capsules containing 10 mg of T-5224.
  • the test by the Japanese Pharmacopoeia dissolution test paddle method was conducted.
  • the rotation speed of the needle was 50 rpm.
  • the sample was put into 900 mL of mc ⁇ vaine (Mcllvaine) buffer solution of ⁇ 6 ⁇ 8 and stirred for 30 minutes.
  • the test solution was collected over time, and the dissolution rate (%) of T-5224 was determined by the absorbance method.
  • the pH 6.8 mcclevine buffer was adjusted to PH6.8 using O. lmol / L citrate and 0.2 mol / L disodium hydrogen phosphate. The results are shown in Table 3.
  • Test Example 4 Dissolution test (oral solid composition)
  • compositions of Examples 17 and 18 were used. Both contain 20 mg of T-5224 It is an agent.
  • the test by the Japanese Pharmacopoeia dissolution test paddle method was conducted.
  • the rotation speed of the needle was 50 rpm.
  • the sample was put into 900 mL of a buffer adjusted to ⁇ 6 ⁇ 8 using 0.025 mol / L citrate and 0.05 mol / L disodium hydrogenphosphate, and stirred for 30 minutes.
  • the test solution was collected over time, and the dissolution rate (%) of T-5224 was determined by the absorbance method. The results are shown in Table 4.
  • Example 17 The composition of Example 17 to which mannitol for direct hitting was added as an excipient and the composition of Example 18 to which corn starch was added showed good elution properties in both the amount and the deviation.
  • Test Example 5 Dissolution test (oral solid composition)
  • compositions of Examples 19, 20 and 22 were used as the sample.
  • Example 22 containing 40 mg of T-5224, the capsule of Example 20 and the capsule of Example 19 containing 80 mg of T-5224 exhibited good dissolution properties.
  • Test Example 6 Inu oral administration test (solid composition for oral use)
  • 10 mg / kg as T-5224 the sample of Comparative Example 8 T-5 224 was orally administered at 30 mg / kg. After administration, 20 mL of water was ingested. Blood was collected from the forelimb vein over time, and the resulting plasma was deproteinized with acetonitrile, then the concentration of T-5224 was measured by LC MS / MS method. Area (AUC) values were determined. The unit of AUC value is g'hr / mL. The results are shown in Table 6.
  • Test Example 7 Solubility in neutrality (oral aqueous solution)
  • compositions of Examples 27 to 29 and Comparative Examples 11 to 13 were used. Both are solutions containing T 5224 10 mg / mL.
  • Test Example 8 Dissolution test (oral aqueous solution)
  • compositions of Examples 30 to 35 and the compositions of Comparative Examples 14 to 15 were used.
  • the test by the Japanese Pharmacopoeia dissolution test paddle method was conducted. The rotation speed of the needle was 50 rpm.
  • a sample containing 10 mg of T-5224 was added to 250 mL of the first Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test, and stirred for 30 minutes (test solution ⁇ 1 ⁇ 2).
  • the test solution was collected over time, and the elution rate (%) of 5-5224 was determined by the absorbance method. The results are shown in Table 8.
  • Comparative Example 14 suspended in water and Comparative Example 15 which is a basic aqueous solution
  • Comparative Example 15 which is a basic aqueous solution
  • Examples 30, 31, 33, and 34 which are acidic aqueous solutions containing polybulpyridididone, and polybulurpyrrolidone were used.
  • Examples 32 and 35 which were the basic aqueous solutions contained, showed good dissolution maintaining properties.
  • Test Example 9 Inu oral administration test (oral aqueous solution)
  • the mixture was sieved with a 30-mesh sieve and mixed to obtain a tableting powder. 175 mg of tableting powder was tableted with a punch having a diameter of 8.0 mm to obtain a tablet containing 10 mg of T-5224.
  • T 5224 100mg
  • Polybulol pyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) 300mg
  • Sodium bicarbonate 1000mg
  • 3-Cyclodextrin (Celdettas B-100, Japan Food Processing) 1000mg
  • Crospopidone Kollidon CL (manufactured by BASF) 50 mg and magnesium stearate 25 mg were weighed and mixed, passed through a 30-mesh sieve and mixed to obtain a tableting powder.
  • Tableting powder 247.5mg was tableted with a 8.5mm diameter punch to give a tablet containing T-5224 10mg.
  • T 5224 100 mg
  • Polybulol pyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) 300 mg
  • Glycine 600 mg / 3-Cyclodextrin (Cerdettas B-100, Nippon Food Processing Co., Ltd.) 1000 mg
  • Crospopidone (Collidon CL, manufactured by BASF) 40 mg
  • Magnesium stearate 2 Omg were weighed and mixed, passed through a 30-mesh sieve, and mixed to obtain a tableting powder.
  • Tableting powder 206mg was tableted with a 8.5mm diameter punch to obtain tablets containing 10mg of T-5224.
  • T 5224 100 mg, Polybulol pyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) 300 mg, Anhydrous calcium hydrogen phosphate (Fujicalin SG, Fuji Chemical) 600 mg, ⁇ -cyclodextrin (Celdettas 100, Nippon Food Processing Co., Ltd.) Manufactured) 1000 mg, crospovidone (Collidon CL, manufactured by BASF) 40 mg, and magnesium stearate 20 mg were weighed and mixed, sieved with a 30-mesh sieve, and mixed to obtain a tableting powder. Tableting powder 206mg was tableted with a 8.5mm diameter punch to obtain tablets containing T52 24 10mg.
  • T 5224 100 mg, Polybulol pyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) 300 mg, Magnesium aluminate metasilicate (Neusilin VS2, Fuji Chemical) 600 mg, ⁇ -cyclodextrin (Cerdettas 100, Nippon Food Processing Co., Ltd.) Manufactured) 1000 mg, crospovidone (Collidon CL, manufactured by BASF) 40 mg, and magnesium stearate 20 mg were weighed and mixed, passed through a 30-mesh sieve and mixed to obtain a tableting powder. Tableting powder 206mg was tableted with a 8.5mm diameter punch to obtain tablets containing T-5224 10mg.
  • T-5224 was sieved with 60 mesh, and 450 mg was filled into a No. 000 capsule to obtain a capsule containing T 5224 450 mg.
  • T 5224 800 mg was dissolved in 40 mL of O. lmol / L sodium hydroxide. 4 mL of purified water was added to 4 mL of this solution to obtain a liquid containing T-5224 10 mg / mL.
  • T 5224 was dissolved in 40 mL of O. lmol / L sodium hydroxide.
  • 720 mg of hydroxypropylmethylcellulose (TC_5E, manufactured by Shin-Etsu Chemical) was dissolved.
  • 4 mL of purified water was added to obtain a solution containing T-5224 10 mg / mL.
  • T 5224 was dissolved in 40 mL of O. lmol / L sodium hydroxide.
  • 720 mg of polyethylene glycol 6000 was dissolved.
  • 4 mL of purified water was added to this solution to obtain a liquid containing T-5 224 10 mg / mL.
  • T-5224 10 mg was suspended in 5 mL of purified water to obtain a suspension containing 10 mg of T-5224.
  • T-5224 trisodium salt 1-5 mg was dissolved in 5 mL of purified water to obtain an aqueous solution containing 10 mg of T5224.
  • T 5224 100 mg, Polybulol pyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) 300 mg, L-Arginine (Ajinomoto Co.) 600 mg, [i-Cyclodextrin (Celdettas B-1) 00, manufactured by Nippon Food Processing Co., Ltd.) 1000 mg, crospovidone (Collidon CL, manufactured by BASF) 40 mg, and magnesium stearate 20 mg were weighed and mixed, sifted through a 30-mesh sieve, and mixed to obtain a tableting powder. Tableting powder 206mg was tableted with a 8.5mm diameter punch to obtain tablets containing T-5224 10mg.
  • T 5224 100 mg
  • Polybulol pyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) 300 mg
  • Potassium carbonate 600 mg / 3-Cyclodextrin (Celdettas B-100, Nippon Food & Chemicals) 1000 mg
  • Crospopidone Kollidon CL (manufactured by BASF) 4 Omg and magnesium stearate 20mg were weighed and mixed, sieved with a 30 mesh sieve, and mixed to obtain a tableting powder.
  • Tableting powder 20 mg was tableted with a punch having a diameter of 8.5 mm to obtain a tablet containing T 5224 10 mg.
  • T 5224 1.2g, Polybulol pyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) 3.6g, L Arginine (Ajinomoto Co.) 7.2g, Lactose for direct compression (Tabretose 80, Megre) 3.6g, Cross Popidone (Collidon CL, manufactured by BASF) 0.312 g and magnesium stearate 0.156 g were weighed and mixed, passed through a 30-mesh sieve, and mixed to obtain a tableting powder. Tableting powder 133.9mg was tableted with a punch with a diameter of 7.5mm to obtain a tablet containing 10mg of T-5224.
  • T 5224 10g Polybulol pyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) 30g, L Arginine (Ajinomoto Co.) 30g, Lactose for direct compression (Pharmatose DCL-14, DMV) 61.1g, Carboxymethyl 2.6 g of starch sodium (Primogiel, manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.) and 1.3 g of magnesium stearate were weighed and mixed, passed through a 30-mesh sieve and mixed to obtain a tableting powder. Tableting powder 135mg was tableted with a 7.0mm diameter punch to obtain tablets containing 10mg of T-5224.
  • T 5224 1.2g, Polybylpyrrolidone K-30 (Prasudon K29 / 32, ISP) 3.6g, L-Arginine (Ajinomoto Co.) 2.4g, Lactose for direct compression (Tabretose 80, Megre) 8.4g, Cross Popidone (Collidon CL, manufactured by BASF) 0.312 g and magnesium stearate 0.156 g were weighed and mixed, passed through a 30-mesh sieve, and mixed to obtain a tableting powder. Tableting powder 133.9mg in diameter Tableting was performed with a 7.5 mm punch to obtain tablets containing 10 mg of T-5224.
  • T 5224 1.2g, Polybulol pyrrolidone K-30 (Prasudon K29 / 32, ISP) 3.6g, L-Arginine (Ajinomoto Co.) 1.2g, Lactose for direct compression (Tabletose 80, Megre) 9.6g, Kollidon CL (manufactured by BASF) 0.312 g and magnesium stearate 0 ⁇ 156 g were weighed and mixed, passed through a 30-mesh sieve, and mixed to obtain a tableting powder. Tableting powder 133.9mg was tableted with a 7.5mm diameter punch to obtain a tablet containing 10mg of T-5224.
  • T 5224 20g Polybylpyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) Humidified 10g, L Arginine (Ajinomoto Co.) 60g, Mannitol (Parteck M100, Merck) ) 129.7g, Canolepoxy methinole starch sodium (Primogiel, manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.) 4.6g, Magnesium stearate 5.8g, weighed and mixed, sifted through 30 mesh sieve, mixed, and tableted powder It was. The tableting powder was tableted with a 6.5 mm diameter punch and dried at 40 ° C to obtain a tablet containing 115 mg of T-5224 10 mg with a tablet weight of 115 mg.
  • T 5224 20g Polybylpyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) Humidified 20g, L Arginine (Ajinomoto Co.) 60g humidified, Direct hit mannitol (Parteck M100, Merck) ) 119.6g, Canolepoxy methinole starch sodium (Primogiel, manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.) 4.6g, Magnesium stearate 5.8g, weighed and mixed, sifted through 30 mesh sieve, mixed, and tableted powder It was. The tableting powder was tableted with a 6.5 mm diameter punch and dried at 40 ° C to obtain a tablet containing 115 mg of T-5224 10 mg with a tablet weight of 115 mg.
  • T 5224 20g Polybulol pyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) 60g humidified, L arginine (Ajinomoto Co.) 60g humidified, direct hit mannitol (Parteck M100, Merck) ) 79.6 g, Canolepoxy methinolestarch sodium (Primogiel, Matsutani Chemical Co., Ltd.) 4.6 g, Magnesium stearate 5.8 g are weighed and mixed, sifted through a 30-mesh sieve, mixed, and compressed into tablets. The end. The tableting powder was tableted with a 6.5 mm diameter punch and dried at 40 ° C to obtain a tablet containing 115 mg of T-5224 10 mg with a tablet weight of 115 mg. [0076] Example 11
  • T 5224 10g Polybulol pyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) 3g humidified, L arginine (Ajinomoto Co.) 30g humidified, direct mannitol (Parteck M100, Merck) ) 67.4 g, carboxymethyl starch sodium (Primogiel, manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.) 2.3 g, and magnesium stearate 2.3 g were weighed and mixed, sieved with a 30-mesh sieve, and mixed to obtain a tableting powder. . The tableting powder was tableted with a 6.5 mm diameter punch and dried at 40 ° C to obtain a tablet containing 115 mg of T-5224 10 mg with a tablet weight of 115 mg.
  • T 5224 100mg, Polybulol pyrrolidone K-25 (Prasudone K25, ISP) 300mg, L-Arginine (Ajinomoto Co.) 600mg, ⁇ -cyclodextrin (Celdettas ⁇ -100, Nippon Food Processing Co., Ltd.) 1000mg, Crospopidone (Kollidon CL, manufactured by BASF) 40 mg and magnesium stearate 20 mg were weighed and mixed, passed through a 30-mesh sieve, and mixed to obtain a tableting powder. Tableting powder 206mg was tableted with a 8.5mm diameter punch to obtain tablets containing 10mg of T-5224.
  • T 5224 1.2g, Polybulol pyrrolidone K-17 (Collidon 17PF, BASF) 3.6g, L Arginine (Ajinomoto) 2.4g, Mannitol (Parteck M100, Merck) 8.4g, Crospopidone ( Kollidon CL (manufactured by BASF) 0.312 g and magnesium stearate 0.156 g were weighed and mixed, passed through a 30-mesh sieve, and mixed to obtain a tableting powder. Tableting powder 133.9mg was tableted with a punch with a diameter of 7.5mm to obtain a tablet containing 10mg of T-5224.
  • T 5224 1.2 g, Polybulol pyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) 3.6 g, L Arginine (Ajinomoto Co.) 3.6 g, Lactose for direct compression (Tabretose 80, Megre) 3.6 g, ⁇ —Weigh and mix cyclodextrin (Celdettas ⁇ —100, manufactured by Nippon Food Processing Co., Ltd.) 3.6 g, crospopidone (Collidon CL, manufactured by BASF) 0.312 g, and magnesium stearate 0.156 g, and after passing through a 30-mesh sieve, The mixture was mixed to obtain a tableting powder. Tableting powder 133.9mg was tableted with a 7.5mm diameter punch to give tablets containing T-5224 10mg.
  • T 5224 100mg, Polybylpyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) 300 mg, L-Arginine (Ajinomoto Co., Inc.) 300 mg, ⁇ -cyclodextrin (Celdettas ⁇ —100, Nippon Food Processing Co., Ltd.) 300 mg, Sodium carboxymethyl starch (Primodiesel, Matsutani Chemical Co., Ltd.) 20 mg, Magnesium stearate 10 mg Weighed, mixed, passed through a 30 mesh sieve, mixed, and tableted. Tableting powder 103mg was tableted with a punch with a diameter of 6.5mm to obtain a tablet containing T-5 224 10mg.
  • T 5224 5g Polybylpyrrolidone K-30 (Prasudon K29 / 32, ISP) 5g, L Arginine (Ajinomoto Co.) 15g, Direct hit mannitol (Parteck M100, Merck) 1.68g, Carboxymethyl starch sodium (Primodiel, Matsutani Chemical Co., Ltd.) 0.55 g and magnesium stearate 0.28 g were weighed and mixed, passed through a 30-mesh sieve, and mixed to obtain a mixed powder. The mixed powder was dry granulated to obtain T-5224 granules.
  • T 5224 2g Polybulol pyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) 2g, L Arginine (Ajinomoto Co.) 6g, Direct hit mannitol (Parteck M100, Merck) 12.1g, Sodium carboxymethyl starch (Primogiel, manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.) 0.5 g and magnesium stearate 0.5 g were weighed and mixed, passed through a 30-mesh sieve, and mixed to obtain a mixed powder. The mixed powder was filled into No. 2 capsules with a circular capsule filling machine in an amount of 230 mg to obtain capsules containing T 5224 20 mg.
  • T 5224 2g Polybulol pyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) 2g, L Arginine (Ajinomoto Co.) 6g, Corn starch 12 ⁇ lg, Carboxymethyl starch sodium (Primodiel, Matsutani Chemical) 0.5 g and 0.5 g of magnesium stearate were weighed and mixed, passed through a 30-mesh sieve, and then mixed to obtain a mixed powder. Capsules containing 2 mg of T 5224 were filled with 230 mg of No. 2 capsule using a round capsule filling machine.
  • T 5224 8g Polybulol pyrrolidone K-30 (Prasudon K29 / 32, ISP) 8g, L Arginine (Ajinomoto Co.) 24g, Carboxymethyl starch sodium (Primodiel, Made by Matsutani Chemical Co., Ltd.) 0.8g and Magnesium stearate 0.8g were weighed and mixed, passed through a 30-mesh sieve and then mixed to obtain a mixed powder. The mixed powder was filled into 416 mg of No. 0 capsule using a circular capsule filling machine to obtain a capsule containing T 5224 80 mg.
  • T 5224 4g Polybylpyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) 4g, L Arginine (Ajinomoto Co.) 1, Direct hit mannitol (Parteck M100, Merck) 24.2g, Sodium carboxymethyl starch (Primogiel, manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.) 0.9 g and magnesium stearate 0.9 g were weighed and mixed, passed through a 30-mesh sieve, and mixed to obtain a mixed powder. The mixed powder was filled into 460 mg of No. 0 capsule using a circular capsule filling machine to obtain a capsule containing T 5224 40 mg.
  • T 5224 lg Polybylpyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) Humidified lg, L-Arginine (Ajinomoto Co.) 3g, carboxymethyl starch sodium (Primodier, Matsutani) 0.1 g of magnesium stearate O.lg was weighed and mixed, passed through a 30-mesh sieve, and mixed to obtain a tableting powder. The tableting powder was tableted in a 10 mm diameter punch and dried at 40 ° C. to obtain a tablet containing T 5224 80 mg with a tablet weight of 416 mg.
  • T 5224 10g Polybylpyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) Humidified 10g, L Arginine (Ajinomoto Co.) 30g humidified, Carboxymethyl starch sodium (Primodier, Matsutani Chemical Co., Ltd.) (Manufactured) lg and magnesium stearate lg were weighed and mixed, passed through a 30-mesh sieve and mixed to obtain a tableting powder. The tableting powder was tableted with a 8.5 mm diameter punch and dried at 40 ° C to obtain a tablet containing 208 mg of T 5224 40 mg.
  • T-5224 Ammonium salt 106 mg, Polyburpyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) 300 mg, L-Arginine (Ajinomoto Co.) 300 mg, Lactose for direct compression (Tabletose 80, Megre) 1000 mg, Cross Popidone (Collidon CL, manufactured by BASF) 40 mg and magnesium stearate 20 mg were weighed and mixed, passed through a 30-mesh sieve, and mixed to obtain a tableting powder. Strike Tablets 176.6 mg were tableted with a 8 mm diameter punch to give tablets of T-5224 ammonium salt (containing 10 mg as T-5224).
  • T 5224 lg Polybulol pyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) 3g, L Arginine (Ajinomoto) 10g, Hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin (Seldex HP- ⁇ -CD, Nippon Food Processing Co., Ltd.) 10 g), Crospopidone (Collidon CL, manufactured by BASF) 0.48 g and Magnesium stearate 0.24 g were weighed and mixed, passed through a 30-mesh sieve, and mixed to obtain a tableting powder. Tableting powder 247.2mg was tableted with a 8.5mm diameter punch to obtain tablets containing 10mg of T-5224.
  • T 5224 50g Polybylpyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) 50g humidified, L-arginine (Ajinomoto Co.) 150g humidified, Direct hitting mannitol (Parteck M100, Merck) Product) 302g, carboxymethyl starch sodium (Primodier, Matsutani Chemical Co., Ltd.) 11.5g, magnesium stearate 11.5g are weighed and mixed, sieved through a 30 mesh sieve, mixed, did.
  • the tableting powder was tableted with a 8.5mm diameter punch and dried at 40 ° C to obtain a tablet containing T 5224 20mg with a tablet weight of 230mg.
  • T 5224 20g Polybylpyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) 21.5g, L Arginine (Ajinomoto Co.) humidified product 73.0g, Direct hit mannitol (Parteck M100, Merck) 121.5 g of pulverized product, 4.7 g of sodium carboxymethyl starch (Primogiel, manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.), and 4.6 g of magnesium stearate were weighed and mixed, sieved with a 30 mesh sieve, and mixed to obtain a tableting powder.
  • the tableting powder was tableted with a 8.5 mm diameter punch and dried at 50 ° C to obtain a tablet containing 20 mg of T-5224 with a tablet weight of 230 mg.
  • T 5224 800 mg was dissolved in 40 mL of O. lmol / L sodium hydroxide.
  • 480 mg of polyvinylenopyrrolidone K 30 (Prasudone K29 / 32, ISP) was dissolved, and then 4 mL of purified water was added to obtain a solution containing T 5224 10 mg / mL.
  • T 5224 800 mg was dissolved in 40 mL of O. lmol / L sodium hydroxide. After dissolving 720 mg of polyvinylenopyrrolidone K 30 (Prasudone K29 / 32, manufactured by ISP) in 4 mL of this solution, 4 mL of purified water was added to obtain a solution containing T 5224 10 mg / mL.
  • T 5224 160 mg was dissolved in 8 mL of O. lmol / L sodium hydroxide. After dissolving 480 mg of polyvinylpyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, manufactured by ISP) in this solution, 8 mL of O. lmol / L hydrochloric acid was added to obtain a solution containing ⁇ 3.5 containing T-5224 10 mg / mL. .
  • T 5224 160 mg was dissolved in 8 mL of O. lmol / L sodium hydroxide. After dissolving 480 mg of polybulur pyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) in this solution, add 8 mL of O. lmol / L tartaric acid to obtain a solution containing ⁇ 3.2 T-5224 10 mg / mL It was.
  • T 5224 160 mg was dissolved in 8 mL of O. lmol / L sodium hydroxide. After 480 mg of polyvinylpyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) was dissolved in this solution, 5 mL of purified water was added to 5 mL of this solution to obtain a solution containing ⁇ 10 ⁇ 8 T 5224 10 mg / mL .
  • T 5224 160 mg was dissolved in 8 mL of 10 mg / mL L-arginine aqueous solution. After dissolving 480 mg of polybulylpyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) in this solution, 8 mL of 0.1 mol / L hydrochloric acid was added to obtain a solution containing ⁇ 5.2 T-5224 10 mg / mL .
  • T 5224 160 mg was dissolved in 8 mL of 10 mg / mL L-arginine aqueous solution. After dissolving 480 mg of Polybulylpyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) in this solution, add 8 mL of O. lmol / L tartaric acid, and a solution containing ⁇ 3.3 T-10224 / 10 mg / mL Got. [0100]
  • Example 35 160 mg of T 5224 was dissolved in 8 mL of 10 mg / mL L-arginine aqueous solution. After dissolving 480 mg of Polybulylpyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) in this solution, add 8 mL of O. lmol / L tartaric acid, and a solution containing ⁇ 3.3 T-10224 / 10 mg / mL Got. [0100]
  • Example 35 160 mg of T 5224 was dissolved
  • T 5224 160 mg was dissolved in 8 mL of 20 mg / mL L-arginine aqueous solution. After dissolving 480 mg of polybulurpyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) in this solution, 8 mL of purified water was added to obtain a solution containing ⁇ 8.8 containing T-5224 10 mg / mL.
  • T 5224 lg was dissolved in 50 mL of O. lmol / L sodium hydroxide. After dissolving 3 g of polybulur pyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, manufactured by ISP) in this solution, 50 mL of purified water was added to obtain a T-5224 10 mg / mL solution containing ⁇ 10 ⁇ 8.
  • T 5224 lg was dissolved in 50 mL of O. lmol / L sodium hydroxide. After dissolving 3 g of polybulur pyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) in this solution, add 27 mL of 0.3 mol / L hydrochloric acid solution and 23 mL of purified water to this solution. A solution containing / mL was obtained.
  • T 5224 2 g was dissolved in 15.5 mL of 0.5 mol / L sodium hydroxide and 3.5 mL of purified water. 10 mL of this solution was made up to 10 mL with purified water, and 10 mL of this solution was made up to 10 mL with purified water. In 30 mL of this solution, 90 mg of polybulurpyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) was dissolved to obtain a solution containing ⁇ 2247.5 containing T-5224 lmg / mL.
  • T 5224 2 g was dissolved in 15.5 mL of 0.5 mol / L sodium hydroxide and 3.5 mL of purified water. This solution lOmL was made up to lOOmL with purified water, and this solution lOmL was made up to lOOmL with purified water. Furthermore, lOmL of this solution was made up to lOOmL with purified water. In this solution, 30 mg of polybulylpyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, manufactured by ISP) was dissolved to obtain a T-5224 O.lmg / mL solution containing ⁇ ⁇ 7.0.
  • T 5224 lg was dissolved in 43 mL of O. lmol / L sodium hydroxide.
  • 3 g of polybulur pyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) was dissolved.
  • To this solution was added 2.5 mL of lmol / L hydrochloric acid to obtain a solution containing ⁇ —5 ⁇ 9 containing T-5224 20 mg / mL.
  • T 5224 0.5 g was dissolved in 3.9 mL of 0.5 mol / L sodium hydroxide and 5.1 mL of purified water.
  • 1.5 g of Bolibulyl pyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) was dissolved to obtain a solution containing T5224 50 mg / mL having a pH of 8.3.
  • T 5224 and 0.5 g of L arginine were dissolved in 9 mL of purified water.
  • 1.5 g of polypyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) was dissolved.
  • 0.8 mL of lmol / L hydrochloric acid solution was added to obtain a solution containing 50 mg / mL T-5224 at pH 7.8.
  • T 5224 lg was dissolved in 7.7 mL of 0.5 mol / L sodium hydroxide and 10 mL of purified water.
  • 0.5 g of polybulurpyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) was dissolved to obtain a solution containing T 5224 50 mg / mL having a pH of 9.3.
  • T 5224 lg was dissolved in 7.7 mL of 0.5 mol / L sodium hydroxide and 10 mL of purified water.
  • Polybulpyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, manufactured by ISP) lg was dissolved in this solution to obtain a solution containing pH 9.0 T 5224 50 mg / mL.
  • T 5224 lg was dissolved in 7.7 mL of 0.5 mol / L sodium hydroxide and 10 mL of purified water. In this solution, 1.5 g of polybulurpyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) was dissolved to obtain a liquid solution containing 50 mg / mL T 5224 at pH 8.7.
  • T 5224 lg was dissolved in 7.7 mL of 0.5 mol / L sodium hydroxide and 10 mL of purified water.
  • 2 g of polybutyrrolidone K-30 was dissolved to obtain a solution containing pH 58.4 T 5224 50 mg / mL.
  • T 5224 lg was dissolved in 7.7 mL of 0.5 mol / L sodium hydroxide and 10 mL of purified water. In this solution, 3 g of polybulurpyrrolidone K-30 (Prasudone K29 / 32, ISP) was dissolved to obtain a solution containing pH 5.1 T 5224 50 mg / mL.
  • polybulurpyrrolidone K-30 Prasudone K29 / 32, ISP
  • T 5224 2 g was dissolved in 7.7 mL of lmol / L sodium hydroxide. The solution was dissolved Poribyurupi port pyrrolidone K-30 (Plasdone K29 / 32, ISP Co.) lg, to give the ⁇ ⁇ 10 ⁇ 0 of T- 5224 20 Omg / mL containing solution.
  • T 5224 2 g was dissolved in 7.7 mL of lmol / L sodium hydroxide. The solution was dissolved Poribyurupi port pyrrolidone K-30 (Plasdone K29 / 32, ISP Co.) 2 g, was obtained ⁇ ⁇ 9 ⁇ 4 of T- 5224 200 mg / mL containing solution.
  • the T-5224 oral composition containing the polybulurpyrrolidone of the present invention does not require a new production facility, is produced by a simple process, and can be stably dissolved even by a change in pH in the digestive tract. It is useful as an oral pharmaceutical composition that is maintained and has improved gastrointestinal absorption.

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Abstract

　３－｛５－［４－（シクロペンチルオキシ）－２－ヒドロキシベンゾイル］－２－［（３－ヒドロキシ－１，２－ベンズイソオキサゾール－６－イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその塩およびポリビニルピロリドンを含有することを特徴とする経口用組成物は、（１）新規な製造設備を必要とせず、（２）簡便な工程によって製造され、（３）消化管内でのpHの変化によっても安定に溶解を維持し、消化管吸収を向上させた経口用医薬組成物として有用である。

Description

明 細 書
3- { 5- [4- (シクロペンチルォキシ） 2 ヒドロキシベンゾィル ]—2— [ (3-ヒドロキシ - 1, 2-ベンズイソォキサゾール 6 ィノレ）メトキシ]フエ二ル} プロピオン酸またはその塩を含有する経口用組成物
技術分野
[0001] 本発明は、 3- { 5- [4- (シクロペンチルォキシ） 2—ヒドロキシベンゾィル ] 2
[ (3 ヒドロキシ 1 , 2 べンズイソォキサゾールー 6 ィル）メトキシ]フエ二ル}プ ロピオン酸またはその塩およびポリビュルピロリドンを含有することを特徴とする経口 用組成物に関する。
背景技術
[0002] 3— { 5— [4 （シクロペンチルォキシ） 2 ヒドロキシベンゾィル ] 2— [ (3 ヒド 口キシ 1 , 2 ベンズイソォキサゾール 6 ィル）メトキシ]フエニル }プロピオン酸（ 以下、 T 5224と称する。）またはその塩は、転写因子 AP— 1をターゲットとして炎 症疾患治療剤として開発中の化合物である（特許文献 1)。
T— 5224は、消化管内の液性（酸性から中性領域)で溶解度が低!/、難溶性薬物で ある。そのため、固形の T— 5224を経口投与した場合、消化管からの吸収が十分で ない。また、 T— 5224の塩基性溶液を経口投与した場合、消化管内の液性変化によ り T— 5224が析出し、十分な吸収が得られな!/、。
難溶性薬物の溶解性改善について種々の製剤技術が検討されている。例えば、（ 1)難溶性薬物を塩とすることによって溶解性を向上させる方法、（2)非晶質化させる 方法、（3)シクロデキストリンにより包接化することによって可溶化させる方法、（4)界 面活性剤を添加することによって可溶化させる方法、（5)難溶性薬物と親和性のある 溶剤（たとえば、マクロゴールおよびプロピレングリコールなど）に溶解させる方法、（6 )微粒子化する方法などが挙げられる。 （非特許文献 1)
しかし、（1)T— 5224の塩は、消化管内の液性変化により析出する、（2)界面活性 剤を添加して可溶化させる方法は、界面活性剤による消化管への損傷の懸念がある 、 （3)非晶質化させる方法、シクロデキストリンにより包接化する方法および微粒子化 する方法は、特別な製造機器、複雑な工程を必要とし、製造が容易ではない、（4)難 溶性薬物と親和性のある溶剤に溶解させる方法は、溶剤による副作用の懸念があり 、さらにソフトゼラチン化など、特別な製造機器、複雑な工程を必要とし、製造が容易 ではない。
経口投与時に優れた吸収が得られ、簡便に製造できる T— 5224またはその塩を 含有する製剤は、知られていない。
[0003] 特許文献 1：国際公開第 03/042150号パンフレット
非特許文献 1 :粉体工学会 製剤と粒子設計部会編、「すぐに役立つ粒子設計，加工 技術」、初版、株式会社じほう、 2003年 9月 1日、 p. 205-211
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] (1)新規な製造設備を必要とせず、（2)簡便な工程によって製造され、（3)消化管 内での pHの変化によっても安定に溶解を維持し、消化管吸収を向上させた経口用 組成物が望まれている。
課題を解決するための手段
[0005] このような状況下において、本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、 T 5224に ポリビュルピロリドンを添加した経口用組成物が、溶解性の低い中性領域にお!/、ても T— 5224の吸収を大きく向上させることを見出した。とりわけ、 T— 5224に 5W/V% 水溶液が pHIO以上を示す塩基性物質およびポリビュルピロリドンを添加した経口用 固形組成物ならびに T— 5224にポリビュルピロリドンを添加した経口用水性液剤が 、 T— 5224の吸収を大きく向上させることを見出し、本発明を完成するに至った。 発明の効果
[0006] 本発明のポリビュルピロリドンを含有する T— 5224経口用組成物は、（1)新規な製 造設備を必要とせず、（2)簡便な工程によって製造され、（3)消化管内での pHの変 化によっても安定に溶解を維持し、消化管吸収を向上させた経口用医薬組成物とし て有用である。
発明を実施するための最良の形態 [0007] 以下に本発明につ!/、て詳細に説明する。
本明細書中に使用される％は、特に断らない限り、重量％を意味し、 W/V%とは 2 0°Cにおける重量/体積％を意味する。 pHは、 20°Cにおける値を意味する。
[0008] 本発明の医薬組成物は、 T 5224またはその塩およびポリビュルピロリドン（PVP )を含有することを特徴とする経口用組成物である。
より具体的には、 T— 5224またはその塩、ポリビュルピロリドンおよび 5W/V%水 溶液が pHIO以上を示す塩基性物質を含有することを特徴とする経口用固形組成物 ならびに T— 5224またはその塩およびポリビュルピロリドンを含有することを特徴とす る経口水性液剤である。
[0009] 本発明の経口用固形組成物は、ポリビュルピロリドンおよび塩基性物質を含有しな い医薬組成物と比較して、難溶性である T— 5224の中性領域での溶解性を改善- 維持し、吸収性を大きく向上させた。
本発明に使用される T— 5224またはその塩は、たとえば、国際公開第 03/0421 50号パンフレットに記載の方法により製造することができる。
本発明の経口用固形組成物に含有される T— 5224の量は、組成物に対して 0.1〜 50%、好ましくは、 1〜30%であればよい。
T 5224またはその塩において、異性体（たとえば、幾何異性体および互変異性 体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水 和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
[0010] 使用される「5W/V%水溶液が pHIO以上を示す塩基性物質」としては、たとえば、 水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、メダルミン、アルギ ニンおよびアルギニン水和物ならびにそれらの塩などが挙げられる。好ましくは、 L アルギニンおよびその水和物ならびに炭酸カリウムが挙げられ、さらに好ましくは、 L アルギニンおよびその水和物が挙げられる。
アルギニンなどの光学異性体を有する物質は、 L体、 D体などの光学異性体、それ らの混合物およびそれらの水和物であってもよレ、。
塩基性物質の配合量は、 T— 5224に対して 0.1〜30重量部であればよぐ好ましく は、 0.5〜10重量部であればよい。さらに好ましくは、 1〜6重量部であればよい。 [0011] 本発明の経口用固形組成物に使用されるポリビュルピロリドンは、特に限定されな いが、たとえば、ポリビュルピロリドン K 30、ポリビュルピロリドン K— 25およびポリビ ニルピロリドン K— 17などが挙げられる。
ポリビュルピロリドンの配合量は、 T— 5224に対して 0.1〜30重量部であればよく、 好ましくは、 0.1〜6重量部であればよい。さらに好ましくは、 0.3〜3重量部であればよ い。
[0012] 本発明の経口用固形組成物は、さらに賦形剤を添加することができる。
賦形剤としては、たとえば、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビト ールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類； aーシク ロデキストリン、 /3—シクロデキストリン、 γ シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル /3 どのシクロデキストリン類；結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース 類；ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファ一化デンプンな どのでんぷん類などが挙げられる。これらの賦形剤は、いずれか一種または二種以 上を組み合わせて添加してもよい。好ましい賦形剤としては、糖アルコール類、糖類 およびシクロデキストリン類などの水溶性賦形剤が挙げられる。糖アルコール類として はマンニトール、糖類としては乳糖、シクロデキストリン類としては /3—シクロデキストリ ンおよびヒドロキシプロピル β—シクロデキストリンがさらに好ましい。
賦形剤の添加量は特に限定されず、剤型に応じた量を添加すればよ!/、。
[0013] 本発明の経口用固形組成物においては、本発明の効果を害さない範囲で、通常、 薬剤に用いられる添加物を使用することができる。このような添加物としては、崩壊剤 、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤および可 塑剤などが挙げられる。
崩壊剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロ一 スナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシ プロピルセルロースおよび部分 α化デンプンなどが挙げられる。
結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、カノレメロースナトリウムお よびメチルセルロースなどが挙げられる。 滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸力 ルシゥム、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケィ酸およびショ糖脂肪酸エステル などが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよ
Figure imgf000006_0001
着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化 鉄、食用赤色 102号、食用黄色 4号および食用黄色 5号などが挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハツ力油およびパインオイルなど の精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリー フレーノ 一、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップ ノレミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロン などの粉末香料;バニリン;ならびにェチルバ二リンなどが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジォクチル ナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。 コーティング剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアル キルメタクリレートコポリマー E、アミノアルキルメタクリレートコポリマー RS、ェチルセ ノレロース、酢酸フタノレ酸セノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロースフタレート、メタクリノレ 酸コポリマー L、メタクリル酸コポリマー LDおよびメタクリル酸コポリマー Sなどが挙げ られる。
可塑剤としては、たとえば、タエン酸トリエチル、マクロゴール、トリァセチンおよびプ ロピレンダリコールなどが挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよぐ配 合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう 適宜配合すればよい。
本発明の経口用固形組成物は、医薬上許容される賦形剤、担体および希釈剤な どの製剤助剤を適宜用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、速崩壊錠 剤、用時溶解型製剤、ドライシロップまたは粉体製剤などの製剤として利用できる。本 発明組成物は、難溶性物質である T— 5224を消化管内で溶解し、その状態を維持 させておくため、組成物である T— 5224、塩基性物質およびポリビュルピロリドンを 密着させておくことが好ましぐたとえば、錠剤、カプセル剤および造粒工程を経た製 剤 (顆粒剤、顆粒剤、細粒剤、散剤剤、速崩壊錠剤、用時溶解型製剤、ドライシロッ プまたは粉体製剤など）が好ましい。より好ましくは、錠剤、カプセル剤が挙げられる。 さらに好ましくは、錠剤が挙げられる。
投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜 選択できるが、通常、薬効を発揮しうる量を 1日、 1回から数回に分割して投与すれば よぐ通常成人に対して T— 5224として、 1日、 l〜2000mgを 1回から数回に分割して 投与すればよい。
[0015] 本発明の経口用固形組成物の製剤化は、特に限定されず、常法によって実施す ればよい。たとえば、錠剤の場合、流動層造粒、湿式破砕造粒、撹拌造粒、乾式造 粒および押出造粒などで造粒物を作製した後に打錠する方法ならびに直接打錠法 などの組成物を混合し、直接打錠する方法が挙げられる。カプセル剤の場合、造粒 物または組成物をそのまま充填する方法が挙げられる。本発明の経口用固形組成物 は必要であれば粉砕して使用してもよレ、。
錠剤を製造する場合は、直接打錠法が好ましぐ水溶性の直接打錠用賦形剤を使 用する直接打錠法がより好ましい。水溶性の直接打錠用賦形剤としては、たとえば、 直接打錠用乳糖、直接打錠用マンニトール、直接打錠用ソルビトールなどが挙げら れる。
直接打錠用賦形剤としては、直接打錠用マンニトールを使用するのが好まし!/、。
5W/V%水溶液力 ¾H10以上を示す塩基性物質として L アルギニンを使用して 直接打錠法によって製造する場合、 L アルギニン水和物または L アルギニンの 加湿品を使用して打錠し、ついで乾燥することが好ましい。さらに、 L アルギニン水 和物または L アルギニンの加湿品；およびポリビュルピロリドンの加湿品を使用して 打錠し、ついで乾燥することがより好ましい。 L アルギニン水和物または L アルギ ニンの加湿品を使用して打錠することにより、錠剤硬度などの物理的安定性が向上 する。
[0016] 本発明の経口水性液剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレン グリコール 6000などの可溶化剤または溶解補助剤を含む経口水性液剤と比較して 、 pHの変化に対する溶解維持効果 '安定性が格段に向上し、さらに、 T— 5224の吸 収性を大きく向上させた。
[0017] 本発明の経口水性液剤に使用される T— 5224またはその塩は、たとえば、国際公 開第 03/042150号パンフレットに記載の方法により製造することができる。
本発明の経口水性液剤に含有される T 5224の量は、経口水性液剤に対して 0.0 01〜50W/V%、好ましくは、 0.01〜20W/V%であればよい。
T 5224またはその塩において、異性体（たとえば、幾何異性体および互変異性 体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水 和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
[0018] 本発明の経口水性液剤に使用されるポリビュルピロリドンは、とくに限定されないが 、たとえば、ポリビニノレピロリドン K 30、ポリビュルピロリドン K— 25およびポリビュル ピロリドン K— 17などが挙げられる。ポリビュルピロリドンの配合量は、 T 5224また はその塩に対して 0.1〜100重量部であればよぐ好ましくは 0.5〜20重量部であれば よい。さらに好ましくは 1〜10重量部であればよい。
[0019] 本発明の経口水性液剤は、特に限定されず、常法によって製剤化すればよ!/、。た とえば、 T— 5224またはその塩およびポリビュルピロリドンを水性溶媒で溶解する。 好ましくは塩基性物質を溶解した水性溶媒で溶解する。塩基性物質としては、たとえ ば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、乳 酸ナトリウム、クェン酸ナトリウムおよび L—アルギニンなどが挙げられる。
また、得られた水性液剤は、必要に応じて pH調整剤などで pHを調整することができ 本発明の経口水性液剤は、 ρΗ1〜10であることが好ましぐ pH3〜9であることがさら に好ましい。
[0020] 本発明の経口水性液剤は、発明の効果を害さない範囲で、通常、薬剤に用いられ る添加物を使用することができる。このような添加物としては、 pH調整剤、矯味剤、着 香剤、界面活性剤および溶解剤などが挙げられる。
pH調整剤としては、たとえば、塩酸、クェン酸、グリシン、コハク酸、酢酸、酒石酸、 乳酸およびマレイン酸などが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよ
Figure imgf000009_0001
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハツ力油およびパインオイルなど の精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリー フレーノ 一、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップ ノレミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロン などの粉末香料;バニリン;ならびにェチルバ二リンなどが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジォクチル ナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。 溶解剤としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル、グリセリンなど挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよぐ配 合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう 適宜配合すればよい。
[0021] 本発明の経口水性液剤は、医薬上許容される賦形剤、担体および希釈剤などの製 剤助剤を適宜用いて、液剤、シロップ剤、リモナーデ剤などの製剤として利用できる。 また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて 適宜選択できるが、通常、薬効を発揮しうる量を 1日、 1回から数回に分割して投与す ればよぐ通常成人に対して T— 5224として、 1日、 l〜2000mgを 1回から数回に分 割して投与すればよい。
[0022] 次に、本発明の有用性を以下の試験例で説明する。
試験例 1 溶出試験 (経口用固形組成物）
試料は、実施例 1の組成物および比較例 1〜3の組成物を用いた。いずれも T 52 24を 10mg含む錠剤である。
日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行った。ノ ドルの回転数は 50rpmとした 。 日本薬局方崩壊試験第 1液 250mLに試料を投入し、 30分間撹拌した (試験液 pHl. 2)。 30分後に 0.2mol/Lリン酸水素ニナトリウム 125mLを添加（試験液 ρΗ5·6)し、さらに 30分後に 125mLを添加（試験液 pH6.8)し、経時的に pHを変動させる方法とした。経 時的に試験溶液を採取し、 T- 5224の溶出率（％)を吸光度法により求めた。結果 を表 1に示す。
[表 1] 溶出時間
試料 ェ CJ1
実施例 1 18.5 61.9 53.8
比較例 1 0.1 0.5 9.3
α寸寸
比較例 ェェ
2 0.3 0.8 8.4
比較例 3 0.2 1.6 ,O 22.9
[0024] T 5224、ポリビュルピロリドンおよび L—アルギニンを含有した実施例 1の錠剤は g gェェ
、ポリビュルピロリドンおよび L アルギニンを含有O C Vvし*な!/、比較例 1の錠剤、ポリビュル ピロリドンを含有し L アルギニンを含有しない比較例 2の錠剤、 L アルギニンを含 有しポリビュルピロリドンを含有しない比較例 3の錠剤よりも酸性および中性領域の試 験液にぉレ、て良好な溶出性を示した。
[0025] 試験例 2 溶出試験 (経口用固形組成物）
試料は、実施例 2の組成物、実施例 3の組成物および比較例 4〜7の組成物を用い た。いずれも T— 5224を 10mg含む錠剤である。
試験例 1と同様の pH変動型溶出試験を行った。結果を表 2に示す。
[0026] [表 2] 溶出時間
試料 実施例 2 55.9 81.1 93.3
実施例 3 47.1 68.3 76.2
比較例 4 6.1 10.6 20.6
比較例 5 0.1 2.1 14.3
比較例 6 0.1 1.6 1 1.4
比較例 7 1.4 10.4 18.3
[0027] 塩基性物質として L アルギニンを添加した実施例 2の組成物、炭酸カリウムを添 加した実施例 3の組成物は、 5W/V%水溶液力 ¾H10未満の塩基性物質である炭酸 水素ナトリウムを添加した比較例 4の組成物、弱酸性の水溶性添加物であるグリシン を添加した比較例 5の組成物、水に溶解しな!/、塩基性物質の無水リン酸水素カルシ ゥムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加した比較例 6および 7の組成物よ りも良好な溶出十生を示した。
[0028] 試験例 3 溶出試験 (経口用固形組成物）
試料は、実施例 8〜； 11および比較例 9、比較例 10の組成物を用いた。いずれも T — 5224を 10mg含む錠剤またはカプセルである。
日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行った。ノ ドルの回転数は 50rpmとした 。 ρΗ6·8のマッキュルバイン (Mcllvaine)緩衝液 900mLに試料を投入し、 30分間撹拌し た。経時的に試験溶液を採取し、 T— 5224の溶出率（％)を吸光度法により求めた。 ρΗ6·8のマッキュルバイン緩衝液は、 O. lmol/Lクェン酸および 0.2mol/Lリン酸水素二 ナトリウムを用いて PH6.8に調整した。結果を表 3に示す。
[0029] [表 3] 試料 溶出時間
15分 30分
実施例 8 85.1 83.2
実施例 9 86.0 85.1
実施例 1 0 74.8 91.7
実施例 1 1 78.7 76.1
比較例 9 57.8 61.3
比較例 1 0 0.0 1.4
[0030] T— 5224に対して L—アルギニンを 3倍重量添加し、ポリビュルピロリドンを添加し なレ、比較例 9の組成物および T 5224をカプセルに充填した比較例 10の組成物に 比較し、ポリビュルピロリドンの重量比を 0.3倍量 (実施例 11)、 0.5倍量 (実施例 8)、 1 倍量 (実施例 9)、 3倍量 (実施例 10)添加した組成物はいずれも良好な溶出性を示し た。
[0031] 試験例 4 溶出試験 (経口用固形組成物）
試料は、実施例 17および 18の組成物を用いた。いずれも T—5224を 20mg含有す 剤である。
日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行った。ノ ドルの回転数は 50rpmとした 。 0.025mol/Lクェン酸および 0.05mol/Lリン酸水素ニナトリウムを用いて ρΗ6·8に調整 した緩衝液 900mLに試料を投入し、 30分間撹拌した。経時的に試験溶液を採取し、 T— 5224の溶出率（％)を吸光度法により求めた。結果を表 4に示す。
[0032] [表 4] 溶出時間
15分 30分
実施例 1 7 90.9 93.2
実施例 1 8 84.0 86.5
[0033] 賦形剤として直打用マンニトールを添加した実施例 17の組成物およびトウモロコシ デンプンを添加した実施例 18の組成物は、レ、ずれも良好な溶出性を示した。
[0034] 試験例 5 溶出試験 (経口用固形組成物）
試料は、実施例 19、 20および 22の組成物を用いた。 Τ—5224を 80mgおよび 40m g含有したカプセル剤ならびに T— 5224を 40mg含有した錠剤である。
試験例 4と同様の溶出試験を行った。結果を表 5に示す。
[0035] [表 5] 溶出時間
15分 30分
実施例 1 9 92.6 85.4
実施例 20 93.1 97.5
実施例 22 82.8 99.2
[0036] T— 5224を 40mg含有した実施例 22の錠剤および実施例 20のカプセル剤ならび に T— 5224を 80mg含有した実施例 19のカプセル剤は、いずれも良好な溶出性を示 した。
[0037] 試験例 6 ィヌの経口投与試験 (経口用固形組成物）
試料は、実施例 4〜； 10および比較例 8の組成物を用いた。
体重 10〜15kgの雄性ビーグル犬（n = 4〜6匹）を投与前日力、ら約 17時間絶食させ 、実施例 4〜10の試料では、 T— 5224として 10mg/kg、比較例 8の試料では、 T—5 224として 30mg/kg経口投与した。投与後、水 20mLを摂取させた。経時的に前肢静 脈より採血し、得られた血漿をァセトニトリルで除タンパク処理後、 LC MS/MS法 にて T— 5224の濃度を測定し、 0〜6時間の血漿中濃度一時間曲線下面積 (AUC) 値を求めた。 AUC値の単位は、 g'hr/mLである。結果を表 6に示す。
[表 6] 投与組成 (含有物質の比率） 投与量 0-6
- 5224PVRL-アルギニン
実施例 4 1 3 6 10 0.72
実施例 5 1 3 3 10 0.66
実施例 6 1 3 2 10 0.35
実施例 7 1 3 1 10 0.25
実施例 8 1 0. 5 3 10 0.83
実施例 9 1 1 3 10 0.71
実施例 1 0 1 3 3 10 0.52
比較例 8 原薬カプセル充填品 30 0.13
[0039] 投与量として 30mg/kgを経口投与した比較例 8に比較して、 10mg/kgを経口投与し た本発明の経口用固形組成物（実施例 4〜； 10)の AUC値は、大きく向上した。
[0040] 試験例 7 中性における溶解性 (経口水性液剤）
試料は、実施例 27〜29の組成物および比較例 11〜； 13の組成物を用いた。いず れも T 5224 10mg/mLを含む液剤である。
T— 5224濃度力 約 100 g/mLとなるように ρΗ6·8の緩衝液（O. lmol/Lクェン酸お よび 0.2mol/Lリン酸水素ニナトリウムを用いて調整）で各試料を希釈した。この溶液を 37°C水浴中で静置し、 1時間後に遠心分離を行い、上清中の T— 5224の濃度 g/ mL)を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。結果を表 7に示す。
[0041] [表 7] 静置時間
試料
Ohr 1 hr
実施例 27 98.8 98.1
実施例 28 104.4 101.7
実施例 29 103.1 103.6
比較例 1 1 5.9 8.2
比較例 1 2 20.8 20.4
比較例 1 3 8.6 9.7
[0042] 添加物を含まない比較例 11、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有した比較 例 12およびマクロゴール 6000を含有した比較例 13の液剤に対し、ポリビュルピロリ ドンを含有した実施例 27〜29の液剤は!/、ずれも、 pH6.8緩衝液で希釈しても良好な 溶解性維持を示した。
[0043] 試験例 8 溶出試験 (経口水性液剤）
試料は、実施例 30〜 35の組成物および比較例 14〜 15の組成物を用いた。 日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行った。ノ ドルの回転数は 50rpmとした 。 日本薬局方崩壊試験第 1液 250mLに T— 5224を 10mg含む試料を投入し、 30分間 撹拌した（試験液 ρΗ1·2)。 30分後に 0.2mol/Lリン酸水素ニナトリウム 125mLを添加（ 試験液 ρΗ5·6)し、さらに 30分後に 125mLを添加（試験液 ρΗ6·8)し、経時的に ρΗを変 動させる方法とした。経時的に試験溶液を採取し、 Τ— 5224の溶出率（％)を吸光度 法により求めた。結果を表 8に示す。
[0044] [表 8]
溶出時間
試料
15分 45分 90分
実施例 30 98.4 95.4 96.4
実施例 31 96.8 92.4 96.9
実施例 32 100.5 100.0 96.6
実施例 33 93.0 94.4 90.1
実施例 34 92.5 90.7 83.9
実施例 35 90.6 90.2 86.5
比較例 1 4 0.0 1.3 13.6
比較例 1 5 10.0 41.4 57.6
[0045] 水で懸濁した比較例 14、塩基性水溶液である比較例 15に比較して、ポリビュルピ 口リドンを含有した酸性水溶液である実施例 30、 31、 33、 34およびポリビュルピロリ ドンを含有した塩基性水溶液である実施例 32、 35は、いずれも良好な溶解維持性を 示した。
[0046] 試験例 9 ィヌの経口投与試験 (経口水性液剤）
試料は、実施例 36、 37および比較例 16の組成物を用いた。
体重 10〜15kgの雄性ビーグル犬（4〜5匹）を投与前日力 約 17時間絶食させ、実施 例 36および 37の試料では、 T— 5224として 10mg/kg、比較例 16の試料では T— 52 24として 30mg/kg経口投与した。投与後、水 20mLを摂取させた。経時的に前肢静脈 より採血し、得られた血漿をァセトニトリルで除タンパク処理後、 LC MS/MS法に て T 5224の濃度を測定し、 0〜6時間の血漿中濃度一時間曲線下面積 (AUC)値 を求めた。 AUC値の単位は、 g'hr/mLである。結果を表 9に示す。
[0047] [表 9] 料 投与組成 投与量（mg/kg) AUC 実施例 36 液剤 (アルカリ性） 10 0.48
実施例 37 液剤 (酸性） 10 0.49
比較例 1 6 原薬のみカプセル充填 30 0.13
[0048] 投与量として 30mg/kgを経口投与した比較例 16に比較して、 10mg/kgを経口投与 した本発明の経口用固形組成物（実施例 36、 37)の AUC値は、大きく向上した。 [0049] 次に、本発明を実施例および比較例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定 されるものではない。また、経口用固形組成物の実施例および比較例において、 T 5224および L—アルギニンは、レ、ずれも粉砕して使用した。
[0050] 比較例 1
T 5224 150mg、直打用乳糖（タブレトーズ 80、メグレ社製） 2400mg、クロスポピド ン（コリドン CL、 BASF社製） 52.5mg、ステアリン酸マグネシム 22.5mgを秤量、混合し 、 30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末 175mgを直径 8.0mmの杵に て打錠し、 T— 5224 10mg含有錠剤を得た。
[0051] 比較例 2
T 5224 150mg、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 450 mg、直打用乳糖（タブレトーズ 80、メグレ社製） 1950mg、クロスポピドン（コリドン CL、 BASF社製） 52.5mg、ステアリン酸マグネシム 22.5mgを秤量、混合し、 30メッシュの篩 で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末 175mgを直径 8.0mmの杵にて打錠し、 T— 5 224 10mg含有錠剤を得た。
[0052] 比較例 3
T 5224 150mg、 L アルギニン（味の素社製） 450mg、直打用乳糖（タブレトーズ 80、メグレ社製） 1950mg、クロスポピドン（コリドン CL、 BASF社製） 52.5mg、ステアリ ン酸マグネシム 22.5mgを秤量、混合し、 30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とし た。打錠末 175mgを直径 8.0mmの杵にて打錠し、 T— 5224 10mg含有錠剤を得た。
[0053] 比較例 4
T 5224 100mg、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 300 mg、炭酸水素ナトリウム 1000mg、 /3—シクロデキストリン（セルデッタス B— 100、 日本 食品加工社製） 1000mg、クロスポピドン（コリドン CL、 BASF社製） 50mg、ステアリン酸 マグネシム 25mgを秤量、混合し、 30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打 錠末 247.5mgを直径 8.5mmの杵にて打錠し、 T—5224 10mg含有錠剤を得た。
[0054] 比較例 5
T 5224 100mg、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 300 mg、グリシン 600mg、 /3—シクロデキストリン（セルデッタス B— 100、 日本食品加工社 製） 1000mg、クロスポピドン（コリドン CL、 BASF社製）40mg、ステアリン酸マグネシム 2 Omgを秤量、混合し、 30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末 206mg を直径 8.5mmの杵にて打錠し、 T— 5224 10mg含有錠剤を得た。
[0055] 比較例 6
T 5224 100mg、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 300 mg、無水リン酸水素カルシウム（フジカリン SG、冨士化学） 600mg、 βーシクロデキス トリン（セルデッタス Β— 100、 日本食品加工社製） 1000mg、クロスポピドン（コリドン CL 、 BASF社製） 40mg、ステアリン酸マグネシム 20mgを秤量、混合し、 30メッシュの篩で 篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末 206mgを直径 8.5mmの杵にて打錠し、 T 52 24 10mg含有錠剤を得た。
[0056] 比較例 7
T 5224 100mg、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 300 mg、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン VS2、冨士化学） 600mg、 βーシクロ デキストリン（セルデッタス Β— 100、 日本食品加工社製） 1000mg、クロスポピドン（コリ ドン CL、 BASF社製） 40mg、ステアリン酸マグネシム 20mgを秤量、混合し、 30メッシュ の篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末 206mgを直径 8.5mmの杵にて打錠し、 T- 5224 10mg含有錠剤を得た。
[0057] 比較例 8
T— 5224を 60メッシュで篩過し、 450mgを 000号カプセルに充填し、 T 5224 450 mg含有カプセル剤を得た。
[0058] 比較例 9
T 5224 100mg、 L アルギニン（味の素社製） 300mg、直打用マンニトール（Part eck M100、メルク社製） 910mg、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジエル、 松谷化学社製） 27mg、ステアリン酸マグネシム 14mgを秤量、混合し、 30メッシュの篩 で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末 135mgを直径 7mmの杵にて打錠し、 T— 52 24 10mg含有錠剤を得た。
[0059] 比較例 10
T 5224 10mgを 4号カプセルに充填し、 T— 5224 10mg含有カプセル剤を得た。 [0060] 比較例 11
T 5224 800mgを O. lmol/L水酸化ナトリウム 40mLで溶解した。この溶液 4mLに精 製水 4mLを添加し、 T- 5224 10mg/mL含有液剤を得た。
[0061] 比較例 12
T 5224 800mgを O. lmol/L水酸化ナトリウム 40mLで溶解した。この溶液 4mLにヒド ロキシプロピルメチルセルロース（TC_5E、信越化学製） 720mgを溶解した。この溶液 に精製水 4mLを添加し、 T- 5224 10mg/mL含有液剤を得た。
[0062] 比較例 13
T 5224 800mgを O. lmol/L水酸化ナトリウム 40mLで溶解した。この溶液 4mLにポリ エチレングリコール 6000 720mgを溶解した。この溶液に精製水 4mLを添加し、 T— 5 224 10mg/mL含有液剤を得た。
[0063] 比較例 14
T- 5224 10mgを精製水 5mLに懸濁し、 T— 5224 10mg含有懸濁剤を得た。
[0064] 比較例 15
T— 5224三ナトリウム塩 12.7mgを精製水 5mLに溶解し、 T 5224 10mg含有水溶液 剤を得た。
[0065] 比較例 16
T— 5224を 60メッシュで篩過した末 450mgを 000号カプセルに充填し、 T— 5224 450mg含有カプセル剤を得た。
[0066] 実施例 1
T 5224 150mg、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 450 mg、 L—アルギニン（味の素社製） 450mg、直打用乳糖 (タブレトーズ 80、メグレ社製） 1500mg、クロスポピドン（コリドン CL、 BASF社製） 52.5mg、ステアリン酸マグネシム 22 • 5mgを秤量、混合し、 30メッシュ（目開き 500 in)の篩で篩過後、混合し、打錠末とし た。打錠末 175mgを直径 8.0mmの杵にて打錠し、 T— 5224 10mg含有錠剤を得た。
[0067] 実施例 2
T 5224 100mg、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 300 mg、 L—アルギニン（味の素社製） 600mg、 [iーシクロデキストリン（セルデッタス B— 1 00、 日本食品加工社製） 1000mg、クロスポピドン（コリドン CL、 BASF社製） 40mg、ス テアリン酸マグネシム 20mgを秤量、混合し、 30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠 末とした。打錠末 206mgを直径 8.5mmの杵にて打錠し、 T— 5224 10mg含有錠剤を 得た。
[0068] 実施例 3
T 5224 100mg、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 300 mg、炭酸カリウム 600mg、 /3—シクロデキストリン（セルデッタス B— 100、 日本食品加 ェ社製） 1000mg、クロスポピドン（コリドン CL、 BASF社製）4 Omg、ステアリン酸マグネ シム 20mgを秤量、混合し、 30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末 2 06mgを直径 8.5mmの杵にて打錠し、 T 5224 10mg含有錠剤を得た。
[0069] 実施例 4
T 5224 1.2g、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 3.6g、 L アルギニン（味の素社製） 7.2g、直打用乳糖 (タブレトーズ 80、メグレ社製） 3.6g、 クロスポピドン（コリドン CL、 BASF社製） 0.312g、ステアリン酸マグネシム 0.156gを秤 量、混合し、 30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末 133.9mgを直径 7.5mmの杵にて打錠し、 T— 5224 10mg含有錠剤を得た。
[0070] 実施例 5
T 5224 10g、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 30g、 L アルギニン（味の素社製） 30g、直打用乳糖（Pharmatose DCL— 14、DMV社 製） 61.1g、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジエル、松谷化学社製） 2.6g、 ステアリン酸マグネシム 1.3gを秤量、混合し、 30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠 末とした。打錠末 135mgを直径 7.0mmの杵にて打錠し、 T— 5224 10mg含有錠剤を 得た。
[0071] 実施例 6
T 5224 1.2g、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 3.6g、 L アルギニン（味の素社製） 2.4g、直打用乳糖 (タブレトーズ 80、メグレ社製） 8.4g、 クロスポピドン（コリドン CL、 BASF社製） 0.312g、ステアリン酸マグネシム 0.156gを秤 量、混合し、 30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末 133.9mgを直径 7.5mmの杵にて打錠し、 T— 5224 10mg含有錠剤を得た。
[0072] 実施例 7
T 5224 1.2g、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 3.6g、 L—アルギニン（味の素社製） 1.2g、直打用乳糖 (タブレトーズ 80、メグレ社製） 9.6g、 コリドン CL (BASF社製） 0.312g、ステアリン酸マグネシム 0· 156gを秤量、混合し、 30メ ッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末 133.9mgを直径 7.5mmの杵にて 打錠し、 T— 5224 10mg含有錠剤を得た。
[0073] 実施例 8
T 5224 20g、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 10gを 加湿したもの、 L アルギニン（味の素社製） 60gを加湿したもの、直打用マンニトール (Parteck M100、メルク社製）の粉砕品 129.7g、カノレポキシメチノレスターチナトリウム (プリモジエル、松谷化学社製） 4.6g、ステアリン酸マグネシム 5.8gを秤量、混合し、 30 メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径 6.5mmの杵にて打錠し た後、 40°Cで乾燥し、錠剤重量 115mgの T— 5224 10mg含有錠剤を得た。
[0074] 実施例 9
T 5224 20g、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 20gを 加湿したもの、 L アルギニン（味の素社製） 60gを加湿したもの、直打用マンニトール (Parteck M100、メルク社製）の粉砕品 119.6g、カノレポキシメチノレスターチナトリウム (プリモジエル、松谷化学社製） 4.6g、ステアリン酸マグネシム 5.8gを秤量、混合し、 30 メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径 6.5mmの杵にて打錠し た後、 40°Cで乾燥し、錠剤重量 115mgの T— 5224 10mg含有錠剤を得た。
[0075] 実施例 10
T 5224 20g、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 60gを 加湿したもの、 L アルギニン（味の素社製） 60gを加湿したもの、直打用マンニトール (Parteck M100、メルク社製）の粉砕品 79.6g、カノレポキシメチノレスターチナトリウム（ プリモジエル、松谷化学社製） 4.6g、ステアリン酸マグネシム 5.8gを秤量、混合し、 30メ ッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径 6.5mmの杵にて打錠した 後、 40°Cで乾燥し、錠剤重量 115mgの T— 5224 10mg含有錠剤を得た。 [0076] 実施例 11
T 5224 10g、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 3gを 加湿したもの、 L アルギニン（味の素社製） 30gを加湿したもの、直打用マンニトール (Parteck M100、メルク社製）の粉砕品 67.4g、カルボキシメチルスターチナトリウム（ プリモジエル、松谷化学社製） 2.3g、ステアリン酸マグネシム 2.3gを秤量、混合し、 30メ ッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径 6.5mmの杵にて打錠した 後、 40°Cで乾燥し、錠剤重量 115mgの T— 5224 10mg含有錠剤を得た。
[0077] 実施例 12
T 5224 100mg、ポリビュルピロリドン K— 25 (プラスドン K25、 ISP社製） 300mg、 L—アルギニン（味の素社製） 600mg、 βーシクロデキストリン（セルデッタス Β— 100、 日本食品加工社製） 1000mg、クロスポピドン（コリドン CL、 BASF社製） 40mg、ステア リン酸マグネシム 20mgを秤量、混合し、 30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とし た。打錠末 206mgを直径 8.5mmの杵にて打錠し、 T— 5224 10mg含有錠剤を得た。
[0078] 実施例 13
T 5224 1.2g、ポリビュルピロリドン K— 17 (コリドン 17PF、 BASF社製） 3.6g、 L アルギニン（味の素社製） 2.4g、直打用マンニトール（Parteck M100、メルク社製 ) 8.4g、クロスポピドン（コリドン CL、 BASF社製） 0.312g、ステアリン酸マグネシム 0.156 gを秤量、混合し、 30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末 133.9mgを 直径 7.5mmの杵にて打錠し、 T— 5224 10mg含有錠剤を得た。
[0079] 実施例 14
T 5224 1.2g、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 3.6g、 L アルギニン（味の素社製） 3.6g、直打用乳糖 (タブレトーズ 80、メグレ社製） 3.6g、 β—シクロデキストリン（セルデッタス Β— 100、 日本食品加工社製） 3.6g、クロスポピド ン（コリドン CL、 BASF社製） 0.312g、ステアリン酸マグネシム 0.156gを秤量、混合し、 30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末 133.9mgを直径 7.5mmの杵 にて打錠し、 T- 5224 10mg含有錠剤を得た。
[0080] 実施例 15
T 5224 100mg、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 300 mg、 L—アルギニン（味の素社製） 300mg、 βーシクロデキストリン（セルデッタス Β— 1 00、 日本食品加工社製） 300mg、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジエル、 松谷化学社製） 20mg、ステアリン酸マグネシム 10mgを秤量、混合し、 30メッシュの篩 で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末 103mgを直径 6.5mmの杵にて打錠し、 T— 5 224 10mg含有錠剤を得た。
[0081] 実施例 16
T 5224 5g、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 5g、 L アルギニン（味の素社製） 15g、直打用マンニトール（Parteck M100、メルク社製） 1.68g、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジエル、松谷化学社製） 0.55g、ス テアリン酸マグネシム 0.28gを秤量、混合し、 30メッシュの篩で篩過後、混合し、混合 末とした。混合末を乾式造粒し、 T— 5224顆粒剤を得た。
[0082] 実施例 17
T 5224 2g、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 2g、 L アルギニン（味の素社製） 6g、直打用マンニトール（Parteck M100、メルク社製） を粉砕したもの 12.1g、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジエル、松谷化学 社製） 0.5g、ステアリン酸マグネシム 0.5gを秤量、混合し、 30メッシュの篩で篩過後、混 合し、混合末とした。混合末を円形カプセル充填機を用いて 2号カプセルに 230mg充 填し、 T 5224 20mg含有カプセル剤を得た。
[0083] 実施例 18
T 5224 2g、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 2g、 L アルギニン（味の素社製） 6g、トウモロコシデンプン 12· lg、カルボキシメチルスター チナトリウム（プリモジエル、松谷化学社製） 0.5g、ステアリン酸マグネシム 0.5gを秤量、 混合し、 30メッシュの篩で篩過後、混合し、混合末とした。混合末を円形カプセル充 填機を用いて 2号カプセルに 230mg充填し、 T 5224 20mg含有カプセル剤を得た
〇
[0084] 実施例 19
T 5224 8g、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 8g、 L アルギニン（味の素社製） 24g、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジエル、 松谷化学社製） 0.8g、ステアリン酸マグネシム 0.8gを秤量、混合し、 30メッシュの篩で 篩過後、混合し、混合末とした。混合末を円形カプセル充填機を用いて 0号カプセル に 416mg充填し、 T 5224 80mg含有カプセル剤を得た。
[0085] 実施例 20
T 5224 4g、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 4g、 L アルギニン（味の素社製） 1 、直打用マンニトール（Parteck M100、メルク社製） を粉砕したもの 24.2g、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジエル、松谷化学 社製） 0.9g、ステアリン酸マグネシム 0.9gを秤量、混合し、 30メッシュの篩で篩過後、混 合し、混合末とした。混合末を円形カプセル充填機を用いて 0号カプセルに 460mg充 填し、 T 5224 40mg含有カプセル剤を得た。
[0086] 実施例 21
T 5224 lg、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） lgを加 湿したもの、 L—アルギニン（味の素社製） 3gを加湿したもの、カルボキシメチルスター チナトリウム（プリモジエル、松谷化学社製） 0.1g、ステアリン酸マグネシム O. lgを秤量、 混合し、 30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径 10mmの杵に て打錠した後、 40°Cで乾燥し、錠剤重量 416mgの T 5224 80mg含有錠剤を得た。
[0087] 実施例 22
T 5224 10g、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 10gを 加湿したもの、 L アルギニン（味の素社製） 30gを加湿したもの、カルボキシメチルス ターチナトリウム（プリモジエル、松谷化学社製） lg、ステアリン酸マグネシム lgを秤量 、混合し、 30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径 8.5mmの杵 にて打錠した後、 40°Cで乾燥し、錠剤重量 208mgの T 5224 40mg含有錠剤を得た
〇
[0088] 実施例 23
T— 5224アンモニゥム塩 106mg、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32 、 ISP社製） 300mg、 L アルギニン（味の素社製） 300mg、直打用乳糖（タブレトーズ 8 0、メグレ社製） 1000mg、クロスポピドン（コリドン CL、 BASF社製） 40mg、ステアリン酸 マグネシム 20mgを秤量、混合し、 30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打 錠末 176.6mgを直径 8mmの杵にて打錠し、 T— 5224アンモニゥム塩の錠剤（T— 52 24として 10mgを含有）を得た。
[0089] 実施例 24
T 5224 lg、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 3g、 L アルギニン（味の素社製） 10g、ヒドロキシプロピル βーシクロデキストリン（セルデ ックス HP— β -CD, 日本食品加工社製） 10g、クロスポピドン（コリドン CL、 BASF社 製） 0.48g、ステアリン酸マグネシム 0.24gを秤量、混合し、 30メッシュの篩で篩過後、混 合し、打錠末とした。打錠末 247.2mgを直径 8.5mmの杵にて打錠し、 T— 5224 10mg 含有錠剤を得た。
[0090] 実施例 25
T 5224 50g、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 50gを 加湿したもの、 L アルギニン（味の素社製） 150gを加湿したもの、直打用マンニトー ル（Parteck M100、メルク社製）を粉砕したもの 302g、カルボキシメチルスターチナ トリウム（プリモジエル、松谷化学社製） 11.5g、ステアリン酸マグネシム 11.5gを秤量、 混合し、 30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径 8.5mmの杵 にて打錠した後、 40°Cで乾燥し、錠剤重量 230mgの T 5224 20mg含有錠剤を得た
〇
[0091] 実施例 26
T 5224 20g、ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 21.5g 、 L アルギニン（味の素社製）の加湿品 73.0g、直打用マンニトール（Parteck M10 0、メルク社製）の粉砕品 121.5g、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジエル、 松谷化学社製） 4.7g、ステアリン酸マグネシム 4.6gを秤量、混合し、 30メッシュの篩で 篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径 8.5mmの杵にて打錠した後、 50°Cで乾 燥し、錠剤重量 230mgの T— 5224 20mg含有錠剤を得た。
[0092] 実施例 27
T 5224 800mgを O. lmol/L水酸化ナトリウム 40mLで溶解した。この溶液 4mLにポリ ビニノレピロリドン K 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 240mgを溶解した後、精製 水 4mLを添加し、 T 5224 10mg/mL含有液剤を得た。 [0093] 実施例 28
T 5224 800mgを O. lmol/L水酸化ナトリウム 40mLで溶解した。この溶液 4mLにポリ ビニノレピロリドン K 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 480mgを溶解した後、精製 水 4mLを添加し、 T 5224 10mg/mL含有液剤を得た。
[0094] 実施例 29
T 5224 800mgを O. lmol/L水酸化ナトリウム 40mLで溶解した。この溶液 4mLにポリ ビニノレピロリドン K 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 720mgを溶解した後、精製 水 4mLを添加し、 T 5224 10mg/mL含有液剤を得た。
[0095] 実施例 30
T 5224 160mgを O. lmol/L水酸化ナトリウム 8mLで溶解した。この溶液にポリビニ ルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 480mgを溶解した後、 O. lmol/L 塩酸 8mLを加え、 ρΗ3·5の T—5224 10mg/mL含有液剤を得た。
[0096] 実施例 31
T 5224 160mgを O. lmol/L水酸化ナトリウム 8mLで溶解した。この溶液にポリビュル ピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 480mgを溶解した後、 O. lmol/L酒 石酸 8mLを加え、 ρΗ3·2の T—5224 10mg/mL含有液剤を得た。
[0097] 実施例 32
T 5224 160mgを O. lmol/L水酸化ナトリウム 8mLで溶解した。この溶液にポリビニ ルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 480mgを溶解した後、この溶液 5 mLに精製水 5mLを加え、 ρΗ10·8の T 5224 10mg/mL含有液剤を得た。
[0098] 実施例 33
T 5224 160mgを 10mg/mLの L—アルギニン水溶液 8mLに溶解した。この溶液に ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 480mgを溶解した後、 0. lmol/L塩酸 8mLを加え、 ρΗ5·2の T— 5224 10mg/mL含有液剤を得た。
[0099] 実施例 34
T 5224 160mgを 10mg/mLの L—アルギニン水溶液 8mLに溶解した。この溶液に ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 480mgを溶解した後、さ らに O. lmol/L酒石酸 8mLを加え、 ρΗ3·3の T— 5224 10mg/mL含有液剤を得た。 [0100] 実施例 35
T 5224 160mgを 20mg/mLの L—アルギニン水溶液 8mLに溶解した。この溶液に ポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 480mgを溶解した後、精 製水 8mLを加え、 ρΗ8·8の T—5224 10mg/mL含有液剤を得た。
[0101] 実施例 36
T 5224 lgを O. lmol/L水酸化ナトリウム 50mLで溶解した。この溶液にポリビュル ピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 3gを溶解した後、精製水 50mLを加 え、 ρΗ10·8の T—5224 10mg/mL含有液剤を得た。
[0102] 実施例 37
T 5224 lgを O. lmol/L水酸化ナトリウム 50mLで溶解した。この溶液にポリビュル ピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 3gを溶解した後、この溶液に 0.3m ol/L塩酸溶液 27mL、精製水 23mLを加え、 ρΗ1·6の T— 5224 10mg/mL含有液剤を 得た。
[0103] 実施例 38
T 5224 2gを 0.5mol/L水酸化ナトリウム 15.5mLおよび精製水 3.5mLで溶解した。 この溶液 10mLを精製水で lOOmLとし、さらに、この溶液 lOmLを精製水で lOOmLとした 。この溶液 30mLにポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 90mg を溶解し、 ρΗ7·5の T— 5224 lmg/mL含有液剤を得た。
[0104] 実施例 39
T 5224 2gを 0.5mol/L水酸化ナトリウム 15.5mLおよび精製水 3.5mLで溶解した。 この溶液 lOmLを精製水で lOOmLとし、さらに、この溶液 lOmLを精製水で lOOmLとした 。さらに、この溶液 lOmLを精製水で lOOmLとした。この溶液にポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 30mgを溶解し、 ρΗ7·0の T— 5224 O. lmg/mL含 有液剤を得た。
[0105] 実施例 40
T 5224 lgを O. lmol/L水酸化ナトリウム 43mLで溶解した。この溶液にポリビュル ピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 3gを溶解した。この溶液に lmol/L 塩酸 2.5mLを加え、 ρΗ5·9の T—5224 20mg/mL含有液剤を得た。 [0106] 実施例 41
T 5224 0.5gを 0.5mol/L水酸化ナトリウム 3.9mLおよび精製水 5.1mLで溶解した。 この溶液にボリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 1.5gを溶解し 、 pH8.3の T 5224 50mg/mL含有液剤を得た。
[0107] 実施例 42
T 5224 0.5gおよび L アルギニン 0.5gを精製水 9mLで溶解した。この溶液にポリ ビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 1.5gを溶解した。この溶液 に lmol/L塩酸溶液 0.8mLを加え、 pH7.8の T— 5224 50mg/mL含有液剤を得た。
[0108] 実施例 43
T 5224 lgを 0.5mol/L水酸化ナトリウム 7.7mLおよび精製水 10mLで溶解した。こ の溶液にポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 0.5gを溶解し、 pH9.3の T 5224 50mg/mL含有液剤を得た。
[0109] 実施例 44
T 5224 lgを 0.5mol/L水酸化ナトリウム 7.7mLおよび精製水 10mLで溶解した。こ の溶液にポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） lgを溶解し、 p H9.0の T 5224 50mg/mL含有液剤を得た。
[0110] 実施例 45
T 5224 lgを 0.5mol/L水酸化ナトリウム 7.7mLおよび精製水 lOmLで溶解した。こ の溶液にポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 1.5gを溶解し、 pH8.7の T 5224 50mg/mL含有液剤を得た。
[0111] 実施例 46
T 5224 lgを 0.5mol/L水酸化ナトリウム 7.7mLおよび精製水 lOmLで溶解した。こ の溶液にポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 2gを溶解し、 p H8.4の T 5224 50mg/mL含有液剤を得た。
[0112] 実施例 47
T 5224 lgを 0.5mol/L水酸化ナトリウム 7.7mLおよび精製水 lOmLで溶解した。こ の溶液にポリビュルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 3gを溶解し、 p H8.1の T 5224 50mg/mL含有液剤を得た。 [0113] 実施例 48
T 5224 2gを 0.5mol/L水酸化ナトリウム 15.5mLで溶解した。この溶液にポリビニ ルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 2gを溶解し、 ρΗ9·6の T— 5224 100mg/mL含有液剤を得た。
[0114] 実施例 49
T 5224 2gを 0.5mol/L水酸化ナトリウム 15.5mLで溶解した。この溶液にポリビニ ルピロリドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 4gを溶解し、 ρΗ8·8の T— 5224 100mg/mL含有液剤を得た。
[0115] 実施例 50
T 5224 2gを lmol/L水酸化ナトリウム 7.7mLで溶解した。この溶液にポリビュルピ 口リドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） lgを溶解し、 ΡΗ10·0の T— 5224 20 Omg/mL含有液剤を得た。
[0116] 実施例 51
T 5224 2gを lmol/L水酸化ナトリウム 7.7mLで溶解した。この溶液にポリビュルピ 口リドン K— 30 (プラスドン K29/32、 ISP社製） 2gを溶解し、 ΡΗ9·4の T— 5224 200 mg/mL含有液剤を得た。
産業上の利用可能性
[0117] 本発明のポリビュルピロリドンを含有する T— 5224経口用組成物は、新規な製造 設備を必要とせず、簡便な工程によって製造され、消化管内での pHの変化によって も安定に溶解を維持し、 )消化管吸収を向上させた経口用医薬組成物として有用で ある。

Claims

請求の範囲
[I] 3— { 5— [4 （シクロペンチルォキシ） 2 ヒドロキシベンゾィル ] 2— [ (3 ヒドロ キシー 1 , 2 べンズイソォキサゾールー 6 ィル）メトキシ]フエ二ル}プロピオン酸ま たはその塩およびポリビュルピロリドンを含有することを特徴とする経口用組成物。
[2] 3— { 5— [4 （シクロペンチルォキシ） 2 ヒドロキシベンゾィル ] 2— [ (3 ヒドロ キシー 1 , 2 べンズイソォキサゾールー 6 ィル）メトキシ]フエ二ル}プロピオン酸ま たはその塩、ポリビュルピ口リドンおよび 5W/V%水溶液が pH 10以上を示す塩基性 物質を含有することを特徴とする経口用固形組成物。
[3] 5W/V%水溶液が pHIO以上を示す塩基性物質が、 L—アルギニンまたは炭酸カリ ゥムである請求項 2記載の経口用固形組成物。
[4] 5W/V%水溶液が pHIO以上を示す塩基性物質が、 L アルギニンである請求項 2 記載の経口用固形組成物。
[5] 水溶性賦形剤を含有する請求項 2〜4記載の経口用固形組成物。
[6] 錠剤またはカプセル剤である請求項 2〜 5に記載の経口用固形組成物。
[7] 錠剤である請求項 2〜 5に記載の経口用固形組成物。
[8] 3— { 5— [4 （シクロペンチルォキシ） 2 ヒドロキシベンゾィル ] 2— [ (3 ヒドロ キシー 1 , 2 べンズイソォキサゾールー 6 ィル）メトキシ]フエ二ル}プロピオン酸ま たはその塩およびポリビュルピロリドンを含有することを特徴とする経口用水性液剤。
[9] 3— { 5— [4 （シクロペンチルォキシ） 2 ヒドロキシベンゾィル ] 2— [ (3 ヒドロ キシ 1 , 2 べンズイソォキサゾールー 6 ィノレ）メトキシ]フエ二ノレ }プロピオン酸の 濃度が 0.01〜20W/V%である請求項 8記載の経口用水性液剤。
[10] ポリビュルピロリドンが、 3—{ 5—[4 （シクロペンチルォキシ） 2 ヒドロキシベンゾ ィル] 2— [ (3 ヒドロキシー 1 , 2 ベンズイソォキサゾ一ルー 6 ィル）メトキシ]フ ヱ二ル}プロピオン酸に対して、 1〜； 10倍である請求項 8〜9記載の経口水性液剤。
[I I] 経口用水性液剤の pHが 3から 9である請求項 8〜； 10記載の経口用水性液剤。
PCT/JP2007/060671 2006-05-26 2007-05-25 ３－｛５－［４－（シクロペンチルオキシ）－２－ヒドロキシベンゾイル］－２－［（３－ヒドロキシ－１，２－ベンズイソオキサゾール－６－イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその塩を含有する経口用組成物 Ceased WO2007138997A1 (ja)

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SI200731487T SI2022497T1 (sl) 2006-05-26 2007-05-25 Peroralna sestava, vsebujoäśa 3-(5-(4-(ciklopentiloksi)-2- hidrobenzoil)-2)(3-hidroksi-1,2-benzizoksazol-6-il)metoksi fenil propionsko kislino ali sol le-te
JP2008517895A JP5161077B2 (ja) 2006-05-26 2007-05-25 ３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその塩を含有する経口用組成物
US12/302,380 US8093289B2 (en) 2006-05-26 2007-05-25 Oral composition comprising 3-[5-[4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxybenzoyl]-2-[(3-hydroxy-1,2-benzisoxazol-6-yl)methoxy]phenyl]propionic acid or salt thereof
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BRPI0709710-7A BRPI0709710A2 (pt) 2006-05-26 2007-05-25 composiÇço oral, e, soluÇço aquosa oral
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DK07744105.3T DK2022497T3 (da) 2006-05-26 2007-05-25 Oral sammensætning, omfattende 3-[5-[4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxybenzoyl]-2-](3-hydroxy-1,2-benzisoxazol-6- yl)methoxyphenylpropionsyre eller salt deraf
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