WO2008123796A2 - Замещенные 2,3,4,5-tetpaгидpo-1h-пиpидo[4,3-b]иhдoлы, способ их получения и применения - Google Patents

Замещенные 2,3,4,5-tetpaгидpo-1h-пиpидo[4,3-b]иhдoлы, способ их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
WO2008123796A2
WO2008123796A2 PCT/RU2008/000196 RU2008000196W WO2008123796A2 WO 2008123796 A2 WO2008123796 A2 WO 2008123796A2 RU 2008000196 W RU2008000196 W RU 2008000196W WO 2008123796 A2 WO2008123796 A2 WO 2008123796A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyrido
tetrahydro
indole
iii
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2008/000196
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2008123796A3 (ru
Inventor
Andrey Alexandrovich Ivashchenko
Alexander Vasilievich Ivashchenko
Sergey Yevgenievich Tkachenko
Yevgeniy Borisovich Frolov
Oleg Dmitrievich Mitkin
Dmitri Vladimirovich Kravchenko
Ilya Matusovich Okun
Nikolay Filippovich Savchuk
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alla Chem LLC
Original Assignee
Alla Chem LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2007112666A external-priority patent/RU2334747C3/ru
Priority to JP2010502052A priority Critical patent/JP5580731B2/ja
Priority to EP08753899.7A priority patent/EP2145887B1/en
Priority to US12/594,453 priority patent/US8541437B2/en
Priority to AU2008236872A priority patent/AU2008236872B2/en
Priority to EA200901253A priority patent/EA016234B1/ru
Application filed by Alla Chem LLC filed Critical Alla Chem LLC
Priority to UAA200910930A priority patent/UA98324C2/ru
Priority to CA2683453A priority patent/CA2683453C/en
Publication of WO2008123796A2 publication Critical patent/WO2008123796A2/ru
Publication of WO2008123796A3 publication Critical patent/WO2008123796A3/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US13/844,825 priority patent/US20130217703A1/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • This invention relates to the synthesis of new chemicals, methods for their preparation and use as antagonists of 5-HT 6 serotonin receptors that simultaneously regulate the homeostasis of calcium ions in cells. More specifically, the present invention relates to new annelated azaheterocycles - 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles, their optical and geometric isomers, mixtures of isomers, their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates , to methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds in the form of active substances, as well as to a method for treating and preventing the development of various diseases, including neurodegenerative diseases, for example, schizophrenia or Alzheimer's disease (BA) associated with excessive ion intake in calcium to nerve cells, which initiates a number of pathological metabolic processes that ultimately cause the death of neurons [DW Schoi, Neurope, 1988; 1: 623-634].
  • neurodegenerative diseases for example, schizophrenia or Alzheimer's disease (BA) associated with excessive i
  • NGPl-Ol is ieri ⁇ Whilei ⁇ -motoroxycarbonate ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • the concentration of cytosolic calcium in eukaryotic cells is regulated by transmembrane transport and cytoplasmic binding of calcium [Saueg RJ. Iptacellular Ca2 + haplipg. Adv Exp Med Biol. 2002; 513: 183-96].
  • the ability to regulate the pool of intracellular calcium determines the great pharmacological importance of selective blockers / activators of various voltage-gated calcium channels (for example, T-, L-, N-, P-, Q-, R-channels) and specific antagonists / modulators of ligand-controlled channels (for example, NMDA, AMPA, pAShR, P2X receptors) [Valu PH, Lupsh JW Ligapd-gathedhapps. IEEE Traps Napiosioce. 2005; 4 (l): 70-80].
  • voltage-gated calcium channels for example, T-, L-, N-, P-, Q-, R-channels
  • specific antagonists / modulators of ligand-controlled channels for example, NMDA, AMPA, pAShR, P2X receptors
  • calcium antagonists are a group of drugs that share the ability to reversibly block the flow of calcium through voltage-dependent calcium channels. According to the chemical structure, these drugs are divided into two large subgroups - dihydropyridines (Nifedipine, Amlodipine, Felodipine, etc.), in the properties of which the effect of peripheral vasodilation predominates, and nedihydropyridines (Verapamil and Diltiazem), in the properties of which the negative chrono- and inotropic effect predominates as well as the ability to reduce atrioventricular conductivity [Si D.A. PHARCASOTHERARU REVIEW: CALCIUM CHASHIEL BLOSKEGS.
  • 5-HT 6 receptors are modulators of several neurotransmitter systems, including cholinergic, noradrenergic, glutamatergic and dopaminergic. Considering the fundamental role of these systems in normal cognitive processes, as well as their dysfunction during neurodegeneration, the exceptional role of 5-HT 6 receptors in the formation of normal or “sexual” memory becomes apparent.
  • Dimebon is an antagonist of 5-HT 6 receptors and simultaneously regulates the homeostasis of calcium ions in cells.
  • “Aheterocycle” means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic system containing at least one nitrogen atom in a cycle.
  • An azaheterocycle may have one or more ((cyclic substituents) systems.
  • “Aliphatic” radical means a radical obtained by removing a hydrogen atom from a non-aromatic CH bond.
  • An aliphatic radical may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section.
  • aliphatic radicals Representatives include alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, reterotsiklil, heterocyclenyl, aralkenyl, aralkiloksialkil, aralkiloksikarbonilalkil, aralkyl, aralkynyl, aralkiloksialkenil, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, geteroaralkiloksialkenil, geteroaralkiloksialkil, heteroaralkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated aryl heterocyclyl, annelated heteroaryl heterocyclic lil, annelated arylheterocyclenyl,
  • Alkenyl means an aliphatic linear or branched hydrocarbon group containing from 2 to 7 carbon atoms and including a carbon-carbon double bond. Branched means that one or more lower alkyl groups, such as methyl, ethyl or propyl, are attached to a linear alkenyl chain.
  • An alkyl group may have one or more substituents, for example, such as halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroaralkyloxy, heterocycloxy, heterocyclyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyloxyalkyloxyalkyloxyloxyalkyloxyloxyalkyloxyloxyalkyloxyloxyalkyloxyloxyloxyalkyloxyalkyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxyloxy
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethylmethyl and pyridine.
  • Preferred alkenyl groups are ethenyl, propenyl, n-butenyl, isobutenyl, 3-methylbut-2-enyl, n-pentenyl, and cyclohexylbutenyl.
  • Alkenyloxy means an alkenyl-O— group in which alkenyl is defined in this section. Preferred alkenyloxy groups are allyloxy and 3-butenyloxy. “Alkenyloxyalkyl” means an alkenyl-O-alkyl group in which alkyl and alkenyl are defined in this section.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more “lower alkyl” substituents. Alkyl may have one or more, same or different substituents (“alkyl substituents))), including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkyl , heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonylheteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclen
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxymethoxy and benzyl methoxy pyridylmethyloxycarbonylmethyl.
  • Alkyloxyalkyl means an alkyl-O-alkyl group in which the alkyl groups are independent of each other and are defined in this section. Preferred alkyloxyalkyl groups are methoxyethyl, ethoxymethyl, n-butoxymethyl, methoxypropyl and isopropyloxyethyl. “Alkylthio” means an alkyl-S group in which an alkyl group is defined in this section.
  • Alkoxy means an alkyl-O— group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy.
  • Preferred alkoxycarbonyl groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl n-butoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, benzylcarbonyl and phenethylcarbonyl.
  • Preferred alkoxycarbonylalkyl groups are methoxycarbonylmethyl and ethoxycarbonylmethyl and methoxycarbonylethyl and ethoxycarbonylethyl.
  • Amino group means Rk a R k + i a N is a group substituted or unsubstituted with “a substituent amino group” R k a and R k + i a , the meaning of which is defined in this section, for example, amino (H 2 N-), methylamino, diethylamino, pyrrolidine, morpholine, benzylamino or phenethylamino.
  • amino acid means a natural amino acid or a non-natural amino acid, the meaning of which is defined in this section.
  • Preferred amino acids are amino acids containing an ⁇ or ⁇ amino group.
  • natural amino acids are ⁇ -amino acids, they can be alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, tryptophan, methionine, glycine, series, threonine and cysteine.
  • Annelated cycle (condensed cycle) means a bi- or polycyclic system in which the annelated cycle and the cycle or polycyclic with which it is “annealed” have at least two common atoms.
  • Annelated apylheterocycloalkenyl means annelated aryl and heterocycloalkenyl, the meaning of which is defined in this section. Annelated arylheterocycloalkenyl can bind through any possible atom of the ring system.
  • the prefix "aza”, “okca” or “tia” before “heterocycloalkenyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated arylheterocycloalkenyl may have one or more “cyclic system substitutes” that may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclenyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of annelated arylheterocycloalkenyls are indolinyl, ⁇ -2-oxoquinolinyl, 2H-1-oxoisoquinolinyl, 1, 2-dihydroxinolinyl, etc.
  • Annelated apylheterocycloalkyl means annelated aryl and heterocycloalkyl, the meaning of which is defined in this section. Annelated arylheterocycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix "aza”, “okca” or “tia” before “heterocycloalkyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated arylheterocycloalkyl may have one or more ((cyclic substituents ”, which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocycloalkyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of annelated arylheterocycloalkyls indolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoxinoline, 1,3-benzodiocene and the like ((Annelated apylcycloalkenyl "means annelated aryl and cycloalkenyl, the meaning of which is defined in this section. Annelated arylcycloalkenyl m Jet bound through any possible atom of the ring system.
  • Annelated arylcycloalkenyl may have one or more ((cyclic system substituents "which may be the same or different.
  • Annelated ariltsikloalkenilov are 1, 2-digidponaftalin, indene, etc.
  • Annelated apylcycloalkyl means annelated aryl and cycloalkyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Annelated arylcycloalkyl can be bonded via any possible atom of the cyclic system.
  • Annelated arylcycloalkyl may have one or more ((cyclic substituents”, which may be the same or different.
  • Representatives of annelated arylcycloalkyls are indanine, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 5,6,7,8-tetrahydronaphth-l-yl, and the like.
  • Annelated heteroarylcycloalkenyl “means annelated heteroaryl and cycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section.
  • Annelated heteroarylcycloalkenyl may bind via any possible atom of a cyclic system.
  • the prefix "aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylcycloalkenyl can have one or more ((cyclic substituents ”, which can be the same or different.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl part can be oxidized to N-oxide.
  • annelated heteroarylcycloalkenyls are 5,6-dihydroquinolinyl, 5,6- dihydroisoxinolinyl, 4,5-dihydro-lH-benimidazolyl, etc.
  • “Annelated heteroarylcycloalkyl” means annelated heteroaryl and cycloalkyl, the meanings of which are defined in this section.
  • Anelated heteroarylcycloalkyl may bind through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix "aza”, “okka” or “tia” before “reteroapyl” means the presence of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in the cyclic system, respectively.
  • Annelated heteroarylcycloalkyl may have one or more "substituents of the cyclic "systems, which may be the same or different.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl moiety can be oxidized to N-oxide.
  • Representatives of annelated heteroarylcycloalkyls are 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroisox inolinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-1 H-benimidazolyl and the like.
  • Annelated heteroapyl reterocyclyl means annelated heteroaryl and heterocyclenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroarylheterocyclenyl can bind through any possible atom of the ring system.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylheterocyclenyl may have one or more ((cyclic substituents ”, which may be the same or different. The nitrogen atom in the heteroaryl part may be oxidized to N-oxide.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclenyl part may be oxidized to N -oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of annelated heteroaryl heterocyclenyls are l, 2-dihydro [2,7] naphthyridinyl, 7,8-dihydro [l, 7] naphthyridinyl, 6,7-dihydro-3H-imidazo [4 , 5-c] pyridyl, etc.
  • "Annealed heteroapylheterocyclyl" is known includes annelated heteroaryl and heterocyclyl, the meanings of which are defined in this section.
  • Anelated heteroaryl heterocyclyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix “aza”, “okca” or “thia” before “heteroapyl” means that the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroaryl heterocyclyl may have one or more ((cyclic substituents ”, which may be the same or different.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl part may be oxidized to N-oxide.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl part may be oxidized to N -oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • annelated heteroaryl heterocyclyls are 2,3-dihydro-N-pyrpolo [3,4-b] quinolin-2-yl, 2,3-dihydro-B-pyrpolo [3 , 4-b] indol-2-yl, l, 2,3,4-tetrahydro [l, 5] naphthyridinyl, etc.
  • "Antagonist” means a ligand, a cat One binds to receptors of a certain type and does not cause an active cellular response. The antagonist inhibits the binding of agonists to receptors and thereby blocks the transmission of a specific receptor signal.
  • Antidepressant means a medicine intended to treat depression.
  • “Anxiolytic” (tranquilizer) means a medicine intended for the treatment of anxiety disorders.
  • Alkenyl means an aryl-alkenyl group in which the meanings of aryl and alkenyl are defined in this section.
  • 2-phenethyl is an aralkenyl group.
  • Aralkyl means an alkyl group substituted with one or more aryl groups, in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section. Examples of aralkyl groups are benzyl, 2,2-diphenylethyl or phenethyl.
  • Alkylamino means aryl-alkyl-NH—, in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section.
  • Alkylcylfinyl means an aralkyl-SO— group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
  • Alkylcylphonyl means aralkyl-SO 2 —the group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
  • Alkylthio means an aralkyl-S- group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
  • Alkoxy means an aralkyl-O— group in which the meaning of aralkyl is defined in this section. For example, benzyloxy or 1- or 2-naphthylenmethoxy are aralkyl groups.
  • Alkoxyalkyl means an aralkyl-O-alkyl group in which the meanings of aralkyl and alkyl are defined in this section. An example of an aralkyl-O-alkyl group is benzyloxyethyl.
  • An example of an aralkoxycarbonyl group is benzyloxycarbonyl.
  • An example of an aralkoxycarbonylalkyl group is benzyloxycarbonylmethyl or benzyloxycarbonylethyl.
  • Aryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • Aryl may contain one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different. Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl. Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
  • Aminyl means an aryl-SO— group in which the meaning of aryl is defined in this section.
  • “Apylcylphone” means apyl-SO 2 —the group in which aryl is defined in this section.
  • Apilthio means an aryl-S- group in which the meaning of aryl is defined in this section. Representative arylthio groups are phenylthio and 2-naphthylthio. “Apoylamino” means an aroyl-NH group in which the meaning of aroyl is defined in this section.
  • “Aromatic” radical means a radical obtained by removing a hydrogen atom from an aromatic CH bond.
  • the “aromatic” radical includes the aryl and heteroaryl rings defined in this section. Aryl and heteroaryl rings may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section.
  • Aromatic radicals include aryl, annelated cycloalkenylaryl, annelated cycloalkylaryl, annelated heterocyclylaryl, annelated heterocyclylaryl, heteroaryl, annelated cycloalkylheteroaryl, annelated cycloalkenylheteroaryl heteroeryl heteroaryl.
  • “Aromatic cycle” means a planar cyclic system in which all atoms of the cycle participate in the formation of a single conjugation system including, according to the Hückel rule, (4n + 2) ⁇ -electrons (n is a non-negative integer). Examples of aromatic cycles are benzene, naphthalene, anthracene and the like.
  • hetero matric cycles In the case of “hetero matric cycles”, ⁇ electrons and p electrons of heteroatoms participate in the conjugation system; their total number also equals (4n + 2). Examples of such cycles are pyridine, thiophene, pyrrole, furan, thiazole and the like.
  • An aromatic ring may have one or more ((cyclic substituents)) systems and may be annelated with a non-aromatic ring, heteroaromatic or heterocyclic ring.
  • acylamino means an acyl-NH— group in which the meaning of acyl is defined in this section.
  • Bifunctional reagent means a chemical compound having two reaction centers participating simultaneously or sequentially in the reactions.
  • Examples of bifunctional reagents are reagents containing a carboxyl group and an aldehyde or ketone group, for example, 2-formylbenzoic acid, 2- (2-oxo-ethylcarbamoyl) -benzoic acid, 2- (3-formylthiophen-2-yl) benzoic acid or 2- (2-formylphenyl) -thiophene-3-carboxylic acid.
  • 1,2-vinyl vinyl radical means a —CH ⁇ CH— group which contains one or more identical or different ((alkyl substituents ”, the meaning of which is defined in this section.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
  • Hetero-linked loop means that a loop that attaches (annelates or condenses) to another loop or polycycle contains at least one heteroatom.
  • Heteroapalkenyl means a heteroaryl alkenyl group in which heteroaryl and alkenyl are defined in this section.
  • heteroaryl alkenyl includes a lower alkyl group.
  • Representatives of heteroarylalkenyls are 4-pyridylvinyl, thienylethenyl, imidazolylethenyl, pyrazinylethenyl, etc.
  • “Heteroapalkyl” means a heteroaryl-alkyl group in which heteroaryl and alkyl are defined in this section. Representative heteroaryl alkyls are pyridylmethyl, thienylmethyl, furylmethyl, imidazolylmethyl, pyrazinylmethyl and the like.
  • Heteroapalkyloxy means a heteroarylalkyl-O— group in which heteroarylalkyl is defined in this section. Representatives of heteroarylalkyloxy groups are 4-pyridylmethyloxy, 2-thienylmethyloxy and the like.
  • Heteroapyl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 5 to 14 carbon atoms, preferably from 5 to 10, in which one or more carbon atoms are substituted with heteroatoms or heteroatoms such as nitrogen, sulfur or oxygen.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl may be oxidized to an N-oxide.
  • a heteryl may have one or more ((cyclic substituents ”, which may be the same or different.
  • heteroaryls are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, isoxoxolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, ochazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyrazol , 1, 2,4-thiadiazolyl, pyridazinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, imidazo [l, 2-a] pyridinyl, imidazo [2, lb] thiazolyl, benzofurazanil, indolyl, azainindolyl, benzimidazyl, iminothiinazinyl, thinazinazinyl, , thienopyrimidinyl, pyrrh lopiridin, imidazopyridyl, isoquinolinyl, benzoazaindolil, 1, 2,4-t
  • Representative heteroaroyls are nicotinoyl, thienoyl, pyrazoloyl, etc.
  • Heterocycle means a non-aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 13 carbon atoms, preferably from 5 to 13 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a hetero atom, such as nitrogen, oxygen, sulfur, and which contains at least at least one carbon-carbon double bond or carbon-nitrogen double bond.
  • aza means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Heterocyclenyl may have one or more ((cyclic substituents ”, which may be the same or different.
  • heterocyclenyl may be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • heterocyclenyls are 1,2 , 3,4-tetrahydropyridine, 1,2-dihydropopyridine, 1, 4-dihydropyridine, 2-pyrpolinyl, 3-pyrrolinyl, 2-imidazolyl, 2-pyrazolinyl, dihydrofuranyl, dihydrothiophenyl and the like.
  • saturated monocyclic or polycyclic system including containing from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 5 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur.
  • heterocyclyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Heterocyclyl may have one or more ((substituents of the cyclic system)), which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representative heterocyclyls are piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, 1, 4-dioxane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, and others.
  • “Heterocyclyloxy” means a heterocyclyl-O-group in which the heterocycle is defined.
  • “Hydrate” means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.
  • “Hydroxyalkyl” means a HO-alkyl group in which alkyl is defined in this section.
  • Depression means major depression; episodic, chronic and recurrent forms of major depression; dysthymic disorder (dysthymia); cyclotymia; affective disorders; seasonal affective disorder syndrome; bipolar disorders, including type I and type II bipolar disorders; as well as other depressive disorders and conditions.
  • the term depression also means the depressive conditions accompanying Alzheimer's disease, vascular dementia; and mood disorders induced by alcohol and substances; schizoaffective disorder of the depressive type; adaptation disorders.
  • depression includes depressive states of cancer patients; with Parkinson's disease; depression after myocardial infarction; depression of infertile women; pediatric depression; postpartum depression; as well as other depressive conditions that accompany somatic, neuralgic and other diseases.
  • “Substituent” means a chemical radical that attaches to the scaffold (fragment), for example, “substituent alkyl”, “substituent of the amino group)),“ substituent carbamoyl, ”((substituent of the cyclic system)), the meanings of which are defined in this section.
  • Alkyl substituent means a substituent attached to alkyl, alkenyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Alkyl substituent is hydrogen, alkyl, halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkilsulfonilgeteroaralkiloksi, annelated heteroarylcycloalkenyl , annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annel
  • R k a and R k + ⁇ independently of one another are ((amino substituents)), the meanings of which are defined in this section, for example, a hydrogen atom, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R k a and R k + i a together with the N atom to which they are bonded form through Rk a and Rk + i a 4 to 7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl.
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonyl- methyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl methoxycarbonylmethyl and pyridylmethyloxycarbonylmethyl.
  • the meaning of ((alkyl substituents) is defined in this section.
  • Amino group substituent means a substituent attached to an amino group.
  • Amino group substituent represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, acyl, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, geteroarilaminokar- Bonilla, geterotsiklilaminokarbonil, alkylaminothiocarbonyl, arylaminothiocarbonyl, heteroarylaminothiocarbonyl, heterocyclylaminothiocarbonyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, anneliro arylcycloalkenyl, anne
  • Carbamoyl substituent means a substituent attached to a carbamoyl group, the meaning of which is defined in this section.
  • Nucleophilic substituent means a chemical radical that is attached to scaffold by reaction with a nucleophilic reagent, for example, selected from the group of primary or secondary amines, alcohols, phenols, mercaptans and thiophenols.
  • Ring system substituent means a substituent attached to an aromatic or non-aromatic ring system, including hydrogen, alkylalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, alkoxy, aryloxy, arylo, acyl, acyl, , , cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkyloxyalkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyloxyalkyl, arylalkyloxyalkyl, heterocyclylalkyloxyalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, l, arylsulfinyl, geterotsiklilsulfinil, alkylthio, arylthio, heterocyclylthi
  • (Electrophilic substituent ) means a chemical radical that attaches to scaffold by reaction with an electrophilic reagent, for example, selected from the group of organic acids or their derivatives (anhydrides, imidazolides, halides), esters of organic sulfonic acids or organic sulfonyl chlorides, organic haloformates, organic isocyanates and organic isothiocyanates.
  • an electrophilic reagent for example, selected from the group of organic acids or their derivatives (anhydrides, imidazolides, halides), esters of organic sulfonic acids or organic sulfonyl chlorides, organic haloformates, organic isocyanates and organic isothiocyanates.
  • “Substituted amino group” means an R ⁇ R k VN group in which Rk a and Rk + i a are amino substituents, the meaning of which is defined in this section.
  • Substituted carboxyl means a C (O) OR group.
  • the substituted carboxyl has a substituent R, including alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Substituted mercapto group means an SR, S (O) R or S (O2) R group in which the substituent R is alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • “Protection group” means a chemical radical that attaches to a scaffold or intermediate to temporarily protect the amino group in multifunctional compounds, including but not limited to: an amide substituent such as formyl, optionally substituted acetyl (eg trichloroacetyl, trifluoroacetyl, 3- phenylpropionyl and others), optionally substituted benzoyl and others; a carbamate substituent, such as optionally substituted C 1 -C 7 alkyloxycarbonyl, for example, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), etc .; optionally substituted C 1 -C 7 alkyl substituent, for example, tert-butyl, benzyl, 2,4-dimethixibenzyl, 9-phenylphyloinyl and others; sulfonyl substituent
  • Protected primary or secondary amine means a group of the formula R k a R k + i a N-, in which R k a represents a protective group PG and R k + i a represents hydrogen, ((substituent of an amino group)), the meaning of which defined in this section, for example, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl arylalkenyl, annero Annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, heterocyclenyl or heterocyclyl.
  • “Inert substituent” (or “not interfering”, “Nopperfer substipept”) means a low or non-reactive radical, including but not limited to Ci-C 7 alkyl,
  • Carbamoyl may have one or more identical or different ((carbamoyl substituents "R k a and R k + i a , including hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Carbamoylheterocycle means an azaheterocycle containing as
  • Kembocycle means a mono- or polycyclic system consisting only of carbon atoms. Carbocycles can be either aromatic or alicyclic.
  • Alicyclic polycycles may have one or more common atoms.
  • spiro-carbocycles are formed (for example, spiro [2.2] pentane), in the case of two - various condensing systems (for example, decalin), in the case of three - bridge systems (for example, bicyclo [3.3.1] nonon), in the case of a larger number - different polyhedral systems (for example, adamantane).
  • Alicyclics may be “saturated”, for example, as cyclohexane, or “partially saturated)), for example, as tetralin.
  • Cognitive effects or “impairment of cognitive functions” (positive disorder) means impairment (weakening) of mental capabilities, including attention, memory, thinking, cognition, learning, speech, thinking, executive and creative abilities, orientation in time and space, in particular cognitive impairment associated with Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's; senile dementia; age-related disorders of memory (age-associative method of imaging, AAMI); dysmetabolic encephalopathies; psychogenic memory impairment; amnesia; amnestic disorders; transient global amnesia; dissociative amnesia; vascular dementia; mild (or moderate) cognitive impairment (mild social imaging, MCI); attention deficit hyperactivity disorder (aptepiop defficit hougastivit disorder, AD / ⁇ D); cognitive impairment accompanying psychotic diseases, epilepsy, delirium, autism, psychosis, Down syndrome, bipolar disorder and depression; AIDS-related dementia; dementia with hypothyroidism; dementia induced by alcohol, addictive substances, and neurotoxins; dementia accompany
  • “Combinational library” means a set of compounds obtained by parallel synthesis designed to search for a hit or leader compound, as well as to optimize the physiological activity of a hit or leader, each library compound corresponding to a common scaffold and the library is a collection of related homologs or analogues.
  • “Medicinal product” (preparation) - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition), in the form of tablets, capsules of injections, ointments, and other finished forms, intended for restoration, correction, or change physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.
  • a “ligand” (from Latin ligo - to bind) is a chemical substance (small molecule, inorganic ion, peptide, protein, etc.) that can interact with receptors that transform this interaction into a specific signal.
  • Methylene radical means —CH 2 — a group that contains one or two identical or different “alkyl substituents”, the meaning of which is defined in this section.
  • Non-aromatic cycle saturated cycle or partially saturated cycle
  • a non-aromatic ring may have one or more ((cyclic substituents)) systems and may be annelated with aromatic, heteroaromatic or heterocyclic systems.
  • Examples of non-aromatic rings are cyclohexane or piperidine, examples of a partially saturated ring are cyclohexene or piperidine.
  • Neurodegenerative diseases means specific conditions and diseases characterized by damage and primary death of populations of nerve cells in certain areas of the central nervous system.
  • Neurodegenerative diseases include, but are not limited to, Alzheimer's and Parkinson's;Huntington's disease (chorea); multiple sclerosis; cerebellar degeneration; amyotrophic lateral sclerosis; dementia with Levy bodies; spinal muscular atrophy; peripheral neuropathy; spongiform encephalitis (“mad cow disease”, Creutzfeld-Jacob Disase); AIDS-related dementia; multi-infarct dementia; frontotemporal dementia; leukoencephalopathy (a disease of endangered white matter); chronic neurodegenerative diseases; stroke; ischemic, reperfusion, and hypoxic brain damage; epilepsy; cerebral ischemia; glaucoma; traumatic brain injury; Down syndrome; encephalomyelitis; meningitis; encephalitis; neuroblastoma; schizophrenia; depression.
  • neurodegenerative diseases include pathological conditions and disorders that develop with hypo
  • Non-natural amino acid means an amino acid of non-proteinogenic nature.
  • unnatural amino acids include the D-isomers of natural ⁇ -amino acids, aminobutyric acid, 2-aminobutyric acid, ⁇ -aminobutyric acid, N- ⁇ -alkylated amino acids, 2,2-dialkyl- ⁇ -amino acids, 1-amino-cycloalkyl carboxylic acids, ⁇ -Alanine, 2-Alkyl- ⁇ -Alanines, 2-Cycloalkyl- ⁇ -Alanines,
  • Optional aromatic cycle means a cycle, which can be either an aromatic cycle or a non-aromatic cycle, the meanings of which are defined in this section.
  • Optional substituted radical means a radical without substituents or containing one or more substituents.
  • “Mental illness” (mental illness) is a disease or condition associated with a mental disorder and / or disorder.
  • Mental disorders include affective disorders (bipolar affective disorders, major depression, hypomania, minor depression, manic syndrome, Cotard syndrome, cyclothymia, schizoaffective disorder, etc.); intellectual-mnestic disorders, mania (hypomania, graphomania, kleptomania, shop-mania, intention mania, monomania, pornography, erotomania, etc.); Disorder of multiple personality, amentia, delirium tremens, delirium, delusional syndrome, hallucinatory syndrome, hallucinations, hallucination, gomitsidomaniyu, delirium, illusion querulant, clinical lycanthropy, macropsia, Manichean delusions micropsia, drug addiction, anorexia nervosa, oneiroid syndrome, paronoid, paranoia , paraphrenia, pseudo-hallucinations, psychosis, Cotard syndrome, schizoaffective disorder, schizotypal disorder,
  • Leader means a compound with outstanding (maximum) physiological activity associated with a specific biological target related to a specific (or several) pathology or disease.
  • Compound-hit (“hit”) means a compound that exhibits the desired physiological activity during the initial screening process.
  • Cute group means R ⁇ R k + ⁇ NS ⁇ -group, substituted or unsubstituted “substitute amino group” Rk a and R sidewalk + ⁇ whose values are defined in this section.
  • Cylfonyl means R-SO 2 - a group in which R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroaryl heterocyclylalkenyl, annelated heteroaryl heterocyclylalkylalkyl the meaning of which is defined in this section.
  • Tempolate means the general structural formula of a group of compounds or compounds included in ((combinatorial library)).
  • Therapeutic cocktail is a simultaneously administered combination of two or more drugs with a different mechanism of pharmacological action and aimed at different biological targets involved in the pathogenesis of the disease.
  • Thiocarbamoyl may have one or more identical or different ((amino substituents)) R k a and R k + i a , the meaning of which is defined in this section, for example, including alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section .
  • “Disturbing property” means generalized (non-specific) anxiety; acute uncontrolled anxiety; panic disease; phobias, for example, agoraphobia (a strong fear of crowded places) or social phobia (a strong fear of humiliation before other people) or any specific phobia (a strong fear of specific objects, animals or situations, in the form of a fear of heights, medical procedures, elevators, open space, etc. .P.); obsessive conditions (obsessive-compulsive disorder); post-traumatic stress disorder and acute stress disorder.
  • anxiety disorders include anxiety conditions induced by alcohol or substances; anxiety in adaptation disorders; as well as mixed forms of anxiety disorders and depression.
  • Cycloalkyl means a non-aromatic mono- or polycyclic system containing from 3 to 10 carbon atoms. Cycloalkyl may have one or more ((substituents on the cyclic system)), which may be the same or different. Representative cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, decalin, norbornyl, adamant-1-yl and the like. Cycloalkyl can be annelated with an aromatic ring or heterocycle. Preferred ((cyclic substituents)) are alkyl, aralkoxy, hydroxy or R k a R k + i a N, the meaning of which is defined in this section.
  • Representatives of cycloalkylcarbonyl groups are cyclopropylcarbonyl or cyclohexylcarbonyl.
  • “Cycloalkoxy” means a cycloalkyl-O— group in which the meaning of cycloalkyl is defined in this section.
  • “Pharmaceutical Composition” means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceptive means, means delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents you, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved using agents that delay the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention.
  • salts can be prepared in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds or prepared specially.
  • base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity).
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
  • amino acids the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
  • “Focussed library” means a combinatorial library, or a collection of several combinatorial libraries, or a collection of libraries and substances specially organized in order to increase the likelihood of finding hits and leaders or to increase the efficiency of their optimization.
  • the design of focused libraries is associated with a directed search for effectors (inhibitors, activators, agonists, antagonists, etc.) of specific biological targets (enzymes, receptors, ion channels, etc.).
  • “Fragment” means the structural formula of a part of a molecule characteristic of a group of compounds, or the molecular framework characteristic of a group of compounds or compounds included in a “combinational library)).
  • 1,2-Ethylene radical means —CH 2 —CH 2 - a group that contains one or more identical or different ((alkyl substituents ”, the meaning of which is defined in this section.
  • the purpose of the present invention is to create new 5-HT 6 antagonists of serotonin receptors that simultaneously regulate the homeostasis of calcium ions in cells.
  • R is an amino substituent selected from optionally substituted C 1 -C 5 alkyl
  • R i represents one or more identical or different substituents selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, CF 3 , OCF 3 ;
  • Ar is unsubstituted or substituted with halogen, C 1 -C 6 alkyl, Ci-C 6 alkoxy, a substituted amino group or trifluoromethyl phenyl, or a possibly substituted aromatic 6-membered heterocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms in the ring;
  • W represents an ethyl group —CH 2 —CH 2 -, a vinyl group or an ethynyl group.
  • More preferred antagonists are substituted 5-vinyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.1
  • R and R j have the above meaning
  • More preferred antagonists are substituted cis-5-vinyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.1.1, 1.1.2 and substituted trans-5-vinyl- 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.1.3, 1.1.4.
  • R 2 represents H, F, CH 3 , CF 3 , OCF 3 ;
  • Ar has the above meaning.
  • More preferred antagonists of the general formula 1.1 are cis-2-methyl-5- (2-phenylvinyl) -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.1 (1), trans- 2-methyl-5- (2-phenylvinyl) -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.1 (2), trans-2-methyl-5- [2- ( pyridin-4-yl) vinyl] -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.1 (3), cis-2-methyl-5- [2- (pyridin-3 -yl) vinyl] -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1-1 (4), trans-2-methyl-5- [2- (pyridine-2- il) vinyl] -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-
  • More preferred antagonists are substituted 5-ethyl-, 3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.2
  • R 1 , R 2 , and Ar have the above meaning.
  • More preferred antagonists are substituted 5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.2.1, 1.2.2
  • R represents H, F, CH 3 , CF 3 ; Ar has the above meaning.
  • More preferred antagonists of the general formula 1.2 are 2-methyl-5- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.2 (1), 2-methyl 5- [2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1-2 (2), 2-methyl-5- [ 2- (pyridin-3-yl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.2 (3), 2-methyl-5- [2- (pyridine- 2-yl) ethyl] -2,3, 4,5-tetrahydro-1 H-pyrido [4,3-b] indole 1.2 (4), 2-tert-butyl-5 - [2- (pyridin-3 -yl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro
  • More preferred antagonists are substituted 5-ethynyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.3
  • More preferred antagonists are substituted 5-ethynyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3 -b] indoles of the general formula 1.3.1, 1.3.2
  • R 2 represents H, F, CH 3 , CF 3 , OCF 3 ;
  • Ar has the above meaning.
  • More preferred antagonists of the general formula 1.3 are 2-methyl-5-phenylethynyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.3 (1), 2-methyl-5- (pyridine -2-ylethinyl) -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.3 (2), 2-methyl-5- (pyridin-3-ylethinyl) -2.3, 4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indole 1.3 (3), 2-methyl-5- (pyridin-4-ylethinyl) -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [ 4,3-b] indole 1.3 (4), 2-methyl-5- (pyrimidin-5-ylethinyl) -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.3 (5 ), 2-methyl-5-
  • the aim of the present invention is a new pharmaceutical composition, which is an antagonist of serotonin 5-HT 6 receptors and at the same time regulates the homeostasis of calcium ions in cells, to obtain various dosage forms.
  • compositions containing as an active principle an antagonist, which is at least one of the substituted 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1 or its pharmaceutically an acceptable salt and / or hydrate in an effective amount.
  • a more preferred pharmaceutical composition is a composition containing a biologically active substance, which is at least one substituted 5- [2-apyl (or aheterocyclyl) vinyl] -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4 , 3-b] indole of the general formula 1.1.
  • a more preferred pharmaceutical composition is a composition containing a biologically active substance, which is at least one substituted 5- [2-apyl (or aheterocyclyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4 , 3-b] indole of the general formula 1.2.
  • a more preferred pharmaceutical composition is a composition containing a biologically active substance, which is at least at least one substituted 5- [2-apyl (or azareterocyclyl) ethynyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indole of the general formula 1.3.
  • compositions may include pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition, along with substituted 2,3,4,5-tetrahydro-Sh-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1 of the present invention, may include other active substances, provided that they do not cause undesirable effects.
  • compositions of the present invention can be mixed for the manufacture of various forms, while they can include traditional pharmaceutical carriers; for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).
  • oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions
  • injection forms such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use
  • local forms such as ointments or solutions).
  • the carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
  • the aim of the present invention is also a method for producing a pharmaceutical composition.
  • This goal is achieved by mixing an effective amount of the active principle, which is an antagonist of serotonin 5-HT 6 receptors, selected from at least one substituted 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole total formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, with inert fillers and / or solvents.
  • the active principle which is an antagonist of serotonin 5-HT 6 receptors, selected from at least one substituted 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole total formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, with inert fillers and / or solvents.
  • the subject of this invention is pharmaceuticals in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, for the prevention and treatment of cognitive disorders and neurodegenerative diseases, the pathogenesis of which is associated with 5-HT 6 receptors and an excess intracellular content of Ca + 2 ions, including at least one antagonist selected from substituted 2,3, 4,5-tetrahydro Sh-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates, excluding a medicine for the prophylaxis and treatment of Alzheimer's disease and Huntington's disease, including 2,8-dimethyl-5- [ 2- (6-methylpyridin-3-yl) ethyl] - 2,3,4,5-tetrahydro-lH- pyrido [4,3-b] indole of formula 1.2.1 (5) HC1.
  • drugs comprising, as an antagonist of the serotonin 5-HT 6 receptors, 2,8-dimethyl-5- (2-phenylethyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.2.1 (1).
  • the subject of this invention is also medicaments in the form of tablets, capsules or injections in pharmaceutically acceptable packaging for the prevention and treatment of mental disorders and schizophrenia.
  • drugs that include, as an active principle, at least one serotonin 5-HT 6 receptor antagonist selected from substituted 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b ] indoles of general formula 1 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates, in an effective amount.
  • drugs for the prevention and treatment of depression, including, as an active principle, at least one serotonin 5-HT 6 receptor antagonist selected from substituted 2,3,4,5-tetrahydro-III -pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates, in an effective amount.
  • an antidepressant comprising, as an antagonist of serotonin 5-HT 6 receptors, 2,8-dimethyl-5- (2-phenylethyl) -2,3,4,5- tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.2.1 (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an effective amount.
  • drugs for the prevention and treatment of anxiety disorders, including, as an active principle, at least one serotonin 5-HT 6 receptor antagonist selected from substituted 2,3,4,5- tetrahydro-Sh-pyrido [4,3-b] indoles of general formula 1 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates, in an effective amount.
  • Anxiolytic (tranquilizer) comprising antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors 2,8-dimethyl-5- [2- (6-methylpyridin-3-yl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro is more preferred -Sh-pyrido [4,3-b] indole of formula 1.2.1 (5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an effective amount.
  • An anxiolytic including antagonist of serotonin 5-HT 6 receptors 2,8-dimethyl-5- (2-phenylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3- b] indole 1.2.1 (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an effective amount.
  • drugs for the prevention and treatment of hyperkinetic disorders, in particular for improving mental abilities, including at least one serotonin 5-HT 6 receptor antagonist selected from substituted 2,3 , 4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of general formula 1 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates, in an effective amount.
  • nootropic comprising, as an antagonist of serotonin 5-HT 6 receptors, 2,8-dimethyl-5- [2- (6-methylpyridin-3-yl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-III- pyrido [4,3-b] indole of formula 1.2.1 (5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an effective amount.
  • nootropic comprising, as an antagonist of serotonin 5-HT 6 receptors, 2,8-dimethyl-5- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole formula 1.2.1 (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an effective amount.
  • the subject of this invention is also medicaments in the form of tablets, capsules or injections in pharmaceutically acceptable packaging for the prevention and treatment of obesity.
  • the subject of this invention is also therapeutic cocktails for the prevention and treatment of various diseases, the pathogenesis of which is associated with 5-HT 6 receptors and with an excess intracellular content of Ca + 2 ions in animals and humans, including drugs in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package based on pharmaceutical compositions containing, as an antagonist of serotonin 5-HT 6 receptors, at least one substituted 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof.
  • the subject of this invention is also therapeutic cocktails for the prevention and treatment of various diseases, the pathogenesis of which is associated with excessive intracellular content of Ca + 2 ions, including neuralgic disorders, neurodegenerative and cognitive diseases in animals and humans, including for the prevention and treatment of Alzheimer's disease , Gangtington’s disease, mental disorders and schizophrenia, hypoxia-ischemia, hypoglycemia, convulsive conditions, brain injuries, latirism, amyotrophic lateral sclerosis a, obesity and stroke, including drugs in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package based on pharmaceutical compositions containing, as an antagonist of serotonin 5-HT 6 receptors, at least one substituted 2,3,4, 5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof.
  • various diseases including neuralgic disorders, neurodegenerative and cognitive diseases in animals and humans, including for the prevention and treatment of Alzheimer's disease , Gangtington
  • drugs of this invention may include other drugs, such as: non-steroidal anti-inflammatory drugs (Ortofen, Indomethacin, Ibuprofen, etc.); acetylcholinesterase inhibitors (Tacrine, Amiridine, Physostigmine, Arisept, Phesegipe, etc.); estrogens (e.g., estradiol); NMDA receptor antagonists (e.g., Memantine, Negamexape); Nootropic drugs (e.g., Piracetam, Phenibut
  • CB-I cannabinoid receptor antagonists e.g., Rimopabapt
  • inhibitors monoamine oxidases MAO-B and / or MAO-A e.g. Rasagilipe
  • anti-amyloidogenic drugs e.g., Tramyrrostate
  • substances that lower the neurotoxicity of beta-amyloid for example, Indol-3-propionic acid
  • gamma and / or beta secretase inhibitors for example, Indol-3-propionic acid
  • gamma and / or beta secretase inhibitors for example, Indol-3-propionic acid
  • Muscarinic Ml receptor agonists e.g. Cevimelipe
  • metal chelators e.g. Clioquipol
  • GAMK (B) receptor antagonists e.g., CGP-36742
  • monoclonal antibodies e.g. Varipuzumab
  • antioxidants e.g., neurotrophic agents (e.g.,
  • Therapeutic cocktails for overweight and obesity along with the drugs of this invention include other drugs, such as anorexic drugs (e.g. Fepranon, Desopimon, Mazindol), hormonal drugs (e.g. Thyroidin), lipid-lowering drugs, such as fibrates (e.g., Fenofibrate), statins (e.g., Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, and Probucol), as well as hypoglycemic drugs (sulfonylureas - e.g.
  • anorexic drugs e.g. Fepranon, Desopimon, Mazindol
  • hormonal drugs e.g. Thyroidin
  • lipid-lowering drugs such as fibrates (e.g., Fenofibrate), statins (e.g., Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, and Probucol), as well as hypoglycemic drugs (sulfonylureas - e.g.
  • a method for the prevention and treatment of various diseases consists in the administration of a drug in the form of tablets, capsules or injections containing as active principle, at least one antagonist selected from substituted 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of general formula 1 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates, or therapeutic cocktails including these le arstvennye agents, in an effective amount.
  • Medicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically).
  • the clinical dosage of the antagonist of general formula 1 in patients can be adjusted depending on: therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as on the age, sex and stage of the patient’s disease, with a daily dose of adults are usually 10 ⁇ 500 mg, preferably 50 ⁇ 300 mg.
  • each dosage unit containing 10 ⁇ 500 mg of substituted 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4 , 3-b] indole of general formula 1, preferably 50 ⁇ 300 mg.
  • these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
  • An object of the present invention is to provide new substituted 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles having biological activity.
  • R 1 represents an amino group substituent selected from optionally substituted C 1 -C 5 alkyl
  • R 2 i represents one or more identical or different substituents selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, CF 3 , OCF 3 ;
  • Ar is unsubstituted or substituted with halogen, C 1 -C 6 alkyl, alkoxy, a substituted amino group or trifluoromethyl phenyl or a possibly substituted aromatic 6-membered heterocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms in the ring;
  • W represents an ethyl group —CH 2 —CH 2 -, a vinyl group or an ethynyl group, excluding 2-methyl-5-phenethyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole, 2-methyl-5- [2- (pyridin-2-yl) ethyl)] - 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole, 2-methyl-5- [2 - (pyr
  • More preferred pyrido [4,3-b] indoles are substituted 5-vinyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.1
  • R 1 and R 2 j have the above meaning
  • More preferred pyrido [4,3-b] indoles are substituted cis-5-vinyl-2,3,4,5-tetrahydro-S-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.1.1, 1.1.2 and substituted trans-5-vinyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.1.3, 1.1.4
  • R 2 represents H, F, CH 3 , CF 3 , OCF 3 ;
  • Ar is optionally substituted phenyl, optionally substituted pyridyl.
  • More preferred pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.1 are cis-2-methyl-5- (2-phenylvinyl) -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.1 (1), trans -2-methyl-5- (2-phenylvinyl) -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.1 (2), trans - 2- methyl-5- [2- (pyridin-4-yl) vinyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indole 1.1 (3), cis-2-methyl-5 - [2- (pyridin-3-yl) vinyl] -2,3,4,5-tetrahydro-W-pyrido [4,3-b] indole 1.1 (4), trans-2-methyl-5- [2 - (pyridin-2-yl) vinyl] -2,
  • More preferred pyrido [4,3-b] indoles are substituted 5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.2
  • R 1 , R 2 , and Ar have the above meaning.
  • More preferred pyrido [4,3-b] indoles are substituted 5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.2.1, 1.2.2
  • R 2 represents H, F, CH 3 , CF 3 , OCF 3 ;
  • Ar has the above meaning.
  • More preferred pyrido [4,3-b] indoles of general formula 1.2 are 2,8-dimethyl-5- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.2.1 (1), 2,8-dimethyl-5- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.2.1 (4), 2 , 8-dimethyl-5- [2- (pyrazin-2-yl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.2.1 (6), 2- methyl-5- (2-phenylethyl) -8-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indole 1.2.1 (7), 2-methyl-5- [2 - (pyri
  • More preferred pyrido [4,3-b] indoles are substituted 5-ethynyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.3
  • R 1 , R 2 * and Ar have the above meaning.
  • More preferred pyrido [4,3-b] indoles are substituted 5-ethynyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.3.1, 1.3.2
  • R 2 represents H, F, CH 3 , CF 3 , OCF 3 ;
  • Ar has the above meaning.
  • More preferred pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.3 are 2-methyl-5-phenylethynyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indole 1.3 (1), 2-methyl-5- (pyridin-2-yl-ethynyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indole 1.3 (2), 2-methyl-5- (pyridin-3 -ylethynyl) -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1-3 (3), 2-methyl-5- (pyridin-4-ylethinyl) -2.3, 4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.3 (4), 2-methyl-5- (pyrimidin-5-ylethinyl) -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyri
  • the aim of the present invention are methods for producing substituted 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indoles of general formula 1, their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
  • a method for producing substituted 5-vinyl-2,3,4,5-tetrahydrol-HH-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.1 consists in the interaction of 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [ 4,3-b] indoles of general formula 2 with acetylenes of general formula 3 according to scheme 1.
  • Ar is optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl.
  • a process for the preparation of 5- [2-apyl (or azaheterocyclyl) ethyl] - 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.2 consists in the hydrogenation of substituted 5-vinyl-2 , 3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.1 according to Scheme 2.
  • a method for producing 5- [2-apyl (or azaheterocyclyl) ethyl] - 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.2 consists in the interaction of 2,3,4, 5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 2 with substituted ethylenes of the general formula 4 according to scheme 3.
  • Ar is an optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl.
  • a method for producing 5-acetylenyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.3 consists in the interaction of 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4 , 3-b] indoles of the general formula 2 with haloacetylenes of the general formula 5 according to Scheme 4.
  • Ar is an optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl.
  • Fischer cyclization involves the reaction of substituted phenylhydrazine 2.1 (or its salts with mineral acids) and 1-substituted piperidin-4-ones 5, as, for example, described in [N. Vagbulessu, S. Vomaz, S. si Greff - Rev. Chim. (Bucuresti), 1971, v. 22, p. 269] according to scheme 5.
  • R and R are as defined above, in addition, R is ethoxycarbonyl and tert-butyloxycarbonyl.
  • the starting compounds of general formula 2 are also prepared by reacting 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indoles of general formula 2.2 with isocyanates 2.3, isothiocyanates 2.4 or sulfonyl chlorides 2.5 according to Scheme 6.
  • Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indoles of general formula 1 can form hydrates or pharmaceutically acceptable salts.
  • Inorganic acids and organic acids can be used to produce salts, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid acid, paratoluenesulfonic acid.
  • Hydrates are usually formed by recrystallization of compounds of general formula 1 or their salts from water or water containing solvents.
  • FIG. 1 Dependences of inhibition of serotonin-stimulated production of intracellular cAMP by test substances. w - 1.1 (1), D - 1.1 (2), nch - 1.2.1 (I) HCl, • - 1.3.1 (1).
  • FIG. 2 The effect of antagonists of 5-HT 6 receptors 1.2.1 (2) HC1, 1.2.1 (4) HC1 and 1.2.1 (5) HC1 on the latent period of the 1st entry into the dark compartment of the shuttle chamber in the passive avoidance test in males BALB / s mice.
  • the numbers in square brackets indicate the dose in mg / kg. * - statistically significant difference from the placebo group at p ⁇ 0.05, ** - at p ⁇ 0.01, *** - at p ⁇ 0.001.
  • FIG. 3 The effect of 5-HT 6 antagonists of receptors 1.2.1 (2) HC1, 1.2.1 (4) HCI and 1.2.1 (5) HC1 on the duration of stay in the light compartment of the shuttle chamber in the passive avoidance test in male BALB / s mice .
  • the numbers in square brackets indicate the dose in mg / kg. * - statistically significant difference from the placebo group at p ⁇ 0.05, ** - at p ⁇ 0.01, *** - at p ⁇ 0.001.
  • FIG. 4 Effect of 5-HT 6 antagonists of receptors 1.2.1 (2) HC1, 1.2.1 (4) HC1 and 1.2.1 (5) HC1 on the number of entries into the dark compartment of the shuttle chamber in the passive avoidance test in male BALB / s mice .
  • the numbers in square brackets indicate the dose in mg / kg. * - a statistically significant difference from the placebo group at p ⁇ 0.05, *** at p ⁇ 0.001.
  • FIG. 5 The latent period of the first entry into the dark compartment of the shuttle chamber in the passive avoidance test in male BALB / s mice.
  • the numbers in square brackets indicate the dose in mg / kg. * - statistically significant difference from the group receiving scopolamine at p ⁇ 0.05, ** - at p ⁇ 0.01, *** - at p ⁇ 0.001.
  • FIG. 6 Duration of stay in the bright compartment of the shuttle chamber in the passive avoidance test in male BALB / s mice.
  • the numbers in square brackets indicate the dose in mg / kg. * - statistically significant difference from the group receiving scopolamine at p ⁇ 0.05, ** - at p ⁇ 0.01, *** - at p ⁇ 0.001.
  • FIG. 7 The number of entries into the dark compartment of the shuttle chamber in the passive avoidance test in male BALB / s mice.
  • the numbers in square brackets indicate the dose in mg / kg. * - statistically significant difference from the group receiving scopolamine, with p ⁇ 0.05, *** - with p ⁇ 0.001.
  • FIG. 8 The latent period of the first entry into the dark compartment of the shuttle chamber in the passive avoidance test in male BALB / s mice.
  • the numbers in square brackets indicate the dose in mg / kg. * - statistically significant difference from the group receiving MK-801, at p ⁇ 0.05.
  • FIG. 9 Duration of stay in the light compartment of the shuttle chamber in the passive avoidance test in male BALB / s mice.
  • the numbers in square brackets indicate the dose in mg / kg. * - statistically significant difference from the group receiving MK-801, at p ⁇ 0.05.
  • FIG. 10 The number of entries into the dark compartment of the shuttle chamber in the passive avoidance test in male BALB / s mice.
  • the numbers in square brackets indicate the dose in mg / kg. * - statistically significant difference from the group receiving MK-801, at p ⁇ 0.05.
  • FIG. 11 The latent period of avoidance (climbing onto the site, averaging 4 combinations per day) in the first 2 days of training mice in the Morris water maze.
  • the number in square brackets is the dose of the substance in mg / kg.
  • FIG. 12 Duration of stay in the area of the site after 2 days of training mice in the water maze of Morris. The number in square brackets is the dose of the substance in mg / kg. Difference from the scopolamine group: * - p ⁇ 0.05; *** p ⁇ 0.001. FIG. 13. Index recognition of new objects in male SHK mice. The numbers in square brackets indicate the dose in mg / kg. & is a statistically significant difference from the scopolamine group at p ⁇ 0.05.
  • FIG. 14 The index of recognition of new objects in male SHK mice.
  • the numbers in square brackets indicate the dose in mg / kg. & is a statistically significant difference from the scopolamine group at p ⁇ 0.05.
  • FIG. 15 The effect of reference antidepressants Fluoxetine, Desipramine and a 5-HT6 receptor antagonist of formula 1.2.1 (I) HCl on the total immobility time in the Porsolt test.
  • the numbers in square brackets indicate the dose in mg / kg. * - statistically significant difference from the placebo group at p ⁇ 0.05.
  • FIG. 16 The effect of the reference antidepressants Fluoxetine, Desipramine and the 5-HT6 receptor antagonist of formula 1.2.1 (I) HCl on the total immobility time in the Porsolt test in male BALB / s mice.
  • the numbers in square brackets indicate the dose in mg / kg. * - statistically significant difference from the placebo group at p ⁇ 0.05.
  • FIG. 17 The effect of the reference antidepressants Fluoxetine, Desipramine and the 5-HT6 receptor antagonist of formula 1.2.1 (I) HCl on the total immobility time in the tail suspension test in male BALB / s mice.
  • the numbers in square brackets indicate the dose in mg / kg. * - statistically significant difference from the placebo group at p ⁇ 0.05; *** - at p ⁇ 0.001.
  • FIG. 18 The effect of reference antidepressants Fluoxetine, Desipramine and an antagonist of 5-HT6 receptors of formula 1.2.1 (I) HCI on the total immobility time in the tail suspension test in male BALB / s mice.
  • the numbers in square brackets indicate the dose in mg / kg. ** - statistically significant difference from the group receiving placebo at p ⁇ 0.01; *** - at p ⁇ .001.
  • FIG. 19 The influence of the reference anxiolytic (tranquilizer) of Buspirone and 5-HT6 receptor antagonists of formula 1.2.1 (I) HCl and 1.2.1 (5) HCI on the preference index calculated by the time spent in the open labyrinth arms of male BALB / s mice .
  • the numbers in square brackets indicate the dose in mg / kg. ** - statistically significant difference from the placebo group at p ⁇ 0.01; *** - at p ⁇ .001.
  • FIG. 20 The influence of the reference anxiolytic (tranquilizer) of Buspirone and 5-HT6 receptor antagonists of the formula 1.2.1 (I) HCl and 1.2.1 (5) HC1 on the preference index, calculated by the number of visits in the open labyrinth arms of males BALB / s mice. The numbers in square brackets indicate the dose in mg / kg. *** is a statistically significant difference from the placebo group at p ⁇ 0.001.
  • FIG. 21 The effect of the reference anxiolytic (tranquilizer) of Buspirone and 5-HT6 receptor antagonists of the formula 1.2.1 (I) HCl and 1.2.1 (5) HC1 on the number of bowel movements in the maze in male BALB / s mice.
  • the numbers in square brackets indicate the dose in mg / kg. *** is a statistically significant difference from the placebo group at p ⁇ 0.001.
  • Example 1 General method for the preparation of 5- [2-apyl (or azaheterocyclyl) vinyl] - 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.1.
  • Example 2 General method for the preparation of 5- [2-apyl (or azaheterocyclyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.2.
  • Example 3 General method for the preparation of 5- [2-apyl (or azaheterocyclyl) acetylenyl] 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.3. To a solution of 2 mmol of 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indole 2 in 3 ml of toluene under argon add 50 mg (0.2 mmol) CuSO4 x 5H2O, 74 mg (0.4 mmol) 1 , 10-phenanthroline, 890 mg of dry powdered K 3 PO 4 and 2.2 mmol of halogenacetylene 5.
  • reaction mass is stirred for 12 hours at a temperature of 80-85 0 C.
  • the reaction is monitored by LC MS method. After completion of the reaction, the reaction mass was diluted with ether and filtered. The solvent was evaporated, the residue was chromatographed on silica gel impregnated with Et 3 N (eluent — hexane-chloroform — Et 3 N 6: 3: 1).
  • Example 4 General method for producing 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.1, 1.2 in the form of salts.
  • 1 mmol of 2,3,4,5-tetrahydro-Sh-pyrido [4,3-b] indole 1.1 or 1.2 is dissolved in ether, dioxane or methanol and 0.76 ml (2.1 mmol) of 101 mg / ml HCl are added. or HBr in dioxane or methanol.
  • the precipitated salt is filtered off, washed with acetone and / or ether, dried in vacuum.
  • Example 5 Testing the biological activity of substances of the general formula 1.
  • the substances of the general formula 1 were tested as potential antagonists of the histamine Hl receptor and as regulators of the cytosolic concentration of calcium ions in cells by blocking calcium channels regulated by intracellular calcium depots.
  • SK-N-SH cells ATCC, USA
  • DMEM medium Ivitrogep, USA
  • FBS fetal calf serum
  • penicillin-streptomycin antibiotics in a CO 2 incubator (5% CO 2 ) until density cells l * 10 5 cells / cm 2 .
  • Cells were harvested by centrifugation, resuspended in HSFM, incubated in suspension for 15 minutes, harvested by centrifugation, washed twice in HSFM and resuspended in HSFM at a concentration of 4 * 10 6 cells / ml. Calcium fluxes in the cells were recorded using a Shimadzu RF5301PC spectrofluorimeter.
  • Cells were diluted in working buffer (NaCl 0.145 M, KCl 0.0054 M, NaH 2 PO 4 0.001 M, MgSO 4 0.0008 M, CaCl 2 0.0018 M, HEPES 0.03 M, D-glucose 0.0112 M pH 7.4) to 1 * 10 5 cells / ml in a measuring cell with a magnetic stirrer and fluorescence registration was started in the two-wave excitation mode (340 and 380 nm, respectively) at an emission wavelength of 510 nm (Fl and F2, respectively). Twenty seconds after the start of recording, a 10 mM histamine solution in water was added (final concentration 10 ⁇ M).
  • working buffer NaCl 0.145 M, KCl 0.0054 M, NaH 2 PO 4 0.001 M, MgSO 4 0.0008 M, CaCl 2 0.0018 M, HEPES 0.03 M, D-glucose 0.0112 M pH 7.4
  • [Ca] [Ca] max * exp (-K * T) + [Ca] mm
  • T is the time after addition of the test compound
  • [Ca] max and [Ca] m j n correspond to the maximum (peak value after addition of histamine) and the minimum (equilibrium level to which the curve tends after adding the test compound) the concentration of intracellular calcium
  • K is the rate constant for the decrease in intracellular calcium concentration, which is calculated by minimizing the least squares of the deviations.
  • the compounds of general formula 1 are effective blockers of the histamine receptor (Phase 1 - substances block the entry of calcium ions into cells due to the antagonistic effect on Hl receptors), and also accelerate the excretion of intraplasmic calcium (Phase 2), which indicates their antihistamine (EC 50 , ⁇ M (Phase 1), neuroprotective and cognitively stimulating effect (EC 5 O, ⁇ M (Phase 2).
  • Example 6 Testing the biological activity of substances of the general formula 1.
  • the substances of the general formula 1 were tested for their ability to inhibit the activation of 5-HT 6 receptors by serotonin.
  • the content of intracellular cAMP was determined using the LANCE cAMP reagent kit (Regkipelmeg), according to the method described by the kit manufacturer [http: //las.pegkinelmer.com/content/Manuals/MAN_LANCEcAMP384KitUser.pdf].
  • the substances of general formula 1 are effective antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors, which indicates the possibility of their use for the treatment of AD and other cognitive diseases.
  • Example 7 Nootropic effect (improvement of memory impaired by scopolamine) of 5-HT 6 receptor antagonists of the formula 1.2.1 (2) HC1, 1.2.1 (4) HC1 and 1.2.1 (5) HC1 in the test “Passive avoidance of mice in the shuttle chamber ".
  • a shuttle camera was used (Ugorissa, Italy), which consisted of two compartments. All walls of one of the compartments were opaque, and the second compartment had a transparent cover. The compartments were connected by an opening that could be closed by a vertical door. The floor consisted of transverse metal rods, to which direct current pulses could be supplied. The experiments were conducted on adult male BALB / mice weighing 20-24 g.
  • mice On the first day of the experiment, 30 minutes before training, mice were injected intraperitoneally with saline, scopolamine (0.3 mg / kg) or scopolamine in combination with a 5-HT 6 antagonist of receptors 1.2.1 (2) HC1, 1.2.1 (4) HC1 or 1.2.1 (5) HC1.
  • a 5-HT 6 antagonist of receptors 1.2.1 (2) HC1, 1.2.1 (4) HC1 or 1.2.1 (5) HC1.
  • mice were injected intraperitoneally with saline, scopolamine (0.3 mg / kg) or scopolamine in combination with a 5-HT 6 antagonist of receptors 1.2.1 (2) HC1, 1.2.1 (4) HC1 or 1.2.1 (5) HC1.
  • mice were injected intraperitoneally with saline, scopolamine (0.3 mg / kg) or scopolamine in combination with a 5-HT 6 antagonist of receptors 1.2.1 (2) HC1, 1.2.1 (4) HC1 or 1.2.1 (5) HC1.
  • mice were injected intraperitoneally with saline
  • the animal was again placed in the bright compartment of the shuttle chamber and the latent period of the first entry into the dark compartment, the total residence time in the bright compartment and the number of entries into the dark compartment were recorded. The duration of observation was 5 minutes.
  • the experiment was conducted during daylight hours in an isolated laboratory room using "white noise" with an intensity of about 70 dB above the threshold of human hearing.
  • Scopolamine causes learning disruption (memory), which is expressed in the form of an increase in the latent period of the first entry into the dark compartment, an increase in the time spent in the bright compartment, and a decrease in the number of visits to the dark compartment.
  • Fig. 2-4 indicate the ability of antagonists of 5-HT 6 receptors 1.2.1 (2) HC1, 1.2.1 (4) HC1 and 1.2.1 (5) HC1 to have a nootropic effect, which is most pronounced among antagonists 1.2.1 (2) HC1 and 1.2.1 (4) HC1.
  • Example 8 Nootropic effect (memory improvement impaired by scopolamine or MK-801) of 5-HT 6 antagonists of the formula 1.2.1 (I) HCl and 1.2.1 (5) HC1 receptors in the test ((Passive avoidance of mice in the shuttle chamber. "Experiment was performed as in Example A.
  • mice were injected intraperitoneally with physiological saline of scopolamine (0.3 mg / kg) or MK-801 (0.1 mg / kg) .
  • physiological was administered intraperitoneally scopolamine solution in combination with a 5-HT 6 antagonist of receptors 1.2.1 (I) HCl, 1.2.1 (S) HCI, as well as scopol amine in combination with control antagonist of 5-HT 6 receptors SB-742457 (1 mg / kg, 15 minutes before training) and PRX-07034 (10 mg / kg, 30 minutes before training).
  • Figs. 5-10) indicate the ability of 5-HT 6 antagonists of 1.2.1 (I) HCl and 1.2.1 (5) HC1 receptors to exert a nootropic effect, which is most pronounced in 1.2.1 (I) HCl antagonists and 1.2.1 (S) HCl, and the 1.2.1 (I) HCI antagonist was the most active in this test, and the control SB-742457 antagonist was not active.
  • Example 9 Nootropic effect (improvement of memory impaired by scopolamine) of 5-HT 6 antagonists of the formula 1.2.1 (I) HCl and 1.2.1 (5) HC1 receptors in the test ((Training of mice in the water labyrinth of Mopreca. ”A round pool with a diameter of 100 was used cm with a side height of 30 cm, which was filled with water at a temperature of 20-22 ° C. A round ceramic platform with a height of 14 cm was placed in the pool. The behavior of the animals was recorded using an automated computer video system in combination with the Apu-maze movement analysis program (Stölti ⁇ g Co., USA). The experiments were conducted on adult male BALB / mice weighing 20-24 g.
  • mice suitable for training were selected. For this, the platform was placed 1 cm above the water level. The animal was placed on the platform for 20 seconds. Then the mouse was lowered into the water on the opposite side of the pool and allowed it to find the platform and climb on it for 60 seconds, where it was left for 20 seconds. After that, the mouse was repeatedly lowered into the water on the opposite side of the pool and allowed it to search for the platform. If the mouse could not independently find the platform within 60 seconds, the experimenter helped her move to the platform and climb on it. If the mice could not independently find the platform in two attempts in a row, then such animals were excluded from the experiment.
  • mice were given 4 attempts to find the platform within 60 seconds. The interval between attempts was 20 seconds, during which they were on the platform. Every day before the first attempt, the mouse was placed on the platform for 20 seconds. The time elapsed from the moment the animal was launched into the water until it climbed onto the platform was recorded. Animals were dipped in water at 2 different points in the half of the pool, opposite to the platform.
  • Animals of the control group received an injection of saline. In each group, at least 8 animals were used.
  • the animals of the control group demonstrated successful training in the first 2 days of the experiment, which was confirmed by their sufficiently long stay on the 3rd day of the experiment in the area of the platform location.
  • Scopolamine at a dose of 0.6 mg / kg completely impaired learning under the experimental conditions described above, which was confirmed by the relatively short residence time of mice in the area where it was previously located platform.
  • Tacrine (3 mg / kg) and 5-HT 6 receptor antagonists of formula 1.2.1 (I) HCl and 1.2.1 (5) HC1 caused a statistically significant improvement in learning (FIGS. 11-12).
  • Example 10 Nootropic effect (improvement of memory impaired by scopolamine) of 5-HT6 receptor antagonists of the formula 1.2.1 (I) HCl and 1.2.1 (5) HC1 in the test ((Recognition by mice of new objects against the background of the action of scopolamine and MK-801 ".
  • the experiments were carried out in a closed cross-shaped labyrinth, which consisted of 4 peripheral arms connected to a central chamber by an opening of 7 x 7 cm.
  • the labyrinth was made of black plastic and all of its compartments had dimensions of 14 x 14 x 14 cm.
  • the top cover of the labyrinth was transparent.
  • the mouse was placed in the central compartment and allowed to examine the situation.
  • the criterion for entering the compartment was the location of all 4 paws of the animal in this compartment of the maze.
  • the test ended when the animal completed 12 transitions from compartment to compartment (13 visits to compartments).
  • the floor of the maze was cleaned after each animal.
  • Example 11 The antidepressant effect of an antagonist of 5-HT6 receptors of the formula 1.2.1 (I) HCl in the test "Behavior of mice in the forced swimming test Post-Polta”.
  • An apparatus was used, which was a plastic vessel filled with water at a temperature of 20-22 ° C to a height of 18 cm.
  • the experiments were performed on adult male B-ALB / mice weighing 20-24 g. The animal was placed in water and the duration of immobile was recorded for 15 minutes hovering in water is the so-called “despair” behavior of a depressive-like condition considered to be a measure. For analysis, the last 5 minutes of the test are used.
  • the experiments used automated motion recognition using the video system and the Apu-maze program. Under the action of antidepressants, this indicator decreases (Fig. 15-16).
  • Example 12 The antidepressant effect of an antagonist of 5-HT6 receptors of the formula 1.2.1 (I) HCl in the test "Behavior in the test suspension by tail of mice". The experiments were carried out on adult male BALB / mice weighing 20-24 g. In the test, mice were suspended by the adhesive tape on a tripod above a horizontal surface at a height of 40 cm and the total duration of episodes of complete immobility, considered to be a depressive measure, was recorded for 3 minutes condition. The experiments use automated motion recognition using the video system and the Apu-maze program. Under the action of antidepressants, this indicator decreases (Fig. 17-18).
  • Example 13 The anxiolytic (tranquilizing) effect of antagonists of 5-HT6 receptors of the formula 1.2.1 (I) HCI and 1.2.1 (5) HC1 in the test “Movement of mice in an elevated cruciform labyrinth”.
  • the length of the labyrinth sleeves is 30 cm, the width is 5 cm, the height of the walls is 15 cm.
  • Two opposite sleeves are closed from the sides and ends with transparent walls; the other two are lit and open. The mouse was placed in the center of the maze, the number of visits to the open and closed arms and the time spent by the animals in the open and closed arms were recorded for 5 minutes.
  • preference indices for open arms were calculated as the ratio of the number of visits to open arms, as well as the time spent in open arms, to the total number of visits to all arms and the time spent in them. Normally, animals avoid open sleeves (their preference index is 0.2-0.3). Substances with anxiolytic activity (tranquilizing activity) increase this indicator to 0.5-0.6 or more, and also reduce the number of bowel movements without changing the overall motor activity (total number of entries into the arms). The results obtained (Figs. 19-21) indicate that Buspirone, 1.2.1 (I) HCl and 1.2.1 (5) HC1 exhibit anxiolytic (tranquilizing) activity, while 1.2.1 (I) HCl is most active .
  • Example 14 Obtaining a drug in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of ground lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of 2,8-dimethyl-5- [2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lH- hydrochloride are mixed pyrido [4,3-b] indole 1.2.1 (2) and pressed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each. According to the invention, pharmaceutical compositions in the form of tablets are likewise prepared containing other substituted 2,3,4,5-tetrahydrol-pyrhydo [4,3-b] indoles of general formula 1 as a biologically active ingredient.
  • Example 15 Obtaining a drug in the form of capsules.
  • the 2,8-dimethyl-5- [2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indole 1.2.1 hydrochloride is thoroughly mixed.
  • lactose powder in a ratio of 2: 1.
  • the resulting powdery mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.
  • Example 16 Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.
  • 500 mg of 2,8-dimethyl-5- [2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indole 1.2.1 hydrochloride is mixed 2) with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propyl glycol and 100 ml of injection water.
  • the resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed and sterilized in an autoclave.
  • the invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

2-, винильную группу или этинильную группу. Изобретение также относится к новым соединениям, выбранным из группы соединений общей формулы 1, способам их получения, фармацевтическим композициям и способам их использования.

Description

ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-TETPAГИДPO-1H-ПИPИДO[4,3-B]ИHДOЛЫ, СПОСОБ
ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
Область техники
Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, способам их получения и применения в качестве антагонистов 5-HT6 серотониновых рецепторов, одновременно регулирующих гомеостаз ионов кальция в клетках. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым аннелированным азагетероциклам - 2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлaм, их оптическим и геометрическим изомерам, смесям изомеров, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, к способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в виде активных субстанций, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний, в том числе нейродегенеративных, например, шизофрении или болезни Альцгеймера (БА), связанных с избыточным входом ионов кальция в нервные клетки, что инициирует целый ряд патологических метаболических процессов, вызывающих в конечном итоге гибель нейронов [D. W. Сhоi, Nеиrопе, 1988; 1 :623-634].
Предшествующий уровень техники
В основе фармакологического эффекта 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b] индолов лежит их способность эффективно понижать цитозольную концентрацию ионов кальция в том случае, когда внутриклеточное содержание ионов Ca+2 становится избыточным в результате различных патологических процессов. Кроме того, эти соединения являются эффективными антагонистами серотониновых 5-HT6 рецепторов, играющих важную роль для лечения заболеваний, связанных с ЦНС, в частности БА, болезни Гангтинтона, шизофрении, других нейродегенеративных заболеваний и ожирения.
Поддержание низкой концентрации ионов кальция чрезвычайно важно для нормального функционирования клетки, поскольку долговременное повышение уровня кальция в цитозоле приводит к гибели клетки. Такой механизм клеточной смерти является характерной чертой всех нейродегенеративных заболеваний, а поиск фармакологических средств, препятствующих избыточному входу ионов Ca+2 в нейроны, представляется одним из самых важных направлений создания нейропротекторов [Кiеwеrt С, Hartmann J., Stоll J., Тhеkkumkаrа T.J., Vап dег Sсhуf C.J., Klein J. NGPl-Ol is а Вгаiп-реrmеаblе Duаl Вlосkеr оf Nеuгопаl Vоltаgе- апd Ligапd-орегаtеd Саlсium Сhашiеls. Nеиrосhет Rеs. 2006 Мау 3]. Концентрация цитозольного кальция в эукариотических клетках регулируется трансмембранным транспортом и цитоплазматическим связыванием кальция [Sауег RJ. Iпtrасеllulаr Ca2+ hапdliпg. Аdv Ехр Меd Вiоl. 2002; 513:183-96].
Очевидно, что разнообразные белки, поддерживающие гомеостаз кальция в цитоплазме, играют исключительную роль в патогенезе таких невралгических расстройств как гипоксия-ишемия, гипогликемия, судорожные состояния, мозговые травмы, а также хронические нейродегенеративные заболевания (в том числе БА, хорея Гентингтона, латиризм, боковой амиотрофический склероз) [J. W. МсDопаld, M. V. Jоhпstоп - Вrаiп Rеs. Rеv., 1990; 15:41-70; Stуs Р.К. Gепеrаl mесhапisms оf ахопаl dаmаgе апd its ргеvепtiоп. J Nеиrоl Sсi. 2005; 233(1-2):3-13]. Возможность регуляции пула внутриклеточного кальция определяет большое фармакологическое значение селективных блокаторов/активаторов разнообразных потенциал-зависимых кальциевых каналов (например, T-, L-, N-, P-, Q-, R-каналы) и специфических антагонистов/модуляторов лиганд-управляемых каналов (например, NMDA-, AMPA-, пАСhR-, P2X- рецепторов) [Валу P.H., Lупсh J.W. Ligапd-gаtеd сhаппеls. IEEE Тrапs Nапоbiоsсiепсе. 2005; 4(l):70-80]. В настоящее время обширный ряд такого рода эффекторов кальциевого транспорта предложен в качестве высокоэффективных лекарственных средств. Например, антагонисты кальция - группа препаратов, которых объединяет способность обратимо блокировать ток кальция через потенциал-зависимые кальциевые каналы. По химической структуре эти препараты делятся на две большие подгруппы - дигидропиридины (Нифедипин, Амлодипин, Фелодипин и др.), в свойствах которых преобладает эффект периферической вазодилатации, и недигидропиридины (Верапамил и Дилтиазем), в свойствах которых преобладает отрицательное хроно- и инотропное действие, а также способность уменьшать атриовентрикулярную проводимость [Siса D.А. Рhаrmасоthеrару rеviеw: саlсium сhашiеl blосkегs. J CHn Нуреrtепs (Grеепwiсh). 2006; 8(l):53-6]. Примером лекарственного препарата, блокирующего избыточный вход ионов кальция в нейроны через лиганд-управляемые каналы (NMDA) является Мемантин, широко применяемый в настоящее время для лечения болезни Альцгеймера [Rоgаwski M. А., Wепk G.L. Тhе пеuгорhаrmасоlоgiсаl bаsis fоr thе usе оf mеmапtiпе iп thе trеаtmепt оf Аlzhеimеr's disеаsе. CNS Drиg Rеv. 2003; 9(3):275-308]. Практически все указанные препараты препятствуют избыточному вхождению ионов кальция в клетки, однако до настоящего времени практически не были известны модуляторы кальциевого гомеостаза, способные эффективно понижать концентрацию цитозольного кальция, ставшую избыточной вследствие какого-нибудь из множества возможных патологических процессов.
Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов для лечения заболеваний, связанных с ЦНС, в частности шизофрении, БА и других нейродегенеративных заболеваний является перспективным направлением для получения новых лекарств [Ноlепz J., Раuwеls P.J., Diаz J.L., Меrсе R., Codony X., Buschmann H. Меdiсiпаl сhеmistгу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtог ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсегs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11:283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе (ЦНС), причем, главным образом, в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Gе'rаrd С, Маrtrеs М.-Р., Lеfе'vге К., Мiquеl М.-С, Vегgе' D., Lanfumey L., Dоuсеt E., Hamon M., El Меstikаwу S. Immuпо-lосаlisаtiоп оf serotonin 5-HT6 rесерtог-likе mаtеriаl iп thе rаt сепtгаl пегvоus sуstеm. Вrаiп Rеsеаrсh. 1997; 746:207-219]. Кроме того, показано [Dаwsоп L. А., Nguуеп H.Q., Li P. Thе 5-HT(6) rесерtог апtаgопist SB-271046 sеlесtivеlу епhапсеs ехсitаtоrу neurotransmission iп thе rаt frопtаl соrtех апd hiрросаmрus. Nеиrорsусhорhаrmасоlоgу. 2001; 25:662-668], что 5-HT6 рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-HT6 рецепторов в формировании нормальной или «пaтoлorичecкoй» памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-HT6 рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различным животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Fоlеу A.G., Мurрhу K.J., Нirst W.D., Gаllаghеr H.C., Наgап J.J., Upton N., Wаlsh F.S., Regan CM. Thе 5-HT(6) rесерtог апtаgопist SB- 271046 rеvеrsеs sсороlаmiпе-disruрtеd сопsоlidаtiоп оf а раssivе аvоidапсе tаsk апd аmеliогаtеs sраtiаl tаsk dеfiсits iп аgеd rаts. Nеиrорsусhорhаrmасоlоgу. 2004; 29:93-100. Riеmеr С, Воrrопi E., Lеvеt-Тrаfit В., Маrtiп J.R., PoIi S., Роrtеr R.H., Воs M. Iпfluепсе оf thе 5-HT6 rесерtог оп асеtуlсhоliпе rеlеаsе iп thе соrtех: рhаrmасоlоgiсаl сhаrасtеrizаtiоп оf 4-(2-bromo-6-pyrrolidiп-l-ylpyridiпe-4-sulfoпyl)pheпylamiпe, а роtепt апd sеlесtivе 5-HT6 rесерtог апtаgопist. J. Меd. Сhеm. 2003; 46:1273-1276. Кiпg M.V., Wооllеу M.L., Торhат I. А., Slеight AJ. , Маrsdеп CA. , Fопе К. С. 5-HT6 rесерtог апtаgопists rеvеrsе dеlау- dерепdепt dеfiсits iп поvеl оbjесt disсriтiпаtiоп bу епhапсiпg сопsоlidаtiоп е ап еffесt sепsitivе tо NMDA rесерtог апtаgопisт. Nеurорhаrтасоlоgу 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-HT6 рецепторов [Fоlеу A.G., Мuгрhу K.J., Нiгst W.D., Gаllаghег H.C., Наgап J.J., Upton N., Wаlsh F.S., Regan CM. Тhе 5-HT(6) rесерtог апtаgопist SB-271046 геvеrsеs sсороlаmiпе-disruрtеd сопsоlidаtiоп оf а раssivе аvоidапсе tаsk апd аmеliогаtеs sраtiаl tаsk dеfiсits iп аgеd гаts. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-HT6 рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Ноlепz J., Раuwеls P.J., Diаz J.L., Меrсе R., Codony X., Buschmann H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtог ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11:283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов («мoлeкyляpныx инструментов))), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-HT6 рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения БА, болезни Гангтинтона, шизофрении (антипсихотики), и других нейродегенеративных и когнитивных заболеваний (таблица 1) [http://integrity.pгous.com].
Таблица 1. Антагонисты 5-HT6 рецепторов как лекарственные кандидаты.
Figure imgf000006_0001
Таблица 1.
Figure imgf000007_0001
* в рамках данного изобретения авторы впервые обнаружили, что Димебон, является антагонистом 5-HT6 рецепторов и одновременно регулирует гомеостаз ионов кальция в клетках.
Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-HT6 рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [Viсkеr S.P., Dоurish CT. Sегоtопiп rесерtоr ligапds апd thе trеаtmепt оf оbеsitу. Сиrr. Орiп. Iпvеstig. Drиgs. 2004; 5:377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях [Ноlепz J., Раuwеls PJ. , Diаz J.L., Меrсе R., Codony X., Вusсhmапп H. Меdiсiпаl сhеmistrу stгаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11 :283-299. Dаviеs S.L. Drug disсоvегу tагgеts: 5-HT6 rесерtоr. Drиg Fиtиrе. 2005; 30:479-495], его механизм основан на подавлении антагонистами 5-HT6 рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцит- стимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище [Wооllеу М.L. 5-htб гесерtогs. Сиrr. Drиg Таrgеts СNSNеиrоl. Disоrd. 2004; 3:59-79]. В настоящее время два антагониста 5-HT6 рецепторов находятся на первой стадии клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения избыточного веса (таблица 1) [http://integrity.prous.com].
В ЭТОЙ СВЯЗИ ПОИСК эффективных нейропротекторов, способных препятствовать реализации нейротоксического действия избыточного цитоплазматического кальция, а также поиск эффективных антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов, представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных средств для лечения широкого круга невралгических и нейродегенеративных заболеваний.
В литературе имеется значительное число публикаций, посвященных различным биологически активным 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлaм, некоторые из них представлены в таблице 2.
Таблица 2. Некоторые примеры известных 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлoв
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
С целью разработки новых высокоэффективных нейропротекторных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв, в результате чего найдены новые биологически активные субстанции, представляющие собой замещенные определенным образом 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы, в том числе новые.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Aзaгeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более ((заместителей циклическою) системы. «Aлифaтичecкий» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из не ароматической C-H связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, rетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, аннелированные арилциклоалкил, аннелированные гетероарилциклоалкил, аннелированные арилциклоалкенил, аннелированные гетероарилциклоалкенил, аннелированные арилгетероциклил, аннелированные гетероарилrетероциклил, аннелированные арилгетероцикленил, аннелированные гетероарилгетероцикленил. «Aлкeнил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь. Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, rетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилокси- карбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-, R^Rк+^NSОг-, где Rk a и Rk+ia независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли aминoгpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, rетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4 - 7 членный rетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3- мeтилбyт-2-eнил, н-пентенил, и циклогексилбутенил.
«Aлкeнилoкcи» означает алкенил-О- группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительными алкенилокси группами являются аллилокси и 3- бутенилокси. «Aлкeнилoкcиaлкил» означает алкенил-О-алкил группу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.
«Aлкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низшиx aлкильныx» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («aлкильныx заместителей))), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсуль- фонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетеро- циклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, Rk aRk+iaNC(=S)-, Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+1 a независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+1 a 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н- бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метокси- карбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметил- оксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Aлкилoкcиaлкил» означает алкил-О-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил. «Aлкилтиo» означает алкил-S группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.
«Aлкoкcи» означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо- пропокси и н-бутокси.
«Aлкoкcикapбoнил» означает aлкил-O-C(=O)- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил н-бутоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, изо- пропилоксикарбонил, бензилкарбонил и фенетилкарбонил.
«Aлкoкcикapбoнилaлкил» означает aлкил-O-C(=O)-aлкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются метокси-карбонилметил и этокси-карбонилметил и метокси- карбонилэтил и этокси-карбонилэтил.
«Aминoгpyппa», означает RkaRk+iaN - группу, замещенную или незамещенную «зaмecтитeлeм aминoгpyппы» Rk a и Rk+ia, значение которых определено в данном разделе, например, амино (H2N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.
«Aминoкиcлoтa» означает натуральную аминокислоту или ненатуральную аминокислоту, значение последней определено в данном разделе. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты, содержащие α- или β-аминогруппу. Примером натуральных аминокислот являются α-аминокислоты, ими могут служить аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серии, треонин и цистеин.
«Aминo-циaнo-мeтилeн», означает (NRk aRk+ia)(CN)C= группу (радикал), замещенную или незамещенную «зaмecтитeлями aминoгpyппы» Rka и Rк+Д значение которых определено в данном разделе, например амино.
«Aннeлиpoвaнный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «aннeлиpoвaн», имеют как минимум два общих атома.
«Aннeлиpoвaнный apилгeтepoциклoaлкeнил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкeнил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, Ш-2-oкcoxинoлинил, 2H- 1- оксоизохинолинил, 1 ,2-дигидpoxинoлинил и т.п.
«Aннeлиpoвaнный apилгeтepoциклoaлкил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклоалкильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тeтpaгидpoизoxинoлин, 1,3-бeнзoдиoкoл и т.п. ((Аннелированный apилциклoaлкeнил» означает аннелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются 1 ,2-дигидpoнaфтaлин, инден и т.п.
((Аннелированный apилциклoaлкил» означает аннелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкилов являются инданин, 1,2,3,4- тетрагидронафталин, 5,6,7,8-тeтpaгидpoнaфт-l-ил и т.п.
((Аннелированные гeтepoapилциклoaлкeнил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6- дигидрохинолинил, 5,6-дигидpoизoxинoлинил, 4,5-дигидpo-lH-бeнимидaзoлил и т.п. «Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилциклoaлкил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «reтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкилов являются 5,6,7,8- тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тeтpaгидpoизoxинoлинил, 4,5,6,7-тeтpaгидpo- 1 H- бенимидазолил и т.п.
«Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилreтepoциклeнил» означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилгетероцикленилов являются l,2-дигидpo[2,7]нaфтиpидинил, 7,8- дигидpo[l,7]нaфтиpидинил, 6,7-дигидpo-ЗH-имидaзo[4,5-c]пиpидил и т.п. «Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилгeтepoциклил» означает аннелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части могут быть окисленными до N-оксида, S -оксида или S -диоксида. Представителями аннелированных гетероарил- гетероциклилов являются 2,3-дигидpo-Ш-пиppoлo[3,4-b]xинoлин-2-ил, 2,3-дигидpo-Ш- пиppoлo[3,4-b]индoл-2-ил, l,2,3,4-тeтpaгидpo[l,5]нaфтиpидинил и т.п. «Aнтaгoниcт» означает лиганд, который связывается с рецепторами определенного типа и не вызывает активного клеточного ответа. Антагонист препятствует связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.
«Aнтидeпpeccaнт» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения депрессии.
«Aнкcиoлитик» (транквилизатор) означает лекарственное средство, предназначенное для лечения тревожных расстройств.
«Apaлкeнил» означает арил-алкенил- группу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фeнeтeнил является аралкенил группой. «Apaлкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифeнилэтил или фенетил. «Apaлкилaминo» означает арил-алкил-NН-, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.
«Apaлкилcyльфинил» означает аралкил-SО- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Apaлкилcyльфoнил» означает apaлкил-SO2- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Apaлкилтиo» означает аралкил-S- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Apaлкoкcи» означает аралкил-О- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нaфтилeнмeтoкcи являются аралкильными группами. «Apaлкoкcиaлкил» означает аралкил-О-алкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-О-алкильной группы является бензилоксиэтил .
«Apaлкoкcикapбoнил» означает apaлкил-O-C(=O)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.
«Apaлкoкcикapбoнилaлкил» означает apaлкил-O-C(=O)-aлкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.
«Apил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. «Apилкapбaмoил» означает apил-NHC(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Apилoкcи» означает арил-О- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилокси групп являются фенокси и 2-нaфтилoкcи. «Apилoкcикapбoнил» означает apил-O-C(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нaфтoкcикapбoнил.
«Apилcyльфинил» означает арил-SО- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Apилcyльфoнил» означает apил-SO2- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Apилтиo» означает арил-S- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтио групп являются фенилтио и 2-нaфтилтиo. «Apoилaминo» означает ароил-NН- группу, в которой значение ароил определено в данном разделе.
«Apoил» означает apил-C(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- й 2-нaфтoил. «Apoмaтичecкий» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической C-H связи. «Apoмaтичecкий» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил. «Apoмaтичecкий цикл» означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n + 2) π-электронов (п - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гeтepoapoмaтичecкиx циклoв» в системе сопряжения участвуют π-электроны и р- электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n + 2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более ((заместителей циклической)) системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.
«Aцил» означает H-C(=O)- или aлкил-C(=O)-, циклoaлкил-C(=O)-, гeтepoциклил-C(=O)-, гeтepoциклилaлкил-C(=O)-, apил-C(=O)- apилaлкил-C(=O)-, или гeтepoapил-C(=O)-, гeтepoapилaлкил-C(=O)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определены в данном разделе.
«Aцилaминo» означает ацил-NН- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.
«Бифyнкциoнaльный peaгeнт» означает химическое соединение, имеющее два реакционных центра, участвующих одновременно или последовательно в реакцииях. Примером бифункциональных реагентов могут служить реагенты, содержащие карбоксильную группу и альдегидную или кетонную группу, например, 2- формилбензойная кислота, 2-(2-oкco-этилкapбaмoил)-бeнзoйнaя кислота, 2-(3-фopмил- тиoфeн-2-ил)-бeнзoйнaя кислота или 2-(2-фopмилфeнил)-тиoфeн-3-кapбoнoвaя кислота. «1,2-Bинильный paдикaл» означает -CH=CH- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных ((заместителей aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.
«Гaлoгeн» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.
«Гeтepoaннeлиpoвaнный цикл» означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум, один гетероатом.
«Гeтepoapaлкeнил» означает гетероарил-алкенил- группу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероарил алкенил включает низшую алкильную группу. Представителями гетероарилалкенилов являются 4- пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п. «Гeтepoapaлкил» означает гетероарил-алкил- группу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероарил алкил ов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п. «Гeтepoapaлкилoкcи» означает гетероарилалкил-О- группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Представителями гетероарилалкилокси групп являются 4- пиридилметилокси, 2-тиeнилмeтилoкcи и т.п.
«Гeтepoapил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетарил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1 ,2,4-тиaдиaзoлил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидaзo[l,2-a]пиpидинил, имидaзo[2,l-b]тиaзoлил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1 ,2,4-тpиaзинил, тиенопирролил, фуропирролил и др. «Гeтepoapилcyльфoнилкapбaмoил» означает гeтepoapил-SO2-NH-C(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе.
«Гeтepoapoил» означает гeтepoapил-C(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Представителями гетероароилов являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.
«Гeтepoциклeнил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера и которая содержит, по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тeтpaгидpoпиpидин, 1,2-дигидpoпиpидин, 1 ,4-дигидpoпиpидин, 2-пиppoлинил, 3- пирролинил, 2-имидaзoлил, 2-пиpaзoлинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п. «Гeтepoциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько ((заместителей циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1 ,4-диoкcaн, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др. «Гeтepoциклилoкcи» означает гетероциклил-О- группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.
«Гидpaт» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
«Гидpoкcиaлкил» означает НО-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Депрессия означает большую депрессию; эпизодическую, хроническую и рецидивирующую формы большой депрессии; дистимическое расстройство (дистимию); циклотимию; аффективные расстройства; синдром сезонного аффективного расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства I и II типа; а также другие депрессивные расстройства и состояния. Термин депрессия означает также депрессивные состояния, сопровождающие болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию; и расстройства настроения, индуцированные алкоголем и веществами; шизоаффективные расстройства депрессивного типа; расстройства адаптации. Кроме того, депрессия включает депрессивные состояния онкологических больных; при болезни Паркинсона; депрессию после инфаркта миокарда; депрессию бесплодных женщин; педиатрическую депрессию; послеродовую депрессию; а также другие депрессивные состояния, сопровождающие соматические, невралгические и прочие заболевания. «3aмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «зaмecтитeль aлкильный», «зaмecтитeль аминогруппы)), «зaмecтитeль кapбaмoильный», ((заместитель циклической системы)), значения которых определено в данном разделе.
«3aмecтитeль aлкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-, Rk aRk+! aNSO2-, где Rk a и Rk+^ независимо друг от друга представляют собой ((заместители аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rka и Rk+ ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н- бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонил- метил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk 8Rk+^-, Rk aRk+! aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение ((заместителей aлкильныx» определено в данном разделе.
«3aмecтитeль aминoгpyппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокар- бонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкокси- карбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил. Значение ((заместителей аминогруппы)) определено в данном разделе.
«3aмecтитeль кapбaмoильный» означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-aлκил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными ((заместителями кapбaмoильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или RkaRk+iaN-, RkaRk+iaNC(=O)-aлκил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение ((заместителей кapбaмoильныx» определено в данном разделе. Заместитель нyклeoфильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.
«3aмecтитeль циклической cиcтeмы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкилоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, Rk aRk+1 aN-, Rk aN=, Rk aRk+1 aN-aлκил-, Rk aRk+1 aNC(=O)- или Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rit+ia представляют собой независимо друг от друга ((заместители аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель Rk aRk+iaN-, в котором Rk a может быть ацил или ароил, а значение Rk+1 a определено выше, или ((заместителями циклической системы)) являются Rk aRk+1 aNC(=O)- или Rk aRk+1 aNSO2-, в которых Rk a и Rk+1 a вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил.
((Заместитель элeктpoфильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов. «3aмeщeннaя aминorpyппa» означает R^RkVN -группу, в которой Rka и Rk+ia представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе.
«3aмeщeнный кapбoкcил» означает C(O)OR -группу. Замещенный карбоксил имеет заместитель R, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«3aмeщeннaя меркапто гpyппa» означает SR, S(O)R или S(O2)R -группу, в которой заместитель R представляет собой алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«3aщитнaя гpyппa» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например трихлорацетил, трифторацетил, 3-фeнилпpoпиoнил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный C1-C7 алкилоксикарбонил, например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет- бутилоксикарбонил, 9-флyopeнилмeтилoкcикapбoнил (Fmос) и др.; необязательно замещенный C1-C7 алкильный заместитель, например, трет-бутил, бензил, 2,4- диметиксибензил, 9-фeнилфлyopeнил и др.; сульфонильный заместитель, например, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно «3aщитныe гpyппы» описаны в книге: Ргоtесtivе gгоuрs iп огgапiс sупthеsis, Тhird Еditiоп Grеепе, Т.W. апd Wuts, Р.G.М. 1999, р. 494-653. Издательство Jоhп Wilеу & Sопs, Iпс, Nеw Yоrk, Сhiсhеstеr, Wеiпhеim, Вгisbапе, Тогопtо, Siпgароге.
«3aщищeнный первичный или вторичный aмин» означает группу формулы Rk aRk+iaN-, в которой Rk a представляет собой защитную группу PG, а Rk+ia представляет собой водород, ((заместитель аминогруппы)), значение которого определено в данном разделе, например, алкенил, алкил, аралкил, арил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил.
«Иминo гpyппa», означает Rk aN= группу замещенную или незамещенную ((заместителем аминогруппы)) Rka , значение которого определено в данном разделе, например, имино (HN=), метилимино (CH3N=), этилимино (C2H5N=), бензилимино
(PhCH2N=) или фенетилимино (PhCH2CH2N=).
«Инepтный зaмecтитeль» (или «нe мeшaющий», "Nоп-iпtеrfеriпg substituепt") означает низко- или нереакционоспособный радикал, включая, но не ограничивая Ci - C7 алкил,
C2 - C7 алкенил, C2 - C7 алкинил, Ci - C7 алкокси, C7 - Ci2 аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, C7 - Ci2 гeтepoциклилaлкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, C7 - Ci2 алкарил, C3 - Ci0 циклоалкил, C3 - Сю циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C2 - Ci2 алкоксиалкил, C2 - Ci0 алкилсульфинил, C2 - Сю алкилсульфонил, (CH2)m-O-(Ci - C7 алкил), -(CH2)m-N(Ci - C7 алкил )п, арил, замещенный галогенами, инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где m and n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инepтными заместителями)) являются C1 - C7 алкил, C2 - C7 алкенил, C2 - C7 алкинил, Ci - C7 алкокси,
C7 - Ci2 аралкил, C7 - Ci2 алкарил, C3 - Ci0 циклоалкил, C3 - Сю циклоалкенил, замещенный инертными заместителями Ci - C7 алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (CH2)m-O-(Ci - C7 алкил), -(CH2)m-N(Ci - C7 алкил )n, арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил.
«Kapбaмoил» означает C(=O)N RkaRk+ia - группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных ((заместителей кapбaмoильныx» Rk a и Rk+ ia, включая водород, алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Kapбaмoилaзaгeтepoцикл» означает азагетероцикл, содержащий в качестве
((заместителя циклической системы)), по крайней мере, одну карбамоильную группу.
Значение «aзaгeтepoцикл», ((заместитель циклической системы)) и «кapбaмoильнaя гpyппa» определены в данном разделе.
«Kapбoкcил» означает HOC(=O)- (карбоксильную) группу.
«Kapбoкcиaлкил» означает HOC(=O)-aлкил- группу, в которой значение алкил определено в данном разделе.
«Kapбoцикл» означает моно- или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода. Карбоциклы могут быть как ароматическими, так и алициклическими.
Алициклические полициклы могут иметь один и более общих атомов. В случае одного общего атома образуются спиро-карбоциклы (например, cпиpo[2.2]пeнтaн), в случае двух - разнообразные конденсирование системы (например, декалин), в случае трех - мостиковые системы (например, бициклo[3.3.1]нoнaн), в случае большего числа - различные полиэдрические системы (например, адамантан). Алициклы могут быть «нacыщeнными», например, как циклогексан, или «чacтичнo насыщенными)), например, как тетралин.
«Korнитивныe paccтpoйcтвa» или «нapyшeния когнитивных фyнкций» (соgпitivе disоrdеr) означает нарушение (ослабление) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности, когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти (аgе-аssосiаtеd mеmогу imраiгmепt, AAMI); дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия; васкулярная деменция; легкие (или умеренные) когнитивные нарушения (mild соgпitivе imраiгmепt, MCI); синдром нарушения внимания с гиперактивностью (аttепtiоп dеfiсit hурегасtivitу disоrdеr, АD/НD); когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД- ассоциированная деменция; деменция при гипотиреоидизме; деменция, индуцированная алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменция, сопровождающая нейродегенеративные заболевания, например, мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; когнитивные расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие когнитивные расстройства.
«Koмбинaтopнaя библиoтeкa» означает набор соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенный для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.
«Лeкapcтвeннoe cpeдcтвo» (препарат) - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток капсул инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. «Лигaнд» (от латинского ligо — связывать) представляет собой химическое вещество (малую молекулу, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способное взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.
«Meтилeнoвый paдикaл» означает -CH2- группу, которая содержит один или два одинаковых или различных «зaмecтитeля aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.
«Heapoмaтичecкий цикл» (насыщенный цикл или частично насыщенный цикл) означает неароматическую циклическую или полициклическую систему, формально образованную в результате полной или частичной гидрогенизации непредельных C=C или C=N связей. Неароматический цикл может иметь один или более ((заместителей циклической)) системы и может быть аннелирован с ароматическими, гетероароматическими или гетероциклическими системами. Примерами неароматических циклов являются циклогексан или пиперидин, примерами частично насыщеннго цикла - циклогексен или пиперидеин.
«Heйpoдeгeнepaтивныe зaбoлeвaния» означает специфические состояния и заболевания, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания вкючают, но не ограничиваются, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит («кopoвьe бeшeнcтвo», Сrеutzfеld-Jаkоb Disеаsе); СПИД- ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающей белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно- мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающих зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы.
«Heнaтypaльнaя aминoкиcлoтa» означает аминокислоту непротеиногенной природы.
Примерами ненатуральных аминокислот могут служит D-изомеры натуральных α- аминокислот, аминомасляная кислота, 2-aминoмacлянaя кислота, γ-аминомасляная кислота, N-α-алкилированные аминокислоты, 2,2-диaлкил-α-aминoкиcлoты, 1-aминo- циклоалкилкарбоновые кислоты, β-аланин, 2-aлкил-β-aлaнины, 2-циклoaлкил-β-aлaнины,
2-apил-β-aлaнины, 2-гeтepoapил-β-aлaнины, 2-гeтepoциклил-β-aлaнины и (1-aминo- циклoaлкил)-yкcycныe кислоты, в которых значения алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил определены в данном разделе.
((Необязательно ароматический цикл» означает цикл, который может быть как ароматическим циклом, так и неароматическим циклом, значение которых определены в данном разделе.
((Необязательно замещенный paдикaл» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.
((Необязательно аннелированный (конденсированный) цикл» означает конденсированный, неконденсированный цикл, значение которых определены в данном разделе.
((Низший aлкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.
«Hooтpoпы» или «нooтpoпики», они же нейрометаболические стимуляторы - вещества, принимаемые для улучшения умственных способностей.
((Параллельный cинтeз» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.
(d,3-Пpoпилeнoвый paдикaл» означает -CH2-CH2-CH2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных ((заместителей aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.
«Пcиxичecкиe paccтpoйcтвa» (психические заболевания) - это болезни или болезненные состояния, связанные с нарушением и/или расстройством психики.
Психические расстройства включают аффективные расстройства (биполярные аффективные расстройства, большая депрессия, гипомания, малая депрессия, маниакальный синдром, синдром Котара, циклотимия, шизоаффективное расстройство и др.); интеллектуально-мнестические расстройства, мании (гипомания, графомания, клептомания, магазиномания, мания преследования, мономания, порнографомания, эротомания и др.); расстройство множественной личности, аменцию, белую горячку, бред, бредовый синдром, галлюцинаторный синдром, галлюцинации, галлюциноз, гомицидоманию, делирий, иллюзию, кверулянтство, клиническую ликантропию, макропсию, манихейский бред, микропсию, наркоманию, нервную анорексию, онейроидный синдром, пароноид, паранойю, парафрению, псевдогаллюцинации, психоз, синдром Котара, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизофреноморфное расстройство, синдром Шребера, Даниэль Пауля); фобии (агарофобию, арахнофобию, аутофобию, верминофобию, гидрозофобию, гидрофобию, демофобию, зоофобию, канцерофобию, клаустрофобию, климакофобию, ксенофобию, мизофобию, радиофобию, светобоязнь, сколицефобию, скотофобию, социофобию, тетрафобию, трискаидефобию, эротофобию); алкогольные психозы, алкогольный палимпсест, аллотриофагию, афазию, графоманию, диссоциативные фуги, диссоциативные расстройства, дисфории, интернет-зависимости, ипохондрию, истерию, копрофемию, манию преследования, меланхолию, мизантропию, обсессию, панические атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголи, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром навязчивых состояний, синдром последствий хронической наркотизации, синдром психического автоматизма, синдром раннего детского аутизма, сумашествие, тафофилию, тревожные состояния, синдром Хикикомори, эротографоманию и др.
«Coeдинeниe-лидep» («лидep») означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.
«Coeдинeниe-xит» («xит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.
«Cyльфaмoильнaя гpyппa» означает R^Rk+^NSОг- группу, замещенную или незамещенную «зaмecтитeлeм aминoгpyппы» Rka и Rк+Д значения которых определены в данном разделе.
«Cyльфoнил» означает R-SO2- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Teмплeйт» означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в ((комбинаторную библиотеку)).
«Tepaпeвтичecкий кoктeйль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
«Tиoкapбaмoил» означает R' k aRk+iaNC(=S)- группу. Тиокарбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных ((заместителей аминогруппы)) Rk a и Rk+ia, значение которых определено в данном разделе, например, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Tpeвoжныe paccтpoйcтвa» (апхiеtу) означает генерализованную (неконкретную) тревогу; острое неконтролируемое беспокойство; паническое заболевание; фобии, например, агорафобию (сильная боязнь людных мест) или социальную фобию (сильную боязнь унижения перед другими людьми) или любую конкретную фобию (сильную боязнь конкретных предметов, животных или ситуаций, в виде боязни высоты, медицинских процедур, лифтов, открытого пространства и т.п.); навязчивые состояния (обсессивно-компульсивное расстройство); посттравматическиое стрессовое растройство и острое стрессовое расстройство. Кроме того, к тревожным расстройствам относятся тревожные состояния, индуцированные алкоголем или веществами; тревога при расстройствах адаптации; а также смешанные формы тревожных расстройств и депрессии.
«Циклoaлкил» означает не ароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько ((заместителей циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант- 1 -ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическим циклом или гетероциклом. Предпочтительными ((заместителями циклической системы)) являются алкил, аралкокси, гидрокси или Rk aRk+iaN, значение которых определено в данном разделе.
«Циклoaлкилкapбoнил» означает циклoaлкил-C(=O)- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. Представителями циклоалкилкарбонильных групп являются циклопропилкарбонил или циклогексилкарбонил.
«Циклoaлкoкcи» означает циклоалкил-О- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. «Фapмaцeвтичecкaя кoмпoзиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. «Фapмaцeвтичecки приемлемая coль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены iп situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Веrgе S.M., еt аl., "Рhаrmасеutiсаl Sаlts" J. Рhаrm. Sсi. 1977, 66: 1-19.). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, тpиc(гидpoкcимeтил)aминoмeтaн и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
«Фoкycиpoвaннaя библиoтeкa» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации.
Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).
«Фpaгмeнт» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, характерную для группы соединений, или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «кoмбинaтopнyю библиотеку)).
«1,2-Этилeнoвый paдикaл» означает -CH2-CH2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных ((заместителей aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.
Цель настоящего изобретения заключается в создании новых антагонистов 5-HT6 серотониновых рецепторов, одновременно регулирующих гомеостаз ионов кальция в клетках.
Поставленная цель достигается антагонистами 5-HT6 серотониновых рецепторов, представляющими собой замещенные 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000032_0001
где: R представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из необязательно замещенного C1-C5 алкила;
R i представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, C1-C3 алкила, CF3, OCF3; Ar представляет собой незамещенный или замещенный галогеном, C1-C6 алкилом, Ci-C6 алкокси, замещенной аминогруппой или трифторметилом фенил или возможно замещенный ароматический 6- членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота в цикле; W представляет собой этильную группу -CH2-CH2-, винильную группу или этинильную группу. Более предпочтительные антагонисты представляют собой замещенные 5-винил- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.1
Figure imgf000033_0001
1.1 где: R и R j имеют вышеуказанное значение; R3 представляет собой группу CH=CH-Ar, в которой Ar имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительные антагонисты представляют собой замещенные циc-5- винил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.1.1, 1.1.2 и замещенные тpaнc-5-винил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.1.3, 1.1.4.
Figure imgf000033_0002
где: R2 представляет собой H, F, CH3, CF3, OCF3; Ar имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительные антагонисты общей формулы 1.1 представляют собой циc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(1), тpaнc-2- мeтил-5-(2-фeнилвинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(2), тpaнc-2-мeтил- 5-[2-(пиpидин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(3), циc-2- мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1-1(4), тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(5), циc-2-тpeт.-бyтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл 1.1(6), циc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- bjиндол 1.1.1(1), тpaнc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(1), тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)винил]-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(2), циc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)винил]-8- фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(2), тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2- ил)винил] -8-фтop-2,3 ,4,5-тeтpaгидpo- 1 Н-пиридо [4,3 -b] индол 1.1.3(3), циc-2,8-димeтил-5 - (2-фeнилвинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(3), тpaнc-2,8-димeтил-5- [2-фeнилвинил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(4), циc-2,8-димeтил-5-[2- (пиpидин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(4), тpaнc-2,8- димeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(5), циc-2-бeнзил-8-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- bjиндол 1.1.1(5), тpaнc-2-мeтил-5-[2-(4-фтopфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(6), циc-2-мeтил-5-[2-(3-фтopфeнил)винил]-8-фтop-2, 3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(6), тpaнc-2,8-димeтил-5-[2-(4- тpифтopмeтилфeнил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(7), циc-2,8-димeтил-5-[2-(3-тpифтopмeтилфeнил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл 1.1.1(7), тpaнc-2-мeтил-5-[2-(4-тpифтopмeтилфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5- тетрагидро- 1 H-пиpидo[4,3 -b] индол 1.1.3(8), циc-2-мeтил-5- [2-(4-мeтoкcифeнил)винил] -8- фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(8), циc-2-мeтил-5-[2-(4- димeтилaминoфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(9), тpaнc-2,8-димeтил-5-[2-(4-фтopфeнил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(9), соответствующие нижеуказанным формулам или их фармацевтически приемлемые соли.
Figure imgf000034_0001
1.1(5) 1.1(6) 1.1.1(1) 1.1.3(1)
Figure imgf000035_0001
1.1.3(6) 1.1.1(6) 1.1.3(7) 1.1.1(7)
Figure imgf000035_0002
Более предпочтительные антагонисты представляют собой замещенные 5-этил- ,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2
Figure imgf000036_0001
где: R1, R2, и Ar имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительные антагонисты представляют собой замещенные 5-этил- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2.1, 1.2.2
Figure imgf000036_0002
где: R представляет собой H, F, CH3, CF3; Ar имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительные антагонисты общей формулы 1.2 представляют собой 2- мeтил-5-(2-фeнилэтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2(1), 2-мeтил-5-[2- (пиpидин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1-2(2), 2-мeтил-5-[2- (пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2(3), 2-мeтил-5-[2- (пиpидин-2-ил)этил] -2,3 ,4,5-тeтpaгидpo- 1 Н-пиридо [4,3-b] индол 1.2(4), 2-тpeт.-бyтил-5 - [2- (пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2(5), 2-мeтил-5-[2-(6- мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2(6), 2,8-димeтил- 5-(2-фeнилэтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(1), 2,8-димeтил-5-[2- (пиpидин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(2), 2,8-димeтил-5- [2-(пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(3), 2,8-димeтил- 5-[2-(пиpидин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(4), 2,8- димeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(5), 2,8-димeтил-5-[2-(пиpaзин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(6), 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(7), 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- bjиндол 1.2.1(8), 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpвдo[4,3-b]индoл 1.2.1(9), 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(10), 2-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]- 8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(11), 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-8- тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(12), 2-мeтил-5-[2- (пиpидин-3-ил)этил]-8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(13), 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-6-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.2(1), 2- мeтил-5-(2-фeнилэтил)-6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.2(2), 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтparидpo-Ш- пиpвдo[4,3-b]индoл 1.2.2(3), соответствующие нижеуказанным формулам или их фармацевтически приемлемые соли.
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
1.2.1(12) 1.2.1(13) 1.2.2(1) 1.2.2(2) 1.2.2(3)
Более предпочтительными антагонистами являются замещенные 5-этинил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3
Figure imgf000038_0002
где: R . 1 , r R>2 , и Ar имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными антагонистами являются замещенные 5-этинил-2,3,4,5- тетрагидро-Ш-пиридо [4,3 -b] индолы общей формулы 1.3.1, 1.3.2
Figure imgf000038_0003
где: R2 представляет собой H, F, CH3, CF3, OCF3; Ar имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительные антагонисты общей формулы 1.3 представляют собой 2- мeтил-5-фeнилэтинил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(1), 2-мeтил-5- (пиpидин-2-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(2), 2-мeтил-5- (пиpидин-3-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(3), 2-мeтил-5- (пиpидин-4-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(4), 2-мeтил-5- (пиpимидин-5-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(5), 2-мeтил-5- фeнилэтинил-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(1), 2-мeтил-5- (пиpидин-2-илэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(2), 2- мeтил-5-(пиpидин-3-илэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(3), 2-мeтил-5-(пиpидин-4-илэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(4), 2-мeтил-5-(пиpидин-3-илэтинил)-6-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл 1.3.2(1), 2,8-димeтил-5-фeнилэтинил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(5), 2,8-димeтил-5-(пиpидин-2-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(6), 2,8-димeтил-5-(пиpидин-3-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(7), 2,8-димeтил-5-(пиpидин-4-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(8), 2-мeтил-5-(пиpидин-3-илэтинил)-8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(9), 2-мeтил-5-(4-мeтoкcифeнилэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpa- гидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(10), 2-мeтил-5-(4-фтopфeнилэтинил)-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(11), 2-мeтил-5-(3-фтopфeнилэтинил)-8-фтop- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(12), 2-мeтил-5-(4-тpифтopмeтилфeнил- этинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(13), 2-мeтил-5-(пиpидин- 3-илэтинил)-8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.2(14), 2,8- димeтил-5-(4-фтopфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(15), 2,8- димeтил-5-(3-фтopфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(16), 2,8- димeтил-5-(4-тpифтopмeтил-фeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(17), 2,8-димeтил-5-(3-тpифтopмeтилфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(18), 2,8-димeтил-5-(2-тpифтopмeтилфeнилэтинил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(19), 2,8-димeтил-5-(2-фтopфeнилэтинил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(20), 2,8-димeтил-5-(4-мeтoкcифeнилэтинил)- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(21), 2,8-димeтил-5-(4-димeтилaминo- фeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(22), 2,8-димeтил-5-(3- мeтoкcифeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(23), 2,8-димeтил- 5-(2-мeтoкcифeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpa-гидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(24), соответствующие нижеуказанным формулам или их фармацевтически приемлемые соли.
Figure imgf000040_0001
1.3.1(1) 1.3.1(2) 1.3.1(3) 1.3.1(4) 1.3.2(1)
Figure imgf000040_0002
1.3.1(5) 1.3.1(6) 1.3.1(7) 1.3.1(8) 1.3.1(9)
Figure imgf000040_0003
1.3.1(10) 1.3.1(11) 1.3.1(12) 1.3.1(13) 1.3.1(14)
Figure imgf000041_0001
Целью настоящего изобретения является новая фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом серотониновых 5-HT6 рецепторов и одновременно регулирующая гомеостаз ионов кальция в клетках, для получения различных лекарственных форм.
Поставленная цель достигается фармацевтической композицией, содержащей в качестве активного начала антагонист, представляющий собой, по крайней мере, один из замещенных 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат в эффективном количестве.
Более предпочтительной фармацевтической композицией, является композиция, содержащая биологически активную субстанцию, представляющую собой, по крайней мере, один замещенный 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1.1.
Более предпочтительной фармацевтической композицией, является композиция, содержащая биологически активную субстанцию, представляющую собой, по крайней мере, один замещенный 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1.2.
Более предпочтительной фармацевтической композицией, является композиция, содержащая биологически активную субстанцию, представляющую собой, по крайней мере, один замещенный 5-[2-apил(или aзareтepoциклил)этинил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1.3.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с замещенными 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлaми общей формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Целью настоящего изобретения также является способ получения фармацевтической композиции.
Поставленная цель достигается смешением эффективного количества активного начала, представляющего собой антагонист серотониновых 5-HT6 рецепторов, выбранный из, по крайней мере, одного замещенного 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b] индола общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата, с инертными наполнителями и/или растворителями.
Предметом данного изобретения являются лекарственные средства в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами и избыточным внутриклеточным содержание ионов Ca+2, включающие, по крайней мере, один антагонист, выбранный из замещенных 2,3, 4,5 -тетрагидро-Ш-пиридо [4,3 -b] индолов общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов, исключая лекарственное средство для профилактики и лечения болезни Альцгеймера и болезни Гангтингтона, включающее в свой состав 2,8-димeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл формулы 1.2.1(5)HC1.
Более предпочтительными являются лекарственные средства в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гангтингтона, включающие в свой состав в качестве активного начала, по крайней мере, один антагонист серотониновых 5-HT6 рецепторов, выбранный из замещенных 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов, исключая 2,8-димeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл формулы 1.2.1(5)HC1.
Более предпочтительными являются лекарственные средства, включающие в качестве антагониста серотониновых 5-HT6 рецепторов 2,8-димeтил-5-(2-фeнилэтил)- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(1).
Предметом данного изобретения являются также лекарственные средства в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении.
Поставленная цель достигается лекарственными средствами, включающими в свой состав в качестве активного начала, по крайней мере, один антагонист серотониновых 5-HT6 рецепторов, выбранный из замещенных 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов, в эффективном количестве.
Более предпочтительными являются лекарственные средства (антидепрессанты) для профилактики и лечения депрессий, включающие в свой состав в качестве активного начала, по крайней мере, один антагонист серотониновых 5-HT6 рецепторов, выбранный из замещенных 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов, в эффективном количестве.
Более предпочтительным является антидепрессант, включающий в качестве антагониста серотониновых 5-HT6 рецепторов 2,8-димeтил-5-(2-фeнилэтил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(1) или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.
Более предпочтительными являются лекарственные средства (анксиолитики или транквилизаторы) для профилактики и лечения тревожных расстройств, включающие в свой состав в качестве активного начала, по крайней мере, один антагонист серотониновых 5-HT6 рецепторов, выбранный из замещенных 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов, в эффективном количестве.
Более предпочтительным является анксиолитик (транквилизатор), включающий в качестве антагониста серотониновых 5-HT6 рецепторов 2,8-димeтил-5-[2-(6- мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл формулы 1.2.1(5) или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.
Более предпочтительным является анксиолитик (транквилизатор), включающий в качестве антагониста серотониновых 5-HT6 рецепторов 2,8-димeтил-5-(2-фeнилэтил)- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(1) или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.
Более предпочтительными являются лекарственные средства (ноотропики) для профилактики и лечения гиперкинетических расстройств, в частности для улучшения умственных способностей, включающие в свой состав в качестве активного начала, по крайней мере, один антагонист серотониновых 5-HT6 рецепторов, выбранный из замещенных 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов, в эффективном количестве.
Более предпочтительным является ноотропик, включающий в качестве антагониста серотониновых 5-HT6 рецепторов 2,8-димeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3- ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл формулы 1.2.1(5) или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.
Более предпочтительным является ноотропик, включающий в качестве антагониста серотониновых 5-HT6 рецепторов 2,8-димeтил-5-(2-фeнилэтил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл формулы 1.2.1(1) или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.
Предметом данного изобретения являются также лекарственные средства в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения ожирения. Предметом данного изобретения являются также терапевтические коктейли для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами и с избыточным внутриклеточным содержанием ионов Ca+2 у животных и людей, включающие лекарственные средства в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку на основе фармацевтических композиций, содержащих в качестве антагониста серотониновых 5-HT6 рецепторов, по крайней мере, один замещенный 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Предметом данного изобретения являются также терапевтические коктейли для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с избыточным внутриклеточным содержанием ионов Ca+2, в том числе невралгических расстройств, нейродегенеративных и когнетивных заболеваний у животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гангтингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения и инсульта, включающие лекарственные средства в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку на основе фармацевтических композиций, содержащих в качестве антагониста серотониновых 5- HT6 рецепторов, по крайней мере, один замещенный 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Терапевтические коктейли для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с избыточным внутриклеточным содержанием ионов Ca+2 у животных и людей, в том числе невралгических расстройств, нейродегенеративных и когнетивных заболеваний у животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гангтингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза и инсульта, наряду с лекарственными средствами по данному изобретению, могут включать другие лекарственные средства, такие как: нестероидные противовоспалительные препараты (Ортофен, Индометацин, Ибупрофен и т.п.); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (Такрин, Амиридин, Физостигмин, Арисепт, Рhепsегiпе и т.п.); эстрогены (например, Эстрадиол); антагонисты NМDА-рецепторов (например, Мемантин, Nегаmехапе); ноотропные препараты (например, Пирацетам, Фенибут и т.п.); модуляторы AMPA рецепторов (например, Аmраlех); антагонисты каннабиноидных рецепторов CB-I (например, Rimопаbапt); ингибиторы моноаминооксидазы MAO-B и/или MAO-A (например, Rаsаgiliпе); антиамилоидогенные препараты (например, Тrаmiрrоsаtе); вещества, понижающие нейротоксичность бета- амилоида (например, Индoл-3-пpoпиoнoвaя кислота); ингибиторы гамма- и/или бета- Секретазы; агонисты мускариновых рецепторов Ml (например, Сеvimеliпе); хелаторы металлов (например, Сliоquiпоl); антагонисты ГAMK(B) рецепторов (например, CGP- 36742); моноклональные антитела (например, Варiпеuzumаb); антиоксиданты; нейротрофические агенты (например, Церебролизин); антидепрессанты (например, Имипрамин, Сертралин и т.п.) и прочие.
Терапевтические коктейли для понижения избыточного веса и лечения ожирения наряду с лекарственными средствами по данному изобретению включают другие лекарственные средства, такие как, анорексические препараты (например, Фепранон, Дезопимон, Мазиндол), гормональные препараты (например, Тиреоидин), гиполипидимические средства, такие как фибраты (например, Фенофибрат), статины (например, Ловастатин, Симвастатин, Правастатин и Пробукол), а также гипогликемические препараты (сульфонилмочевины - например, Бутамид, Глибенкламид; бигуаниды - например, Буформин, Метморфин) и препараты с другим механизмом действия, такие как, антагонисты каннабиноидных CB-I рецепторов (Rimопаbапt), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и серотонина (Sibutrаmiпе), ингибиторы ферментов синтеза жирных кислот (Оrlistаt) и прочие, наряду с антиоксидантами, пищевыми добавками и т.д.
В соответствии с данным изобретением способ профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами и с избыточным внутриклеточным содержание ионов Ca+ у животных и людей, заключается во введении лекарственного средства в форме таблеток, капсул или инъекций, содержащего в качестве активного начала, по крайней мере, один антагонист, выбранный из замещенных 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов, или терапевтических коктейлей, включающих эти лекарственные средства, в эффективном количестве.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка антагониста общей формулы 1 у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг замещенного 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa общей формулы 1 предпочтительно 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
Целью настоящего изобретения являются новые замещенные 2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы, обладающие биологической активностью.
Поставленная цель достигается замещенными 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3- b]индoлaми общей формулы 1, их фармацевтически приемлемыми солями и/или гидратами.
Figure imgf000047_0001
1 где: R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из необязательно замещенного C1-C5 алкила;
R2i представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, C1-C3 алкила, CF3, OCF3; Ar представляет собой незамещенный или замещенный галогеном, C1-C6 алкилом, алкокси, замещенной аминогруппой или трифторметилом фенил или возможно замещенный ароматический 6- членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота в цикле; W представляет собой этильную группу -CH2-CH2-, винильную группу или этинильную группу, исключая 2- мeтил-5-фeнeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2- ил)этил)]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил)]- 2,3,4,5-тeтpaгид-po-lH-пиpидo[4,3-b]индoл, 2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил)]-
2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-мeтил-8-тpифтopмeтил-5-[2-(пиpидин-4- ил)этил)]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-мeтил-8-кapбoкcи-5-[2-(пиpидин- 4-ил)этил)]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-мeтил-8-этилoкcикapбoнил-5-[2- (пиpидин-4-ил)этил)]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-Ci-C5 aлкил-5-[2-(6- мeтилпиpи-дин-3 -ил)этил] -2,3 ,4,5-тeтpaгидpo- 1 H-пиpидo[4,3-b] индолы, 2-Ci-C5 aлкил-8- мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлы, 2- бeнзил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2- бeнзил-8-xлop-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл, 2-бeнзил-8-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл, 2,7-димeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo- lH-пиpидo[4,3-b]индoл, 7-xлop-2-мeтил-5-[2-(6-мeтил-пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpa- гидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 7-тpифтopмeтил-2-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3- ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгвдpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2,8-димeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин- 3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл, 8-бpoм-2-мeтил-5-[2-(6-мeтил- пиpвдин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 8-xлop-2-мeтил-5-[2-(6- мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл, 8-тpифтopмeтил-2- мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл, 2,6- димeтил-8-xлop-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл, 2,7,8-тpимeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpвдo[4,3-b]индoл, 7,8-диxлop-2-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpa- гидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2,8-димeтил-7-xлop-5-[2-(6-мeтил-пиpидин-3-ил)этил]- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл, 2,7-димeтил-8-xлop-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3- ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл, 2,8,9-тpимeтил-5-[2-(6-мeтил- пиpвдин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-мeтил-8-xлop-5-[2- (пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл и 2-мeтил-5-[2-(2- мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл или их фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительными пиpидo[4,3-b]индoлaми являются замещенные 5-винил- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.1
Figure imgf000048_0001
1.1 где: R1 и R2j имеют вышеуказанное значение; R3 представляет собой группу CH=CH-Ar, в которой Ar имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительными пиpидo[4,3-b]индoлaми являются замещенные циc-5- винил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.1.1, 1.1.2 и замещенные тpaнc-5-винил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.1.3, 1.1.4
Figure imgf000049_0001
где: R2 представляет собой H, F, CH3, CF3, OCF3; Ar представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридил.
Более предпочтительные пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.1 представляют собой циc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(1), транс -2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(2), транс - 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(3), циc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(4), тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(5), циc-2-тpeт.-бyтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл 1.1(6), циc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3- b]индoл 1.1.1(1), тpaнc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(1), тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)винил]-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(2), циc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)винил]-8- фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(2), тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2- ил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(3), циc-2,8-димeтил-5- (2-фeнилвинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(3), тpaнc-2,8-димeтил-5- [2-фeнилвинил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(4), циc-2,8-димeтил-5-[2- (пиpидин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(4), тpaнc-2,8- димeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(5), циc-2-бeнзил-8-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b] индол 1.1.1(5), тpaнc-2-мeтил-5-[2-(4-фтopфeнил)винил] -8-фтop-2,3 ,4,5 -тетрагидро- 1 H- пиридо [4,3-b] индол 1.1.3(6), циc-2-мeтил-5-[2-(3-фтopфeнил)винил] -8-фтop-2,3 ,4,5 - тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(6), тpaнc-2,8-димeтил-5-[2-(4-тpифтopмeтил- фeнил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(7), циc-2,8-димeтил-5-[2- (3-тpифтopмeтилфeнил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(7), транс - 2-мeтил-5-[2-(4-тpифтopмeтилфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3- b]индoл 1.1.3(8), циc-2-мeтил-5-[2-(4-мeтoкcифeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтparидpo- lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(8), циc-2-мeтил-5-[2-(4-димeтилaминoфeнил)винил]-8-фтop- 2,3,4,5-тeтpaгвдpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(9), тpaнc-2,8-димeтил-5-[2-(4-фтopфe- нил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(9) или их фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительными пиpидo[4,3-b]индoлaми являются замещенные 5-этил- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2
R1
Figure imgf000050_0001
где: R1, R2, и Ar имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными пиpидo[4,3-b]индoлaми являются замещенные 5-этил- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2.1, 1.2.2
Figure imgf000050_0002
где: R2 представляет собой H, F, CH3, CF3, OCF3; Ar имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительные пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2 представляют собой 2,8-димeтил-5-(2-фeнилэтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(1), 2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(4), 2,8-димeтил-5-[2-(пиpaзин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(6), 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(7), 2- мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(8), 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл 1.2.1(9), 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиридо [4,3 -b] индол 1.2.1(10), 2-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(11), 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-8-тpифтopмeтил- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(12), 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-8- тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(13), 2-мeтил-5-(2-фeнил- этил)-6-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.2(1), 2-мeтил-5-(2-фeнил- этил)-6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.2(2), 2-мeтил-5-[2- (пиpидин-3-ил)этил]-6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.2(3) или их фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительными пиpидo[4,3-b]индoлaми являются замещенные 5- этинил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3
Figure imgf000051_0001
где: R1, R2* и Ar имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными пиpидo[4,3-b]индoлaми являются замещенные 5- этинил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3.1, 1.3.2
Figure imgf000051_0002
где: R2 представляет собой H, F, CH3, CF3, OCF3; Ar имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительные пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3 представляют собой 2-мeтил-5-фeнилэтинил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(1), 2-мeтил- 5-(пиpидин-2-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(2), 2-мeтил-5- (пиpидин-3-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1-3(3), 2-мeтил-5- (пиpидин-4-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(4), 2-мeтил-5- (пиpимидин-5-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(5), 2-мeтил-5- фeнилэтинил-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(1), 2-мeтил-5- (пиpидин-2-илэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(2), 2- мeтил-5-(пиpидин-3-илэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(3), 2-мeтил-5-(пиpидин-4-илэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(4), 2-мeтил-5-(пиpидин-3-илэтинил)-6-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3- b]индoл 1.3.2(1), 2,8-димeтил-5-фeнилэтинил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(5), 2,8-димeтил-5-(пиpидин-2-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(6), 2,8-димeтил-5-(пиpидин-3-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(7), 2,8-димeтил-5-(пиpидин-4-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(8), 2-мeтил-5-(пиpидин-3-илэтинил)-8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo- [4,3-b]индoл 1.3.1(9), 2-мeтил-5-(4-мeтoкcифeнилэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(10), 2-мeтил-5-(4-фтopфeнилэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(11), 2-мeтил-5-(3-фтopфeнилэтинил)-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(12), 2-мeтил-5-(4-тpифтopмeтилфeнилэтинил)-8- фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(13), 2-мeтил-5-(пиpидин-3- илэтинил)-8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(14), 2,8- диметил- 5 -(4-фтopфeнилэтинил)-2 , 3 ,4,5 -тетрагидро- 1 Н-пиридо [4, 3 -b] индол 1.3.1(15), 2,8- димeтил-5-(3-фтopфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(16), 2,8- димeтил-5 -(4-тpифтopмeтилфeнилэтинил)-2 ,3 ,4, 5 -тетрагидро- 1 Н-пиридо [4, 3 -b] индол 1.3.1(17), 2,8-димeтил-5-(3-тpифтopмeтилфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo- [4,3-b]индoл 1.3.1(18), 2,8-димeтил-5-(2-тpифтopмeтилфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиридо [4,3-b]индoл 1.3.1(19), 2,8-димeтил-5-(2-фтopфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpa- гидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(20), 2,8-димeтил-5-(4-мeтoкcифeнил-этинил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(21), 2,8-димeтил-5-(4-димeтил-aминoфeнил- этинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(22), 2,8-димeтил-5-(3-мeтoкcи- фeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(23), 2,8-димeтил-5-(2- мeтoкcифeнил-этинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(24) или их фармацевтически приемлемые соли.
Целью данного изобретения являются способы получения замещенных 2,3,4,5- тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1, их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов.
Согласно изобретению способ получения замещенных 5-винил-2,3,4,5-тeтpaгидpo- lH-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.1 заключается во взаимодействии 2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 2 с ацетиленами общей формулы 3 по схеме 1.
Схема 1
Figure imgf000053_0001
2 где Ar представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил.
Согласно изобретению способ получения 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)этил]- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.2 заключается в гидрировании замещенных 5-винил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.1 по схеме 2.
Схема 2
H2 1.1 - 1.2
Согласно изобретению способ получения 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)этил]- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.2 заключается во взаимодействии 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 2 с замещенными этиленами общей формулы 4 по схеме 3.
Схема 3
CH2=CH-Ar
1.2 где Ar представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил.
Согласно изобретению способ получения 5-aцeтилeнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.3 заключается во взаимодействии 2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 2 с галогенацетиленами общей формулы 5 по схеме 4.
Схема 4
Ar ≡ — Cl оr Br or I
1.3 где Ar представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил.
Исходные 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 2 получают с использованием способов, известных в данной области техники для получения сходных веществ.
Исходные 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 2 с различными заместителями в 2- и 8-пoлoжeнияx получают по известной реакции конденсации по Фишеру. Циклизация по Фишеру включает реакцию замещенного фенилгидразина 2.1 (или его солей с минеральными кислотами) и 1 -замещенными пипepидин-4-oнaми 5, как, например, описано в [N. Вагbulеsсu, С. Воmаz, С. si Grеff - Rеv. Сhim. (Вuсurеsti), 1971, v.22, р. 269] согласно схеме 5.
Схема 5
Figure imgf000054_0001
2.1 где: R и R , имеют вышеуказанное значение, кроме того R представляет собой этоксикарбонил и трет.-бутилоксикарбонил.
Исходные соединения общей формулы 2 получают также взаимодействием 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 2.2 с изоцианатами 2.3, изотиоцианатами 2.4 или сульфохлоридами 2.5 по схеме 6.
Схема 6
Figure imgf000055_0001
где: R , имеет вышеуказанное значение; R представляет собой соответствующий заместитель.
Замещенные 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1 могут образовывать гидраты или фармацевтически приемлемые соли. Для получения солей могут использоваться неорганические кислоты и органические кислоты, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфокислота. Гидраты обычно образуются при перекристаллизации соединений общей формулы 1 или их солей из воды или воду содержащих растворителей.
Лучший вариант осуществления изобретения Изобретение поясняется чертежами:
Фиг. 1. Зависимости ингибирования стимулированного серотонином производства внутриклеточного цАМФ тестируемыми субстанциями. ш- 1.1(1), D - 1.1(2), о - 1.2.1(I)HCl, •- 1.3.1(1).
Фиг. 2. Влияние антагонистов 5-HT6 рецепторов 1.2.1(2)HC1, 1.2.1(4)HC1 и 1.2.1(5)HC1 на латентный период 1-го захода в темный отсек челночной камеры в тесте пассивного избегания у самцов мышей ВАLВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей плацебо, при p<0,05, ** - при p<0,01, *** - при p<0,001.
Фиг. 3. Влияние антагонистов 5-HT6 рецепторов 1.2.1(2)HC1, 1.2.1(4)HCI и 1.2.1(5)HC1 на продолжительность пребывания в светлом отсеке челночной камеры в тесте пассивного избегания у самцов мышей ВАLВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей плацебо, при p<0,05, ** - при p<0,01, *** - при p<0,001.
Фиг. 4. Влияние антагонистов 5-HT6 рецепторов 1.2.1(2)HC1, 1.2.1(4)HC1 и 1.2.1(5)HC1 на число заходов в темный отсек челночной камеры в тесте пассивного избегания у самцов мышей ВАLВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей плацебо, при p<0,05, *** - при p<0,001.
Фиг. 5. Латентный период 1-го захода в темный отсек челночной камеры в тесте пассивного избегания у самцов мышей ВАLВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей скополамин, при p<0,05, ** - при p<0,01, *** - при p<0,001.
Фиг. 6. Продолжительность пребывания в светлом отсеке челночной камеры в тесте пассивного избегания у самцов мышей ВАLВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей скополамин, при p<0,05, ** - при p<0,01, *** - при p<0,001.
Фиг. 7. Число заходов в темный отсек челночной камеры в тесте пассивного избегания у самцов мышей ВАLВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей скополамин, при p<0,05, *** - пpи p<0,001.
Фиг. 8. Латентный период 1-го захода в темный отсек челночной камеры в тесте пассивного избегания у самцов мышей ВАLВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей MK-801, при p<0,05.
Фиг. 9. Продолжительность пребывания в светлом отсеке челночной камеры в тесте пассивного избегания у самцов мышей ВАLВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей MK-801, при p<0,05.
Фиг. 10. Число заходов в темный отсек челночной камеры в тесте пассивного избегания у самцов мышей ВАLВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей MK-801, при p<0,05.
Фиг. 11. Латентный период избегания (влезания на площадку, усреднение 4-х сочетаний за день) в первые 2 дня обучения мышей в водном лабиринте Морриса. Число в квадратных скобках - доза вещества в мг/кг.
День 1 День 2; Отличие от группы, получавшей скополамин: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** p<0,001.
Фиг. 12. Продолжительность пребывания в зоне площадки после 2-х дней обучения мышей в водном лабиринте Морриса. Число в квадратных скобках - доза вещества в мг/кг. Отличие от группы, получавшей скополамин: * - p<0,05; *** p<0,001. Фиг. 13. Индекс распознавания новых объектов у самцов мышей SHK. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. & - статистически значимое отличие от группы, получавшей скополамин, при p<0,05.
Фиг. 14. Индекс распознавания новых объектов у самцов мышей SHK. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. & - статистически значимое отличие от группы, получавшей скополамин, при p<0,05.
Фиг. 15. Влияние эталонных антидепрессантов Флуоксетина, Дезипрамина и антагониста 5-HT6 рецепторов формулы 1.2.1(I)HCl на общее время неподвижности в тесте Порсолта. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей плацебо, при p<0.05.
Фиг. 16. Влияние эталонных антидепрессантов Флуоксетина, Дезипрамина и антагониста 5-HT6 рецепторов формулы 1.2.1(I)HCl на общее время неподвижности в тесте Порсолта у самцов мышей линии ВАLВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей плацебо, при p<0.05.
Фиг. 17. Влияние эталонных антидепрессантов Флуоксетина, Дезипрамина и антагониста 5-HT6 рецепторов формулы 1.2.1(I)HCl на общее время неподвижности в тесте подвешивания за хвост у самцов мышей линии ВАLВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей плацебо, при p<0.05; *** - при p<0.001.
Фиг. 18. Влияние эталонных антидепрессантов Флуоксетина, Дезипрамина и антагониста 5-HT6 рецепторов формулы 1.2.1(I)HCI на общее время неподвижности в тесте подвешивания за хвост у самцов мышей линии ВАLВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. ** - статистически значимое отличие от группы, получавшей плацебо при p<0.01; *** - при pθ.001.
Фиг. 19. Влияние эталонного анксиолитика (транквилизатора) Буспирона и антагонистов 5-HT6 рецепторов формулы 1.2.1(I)HCl и 1.2.1(5)HCI на индекс предпочтения, вычисленный по времени пребывания в открытых рукавах лабиринта у самцов мышей линии ВАLВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. ** - статистически значимое отличие от группы, получавшей плацебо, при p<0.01; *** - при pθ.001.
Фиг. 20. Влияние эталонного анксиолитика (транквилизатора) Буспирона и антагонистов 5-HT6 рецепторов формулы 1.2.1(I)HCl и 1.2.1(5)HC1 на индекс предпочтения, вычисленный по числу заходов в открытые рукавах лабиринта у самцов мышей линии ВАLВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. *** - статистически значимое отличие от группы, получавшей плацебо, при p<0.001.
Фиг. 21. Влияние эталонного анксиолитика (транквилизатора) Буспирона и антагонистов 5-HT6 рецепторов формулы 1.2.1(I)HCl и 1.2.1(5)HC1 на число дефекаций в лабиринте у самцов мышей линии ВАLВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. *** - статистически значимое отличие от группы, получавшей плацебо, при p<0.001.
Ниже приводятся конкретные примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. Общий способ получения 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)винил]- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.1. Энергично перемешивают под аргоном 1 ммоль 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa 2, 1.5 - 2 ммоля apил(или aзaгeтepoциклил)aцeтилeнa 3, 1 мл диметилсульфоксида, 3 мл 60% водного KOH и 100 мкл 50% водного (Bu4N)2SO4 в течение 6-12 часов при температуре 20-800C. Контроль осуществляют методом LC MS. После завершения реакции реакционную массу разбавляют дихлорметаном и примывают водой. Органический слой отделяют и сушат над сульфатом натрия, упаривают, а остаток хроматографируют на силикагеле импрегнированном Et3N (элюент - гексан-хлороформ- Et3N 6:3:1). Получают циc-5 - [2-apил(или aзaгeтepoциклил)винил] -2,3 ,4,5 -тетрагидро- 1 Н-пиридо [4 , 3 -b] индолы общей формулы 1.1, в том числе: циc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(1), LC-MS: m/z 289 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DМSО-dб): 7.46- 7.43 (m, IH), 7.23-7.19 (m, 3H), 7.12-7.05 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.97-6.95 (d, IH, J=8.66 Hz), 6.71-6.69 (d, IH, J=8.66 Hz), 3.60 (s, 2H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.55-2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 3H); тpaнc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(2), LC-MS: m/z 289 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DМSО-dб): 7.88-7.85 (m, IH), 7.84-7.80 (d, IH, J=14.65 Hz), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, IH), 6.90-6.87 (d, IH, J=14.65 Hz), 3.59 (s, 2H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.49 (s, 3H); тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(3), LC-MS: m/z 290 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.55-8.53 (m, 2H), 8.12-8.08 (d, IH, J=15.02 Hz), 7.98-7.96 (m, IH), 7.66-7.65 (m, 2H), 7.49-7.47 (m,, IH), 7.30-7.18 (m, 2H), 6.87-6.83 (d, IH, J=15.02 Hz), 3.60 (s, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.49 (s, 3H); циc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(4), LC-MS: m/z 290 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.59-8.57 (m, IH), 8.24-8.20 (d, IH, J=14.65 Hz), 7.92-7.88 (m, IH), 7.82-7.77 (m, IH), 7.58-7.56 (m, IH), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, IH), 7.00-6.96 (d, IH, J=14.65 Hz), 3.55 (s, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.81- 2.78 (m, 2H), 2.48 (s, 3H); тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(5), LC-MS: m/z 290 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): 8.59-8.58 (m, IH), 8.29-8.25 (d, IH, J=14.28 Hz), 7.91-7.89 (m, IH), 7.81-7.77 (m, IH), 7.58- 7.56 (m, IH), 7.49-7.48 (m, IH), 7.31-7.18 (m, 3H), 7.00-6.97 (d, IH, J=14.28 Hz), 3.60 (s, 2H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.49 (s, 3H); циc-2-тpeт.бyтил-5-[2-(пиpидин-3- ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(6), LC-MS: m/z 332 [М+Н]; цис- 2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(1), LC-MS: m/z 289 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(1), LC-MS: m/z 289 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4- ил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(2), LC-MS: m/z 290 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DMSO-(I6): 8.54-8.53 (m, 2H), 8.08-8.04 (d, IH, J=14.65 Hz), 7.98-7.95 (m, IH), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, IH), 7.12-7.07 (m, IH), 6.86-6.82 (d, IH, J=14.65 Hz), 3.55 (s, 2H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.48 (s, 3H); циc-2-мeтил-5- [2-(пиpидин-3-ил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(2), LC- MS: m/z 290 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): 8.40-8.38 (m, IH), 8.22-8.21 (m, IH), 7.27-7.17 (m, 3H), 7.13-7.11 (d, IH, J=8.43), 7.02-7.98 (m, IH), 6.90-6.85 (m, IH), 6.77-6.75 (d, IH, J=8.43 Hz), 3.57 (s, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H); тpaнc-2- мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(3), LC-MS: m/z 290 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): 8.59-8.57 (m, IH), 8.24- 8.20 (d, IH, J=14.65 Hz), 7.92-7.88 (m, IH), 7.82-7.77 (m, IH), 7.58-7.56 (m, IH), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, IH), 7.00-6.96 (d, IH, J=14.65 Hz), 3.55 (s, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.48 (s, 3H); циc-2,8-димeтил-5-(2-фeнилвинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(3), LC-MS: m/z 303 [М+Н]; тpaнc-2,8-димeтил-5-[2- фeнилвинил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(4), LC-MS: m/z 303 [М+Н]; циc-2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(4), LC-MS: m/z 304 [М+Н]; тpaнc-2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)винил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(5), LC-MS: m/z 304 [М+Н]; циc-2-бeнзил-8- мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(5), LC- MS: m/z 380 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил-5-[2-(4-фтopфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(6), LC-MS: m/z 325 [М+Н]; циc-2-мeтил-5-[2-(3- фтopфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(6), LC-MS: m/z 325 [М+Н]; тpaнc-2,8-димeтил-5-[2-(4-тpифтopмeтилфeнил)винил]-2,3,4,5- тетрагидро-Ш-пиридо [4,3 -b] индол 1.1.3(7), LC-MS: m/z 371 [М+Н]; циc-2,8-димeтил-5- [2-(3-тpифтopмeтилфeнил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(7), LC- MS: m/z 371 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил-5-[2-(4-тpифтopмeтилфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(8), LC-MS: m/z 375 [М+Н]; циc-2-мeтил-5-[2-(4- мeтoкcифeнил)винил] -8-фтop-2,3 ,4,5-тeтpaгидpo- 1 Н-пиридо [4,3 -b] индол 1.1.1 (8), LC-MS : m/z 337 [М+Н]; циc-2-мeтил-5-[2-(4-димeтилaминoфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(9), LC-MS: m/z 350 [М+Н]; тpaнc-2,8-димeтил-5- [2-(4-фтopфeнил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(9), LC-MS: m/z 321 [М+Н] и другие.
Пример 2. Общий способ получения 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.2.
А. К раствору 2 ммоль 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлa 1.1 в 40 мл этанола добавляют 200 мг PtO2 и гидрируют водородом при перемешивании и при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции (контроль LC MS) реакционную массу фильтруют или центрифугируют, фильтрат упаривают в вакууме, а остаток хроматографируют на силикагеле импрегнированном триэтиламином (элюент CHCl3-гeкcaн-Et3N 3-6-1) или перекристаллизовывают из подходящего растворителя. Получают 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2, представленные ниже.
Б. Интенсивно перемешивают под аргоном раствор 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3- b]индoлa 2 (7,5 ммоль), 7,5 ммоль тетраметилгуанидина и 15,0 ммоль apил(или aзaгeтepoциклил)этилeнa 4 в 7,5 мл диметилсульфоксида при 900C в течение 12 часов. Смесь разбавляют водой и экстрагируют бензолом. Экстракт промывают 5% раствором поташа, сушит над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный продукт промывают подходящим растворителем или перекристаллизовывают из подходящего растворителя или хроматографируют (элюент - смеси дихлорметан-ТГФ-триэтиламин). Получают 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3- b]индoлы общей формулы 1.2, в том числе: 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2(1), LC-MS: m/z 291 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4- ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2(2), LC-MS: m/z 292 [М+Н]; 2- мeтил-5- [2-(пиpидин-3-ил)этил] -2,3 ,4,5 -тетрагидро- 1 H-пиpидo[4,3 -b] индол 1.2(3), LC-MS : m/z 292 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тeтparидpo-lH-пиpидo[4,3- b]индoл 1.2(4), LC-MS: m/z 292 [М+Н]; 2-тpeт.-бyтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-1 Н-пиридо [4,3 -b] индол 1.2(5), LC-MS: m/z 333 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(6- мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2(6), LC-MS: m/z 306 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-(2-фeнилэтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(1), LC-MS: m/z 305 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(2), LC-MS: m/z 306 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-[2- (пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(3), LC-MS: m/z 306 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(4), LC-MS: m/z 306 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(5), LC-MS: m/z 320 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-[2- (пиpaзин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(6), LC-MS: m/z 305 [М+Н]; 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл
1.2.1(7), LC-MS: m/z 309 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(8), LC-MS: m/z 310 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2- (пиpидин-3-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(9), LC-MS: m/z 310 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(10), LC-MS: m/z 310 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3- ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(11), LC-MS: m/z 324 [М+Н] ; 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo- lH-пиpидo[4,3- b]индoл 1.2.1(12), LC-MS: m/z 309 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-8- тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(13), LC-MS: m/z 310 [М+Н]; 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-6-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл
1.2.2(1), LC-MS: m/z 310 [М+Н]; 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-6-тpифтopмeтил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.2(2), LC-MS: m/z 310 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2- (пиpидин-3-ил)этил]-6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.2(3), LC-MS: m/z 324 [М+Н] и другие.
Пример 3. Общий способ получения 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)aцeтилeнил]- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.3. К раствору 2 ммоль 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлa 2 в 3 мл толуола под аргоном добавляют 50 мг (0.2 ммоля) CuSO4 х 5H2O, 74 мг (0.4 ммоля) 1, 10-фeнaнтpoлинa, 890 мг сухого измельченного K3PO4 и 2.2 ммоля галогенацетилена 5. Реакционную массу перемешивают в течении 12 часов при температуре 80-850C. Контроль за реакцией проводят методом LC MS. После завершения реакции реакционную массу разбавляют эфиром и фильтруют. Растворитель упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле, импрегнированном Et3N (элюент - гексан-хлороформ - Et3N 6:3:1). Получают 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)aцeтилeнил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлы 1.2, в том числе: 2-мeтил-5-фeнилэтинил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(1), LC-MS: m/z 287 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.65-7.63 (m, 3H), 7.52-7.44 (m, 4H), 7.32-7.30 (m, IH), 7.26-7.23 (m, IH), 3.57 (br. s, 2H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.48 (s, 3H); 2-мeтил-5-(пиpидин-2-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл 1.3(2), LC-MS: m/z 288 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин-3-илэтинил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(3), LC-MS: m/z 288 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин- 4-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(4), LC-MS: m/z 288 [М+Н]; 2- мeтил-5-(пиpимидин-5-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(5), LC- MS: m/z 289 [М+Н]; 2-мeтил-5-фeнилэтинил-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл 1.3.1(1), LC-MS: m/z 305 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DМSО-dб): 7.65-7.61 (m, 3H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.35-7.32 (m, IH), 7.17-7.12 (m, IH), 3.54 (br. s, 2H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.48 (s, 3H); 2-мeтил-5-(пиpидин-2-илэтинил)-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3.1(2), LC-MS: m/z 306 [М+Н]; 2- мeтил-5-(пиpидин-3-илэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(3), LC-MS: m/z 306 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): 8.85-8.84 (m, IH), 8.62-8.60 (m, IH), 8.06-8.03 (m, IH), 7.69-7.66 (m, IH), 7.52-7.49 (m, IH), 7.36-7.33 (m, IH), 7.18-7.13 (m, IH), 3.53 (s, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.81-2.80 (m, 2H), 2.48 (s, 3H); 2-мeтил-5-(пиpидин-4- илэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(4), LC-MS: m/z 306 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин-3-илэтинил)-6-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]- индол 1.3.2(1), LC-MS: m/z 306 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-фeнилэтинил-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(5), LC-MS: m/z 301 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-(пиpидин-2- илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(6), LC-MS: m/z 302 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-(пиpидин-3-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(7), LC-MS: m/z 302 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-(пиpидин-4-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(8), LC-MS: m/z 302 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин-3-илэтинил)-8- тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(9), LC-MS: m/z 352 [М+Н]; 2-мeтил-5-(4-мeтoкcифeнилэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(10), LC-MS: m/z 335 [М+Н]; 2-мeтил-5-(4-фтopфeнилэтинил)-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(11), LC-MS: m/z 323 [М+Н]; 2-мeтил-5-(3- фтopфeнилэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(12), LC-MS: m/z 323 [М+Н]; 2-мeтил-5-(4-тpифтopмeтилфeнилэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(13), LC-MS: m/z 373 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин-3-илэтинил)- 8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.2(14), LC-MS: m/z 356 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-(4-фтopфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(15), LC-MS: m/z 319 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-(3-фтopфeнилэтинил)-2,3,4,5- тетрагидро-Ш-пиридо [4,3 -b] индол 1.3.1(16), LC-MS: m/z 319 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-(4- тpифтopмeтилфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(17), LC-MS: m/z 369 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-(3-тpифтopмeтилфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpвдo[4,3-b]индoл 1.3.1(18), LC-MS: m/z 369 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-(2- тpифтopмeтилфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(19), LC-MS: m/z 369 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-(2-фтopфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл 1.3.1(20), LC-MS: m/z 319 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-(4-мeтoкcифeнилэтинил)- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(21), LC-MS: m/z 331 [М+Н]; 2,8- димeтил-5-(4-димeтилaминoфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(22), LC-MS: m/z 344 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-(3-мeтoкcифeнилэтинил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(23), LC-MS: m/z 331 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-(2- мeтoкcифeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(24), LC-MS: m/z 331 [М+Н] и другие.
Пример 4. Общий способ получения 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.1, 1.2 в виде солей. Растворяют 1 ммоль 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлa 1.1 или 1.2 в эфире, диоксане или метаноле и прибавляют 0,76 мл (2,1 ммоль) 101 мг/мл HCl или HBr в диоксане или метаноле. Выпавшую соль отфильтровают, промывают ацетоном и/или эфиром, сушат в вакууме. Получают соли 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.1, 1.2, в том числе: циc-2- мeтил-5-(2-фeнилвинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид
1.1(I)HCl, LC-MS: m/z 289 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-2,3,4,5-тeтparидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1(2)HC1, LC-MS: m/z 289 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил- 5 - [2-(пиpидин-4-ил)винил] -2,3,4,5 -тетрагидро- 1 Н-пиридо [4,3 -b] индола гидрохлорид
1.1(3)HC1, LC-MS: m/z 290 [М+Н]; циc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)винил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1(4)HC1, LC-MS: m/z 290 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1(5)HC1, LC-MS: m/z 290 [М+Н]; циc-2-тpeт.бyтил-5-[2-(пиpидин-3- ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1(6)HC1, LC-MS: m/z 332 [М+Н]; циc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1.1(I)HCl, LC-MS: m/z 289 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил-5- (2-фeнилвинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид
1.1.3(I)HCl, LC-MS: m/z 289 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)винил]-8-фтop- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1.3(2)HC1, LC-MS: m/z 290 [М+Н]; циc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo [4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1.1(2)HC1, LC-MS: m/z 290 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил-5-[2- (пиpидин-2-ил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo- 1 H-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1.3(3)HC1, LC-MS: m/z 290 [М+Н]; циc-2,8-димeтил-5-(2-фeнилвинил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1.1(3)HCI, LC-MS: m/z 303 [М+Н]; тpaнc-2,8-димeтил-5-[2-фeнилвинил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1.3(4)HC1, LC-MS: m/z 303 [М+Н]; циc-2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-3- ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1.1(4)HC1, LC-MS: m/z 304 [М+Н]; тpaнc-2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1.3(5)HC1, LC-MS: m/z 304 [М+Н]; транс -2-мeтил-5- [2-(4-фтopфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1.3(6)HC1, LC-MS: m/z 325 [М+Н]; циc-2-мeтил-5-[2-(3-фтopфeнил)винил]-8-фтop- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1.1(6)HC1, LC-MS: m/z 325 [М+Н]; тpaнc-2,8-димeтил-5-[2-(4-тpифтopмeтилфeнил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1.3(7)HC1, LC-MS: m/z 371 [М+Н]; циc-2,8-димeтил- 5-[2-(3-тpифтopмeтилфeнил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1.1(7)HC1, LC-MS: m/z 371 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил-5-[2-(4- тpифтopмeтилфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1.3(8)HC1, LC-MS: m/z 375 [М+Н]; циc-2-мeтил-5-[2-(4- мeтoкcифeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1.1(8)HC1, LC-MS: m/z 337 [М+Н]; циc-2-мeтил-5-[2-(4-димeтилaминoфeнил)винил]-8- фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1.1(9)HC1, LC-MS: m/z 350 [М+Н]; тpaнc-2,8-димeтил-5-[2-(4-фтopфeнил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиридо [4,3 -b] индола гидрохлорид 1.1.3(9)HC1, LC-MS: m/z 321 [М+Н]; 2-мeтил-5-(2- фeнилэтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2(I)HCl, LC-MS: m/z 291 [М+Н]; 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлa гидробромид 1.2(I)HBr, LC-MS: m/z 291 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил]- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2(2)HC1, LC-MS: m/z 292 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2(3)HC1, LC-MS: m/z 292 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)этил]- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2(4)HC1, LC-MS: m/z 292 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoлa гидрохлорид 1.2(6)HC1, LC-MS: m/z 306 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-(2-фeнилэтил)- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.1(I)HCl, LC-MS: m/z 305 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-(2-фeнилэтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидробромид 1.2.1(I)HBr, LC-MS: m/z 305 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-4- ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.1(2)HC1, LC-MS: m/z 306 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]ивдoлa гидрохлорид 1.2.1(3)HC1, LC-MS: m/z 306 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-2- ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.1(4)HCI, LC-MS: m/z 306 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.1(5)HC1, LC-MS: m/z 320 [М+Н]; 2,8-димeтил-5- [2-(пиpaзин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид
1.2.1(6)HC1, LC-MS: m/z 305 [М+Н]; 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.1(7)HC1, LC-MS: m/z 309 [М+Н]; 2-мeтил-5-(2- фeнилэтил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидробромид 1.2.1(7)HBr, LC-MS: m/z 309 [M+H];2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.1(8)HC1, LC-MS: m/z 310 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2- (пиpидин-3-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.1(9)HC1, LC-MS: m/z 310 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.1(1O)HCl, LC-MS: m/z 310 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3- b]индoлa гидрохлорид 1.2.1(1I)HCl, LC-MS: m/z 324 [М+Н]; 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-8- тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.1(12)HC1, LC-MS: m/z 309 [М+Н] и другие.
Пример 5. Испытание биологической активности субстанций общей формулы 1. Субстанции общей формулы 1 были испытаны как потенциальные антагонисты гистаминового рецептора Hl и как регуляторы цитозольной концентрации ионов кальция в клетках посредством блокирования кальциевых каналов, регулируемых внутриклеточными кальциевыми депо. Клетки SK-N-SH (ATCC, USA) выращивали на среде DMEM (Iпvitrоgеп, USA), содержащей 10% фетальную сыворотку теленка (FBS) и антибиотики пенициллин-стрептомицин, в CO2 инкубаторе (5% CO2), до достижения плотности клеток l*105 кл/см2. Клетки снимали с поверхности ф ласка реагентом ТrурLЕ Ехргеss (Iпvitrоgеп, USA), собирали центрифугированием и ресуспендировали в среде Нуbгidоmа Sеrum Fгее Меdium (HSFM, Sigmа, USA) при концентрации 4* 106 кл/мл. Для измерения внутриклеточной концентрации кальция, клетки загружали кальций- чувствительным флуоресцентным красителем Fuга 2 AM (Iпvitгоgеп, USA) путем инкубирования клеток с красителем в суспензии в течение 30 минут при комнатной температуре. Клетки собирали центрифугированием, ресуспендировали в HSFM, инкубировали в суспензии 15 минут, собирали центрифугированием, промывали дважды в HSFM и ресуспендировали в HSFM при концентрации 4* 106 кл/мл. Регистрацию кальциевых потоков в клетках производили с помощью спектрофлюориметра Shimаdzu- RF5301PC. Клетки разводили в рабочем буфере (NaCl 0.145 M, KCl 0.0054 M, NaH2PO4 0.001 M, MgSO4 0.0008 M, CaCl2 0.0018 M, HEPES 0.03 M, D-глюкоза 0.0112 M рН 7.4) до 1 *105 кл/мл в измерительной кювете с магнитной мешалкой и начинали регистрацию флюоресценции в режиме двухволного возбуждения (340 и 380 нм, соответственно) при длине волны эмиссии 510 нм (Fl и F2, соответственно). Через 20 секунд после начала записи добавляли 10 мМ расвор гистамина в воде (конечная концентрация 10 μМ). Еще через 30 секунд, после достижения пика внутриклеточной концентрации кальция, добавляли раствор тестируемого соединения в DMSO и продолжали запись в течение 3 минут. Для определения биологической активности соединений, готовили их серийные разведения в диметилсульфоксиде (DMSO) и определяли зависимость эффекта соединения от его концентрации на индуцированный гистамином кальциевый поток. Трансформацию флуоресцентного сигнала в концентрацию кальция осуществляли с помощью уравнения, встроенного в программу Suреr Iоп Рrоbе (Shimаdzu), для чего определяли максимальное содержание свободного кальция путем добавления дигитонина (Sigmа, USA) до 0.1 мг/мл, и нулевое содержание кальция путем добавления этилен- диамин-тетраацетат (ЭДТА) до 10 мМ. Кинетические кривые снижения внутриклеточного кальция после добавления тестируемого соединения на фоне гистамина обсчитывали по однофазной экспонентной модели с помощью программы Ргism 4 (GгарhРаd Sоftwаге, Iпс):
[Ca]= [Ca]max*exp(-K*T) + [Ca]mm где T - время после добавления тестируемого соединения, [Ca]max и [Ca]mjn соответствуют максимальной (пиковое значение после добавления гистамина) и минимальной (равновесный уровень к которому стремится кривая после добавления тестируемого соединения) концентрации внутриклеточного кальция, и К - это константа скорости снижения внутриклеточной концентрации кальция, которая рассчитывается путем минимизации наименьших квадратов отклонений.
По рассчитанным константам скорости убывания кальция (К) строили их зависимость от концентрации тестируемого соединения (С) и по этой зависимости с помощью программы Ргism 4 определяли величину ECs0 (концентрация тестируемого соединения, соответствующая полумаксимальному увеличению константы скорости снижения концентрации внутриклеточного кальция) используя четырех параметрическое уравнение
К CN
1С — V I ^mах*-" вks EC50" + CN ' где Квкg и Kmax - это константы скорости снижения концентрации внутриклеточного кальция без и в присутствии бесконечно большой концентрации тестируемого соединения, соответственно, и N - это коэффициент Хила. Ниже в таблице 3 для некоторых из испытанных субстанций общей формулы 1 приведены величины EC50.
Таблица 3. Биологическая активность антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов и регуляторов гомеостаза ионов кальция общей формулы 1.
Figure imgf000067_0001
аблица 3.
Figure imgf000068_0001
аблица 3.
Figure imgf000069_0001
аблица 3.
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Таблица 3.
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Таблица 3.
Figure imgf000074_0001
Как видно из таблицы 3, соединения общей формулы 1 являются эффективными блокаторами гистаминового рецептора (Фаза 1 - вещества блокируют вход ионов кальция в клетки вследствие антагонистического действия на Hl -рецепторы), а также ускоряют выведение внутриплазмптического кальция (Фаза 2), что свидетельствует об их антигистаминном (EC50, μМ (Фаза 1), нейропротекторном и когнитивно-стимулирующим действии (EC5O, μМ (Фаза 2).
Пример 6. Испытание биологической активности субстанций общей формулы 1. Субстанций общей формулы 1 были испытаны на их способность препятствовать активации 5-HT6 рецепторов серотонином. Использовали клетки HEK 293 (клетки почки человеческого эмбриона) с искусственно экспрессированным рецептором 5-HT6, активация которого серотонином приводит к повышению концентрации внутриклеточного цАМФ. Содержание внутриклеточного цАМФ определяли с помощью реагентного набора LANCE сАМР (РегkiпЕlmег), по методике, описанной производителем набора [http://las.peгkinelmer.com/content/Manuals/MAN_LANCEcAMP384KitUser.pdf].
Эффективность соединений оценивали по их способности снижать содержание внутриклеточного цАМФ, индуцированного серотонином, фиг. 1. Значения IC 50 для некоторых субстанций общей формулы 1 представлены в таблице 4.
Таблица 4. Способность субстанций общей формулы 1 препятствовать активации 5-HT6 рецепторов серотонином
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
аблица 4.
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Как видно из таблицы 4 субстанции общей формулы 1 являются эффективными антагонистами серотониновых 5-HT6 рецепторов, что свидетельствует о возможности их использования для лечения БА и других когнитивных заболеваний.
Пример 7. Ноотропное действие (улучшение памяти нарушенной скополамином) антагонистов 5-HT6 рецепторов формулы 1.2.1(2)HC1, 1.2.1(4)HC1 и 1.2.1(5)HC1 в тесте «Пaccивнoe избегание мышей в челночной кaмepe». Использовалась челночная камера (Ugо Ваsilе, Италия), которая состояла из двух отсеков. Все стенки одного из отсеков были непрозрачными, а второй отсек имел прозрачную крышку. Отсеки соединялись отверстием, которое могло закрываться вертикальной дверцей. Пол состоял и поперечных металлических прутьев, на которые могли подаваться импульсы постоянного тока. Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии ВАLВ/с весом 20-24 г.
В первый день опыта за 30 минут до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор, скополамин (0,3 мг/кг) или скополамин в сочетании с антагонистом 5-HT6 рецепторов 1.2.1(2)HC1, 1.2.1(4)HC1 или 1.2.1(5)HC1. В каждой группе использовалось не менее 8 животных. Животных помещали в светлый отсек и регистрировали латентный период первого захода в темную камеру. При этом дверцу между отсеками закрывали, и животное в течение 3 секунд получало наказание током 0,6 мА. После этого животное возвращали в жилую клетку. Через 22-24 часа животное вновь помещали в светлый отсек челночной камеры и регистрировали латентный период первого захода в темный отсек, общее время пребывания в светлом отсеке и число заходов в темный отсек. Продолжительность наблюдения составляла 5 минут. Эксперимент проводили в светлое время суток в изолированном лабораторном помещении с использованием "белого шума" интенсивностью около 70 дБ над порогом слышимости человека.
Скополамин вызывает нарушение обучения (памяти), которое выражается в виде увеличения латентного периода 1-го захода в темный отсек, увеличения времени пребывания в светлом отсеке и уменьшении числа заходов в темный отсек.
Способность антагонистов 5-HT6 рецепторов улучшать обучение, нарушенное скополамином, рассматривается как свидетельство наличия у них ноотропного действия.
Полученные результаты (фиг. 2-4) свидетельствуют о способности антагонистов 5-HT6 рецепторов 1.2.1(2)HC1, 1.2.1(4)HC1 и 1.2.1(5)HC1 оказывать ноотропное действие, которое наиболее выражено у антагонистов 1.2.1(2)HC1 и 1.2.1(4)HC1.
Пример 8. Ноотропное действие (улучшение памяти нарушенной скополамином или MK-801) антагонистов 5-HT6 рецепторов формулы 1.2.1(I)HCl и 1.2.1(5)HC1 в тесте ((Пассивное избегание мышей в челночной камере ». Эксперимент проводили, как в примере Al. В первый день опыта за 30 минут до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор скополамина (0,3 мг/кг) или MK-801 (0.1 мг/кг). Паралельно независимым группам мышей до обучения внутрибрюшинно вводили физиологический раствор скополамин в сочетании с антагонистом 5-HT6 рецепторов 1.2.1(I)HCl, 1.2.1(S)HCI, а также скополамин в сочетании с контрольными антагонистом 5-HT6 рецепторов SB-742457 (1 мг/кг, за 15 минут до обучения) и PRX-07034 (10 мг/кг, за 30 минут до обучения).
Полученные результаты (фиг. 5-10) свидетельствуют о способности антагонистов 5-HT6 рецепторов 1.2.1(I)HCl и 1.2.1(5)HC1 оказывать ноотропное действие, которое наиболее выражено у антагонистов 1.2.1(I)HCl и 1.2.1(S)HCl, причем антагонист 1.2.1(I)HCI в данном тесте оказался наиболее активным, а контрольный антагонист SB- 742457 - не активным.
Пример 9. Ноотропное действие (улучшение памяти нарушенной скополамином) антагонистов 5-HT6 рецепторов формулы 1.2.1(I)HCl и 1.2.1(5)HC1 в тесте ((Обучение мышей в водном лабиринте Moppиca». Использовался круглый бассейн диаметром 100 см с высотой бортика 30 см, который заполнялся водой при температуре 20-22°C. В бассейн помещалась круглая керамическая платформа высотой 14 см. Поведение животных регистрировали с помощью автоматизированной компьютерной видеосистемы в сочетании с программой анализа передвижений Апу-mаzе (Stоеltiпg Со., США). Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии ВАLВ/с весом 20-24 г. До начала экспериментов проводили отбор мышей, пригодных для обучения. Для этого платформу располагали на 1 см выше уровня воды. Животное на 20 секунд помещали на платформу. Затем мышь опускали в воду на противоположной стороне бассейна и позволяли ей найти платформу и взобраться на нее в течение 60 секунд, где ее оставляли на 20 секунд. После этого мышь повторно опускали в воду на противоположной стороне бассейна и позволяли ей искать платформу. Если мышь не могла самостоятельно найти платформу в течение 60 секунд, экспериментатор помогал ей переместиться к платформе и взобраться на ней. Если мыши не могли самостоятельно найти платформу в двух попытках подряд, то такие животные исключались из опыта.
В течение 2-х последующих дней платформа располагалась на 0,5 см ниже уровня воды. Ежедневно мышам предоставляли по 4 попытки найти платформу в течение 60 секунд. Интервал между попытками составлял 20 секунд, в течение которого они находились на платформе. Каждый день перед первой попыткой мышь на 20 секунд помещали на платформу. Регистрировали время, прошедшее от момента пуска животного в воду до влезания на платформу. Животных опускали в воду в 2-х различных точках на половине бассейна, противоположной по отношению к платформе. В каждый из данных двух дней опыта, за 35-40 минут до начала обучения, мышам внутрибрюшинно вводили скополамин (0,6 мг/кг), скополамин в сочетании с такрином (3 мг/кг), скополамин в сочетании с антагонистом 5-HT6 рецепторов формулы 1.2.1(5)HC1 (0,1 мг/кг) или скополамин в сочетании антагонистом 5-HT6 рецепторов формулы 1.2.1(I)HCI (1 мг/кг).
Животные контрольной группы получали инъекцию физиологического раствора. В каждой группе использовалось не менее 8 животных.
На 3-й день платформа отсутствовала, и животных однократно помещали в бассейн на 60 секунд. Регистрировали время, в течение которого мышь находилась в квадранте, где в предыдущие дни располагалась платформа, которое служило показателем эффективности обучения, проводившегося в предыдущие 2 дня.
Животные контрольной группы демонстрировали успешное обучение в первые 2 дня опыта, которое подтверждалось их достаточно длительным пребыванием на 3-й день опыта в области расположения платформы. Скополамин в дозе 0,6 мг/кг полностью нарушал обучение в описанных выше условиях опыта, что подтверждалось относительно незначительным временем пребывания мышей в области, где раньше располагалась платформа. Такрин (3 мг/кг) и антагонисты 5-HT6 рецепторов формулы 1.2.1(I)HCl и 1.2.1(5)HC1 вызывали статистически значимое улучшение обучения (фиг. 11-12).
Пример 10. Ноотропное действие (улучшение памяти нарушенной скополамином) антагонистов 5-HT6 рецепторов формулы 1.2.1(I)HCl и 1.2.1(5)HC1 в тесте ((Распознавание мышами новых объектов на фоне действия скополамина и MK- 801». Эксперименты проводили в закрытом крестообразном лабиринте, который состоял из 4 периферийных рукавов, соединенных с центральной камерой отверстием размером 7 х 7 см. лабиринт был сделан из черной пластмассы и все его отделения имели размеры 14 х 14 х 14 см. Верхняя крышка лабиринта была прозрачной.
Мышь помещали в центральный отсек и позволяли обследовать обстановку. Критерием захода в отсек было нахождение всех 4-х лап животного в данном отделении лабиринта. Тест заканчивался когда животное завершало 12 переходов из отсека в отсек (13 визитов в отсеки). Пол лабиринта очищали после каждого животного.
С каждой мышью тест проводили дважды с интервалом 1 час.
Во время 1 -го теста в каждом рукаве лабиринта находилась круглая пластмассовая чашка диаметром 7 см и высотой 3 см. Во время 2-го теста в каждом из двух противоположных рукавов вместо крышки присутствовала стеклянная коническая колба высотой 7 см и диметром дна 4 см. Регистрировали время пребывания в каждом из рукавов лабиринта и вычисляли индекс распознавания новых объектов как отношение продолжительности пребывания в рукавах с колбой к продолжительности пребывания во всех рукавах лабиринта. При отсутствии предпочтения рукавов с новыми объектами индекс распознавания составляет около 0,5.
Появление новых объектов вызывает у мышей увеличение продолжительности пребывания в этих рукавах, что выражается в увеличении индекса распознавания. Скополамин (1 мг/кг) и MK-801 (0,2 мг/кг) вызывают нарушение обучения (памяти), которое выражается в виде уменьшении индекса распознавания. Способность антагонистов 5-HT6 рецепторов формулы 1.2.1(I)HCl и 1.2.1(5)HC1 улучшать распознавание новых объектов, нарушенное скополамином, рассматривается как свидетельство наличия у них ноотропного действия.
Полученные результаты свидетельствуют о способности мемантина, SB-742457, 1.2.1(I)HCl и 1.2.1(5)HC1 оказывать ноотропное действие, которое наиболее выражено у антагониста 5-HT6 рецепторов формулы 1.2.1(I)HCl (фиг. 13-14) .
Пример 11. Антидепрессантное действие антагониста 5-HT6 рецепторов формулы 1.2.1(I)HCl в тесте «Пoвeдeниe мышей в тесте вынужденного плавания Пopcoлтa». Использовался аппарат представляющий собой пластмассовый сосуд, заполненный водой при температуре 20-22°C до высоты 18 см. Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии В АLВ/с весом 20-24 г. Животное помещали в воду и в течение 15 минут регистрировали продолжительность неподвижного зависание в воде - так называемое поведение "отчаяния" считающегося мерой депрессивно-подобного состояния. Для анализа используют последние 5 мин теста. В экспериментах использовалось автоматизированное распознавание движений с помощью видеосистемы и программы Апу-mаzе. При действии антидепрессантов данный показатель уменьшается (рис. 15-16).
Пример 12. Антидепрессантное действие антагониста 5-HT6 рецепторов формулы 1.2.1(I)HCl в тесте «Пoвeдeниe в тесте подвешивания за хвост мышeй». Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии ВАLВ/с весом 20-24 г. В тесте мышей подвешивают за хвост липкой лентой на штативе над горизонтальной поверхностью на высоте 40 см и в течение 3 минут регистрируют общую продолжительность эпизодов полной неподвижности, считающегося мерой депрессивно-подобного состояния. В экспериментах используется автоматизированное распознавание движений с помощью видеосистемы и программы Апу-mаzе. При действии антидепрессантов данный показатель уменьшается (фиг. 17-18).
Пример 13. Анксиолитическое (транквилизирующее) действие антагонистов 5- HT6 рецепторов формулы 1.2.1(I)HCI и 1.2.1(5)HC1 в тесте «Пoвeдeниe мышей в приподнятом крестообразном лaбиpинтe». Длина рукавов лабиринта составляет 30 см, ширина 5 см, высота стенок 15 см. Два противоположных рукава закрыты с боков и торцов прозрачными стенками; два других - освещены и открыты. Мышь помещали в центр лабиринта, в течение 5 минут регистрировали число заходов в открытые и закрытые рукава и время, проведенное животными в открытых и закрытых рукавах. По этим данным вычисляли индексы предпочтения открытых рукавов как отношение числа заходов в открытые рукава, а также времени пребывания в открытых рукавах, к общему числу заходов во все рукава и времени пребывания в них. В норме животные избегают открытых рукавов (индекс их предпочтения составляет 0,2-0,3). Вещества с анксиолитической активностью (транквилизирующей активностью) увеличивают этот показатель до 0,5-0,6 и более, а также уменьшают число дефекаций, не изменяя общую двигательную активность (общее число заходов в рукава). Полученные результаты (фиг. 19-21) свидетельствуют о том, что Буспирон, 1.2.1(I)HCl и 1.2.1(5)HC1 проявляют анксиолитическую (транквилизирующую) активность, при этом наибольшую активность проявляет 1.2.1(I)HCl.
Пример 14. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг гидрохлорида 2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлa 1.2.1(2) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают фармацевтические композиции в виде таблеток, содержащие в качестве биологически активного ингредиента другие замещенные 2,3,4,5-тeтpaгидpo- lH-пиpидo[4,3-b]индoлa общей формулы 1.
Пример 15. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают гидрохлорид 2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoлa 1.2.1(2) с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 16. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг гидрохлорида 2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлa 1.2.1(2) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропил енгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Антагонист 5-HT6 серотониновых рецепторов, одновременно регулирующий гомеостаз ионов кальция в клетках, представляющий собой замещенный 2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1, его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат
Figure imgf000088_0001
1 где: R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из необязательно замещенного Cj-C5 алкила;
R2i представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, C1-C3 алкила, CF3, OCF3; Ar представляет собой незамещенный или замещенный галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкокси, замещенной аминогруппой или трифторметилом фенил или возможно замещенный ароматический 6- членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота в цикле;
W представляет собой этильную группу -CH2-CH2-, винильную группу или этинильную группу.
2. Антагонист по п.l, представляющий собой замещенный 5-винил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1.1
Figure imgf000088_0002
1.1 где: R1 и R2 ( имеют вышеуказанное значение; R3 представляет собой группу CH=CH-Ar, в которой Ar имеет вышеуказанное значение.
3. Антагонист по п.2, представляющий собой замещенный циc-5-винил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1.1.1, 1.1.2 или замещенный тpaнc-5- винил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1.1.3, 1.1.4
Figure imgf000089_0001
где: R2 представляет собой H, F, CH3, CF3, OCF3; Ar представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный пиридил.
4. Антагонист по п.2, представляющий собой циc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1-1(1), тpaнc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1*1(2), тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4- ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(3), циc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин- 3-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1*1(4), тpaнc-2-мeтил-5-[2- (пиpидин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(5), циc-2-тpeт.- бyтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(6), цис- 2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(1), тpaнc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(1), тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(2), циc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)винил]-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(2), тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)винил]-8- фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(3), циc-2,8-димeтил-5-(2- фeнилвинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(3), тpaнc-2,8-димeтил-5-[2- фeнилвинил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(4), циc-2,8-димeтил-5-[2- (пиpидин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(4), тpaнc-2,8- димeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(5), циc-2-бeнзил-8-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл 1.1.1(5), тpaнc-2-мeтил-5-[2-(4-фтopфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(6), циc-2-мeтил-5-[2-(3-фтopфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(6), тpaнc-2,8-димeтил-5-[2-(4-тpифтopмeтил- фeнил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(7), циc-2,8-димeтил-5-[2- (З-тpифтopмeтилфeнил)винил] -2,3 ,4,5 -тетрагидро- 1 Н-пиридо [4,3 -bjиндол 1.1.1 (7), транс- 2-мeтил-5-[2-(4-тpифтopмeтилфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3- b]индoл 1.1.3(8), циc-2-мeтил-5-[2-(4-мeтoкcифeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(8), циc-2-мeтил-5-[2-(4-димeтилaминoфeнил)винил]-8-фтop- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(9) или тpaнc-2,8-димeтил-5-[2-(4- фтopфeнил)винил] -2,3 ,4,5-тeтpaгидpo- 1 Н-пиридо [4,3-b] индол 1.1.3(9), соответствующие нижеуказанным формулам или их фармацевтически приемлемая соль:
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
1.1.3(6) 1.1.1(6) 1.1.3(7) 1.1.1(7)
Figure imgf000091_0002
5. Антагонист по п.l, представляющий собой замещенный 5-этил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1.2
Figure imgf000091_0003
где: R . 1 , r R>2 ; и Ar имеют вышеуказанное значение.
6. Антагонист по п.5, представляющий собой замещенный 5-этил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1.2.1 и 1.2.2
Figure imgf000092_0001
1.2.1 1.2.2 где: R2 представляет собой H, F, CH3, CF3, OCF3; Ar имеет вышеуказанное значение.
7. Антагонист по п. 5, представляющее собой 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2(1), 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2(2), 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2(3), 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)этил]-2,3,4,5- тетрагидро-Ш-пиридо [4,3 -b] индол 1.2(4), 2-тpeт.-бyтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5- тетрагидро- 1 Н-пиридо [4,3 -b] индол 1.2(5), 2-мeтил-5 - [2-(6-мeтилпиpидин-3 -ил)этил] - 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2(6), 2,8-димeтил-5-(2-фeнилэтил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(1), 2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил]- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(2), 2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-3- ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(3), 2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин- 2-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(4), (2,8-димeтил-5-[2-(6- мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(5), 2,8- димeтил-5-[2-(пиpaзин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(6), 2- мeтил-5-(2-фeнилэтил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(7), 2- мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(8), 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл 1.2.1(9), 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(10), 2-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(11), 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-8-тpифтopмeтил- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(12), 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-8- тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(13), 2-мeтил-5-(2-фeнил- этил)-6-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.2(1), 2-мeтил-5-(2-фeнил- этил)-6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.2(2) или 2-мeтил-5- [2-(пиpидин-3-ил)этил]-6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл
1.2.2(3), соответствующие нижеуказанным формулам или их фармацевтически приемлемая соль.
Figure imgf000093_0001
1.2.1(7) 1.2.1(8) 1.2.1(9) 1.2.1(10) 1.2.1(11)
Figure imgf000094_0001
1.2.1(12) 1.2.1(13) 1.2.2(1) 1.2.2(2) 1.2.2(3)
8. Антагонист по п.l, представляющий собой замещенный 5-этинил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1.3
Figure imgf000094_0002
где: R . 1 , г R> 2 ; и Ar имеют вышеуказанное значение.
9. Антагонист по п.8, представляющий собой замещенный 5-этинил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1.3.1 и 1.3.2
Figure imgf000094_0003
где: R2 представляет собой H, F, CH3, CF3, OCF3; Ar имеет вышеуказанное значение.
10. Антагонист по п. 8, представляющий собой 2-мeтил-5-фeнилэтинил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(1), 2-мeтил-5-(пиpидин-2-илэтинил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(2), 2-мeтил-5-(пиpидин-3-илэтинил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(3), 2-мeтил-5-(пиpидин-4-илэтинил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(4), 2-мeтил-5-(пиpимидин-5-илэтинил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(5), 2-мeтил-5-фeнилэтинил-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(1), 2-мeтил-5-(пиpидин-2-илэтинил)-8-фтop- 2,3,4,5-тeтparидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(2), 2-мeтил-5-(пиpидин-3-илэтинил)-8- фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(3), 2-мeтил-5-(пиpидин-4- илэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(4), 2-мeтил-5- (пиpидин-3-илэтинил)-6-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.2(1), 2,8- димeтил-5-фeнилэтинил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(5), 2,8-димeтил- 5-(пиpидин-2-илэтинил)-2,3,4Д-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(6), 2,8-димeтил- 5-(пиpидин-3-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(7), 2,8-димeтил- 5-(пиpидин-4-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(8), 2-мeтил-5- (пиpидин-3-илэтинил)-8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(9), 2-мeтил-5-(4-мeтoкcифeнилэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл 1.3.1(10), 2-мeтил-5-(4-фтopфeнилэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(11), 2-мeтил-5-(3-фтopфeнилэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(12), 2-мeтил-5-(4-тpифтopмeтилфeнилэтинил)-8-фтop- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(13), 2-мeтил-5-(пиpiщин-3-илэтинил)-8- тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(14), 2,8-димeтил-5-(4- фтopфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(15), 2,8-димeтил-5-(3- фтopфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(16), 2,8-димeтил-5-(4- тpифтopмeтилфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(17), 2,8- димeтил-5-(3-тpифтopмeтилфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo-[4,3-b]индoл 1.3.1(18), 2,8-димeтил-5-(2-тpифтopмeтилфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(19), 2,8-димeтил-5-(2-фтopфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(20), 2,8-димeтил-5-(4-мeтoкcифeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(21), 2,8-димeтил-5-(4-димeтилaминoфeнил-этинил)-2,3,4,5- тeтpaгpщpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(22), 2,8-димeтил-5-(3-мeтoкcи-фeнилэтинил)- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(23) или 2,8-димeтил-5-(2-мeтoкcи- фeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(24), соответствующий нижеуказанным формулам или их фармацевтически приемлемая соль.
Figure imgf000096_0001
1.3.1(1) 1.3.1(2) 1.3.1(3) 1.3.1(4) 1.3.2(1)
Figure imgf000096_0002
1.3.1(5) 1.3.1(6) 1.3.1(7) 1.3.1(8) 1.3.1(9)
Figure imgf000096_0003
Figure imgf000097_0001
11. Фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом серотониновых 5-HT6 рецепторов и одновременно регулирующая гомеостаз ионов кальция в клетках, для получения различных лекарственных форм, содержащая в качестве активного начала антагонист по любому из пунктов 1-10 в эффективном количестве.
12. Способ получения фармацевтической композиции по п.11 смешением эффективного количества активного начала, представляющего собой антагонист серотониновых 5-HT6 рецепторов, выбранный из, по крайней мере, одного замещенного 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата по любому из пунктов 1-10, с инертными наполнителями и/или растворителями.
13. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-HT6 рецепторами и избыточным внутриклеточным содержанием ионов Ca+2, включающее антагонист по любому из пунктов 1-10 или фармацевтическую композицию по п.11 в эффективном количестве, исключая лекарственное средство для профилактики и лечения болезни Альцгеймера и болезни Гангтингтона, включающее в свой состав 2,8-димeтил-5-[2-(6-мeтил-пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл формулы 1.2.1(5)HC1.
14. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гангтингтона, включающее антагонист серотониновых 5-HT6 рецепторов по любому из пунктов 1-10 или фармацевтическую композицию по п.11 в эффективном количестве, исключая 2,8-димeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл формулы 1.2.1(S)HCl.
15. Лекарственное средство по п.13, включающее в качестве антагониста серотониновых 5-HT6 рецепторов 2,8-димeтил-5-(2-фeнилэтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(1).
16. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении, включающее антагонист серотониновых 5-HT6 рецепторов по любому из пунктов 1-10 или фармацевтическую композицию по п.11 в эффективном количестве.
17. Лекарственное средство по п.16, включающее в качестве антагониста серотониновых 5-HT6 рецепторов 2,8-димeтил-5-(2-фeнилэтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(1).
18. Лекарственное средство по п.16, включающее в качестве антагониста серотониновых 5-HT6 рецепторов 2,8-димeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5- тетрагидро- 1 Н-пиридо [4,3 -b] индол 1.2.1 (5).
19. Лекарственное средство (антидепрессант) по любому из п. п. 16 или 17 для профилактики и лечения депрессий.
20. Лекарственное средство (анксиолитик или транквилизатор) по любому из п.п. 16-18 для профилактики и лечения тревожных расстройств.
21. Лекарственное средство (ноотропик) по любому из п.п. 16—18 для улучшения умственных способностей.
22. Лекарственное средство для профилактики и лечения ожирения по любому из пунктов 16-18.
23. Терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами и с избыточным внутриклеточным содержанием ионов Ca+2 у животных и людей, включающий нейропротекторное лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, содержащее антагонист серотониновых 5-HT6 рецепторов по любому из пунктов 1-10.
24. Терапевтический коктейль для профилактики и лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний у животных и людей, включающий нейропротекторное лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее антагонист серотониновых 5-HT6 рецепторов по любому из пунктов 1-10, исключая терапевтический коктейль для профилактики и лечения болезни Альцгеймера и болезни Гангтингтона, включающее в свой состав 2,8-димeтил-5-[2-(6-мeтил-пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл формулы 1.2.1(5)HC1.
25. Терапевтические коктейли для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гангтингтона, психических расстройств, шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения или инсульта, включающие нейропротекторное лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащие антагонист серотониновых 5-HT6 рецепторов по любому из пунктов 1-10, исключая терапевтический коктейль для профилактики и лечения болезни Альцгеймера и болезни Гангтингтона, включающее в свой состав 2,8-димeтил-5-[2-(6-мeтил-пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл формулы 1.2.1(5)HC1.
26. Способ профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-HT6 рецепторами и избыточным внутриклеточным содержанием ионов Ca+ у животных и людей, заключающийся во введении лекарственного средства по любому из пунктов 13-22 или терапевтического коктейля по по любому из пунктов 23-25 в эффективном количестве.
27. Замещенные 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000099_0001
где: R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из необязательно замещенного C1-C5 алкила;
R2, представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, C1-C3 алкила, CF3, OCF3; Ar представляет собой незамещенный или замещенный галогеном, C1-C6 алкилом, Cj-C6 алкокси, замещенной аминогруппой или трифторметилом фенил или возможно замещенный ароматический 6- членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота в цикле; W представляет собой этильную группу -CH2-CH2-, винильную группу или этинильную группу, исключая 2- мeтил-5-фeнeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2- ил)этил)]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил)]- 2,3,4,5-тeтpaгид-po-lH-пиpидo[4,3-b]индoл, 2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил)]-
2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-мeтил-8-тpифтopмeтил-5-[2-(пиpидин-4- ил)этил)]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-мeтил-8-кapбoкcи-5-[2-(пиpидин- 4-ил)этил)]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-мeтил-8-этилoкcикapбoнил-5-[2- (пиpидин-4-ил)этил)]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-Cj-C5 aлкил-5-[2-(6- мeтилпиpи-дин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы, 2-Ci-C5 aлкил-8- мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы, 2- бeнзил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2- бeнзил-8-xлop-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл, 2-бeнзил-8-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл, 7-мeтил-2-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpa- гидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл, 7-xлop-2-мeтил-5-[2-(6-мeтил-пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 7-тpифтopмeтил-2-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3- ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2,8-димeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин- 3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл, 8-бpoм-2-мeтил-5-[2-(6-мeтил- пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 8-xлop-2-мeтил-5-[2-(6- мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 8-тpифтopмeтил-2- мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2,6- димeтил-8-xлop-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл, 2,7,8-тpимeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл, 7,8-диxлop-2-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpa- гидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2,8-димeтил-7-xлop-5-[2-(6-мeтил-пиpидин-3-ил)этил]- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2,7-димeтил-8-xлop-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3- ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2,8,9-тpимeтил-5-[2-(6-мeтилпиpи- дин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-мeтил-8-xлop-5-[2-
(пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл и 2-мeтил-5-[2-(2-мeтил- пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл или их фармацевтически приемлемые соли.
28. Соединения по п. 27, представляющие собой замещенные 5-винил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.1
Figure imgf000101_0001
где: R1 и R2, имеют вышеуказанное значение; R3 представляет собой группу CH=CH-Ar, в которой Ar имеет вышеуказанное значение.
29. Соединения по п. 28, представляющие собой замещенные циc-5-винил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.1.1, 1.1.2 и замещенные тpaнc-5- винил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.1.3, 1.1.4
Figure imgf000101_0002
где: R2 представляет собой H, F, CH3, CF3; Ar имеет вышеуказанное значение.
30. Соединения по п.29, представляющие собой циc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1-1(1), тpaнc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1-1(2), тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4- ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(3), циc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин- 3-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1-1(4), тpaнc-2-мeтил-5-[2- (пиpидин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(5), циc-2-тpeт.- бyтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(6), цис- 2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(1), тpaнc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл
1.1.3(1), тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(2), циc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)винил]-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(2), тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)винил]-8- фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(3), циc-2,8-димeтил-5-(2- фeнилвинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(3), тpaнc-2,8-димeтил-5-[2- фeнилвинил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(4), циc-2,8-димeтил-5-[2- (пиpидин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(4), тpaнc-2,8- димeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(5), циc-2-бeнзил-8-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл 1.1.1(5), тpaнc-2-мeтил-5-[2-(4-фтopфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(6), циc-2-мeтил-5-[2-(3-фтopфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(6), тpaнc-2,8-димeтил-5-[2-(4-тpифтopмeтил- фeнил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(7), циc-2,8-димeтил-5-[2- (3-тpифтopмeтилфeнил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(7), транс- 2-мeтил-5-[2-(4-тpифтopмeтилфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3- b]индoл 1.1.3(8), циc-2-мeтил-5-[2-(4-мeтoкcифeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(8), циc-2-мeтил-5-[2-(4-димeтилaминoфeнил)винил]-8-фтop- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(9), тpaнc-2,8-димeтил-5-[2-(4-фтopфe- нил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.3(9) или их фармацевтически приемлемые соли.
31. Соединения по п. 27, представляющие собой замещенные 5-этил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2
R1
Figure imgf000102_0001
где: R , R j и Ar имеют вышеуказанное значение.
32. Соединения по п. 31, представляющие собой замещенные 5-этил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2.1 и 1.2.2
Figure imgf000103_0001
1.2.1 1.2.2 где: R2 представляет собой H, F, CH3, CF3, OCF3; Ar имеет вышеуказанное значение.
33. Соединения по п.32, представляющие собой замещенные 2,8-димeтил-5-(2- фeнилэтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(1), 2,8-димeтил-5-[2-(пиpи- дин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(4), 2,8-димeтил-5-[2- (пиpaзин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(6), 2-мeтил-5-(2- фeнилэтил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(7), 2-мeтил-5-[2- (пиpидин-4-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(8), 2-мeтил- 5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(9), 2- мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(10), 2-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpи- дo[4,3-b]индoл 1.2.1(11), 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(12), 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-8-тpифтopмeтил- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(13), 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-6-фтop- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.2(1), 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-6-тpи- фтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.2(2), 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3- ил)этил]-6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.2(3) или их фармацевтически приемлемые соли.
34. Соединения по п. 27, представляющие собой замещенные 5-этинил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3
Figure imgf000103_0002
где: R1, R2, и Ar имеют вышеуказанное значение.
35. Соединения по п. 34, представляющие собой замещенные 5-этинил-2, 3,4,5- тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3.1 и 1.3.2
Figure imgf000104_0001
где: R2 представляет собой H, F, CH3, CF3; R1 и Ar имеют вышеуказанное значение.
36. Соединения по п. 35, представляющие собой 2-мeтил-5-фeнилэтинил-2,3,4,5- тетрагидро- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(1), 2-мeтил-5-(пиpидин-2-илэтинил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(2), 2-мeтил-5-(пиpидин-3-илэтинил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(3), 2-мeтил-5-(пиpидин-4-илэтинил)-2,3,4,5- тетрагидро- 1 Н-пиридо [4,3 -b] индол 1.3(4), 2-мeтил-5 -(пиpимидин-5 -илэтинил)-2 ,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(5), 2-мeтил-5-фeнилэтинил-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(1), 2-мeтил-5-(пиpидин-2-илэтинил)-8-фтop- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3.1(2), 2-мeтил-5- (пиpидин-3-илэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(3), 2- мeтил-5-(пиpидин-4-илэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(4), 2-мeтил-5-(пиpидин-3-илэтинил)-6-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.2(1), 2,8-димeтил-5-фeнилэтинил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(5), 2,8-димeтил-5-(пиpидин-2-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(6), 2,8-димeтил-5-(пиpидин-3-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(7), 2,8-димeтил-5-(пиpидин-4-илэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(8), 2-мeтил-5-(пиpидин-3-илэтинил)-8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл 1.3.1(9), 2-мeтил-5-(4-мeтoкcифeнилэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(10), 2-мeтил-5-(4-фтopфeнилэтинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(11), 2-мeтил-5-(3-фтopфeнилэтинил)-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(12), 2-мeтил-5-(4-тpифтopмeтилфeнилэтинил)-8- фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(13), 2-мeтил-5-(пиpидин-3- илэтинил)-8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(14), 2,8- димeтил-5-(4-фтopфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(15), 2,8- димeтил-5-(3-фтopфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(16), 2,8- димeтил-5-(4-тpифтopмeтилфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(17), 2,8-димeтил-5-(3-тpифтopмeтилфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo- [4,3-b]индoл 1.3.1(18), 2,8-димeтил-5-(2-тpифтopмeтилфeнил-этинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(19), 2,8-димeтил-5-(2-фтopфeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo- lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(20), 2,8-димeтил-5-(4-мeтoкcифeнилэтинил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(21), 2,8-димeтил-5-(4-димeтилaминoфeнил- этинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(22), 2,8-димeтил-5-(3-мeтoкcи- фeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(23), 2,8-димeтил-5-(2- мeтoкcифeнилэтинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(24) или их фармацевтически приемлемые соли.
37. Способ получения замещенных 5-[2-фeнил(или гeтepoциклил)винил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв по любому из пунктов 27, 28-30 взаимодействием 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 2 с соответствующими ацетиленами общей формулы 3
Figure imgf000105_0001
где R1, R2; и Ar имеют вышеуказанное значение.
38. Способ получения замещенных 5-[2-фeнил(или гeтepoциклил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлoв по любому из пунктов 27, 31-33 гидрированием замещенных 5-[2-фeнил(или гeтepoциклил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3- b]индoлoв общей формулы 1.1.
39. Способ получения замещенных 5-[2-фeнил(или гeтepoциклил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв по любому из пунктов 27, 31-33 взаимодействием 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 2 с замещенными этиленами общей формулы 4
CH2=CH-Ar где Ar представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный ароматический 6-члeнный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота в цикле.
40. Способ получения 5-[2-фeнил(или гeтepoциклил)aцeтилeнил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв по любому из пунктов 27, 34-36, заключающийся во взаимодействии 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 2 с галогенацетиленами общей формулы 5
Ar — I= HaI
5 где HaI означает Cl, Br или I; Ar представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный ароматический 6-члeнный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота в цикле.
PCT/RU2008/000196 2007-04-05 2008-04-01 Замещенные 2,3,4,5-tetpaгидpo-1h-пиpидo[4,3-b]иhдoлы, способ их получения и применения Ceased WO2008123796A2 (ru)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA2683453A CA2683453C (en) 2007-04-05 2008-04-01 Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-.beta.]indoles, methods for the production and use thereof
EP08753899.7A EP2145887B1 (en) 2007-04-05 2008-04-01 Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles, methods for the production and use thereof
US12/594,453 US8541437B2 (en) 2007-04-05 2008-04-01 Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles, methods for the production and use thereof
AU2008236872A AU2008236872B2 (en) 2007-04-05 2008-04-01 Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles, methods for the production and use thereof
EA200901253A EA016234B1 (ru) 2007-04-05 2008-04-01 ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
JP2010502052A JP5580731B2 (ja) 2007-04-05 2008-04-01 置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、その製造のための方法及び使用
UAA200910930A UA98324C2 (ru) 2007-04-05 2008-04-01 ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1H-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
US13/844,825 US20130217703A1 (en) 2007-04-05 2013-03-16 Sustituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles, methods for use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007112666A RU2334747C3 (ru) 2007-04-05 ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2007112666 2007-04-05

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US13/844,825 Division US20130217703A1 (en) 2007-04-05 2013-03-16 Sustituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles, methods for use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2008123796A2 true WO2008123796A2 (ru) 2008-10-16
WO2008123796A3 WO2008123796A3 (ru) 2008-12-31

Family

ID=39831503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2008/000196 Ceased WO2008123796A2 (ru) 2007-04-05 2008-04-01 Замещенные 2,3,4,5-tetpaгидpo-1h-пиpидo[4,3-b]иhдoлы, способ их получения и применения

Country Status (9)

Country Link
US (3) US8541437B2 (ru)
EP (1) EP2145887B1 (ru)
JP (1) JP5580731B2 (ru)
KR (1) KR20090130105A (ru)
AU (1) AU2008236872B2 (ru)
CA (1) CA2683453C (ru)
EA (1) EA016234B1 (ru)
UA (1) UA98324C2 (ru)
WO (1) WO2008123796A2 (ru)

Cited By (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009055828A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Medivation Technologies, Inc. New tetracyclic compounds
WO2010115342A1 (zh) * 2009-04-10 2010-10-14 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 含有四氢吡啶[4，3-b]吲哚衍生物的缓释组合物及该衍生物的制备方法
WO2011014098A1 (ru) * 2009-07-28 2011-02-03 Общество С Ограниченной Ответственностью "Инномед" Производные гидрированных пиpидo[4,3-b]индoлoв, фармацевтическая композиция, способы получения и применения
EP2236511A4 (en) * 2007-12-21 2011-04-13 Alla Chem Llc LIGANDS OF ALPHA ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMIN, IMIDAZOLIN AND SEROTONIN RECEPTORS AND THEIR APPLICATION THEREOF
CN102271508A (zh) * 2008-10-31 2011-12-07 梅迪维新技术公司 含有刚性部分的吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物
JP2012507567A (ja) * 2008-10-31 2012-03-29 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド アゼピノ［４，５−ｂ］インドール化合物およびその使用方法
CN102480956A (zh) * 2009-04-29 2012-05-30 梅迪维新技术公司 吡啶并[4，3-b]吲哚类和使用方法
CN102711467A (zh) * 2009-09-23 2012-10-03 梅迪维新技术公司 吡啶并[3,4-b]吲哚类及使用方法
JP2012525430A (ja) * 2009-04-29 2012-10-22 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその使用方法
US8362277B2 (en) 2009-01-09 2013-01-29 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US8604074B2 (en) 2009-01-09 2013-12-10 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US8735440B2 (en) 2009-01-09 2014-05-27 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating amyotrophic lateral sclerosis using pro-neurogenic compounds
US8815843B2 (en) 2011-02-18 2014-08-26 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating diabetes
US8999977B2 (en) 2008-03-24 2015-04-07 Medivation Technologies, Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use
US9006234B2 (en) 2009-09-23 2015-04-14 Medivation Technologies, Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use
US9035056B2 (en) 2011-02-18 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
US9034865B2 (en) 2010-02-18 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9040519B2 (en) 2010-02-18 2015-05-26 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9045482B2 (en) 2009-09-23 2015-06-02 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
US9079904B2 (en) 2009-09-23 2015-07-14 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US9095572B2 (en) 2009-01-09 2015-08-04 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9115137B2 (en) 2008-01-25 2015-08-25 Medivation Technologies, Inc. 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-B]indole compounds and methods of use thereof
US9187471B2 (en) 2010-02-19 2015-11-17 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-b] indole and pyrido [3,4-b] indole derivatives and methods of use
US9193728B2 (en) 2010-02-18 2015-11-24 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9199985B2 (en) 2011-02-18 2015-12-01 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treatment of hypertension
US9260429B2 (en) 2008-03-24 2016-02-16 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US9434747B2 (en) 2011-02-18 2016-09-06 Medivation Technologies, Inc. Methods of treating diabetes
US9616048B2 (en) 2009-01-09 2017-04-11 Board Of Regents Of The University Of Texas System Anti-depression compounds
US9645139B2 (en) 2013-11-11 2017-05-09 Board Of Regents Of The University Of Texas System Neuroprotective chemicals and methods for identifying and using same
US9701676B2 (en) 2012-08-24 2017-07-11 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9902713B2 (en) 2013-11-11 2018-02-27 Board Of Regents Of The University Of Texas System Neuroprotective compounds and use thereof

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR060316A1 (es) 2006-01-17 2008-06-11 Vertex Pharma Azaindoles de utilidad como inhibidores de janus quinasas
CA2672612A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2010093425A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Sepracor Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
GEAP202213376A (en) 2009-06-17 2022-02-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Us Inhibitors of influenza viruses replication
WO2011031818A2 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Sepracor Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
WO2011103448A1 (en) * 2010-02-19 2011-08-25 Medivation Technologies, Inc. Methods and compositions for treating psychotic disorders using antipsychotic combination therapy
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
RU2490268C2 (ru) * 2011-11-10 2013-08-20 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (Ифав Ран) ХЛОРГИДРАТЫ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ ЗАМЕЩЕННЫХ 5-[2-(ПИРИД-3-ИЛ)-ЭТИЛ]-2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛОВ, В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВ СНИЖЕНИЯ НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ АГРЕГАЦИИ БЕЛКОВ В НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
HUE052178T2 (hu) 2013-11-13 2021-04-28 Vertex Pharma Eljárások influenzavírus-replikáció inhibitorainak elõállítására
LT3068776T (lt) 2013-11-13 2019-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gripo virusų replikacijos inhibitoriai
JP6857617B2 (ja) 2015-05-13 2021-04-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
WO2017141966A1 (ja) * 2016-02-15 2017-08-24 学校法人近畿大学 ストレス評価方法
US12357619B2 (en) * 2020-03-19 2025-07-15 Alla Chem Llc Noradrenergic and specific serotonergic anxiolytic and antidepressant, method for the production and use thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3484449A (en) * 1966-05-12 1969-12-16 Hoffmann La Roche Certain substituted phenyl amino-ethylpyridine intermediates
US3502688A (en) * 1968-09-10 1970-03-24 Hoffmann La Roche 5-(4-pyridylethyl)-pyridoindole derivatives
RU2140417C1 (ru) 1995-10-17 1999-10-27 Институт физиологически активных веществ РАН Производные гидрированных пиридо(4,3-b)индолов, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
RU2106864C1 (ru) * 1995-10-23 1998-03-20 Николай Серафимович Зефиров Средство для лечения болезни альцгеймера
RU2283108C2 (ru) * 2003-12-08 2006-09-10 Сергей Олегович Бачурин ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
SG178000A1 (en) * 2006-10-27 2012-02-28 Medivation Neurology Inc Methods and combination therapies for treating alzheimer's disease
RU2334514C1 (ru) * 2006-12-01 2008-09-27 Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук СРЕДСТВО ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И ПАМЯТИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО (4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
MX2010003149A (es) * 2007-09-20 2010-11-10 D2E Llc Derivados que contienen fluor de pirido[4,3-b]indoles hidrogenados con propiedades neuroprotectoras y de mejoramiento de cognicion, proceso de preparacion y uso.
RU2007139634A (ru) * 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
WO2009082268A2 (ru) * 2007-12-21 2009-07-02 Alla Chem, Llc ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
WO2009120717A2 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [3, 4-b] indoles and methods of use

Non-Patent Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARRY P.H.: "Lynch J.W. Ligand-gated channels", IEEE TRANS NANOBIOSCIENCE, vol. 4, no. 1, 2005, pages 70 - 80
BERGE S.M. ET AL.: "Pharmaceutical Salts", J.PHARM.SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19, XP002675560, DOI: doi:10.1002/jps.2600660104
CNS DRUG REV., vol. 9, no. 3, 2003, pages 275 - 308
D.W. CHOI, NEURONE, vol. 1, 1988, pages 623 - 634
DAVIES S.L.: "Drug discovery targets: 5-HT6 receptor", DRUG FUTURE, vol. 30, 2005, pages 479 - 495, XP002441202, DOI: doi:10.1358/dof.2005.030.05.907630
DAWSON L.A.; NGUYEN H.Q.: "Li P. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus", NEUROPSYCHOPHARRNACOLOGY, vol. 25, 2001, pages 662 - 668
FOLEY A.G. ET AL.: "The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats", NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 29, 2004, pages 93 - 100
GE'RARD C. ET AL.: "Immuno-localisation of serotonin 5-HT6 receptor-like material in the rat central nervous system", BRAIN RESEARCH., vol. 746, 1997, pages 207 - 219, XP002452337
GREEN, T.W.; WUTS, P.G.M: "Protective groups in organic synthesis", 1999, JON WILEY & SONS, INC., article "Protective groups", pages: 494 - 653
HOLENZ J. ET AL.: "Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", DRUG DISC. TODAY, vol. 11, 2006, pages 283 - 299, XP025027086, DOI: doi:10.1016/j.drudis.2006.02.004
HOLENZ J. ET AL.: "Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", DRUG DISC. TODAY., vol. 11, 2006, pages 283 - 299, XP025027086, DOI: doi:10.1016/j.drudis.2006.02.004
J. W. MCDONALD; M. V. JOHNSTON, BRAIN RES. REV., vol. 15, 1990, pages 41 - 70
KIEWERT C. ET AL.: "NGPI-01 is a Brain-permeable Dual Blocker of Neuronal Voltage- and Ligand-operated Calcium Channels", NEUROCHEM. RES., 3 May 2006 (2006-05-03)
KING M.V. ET AL.: "5-HT6 receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation an effect sensitive to NMDA receptor antagonism", NEUROPHARMACOLOGY, vol. 47, 2004, pages 195 - 204, XP002423399, DOI: doi:10.1016/j.neuropharm.2004.03.012
N. BARBULESCU; C. BORNAZ, C. SI GREFF - REV. CHIM. (BUCURESTI), vol. 22, 1971, pages 269
RIEMER C. ET AL.: "Bos M. Influence of the 5-HT6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin- I -ylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist", J MED. CHEM., vol. 46, 2003, pages 1273 - 1276
SAYER R.J.: "Intracellular Ca2+ handling", ADV EXP MED BIOL., vol. 513, 2002, pages 183 - 96
See also references of EP2145887A4
SICA D.A.: "Pharmacotherapy review: calcium channel blockers", J CLIN HYPERTENS (GREENWICH), vol. 8, no. 1, 2006, pages 53 - 6
STYS P.K.: "General mechanisms of axonal damage and its prevention", JNEUROL SCI., vol. 233, no. 1-2, 2005, pages 3 - 13, XP004932273, DOI: doi:10.1016/j.jns.2005.03.031
VICKER S.P.; DOURISH C.T.: "Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity", CURR. OPIN. INVESTIG. DRUGS, vol. 5, 2004, pages 377 - 388, XP008070835
WOOLLEY M.L.: "5-ht6 receptors", CURR. DRUG TARGETS CNS NEUROL. DISORD., vol. 3, 2004, pages 59 - 79

Cited By (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009055828A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Medivation Technologies, Inc. New tetracyclic compounds
US9096591B2 (en) 2007-10-25 2015-08-04 Medivation Technologies, Inc. Tetracyclic compounds
JP2011500855A (ja) * 2007-10-25 2011-01-06 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド 新規四環系化合物
US8338408B2 (en) 2007-10-25 2012-12-25 Medivation Technologies, Inc. Tetracyclic compounds
US8999978B2 (en) 2007-10-25 2015-04-07 Medivation Technologies, Inc. Tetracyclic compounds
US9181240B2 (en) 2007-10-25 2015-11-10 Medivation Technologies, Inc. Tetracyclic compounds
US9034880B2 (en) 2007-10-25 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Tetracyclic compounds
EP2236511A4 (en) * 2007-12-21 2011-04-13 Alla Chem Llc LIGANDS OF ALPHA ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMIN, IMIDAZOLIN AND SEROTONIN RECEPTORS AND THEIR APPLICATION THEREOF
US9115137B2 (en) 2008-01-25 2015-08-25 Medivation Technologies, Inc. 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-B]indole compounds and methods of use thereof
US9469641B2 (en) 2008-03-24 2016-10-18 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US9051314B2 (en) 2008-03-24 2015-06-09 Medivation Technologies, Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use
US9260429B2 (en) 2008-03-24 2016-02-16 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US8999977B2 (en) 2008-03-24 2015-04-07 Medivation Technologies, Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use
US9034869B2 (en) 2008-03-24 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use
JP2012507566A (ja) * 2008-10-31 2012-03-29 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド 剛性の部分を有するピリド［４，３−ｂ］インドール
US9481676B2 (en) 2008-10-31 2016-11-01 Medivation Technologies, Inc. Azepino[4,5-B]indoles and methods of use
AU2009308706C1 (en) * 2008-10-31 2016-01-21 Medivation Technologies, Inc. Pyrido (4,3-b) indoles containing rigid moieties
US8569287B2 (en) 2008-10-31 2013-10-29 Medivation Technologies, Inc. Azepino[4,5-B]indoles and methods of use
CN102271508B (zh) * 2008-10-31 2015-04-29 梅迪维新技术公司 含有刚性部分的吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物
EP2346332A4 (en) * 2008-10-31 2012-08-08 Medivation Technologies Inc PYRIDOÝ4,3-BINDOLES CONTAINING RIGID FRAGMENTS
AU2009308706B2 (en) * 2008-10-31 2015-09-03 Medivation Technologies, Inc. Pyrido (4,3-b) indoles containing rigid moieties
JP2012507567A (ja) * 2008-10-31 2012-03-29 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド アゼピノ［４，５−ｂ］インドール化合物およびその使用方法
US9409910B2 (en) 2008-10-31 2016-08-09 Medivation Technologies, Inc. Azepino[4,5-B]indoles and methods of use
US9458155B2 (en) 2008-10-31 2016-10-04 Medivation Technologies, Inc Pyrido[4,3-b]indoles containing rigid moieties
CN102271508A (zh) * 2008-10-31 2011-12-07 梅迪维新技术公司 含有刚性部分的吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物
US8907097B2 (en) 2008-10-31 2014-12-09 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indoles containing rigid moieties
US8906925B2 (en) 2008-10-31 2014-12-09 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles containing rigid moieties
US9884820B2 (en) 2009-01-09 2018-02-06 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9616048B2 (en) 2009-01-09 2017-04-11 Board Of Regents Of The University Of Texas System Anti-depression compounds
US8791149B2 (en) 2009-01-09 2014-07-29 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods of treating traumatic brain injury using pro-neurogenic compounds
US9278923B2 (en) 2009-01-09 2016-03-08 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US8748473B2 (en) 2009-01-09 2014-06-10 Board Of The Regents Of The University Of Texas System Methods of treating post-traumatic stress disorder using pro-neurogenic compounds
US8735440B2 (en) 2009-01-09 2014-05-27 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating amyotrophic lateral sclerosis using pro-neurogenic compounds
US8604074B2 (en) 2009-01-09 2013-12-10 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9095572B2 (en) 2009-01-09 2015-08-04 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US8362277B2 (en) 2009-01-09 2013-01-29 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US8877797B2 (en) 2009-01-09 2014-11-04 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating Parkinson's disease using pro-neurogenic compounds
US9095571B2 (en) 2009-01-09 2015-08-04 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9156787B2 (en) 2009-01-09 2015-10-13 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US10183011B2 (en) 2009-01-09 2019-01-22 Board Of Regents Of The University Of Texas System Anti-depression compounds
US9962368B2 (en) 2009-01-09 2018-05-08 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US10172827B2 (en) 2009-01-09 2019-01-08 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9149467B2 (en) 2009-04-10 2015-10-06 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Science P.L.A. China Sustained-release composition containing tetrahydropyrido[4,3-b]indole derivatives and preparation of the derivatives
CN103145707A (zh) * 2009-04-10 2013-06-12 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 氢化吡啶[4,3-b]吲哚类化合物的制备方法
WO2010115342A1 (zh) * 2009-04-10 2010-10-14 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 含有四氢吡啶[4，3-b]吲哚衍生物的缓释组合物及该衍生物的制备方法
US9255094B2 (en) 2009-04-29 2016-02-09 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
CN102480956B (zh) * 2009-04-29 2015-04-08 梅迪维新技术公司 吡啶并[4,3-b]吲哚类和使用方法
CN102480956A (zh) * 2009-04-29 2012-05-30 梅迪维新技术公司 吡啶并[4，3-b]吲哚类和使用方法
JP2012525430A (ja) * 2009-04-29 2012-10-22 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその使用方法
EP2424364A4 (en) * 2009-04-29 2012-12-19 Medivation Technologies Inc PYRIDO [4.3-B] INDOLES AND METHODS OF USE
AU2010242910B2 (en) * 2009-04-29 2015-11-12 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-b] indoles and methods of use
US8741919B2 (en) 2009-04-29 2014-06-03 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
US8927571B2 (en) 2009-04-29 2015-01-06 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
WO2011014098A1 (ru) * 2009-07-28 2011-02-03 Общество С Ограниченной Ответственностью "Инномед" Производные гидрированных пиpидo[4,3-b]индoлoв, фармацевтическая композиция, способы получения и применения
US9199996B2 (en) 2009-09-23 2015-12-01 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
US20130123277A1 (en) * 2009-09-23 2013-05-16 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-b]indoles and methods of use
US9079904B2 (en) 2009-09-23 2015-07-14 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US9045482B2 (en) 2009-09-23 2015-06-02 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
US9006234B2 (en) 2009-09-23 2015-04-14 Medivation Technologies, Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use
CN102711467A (zh) * 2009-09-23 2012-10-03 梅迪维新技术公司 吡啶并[3,4-b]吲哚类及使用方法
US9271971B2 (en) 2009-09-23 2016-03-01 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US9085580B2 (en) 2009-09-23 2015-07-21 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US9580425B2 (en) 2009-09-23 2017-02-28 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-b] indoles and methods of use
US9193728B2 (en) 2010-02-18 2015-11-24 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9433626B2 (en) 2010-02-18 2016-09-06 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indole and pyrido[3,4-B]indole derivatives and methods of use
US9040519B2 (en) 2010-02-18 2015-05-26 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9034865B2 (en) 2010-02-18 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9187471B2 (en) 2010-02-19 2015-11-17 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-b] indole and pyrido [3,4-b] indole derivatives and methods of use
US9199985B2 (en) 2011-02-18 2015-12-01 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treatment of hypertension
US9550782B2 (en) 2011-02-18 2017-01-24 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treating diabetes
US9527854B2 (en) 2011-02-18 2016-12-27 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treatment of hypertension
US9434747B2 (en) 2011-02-18 2016-09-06 Medivation Technologies, Inc. Methods of treating diabetes
US8815843B2 (en) 2011-02-18 2014-08-26 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating diabetes
US9006263B2 (en) 2011-02-18 2015-04-14 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treatment of hypertension
US9035056B2 (en) 2011-02-18 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
US9211287B2 (en) 2011-02-18 2015-12-15 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
US9701676B2 (en) 2012-08-24 2017-07-11 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9645139B2 (en) 2013-11-11 2017-05-09 Board Of Regents Of The University Of Texas System Neuroprotective chemicals and methods for identifying and using same
US9902713B2 (en) 2013-11-11 2018-02-27 Board Of Regents Of The University Of Texas System Neuroprotective compounds and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008236872A1 (en) 2008-10-16
EP2145887A2 (en) 2010-01-20
EP2145887B1 (en) 2016-04-27
WO2008123796A3 (ru) 2008-12-31
US8541437B2 (en) 2013-09-24
EP2145887A4 (en) 2011-03-02
CA2683453C (en) 2013-06-11
US20170000773A1 (en) 2017-01-05
CA2683453A1 (en) 2008-10-16
UA98324C2 (ru) 2012-05-10
US20100120792A1 (en) 2010-05-13
AU2008236872B2 (en) 2013-01-17
US20130217703A1 (en) 2013-08-22
JP2010523556A (ja) 2010-07-15
RU2334747C1 (ru) 2008-09-27
EA200901253A1 (ru) 2010-02-26
EA016234B1 (ru) 2012-03-30
KR20090130105A (ko) 2009-12-17
JP5580731B2 (ja) 2014-08-27
US9655886B2 (en) 2017-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008123796A2 (ru) Замещенные 2,3,4,5-tetpaгидpo-1h-пиpидo[4,3-b]иhдoлы, способ их получения и применения
RU2329044C1 (ru) Лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
WO2007117180A1 (fr) Bibliothèques combinatoire et focalisée d&#39;azahétérocycles, composition pharmaceutique et procédés de leur fabrication
WO2008123800A2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТEТPAГИДPO-1H-ПИPИДO[4,3-b]ИНДOЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
WO2008115098A2 (en) Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles, methods for the production and the use thereof
TW200815432A (en) Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
CN101621931A (zh) 杂芳基酰胺衍生物
WO2007105989A2 (en) 1-oxo-3-(1h-indole)-3-il-1,2,3,4-tetrahydroisoxynolines, methods for the production thereof, combinatoric library and focused library
WO2008024029A1 (fr) Azépino[4,3-b]indoles substitués, composition pharmaceutique, procédé de fabrication et d&#39;utilisation
WO2007136300A2 (fr) Indoles substitués et procédé de production et d&#39;utilisation de ceux-ci
RU2303597C1 (ru) Фармацевтическая композиция, способы ее получения и применения
RU2384581C2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2009093934A2 (ru) Замещенные 3-cyльфoнил-[1,2,3]тpиaзoлo[1,5-a]пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, лекарственная субстанция, фамацевтическая композиция, лекарственный препарат и способы их получения
RU2369600C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
JP5898233B2 (ja) 置換された水素化チエノ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、リガンド、医薬組成物及び上記を使用するための方法
JP6000318B2 (ja) 置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、その調製のための方法及び使用
RU2393158C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2008026965A1 (en) Substituted pyrrolo[4,3-b]indoles, combinatorial and focused libraries, pharmacological composition and a method for the production and use thereof
WO2007136302A2 (en) Active substances, pharmaceutical composition and a method for the production and use thereof
US20190233409A1 (en) Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles, methods for use thereof
RU2391343C1 (ru) ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2010134846A1 (ru) Замещенные 8-cульфohил-2,3,4,5-tetpaгидpo-1h-гamma- карболины, лиганды, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения
RU2421456C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-2,6-ДИАМИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2374249C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[е ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08753899

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2683453

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12594453

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2010502052

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008236872

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200901253

Country of ref document: EA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20097023171

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A200910930

Country of ref document: UA

Ref document number: 2008753899

Country of ref document: EP