WO2008129189A2 - Nouveaux composés carbamates de vitamine c, compositions les comprenant, et utilisations - Google Patents

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Definitions

  • New carbamate compounds of vitamin C compositions comprising them, and uses
  • the present invention relates to novel carbamate derivatives of vitamin C, the compositions including cosmetic comprising them, and their use to fight against skin aging.
  • wrinkles and fine lines have been treated with cosmetic products containing active agents acting on the skin, for example by improving its cell renewal or by promoting the synthesis or preventing the degradation of elastic fibers. which make up the cutaneous tissue.
  • human skin consists of two superficial tissues, the epidermis, the other deep, the dermis.
  • the natural human epidermis is composed mainly of three types of cells, which are the keratinocytes, a very large majority, melanocytes and Langerhans cells. Each of these cell types contributes, through its own functions, to the essential role played in the body by the skin, in particular the protective role of the body against external aggressions (climate, ultraviolet rays, tobacco, etc.), called "function fence".
  • the dermis provides the epidermis with a solid support. It is also its nurturing element. It consists mainly of fibroblasts and an extracellular matrix mainly composed of collagen, elastin and a substance called the fundamental substance. These components are synthesized by fibroblasts. There are also leukocytes, mast cells or tissue macrophages. Finally, the dermis is crossed by blood vessels and nerve fibers.
  • Cohesion between the epidermis and the dermis is ensured by the dermo-epidermal junction. It is a complex region about 100 nm thick that includes the basal keratinocyte basal pole, the epidermal membrane and the sub-basal area of the superficial dermis. From a structural point of view, hemidesmosomes, into which keratin filaments (hemismosome-tonofilament complex) are inserted, are distributed on the plasma membrane of basal keratinocytes. With regard to these hemidesmosome-tonofilament complexes, there are anchoring filaments which cross the epidermal basement membrane. The anchoring filaments are bonded to laminin on the epidermal side.
  • anchoring fibrils constitute the sub-basal network. These are linear structures that originate and terminate on the deep face of the basement membrane and in which collagen I, III and V fibers engage. It has been shown that these anchoring fibrils are perfectly visualizable by electron microscopy, are composed of type VII collagen (hereinafter collagen VII). Collagen VII is synthesized by keratinocytes and fibroblasts, but more importantly by keratinocytes (Aumailley et al., Laminins of the dermo-epidermal junction, Matrix Biology, 1999, 18, 19-28, Nievers et al. Biology and function of hemidesmosomes, Matrix Biology, 1999, 18, 5-17).
  • collagen VII type VII collagen
  • Collagens are the major proteins of extracellular matrices. To date, 20 types of collagens are identified and noted from I to XX. In the skin, the collagens mainly present in the whole dermis are the type I and III collagen which form the extracellular matrix of the whole dermis (these are the collagens which constitute 70-80% of the dry weight of the dermis. dermis). Collagens are a family of great diversity; indeed, each type of collagen, and the chains that constitute it, is derived from different genes. For example, type I collagens are composed of two COL1 A1 and COL1A2 chains whose genes are located respectively on chromosomes 17q and 7q. Type VII collagen is composed of a single chain and its gene is located on chromosome 3p.
  • type I and III collagens are mainly produced by the dermal fibroblast whereas type VII collagen is produced by the epidermal keratinocyte.
  • type VII collagen is produced by the epidermal keratinocyte.
  • the regulation of their expression differs from one collagen to another, for example, collagens I and VII are not regulated in the same way by certain cytokines; in fact, TNF alpha and leukoregulin stimulate collagen VII and negatively regulate collagen I.
  • the cohesion between the two tissues, epidermis and dermis, is essential for the integrity of the skin as a whole and allows resistance to mechanical external aggressions (friction, blows etc.).
  • the dermal-epidermal junction (DEJ) is also a structure that conditions the surface condition of the skin.
  • a dermal-epidermal junction having intact anchoring structures is maintained pleated, thus making it possible to increase the surface area of the contact zone between the dermis and the epidermis, to promote exchanges between these two tissues, to reinforce their cohesion and improve the appearance of the epidermis.
  • JDE The main role of JDE is thus to ensure a good adhesion between the dermis and the epidermis, but it also has significant biological functions because it constitutes a zone of exchanges between these two compartments (transmission of various signals and nutrients). As a result, this junction plays a significant role in maintaining firmness and thickness of the skin to combat wrinkles and sagging tissue.
  • This junction plays a significant role in maintaining firmness and thickness of the skin to combat wrinkles and sagging tissue.
  • the expression of collagen VII declines, especially at the bottom of wrinkles. This loss of collagen VII is accelerated on a photo-skin damaged and can cause a "sliding" of the different layers of the skin.
  • vitamin C can be used, in particular in cosmetics, to increase the synthesis of collagen VII and / or to reinforce the cohesion of the dermal-epidermal junction.
  • Vitamin C is a great cosmetic reference to fight against skin aging.
  • the bioavailability of vitamin C can become problematic.
  • this molecule may have stability problems: under the action of light, heat and even in the presence of water, vitamin C can decompose in a few days and take an orange color. It can be stabilized, for example by combining it with stabilizers, such as certain polymers; this does not prevent the formation of orange coloration.
  • novel compounds therefore find particular application in cosmetic or pharmaceutical compositions, in particular dermatological compositions, intended to prevent and / or cosmetically treat cutaneous aging; no- particularly to prevent and / or treat, especially topically, the cutaneous signs of aging, and particularly the cutaneous signs related to wrinkled skin, skin with an alteration of its viscoelastic or biomechanical properties, skin with an alteration in the cohesion of its tissues, a thinned skin and / or a skin having an alteration of its surface appearance.
  • compositions according to the invention may more particularly make it possible to maintain and / or restore the properties of extensibility, tonicity, firmness, suppleness, density and / or elasticity of the skin.
  • biomechanical properties of the skin is meant here the properties of extensibility, tonicity, firmness, suppleness and / or elasticity of the skin.
  • cutaneous signs of aging is meant here any modification of the external appearance of the skin due to aging whether chronobiological and / or extrinsic, in particular photoinduced or hormonal; among these signs, we can distinguish:
  • the wrinkled skin which results in particular in the appearance of wrinkles and / or fine lines, - the skin with an alteration of its viscoelastic or biomechanical properties, or skin with a lack of elasticity and / or extensibility and / or firmness and / or suppleness and / or tonicity, which results in particular in skin that is withered, soft, slack or sagging,
  • the skin exhibiting an alteration of its surface appearance, which results in particular in an alteration of the skin's grain, for example a roughness.
  • the subject of the present invention is therefore new carbamate compounds of vitamin C, of formula as defined below.
  • the invention also relates to a cosmetic or pharmaceutical composition comprising, in a physiologically acceptable medium, at least one such compound.
  • the compounds according to the invention advantageously have an increased stability and bioavailability compared with vitamin C.
  • branched C3-C10 alkyl radical optionally substituted by a phenyl group, or
  • R2 represents a C1-C6 linear, C3-C6 or branched C3-C6 alkyl radical; as well as their salts and their optical isomers.
  • alkyl in the context of the present invention, means a saturated or unsaturated hydrocarbon chain.
  • alkyl groups which are suitable for the implementation of the invention, mention may especially be made of methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, hexyl and heptyl groups. , octyl, nonyl, decyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • R represents:
  • branched C3-C6 alkyl radical optionally substituted with a phenyl group, or a -CHR1 -COOR2 radical.
  • R 1 represents H or a linear C 1 -C 4 or branched C 3 -C 4 alkyl radical, optionally substituted by a phenyl group, phenyl substituted with OH, SH, SR ', OH, O, NH 2 or COOR'.
  • R ' represents a linear C1-C4 alkyl radical, in particular methyl or ethyl.
  • R2 represents a linear C1-C4 alkyl radical, in particular methyl or ethyl.
  • R1 represents the residue of an amino acid of formula NH 2 -CHRI -COOH, in particular an amino acid chosen from:
  • the amino acid may be phenylalanine, so R 1 may be -CH 2 -phenyl.
  • the compounds of formula (I) may also be in the form of salts or optical isomers.
  • salts of the compounds of formula (I) mention may be made of the salts of mineral acids, such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, boric; as well as salts of organic acids, such as propionic acid, acetic acid, succinic acid, Nicotine, fumaric acid, lactic acid, glycolic acid, citric acid and tartaric acid.
  • mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, boric
  • organic acids such as propionic acid, acetic acid, succinic acid, Nicotine, fumaric acid, lactic acid, glycolic acid, citric acid and tartaric acid.
  • vitamin C by reaction of vitamin C with an isocyanate of formula RNCO, especially at a temperature between 15 and 50 ° C, preferably at 20-25 ° C, in an aprotic polar solvent such as DMSO, DMF, pyridine and preferably dioxane; preferably in the presence of an organic base (for example triethylamine) or mineral (for example NaOH), for 1 to 18 hours.
  • an aprotic polar solvent such as DMSO, DMF, pyridine and preferably dioxane
  • organic base for example triethylamine
  • mineral for example NaOH
  • the reaction can be stopped by adding a protic solvent (for example water and / or ethanol) and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue can then be taken up in water and washed with an organic solvent (for example ethyl acetate).
  • the aqueous phase may be treated with an acidic resin (eg Amberlyst 15) until an acidic pH is obtained.
  • the resin can
  • Compound (I) by neutralization of vitamin C 5,6-isopropylidene, in an aprotic polar solvent such as DMSO, DMF, pyridine and preferably dioxane; with an organic base (for example triethylamine) or a mineral base (for example NaOH).
  • An isocyanate of formula RNCO can then be added, and reacting the reaction medium at a temperature between 25 and 70 ° C, for 1 to 18 hours.
  • the reaction can then be concentrated under reduced pressure, the residue taken up in a concentrated hydrochloric acid solution and stirred for 1 to 4 hours. Finally, it is possible to concentrate under reduced pressure and purify for example on silica gel, so as to obtain the desired product.
  • the compounds according to the invention find a very particular application in the cosmetic or pharmaceutical field, in particular dermatological.
  • compositions may be present, alone or as a mixture, in the cosmetic or pharmaceutical compositions, in an amount which may be between 0.01 and 10% by weight, preferably between 0.1 and 5% by weight, especially between 0.5 to 3% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the composition further comprises a physiologically acceptable medium, which will preferably be a medium cosmetically or pharmaceutically, in particular dermatologically acceptable, that is to say without odor, color or unpleasant appearance, and which does not generate tingling, tugging or redness unacceptable for the user.
  • physiologically acceptable medium an environment compatible with the keratin materials of human beings such as the skin of the body or of the face, the lips, the mucous membranes, the eyelashes, the nails, the scalp and / or the hair is understood.
  • composition according to the invention can then comprise all the adjuvants usually employed in the intended field of application.
  • water especially C 1 -C 6 alcohols and C 2 -C 10 carboxylic acid esters; carbonaceous and / or silicone oils, of mineral, animal and / or vegetable origin; waxes, pigments, fillers, dyes, surfactants, emulsifiers, co-emulsifiers; cosmetic or dermatological active agents, UV filters, polymers, hydrophilic or lipophilic gelling agents, thickeners, preservatives, perfumes, bactericides, odor absorbers, antioxidants.
  • organic solvents especially C 1 -C 6 alcohols and C 2 -C 10 carboxylic acid esters
  • carbonaceous and / or silicone oils of mineral, animal and / or vegetable origin
  • waxes, pigments, fillers, dyes, surfactants, emulsifiers, co-emulsifiers especially silicone oils, of mineral, animal and / or vegetable origin
  • cosmetic or dermatological active agents especially UV filters, polymers, hydrophilic or lipophilic gelling agents, thickeners, preservative
  • These optional adjuvants may be present in the composition in a proportion of 0.001 to 80% by weight, especially 0.1 to 40% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • these adjuvants can be introduced into the fatty phase or into the aqueous phase of the composition, or into lipid vesicles.
  • these adjuvants, as well as their proportions, will be chosen by those skilled in the art in such a way that the advantageous properties of the compounds according to the invention are not, or not substantially, impaired by the addition envisaged.
  • emulsifiers and co-emulsifiers examples include polyethylene glycol fatty acid esters such as PEG-100 stearate, and fatty acid and glycerol esters such as stearate. of glyceryl.
  • Hydrophilic gelling agents or thickeners include carboxyvinyl polymers (carbomer), acrylic copolymers such as copolymers of acrylates / alkylacrylates, polyacrylamides, polysaccharides, natural gums and clays; lipophilic gelling agents or thickeners include modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids, and hydrophobic silica.
  • retinol and its derivatives such as retinyl palmitate; ascorbic acid and its derivatives such as magnesium ascorbyl phosphate and ascorbyl glucoside; tocopherol and its derivatives such as tocopheryl acetate; nicotinic acid and its precursors such as nicotinamide; ubiquinone; glutathione and its precursors such as L-2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid; plant extracts and especially vegetable proteins and their hydrolysates, as well as phytohormones; marine extracts such as seaweed extracts; bacterial extracts; sapogenins such as diosgenin and WiId Yam extracts containing them; ceramides; hydroxy acids such as salicylic acid and n-octanoyl-5-salicylic acid; resveratrol; oligopeptides and pseudodipeptides and their acyl derivatives; manganese and magnesium salts,
  • the composition according to the invention may also contain UV filters or active photoprotective agents in the UVA and / or UVB, in the form of organic or inorganic compounds, the latter being optionally coated to make them hydrophobic.
  • the organic photoprotective agents may in particular be chosen from: anthranilates, in particular menthyl anthranilate; benzophenones, in particular benzophenone-1, benzophenone-3, benzophenone-5, benzophenone-6, benzophenone-8, benzophenone-9, benzophenone- 12, and preferably Benzophenone-3 (Oxybenzone), or Benzophenone-4 (Uvinul MS40 from BASF); benzylidenecamphers, in particular 3-benzylidene camphor, benzylidenecamphosulfonic acid, camphor benzalkonium methosulphate, polyacrylamidomethylbenzylidene camphor, terephthalylidene di-camphorsulfonic acid, and preferentially 4-methyl
  • benzimidazoles in particular benzimidazilate (Neo Heliopan AP from Haarmann and Reimer), or phenylbenzimidazole sulfonic acid (Eusolex 232 from Merck); benzotriazoles, in particular drometrizole trisiloxane, or methylene bis-benzotriazolyltetramethylbutylphenol (Tinosorb M from Ciba); cinnamates, in particular cinoxate, DEA methoxycinnamate, diisopropyl methylcinnamate, dimethoxycinnamate glyceryl ethylhexanoate, isopropyl methoxycinnamate, isoamyl cinnamate, and preferably ethocrylene (Uvinul N35 from BASF), octyl methoxycinnamate (Parsol MCX from Hoffmann La Roche), or octocrylene
  • This composition may be in any galenical form normally used in the cosmetics or pharmaceutical field, and especially in the form of an aqueous or aqueous-alcoholic solution, optionally gelled, of a dispersion of the lotion type possibly two-phase, an emulsion obte- by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or conversely (W / O), or a triple emulsion (W / O / W or W / O / H) or a vesicular dispersion ionic and / or nonionic type; aqueous or oily gel.
  • These compositions are prepared according to the usual methods. It is preferred to use according to this invention a composition in the form of an emulsion, especially oil-in-water.
  • the composition may be more or less fluid and have the appearance of a white or colored cream, an ointment, a milk, a lotion, a serum, a paste, a gel , a foam. It can optionally be applied in the form of an aerosol. It can also be in solid form, in particular in the form of a stick.
  • the proportion of the fatty phase can range from 5 to 80% by weight, preferably from 8 to 50% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the emulsifier and the co-emulsifier may be present in a proportion ranging from 0.3 to 30% by weight, and preferably from 0.5 to 20% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention may constitute a makeup composition, or preferably a skin care composition, and in particular a cream for cleaning, protecting, treating or caring for the face, for the hands, for the feet, for large anatomical folds or for the body (for example, day creams, night creams, make-up removing creams, foundation creams, sunscreen creams); a fluid foundation, a make-up removal milk, a body care or protection milk, an anti-sun milk; a lotion, gel or mousse for the care of the skin, such as a cleaning lotion.
  • a makeup composition or preferably a skin care composition
  • a cream for cleaning, protecting, treating or caring for the face, for the hands, for the feet, for large anatomical folds or for the body for example, day creams, night creams, make-up removing creams, foundation creams, sunscreen creams
  • a fluid foundation for example, a make-up removal milk, a body care or protection milk, an anti-sun milk
  • a lotion, gel or mousse for the
  • the composition according to the invention is advantageously an anti-aging composition, especially of care, intended to treat and / or fight against, cosmetically, the external signs of skin aging; the composition is more particularly a skincare composition for mature skin.
  • the invention also relates to a process for the cosmetic treatment of keratin materials, comprising the application to said keratin materials of a cosmetic composition as defined above. This method finds an advantageous application in the treatment of the skin, in particular mature skin and / or wrinkled skin, in particular the face, in particular the forehead, the neck and / or the hands.
  • the invention also relates to the cosmetic use of a composition as defined above, for improving the structure of the dermal-epidermal junction and / or reinforcing the cohesion between the dermis and the epidermis.
  • the invention also relates to the use of a cosmetic composition as defined above, for preventing and / or cosmetically treating the cutaneous signs of aging, in particular the cutaneous signs chosen from the wrinkled skin, the skin having an alteration of its properties. viscoelastic or biomechanical properties, the skin showing an alteration in the cohesion of its tissues, the thinned skin, and the skin having an alteration of its surface appearance.
  • the reaction is then stopped by adding water and then concentrated under vacuum.
  • the residue is then taken up in water and washed with ethyl acetate.
  • the aqueous phase is then treated with an acidic resin Amberlyst 15, until an acidic pH.
  • the resin is then filtered and the aqueous phase concentrated in vacuo.
  • the residue is purified on silica gel.
  • the reaction is then stopped by adding water and then concentrated under vacuum.
  • the residue is then taken up in water and washed with ethyl acetate.
  • the aqueous phase is then treated with an acidic resin Amberlyst 15, until an acidic pH.
  • the resin is then filtered and the aqueous phase concentrated in vacuo.
  • the residue is purified on silica gel.
  • the fibroblasts were precultured in complete DMEM medium and then placed in DMEM medium with 1% FCS. The cells were then treated, or not (control) with the test compounds, and cultured for 24 hours at 37 ° C. and 5% CO 2 . Each treatment was performed in triplicate. The supernatants Culture was then removed and the cell mats were rinsed with PBS solution (Invitrogen 14190094) and frozen at -80 ° C in the presence of 300 KI per well of Tri-Reagent (Sigma T9424).
  • PCR reactions (polymerase chain reactions) were performed by quantitative PCR with the "Light Cycler" system (Roche Molecular Systems Inc.) and according to the procedures recommended by the supplier.
  • This analysis system makes it possible to carry out fast and efficient PCR reactions, with a prior development of the analysis conditions of the different primers. It consists of two main components:
  • thermocycler optimized for extremely fast heat transfer.
  • a fluorimeter for continuously measuring the fluorescence intensity incorporated in the DNA (detection at 521 nm).
  • the reaction mixture (10 Kl nal) for each sample is as follows: - 2.5 KI d 1 diluted cDNA 1/1 Oe.
  • Fluorescence incorporation into the amplified DNA is measured continuously during PCR cycles. This system makes it possible to obtain fluorescence measurement curves as a function of PCR cycles and thus to evaluate a relative expression value for each marker.
  • the number of cycles is determined from the "exit" points of the fluorescence curves. For the same marker analyzed, the longer a sample leaves (high number of cycles), the lower the initial number of copies of the mRNA.
  • RE relative expression
  • the compounds of Examples 9 and 10 activate the synthesis of a constitutive marker of JDE.
  • An oil-in-water emulsion facial cream comprising (% by weight): compound of Example 10 0.005% glycerol stearate 2% polysorbate 60 (ICI Tween 60) 1% stearic acid 1 , 4% thethanolamine 0.7% carbomer 0.4% liquid fraction of shea butter 12% perhydrosqualene 12% antioxidant qs perfume, preservative qs water qs 100%
  • compound of Example 10 0.005% glycerol stearate 2% polysorbate 60 (ICI Tween 60) 1% stearic acid 1 , 4% thethanolamine 0.7% carbomer 0.4% liquid fraction of shea butter 12% perhydrosqualene 12% antioxidant qs perfume, preservative qs water qs 100%
  • An anti-aging gel for the skin comprising (% by weight): compound of the example 2% hydroxypropylcellulose (Klucel H from Hercules) 1% antioxidant qs perfume, preservative qs isopropanol 40% water qs 100%
  • a similar composition is prepared with the compound of Examples 4 and 9.

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux composés carbamates de vitamine C, les compositions cosmétiques et pharmaceutiques les comprenant, ainsi que leur utilisation pour prévenir et traiter cosmétiquement les signes cutanés du vieillissement.

Description

Nouveaux composés carbamates de vitamine C, compositions les comprenant, et utilisations
La présente invention concerne de nouveaux dérivés carbamates de vitamine C, les compositions notamment cosmétiques les comprenant, ainsi que leur utilisation pour lutter contre le vieillissement cutané.
Les femmes et les hommes ont tendance actuellement à vouloir paraître jeunes le plus longtemps possible et cherchent par conséquent à estomper les mar- ques du vieillissement de la peau, qui se traduisent notamment par des rides et des ridules. A ce sujet, la publicité et la mode font état de produits destinés à garder le plus longtemps possible une peau éclatante et sans ride, marques d'une peau jeune, d'autant plus que l'aspect physique agit sur le psychisme et/ou sur le moral. Jusqu'à présent, on traitait les rides et les ridules à l'aide de produits cosmétiques contenant des actifs agissant sur la peau, par exemple en améliorant son renouvellement cellulaire ou encore en favorisant la synthèse, ou en prévenant la dégradation, des fibres élastiques qui composent le tissu cutané.
On sait que la peau humaine est constituée de deux tissus l'un superficiel, l'épi- derme, l'autre profond, le derme.
L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau, notamment le rôle de protection de l'organisme des agressions extérieures (climat, rayons ultraviolets, tabac, ...), appelé "fonction barrière".
Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. Il est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extra- cellulaire composée majoritairement de collagène, d'élastine et d'une substance, dite substance fondamentale. Ces composants sont synthétisés par les fibroblastes. On y trouve aussi des leucocytes, des mastocytes ou encore des macrophages tissulaires. Enfin, le derme est traversé par des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses.
La cohésion entre l'épiderme et le derme est assurée par la jonction dermo- épidermique. C'est une région complexe d'une épaisseur de 100 nm environ qui comprend le pôle basai des kératinocytes basaux, la membrane épidermique et la zone sous basale du derme superficiel. D'un point de vue structurel, des hé- midesmosomes, dans lesquels s'insèrent des filaments de kératine (complexe hémidesmosome-tonofilaments), sont répartis sur la membrane plasmique des kératinocytes basaux. Au regard de ces complexes hémidesmosome- tonofilaments, on trouve des filaments d'ancrage qui traversent la membrane basale épidermique. Les filaments d'ancrage sont reliées à la laminine 5 côté épidermique. Enfin, des fibrilles d'ancrage constituent le réseau sous basai. Ce sont des structures eu rvi linéaires qui prennent naissance et se terminent sur la face profonde de la membrane basale et dans lesquelles viennent s'engager des fibres de collagène I, III et V. Il a été montré que ces fibrilles d'ancrage, parfaitement visualisables en microscopie électronique, sont composées de colla- gène de type VII (ci-après collagène VII). Le collagène VII est synthétisé par les kératinocytes et les fibroblastes mais de façon plus importante par les kératinocytes (Aumailley et al., Laminins of the dermo-epidermal junction. Matrix Biol- ogy. 1999, 18, 19-28; Nievers et al., Biology and function of hemidesmosomes. Matrix Biology, 1999, 18, 5-17).
Les collagènes sont les protéines majoritaires des matrices extracellulaires. A ce jour, 20 types de collagènes sont identifiés et notés de I à XX. Dans la peau, les collagènes majoritairement présents dans l'ensemble du derme sont les col- lagènes de type I et III qui forment la matrice extracellulaire de l'ensemble du derme (ce sont ces collagènes qui constituent 70-80% du poids sec du derme). Les collagènes représentent une famille d'une très grande diversité; en effet, chaque type de collagène, et les chaînes qui le constituent, est issu de gènes différents. Par exemple, les collagènes de type I sont composés de deux chaî- nés COL1 A1 et COL1A2 dont les gènes sont localisés respectivement sur les chromosomes 17q et 7q. Le collagène de type VII est composé d'une seule chaîne et son gène est localisé sur les chromosome 3p. Par ailleurs, les colla- gènes ne sont pas tous synthétisés par les mêmes types cellulaires, les colla- gènes de type I et III sont essentiellement produits par le fibroblaste dermique alors que le collagène de type VII est produit par le kératinocyte épidermique. Enfin, la régulation de leur expression diffère d'un collagène à un autre, par exemple, les collagènes I et VII ne sont pas régulés de la même manière par certaines cytokines; en effet, le TNF alpha et la leukoreguline stimulent le collagène VII et régulent négativement le collagène I.
La cohésion entre les deux tissus, épiderme et derme, est essentielle pour l'intégrité de la peau dans son ensemble et permet une résistance aux agressions externes de type mécanique (frottements, coups etc..). La jonction dermo-épidermique (JDE) est également une structure qui conditionne l'état de surface de la peau. Ainsi, une jonction dermo-épidermique présentant des structures d'ancrage intègres est maintenue plissée, permettant ainsi d'augmenter la surface de la zone de contact entre le derme et l'épiderme, de favoriser les échanges entre ces deux tissus, de renforcer leur cohésion et d'améliorer l'apparence de l'épiderme. Dans les cas où les structures d'ancrage sont altérées (déficience de la synthèse de collagène VII, vieillissement, etc.), ceci provoque un aplanissement de la jonction dermo-épidermique. Les échan- ges sont amoindris, les deux tissus sont moins solidaires, l'épiderme se plisse et la peau étant moins ferme et moins tendue, les rides apparaissent et la fragilité de la peau aux agressions mécaniques est accrue.
Le rôle principal de la JDE est donc d'assurer une bonne adhérence entre le derme et l'épiderme, mais elle a également des fonctions biologiques significa- tives du fait qu'elle constitue une zone d'échanges entre ces deux compartiments (transmission de divers signaux et nutriments). En conséquence, cette jonction joue un rôle considérable dans l'entretien de la fermeté et de l'épaisseur de la peau pour lutter contre les rides et l'affaissement des tissus. Au cours du vieillissement, notamment au niveau de la JDE, on constate donc un aplatissement et une perte progressive des ondulations (effacement des papilles dermiques). L'expression du collagène VII décline, notamment au fond des rides. Cette perte de collagène VII est accélérée sur une peau photo- endommagée et peut induire un "glissement" des différentes couches de la peau. On note également une diminution du contenu en collagène IV dès 35 ans qui est inversement proportionnel à l'augmentation de l'épaisseur de la membrane basale. La communication et les échanges de nutriments entre épi- derme et derme sont également réduits, ce qui altère l'homéostasie cutanée ainsi que les propriétés mécaniques de la peau.
On sait, notamment par EP1334714, que la vitamine C peut être utilisée, notamment en cosmétique, pour augmenter la synthèse de collagène VII et/ou pour renforcer la cohésion de la jonction dermo-épidermique. La vitamine C est une grande référence cosmétique pour lutter contre le vieillissement cutanée. Toutefois, la biodisponibilité de la vitamine C peut devenir problématique. Par ailleurs, cette molécule peut présenter des problèmes de stabilité: sous l'action de la lumière, de la chaleur et même en présence d'eau, la vitamine C peut se décomposer en quelques jours et prendre une coloration orange. Il est possible de la stabiliser, par exemple en l'associant avec des stabilisants, tels que certains polymères; ceci n'empêche toutefois pas la formation de coloration orange.
II subsiste donc le besoin de disposer de nouveaux composés susceptibles de trouver une application intéressante dans la prévention et/ou le traitement, notamment par voie topique, des signes du vieillissement cutané, qu'il soit chro- nobiologique ou photoinduit.
La Demanderesse a mis en évidence de façon surprenante que certains dérivés carbamates de l'acide L-ascorbique (ou vitamine C) pouvaient permettre d'augmenter la synthèse de collagène VII, et avoir un effet bénéfique sur la structure de la jonction dermo-épidermique, notamment sur la cohésion entre derme et épiderme. Ces nouveaux composés trouvent donc une application particulière dans les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, en particulier dermatologiques, destinées à prévenir et/ou traiter cosmétiquement le vieillissement cutané; no- tamment prévenir et/ou traiter, en particulier par voie topique, les signes cutanés du vieillissement, et tout particulièrement les signes cutanés liés à une peau ridée, une peau présentant une altération de ses propriétés viscoélasti- ques ou biomécaniques, une peau présentant une altération dans la cohésion de ses tissus, une peau amincie et/ou une peau présentant une altération de son aspect de surface.
Les compositions selon l'invention peuvent permettre plus particulièrement de maintenir et/ou de restaurer les propriétés d'extensibilité, de tonicité, de ferme- té, de souplesse, de densité et/ou d'élasticité de la peau.
Par "propriétés biomécaniques de la peau", on entend ici les propriétés d'extensibilité, de tonicité, de fermeté, de souplesse et/ou d'élasticité de la peau. Par "signes cutanés du vieillissement", on entend ici toute modification de l'aspect extérieur de la peau due au vieillissement qu'il soit chronobiologique et/ou extrinsèque, en particulier photoinduit ou hormonal; parmi ces signes, on peut distinguer:
- la peau ridée, qui se traduit notamment par l'apparition de rides et/ou ridules, - la peau présentant une altération de ses propriétés viscoélastiques ou biomécaniques, ou peau présentant un manque d'élasticité et/ou d'extensibilité et/ou de fermeté et/ou de souplesse et/ou de tonicité, qui se traduit notamment par une peau flétrie, molle, relâchée ou affaissée,
- la peau présentant une altération de la cohésion de ses tissus; - la peau amincie,
- la peau présentant une altération de son aspect de surface, qui se traduit notamment par une altération du grain de la peau, par exemple une rugosité.
La présente invention a donc pour objet de nouveaux composés carbamates de vitamine C, de formule telle que définie ci-après. L'invention concerne également une composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un tel composé.
Les composés selon l'invention présentent avantageusement une stabilité et une biodisponibilité accrues par rapport à la vitamine C.
Les composés selon l'invention répondent donc à la formule (I) suivante :
dans laquelle R représente :
- un radical alkyle linéaire en C1 -C10, éventuellement substitué par un groupement phényle,
- un radical alkyle cyclique en C3-C10, éventuellement substitué par un grou- pement phényle,
- un radical alkyle ramifié en C3-C10, éventuellement substitué par un groupement phényle, ou
- un radical -CHR1 -COOR2 dans lequel :
R1 représente H ou un radical alkyle linéaire en C1 -C6, cyclique en C3-C6 ou ramifié en C3-C6, ledit radical pouvant être éventuellement (i) substitué par au moins un groupement choisi parmi =NH, -NH2, -NHR', -NR'2, =0, -OH, -OR', - SH, -SR', COOR', phényle, phényle substitué par OH ou OR', ainsi que:
Figure imgf000007_0002
et/ou (ii) interrompu par un groupement -NH-, -N(COR')- ou -S-; avec R' = radical alkyle linéaire en C1 -C6, cyclique en C3-C6, ou ramifié en C3- C6;
R2 représente un radical alkyle linéaire en C1 -C6, cyclique en C3-C6 ou ramifié en C3-C6; ainsi que leurs sels et leurs isomères optiques.
Le terme alkyle, dans le cadre de la présente invention, signifie une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée. Parmi les groupes alkyle convenant à la mise en œuvre de l'invention, on peut notamment citer les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, t-butyle, isobutyle, sec-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle.
De préférence, R représente :
- un radical alkyle linéaire en C1 -C8, notamment en C2-C6, éventuellement substitué par un groupement phényle,
- un radical alkyle cyclique en C3-C6, éventuellement substitué par un groupement phényle,
- un radical alkyle ramifié en C3-C6, éventuellement substitué par un groupement phényle, ou - un radical -CHR1 -COOR2.
De préférence, R1 représente H ou un radical alkyle linéaire en C1 -C4 ou ramifié en C3-C4, éventuellement substitué par un groupement phényle, phényle substitué par OH, SH, SR', OH, =0, NH2 ou COOR'. De préférence, R' représente un radical alkyle linéaire en C1 -C4, en particulier méthyle ou éthyle.
De préférence, R2 représente un radical alkyle linéaire en C1 -C4, en particulier méthyle ou éthyle.
Dans un autre mode préféré de réalisation, R1 représente le reste d'un acide aminé de formule NH2-CHRI -COOH, notamment d'un acide aminé choisi parmi:
Figure imgf000009_0001
L-Arginine L-Asparagine Acide L-aspartique
Figure imgf000009_0002
Glycine
Figure imgf000009_0003
Acide L-glutamique L-Glutamine
L-Cystéine
Figure imgf000009_0004
L-Lysine
L-Histidine L-lsoleucine L-Leucine
Figure imgf000009_0005
L-Méthionine L-Valine L-Sérine
L-Phénylalanine
Figure imgf000009_0006
L-Tyrosine
L-Thréonine
L-Tryptophane Plus particulièrement, l'acide aminé peut être la phénylalanine, donc R1 peut représenter -CH2-phényle.
Encore mieux, les composés de formule (I) peuvent être choisis parmi ceux pour lesquels R représente :
- un radical alkyle linéaire en C2-C6, éventuellement substitué par un groupement phényle,
- un radical alkyle cyclique en C3-C6, - un radical -CHR1 -COOR2 dans lequel :
R1 représente H ou un radical alkyle linéaire en C1 -C4, éventuellement substitué par un groupement phényle, phényle substitué par OH, NH2, =0, OH, SH, SR' ou COOR' avec R' = méthyle ou éthyle; et R2 représente un radical méthyle ou éthyle.
On peut en particulier citer les composés suivants :
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Les composés de formule (I) peuvent également se présenter sous forme de sels ou d'isomères optiques.
Comme sels des composés de formule (I), on peut citer les sels d'acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide phosphorique, l'acide borique; ainsi que les sels d'acides organiques, tels que l'acide propionique, l'acide acétique, l'acide succi- nique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide citrique et l'acide tartrique.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le schéma I ci-après :
Figure imgf000012_0001
par réaction de la vitamine C avec un isocyanate de formule RNCO, notamment à une température comprise entre 15 et 50°C, de préférence à 20-25°C, dans un solvant polaire aprotique tel que le DMSO, le DMF, la pyridine et de préfé- rence le dioxane; de préférence en présence d'une base organique (par exemple la triéthylamine) ou minérale (par exemple NaOH), pendant 1 à 18 heures. La réaction peut être stoppée par ajout d'un solvant protique (par exemple eau et/ou éthanol), puis concentrée sous pression réduite. Le résidu peut ensuite être repris dans l'eau et lavé avec un solvant organique (par exemple de l'acétate d'éthyle). La phase aqueuse peut être traitée avec une résine acide (par exemple Amberlyst 15) jusqu'à obtenir un pH acide. On peut ensuite filtrer la résine et concentrer sous pression réduite la phase aqueuse. Le résidu peut être purifié sur gel de silice.
Les composés de formule (I) peuvent également être préparés selon le schéma II ci-après :
Composé (I)
Figure imgf000012_0002
par neutralisation de vitamine C 5,6-isopropylidène, dans un solvant polaire aprotique tel que le DMSO, le DMF, la pyridine et de préférence le dioxane; avec une base organique (par exemple la triéthylamine) ou minérale (par exemple NaOH). On peut ensuite ajouter un isocyanate de formule RNCO, et faire réagir le milieu réactionnel à une température comprise entre 25 et 70 °C, pendant 1 à 18 heures. La réaction peut ensuite être concentrée sous pression réduite, le résidu repris dans une solution d'acide chlorhydrique concentré et agité pendant 1 à 4 heures. On peut enfin concentrer sous pression réduite et purifier par exemple sur gel de silice, de manière à obtenir le produit recherché.
Les composés selon l'invention trouvent une application toute particulière dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, en particulier dermatologique.
Ils peuvent être présents, seuls ou en mélange, dans les compositions cosméti- ques ou pharmaceutiques, en une quantité qui peut être comprise entre 0,01 et 10% en poids, de préférence entre 0,1 à 5% en poids, notamment entre 0,5 à 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. La composition comprend en outre un milieu physiologiquement acceptable, qui sera préférentiellement un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptable, c'est-à-dire sans odeur, couleur ou aspect désagréable, et qui ne génère pas de picotement, tiraillement ou rougeur inacceptable pour l'utilisateur. En particulier la composition est adaptée à une application topique sur la peau. Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec les matières kératiniques d'êtres humains comme la peau du corps ou du visage, les lèvres, les muqueuses, les cils, les ongles, le cuir chevelu et/ou les cheveux.
La composition selon l'invention peut alors comprendre tous les adjuvants usuellement employés dans le domaine d'application envisagée.
On peut notamment citer l'eau; les solvants organiques, notamment les alcools en C1 -C6 et les esters d'acide carboxylique en C2-C10; les huiles carbonées et/ou siliconées, d'origine minérale, animale et/ou végétale; les cires, les pigments, les charges, les colorants, les tensioactifs, les émulsionnants, les co- émulsionnants; les actifs cosmétiques ou dermatologiques, les filtres UV, les polymères, les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les épaississants, les conservateurs, les parfums, les bactéricides, les absorbeurs d'odeur, les antioxydants.
Ces éventuels adjuvants peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 à 80% en poids, notamment 0,1 à 40% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse ou dans la phase aqueuse de la composition, ou dans des vésicules lipidiques. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis par l'homme du métier de manière telle que les propriétés avantageuses des composés selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée.
Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqua- lène), les huiles siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropo- lyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras (alcool cétylique), des acides gras, des cires (cire de carnauba, ozokérite).
Comme émulsionnants et co-émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG-100, et les esters d'acide gras et de glycérine tels que le stéarate de glycéryle.
Comme gélifiants ou épaississants hydrophiles, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copoly- mères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles; comme gélifiants ou épaississants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, et la silice hydrophobe.
Comme actifs, il sera avantageux d'introduire dans la composition utilisée selon l'invention au moins un composé choisi parmi: les agents desquamants; les agents hydratants; les agents dépigmentants ou propigmentants; les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NO-synthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes; les agents myorelaxants et/ou les agents dermo-décontractants; les agents tenseurs; les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire; les agents agissant sur la microcirculation; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; et leurs mélanges.
Des exemples de tels composés additionnels sont: le rétinol et ses dérivés tels que le palmitate de rétinyle; l'acide ascorbique et ses dérivés tels que l'ascorbyl phosphate de magnésium et le glucoside d'ascorbyle; le tocophérol et ses dérivés tels que l'acétate de tocophéryle; l'acide nicotinique et ses précurseurs tels que la nicotinamide; l'ubiquinone; le glutathion et ses précurseurs tels que l'acide L-2-oxothiazolidine-4-carboxylique; les extraits de plantes et notamment les protéines végétales et leurs hydrolysats, ainsi que les phytohormones; les extraits marins tels que les extraits d'algues; les extraits bactériens; les sapogénines telles que la diosgénine et les extraits de WiId Yam en contenant; les céramides; les hydroxyacides tels que l'acide salicylique et l'acide n- octanoyl-5-salicylique; le resvératrol; les oligopeptides et pseudodipeptides et leurs dérivés acylés; les sels de manganèse et de magnésium, en particulier les gluconates; et leurs mélanges.
Comme indiqué précédemment, la composition selon l'invention peut également renfermer des filtres UV ou agents photoprotecteurs actifs dans l'UVA et/ou l'UVB, sous forme de composés organiques ou inorganiques, ces derniers étant éventuellement enrobés pour les rendre hydrophobes. Les agents photoprotecteurs organiques peuvent notamment être choisis parmi: les anthranilates, en particulier l'anthranilate de menthyle; les benzophénones, en particulier la benzophénone-1 , la benzophénone-3, la benzophénone-5, la benzophénone-6, la benzophénone-8, la benzophénone-9, la benzophénone- 12, et préférentiellement la Benzophénone-3 (Oxybenzone), ou la Benzophé- none-4 (Uvinul MS40 de BASF); les benzylidènes-camphres, en particulier le 3- benzylidène-camphre, l'acide benzylidènecampho-sulfonique, le benzalko- niumméthosulfate de camphre, le polyacrylamidométhylbenzylidène camphre, l'acide téréphthalylidène di-camphre sulfonique, et préférentiellement le 4- méthylbenzylidène camphre (Eusolex 6300 de Merck); les benzimidazoles, en particulier le benzimidazilate (Neo Heliopan AP de Haarmann et Reimer), ou l'acide phénylbenzimidazole sulfonique (Eusolex 232 de Merck); les benzotria- zoles, en particulier le drométrizole trisiloxane, ou le méthylène bis- benzotriazolyltétraméthylbutylphénol (Tinosorb M de Ciba); les cinnamates, en particulier le cinoxate, le DEA méthoxycinnamate, le méthylcinnamate de diiso- propyle, le glycéryl éthylhexanoate de diméthoxycinnamate, le méthoxycinnamate d'isopropyle, le cinnamate d'isoamyle, et préférentiellement l'éthocrylène (Uvinul N35 de BASF), l'octylméthoxycinnamate (Parsol MCX de Hoffmann La Roche), ou l'octocrylène (Uvinul 539 de BASF); les dibenzoylméthanes, en particulier le butyl méthoxydibenzoylméthane (Parsol 1789); les imidazolines, en particulier l'éthylhexyl diméthoxybenzylidène dioxoimidazoline; les PABA, en particulier l'éthyl Dihydroxypropyl PABA, l'éthylhexyldiméthyl PABA, le glycéryl PABA, le PABA, le PEG-25 PABA, et préférentiellement la diéthylhexylbutami- do-triazone (Uvasorb HEB de 3V Sigma), l'éthylhexylthazone (Uvinul T150 de BASF), ou l'éthyl PABA (benzocaïne); les salicylates, en particulier le salicylate de dipropylèneglycol, le salicylate d'éthylhexyle, l'homosalate, ou le TEA salicylate; les thazines, en particulier l'anisothazine (Tinosorb S de Ciba); le drométrizole trisiloxane. Les agents photoprotecteurs inorganiques sont de préférence constitués d'oxyde de zinc et/ou de dioxyde de titane, de préférence de taille nanométri- que, éventuellement enrobés d'alumine et/ou d'acide stéarique.
Cette composition peut se présenter sous toutes les formes galéniques norma- lement utilisées dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, et notamment sous forme d'une solution aqueuse ou hydroalcoolique, éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion obte- nue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou d'une émulsion triple (E/H/E ou H/E/H) ou d'une dispersion vésiculaire de type ionique et/ou non ionique; de gel aqueux ou huileux. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. On préfère utiliser selon cette invention une composition sous la forme d'une émulsion notamment huile-dans-eau.
La composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'un gel, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, en particulier sous forme de stick.
Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80% en poids, de préférence de 8 à 50% en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsionnant et le co-émulsionnant peuvent être présents en une proportion allant de 0,3 à 30% en poids, et de préférence de 0,5 à 20% en poids, par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l'invention peut constituer une composition de maquillage, ou préférentiellement de soin de la peau, et notamment une crème de net- toyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires); un fond de teint fluide, un lait de démaquillage, un lait corporel de protection ou de soin, un lait anti-solaire; une lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme une lotion de nettoyage.
La composition selon l'invention est avantageusement une composition anti- âge, notamment de soin, destinée à traiter et/ou lutter contre, cosmétiquement, les signes extérieurs du vieillissement cutané; la composition est plus particuliè- rement une composition de soin des peaux matures. L'invention concerne également un procédé de traitement cosmétique des matières kératiniques, comprenant l'application sur lesdites matières kératiniques, d'une composition cosmétique telle que définie ci-dessus. Ce procédé trouve une application avantageuse dans le traitement de la peau, notamment de la peau mature et/ou de la peau ridée, en particulier du visage, notamment du front, du cou et/ou des mains.
L'invention concerne aussi l'utilisation cosmétique d'une composition telle que définie ci-dessus, pour améliorer la structure de la jonction dermo-épidermique et/ou renforcer la cohésion entre le derme et l'épiderme. L'invention concerne également l'utilisation d'une composition cosmétique telle que définie ci-dessus, pour prévenir et/ou traiter cosmétiquement les signes cutanés du vieillissement, notamment les signes cutanés choisis parmi la peau ridée, la peau présentant une altération de ses propriétés viscoélastiques ou biomécaniques, la peau présentant une altération dans la cohésion de ses tis- sus, la peau amincie, et la peau présentant une altération de son aspect de surface.
L'invention est illustrée plus en détail par les exemples non limitatifs suivants.
Exemple 1 : Synthèse du (5R)-5-[(1 S)-1 ,2-dihvdroxyethvπ-4-hvdroxy-2-oxo- 2,5-dihvdrofuran-3-yl ethylcarbamate
Figure imgf000018_0001
On neutralise 1 g de vitamine C 5,6-isopropylidène avec 191 mg de NaOH, dans 30 ml de dioxane. On ajoute ensuite 0,372 ml d'éthyl isocyanate, et le milieu est chauffé à 50 °C pendant 6 heures. La réaction est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris dans une solution d'acide chlorhydrique concentré et agité pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite et on purifie sur gel de silice. On obtient 300 mg de produit (poudre beige), soit un rendement de 26%.
Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.
Exemple 2 : Synthèse du diéthyle (2S)-2-m((5R)-5-r(1 S)-1 ,2-dihvdroxy ethyl1-4-hvdroxy-2-oxo-2,5-dihvdrofuran-3-ylloxy)carbonyl1amino|pentane dioate
Figure imgf000019_0001
On neutralise 1 g de vitamine C 5,6-isopropylidène avec 191 mg de NaOH, dans 30 ml de dioxane. On ajoute ensuite 1 ,09 g de (S)-(-)-isocyanoglutahc acid diethyl ester et le milieu est chauffé à 50 °C pendant 6 heures. La réaction est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris dans une solution d'acide chlorhydrique concentré et agité pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite et on purifie sur gel de silice. On obtient 360 mg de produit (poudre marron), soit un rendement de 20%. Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.
Exemple 3 : Synthèse de l'éthyl 2-(r(((5R)-5-r(1 S)-1.2-dihvdroxyethyll-4- hvdroxy-2-oxo-2,5-dihvdrofuran-3-ylloxy)carbonyl1amino|propanoate
Figure imgf000019_0002
On neutralise 1 g de vitamine C 5,6-isopropylidène avec 191 mg de NaOH, dans 10 ml de dioxane. On ajoute ensuite 0,62 ml d'ethyl-2-isocyanato- propionate, et le milieu est chauffé à 50 °C pendant 4 heures. La réaction est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris dans une solution d'acide chlorhydrique concentré et agité pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite et on purifie sur gel de silice. On obtient 500 mg de produit (huile visqueuse jaune), soit un rendement de 34%. Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.
Exemple 4 : Synthèse de l'éthyl 2-(r(((5R)-5-r(1 S)-1 ,2-dihvdroxyethyll-4- hvdroxy-2-oxo-2,5-dihvdrofuran-3-ylloxy)carbonyl1aminol-4-(methyl sulfa- nvDbutanoate
Figure imgf000020_0001
On neutralise 1 g de vitamine C 5,6-isopropylidène avec 191 mg de NaOH, dans 25 ml de dioxane. On ajoute ensuite 0,64 ml d'éthyl-2-isocyanato-4- (methylthio)butyrate, et le milieu est chauffé à 50 °C pendant 10 heures. La réaction est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris dans une solution d'acide chlorhydrique concentré et agité pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite et on purifie sur gel de silice. On obtient 200 mg de produit (pâte marron), soit un rendement de 12%. Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.
Exemple 5 : Synthèse de l'éthyl m{(5R)-5-K1 S)-1.2-dihvdroxyethyll-4- hvdroxy-2-oxo-2,5-dihvdrofuran-3-yl)oxy)carbonyl1amino)acétate
Figure imgf000021_0001
On neutralise 1 g de vitamine C 5,6-isopropylidène avec 191 mg de NaOH, dans 30 ml de dioxane. On ajoute ensuite 0,54 ml d'éthyl-isocyanoacétate, et le milieu est chauffé à 50 °C pendant 7 heures. La réaction est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris dans une solution d'acide chlorhydrique concentré et agité pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite et on purifie sur gel de silice. On obtient 500 mg de produit (pâte marron), soit un rendement de 48%.
Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.
Exemple 6 : Synthèse de (5R)-5-r(1 S)-1 ,2-dihvdroxyethyl1-4-hvdroxy-2-oxo- 2,5-dihvdrofuran-3-yl (2-phenylethyl)carbamate
Figure imgf000021_0002
On neutralise 0,5 g de vitamine C 5,6-isopropylidène avec 97 mg de NaOH, dans 15 ml de dioxane. On ajoute ensuite 0,32 ml de 2-phényl-éthyl-isocyanate, et le milieu est chauffé à 50°C pendant 18 heures. La réaction est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris dans une solution d'acide chlorhydrique concentré et agité pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite et on purifie sur gel de silice. On obtient 250 mg de produit (pâte marron), soit un rendement de 53%. Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.
Exemple 7 : Synthèse de (5R)-5-[(1 S)-1 ,2-dihvdroxyethyl1-4-hvdroxy-2-oxo- 2,5-dihvdrofuran-3-yl cvclohexylcarbamate
Figure imgf000022_0001
On fait réagir 1 g de vitamine C et 0,74 ml de cyclohexyle isocyanate, dans 10 ml de dioxane, en présence d'1 ml de triéthylamine, sous agitation, à température ambiante pendant 3 heures. La réaction est ensuite stoppée par ajout d'eau, puis concentrée sous vide. Le résidu est ensuite repris dans l'eau et lavé avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite traitée avec une résine acide Amberlyst 15, jusqu'à obtenir un pH acide. La résine est ensuite filtrée et la phase aqueuse concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur gel de silice. On obtient 1 ,35 g de produit (cire grise), soit un rendement de 79%.
Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.
Exemple 8 : Synthèse de l'éthyl 2-(r(((5R)-5-r(1 S)-1 ,2-dihvdroxyethyll-4- hvdroxy-2-oxo-2,5-dihvdrofuran-3-yl)oxy)carbonyl1amino)-4-methyl- pentanoate
Figure imgf000022_0002
On fait réagir 1 g de vitamine C et 1 ,08 g d'éthyl-2-isocyanato-4-methylvalerate, dans 10 ml de dioxane, en présence d'1 ml de triéthylamine, sous agitation, à température ambiante pendant 18 heures.
La réaction est ensuite stoppée par ajout d'eau, puis concentrée sous vide. Le résidu est ensuite repris dans l'eau et lavé avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite traitée avec une résine acide Amberlyst 15, jusqu'à obtenir un pH acide. La résine est ensuite filtrée et la phase aqueuse concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur gel de silice.
On obtient 1 ,57 g de produit (liquide jaune), soit un rendement de 77%. Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.
Exemple 9 : Synthèse de l'éthyl 2-(r(((5R)-5-r(1 S)-1 ,2-dihvdroxyethyll-4- hvdroxy-2-oxo-2,5-dihvdrofuran-3-ylloxy)carbonyl1aminol-3-phenyl-propa- noate
Figure imgf000023_0001
On fait réagir 1 g de vitamine C et 1 ,27 g d'éthyl-2-isocyanato-3- phénylpropionate, dans 10 ml de dioxane, en présence d'1 ml de triéthylamine, sous agitation, à température ambiante pendant 18 heures. La réaction est ensuite stoppée par ajout d'eau, puis concentrée sous vide. Le résidu est ensuite repris dans l'eau et lavé avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite traitée avec une résine acide Amberlyst 15, jusqu'à obtenir un pH acide. La résine est ensuite filtrée et la phase aqueuse concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur gel de silice. On obtient 830 mg de produit (liquide jaune), soit un rendement de 37%. Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues. Exemple 10 : Synthèse de (5R)-5-r(1 S)-1 ,2-di hvdroxyethyl1-4-hvdroxy-2- oxo-2, 5-di hydrof u ran-3-yl hexylcarbamate
Figure imgf000024_0001
On fait réagir 1 g de vitamine C et 0,82 ml d'hexyle isocyanate, dans 10 ml de dioxane, en présence d'1 ml de théthylamine, sous agitation, à température ambiante pendant 4 Vz heures.
La réaction est ensuite stoppée par ajout d'eau, puis concentrée sous vide. Le résidu est ensuite repris dans l'eau et lavé avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite traitée avec une résine acide Amberlyst 15, jusqu'à obtenir un pH acide. La résine est ensuite filtrée et la phase aqueuse concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur gel de silice.
On obtient 912 mg de produit (cire grise), soit un rendement de 53%.
Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.
Exemple 1 1 : Activation de la synthèse de collagène VII constitutif de la jonction dermo-épidermique.
Les études ont été réalisées sur des fibroblastes dermiques humains normaux. L'expression de collagène VII a été analysée au niveau transcriptionnel par RT- Q-PCR.
1. Traitements des fibroblastes
Les fibroblastes ont été précultivés en milieu DMEM complet puis placés en milieu DMEM à 1 % de SVF. Les cellules ont ensuite été traitées, ou non (témoin), par les composés à tester, et cultivées pendant 24 heures à 37°C et sous 5% de CO2. Chaque traitement a été réalisé en triplicata. Les surnageants de culture ont ensuite été éliminés et les tapis cellulaires ont été rincés avec une solution de PBS (Invitrogen 14190094) puis congelés à -80 °C en présence de 300 Kl par puits de Tri-Reagent (Sigma T9424).
2. Primers utilisés
L'expression des marqueurs sélectionnés a été évaluée par RT-Q-PCR sur les ARN messagers extraits des tapis cellulaires de chaque traitement. Les couples de primers qui ont été utilisés dans cette étude permettent l'amplification du fragment spécifique suivant: Nom du gène : Alpha-1 type VII collagen (COL7A1 ) mRNA, complète cds. Abréviation : COL7A1 GenBank n° : NM_000094
3. Reverse Transcription - Extraction des ARN totaux de chaque échantillon à l'aide de Tri-Reagent selon le protocole préconisé par le fournisseur.
- Elimination des traces d'ADN potentiellement contaminant par traitement avec le système DNA-free (Ambion).
- Réalisation de la réaction de réverse-transcription de l'ARNm en présence de l'amorce oligo(dT) et de l'enzyme Superscript II (Gibco).
4. PCR Quantitative
Les réactions de PCR (polymerase chain reactions) ont été réalisées par PCR quantitative avec le système « Light Cycler » (Roche Molecular Systems Inc.) et selon les procédures recommandées par le fournisseur. Ce système d'analyse permet de réaliser des réactions de PCR rapides et performantes, moyennant une mise au point préalable des conditions d'analyse des différents primers. Il est formé de deux composants principaux :
- un thermocycleur : optimisé permettant des transferts thermiques extrême- ment rapides.
- un fluorimètre : permettant de mesurer en continu l'intensité de fluorescence incorporée dans l'ADN (détection à 521 nm). Le mélange réactionnel (10 Kl fi- nal) pour chaque échantillon est le suivant : - 2.5 KI d1ADNc dilué 1/1 Oe.
- amorces des différents marqueurs utilisés
- Mélange réactionnel (Roche) contenant l'enzyme taq DNA polymérase, le marqueur SYBR Green I (fluorophore qui s'intercale dans l'ADN double brin, au cours de l'étape d'élongation) et du MgCI2.
5. Analyse des Q-PCR
L'incorporation de fluorescence dans l'ADN amplifié est mesurée en continu au cours des cycles de PCR. Ce système permet d'obtenir des courbes de mesure de la fluorescence en fonction des cycles de PCR et d'évaluer ainsi une valeur d'expression relative pour chaque marqueur.
Le nombre de cycles est déterminé à partir des points de "sortie" des courbes de fluorescence. Pour un même marqueur analysé, plus un échantillon sort tard (nombre de cycles élevé), plus le nombre initial de copies de l'ARNm est faible.
La valeur de RE (relative expression) est exprimée en unités arbitraires selon la formule suivante : (1/2nombre de cycles) x 106
6. Traitement des données - Les données brutes de comptage ont été transférées et traitées sous le logiciel PRISM (Graph Pad Software).
- Les comparaisons inter-groupes ont été réalisées par analyse de vahance (ANOVA) à l'aide du test de comparaison multiple de Dunnett.
7. Résultats
Les composés des exemples 9 et 10 activent la synthèse d'un marqueur constitutif de la JDE.
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Exemple 12
On prépare une crème de soin du visage de type émulsion huile-dans-eau, comprenant (% en poids) : composé de l'exemple 10 0,005% stéarate de glycérol 2% polysorbate 60 (Tween 60 de ICI) 1 % acide stéarique 1 ,4% théthanolamine 0,7% carbomer 0,4% fraction liquide du beurre de karité 12% perhydrosqualène 12% antioxydant qs parfum, conservateur qs eau qsp 100% Une composition similaire est préparée avec les composés des exemples 1 à 9.
Exemple 13
On prépare un gel anti-âge pour la peau comprenant (% en poids) : composé de l'exemple 10 2% hydroxypropylcellulose (Klucel H de Hercules) 1 % antioxydant qs parfum, conservateur qs isopropanol 40% eau qsp 100% Une composition similaire est préparée avec le composé des exemples 4 et 9.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé carbamate de vitamine C, de formule (I):
Figure imgf000028_0001
dans laquelle R représente :
- un radical alkyle linéaire en C1 -C10, éventuellement substitué par un groupement phényle, - un radical alkyle cyclique en C3-C10, éventuellement substitué par un groupement phényle,
- un radical alkyle ramifié en C3-C10, éventuellement substitué par un groupement phényle, ou
- un radical -CHR1 -COOR2 dans lequel : R1 représente H ou un radical alkyle linéaire en C1 -C6, cyclique en C3-C6 ou ramifié en C3-C6, ledit radical pouvant être éventuellement (i) substitué par au moins un groupement choisi parmi =NH, -NH2, -NHR', -NR'2, =0, -OH, -OR', - SH, -SR', COOR', phényle, phényle substitué par OH ou OR', ainsi que:
Figure imgf000028_0002
et/ou (ii) interrompu par un groupement -NH-, -N(COR')- ou -S-; avec R' = radical alkyle linéaire en C1 -C6, cyclique en C3-C6, ou ramifié en C3- C6;
R2 représente un radical alkyle linéaire en C1 -C6, cyclique en C3-C6 ou ramifié en C3-C6; ainsi que leurs sels et leurs isomères optiques.
2. Composé selon la revendication 1 , dans lequel R représente :
- un radical alkyle linéaire en C1 -C8, notamment en C2-C6, éventuellement substitué par un groupement phényle, - un radical alkyle cyclique en C3-C6, éventuellement substitué par un groupement phényle,
- un radical alkyle ramifié en C3-C6, éventuellement substitué par un groupement phényle, ou
- un radical -CHR1 -COOR2.
3. Composé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel on a :
- R1 représente H ou un radical alkyle linéaire en C1 -C4 ou ramifié en C3-C4, éventuellement substitué par un groupement phényle, phényle substitué par OH, SH, SR', OH, =0, NH2 ou COOR'; et/ou - R' représente un radical alkyle linéaire en C1 -C4, en particulier méthyle ou éthyle; et/ou
- R2 représente un radical alkyle linéaire en C1 -C4, en particulier méthyle ou éthyle.
4. Composé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel R représente :
- un radical alkyle linéaire en C2-C6, éventuellement substitué par un groupement phényle,
- un radical alkyle cyclique en C3-C6, ou - un radical -CHR1 -COOR2 dans lequel R1 représente H ou un radical alkyle linéaire en C1 -C4, éventuellement substitué par un groupement phényle, phényle substitué par OH, NH2, =0, OH, SH, SR' ou COOR' avec R' = méthyle ou éthyle; et R2 représente un radical méthyle ou éthyle.
5. Composé selon l'une des revendications précédentes, choisi parmi les composés suivants : - le 5-(1 ,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl éthylcarba- mate,
- le diéthyle 2-[({[5-(1 ,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl] oxy}carbonyl)amino] pentanedioate, - l'éthyl 2-[({[5-(1 ,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl]oxy} carbonyl)amino] propanoate,
- l'éthyl 2-[({[5-(1 ,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl]oxy} carbonyl)amino]-4-(methylsulfanyl) butanoate,
- l'éthyl [({[5-(1 ,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl]oxy} carbonyl) amino] acétate,
- le 5-(1 ,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl(2-phenylethyl) carbamate,
- le (5R)-5-[(1 S)-1 ,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl cyclo hexylcarbamate, - l'éthyl 2-{[({(5R)-5-[(1 S)-1 ,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran- 3-yl}oxy) carbonyl]amino}-4-methyl pentanoate,
- l'éthyl 2-{[({(5R)-5-[(1 S)-1 ,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran- 3-yl}oxy)carbonyl]amino}-3-phenyl propanoate, et le (5R)-5-[(1 S)-1 ,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl hexylcarbamate.
6. Composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5.
7. Composition selon la revendication 6, dans laquelle le composé de formule (I) est présent, seul ou en mélange, en une quantité comprise entre 0,01 et 10% en poids, de préférence entre 0,1 à 5% en poids, notamment entre 0,5 à 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
8. Composition selon l'une des revendications 6 à 7, dans laquelle le milieu physiologiquement acceptable comprend au moins un adjuvant choisi parmi: l'eau; les solvants organiques, notamment les alcools en C1 -C6 et les esters d'acide carboxylique en C2-C10; les huiles carbonées et/ou siliconées, d'origine minérale, animale et/ou végétale; les cires, les pigments, les charges, les colorants, les tensioactifs, les émulsionnants, les co-émulsionnants; les actifs cos- métiques ou dermatologiques, les filtres UV, les polymères, les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les épaississants, les conservateurs, les parfums, les bactéricides, les absorbeurs d'odeur, les antioxydants.
9. Composition selon l'une des revendications 6 à 8, dans laquelle le milieu physiologiquement acceptable comprend au moins un composé choisi parmi: les agents desquamants; les agents hydratants; les agents dépigmentants ou propigmentants; les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NO-synthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes; les agents myorelaxants et/ou les agents dermo-décontractants; les agents tenseurs; les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire; les agents agissant sur la microcirculation; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; et leurs mélanges.
10. Composition selon l'une des revendications 6 à 9, se présentant sous forme d'une solution aqueuse ou hydroalcoolique, éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion huile-dans-eau, d'une émulsion eau-dans-huile, d'une émulsion triple (E/H/E ou H/E/H), d'une dispersion vésiculaire de type ionique et/ou non ionique; de gel aqueux ou huileux.
1 1. Composition selon l'une des revendications 6 à 10, se présentant sous forme d'une composition de maquillage, ou de soin de la peau, et notamment une crème de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires); un fond de teint fluide, un lait de démaquillage, un lait corporel de protection ou de soin, un lait anti-solaire; une lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme une lotion de nettoyage.
12. Composition selon l'une des revendications 6 à 1 1 , se présentant sous forme d'une composition anti-âge, notamment de soin destinée à lutter contre les signes extérieurs du vieillissement cutané.
13. Procédé de traitement cosmétique des matières kératiniques, comprenant l'application sur lesdites matières kératiniques, d'une composition cosmétique telle que définie à l'une des revendications 6 à 12.
14. Procédé de traitement cosmétique de la peau, notamment de la peau mature et/ou ridée, en particulier la peau du visage, notamment du front, du cou et/ou des mains, comprenant l'application topique sur ladite peau d'une composition cosmétique telle que définie à l'une des revendications 6 à 12.
15. Utilisation cosmétique d'une composition cosmétique telle que définie à l'une des revendications 6 à 12, pour améliorer la structure de la jonction der- mo-épidermique et/ou renforcer la cohésion entre le derme et l'épiderme.
16. Utilisation d'une composition cosmétique telle que définie à l'une des revendications 6 à 12, pour prévenir et/ou traiter cosmétiquement les signes cutanés du vieillissement, notamment les signes cutanés choisis parmi la peau ridée, la peau présentant une altération de ses propriétés viscoélastiques ou biomécaniques, la peau présentant une altération dans la cohésion de ses tissus, la peau amincie, et la peau présentant une altération de son aspect de surface.
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