WO2010063948A2 - Nouveaux composés c-xylosides oximes et utilisation en cosmétique - Google Patents

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WO2010063948A2 PCT/FR2009/052367 FR2009052367W WO2010063948A2 WO 2010063948 A2 WO2010063948 A2 WO 2010063948A2 FR 2009052367 W FR2009052367 W FR 2009052367W WO 2010063948 A2 WO2010063948 A2 WO 2010063948A2
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    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
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    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to novel O-xyloside oximes derivatives, in particular the compositions comprising them, and their use for combating cutaneous aging.
  • wrinkles and fine lines have been treated with cosmetics containing active agents acting on the skin, for example by improving its cell renewal or by promoting the synthesis or preventing the degradation of the skin. elastic fibers that make up the skin tissue.
  • human skin consists of two superficial tissues, the epidermis, the other deep, the dermis.
  • the natural human epidermis is composed mainly of three types of cells, which are the keratinocytes, a very large majority, melanocytes and Langerhans cells. Each of these cell types contributes, through its own functions, to the essential role played in the body by the skin, in particular the protective role of the body against external aggressions (climate, ultraviolet rays, tobacco, etc.), called "function fence".
  • the dermis provides the epidermis with a solid support. It is also its nurturing element. It consists mainly of fibroblasts and an extracellular matrix composed mainly of collagen, elastin and a substance called the fundamental substance. These components are synthesized by fibroblasts. There are also leucocytes, mast cells or tissue macrophages. Finally, the dermis is crossed by blood vessels and nerve fibers.
  • the extracellular matrix of the dermis is composed of proteins belonging to several large families: collagens, matrix glycoproteins other than collagens (fibronectin, laminin), elastin and proteoglycans. Also found in the extracellular matrix of the dermis are glycosaminoglycans in free form (ie not bound to a protein). It is now well established that specific interactions exist between these different classes of proteins to give rise to a functional tissue. An extracellular space (microarray) also exists in the epidermis. This space plays an extremely important functional role in the renewal and maintenance of the cellular tissue.
  • Proteoglycans are complex macromolecules consisting of a branched central protein trunk, or network of proteins, to which are attached numerous polyosidic side chains called glycosaminoglycans.
  • proteoglycans will be designated by the abbreviation PGs and the glycosaminoglycans by the abbreviation GAGs.
  • GAGs have long been referred to as acidic mucopolysaccharides because of their high water-holding capacity, their carbohydrate nature, and their acidity from their multiple negative charges.
  • GAGs the polarity of GAGs makes them implicitly participate in certain biological functions such as the hydration of tissues, the fixation of cations or the role of ionic filtration barrier.
  • PGs and GAGs are synthesized by different cells in the dermis and epidermis: fibroblasts, keratinocytes and melanocytes.
  • Fibroblasts mainly synthesize collagens, matrix glycoproteins other than collagens (fibronectin, laminin), GAGs, proteoglycans and elastin.
  • Keratinocytes mainly synthesize sulfated GAGs and hyaluronic acid, whereas melanocytes apparently do not produce hyaluronic acid.
  • the GAGs When incorporated into a PG, the GAGs are in the form of linear chains composed of the repetition of a basic diholoside always containing a hexosamine (glucosamine or galactosamine) and another one
  • Glucosamine is either
  • N-sulfated N-acetylated.
  • galactosamine is always N-acetylated.
  • GAGs The strong anionic character of GAGs is explained by the presence of carboxylate groups in hexuronic acids (glucuronic acid and iduronic acid) and O- and N-linked sulfate groups.
  • the main GAGs are hyaluronic acid or hyaluronan (HA), heparan sulfate (HS), heparin (HP), chondroitin, chondroitin sulfate (CS), chondroitin 4-sulfate or chondroitin sulfate A (CSA), chondroitin 6-sulfate or chondroitin sulfate C (CSC), dermatan sulfate or chondroitin sulfate B (CSB), and keratan sulfate (KS), which differs from other glycosaminoglycans by the presence of galactose instead of uronic acid.
  • HA hyaluronic acid or hyaluronan
  • HS heparan sulfate
  • HP heparin
  • CS chondroitin 4-sulfate or chondroitin sulfate A
  • CSC chondroitin 6-sulfate or chondroitin
  • GAGs may also exist in the extracellular matrix in free form, ie not bound to a matrix protein: this is particularly the case of hyaluronic acid.
  • the GAGs are polymerized from these anchoring structures.
  • GAGs require the coordinated and concerted action of very specific enzymes (transferases, epimerases, sulfotransferases) adjacent to the endoplasmic reticulum membrane and the golgi apparatus. Then a multitude of biochemical reactions (N-deacetylation, N- and O-sulfation, epimerization) modify the two components constituting the base unit and this heterogeneously along the chain. From one heparan sulphate chain to another, for example, the glucuronic acid / iduronic acid ratio, the nature, the number and the position of the O-sulphates, as well as the N-sulphate / O-sulphate ratio can vary, which, potentially, offers immense structural diversity.
  • PGs In general, the biological roles of PGs are very diverse, ranging from a passive function of mechanical support (for example serglycines) or a role of ionic barrier of molecular filtration (for example perlecan and bamacan of the glomerular basement membrane). , to more specific effects in adhesion, spreading, proliferation, cell differentiation or morphogenesis, or, to very specific effects of PG-protein interactions, such as betaglycan receptor function or interaction of decorin with collagen. They also play a fundamental role in the controlled release of different growth factors.
  • mechanical support for example serglycines
  • ionic barrier of molecular filtration for example perlecan and bamacan of the glomerular basement membrane
  • the dermal connective tissue One of the roles of the dermal connective tissue is to protect the body against external aggressions by forming at the same time an informative interface. To do this, the dermis has a strong mechanical strength while maintaining, however, great flexibility.
  • the dense network of collagen fibers is the PGs and the hyaluronic acid, ensuring the hydration, the distribution and the flexibility of the fibers which make the difference between the skin and, for example , the leather.
  • the PGs constitute 0.5 to 2% of the dry weight of the dermis, the collagen alone representing up to 80%.
  • the concentration and distribution in human skin of GAGs and PGs varies with age.
  • Hyaluronic acid or hyaluronan is the main GAG of the dermis, the latter containing half of HA of the body.
  • HA HA-derived neurotrophic factor
  • fibroblasts near the inner face of the plasma membrane. It is carried out continuously.
  • This gigantic polysaccharide (several million daltons) has a very high intrinsic viscosity, ensuring the hydration and assembly of the various elements of the connective tissue by formation of supramolecular complexes.
  • Dermatan sulfate (DS) initially isolated from the dermis, is also very abundant in the skin. It constitutes 40 to 50% of dermal GAGs.
  • PGs and GAGs are also altered. Indeed, during aging, fibroblasts and keratinocytes produce less and less PGs and GAGs and their synthesis is imperfect. This results in significant disorganization: the deposit of GAGs on the protein skeleton forming the PG is abnormal, which results in less avidity for the water of these PGs and therefore a decrease in hydration and tonicity fabrics. Restoring a normal production of PGs and GAGs by fibroblasts and keratinocytes helps, in part, to compensate for loss of skin hydration.
  • C-glycoside compounds already known. They are more effective for improving epidermal renewal and firmness of the skin and to fight more effectively against the signs of skin aging. They also have a beneficial effect on the structure of the dermal-epidermal junction, especially on the cohesion between dermis and epidermis.
  • novel compounds therefore find particular application in cosmetic or dermatological compositions, intended to prevent and / or cosmetically treat cutaneous aging; in particular to prevent and / or treat, especially topically, the cutaneous signs of aging, and especially the cutaneous signs related to a wrinkled skin, a skin with an alteration of its viscoelastic or biomechanical properties, a skin with an alteration in the cohesion of its tissues, a thinned skin and / or a skin having an alteration of its surface appearance.
  • compositions according to the invention may more particularly make it possible to maintain and / or restore the properties of extensibility, tonicity, firmness, suppleness, density and / or elasticity of the skin.
  • biomechanical properties of the skin is meant here the properties of extensibility, tonicity, firmness, suppleness and / or elasticity of the skin.
  • cutaneous signs of aging is meant here any modification of the external appearance of the skin due to aging whether chronobiological and / or extrinsic, in particular photoinduced or hormonal; among these signs, we can distinguish:
  • wrinkled skin which is reflected in particular by the appearance of wrinkles and / or fine lines, the skin having an alteration of its viscoelastic or biomechanical properties, or skin having a lack of elasticity and / or of extensibility and / or firmness and / or of flexibility and / or tonicity, which is reflected in particular by wilted, soft, sagging or sagging skin, - the skin showing an alteration of the cohesion of its tissues;
  • the skin exhibiting an alteration of its surface appearance, which results in particular in an alteration of the skin's grain, for example a roughness.
  • the invention also relates to a cosmetic or dermatological composition
  • a cosmetic or dermatological composition comprising, in a physiologically acceptable medium, at least one such compound.
  • R denotes a hydrogen atom or a linear C1-C22 saturated alkyl radical. or unsaturated C2-C22. or a branched, saturated or unsaturated C 3 -C 22 alkyl radical. said alkyl radical being optionally substituted with a phenyl group; as well as their salts, their solvates.
  • alkyl in the context of the present invention, means a saturated or unsaturated hydrocarbon chain.
  • alkyl groups which are suitable for the implementation of the invention, mention may especially be made of methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, hexyl and heptyl groups. , octyl, nonyl, decyl ,.
  • R denotes a hydrogen atom or a linear C1-C22 saturated alkyl radical, optionally substituted with a phenyl radical.
  • R denotes a hydrogen atom or a linear C4-C18 alkyl radical or a phenyl-substituted C1-C4 alkyl radical.
  • the compounds of formula (I) may also be in the form of salts, solvates or optical isomers (cis or trans form of the oxime function).
  • salts of the compounds of formula (I) mention may be made of the salts of mineral acids, such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, boric; as well as salts of organic acids, such as propionic acid, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, lactic acid, glycolic acid, citric acid and the like. tartaric acid.
  • mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, boric
  • organic acids such as propionic acid, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, lactic acid, glycolic acid, citric acid and the like. tartaric acid.
  • Acceptable solvates of the compounds described in the present invention include conventional solvates such as those formed in the last step of preparing said compounds due to the presence of solvents.
  • the present invention also relates to a composition
  • a composition comprising, in a physiologically acceptable medium, a compound of formula (I) as described above.
  • the composition is in particular a cosmetic or dermatological composition.
  • the compound of formula (I) may be present in cosmetic or dermatological compositions, in an amount which may be between 0.01 and 10% by weight, preferably between 0.1 and 5% by weight, in particular between 0 and 5 to 3% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • composition further comprises a physiologically acceptable medium, which will preferably be a medium cosmetically or pharmaceutically, in particular dermatologically acceptable, that is to say without odor, color or unpleasant appearance, and which does not generate tingling, tugging or redness unacceptable for the user.
  • a physiologically acceptable medium which will preferably be a medium cosmetically or pharmaceutically, in particular dermatologically acceptable, that is to say without odor, color or unpleasant appearance, and which does not generate tingling, tugging or redness unacceptable for the user.
  • the composition is suitable for topical application to the skin.
  • physiologically acceptable medium an environment compatible with the keratin materials of human beings such as the skin of the body or of the face, the lips, the mucous membranes, the eyelashes, the nails, the scalp and / or the hair is understood.
  • composition according to the invention can then comprise all the cosmetic adjuvants usually used in the intended field of application.
  • water organic solvents, in particular alcohols C-
  • water organic solvents, in particular alcohols C-
  • hydrocarbon oils silicone oils, fluorinated oils, waxes, pigments, fillers, dyes, surfactants, emulsifiers, cosmetic or dermatological active agents, UV filters, film-forming polymers, hydrophilic or lipophilic gelling agents, thickeners, preservatives, perfumes, bactericides,
  • These optional adjuvants may be present in the composition in a proportion of 0.001 to 80% by weight, especially 0.1 to 40% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • These adjuvants depending on their nature, can be introduced into the fatty phase or into the aqueous phase of the composition, or into lipid vesicles. In any case, these adjuvants, as well as their proportions, will be chosen by those skilled in the art in such a way that the advantageous properties of the compounds according to the invention are not, or not substantially impaired by the addition envisaged.
  • Hydrophilic gelling agents or thickeners include carboxyvinyl polymers (carbomer), acrylic copolymers such as copolymers of acrylates / alkylacrylates, polyacrylamides, polysaccharides, natural gums and clays; lipophilic gelling agents or thickeners include modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids, and hydrophobic silica.
  • retinol and its derivatives such as retinyl palmitate; ascorbic acid and its derivatives such as magnesium ascorbyl phosphate and ascorbyl glucoside; tocopherol and its derivatives such as tocopheryl acetate; nicotinic acid and its precursors such as nicotinamide; ubiquinone; glutathione and its precursors such as L-2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid; plant extracts and especially vegetable proteins and their hydrolysates, as well as phytohormones; marine extracts such as seaweed extracts; bacterial extracts; sapogenins such as diosgenin and WiId Yam extracts containing them; ceramides; hydroxy acids such as salicylic acid and n-octanoyl-5-salicylic acid; resveratrol; oligopeptides and pseudodipeptides and their acyl derivatives; manganese and magnesium salts,
  • the organic photoprotective agents may in particular be chosen from: anthranilates, in particular menthyl anthranilate; benzophenones, in particular benzophenone-1, benzophenone-3, benzophenone-5, benzophenone-6, benzophenone-8, benzophenone-9, benzophenone-12, and preferentially benzophenone-3 (Oxybenzone), or Ben-zophenone-4 (Uvinul MS40 from BASF); benzylidenecamphers, in particular 3-benzylidene camphor, benzylidenecamphosulfonic acid, camphor benzalkonium methosulphate, polyacrylamidomethylbenzylidene camphor, terephthalylidene di-camphorsulfonic acid, and preferentially 4-methylbenzylidene camphor (Eusolex 6300 de Merck); benzimidazoles, in particular benzimidazilate (Neo Heliopan AP from Haarmann and Reimer), or phen
  • This composition may be in any galenical form normally used in the cosmetic or dermatological field, and especially in the form of an aqueous or aqueous-alcoholic solution, optionally gelled, of an optionally biphasic lotion-type dispersion, of an emulsion obtained by dispersing a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or conversely (W / O), or a triple emulsion (W / O / W or W / O / H) or a vesicular dispersion ionic and / or nonionic type; aqueous or oily gel.
  • These compositions are prepared according to the usual methods. According to this invention, it is preferred to use a composition in the form of an emulsion, especially oil-in-water emulsion.
  • the composition may be more or less fluid and have the appearance of a white or colored cream, an ointment, a milk, a lotion, a serum, a paste, a gel , a foam. It can optionally be applied in the form of an aerosol. It can also be in solid form, in particular in the form of a stick.
  • the proportion of the fatty phase can range from 5 to 80% by weight, preferably from 8 to 50% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the emulsifier and the co-emulsifier may be present in a proportion ranging from 0.3 to 30% by weight, and preferably from 0.5 to 20% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention may constitute a skin care composition, and in particular a cleaning, protective, treatment or care cream for the face, for the hands, for the feet, for the large anatomical folds. or for the body (for example, day creams, night creams, make-up removing creams, foundation creams, sunscreen creams); cleansing milk, protective or caring body milk, anti-sun milk; a lotion, gel or mousse for the care of the skin, such as a cleaning lotion.
  • a skin care composition and in particular a cleaning, protective, treatment or care cream for the face, for the hands, for the feet, for the large anatomical folds. or for the body (for example, day creams, night creams, make-up removing creams, foundation creams, sunscreen creams); cleansing milk, protective or caring body milk, anti-sun milk; a lotion, gel or mousse for the care of the skin, such as a cleaning lotion.
  • composition according to the invention is advantageously an anti-aging composition, especially of care, intended to treat and / or fight against, cosmetically, the external signs of skin aging; the composition is more particularly a skincare composition for mature skin.
  • the composition may also be a make-up composition, especially a foundation.
  • the invention also relates to a method for cosmetic treatment of the skin, comprising the application to the skin of a cosmetic composition as defined above.
  • This method finds an advantageous application in the treatment of the skin, in particular mature skin and / or wrinkled skin, in particular the face, in particular the forehead, the neck and / or the hands.
  • the invention also relates to the use of a cosmetic composition as defined above or of a compound of formula (I) as described above. in order to prevent and / or cosmetically treat the cutaneous signs of aging, in particular the cutaneous signs chosen from the wrinkled skin, the skin having an alteration of its viscoelastic or biomechanical properties, the skin having an alteration in the cohesion of its tissues, the the amine skin, and the skin showing an alteration of its surface appearance.
  • the invention also relates to the cosmetic use of a composition as defined above or of a compound of formula (I) as described above, to improve the firmness of the skin and / or to improve the structure of the skin. dermal-epidermal junction and / or to reinforce the cohesion between the dermis and the epidermis.
  • the compound was prepared according to the synthesis method described in Example 1 using 402 mg of hydroxylamine hydrochloride, 232 mg (5.8 mmol) of sodium hydroxide in 23 ml of water, 1 g of C- ⁇ - D-xylopyranoside-n-propan-2-one diluted in 5 ml of ethanol.
  • ⁇ -Boc-hydroxylamine (50.0 g, 1.0 eq, 375.5 mmol) was solubilized in anhydrous acetonitrile (1 L).
  • Potassium carbonate 51.90 g; 1.0 eq; 375.5 mmol
  • 1-bromopentane 69.68 ml; 1.5 eq; 563.3 mmol
  • the suspension was then refluxed and stirred under argon for 40 hours. After returning to ambient temperature, the reaction medium (MR) was filtered on a frit. The salts were washed with acetonitrile (2 L).
  • the study is done by measuring the incorporation of radioactive 35s-sulfate into the neosynthesized matrix by normal human dermal fibroblast cultures.
  • the fibroblast cultures are carried out according to the standard cell culture methods, namely in a DMEM medium sold by Gibco, in the presence of L-glutamine (2 mM), penicillin (50 IU / ml) and 10% of serum. fetal calf (Gibco).
  • the fibroblasts were cultured in 96-well plates. At confluence, the culture medium was replaced with suitable culture medium containing or not (control) the test compound or reference, and then the cells were incubated for 48 hours. The 35 S-sulfate radioactive label was added (40 ⁇ Ci final) and the cells were incubated for a further 24 hours. All conditions were realized 3 times.
  • glycosaminoglycans of the extracellular matrix were extracted with a chaotropic buffer volume (50 mM Tris / HCl, 4 M guanidine, 5 mM EDTA, pH
  • the sulphated GAGs were purified by ion exchange chromatography: absorption of anionic molecules on Q-Sepahrosis beads under conditions of high stringency, desorption of the weakly and moderately anionic molecules with a 6 M NaCl 0.2 mM NaCl solution. , then washings.
  • the radioactivity incorporated in the highly cationic molecules remaining on the support was measured by liquid scintillation.
  • results are evaluated by providing a control consisting of cells that have not been treated with a compound of formula (I).
  • a positive control (TGF ⁇ at 10 ng / ml) known to stimulate the synthesis of GAGs is introduced into the test carried out on fibroblasts as a positive reference.
  • the results are expressed as a percentage of variation of glycosaminoglycan synthesis relative to the control.
  • test compound Three attempts were made for the test compound. The measured values are given in counts per minute (cpm). Depending on the culture medium used for the experimental design, the value obtained for the control may vary. But it is the difference obtained between the test compound and the control which is decisive for evaluating the activity of the test compound. The comparisons of the results obtained for a test compound were carried out using the Student's test.
  • Compound 4 has been evaluated in another experimental design.
  • This activity makes it possible to attribute to these compounds a biological activity on the firmness of the skin and thus to fade the signs of skin aging.
  • An oil-in-water emulsion facial cream comprising (% by weight), is prepared: compound of example 1 0.005% glycerol stearate 2% polysorbate 60 (ICI Tween 60) 1% stearic acid 1 , 4% triethanolamine 0.7% carbomer 0.4% liquid fraction of shea butter 12% perhydrosqualene 12% antioxidant qs perfume, preservative qs water qs 100%
  • compound of example 1 0.005% glycerol stearate 2% polysorbate 60 (ICI Tween 60) 1% stearic acid 1 , 4% triethanolamine 0.7% carbomer 0.4% liquid fraction of shea butter 12% perhydrosqualene 12% antioxidant qs perfume, preservative qs water qs 100%
  • ICI Tween 60 1% stearic acid 1
  • 4% triethanolamine 0.7% carbomer 0.4% liquid fraction of shea butter 12% perhydrosqualene 12% antioxidant qs perfume
  • composition applied to the face helps strengthen the firmness of the skin and thus fade the signs of skin aging.
  • An anti-aging gel for the skin comprising (% by weight): compound of Example 1 2% hydroxypropylcellulose (Klucel H from Hercules) 1% antioxidant qs perfume, preservative qs isopropanol 40% water qs 100%
  • composition applied to the face helps strengthen the firmness of the skin and thus fade the signs of skin aging.

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux composés de formule (I) : dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire saturé en C-1 -C22, ou insaturé en C2-C22, ou un radical alkyle ramifié, saturé ou insaturé, en C3-C22, ledit radical alkyle étant éventuellement substitué par un groupe phényle; les compositions cosmétiques et dermatologiques les comprenant, ainsi que leur utilisation pour prévenir et traiter cosmétiquement les signes cutanés du vieillissement.

Description

Nouveaux composés C-xylosides oximes et utilisation en cosmétique
La présente invention concerne de nouveaux dérivés C-xylosides oximes, les compositions notamment cosmétiques les comprenant, ainsi que leur utilisation pour lutter contre le vieillissement cutané.
Les femmes et les hommes ont tendance actuellement à vouloir paraître jeunes le plus longtemps possible et cherchent par conséquent à estomper les marques du vieillissement de la peau, qui se traduisent notamment par des rides et des ridules. A ce sujet, la publicité et la mode font état de produits destinés à garder le plus longtemps possible une peau éclatante et sans ride, marques d'une peau jeune, d'autant plus que l'aspect physique agit sur le psychisme et/ou sur le moral. Jusqu'à présent, on traitait les rides et les ridules à l'aide de produits cosméti- ques contenant des actifs agissant sur la peau, par exemple en améliorant son renouvellement cellulaire ou encore en favorisant la synthèse, ou en prévenant la dégradation, des fibres élastiques qui composent le tissu cutané.
On sait que la peau humaine est constituée de deux tissus l'un superficiel, l'épiderme, l'autre profond, le derme.
L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau, notamment le rôle de protection de l'organisme des agressions extérieures (climat, rayons ultraviolets, tabac, ...), appelé "fonction barrière".
Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. Il est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée majoritairement de collagène, d'élastine et d'une subs- tance, dite substance fondamentale. Ces composants sont synthétisés par les fibroblastes. On y trouve aussi des leucocytes, des mastocytes ou encore des macrophages tissulaires. Enfin, le derme est traversé par des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses.
La matrice extracellulaire du derme est composée de protéines appartenant à plusieurs grandes familles : les collagènes, les glycoprotéines matricielles autres que les collagènes (fibronéctine, laminine), l'élastine et les protéoglycan- nes. On trouve également dans la matrice extracellulaire du derme des glyco- saminoglycannes sous forme libre (c'est à dire non liés à une protéine). II est maintenant bien établi que des interactions spécifiques existent entre ces différentes classes de protéines pour donner naissance à un tissu fonctionnel. Un espace extracellulaire (micromatrice) existe également dans l'epiderme. Cet espace joue un rôle fonctionnel extrêmement important dans le renouvellement et ou le maintien du tissu cellulaire.
Les protéoglycannes sont des macromolécules complexes constituées d'un tronc protéique central ramifié, ou réseau de protéines, auquel sont attachés de très nombreuses chaînes latérales polyosidiques appelées glycosaminogly- cannes.
Dans la suite de la présente demande, on désignera les protéoglycannes par l'abréviation PGs et les glycosaminoglycannes par l'abréviation GAGs.
Les GAGs ont longtemps été désignés sous le terme de mucopolysaccharides acides en raison de leur forte capacité de rétention d'eau, de leur nature gluci- dique et de leur caractère acide provenant de leurs multiples charges négatives.
Ainsi, la polarité des GAGs les fait implicitement participer à certaines fonctions biologiques comme l'hydratation des tissus, la fixation des cations ou le rôle de barrière de filtration ionique.
Les PGs et les GAGs sont synthétisés par différentes cellules au niveau du derme et de l'epiderme: fibroblastes, kératinocytes et mélanocytes. Les fibroblastes synthétisent majoritairement des collagènes, des glycoprotéi- nes matricielles autres que les collagènes (fibronéctine, laminine), des GAGs, des protéoglycannes et de l'élastine. Les kératinocytes synthétisent majoritairement des GAGs sulfatés et de l'acide hyaluronique alors que les mélanocytes ne produisent apparemment pas d'acide hyaluronique.
Lors de leur incorporation dans un PG, les GAGs sont sous la forme de chaî- nés linéaires composées de la répétition d'un diholoside de base contenant toujours une hexosamine (glucosamine ou galactosamine) et un autre ose
(acide glucuronique, acide iduronique ou galactose). La glucosamine est soit
N-sulfatée, soit N-acétylée. En revanche, la galactosamine est toujours N- acétylée. En outre, il peut y avoir des groupes sulfates O-liés sur l'hexosamine, l'acide uronique et le galactose.
Le fort caractère anionique des GAGs s'explique par la présence de groupes carboxylates au sein des acides hexuroniques (acide glucuronique et acide iduronique) et de groupes sulfate O- et N-liés.
Les principaux GAGs sont l'acide hyaluronique ou hyaluronanne (HA), l'héparane sulfate (HS), l'héparine (HP), la chondroïtine, la chondroïtine sulfate (CS), la chondroïtine 4-sulfate ou chondroïtine sulfate A (CSA), la chondroïtine 6-sulfate ou chondroïtine sulfate C (CSC), le dermatane sulfate ou chondroïtine sulfate B (CSB) et le kératane sulfate (KS) qui diffère des autres glycosamino- glycannes par la présence de galactose à la place de l'acide uronique.
Les GAGs peuvent également exister dans la matrice extracellulaire sous forme libre c'est à dire non liée à une protéine matricielle : c'est notamment le cas de l'acide hyaluronique.
Lors de la synthèse des PGs, les GAGs sont polymérisés à partir de ces structures d'ancrage.
La synthèse des GAGs nécessite l'action coordonnée et concertée d'enzymes très spécifiques (transférases, épimérases, sulfotransférases) adjacentes dans la membrane du réticulum endoplasmique et de l'appareil de golgi. Puis une multitude de réactions biochimiques (N-désacétylation, N- et O-sulfatations, épimérisation) modifient les deux oses constitutifs du motif de base et cela de manière hétérogène le long de la chaîne. D'une chaîne d'héparane sulfate à l'autre par exemple, le rapport acide glucuronique/acide iduronique, la nature, le nombre et la position des O-sulfatations, ainsi que le rapport N-sulfate/O- sulfate peuvent varier, ce qui, potentiellement offre une immense diversité structurale.
De façon générale, les rôles biologiques des PGs sont très diversifiés, allant d'une fonction passive de support mécanique (par exemple serglycines) ou d'un rôle de barrière ionique de filtration moléculaire (par exemple perlecanne et bamacanne de la membrane basale glomérulaire), à des effets plus spécifiques dans l'adhésion, l'étalement, la prolifération, la différenciation cellulaire ou la morphogenèse, ou, à des effets très spécifiques d'interactions PG- protéine, tels que la fonction de récepteur du bétaglycanne ou l'interaction de la décorine avec le collagène. Ils jouent également un rôle fondamental dans la libération contrôlée de différents facteurs de croissance.
Un des rôles du tissu conjonctif dermique est de protéger l'organisme contre les agressions externes en formant en même temps une interface informative. Pour ce faire, le derme possède une forte résistance mécanique en gardant, toutefois, une grande souplesse.
Sa résistance est assurée par le réseau dense des fibres de collagène, mais ce sont les PGs et l'acide hyaluronique, en assurant l'hydratation, la distribu- tion et la souplesse des fibres qui font la différence entre la peau et, par exemple, le cuir. Les PGs constituent 0,5 à 2 % du poids sec du derme, le collagène en représentant à lui seul jusqu'à 80 %.
La concentration et la distribution dans la peau humaine des GAGs et des PGs varient avec l'âge.
L'acide hyaluronique ou hyaluronanne (HA) est le principal GAG du derme, ce dernier renfermant la moitié d'HA de l'organisme.
La synthèse d'HA est effectuée notamment par les fibroblastes, à proximité de la face interne de la membrane plasmique. Elle s'effectue de façon continue. Ce polysaccharide gigantesque (plusieurs millions de daltons) possède une viscosité intrinsèque très élevée, assurant l'hydratation et l'assemblage des différents éléments du tissu conjonctif par formation de complexes supramolé- culaires. Le dermatanne sulfate (DS), initialement isolé du derme, est aussi très abon- dant dans la peau. Il constitue 40 à 50 % des GAGs dermiques.
Parallèlement aux mécanismes contribuant à l'élaboration de ces matrices extracellulaires spécialisées, il existe des processus de remodelage continuel dont la régulation dépend de la balance entre synthèse et dégradation des éléments protéiques de la matrice.
Plusieurs familles de protéases matricielles sont maintenant décrites ainsi que les facteurs intervenant dans leur activation-inactivation.
Au cours du vieillissement chronologique et/ou photoinduit, le derme et l'épi- derme subissent de nombreuses modifications et dégradations qui se traduisent, avec l'âge, par une flaccidité et une perte de souplesse cutanée. Parmi les éléments dégradés (notamment collagène et élastine), les PGs et les GAGs sont également altérés. En effet, au cours du vieillissement, les fibroblastes et les kératinocytes produisent de moins en moins de PGs et de GAGs et leur synthèse est imparfaite. Il en résulte une désorganisation importante : le dépôt des GAGs sur le squelette protéique formant le PG est anormal, ce qui a pour conséquence, une moins grande avidité pour l'eau de ces PGs et donc une diminution de l'hydratation et de la tonicité des tissus. Restaurer une production normale de PGs et de GAGs par les fibroblastes et les kératinocytes contribue, en partie, à compenser la perte en hydratation cutanée.
La dégradation de ces matrices contribue donc au phénomène d'assèchement et de perte de souplesse de la peau. On comprend donc l'importance de pouvoir disposer de produits dont les effets visent à maintenir le taux de PGs et de GAGs dans la peau et lui maintenir ainsi entre autre une bonne hydratation et une bonne souplesse.
II est connu du document WO 02/051828 d'utiliser des composés C-glycosides pour augmenter la synthèse des glycosaminoglycannes par les fibroblastes et/ou les kératinocytes.
La demanderesse a découvert, de manière surprenante et inattendue, que d'autres dérivés C-glycosides aminés sont capables d'améliorer la synthèse des glycosaminoglycannes sulfatés comme la chondroïtine sulfate et le derma- tane sulfate.
Leur efficacité est plus performante que celle des composés C-glycosides déjà connus. Ils sont plus efficaces pour améliorer le renouvellement épidermique et la fermeté de la peau et pour lutter plus efficacement contre les signes du vieillissement cutané. Ils ont également un effet bénéfique sur la structure de la jonction dermo-épidermique, notamment sur la cohésion entre derme et épi- derme.
Ces nouveaux composés trouvent donc une application particulière dans les compositions cosmétiques ou dermatologiques, destinées à prévenir et/ou traiter cosmétiquement le vieillissement cutané; notamment prévenir et/ou traiter, en particulier par voie topique, les signes cutanés du vieillissement, et tout par- ticulièrement les signes cutanés liés à une peau ridée, une peau présentant une altération de ses propriétés viscoélastiques ou biomécaniques, une peau présentant une altération dans la cohésion de ses tissus, une peau amincie et/ou une peau présentant une altération de son aspect de surface.
Les compositions selon l'invention peuvent permettre plus particulièrement de maintenir et/ou de restaurer les propriétés d'extensibilité, de tonicité, de fermeté, de souplesse, de densité et/ou d'élasticité de la peau.
Par "propriétés biomécaniques de la peau", on entend ici les propriétés d'extensibilité, de tonicité, de fermeté, de souplesse et/ou d'élasticité de la peau.
Par "signes cutanés du vieillissement", on entend ici toute modification de l'aspect extérieur de la peau due au vieillissement qu'il soit chronobiologique et/ou extrinsèque, en particulier photoinduit ou hormonal; parmi ces signes, on peut distinguer:
- la peau ridée, qui se traduit notamment par l'apparition de rides et/ou ridules, - la peau présentant une altération de ses propriétés viscoélastiques ou bio- mécaniques, ou peau présentant un manque d'élasticité et/ou d'extensibilité et/ou de fermeté et/ou de souplesse et/ou de tonicité, qui se traduit notamment par une peau flétrie, molle, relâchée ou affaissée, - la peau présentant une altération de la cohésion de ses tissus;
- la peau amincie,
- la peau présentant une altération de son aspect de surface, qui se traduit notamment par une altération du grain de la peau, par exemple une rugosité.
La présente invention a donc pour objet de nouveaux composés C-glycosides oximes de formule (I) telle que définie ci-après.
L'invention concerne également une composition cosmétique ou dermatologique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un tel composé.
Les composés selon l'invention répondent donc à la formule (I) suivante :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire saturé en C1 -C22. ou insaturé en C2-C22. ou un radical alkyle ramifié, saturé ou insaturé, en C3-C22. ledit radical alkyle étant éventuellement substitué par un groupe phényle ; ainsi que leurs sels, leurs solvates.
Le terme alkyle, dans le cadre de la présente invention, signifie une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée. Parmi les groupes alkyle convenant à la mise en œuvre de l'invention, on peut notamment citer les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, t-butyle, isobutyle, sec-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle,.
De préférence, R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire saturé en C1 -C22, éventuellement substitué par un radical phényle. Préférentiellement, R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire en C4-C-18 ou un radical alkyle en C1 -C4 substitué par un groupe phé- nyle.
On peut en particulier citer les composés suivants :
Figure imgf000008_0001
Les composés de formule (I) peuvent également se présenter sous forme de sels, de solvates ou d'isomères optiques (forme cis ou trans de la fonction oxime).
Comme sels des composés de formule (I), on peut citer les sels d'acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide phosphorique, l'acide borique; ainsi que les sels d'acides organiques, tels que l'acide propionique, l'acide acétique, l'acide suc- cinique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide citrique et l'acide tartrique.
Les solvates acceptables des composés décrits dans la présente invention comprennent des solvates conventionnels tels que ceux formés lors de la dernière étape de préparation desdits composés du fait de la présence de solvants. A titre d'exemple, on peut citer les solvates dus à la présence d'eau ou d'alcools linéaires ou ramifiés comme l'éthanol ou l'isopropanol.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le schéma I ci-après
Figure imgf000009_0001
Schéma I
par réaction de la C-β-D-xylopyranoside-n-propane-2-one (II) (composé décrit à l'exemple 1 de la demande WO 02/051828) avec un chlorhydrate d'alkyl O- éther d'hydroxylamine (III) (dans laquelle R a la même signification que celle décrite précédemment pour les composés de formule (I) ) , notamment à une température comprise entre 15 et 500C, de préférence à 200C, dans un solvant polaire tel que l'éthanol, le méthanol, l'isopropanol, l'eau, en présence d'une base telle que la soude, pendant 1 à 18 heures. Le solvant est ensuite évaporé et on ajoute de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec un solvant organique, puis le produit brut obtenu est purifié par exemple sur gel de silice ou par re- cristallisation, de manière à obtenir le produit recherché.
Le chlorhydrate d'alkyl O-éther d'hydroxylamine (III) , lorsque R désigne un radical alkyl, peut être obtenue selon le schéma de synthèse II suivant :
Figure imgf000009_0002
(Hl)
(IV)
Schéma II
par réaction du te/t-butyl-N-hydroxycarbamate (1 équivalent molaire) un halo- génure R-X (X= I, Br, Cl, et de préférence Br) (en présence d'une base minérale (par example le équivalent molaire) carbonate de potassium) ou organique (par exemple la pyridine) dans un solvant polaire (par exemple l'acétonitrile) , notamment à une température comprise entre 25 et 100 °C, pendant 1 à 18 heures. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à température ambiante, et la réaction est stoppée par addition d'eau. L'intermédiaire alkyle O-éther obtenu après concentration des phases organiques est ensuite dissous dans un solvant polaire protique (par exemple l'isopropanol) en présence de HCI. Après agitation pendant 1 à 18 heures, le solvant est évaporé et le so- lide résiduel est lavé avec un solvant organique (par exemple le diméthyl éther) pour obtenir le chlorhydrate de l'alkyl O-éther d'hydroxylamine (III) de l'hydroxylamine O-alkylé chlorhydratée Le chlorhydrate d'hydroxylamine (composé III pour lequel R = H) est préparé par traitement de l'hydroxylamine en présence de HCI.
La présente invention concerne également une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, un composé de formule (I) tel que décrit ci-dessus. La composition est en particulier une composition cosmétique ou dermatologique.
Le composé de formule (I) peut être présent dans les compositions cosmétiques ou dermatologiques, en une quantité qui peut être comprise entre 0,01 et 10% en poids, de préférence entre 0,1 à 5% en poids, notamment entre 0,5 à 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
La composition comprend en outre un milieu physiologiquement acceptable, qui sera préférentiellement un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptable, c'est-à-dire sans odeur, couleur ou aspect désagréable, et qui ne génère pas de picotement, tiraillement ou rougeur inacceptable pour l'utilisateur. En particulier la composition est adaptée à une application topique sur la peau.
Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec les matières kératiniques d'êtres humains comme la peau du corps ou du visage, les lèvres, les muqueuses, les cils, les ongles, le cuir chevelu et/ou les cheveux.
La composition selon l'invention peut alors comprendre tous les adjuvants cosmétiques usuellement employés dans le domaine d'application envisagée. On peut notamment citer l'eau; les solvants organiques, notamment les alcools en C-| -CQ et les esters d'acide carboxylique en C2-C10; les huiles hydrocarbonées, les huiles siliconées, les huiles fluorées, les cires, les pigments, les charges, les colorants, les tensioactifs, les émulsionnants, les actifs cosmétiques ou dermatologiques, les filtres UV, les polymères filmogènes, les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les épaississants, les conservateurs, les parfums, les bactéricides, les absorbeurs d'odeur, les antioxydants.
Ces éventuels adjuvants peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 à 80% en poids, notamment 0,1 à 40% en poids, par rapport au poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse ou dans la phase aqueuse de la composition, ou dans des vésicules lipidiques. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis par l'homme du métier de manière telle que les propriétés avantageuses des composés selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée.
Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqua- lène), les huiles siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropo- lyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras (alcool cétylique), des acides gras, des cires (cire de carnauba, ozokérite).
Comme gélifiants ou épaississants hydrophiles, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copoly- mères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles; comme gélifiants ou épaississants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, et la silice hydrophobe.
Comme actifs, il sera avantageux d'introduire dans la composition utilisée selon l'invention au moins un composé choisi parmi: les agents desquamants; les agents hydratants; les agents dépigmentants ou propigmentants; les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NO-synthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes; les agents myorelaxants et/ou les agents dermo-décontractants; les agents tenseurs; les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire; les agents agissant sur la microcirculation; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; et leurs mélanges. Des exemples de tels composés additionnels sont: le rétinol et ses dérivés tels que le palmitate de rétinyle; l'acide ascorbique et ses dérivés tels que l'ascorbyl phosphate de magnésium et le glucoside d'ascorbyle; le tocophérol et ses dérivés tels que l'acétate de tocophéryle; l'acide nicotinique et ses précurseurs tels que la nicotinamide; l'ubiquinone; le glutathion et ses précurseurs tels que l'acide L-2-oxothiazolidine-4-carboxylique; les extraits de plantes et notamment les protéines végétales et leurs hydrolysats, ainsi que les phytohormones; les extraits marins tels que les extraits d'algues; les extraits bactériens; les sapogénines telles que la diosgénine et les extraits de WiId Yam en contenant; les céramides; les hydroxyacides tels que l'acide salicylique et l'acide n-octanoyl-5-salicylique; le resvératrol; les oligopeptides et pseudodipeptides et leurs dérivés acylés; les sels de manganèse et de magnésium, en particulier les gluconates; et leurs mélanges. Comme indiqué précédemment, la composition selon l'invention peut également renfermer des filtres UV ou agents photoprotecteurs actifs dans l'UVA et/ou l'UVB, sous forme de composés organiques ou inorganiques, ces der- niers étant éventuellement enrobés pour les rendre hydrophobes.
Les agents photoprotecteurs organiques peuvent notamment être choisis parmi: les anthranilates, en particulier l'anthranilate de menthyle; les benzophéno- nes, en particulier la benzophénone-1 , la benzophénone-3, la benzophénone- 5, la benzophénone-6, la benzophénone-8, la benzophénone-9, la benzophé- none-12, et préférentiellement la Benzophénone-3 (Oxybenzone), ou la Ben- zophénone-4 (Uvinul MS40 de BASF); les benzylidènes-camphres, en particulier le 3-benzylidène-camphre, l'acide benzylidènecampho-sulfonique, le benzalkoniumméthosulfate de camphre, le polyacrylamidométhylbenzylidène camphre, l'acide téréphthalylidène di-camphre sulfonique, et préférentiellement le 4-méthylbenzylidène camphre (Eusolex 6300 de Merck); les benzimidazoles, en particulier le benzimidazilate (Neo Heliopan AP de Haarmann et Reimer), ou l'acide phénylbenzimidazole sulfonique (Eusolex 232 de Merck); les benzotriazoles, en particulier le drométrizole trisiloxane, ou le méthylène bis- benzotriazolyltétraméthylbutylphénol (Tinosorb M de Ciba); les cinnamates, en particulier le cinoxate, le DEA méthoxycinnamate, le méthylcinnamate de diiso- propyle, le glycéryl éthylhexanoate de diméthoxycinnamate, le méthoxycinnamate d'isopropyle, le cinnamate d'isoamyle, et préférentiellement l'éthocrylène (Uvinul N35 de BASF), l'octylméthoxycinnamate (Parsol MCX de Hoffmann La Roche), ou l'octocrylène (Uvinul 539 de BASF); les dibenzoylméthanes, en par- ticulier le butyl méthoxydibenzoylméthane (Parsol 1789); les imidazolines, en particulier l'éthylhexyl diméthoxybenzylidène dioxoimidazoline; les PABA, en particulier l'éthyl Dihydroxypropyl PABA, l'éthylhexyldiméthyl PABA, le glycéryl PABA, le PABA, le PEG-25 PABA, et préférentiellement la diéthylhexylbutami- do-triazone (Uvasorb HEB de 3V Sigma), l'éthylhexyltriazone (Uvinul T150 de BASF), ou l'éthyl PABA (benzocaïne); les salicylates, en particulier le salicylate de dipropylèneglycol, le salicylate d'éthylhexyle, l'homosalate, ou le TEA salicylate; les triazines, en particulier l'anisotriazine (Tinosorb S de Ciba); le drométrizole trisiloxane. Les agents photoprotecteurs inorganiques sont de préférence constitués d'oxyde de zinc et/ou de dioxyde de titane, de préférence de taille nanométri- que, éventuellement enrobés d'alumine et/ou d'acide stéarique.
Cette composition peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans le domaine cosmétique ou dermatologique, et notamment sous forme d'une solution aqueuse ou hydroalcoolique, éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou d'une émulsion triple (E/H/E ou H/E/H) ou d'une dispersion vésiculaire de type ionique et/ou non ionique; de gel aqueux ou huileux. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. On préfère uti- liser selon cette invention une composition sous la forme d'une émulsion notamment huile-dans-eau.
La composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'un gel, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, en particulier sous forme de stick.
Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80% en poids, de préférence de 8 à 50% en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsionnant et le co-émulsionnant peuvent être présents en une proportion allant de 0,3 à 30% en poids, et de préférence de 0,5 à 20% en poids, par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l'invention peut constituer une composition de soin de la peau, et notamment une crème de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis ana- tomiques ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires); un lait de démaquillage, un lait corporel de protection ou de soin, un lait anti-solaire; une lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme une lotion de nettoyage.
La composition selon l'invention est avantageusement une composition anti- âge, notamment de soin, destinée à traiter et/ou lutter contre, cosmétiquement, les signes extérieurs du vieillissement cutané; la composition est plus particulièrement une composition de soin des peaux matures.
La composition peut être également une composition de maquillage, notamment un fond de teint.
L'invention concerne également un procédé de traitement cosmétique de la peau, comprenant l'application sur la peau, d'une composition cosmétique telle que définie ci-dessus. Ce procédé trouve une application avantageuse dans le traitement de la peau, notamment de la peau mature et/ou de la peau ridée, en particulier du visage, notamment du front, du cou et/ou des mains.
L'invention concerne également l'utilisation d'une composition cosmétique telle que définie ci-dessus ou d'un composé de formule (I) tel que décrit précédem- ment, pour prévenir et/ou traiter cosmétiquement les signes cutanés du vieillissement, notamment les signes cutanés choisis parmi la peau ridée, la peau présentant une altération de ses propriétés viscoélastiques ou biomécaniques, la peau présentant une altération dans la cohésion de ses tissus, la peau amin- cie, et la peau présentant une altération de son aspect de surface.
L'invention concerne aussi l'utilisation cosmétique d'une composition telle que définie ci-dessus ou d'un composé de formule (I) tel que décrit précédemment, pour améliorer la fermeté de la peau et/ou pour améliorer la structure de la jonction dermo-épidermique et/ou pour renforcer la cohésion entre le derme et l'épiderme.
L'invention est illustrée plus en détail par les exemples non limitatifs suivants.
Exemple 1 : Synthèse du (C- β-D-xylopyranosyl) acétone O-benzyloxime
Figure imgf000014_0001
2,78 g (17,4 mmol) du chlorhydrate de benzylhydroxylamine ont été neutralisés avec 0,7 g (17,7 mmol) de soude, puis on a ajouté 3 g (15,8 mmol) de C-β-D- xylopyranoside-n-propane-2-one dilué dans 10 ml d'éthanol. Le mélange a été agité pendant 2 heures à 20 0C. A l'issue de la réaction, le milieu réactionnel a été évaporé, puis repris dans l'eau. La phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane. Après évapo- ration du solvant, le produit brut a été purifié sur gel de silice (éluant métha- nol/dichlorométhane). On a obtenu 2,88g de produit (rendement 63%) sous forme d'un liquide jaune clair.
Les spectres RMN "1 H et de masse sont conformes à la structure du produit attendu.
Exemple 2 : Synthèse du (C- β-D-xylopyranosyl) acétone oxime
Figure imgf000015_0001
Le composé a été préparé selon le procédé de synthèse décrit à l'exemple 1 en utilisant 402 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine, 232 mg (5,8 mmol) de soude dans 23 ml d'eau, 1 g de C-β-D-xylopyranoside-n-propane-2-one dilué dans 5 ml d'éthanol.
On a obtenu 0,8 g (rendement 67 %) de produit sous forme d'un liquide jaune orange.
Les spectres RMN "1 H et de masse sont conformes à la structure du produit attendu.
Exemple 3 : Synthèse du (C- β-D-xylopyranosyl) acétone O-octyloxime
'17
Figure imgf000015_0002
a) Synthèse du chlorhydrate de l'hexadécanoxyamine :
Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique, on a introduit sous argon, la N-Boc-hydroxylamine (10,0 g, 0,075 mol), l'acétonitrile (200 ml), puis le carbonate de potassium (10,38 g, 0,12 mole). Le mélange réactionnel a été agité et le 1 -bromooctane (13,08 ml, 0,075 mole) a été additionné goutte-à-goutte à 200C, puis porté au reflux pendant 6h. Après refroidissement, l'insoluble a été filtré, et le filtrat a été évaporé sous vide. Le résidu obtenu a ensuite été versé dans de l'eau distillée et extrait à l'aide de pentane. La phase organique a été lavée à l'eau et séchée sur MgSθ4, puis évaporée sous vide. On a obtenu 16,2 g rendement 88 % du composé intermédiaire attendu sous forme d'une huile incolore.
Dans un ballon de 250 ml, muni d'un agitateur magnétique, on a introduit le composé (15 g , 0,061 mol) préparé précédemment, de l'éthanol (50 ml) et de l'acide chlorhydrique gazeux dans le méthanol à 4N (100 ml). Le mélange réactionnel a ensuite été agité à 200C pendant une nuit, puis évaporé sous vide. Le produit solide obtenu a été rincé à l'éther, puis séché sous vide. Le chlorhydrate d'octanoxyamine attendu a été obtenu sous forme de cristaux blancs (rendement 70 %). b) Synthèse de l'oxime : Dans un ballon de 100 ml, muni d'un agitateur magnétique, on a introduit le chlorhydrate d'octanoxyamine (8 g ; 0,044 mol) et un mélange [(éthanol (50 ml) : dichlorométhane (20 ml) : eau distillée (10 ml)]. La soude (1 ,763 g ; 1 éq. ; 0,0421 mol) dans 5 ml d'eau a ensuite été ajoutée goutte-à-goutte à 200C et le mélange réactionnel a été agité pendant 15 minutes. Le C-β-D-xylopyranoside- n-propane-2-one (II) (12,53 g, 0,063 mole, 1 ,5 éq.) dans l'éthanol (15 ml) a été additionné goutte-à-goutte avec forte agitation, qui a été maintenue pendant une nuit à 200C [la réaction est suivie par RMN et en CCM, éluant : AcOEt/MeOH/eau (8,5 :1 ,5 :1 ), révélateur : H2SO4 à 10%]. Le mélange réactionnel a ensuite été évaporé sous vide pour éliminer uniquement les solvants organiques. Le résidu obtenu a été dilué avec de l'eau distillée (20 ml), puis extrait à l'aide d'éther éthylique. La phase organique a été lavée à l'eau (3x15 ml) et séchée sur MgSO4, puis évaporée sous vide. On a obtenu (13,5g) de produit attendu, sous forme d'un gel blanc cassé.
Les spectres RMN "1 H et de masse sont conformes à la structure du produit attendu.
Exemple 4 : Synthèse du (C- β-D-xylopyranosyl) acétone O-pentyloxime
Figure imgf000016_0001
a) Synthèse du chlorhydrate de pentyloxyamine
La /V-Boc-hydroxylamine (50,0 g ; 1 ,0 éq.;375,5 mmol) a été solubilisée dans de l'acétonitrile anhydre (1 L). Le carbonate de potassium (51 ,90 g ; 1 ,0 éq. ; 375,5 mmol) et le 1 -bromopentane (69,68 ml ; 1 ,5 éq. ; 563,3 mmol) ont été successivement ajoutés à la solution limpide obtenue. La suspension a été ensuite portée à reflux et agitée sous argon pendant 40 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel (MR) a été filtré sur fritte. Les sels ont été lavés avec de l'acétonitrile (2 L). Les phases organiques ont été rassemblées et concentrées sous vide pour donner une huile jaunâtre (72 g) contaminée par des sels résiduels. Cette huile a été solubilisée dans de l'heptane (200 ml) et lavée avec de l'eau distillée (3 * 150 ml). Les phases aqueuses ont été extraites avec de l'heptane (2 * 200 ml). Les phases organiques ont été finalement rassemblées et séchées sur sulfate de sodium. La réaction a été répétée une seconde fois sur la même échelle (50 g de /V-Boc- hydroxylamine). Les deux bruts obtenus ont été rassemblés et séchés sous vide pour donner le produit désiré intermédiaire (119,8 g ; 589,3 mmol ; rdt = 78 %) sous forme d'une huile jaune-orangée, pur par RMN. Puis le composé obtenu précédemment (49,95 g ; 1 ,0 éq. ; 245,7 mmol) a été solubilisé dans une solution 1 ,25 M d'HCI dans l'isopropanol (295 ml) sous argon, à température ambiante. Après 48 heures d'agitation, le substrat a été entièrement consommé (suivi CCM). Le milieu réactionnel a été alors concen- tré sous vide pour donner une pâte jaunâtre. Ce résidu a été repris une première fois dans de l'éther (100 ml) et immédiatement concentré sous vide. Le solide obtenu a été à nouveau repris dans de l'éther (100 ml) et trituré. Le précipité obtenu a été filtré sur fritte (porosité 4) et lavé avec de l'éther (400 ml). Après séchage sous vide, on a obtenu le chlorhydrate de pentyloxyamine (22,84 g ; 163,59 mmol ; rdt = 66 %) se présentant sous la forme d'une fine poudre blanche (pur par RMN). b) Synthèse de l'oxime Une solution du chlorhydrate de pentyloxyamine (32,1 g ; 1 ,0 éq. ;230,0 mmol) et de soude (9,2 g ; 1 ,0 éq. ;229,98 mmol) dans de l'eau distillée (327 mL) a été ajoutée à une solution de C-β-D-xylopyranoside-n-propane-2-one (II) (53,5 g ; 1 ,2 éq. ; 281 ,4 mmol) dans l'éthanol (107 mL) refroidie à 00C. Après 22 heures de réaction, un suivi CCM montre la consommation complète des deux pro- duits de départ. Le milieu réactionnel a été alors dilué par ajout d'acétate d'éthyle (500 mL) et la phase organique a été isolée. La phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 * 400 mL). Les phases organiques ont été rassemblées, lavées avec de l'eau distillée (500 mL), séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous vide. Le produit brut (68 g) a ensuite été purifié par chromatographie sur colonne de silice (acétate d'éthyle pur). Trois colonnes successives ont permis l'obtention de l'oxime attendue (56,9 g ; 206,5 mmol ; rdt = 56 %) qui se présente sous la forme d'un solide pâteux brun clair. Ce lot est un mélange des deux isomères Z (25%) et E (72%), comme déterminé par HPLC et RMN 1H.
Exemple 5 : Synthèse du (C- β-D-xylopyranosyl) acétone O-dodécyloxime
Figure imgf000017_0001
a) Synthèse du chlorhydrate de dodécanoxyamine
On a procédé comme dans l'exemple 3, en utilisant dans ce cas, le N-Boc- hydroxylamine (15,0g, 0,11 mol), l'acétonitrile (300 ml), le carbonate de potas- sium (15,6g, 0,11 mole) et le 1 -bromododécane (27,3 ml, 0,11 mole). On a obtenu quasi quantitativement (34,1g), du dérivé N-Boc correspondant, sous forme d'une huile incolore. Pour la deuxième étape de synthèse, on a procédé comme dans l'exemple 3, en utilisant le dérivé N-Boc préparé précédemment (30,1g, 0,01 mol). On a obtenu le chlorhydrate de dodécanoxyamine attendu sous forme de cristaux blancs (rendement de 72%). b) Synthèse de l'oxime :
On a procédé comme dans le cas de l'exemple 3, en utilisant le chlorhydrate de dodécanoxyamine (10 g , 0,0421 mole), solubilisé dans le mélange [(éthanol (50 ml), CH2CI2, (30 ml), eau distillée (10) ml)] ; la soude (1 ,68 g, 0,044 mole) dans de l'eau distillée (7,5 ml) ; le C-β-D-xylopyranoside-n-propane-2-one (II) (12 g ; 0,063 mole, 1 ,5 éq.) dans l'éthanol (15 ml). Après traitement, on a obtenons (15,55 g ; rendement 99 %) d'un produit solide blanc.
Les spectres RMN "1 H et de masse sont conformes à la structure du produit attendu.
Exemple 6 : Synthèse du (C- β-D-xylopyranosyl) acétone O- hexadécyloxime
Figure imgf000018_0001
a) Synthèse du chlorhydrate de l'hexadécanoxyamine On a procédé comme dans l'exemple 3, en utilisant dans ce cas, le N-Boc- hydroxylamine (16,6 g, 0,12 mol), l'acétonitrile (320 ml), le carbonate de potassium (15,6g, 0,11 mole) et le 1 -bromohexadécane (36,8 ml_, 0,12 mole). On a obtenu quasi quantitativement (36 g), du dérivé N-Boc correspondant, sous forme d'un solide blanc. Pour la deuxième étape de synthèse, on a procédé comme dans l'exemple 3, en utilisant le dérivé N-Boc préparé précédemment (12 g , 0,0336 mol). On a obtenu le chlorhydrate d'hexadécanoxyamine attendu sous forme de cristaux blancs. b) Synthèse de l'oxime :
On a procédé comme dans le cas de l'exemple 3, en utilisant le chlorhydrate de l'hexadécanoxyamine (7 g ; 0,0238 mol), solubilisé dans le mélange [(éthanol (35 ml), CH2CI2, (15 ml), eau distillée (10) ml)] ; la soude (0,954 g ; 1 éq. ; 0,0238 mol) dans de l'eau distillée (10 ml) ; le C-β-D-xylopyranoside-n- propane-2-one (II) (6,79g, 0,0359 mole, 1 ,5 éq) dans l'éthanol (10 ml). Après traitement, on a obtenu 10,2 g (rendement 98 %) d'un produit solide blanc. Les spectres RMN "1 H et de masse sont conformes à la structure du produit attendu.
Exemple 7 comparatif
Etude de l'effet de dérivés C-glycosides sur la synthèse des glycosaminogly- cannes sulfatés sur fibroblastes :
L'étude est faite par mesure de l'incorporation de 35s-sulfate radioactive dans la matrice néosynthétisée par des cultures de fibroblastes dermiques humains normaux.
Les cultures de fibroblastes sont effectuées selon les méthodes classiques de culture cellulaire, à savoir en milieu DMEM vendu par la société Gibco, en présence de L-glutamine (2 mM), de pénicilline (50 Ul/ml) et de 10% de sérum de veau fœtal (Gibco).
Les fibroblastes ont été cultivés en plaques de 96 puits. A confluence, le milieu de culture a été remplacé par du milieu de culture adéquat contenant ou non (témoin) le composé à tester ou la référence, puis les cellules ont été incubées pendant 48 heures. Le marqueur radioactif 35 S-sulfate a été ajouté (40 μCi final) et les cellules ont été incubées pendant 24 heures supplémentaires. Toutes les conditions ont été réalisées 3 fois.
Les glycosaminoglycanes de la matrice extracellulaire ont été extraits avec un volume tampon chaotropique (Tris/HCI 50 mM, guanidine 4 M, EDTA 5 mM, pH
8,0).
Les GAGs sulfatés ont été purifiés par chromatographie d'échanges d'ions : absorption des molécules anioniques sur billes de Q-Sépahrose dans des conditions de forte stringence, désorption des molécules peu et moyennement anioniques avec uns solution urée 6 M NaCI 0,2 mM, puis lavages. La radioactivité incorporée dans les molécules très cationiques restées sur le support (GAGs majoritairement) a été mesurée par scintillation liquide.
Les résultats sont évalués par apport à un témoin constitué par des cellules n'ayant pas été traitées avec un composé de formule (I). Un témoin positif (TGFβ à 10 ng/ml) connu pour stimuler la synthèse des GAGs est introduit dans le test effectué sur fibroblastes comme référence positive .
Les résultats sont exprimés en pourcentage de variation de la synthèse des glycosaminoglycanes par rapport au témoin.
On a effectué 3 essais pour le composé testé. Les valeurs mesurées sont données en coups par minute (cpm). Selon le milieu de culture utilisé pour le plan d'expérience, la valeur obtenue pour le témoin peut varier. Mais c'est la différence obtenue entre le composé testé et le témoin qui est déterminante pour évaluer l'activité du composé testé. Les comparaisons des résultats obtenus pour un composé testé ont été réalisés à l'aide du test de Student.
L'écart type de la moyenne (esm) a été calculé selon la relation suivante : esm = écart type / (n)1 /2 n étant le nombre d'essais effectués. sd est la déviation standard p : intervalle de confiance Les résultats sont présentés dans les tableaux suivants :
Les composés 1 et 2 ont été évalués dans un premier plan d'expérience.
Figure imgf000021_0001
Le composé 4 a été évalué dans un autre plan d'expérience.
Figure imgf000022_0001
Les résultats obtenus montrent de façon significative que les composés 1 , 2 et 4 sont très efficaces pour augmenter la synthèse des GAGs sulfatés, et également supérieur en efficacité comparé au composé aminé 1 -[2-(amino)-propyl]- C-β-D-xylopyranose.
Cette activité permet d'attribuer à ces composés une activité biologique sur la fermeté de la peau et ainsi d'estomper les signes du vieillissement cutané.
Exemple 8
On prépare une crème de soin du visage de type émulsion huile-dans-eau, comprenant (% en poids) : composé de l'exemple 1 0,005% stéarate de glycérol 2% polysorbate 60 (Tween 60 de ICI) 1 % acide stéarique 1 ,4% triéthanolamine 0,7% carbomer 0,4% fraction liquide du beurre de karité 12% perhydrosqualène 12% antioxydant qs parfum, conservateur qs eau qsp 100% Une composition similaire est préparée avec les composés des exemples 2 à 6.
La composition appliquée sur le visage permet de renforcer la fermeté de la peau et ainsi d'estomper les signes du vieillissement cutané.
Exemple 9
On prépare un gel anti-âge pour la peau comprenant (% en poids) : composé de l'exemple 1 2% hydroxypropylcellulose (Klucel H de Hercules) 1 % antioxydant qs parfum, conservateur qs isopropanol 40% eau qsp 100%
Une composition similaire est préparée avec le composé des exemples 2 à 6.
La composition appliquée sur le visage permet de renforcer la fermeté de la peau et ainsi d'estomper les signes du vieillissement cutané.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I):
Figure imgf000024_0001
dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire saturé en C1 -C22. ou insaturé en C2-C22. ou un radical alkyle ramifié, saturé ou insaturé, en C3-C22. ledit radical alkyle étant éventuellement substitué par un groupe phényle ; ainsi que leurs sels, leurs solvates.
2. Composés selon la revendication 1 , dans lesquels R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire saturé en C1 -C22. éventuellement substitué par un radical phényle.
3. Composés selon l'une des revendications précédentes, dans lesquels R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire en C4-C18 ou un radical alkyle en C1 -C4 substitué par un groupe phényle.
4. Composés selon l'une des revendications précédentes, choisi parmi les composés suivants :
- (C- β-D-xylopyranosyl) acétone O-benzyloxime
- (C- β-D-xylopyranosyl) acétone oxime - (C- β-D-xylopyranosyl) acétone O-octyloxime
- (C- β-D-xylopyranosyl) acétone O-pentyloxime
- (C- β-D-xylopyranosyl) acétone O-dodecyloxime
- (C- β-D-xylopyranosyl) acétone O-hexadecyloxime
5. Composition cosmétique ou dermatologique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 4.
6. Composition selon la revendication précédente, dans laquelle le composé de formule (I) est présent, seul ou en mélange, en une quantité comprise entre 0,01 et 10% en poids, de préférence entre 0,1 à 5% en poids, notamment entre 0,5 à 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
7. Composition selon l'une des revendications 5 ou 6, dans laquelle le milieu physiologiquement acceptable comprend au moins un adjuvant cosmétique choisi parmi: l'eau; les solvants organiques, notamment les alcools en Ci -Cβ et les esters d'acide carboxylique en C2-C10 ; les huiles hydrocarbonées, les huiles siliconées, les huiles fluorées, les cires, les pigments, les charges, les colorants, les tensioactifs, les émulsionnants, les actifs cosmétiques ou dermatolo- giques, les filtres UV, les polymères filmogènes, les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les épaississants, les conservateurs, les parfums, les bactéricides, les absorbeurs d'odeur, les antioxydants.
8. Composition selon l'une des revendications 5 à 7, dans laquelle le milieu physiologiquement acceptable comprend au moins un composé choisi parmi: les agents desquamants; les agents hydratants; les agents dépigmentants ou propigmentants; les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NO-synthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes; les agents myorelaxants et/ou les agents dermo-décontractants; les agents tenseurs; les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire; les agents agissant sur la microcirculation; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; et leurs mélanges.
9. Composition selon l'une des revendications 5 à 8, se présentant sous forme d'une composition anti-âge, notamment de soin destinée à lutter contre les signes extérieurs du vieillissement cutané.
10. Procédé de traitement cosmétique non thérapeutique de la peau, comprenant l'application sur la peau, d'une composition cosmétique telle que définie à l'une des revendications 5 à 9.
11. Procédé selon la revendication précédente dans lequel la composition est appliquée sur la peau mature et/ou ridée.
12. Utilisation non thérapeutique d'une composition cosmétique telle que définie à l'une des revendications 5 à 9, pour améliorer la fermeté de la peau.
13. Utilisation non thérapeutique d'une composition cosmétique telle que définie à l'une des revendications 5 à 9, pour prévenir et/ou traiter les signes cutanés du vieillissement.
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