WO2009021978A2 - Carbaboranreste enthaltende verbindungen und deren verwendung in der medizin, insbesondere für die verwendung in der tumortherapie - Google Patents

Carbaboranreste enthaltende verbindungen und deren verwendung in der medizin, insbesondere für die verwendung in der tumortherapie Download PDF

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6596—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having atoms other than oxygen, sulfur, selenium, tellurium, nitrogen or phosphorus as ring hetero atoms

Definitions

  • the goal of cancer therapy is sufficient selectivity to protect normal cells and destroy all malignant cells, as a small number of residual malignant cells can cause cancer recurrence, metastasis, and the like. can lead.
  • a binary system in which two non-toxic components form the actual cytotoxin only when they meet in tumor cells, represents an ideal therapy.
  • One of the two components is a non-toxic boron compound enriched with the 10 B isotope, which has sufficient tumor selectivity.
  • the other component is a non-ionizing neutron radiation that undergoes a nuclear reaction with the 10 B.
  • thermal neutrons are used.
  • the following reaction equation shows the reaction of the boron with thermal neutrons (n th ) and subsequent decomposition reactions:
  • the kinetic energy transferred to the 7 Li and 4 He particles of the BNC reaction is released to the surrounding tissue. Since the high-energy secondary products are heavy particles, the energy transfer takes place quickly and over a very short distance.
  • the linear energy transfer (LET) rate is high in these species, and the enormous energy released by the neutron capture reaction is therefore concentrated in a very small volume. Due to this high energy density, especially the cells are damaged in which the LET particles are formed. Damage to healthy neighboring cells that do not contain 10 B atoms is thereby largely prevented.
  • the requirements for a successful BNCT are:
  • Carbaboranyl-substituted monophosphonates have been reported by LEMMEN et al. proposed for the treatment of calcium-rich tumors, since simple phosphonates have a high affinity for bone cells 7 ' 8 Carbaboranylpolyphosphon Acid have been described in a similar application already in EP 0068584.
  • JP 11-080177 discloses a similar one Compound, the Carbaboranylbisphosphonklare, for use in the BNCT, where the bisphosphonic are connected via an alkyl spacer with the o / t / zo-carbaborane:
  • BNCT reagent for the treatment of fast neutron radiation tumors.
  • the transport to the malignant cells should be carried out by using transport molecules, such as unilamellar liposomes.
  • oligosaccharide residues were attached via a spacer and a suitable prespacer to a Carbaboran 13 '14 or c / oso dodecaborate cluster 15 in order to allow sufficient flexibility and better access to the lectin:
  • Carbaboranylglycoside such as a glucoside or maltoside are used: 18
  • a conjugate of glucohydrolases and monoclonal antibodies after binding to a tumor-associated antigen on the surface of malignant cells, can cleave the sugar residue by enzymatic hydrolysis. The liberated lipophilic carbaboranyl alcohol can then be transported into the cell. However, the glycoside derivatives themselves already showed a high accumulation in tumor cells. 19 To increase stability against glucohydrolases, C-linked glycosides were also synthesized. There is no concept of how these compounds should accumulate. The EC 5 o values of these compounds are about 0.4 mM. For use in the BNCT but concentrations between 2 and 3 mM or about 100 mg of boron per kg body tissue is needed. Therefore, a Carbaboranylmaltosid even at a concentration of 25 mg boron per kg body weight in Wistar rats toxic side effects.
  • the increased levels of fucosyltransferase utilize carbaboran-containing L-fucose derivatives to accumulate in the tumor tissue.
  • Another starting point is the enormous energy requirement of the tumor cells. Malignant cells greedily ingest glucose to meet their increased energy needs. In tumor cells, glucose is metabolized by glycolysis even with sufficient oxygen (so-called WARBURG effect), 21 '22 although only two molecules of adenosine triphosphate (ATP) are formed, as opposed to 36 molecules metabolized by oxygenation in the CANCER cycle. The resulting increased need for glucose must be met by the increased intake of this sugar.
  • glucuronic acid derivatives of o / t / zo-carbaboranes have been proposed for binding to glucose transport proteins (GLUT).
  • the carbaborans are linked by the 6-position of the sugar, since this is not required for molecular recognition.
  • This concept has also been postulated for glycosylated carbaboranyl-amino acids, but in addition to the potential for GLUT binding, the amino acid function should allow conjugation to peptides.
  • BNCT reagents None of the previously synthesized BNCT reagents have sufficient tumor selectivity, an optimal ratio of water solubility for transport in the blood and lipophilicity for transport across the cell membrane, as well as sufficient in vivo stability.
  • BNCT Boron Neutron Capture Therapy
  • the compounds should be as targeted as possible by tumor cells, in particular
  • Carcinoma cells are absorbed and accumulate in these.
  • a for oxygen, sulfur or selenium The compounds thus provide phosphonates,
  • R 1 is selected from hydroxy (OH), as well as the group of the branched as well as unbranched alkoxy radicals (general formula Oalkyl), the alkenoxy radicals (general formula OAlkenyl), the O-glycoside radicals, thioglycoside radicals and glycosylamine radicals and (for example halogen, Alkyl or acyl) substituted compounds of said O-glycoside residues, thioglycoside or Glycosylaminreste.
  • IL alkaline earth metals e.g. Mg, Ca, Sr, Ba
  • Transition metals e.g. Sc, Y, Ti, Zr, Fe, Co, Ni, Cu, Zn
  • Preferred R in [NR 4 J + or [PR 4 J + are selected from methyl, ethyl, n-propyl or ⁇ -propyl, / 7-butyl L
  • M + stands for both singly and multiply positively charged ions.
  • R 1 is a phosphate (PO 4 2 " ) or diphosphate residue (P 2 Oy 3 ' ), the compound preferably also contains counterions selected as above.
  • R 2 and R 4 are independently selected from the group of the alkoxy radicals (general formula Oalkyl), the alkenoxy radicals, the O-glycoside radicals, thioglycoside radicals and glycosylamine radicals and (for example halogen, alkyl or acyl) substituted compounds of the abovementioned O-glycoside residues, thioglycoside residues or glycosylamine residues.
  • R 2 and / or R 4 is PO 4 2 " , P 2 O 7 3" or A "is selected from O, S “ or Se " (ie a singly charged oxygen, sulfur or selenium) and a corresponding counterion M +
  • R 2 and / or R 4 are phosphate (PO 4 2 " ) or diphosphate (P 2 O 7 3" )
  • the compound preferably also contains counterions selected from the above cations mentioned.
  • R is selected from the group of the branched as well as unbranched alkoxy radicals (general formula Oalkyl), the alkenoxy radicals, the O-glycoside radicals, thiogylcoside radicals, glycosylamine radicals and (for example halogen, alkyl or acyl) substituted compounds of the radicals mentioned, or a phosphonate radical having the general formula:
  • R 5 and R 6 in formula 2 are independently selected from hydroxyl (OH), the group of branched and unbranched alkoxy radicals (general formula Oalkyl), the alkenoxy radicals, the O-glycoside radicals, thioglycoside radicals and glycosylamine radicals and (eg. Halogen, alkyl or acyl) substituted compounds of said O-glycoside residues, thioglycoside residues or glycosylamine residues.
  • R 5 and / or R 6 is PO 4 2 " , P 2 O 7 3" or A “is selected from O, S “ or Se " (ie a singly charged oxygen, sulfur or selenium) and a corresponding counterion M +
  • R 5 and / or R 6 are phosphate (PO 4 2 " ) or diphosphate (P 2 O 7 3" )
  • the compound preferably also contains counterions selected from the above cations mentioned.
  • Preferred alkoxy or alkoxy radicals on R 1 and / or R 3 and / or R 4 and optionally R 5 and R 6 have a chain length of from Ci to C 10 , preferably from Ci to C3, and are preferably each independently selected from methoxy, ethoxy , n-propoxy, isopropoxy.
  • Preferred O-glycoside radicals on R 1 and / or R 2 and / or R 3 and / or R 4 and optionally R 5 and R 6 are mono- or disaccharides.
  • Preferred O-glycoside radicals on the radicals R 1 to R 6 are allose, altrose, glucose, mannose, gulose, idose, galactose, talose, lactose, maltose and sucrose and (for example halogen or alkyl) substituted compounds of the abovementioned O-glycoside residues.
  • Particularly preferred O-glycoside radicals on the radicals R 1 to R 6 are each independently selected from glucose, mannose, galactose, lactose and sucrose.
  • Preferred thioglycoside radicals on R 1 and / or R 2 and / or R 3 and / or R 4 and optionally R 5 and R 6 are thiomono- or disaccharides.
  • Preferred thioglycoside radicals on the radicals R 1 to R 6 are thioallose, thioalcohol, thioglucose, thiomannose, thiogulose, thioidose, thiogalactose, thiotalose, thiolactose, thiomaltose and thiosucrose and (for example halogen or alkyl) substituted compounds of the said thioglycoside radicals.
  • Particularly preferred thioglycoside radicals on the radicals R 1 to R 6 are each independently selected from thioglucose, thiomannose, thiogalactose, thiolactose and thiosucrose.
  • Preferred glycosamine radicals on R 1 and / or R 2 and / or R 3 and / or R 4 and optionally R 5 and R 6 are mono- or diglycosylamines.
  • Preferred glycosylamino radicals on the radicals R 1 to R 6 are glucosamine, N-acetylglucosamine, galactosamine, N-acetylgalactosamine, lactosamine, N-acetyllactosamine, neuraminic acid, N-acetylneuraminic acid (sialic acid) and (for example halogeno, alkyl or acyl -) Substituted compounds of said glycosylamines.
  • Particularly preferred glycosylamine residues at residues R 1 to R 6 are galactosamine, N-acetylgalactosamine, neuraminic acid and N-acetylneuraminic acid.
  • One or more O-glycoside residue, thioglycoside residues and / or glycosylamine residues in R 1 , R 2 , R 3 R 4 , R 5 and / or R 6 are preferably substituted by a linker (spacer) Z which contains the O-glycoside residue, thioglycoside residue or Glycosylaminrest connects with the phosphorus.
  • the linker is preferably a divalent substituted or unsubstituted alkyl radical (alkdiyl), an ether bridge or a thioether bridge with one or more oxygen atoms.
  • Linker preferably has a chain length of one to 10, preferably 1 to 4,
  • Particularly preferred linkers are selected from:
  • i is preferably an integer of 1 to 10, preferably 1 to 4.
  • i is preferably an integer of 1 to 10, preferably 1 to 4.
  • the individual K in formula L2 are independently selected from CH 2 , CHOH, O or
  • linkers according to formula L2 are:
  • Preferred linkers are selected from -CH 2 - (Methdiyl), -CH 2 -CH 2 - (Ethyldiyl) and -CH 2 - CH 2 -CH 2 - (Propdiyl), -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -O- and -CH 2 -O-CH 2 -CH 2 -CH 2 - O-.
  • the linker is preferably etherified with a hydroxyl group of the glycoside.
  • a preferred example of a glycoside derivative linked via a linker Z is:
  • carbaborane also known as carborane
  • carborane is understood as meaning icosahedral boron clusters in which one or more BH " groups are formally replaced by CH groups, and in addition to the closed (closo) structures, open cage structures such as nido, arachno, and hypho carbaboranes occur on.
  • Preferred carbaborane radicals CB are closo or meta-dicarbaboranes, preferably unsubstituted or substituted meto-carbaboranes (such as, for example, 1,7-dicarba-closododecaborane (12)) or para-carbaboranes. o / t / zo-carbaboranes are less preferred.
  • the substituted carbaboranes are preferably substituted at the boron atoms by alkyl groups (preferably methyl groups), deuterium, tritium, halogens (such as chlorine, bromine or iodine). In the case of iodine, all isotopes, including radioactive ones, are included. Particularly preferred is the unsubstituted l, 7-dicarba-c / oso-dodecaboran (12).
  • the phosphorus atoms of the formula 1 are bonded directly to a carbon atom of a Carbaboranrestes.
  • (CB) n and (CB) m are each a carbaborane or a chain with n carbaborane residues.
  • n is an integer from 1 to 4, preferably selected from 1, 2 and 3.
  • m is an integer from 0 to 5, preferably selected from 0, 1, 2 and 3.
  • R 3 is directly on bound the phosphorus (P).
  • the individual Carbaboranreste the two chains (CB) n and (CB) m are linked either directly via 2 C atoms, such.
  • the divalent radical is a phosphinate or phosphinite radical of the general formula:
  • A has the abovementioned meaning and T is an alkoxy radical or alkenoxy radical (of the formula Oalkyl or O-alkenyl) or an alkyl or aryl radical, or a carbaborane-containing radical (as defined above for (CB) n and (CB) m ).
  • a carbaborane-containing radical T preferably has the following structure:
  • the carbaborane-containing radical designated in formula 1 consists of carbaborane radicals which are linked via a divalent phosphonitrile radical which carries a carbaborane-containing radical according to formula 4, the compounds according to formula 1 have, for example, the following structure:
  • sufficient calcium affinity is achieved in the compounds according to the invention via the phosphonate residues and, on the other hand, recognition by the glycoside residues is achieved by lectin receptors on the tumor cell surface.
  • the compounds act through the phosphonate groups as phosphate mimetics, thereby binding specifically to calcium-rich tumor tissue.
  • Preferred compounds of the invention are listed below:
  • A represents oxygen, sulfur or selenium and the glycosides are independently selected from the above O-glycosides (O in formula 7A or 7B) or thioglycosides (S in formula 7A or 7B);
  • A represents " selected from O " , S “ or Se " (ie a singly charged oxygen, sulfur or selenium) and M + represents a cation selected from the above and the glycosides are independently selected from the above; wherein A represents oxygen, sulfur or selenium and the glycosides are independently selected from the above;
  • A represents " selected from O " , S “ or Se " (ie a singly charged oxygen, sulfur or selenium) and M + represents a cation selected from the above and the glycosides are independently selected from the above;
  • A represents " selected from O “ , S “ or Se” (ie a singly charged oxygen, sulfur or selenium) and M + represents a cation selected from the above and the glycosides are independently selected from the above.
  • a and M + are selected as above. where A is selected as above.
  • the c / oso-carbaboranes are prepared in a known manner from nido or arachno-boranes by pyrolysis or electrical discharge in the presence of acetylene (or substituted acetylenes) and Lewis bases, such as acetonitrile, alkylamines or Alkylsulf ⁇ den.
  • the isoelectronic, neutral c / ⁇ 5 ⁇ -dicarbadodecaborane (12) (C2B10H12) is derived by formal exchange of two [BH] " groups by CH groups. Due to the icosahedral structure, three different isomers are possible, the 1,2-, the 1,7-, and the 1,1,2-dicarba-c / ⁇ 5 ⁇ -dodecaborane (12). Often, these compounds are also termed ortho-, meta- and / or ⁇ -carbaborane (Formula 13).
  • the three isomers of Carbaborans differ in some cases significantly in their physical properties.
  • the melting point decreases from 295 0 C for the o / t / zo isomer over 272 0 C for the meta- up to 261 0 C for the /? ⁇ ra isomer.
  • all three isomers are stable.
  • the hydrogen atoms of the two CH groups have a slightly higher acidity than the hydrogen atoms of the BH group. This is the basis for the selective functionalization of the carbon atoms by electrophilic substitution or deprotonation by strong bases and subsequent conversion with electrophilic reagents.
  • ortho and metaboraborazanes can be converted into open, nest-shaped metabarbanes by elimination of boron.
  • the invention also relates to a medicament containing at least one of the compounds according to the invention.
  • BNCT Boron Neutron Capture Therapy
  • tumors in the context of the invention includes benign (benign) and malignant (malignant), d. H. Carcinomas included.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of primary and metastatic brain tumors (glioblastoma multiforme), bone tumors, and for the treatment of calcifying tumors of the soft tissue, melanomas, head and neck tumors and liver tumors.
  • the compounds according to the invention bind specifically to receptors on the surface of carcinogenic cells.
  • the compounds themselves are not toxic, have a low non-specific protein binding and are readily soluble in water.
  • the neutron radiation is preferably formed from thermal (average 0.025 eV) or epithermal (0.5 eV to 10 keV) neutrons.
  • the compounds according to the invention After preferably parenteral or else oral administration of the compounds according to the invention, these bind to the tumor or carcinoma cells.
  • the administration takes place preferably intravenous, intra-arterial, intracranial, intrathecal, or directly into the tumor tissue or surrounding tissues (ie, eg, intracerebrally in the case of a brain tumor).
  • a neutron capture reaction of the boron with subsequent decomposition reactions into the tumor or carcinoma cells is initiated according to the following reaction equation, which bound the compounds according to the invention:
  • the kinetic energy transferred to the 7 Li and 4 He particles of the BNC reaction is released to the surrounding tissue. Since the high-energy secondary products are heavy particles, the energy transfer takes place quickly and over a very short distance.
  • the linear energy transfer (LET) rate is high in these species, and the enormous energy released by the neutron capture reaction is therefore concentrated in a very small volume. Because of this high energy density, almost exclusively the tumor or carcinoma cells are destroyed, which bound the compounds according to the invention and in which or on the surface of which the LET particles were formed. Damage to healthy neighboring cells that do not contain 10 B atoms is largely prevented.
  • the synthesis of the compounds according to the invention takes place starting from a carbaborane-containing compound preferably in a five-step synthesis with the following steps: a) Deprotonation of a carbaborane-containing compound with an excess of a base, preferably a metal base, in particular an alkali metal organyl, particularly preferably an organic lithium compound .
  • a base preferably a metal base, in particular an alkali metal organyl, particularly preferably an organic lithium compound.
  • X is a halogen (F, Cl, Br or I), where R 9 is an alkoxy radical or alkeneoxy radical (of the formula Oalkyl or O-alkenyl) or an amine radical of the formula NR 10 R 11 , where R 7 , R 8 , and optionally R 10 and R 11 are each independently selected from alkyl and alkenyl ,
  • carbaborane-containing compound is to be understood as meaning a compound which contains at least one substituted or unsubstituted carbaborane radical (preferably a meta-carbaborane radical).
  • Examples of compounds having 2 metabor carbaborane radicals are the biscarbaboranyl phosphonites mentioned below.
  • step b.) Can be advantageously carried out in situ, d. H. the addition of the compound of the general formula 14 is carried out without prior separation of the base or the deprotonated meto-carbaborane.
  • one or more of the radicals R 1 , R 2 , R 4 , R 5 or R 6 is a phosphate or diphosphate, preferably after the glycosylation in step c.) Phosphorylation by addition of trialkylammonium or bis ( trialkylammonium) diphosphate with addition of an azolium salt.
  • Phosphorylation by addition of trialkylammonium or bis ( trialkylammonium) diphosphate with addition of an azolium salt.
  • the glycosylation to achieve a monoglycolization preferably first with 0.5 to 2 molar equivalents, preferably one molar equivalent Glycoside, thioglycoside or glycosamine per phosphorus atom carried out with the addition of an azolium salt.
  • Alkyl in trialkylammonium phosphate or bis (trialkylammonium) diphosphate is preferably selected from C 1 to C 6 -alkyl. Particularly preferred reagents are. ⁇ ri-n-butylammonium phosphate or bis (tri - /? - butylammonium) diphosphate.
  • Preferred radicals R 7 , R 8 , and optionally R 10 and R 11 are alkyl radicals and alkenyl radicals having 1 to 5 C atoms, particularly preferably each independently of one another selected from methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, Isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • R 1 and R 4 AM +
  • R 2 and R 3 O-glycoside or thioglycoside (S) (right)
  • the carbaborane-containing compound such as meta-carbaborane
  • the carbaborane-containing compound is preferably under protective gas, preferably nitrogen or argon, with an excess of a base in an organic solvent (preferably selected from aprotic solvents such as eg diethyl ether, benzene or toluene) are deprotonated twice.
  • the base used is preferably used in double deprotonation in excess of 1.5 equivalents, more preferably 2 to 3 equivalents (molar equivalents per mole of carbaborane).
  • the bases used are preferably lithium alkyl compounds, particularly preferably MeLi or / 7-BuLi.
  • This first step is preferably carried out at temperatures of -15 0 C to 0 0 C.
  • the deprotonated carbaborane-containing compound is then in step b) preferably at -70 0 C to 0 0 C to a by organic solvents (preferably as selected above) diluted solution of the compound of the general formula
  • R 9 is an alkoxy radical or an amine radical of the formula NR 10 R 11 , where R 7 and R 8 , and optionally R 10 and R 11 , are each independently selected are selected from alkyl, alkenyl, preferably added under protective gas, which forms with salt elimination a bisphosphonite of the following formula:
  • the carbaboranylbisphosphonite has the following formula
  • Preferred alkyl radicals on R 7 , R 8 and optionally R 10 and R 11 are selected from methyl
  • Preferred alkoxy radicals on R 9 are selected from methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy.
  • the compound according to formula 14, d. H. the alkyl-N, ⁇ / -dialkylamidohalogenphosphit or bis ( ⁇ /, ⁇ / -dialkylamido) halophosphite is preferably used in 2 to 3 equivalents per mole of carbaborane-containing compound.
  • the Carbaboranylbisphosphonite thus obtained as a result of step b) form the starting material for the glycosylation reaction (step c)) with various glycosides, preferably mono- and disaccharides.
  • the hydroxy groups or thiol groups of the carbohydrates are except for an acid-labile protecting group such. Isopropylidenschutz phenomenon provided.
  • the glycosylation is analogous to the Phosphoramiditmethode 25 , which finds application in the synthesis of oligonucleotides.
  • the reaction solution of carbaboranylamidophosphonit and glycoside in an organic solvent preferably one aprotic solvents, such as. B. selected from dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, more preferably acetonitrile, an activating reagent added.
  • 1H-tetrazole is used as the activating reagent in chemical DNA synthesis. This results in the present Carbaboranylphosphoniten even at very long reaction times to complete conversion and produces a variety of by-products.
  • azolium salts are used as the activating reagent, which have better reactivities, even with strongly electron-withdrawing substituents.
  • the azolium salt therefore preferably contains a oeteroaromaten containing 1 to 3 nitrogen atoms, preferably imidazolium, benzimidazolium or an N-alkyl or N-aryl imidazolium as a cation.
  • Preferred anions are trifluoromethanesulfonate (CF 3 SO 3 - triflate), trifluoroacetate (TFA), tosylate and tetrafluoroborate (BF 4 " ).
  • the azolium salt is preferably selected from imidazolium triflate, imidazolium perchlorate, imidazolium tetrafluoroborate, N- (methyl) imidazolium triflate, N- (phenyl) imidazolium triflate, N- (phenyl) imidazolium perchlorate, N- (phenyl) imidazolium tetrafluoroborate, N- (/?
  • a particularly preferred activating reagent is benzimidazolium triflate (BIT).
  • RT room temperature
  • the reaction time at RT increased to several days, so that here by heating, preferably in the microwave to temperatures of preferably 70 to 100 0 C, the reaction time can be reduced to a few hours.
  • the optional phosphorylation is preferably carried out in situ after the monoglycosylation of the phosphorus atoms by reaction with tri-n-butylammonium phosphate for the preparation of diphosphonates or with bis (tri - /? - butylammonium) diphosphate for the preparation of triphosphonates with addition of an azolium salt.
  • glycosylation is oxidized in situ, sulfurized or selenated (step d)) and purified by chromatography.
  • the oxidation is preferably carried out by an iodine / water mixture or by addition of an organic peroxide, preferably an alkyl hydroperoxide, more preferably by tert-butyl hydroperoxide.
  • an organic peroxide preferably an alkyl hydroperoxide, more preferably by tert-butyl hydroperoxide.
  • the peroxide is used at RT in an excess, preferably from 1.1 to 1.5 equivalents per P atom.
  • the sulphurization is carried out (preferably under inert gas) with a disulphide or dithiol, e.g. Tetraethylthiuramdisulfide (TETD), or with a tetrasulfide such as bis [3- (triethoxysilyl) propyl] tetrasulfide (TEST), but preferably with 3H-l, 2-benzodithiol-3-one-l, l dioxide (the so-called BEAUCAGE reagent ) as a sulfurizing reagent.
  • TETD Tetraethylthiuramdisulfide
  • TEST tetrasulfide
  • 3H-l, 2-benzodithiol-3-one-l, l dioxide (the so-called BEAUCAGE reagent ) as a sulfurizing reagent.
  • the sulfurization reagent is used at RT at 1.0 to 1.5 equivalents per P atom.
  • the selenization is carried out (preferably under protective gas) preferably with potassium selenocyanate or 3H-l, 2-Benzothiaselenol-3-one, particularly preferably 3H-l, 2-Benzothiaselenol-3-one as a selenation reagent.
  • the selenization reagent is used at RT at 1.0 to 1.5 equivalents per P atom.
  • step e either the O-alkyl ester and / or the glycoside protecting groups are split off.
  • the cleavage of the O-alkyl ester takes place z. B. by thiophenol / triethylamine in dioxane analogous to the literature 27th
  • the O-alkyl esters can be cleaved by using trimethylsilyl chloride, trimethylsilyl bromide or trimethylsilyl iodide followed by aqueous hydrolysis.
  • the oxygen phosphonates the phosphor loses its chirality, whereas the thiophosphonates retain their chirality.
  • the corresponding salts can be generated.
  • the cleavage of the glycoside protecting groups is preferably carried out by acid hydrolysis, for. B. with trifluoroacetic acid.
  • the deprotected glycoside residues are subject to anomerization, that is, there is a balance between the respective ⁇ - and ß-form. As a result, P diastereomers form again.
  • compounds can be prepared which contain several Carbaboranylreste, such as. B. Oligocarbaboranyl oligophosphonic.
  • Oligocarbaboranyl oligophosphonic for the preparation of this compound is used as meto-carbaborane-containing compound in step a) instead of the meta-c / oso-Carbaborans a compound containing a plurality of Carbaboranylreste such.
  • the synthesis of the biscarbaboranylphosphonite is carried out starting from a carbaborane, preferably meta-closo-carbaborane, by the following steps:
  • T is an alkoxy radical or alkenoxy radical (of the formula Oalkyl or O-Alkenyl) or
  • Triscarbaboranylbisphosphinit or Biscarbaboranylphosphinit thus formed such as. B.
  • the biscarbaboranyl phosphonite formed in step 2 is again deprotonated.
  • a Monodeproton ist ie deprotonation of only one Carbaboranylrestes
  • a double deprotonation ie a deprotonation of both carbaboranyl radicals
  • a double deprotonation is carried out with preferably more than 1.5 equivalents of base.
  • step 1 Carbaboran such. B. meto-carbaborane preferably under inert gas (preferably nitrogen or argon) with 0.75 to 1.25 equivalents, preferably one equivalent of a base as selected above in an organic solvent, simply deprotonated.
  • inert gas preferably nitrogen or argon
  • a base as selected above in an organic solvent
  • an aprotic solvent particularly preferably benzene, toluene or 1,2-dimethoxyethane (DME)
  • DME 1,2-dimethoxyethane
  • the choice of solvent is more critical than in double deprotonation. The best results were achieved with benzene, toluene and 1,2-dimethoxyethane (DME).
  • This first step is preferably carried out at temperatures of -15 0 C to +5 0 C. 0.25 to 1 equivalent, preferably about half an equivalent (in each case relative to the carbaborane), of a compound of the general formula ## STR5 ## are then added to the carbaborane deprotonated in the first step:
  • X halogen (Cl, Br, I) where T is an alkoxy radical or alkenoxy radical or a carbaborane-containing radical or an amine radical of the formula NR 10 R 11 , wherein R 10 and R 11 are each independently selected from methyl, ethyl, isopropyl , n-propyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl.
  • Preferred alkoxy or alkkenoxy radicals on T are as previously selected for R 1 , R 2 , R 3 and R 4 .
  • the two halogen atoms of the compound according to formula 17 are replaced by the two deprotonated Carbaboranreste.
  • the compound according to formula 17 is therefore preferably used in 0.3 to 1 molar equivalents, more preferably in about 0.5 molar equivalents, per molar equivalent based on the carbaborane.
  • the compound according to formula 17 is preferably diluted in an organic solvent and slowly added dropwise under protective gas.
  • the solvent is preferably aprotic (for example selected from benzene, toluene or 1,2-dimethoxyethane (DME)).
  • This second step is preferably carried out at temperatures of -15 0 C to +5 0 C.
  • This biscarbaboranylphosphinite is again deprotonated in a third step in an organic solvent, preferably diethyl ether, benzene, toluene, preferably under protective gas with an excess of a base as described above under a).
  • This third step is preferably carried out at temperatures of -15 0 C to +5 0 C.
  • the deprotonated carbaborane is then added in a fourth step to a solution of organic solvent, preferably diethyl ether, benzene, toluene, of an excessively charged compound of the general formula
  • X halogen (F, Cl, Br or I), wherein R 9 is an alkoxy radical or an amine radical of the formula NR 10 R 11 , wherein R 7 and R 8 are each independently selected from alkyl, alkenyl, wherein
  • R 10 and R 11 are each independently selected from methyl, ethyl, isopropyl, n-
  • Propyl, n-butyl is preferably added under inert gas, whereby a salt elimination
  • This fourth step is preferably carried out at temperatures of -15 0 C to +5 0 C.
  • the compound according to formula 19 is glycosylated.
  • aprotic solvent preferably a polar solvent such.
  • acetonitrile and preferably with 1.0 to 1.5 Equivalent one protected glycoside per P atom and 1.0 to 1.5 equivalents of azolium salt per P atom reacted.
  • the reaction is carried out at RT and is complete after a few hours.
  • the synthesis of bis (bisglycophosphonitocarbaboranyl) phosphinites requires several days at room temperature and can advantageously preferably by heating the reaction solution to 60 to 100 0 C 70 to 90 0 C (z. B. microwave) can be reduced to a few hours.
  • the azolium salt is as selected above and is preferably benzimidazolium triflate, N- (methyl) -imidazolium triflate or N- (phenyl) imidazolium trifate.
  • radicals R 1 , R 2 , R 4 , R 5 or R 6 is a phosphate or diphosphate, preferably after the monoglycolization, phosphorylation is carried out as described above.
  • glycosylation is, as described above, oxidized in situ, sulfurized or selenated and purified by chromatography.
  • the oxidation is preferably carried out by an iodine / water mixture or an organic peroxide, such as te / t-butyl hydroperoxide, more preferably by te / t-butyl hydroperoxide. This will be the
  • Peroxide is preferably present at RT in excess, preferably from 1.0 to 1.5 equivalents per
  • the sulfurization is preferably carried out under protective gas preferably by 3H-l, 2-benzodithiol-3-one-l, l-dioxide (the so-called BEAUCAGE reagent).
  • the sulfurizing reagent is preferably used at RT in preferably 1, 0 to 1, 5 equivalents per P atom.
  • the selenization is preferably carried out under inert gas preferably by potassium selenocyanate or by 3H-l, 2-benzothioselenol-3-one, more preferably by 3H-l, 2-benzothioselenol-3-one.
  • the oxidizing agent is preferably at RT in preferably 1.0 to 1.5 equivalents per P
  • either the O-alkyl ester and / or the glycoside protecting groups are split off.
  • the cleavage of the O-alkyl ester is carried out, for example, by thiophenol / triethylamine in dioxane or by using trimethylsilyl chloride, trimethylsilyl bromide or trimethylsilyl iodide and subsequent aqueous hydrolysis. By ion exchange, the corresponding salts can be generated.
  • the cleavage of the glycoside protective groups is carried out by acid hydrolysis.
  • Part of the invention is also a process for the preparation of the compound of the invention using Carbaboranyldialkylaminophosphoniten and reaction with protected glycosides using azolium salts as activating reagent.
  • the invention also relates to the compounds of the general formula which are obtained as intermediates in the preparation of the compounds according to the invention
  • R 9 is an alkoxy radical or an amine radical of the formula NR 10 R 11 , wherein R 7 and R 8 are each independently selected from alkyl, alkenyl, wherein R 10 and R 11 are each independently selected from alkyl, alkenyl.
  • radicals R 7 , R 8 , R 10 and R 11 are each independently selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl.
  • the radicals R 7 , R 8 , R 10 and R 11 are preferably branched or unbranched alkyl or alkenyl radicals having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, wherein the individual radicals R 7 , R 8 , R 10 and R 11 are different or identical to each other. In the case that both R 10 and both R 11 are methyl radicals z.
  • both radicals R 9 N (CH 3 ) 2 .
  • (CB) n is, as described above, a chain of meta and / or ⁇ -carbaborane radicals linked directly or via divalent radicals, where n denotes the number of carbaborane radicals and is an integer from 1 to 4.
  • Preferred alkoxy radicals on R 9 and further preferred alkyl radicals on R 7 and R 8 are as defined above.
  • preferred carbaboranyl bisphosphonites have the following formula
  • carbaboranylbisphosphonites have the following formula
  • R 7 , R 8 , R 9 and T are each as defined above.
  • the invention also provides the use of said intermediates as starting materials for the preparation of Carbaboranylphosphonaten.
  • 1, 1 '- bis [[7,7'-bis (bis- ⁇ /, ⁇ / -dimethylamido) phosphonito)] - 1, 7-dicarba-c / oso-dodecaboran (12) yl ⁇ -O-methylphosphinit are suitable as starting materials for the preparation of Biscarbaboranylphosphonaten.
  • Another component of the invention is accordingly a shortened production process starting from the intermediates mentioned.
  • This shortened process thus comprises only steps c.) To e.) Of the process described at the outset: c.) Glycosylation of a compound according to formula 15, 16, 19 or 20 by reaction with a glycoside protected up to a hydroxy group or thiol group, or Hydroxy group of a linker attached to the glycoside with the addition of an azolium salt, d.) Oxidation, sulfurization or selenation, e.) Cleavage of the O-alkyl ester and / or the glycoside protecting groups.
  • Steps c.) To e.) are performed as described above.
  • the invention is explained in more detail below by exemplary embodiments, without limiting the invention to these:
  • Embodiment 1 Synthesis of 1,7-bis (7-yl-dimethylamidomethylphosphonito) -l, 7-dicarba-c / oso-dodecaborane (12)
  • IR: v 2929, 2892, 2833, 2801 (CH stretching vibrations); 2601 (BH vibration); Not assigned: 2378; 2161, 2048, 1958, 1849, 1778, 1649, 1482, 1451, 1409, 1345, 1287, 1193, 1141, 1088, 1034, 977, 912, 877, 848, 827, 799, 746, 675, 632, 589, 501, 462, 433
  • Embodiment 2 Synthesis of 1,7-bis ( ⁇ yV-diisopropylamidomethylphosphonito) -1,7-dicarba-c / oso-dodecaboran (12)
  • the Dilithiocarbaboran suspension was then slowly added to a solution of 3.7 ml (20.6 mmol) ⁇ /, ⁇ / -Diisopropylamidomethylchlorphosphit in 10 ml of diethyl ether via a cannula. After the addition was still 30 min. in an ice bath and stirred overnight at RT. It was removed from the precipitated lithium chloride and the diethyl ether was condensed off. The viscous residue was subjected to vacuum distillation. At a bath temperature of 70 0 C and a pressure of 3 • 10 3 mbar, the by-products were distilled off. The product remained as a light yellow oil. Yield: 3.73 g (80%).
  • the combined extracts were evaporated to dryness, then dissolved in 4 ml of 90% TFA and stirred at RT for 40 min.
  • the product fractions were then concentrated to dryness and lyophilized several times.
  • the resulting white powder was then dissolved in 15 ml of water and stirred with 10 ml of Amberlite IR-120 ion exchanger (Na form) for 36 h at RT. It was filtered and the resin washed several times with water.
  • Embodiment 7 Synthesis of 1,7-bis [bis (7V, iV-dimethylamidophosphonito)] - 1, 7-dicarba-c / oso-dodecaborane (12)
  • the Dilithiocarbaboran suspension was then slowly added dropwise via cannula to a solution of 2.16 g (14.02 mmol) of bis (N, ⁇ / -dimethylamido) chlorophosphite in 15 ml of diethyl ether. After the addition was still 30 min. in an ice bath and stirred overnight at RT. It was removed from the precipitated lithium chloride and the diethyl ether was condensed off. The residue was extracted with hexane and the extract stored in a freezer to crystallize the product. Yield: 1.58 g (60%).
  • IR: v 2999, 2974 (CH valence vibrations); 2603, 2575 (BH vibration); 1477, 1448 (CH deformation vibrations) not assigned: 2886, 2837, 2791, 1615, 1272, 1190, 1079, 1061, 966, 870, 844, 817, 798, 735, 686, 650, 625, 585, 506, 486, 421
  • X-ray crystal structure analysis The compound crystallizes in the triclinic space group P 1 with 4 molecules in the unit cell.
  • Fig. 1 shows the ORTEP representation of the 1,7-bis [bis (N, ⁇ / -dimethylamido) phosphonito] -l, 7-dicarba-c / ⁇ 5 ⁇ -dodecaborane (12); Atoms are shown with 50% probability.
  • the reaction solution was then added 30 ml of EA and extracted with 3 x 30 ml of saturated NaCl solution.
  • the organic phase was then dried over magnesium sulfate.
  • the desiccant was drained off and the filtrate was concentrated.
  • the honey-like residue was then taken up in a mixture of EE / cyclohexane (1: 1) and purified by column chromatography. Yield: 1.88 g (70%)
  • the spectroscopic data obtained are identical to the data listed under a.).
  • Embodiment 10 Synthesis of 0.0 ', O ", O” -Tetrakis (1,2,3-di-O-isopropylidene-6-deoxy- ⁇ -D-galactopyranos-6-yl) - [l, 7-dicarba-c / oso-dodecaborane (12) -l, 7-diyl] bis (phosphonothioate) in the microwave at 80 0 C
  • Embodiment 11 Diastereomeric mixture 0.0 ', 0 ", 0'" - tetrakis (6-deoxy-D-galactopyranos-6-yl) - [l, 7-dicarba-c / oso-dodecaborane (12) -l, 7 diyl] bis (phosphonothioate)
  • Embodiment 12 Synthesis of 7,7'-bis [7VyV-dimethylamido-0-methylphosphonito] -1,1-bis [1, 7-dicarba-c / oso-dodecaborane (12)]
  • IR: v 3452 (H 2 O), 2975, 2932, 2895, 2843, 2833, 2801 (CH stretching vibrations); 2665, 2652, 2615, 2598, 2579 (BH vibrations); not assigned: 1648, 1482, 1463, 1449, 1410, 1288, 1262, 1190, 1140, 1083, 1064, 1028, 975, 934, 906, 894, 860, 836, 812, 765, 748, 728, 678, 629, 604 , 514, 494, 456, 433
  • X-ray crystal structure analysis The meso-diastereomer crystallizes in the monoclinic space group P2 ⁇ / n with two molecules in the unit cell. 2 shows the ORTEP representation of the 7,7'-bis- [N, ⁇ / -dimethylamido-O-methylphosphonito] -l, r-bis [l, 7-dicarba-c / ⁇ 5 ⁇ -dodecaborane (12)] ; Atoms are shown with 50% probability.
  • Example 13 Synthesis of 7,7'-bis [bis (7V r / V-dimethylamido) phosphonito] -l, l 'to [l, 7-dicarba-c / oso-dodecaborane (12)]
  • the Dilithiobiscarbaboran suspension was then slowly added dropwise via cannula to a solution of 0.58 ml (4.39 mmol) of bis (N, ⁇ / -dimethylamino) chlorophosphane in 15 ml of diethyl ether. After the addition was still 30 min. in an ice bath and stirred overnight at RT. It was removed from the precipitated lithium chloride and the diethyl ether was condensed off. The residue was extracted with hexane and the extract stored in a freezer to crystallize the product. The obtained crystals were suitable for X-ray crystal structure analysis. Yield: 0.65 g (62%) Melting point: 162-164 0 C.
  • X-ray crystal structure analysis The compound crystallizes in the monoclinic space group P 1 with a molecule in the unit cell.
  • 3 shows the ORTEP representation of the 7,7'-bis- [bis (N, ⁇ / -dimethylamido) phosphonito] -l, r-bis [l, 7-dicarba-c / ⁇ 5 ⁇ -dodecaborane (12)] ; Atoms are shown with 50% probability.
  • Embodiment 14 Synthesis of tetrakis (1, 2: 3,4-di-O-isopropylidene-6-deoxy- ⁇ -D-galactopyranos-6-yl) - ⁇ 1,1 -bi [1, 7-dicarba-c / oso-dodecaborane (12) -7,7-diyl] bis (phosphonate)
  • honey-like residue was then taken up in a mixture of EE / n-hexane (1: 1) and purified by column chromatography. A second column chromatographic purification in EE / cyclohexane (1: 1) gave the product as a white foam.
  • IR (KBr, ⁇ T in cm “1 ): 2988, 2936 (CH valence oscillations); 2621 (BH oscillation); unassigned: 2250 (w), 1630 (w), 1457 (w), 1382 (m) , 1257 (s), 1213 (s), 1170 (m), 1146 (w), 1115 (w), 1073 (s), 1006 (s), 905 (w), 862 (w), 806 (w) , 764 (w), 731 (w), 689 (w), 645 (w), 554 (w), 512 (w), 478 (w)
  • Embodiment 15 Diastereomeric mixture Tetrakis (6-deoxy-D-galactopyranos-6-yl) - ⁇ 1,1-bi [1, 7-dicarba-c / oso-dodecaborane (12) -7,7-diyl] bis (phosphonate )
  • Example 16 Synthesis of 0.0 ', 0 ", 0' tetrakis (1, 2: 3,4-di-O-isopropylidene-6-deoxy- ⁇ -D-galactopyranos-6-yl) - ⁇ 1, 1 -bi [1, 7-dicarba-c / oso-dodecaboran (12) -7,7'-diyl] bis (phosphonothioate) in the microwave at 80 0 C.
  • the product fractions were then concentrated to dryness and lyophilized several times, whereby a white powdery solid could be obtained.
  • reaction solution was then heated briefly to reflux, whereby the solid completely dissolved. The course of the reaction was monitored by 31 P-NMR spectroscopy of the reaction solution. After about 3 hours the conversion was complete. Subsequently, 0.22 g (1.10 mmol) of powdered BEAUCAGE reagent (3H-1,2-benzodithiol-3-one-1,1-dioxide) was added and stirred at RT for 2 h. The reaction solution was then added to 20 ml of EA and saturated with 3 x 20 ml. NaCl solution extracted. The organic phase was then dried over magnesium sulfate. The desiccant was drained off and the filtrate was evaporated.
  • powdered BEAUCAGE reagent 3H-1,2-benzodithiol-3-one-1,1-dioxide
  • IR (KBr, ⁇ T in cm 1 ): 2989 (m), 2937 (m) (CH valence oscillations), 2621 (s) (BH valence oscillations); unassigned: 1860 (w), 1456 (w), 1382 (m), 1306 (w), 1256 (m), 1213 (w), 1171 (m), 1146 (w), 1072 (w), 1029 ( w), 1006 (w), 905 (w), 888 (w), 838 (m), 768 (w), 730 (w), 691 (w), 665 (w), 608 (w), 570 ( w), 512 (w), 492 (w)
  • Embodiment 19 Diastereomeric mixture Disodium 0.0 "-bis (6-deoxy-D-galactopyranos-6-yl) - (1,1-bi [1,7-dicarba-c / oso-dodecaborane (12)] -7 , 7'-diyl ⁇ bis (phosphonothioate)
  • H-4SS 4.10 (m, 4H, CH 2 O, CC + ⁇ form); 4.22 (s, 2H, H-5 ⁇ ); 4.63 (m, 2 ⁇ , H-Iß, 3 J ⁇ not determinable); 5.24 (m, 2H, H-l ⁇ )
  • Embodiment 21 disodium-0,0'-bis (6-deoxy-D-galactopyranos-6-yl) - ⁇ 1, l -bi [l, 7-dicarba-c / oso-dodecaborane (12)] - 7, 7'-diyl ⁇ bis (phosphonate)
  • Embodiment 22 Synthesis of 1,1'-bis [l, 7-dicarba-c / oso-dodecaboran (12) yl] -7V1-dimethylamidophosphinite
  • the dilithio salt was then slowly canned to a solution of 0.43 ml (3.6 mmol) of N, ⁇ / -Dimethylamidomethylchlorphosphit in 10 ml of diethyl ether. After the addition was still 30 min. in an ice bath and stirred overnight at RT. It was filtered off from the precipitated lithium chloride and the diethyl ether was condensed off. The viscous residue was subjected to vacuum distillation. At a bath temperature of 70 ° C. and a pressure of 3-10 " mbar, most by-products were distilled off, leaving the product as a pale yellow oil with a purity of 87% It .31 P-NMR back Yield: 0.67 g (65 %).
  • Embodiment 24 Synthesis of 1,1'-bis [1,4-dicarba-c / oso-dodecaboran (12) yl] methylphosphinite
  • X-ray crystal structure analysis The compound crystallizes in the orthorhombic space group P2i2i2i with 4 molecules in the unit cell.
  • Fig. 9 shows the ORTEP plot of the l, l '-Bis [l, 7-dicarba-c / ⁇ 5 ⁇ -dodecaboran (12) yl] -methylphosphinites; Atoms are shown with 50% probability.
  • Example 25 1,1-bis [7,7'-bis (7 ⁇ yV'-dimethylamidomethylphosphonito) -l, 7-dicarba-c / oso-dodecaboran (12) yl] methylphosphinite
  • Embodiment 26 Diastereomeric mixture 0.0 "bis (1,2,3-di-O-isopropylidene-6-deoxy- ⁇ -D-galactopyranos-6-yl) -0 ', 0'" - dimethyl- ⁇ (methoxyphosphoryl) bis [l, 7-dicarbazo / oso-dodecaboran (12) -7,1-diyl] -bis (phosphonate)
  • the Dilithiocarbaboran suspension was then slowly added dropwise via cannula to a solution of 1.08 g (7.01 mmol) of bis (N, ⁇ / -dimethylamido) chlorophosphite in 10 ml of diethyl ether. After the addition was still 30 min. in an ice bath and stirred overnight at RT. It was filtered off from the precipitated lithium chloride and the diethyl ether was condensed off. The residue was extracted with hexane and the extract stored in a freezer to crystallize the product. Yield: 0.72 g (55%).
  • IR: v 2999, 2974 (C-H stretching vibrations); 2603, 2575 (B-H oscillation); 1477, 1448 (C-H deformation vibrations) not assigned: 2886, 2837, 2791, 1615, 1272, 1190, 1079, 1061, 966, 870, 844, 817,
  • X-ray crystal structure analysis The compound crystallizes in the monoclinic space group P2i / n with 2 molecules in the unit cell.
  • Fig. 10 shows the ORTEP representation of the 1,12-bis [bis (N, ⁇ / -dimethylamido) phosphonito] -l, 12-dicarba-c / ⁇ 5 ⁇ -dodecaborane (12) s; Atoms are shown with 50% probability.
  • Embodiment 28 Synthesis of tetrakis (1,2,3-di-O-isopropylidene-6-deoxy- ⁇ -D-galactopyranos-6-yl) - [l, 12-dicarba-c / oso-dodecaboran (12 ) -l, 12-diyl] bis (phosphonate)
  • Exemplary embodiment 31 Determination of the cytotoxicity of (R PI , S PI : R P2 , S P2 ) -O, O " - bis (1,2,4-di-O-isopropylidene-6-deoxy- ⁇ -D) galacto-pyranos-6-yl) -0 ', 0'-dimethyl [l, 7-dicarba-c / oso-dodecaboran (12) -l, 7-diyl] bis (phosphonate) by colony formation assay
  • Colony formation assay (Clonogenic assay) according to the protocol of H. NAKASAWA et al., Anticancer Res., 2003, 23, 4427. For this purpose, in each case 3 samples with 250 colonies (seed) of the cell line EMT6 / KU were transported in a cell culture dish different concentrations of the substance to be tested and 3 control samples without the substance to be tested incubated for 24 hours. After incubation, the number of surviving colonies was determined. The results are summarized in Tables 1 and 2 below, and FIGS. 4 and 5:
  • Embodiment 32 Determination of cytotoxicity of the diastereomeric mixture of the (Rpi, Spi: Rp2, Sp2) -0.0 'bis (l, 2: 3,4-di-O-isopropylidene-6-deoxy- ⁇ -D-galacto -pyranos-6-yl) -0, 0 "-dimethyl- [1, 7-dicarba-c / oso-dodecaboran (12) -1,7-diyl] bis (phosphonate) by MTT assay
  • E proportion of surviving cells
  • Eo fraction of surviving cells compared to the sample at a concentration of 0 ⁇ mol / L.
  • Embodiment 33 Resazurin assay for determining cell vitality
  • the cervical carcinoma cells of the line HeLa were seeded in 96-well microtiter plates and cultured for 24 h at 37 0 C and 7.5% CO 2 gassing in air. Subsequently, it was incubated with several concentrations of the substance to be examined in fetal calf serum for 24 h. Then the medium was removed and incubated for 2 h with a mixture of resazurin / medium (1:10). The proportion of resofurin formed is directly proportional to the proportion of living, metabolically active cells and can be measured in the multiwell reader at 550 nm against 595 nm by fluorimetry. The mean values from two measurements are given.
  • Fig. 11 shows the proportion of surviving cells divided by the proportion of surviving cells in the control plate as a function of the concentration of disodium O, O "-bis (6-desoxy-D-galactopyranos-6yl) - [1, 7 -dicarba-c / ⁇ 5 ⁇ -dodecaborane (12) -l, 7-diyl] bis (phosphonothioate) and disodium O, O "-bis (6-deoxy-D-galactopyranos-6yl) - [1-7 dicarba-c / ⁇ 5 ⁇ -dodecaborane (12) -l, 7-diyl] bis (phosphonate).
  • Fig. 12 shows the proportion of surviving cells divided by the proportion of surviving cells in the control plate, depending on the concentration of the diastereomeric mixture of O, O ', O ", O"' tetrakis (6-deoxy-D-galactopyranos -6-yl) - [1, 7-dicarba-c / ⁇ 5 ⁇ -dodecaborane (12) -1,7-diyl] bis (phosphonothioate) and tetrakis (6-deoxy-D-galactopyranos-6-yl) - [l , 7-dicarba-c / ⁇ 5 ⁇ -dodecaborane (12) -l, 7-diyl] bis (phosphonate).
  • the concentration of the diastereomeric mixture of O, O ', O ", O"' tetrakis (6-deoxy-D-galactopyranos -6-yl) - [1, 7-dicarba-c / ⁇ 5
  • Results show very low cell toxicity for both compounds with EC50 values of 29.0 and 14.0 mM, respectively.
  • Table 9 Measurements of cytotoxicity of disodium O, O'-bis (6-deoxy-D-galactopyranos-6-yl) - ⁇ 1,1'-bi [1, 7-dicarba-c / oso-dodecaboran ( 12)] - 7,7'-diyl ⁇ bis (phosphonate)
  • Table 10 Measurements of the cytotoxicity of the diastereomeric mixture of disodium O, O 'bis (6-deoxy-D-galactopyranos-6-yl) - ⁇ 1,1'-bi [1,7-dicarba-c / ⁇ 5 ⁇ -dodecaborane (12)] - 7,7'-diyl ⁇ bis (phosphonothioate)
  • Figure 13A shows the proportion of surviving cells divided by the proportion of surviving cells in the control plate versus the concentration of disodium O, O "-bis (6-desoxy-D-galactopyranos-6-yl) - ⁇ 1 , 1'-bi [1, 7-dicarba-c / oso-dodecaboran (12)] - 7,7'-diyl ⁇ bis (phosphonate).
  • FIG. 13B shows the proportion of surviving cells divided by the proportion of surviving cells in the control plate as a function of the concentration of diastereomeric mixture of disodium O, O "-bis (6-deoxy-D-galactopyranos -6-yl) - ⁇ 1,1'-bi [1,7-dicarba-c / oso-dodecaboran (12)] - 7,7'-diyl ⁇ - bis (phosphonothioate) increased cell toxicity with an ECso value of 2.1 mM.
  • the following abbreviations are used in the description of the invention: or respectively, for example, for example

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindung der allgemeinen Formel (I) wobei A für Sauerstoff, Schwefel oder Selen steht, (CB)n und (CB)m stehen jeweils für ein Carbaboran oder eine Kette von Carbaboranen. R1 ist ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Alkenoxy, O-Glycosid, Thioglycosid und Glycosylamin, PO42- oder P2O73- und A-M+. R2 und R4 sind ausgewählt aus O-Glycosidrest, Thioglycosidrest, Glycosylaminrest, PO42- oder P2O73- und A-M+. R3 ist ausgewählt aus Alkoxy, Alkenoxy, O-Glycosid, Thioglycosid, Glycosylamin oder ein Phosphonatrest. Durch ihren Gehalt an Zuckerresten binden die erfindungsgemäßen Verbindungen spezifisch an Rezeptoren auf der Oberfläche von karzinogenen Zellen. Zusätzlich wirken die Verbindungen durch die Phosphonatgruppen als Phosphatmimetika, wodurch eine Bindung speziell an calciumreiches Tumorgewebe erfolgt. Vorteilhaft sind die Verbindungen selbst nicht toxisch, weisen eine geringe unspezifische Proteinbindung auf und sind gut wasserlöslich. Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere in der Radio-Onkologie, sowie Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte, die während des Herstellungsverfahrens erhalten werden.

Description

Neue chemische Verbindungen und deren Verwendung in der Medizin, insbesondere für die Verwendung in der Tumortherapie
Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen und deren Verwendung in der Medizin, insbesondere für einen Einsatz in der Tumortherapie mittels Bor-Neutronen-Einfang- Therapie (Boron Neutron Capture Therapy = BNCT) und zur Behandlung von rheumatoider Arthritis in der Bor-Neutronen-Einfang-Synovectomie (Boron Neutron Capture Synovectomy = BNCS).
Das Ziel einer Krebstherapie ist eine hinreichende Selektivität, um normale Zellen zu schützen und alle malignen Zellen zu zerstören, da eine kleine Zahl zurückbleibender maligner Zellen zu einer erneuten Krebsbildung, Metastasenbildung u.a. führen kann. Ein binäres System, bei dem zwei nichttoxische Komponenten erst beim Zusammentreffen in Tumorzellen das eigentliche Cytotoxin bilden, stellt eine ideale Therapie dar.
Die Bor-Neutronen-Einfang-Therapie (BNCT = Boron Neutron Capture Therapy) geht auf das bereits 1936 von LOCHER1 vorgeschlagene Konzept einer binären Krebstherapie zurück. Eine der beiden Komponenten ist eine nichttoxische, mit dem 10B-Isotop angereicherte Borverbindung, die über eine ausreichende Tumorselektivität verfügt. Die andere Komponente stellt eine nichtionisierende Neutronenstrahlung dar, die mit dem 10B eine Kernreaktion eingeht. Dazu werden thermische Neutronen verwendet. Die nachfolgende Reaktionsgleichung zeigt die Reaktion des Bors mit thermischen Neutronen (nth) und anschließender Zerfallsreaktionen:
Figure imgf000003_0001
Die auf das 7Li- und das 4He-Teilchen der BNC-Reaktion übertragene kinetische Energie wird an das umgebende Gewebe abgegeben. Da die energiereichen Folgeprodukte schwere Teilchen sind, vollzieht sich der Energieübertrag schnell und auf einer sehr kurzen Wegstrecke. Die Lineare- Energieübertragungs(LET)-Geschwindigkeit ist bei diesen Spezies hoch, und die enorme Energie, die bei der Neutroneneinfangreaktion freigesetzt wird, ist daher in einem sehr kleinen Volumen konzentriert. Aufgrund dieser hohen Energiedichte werden vor allem die Zellen geschädigt, in denen die LET-Teilchen entstanden sind. Eine Schädigung gesunder Nachbarzellen, die keine 10B- Atome enthalten, wird dadurch weitgehend verhindert. Die Anforderungen an eine erfolgreiche BNCT sind:
1.) um eine ausreichende Schädigung des Tumorgewebes zu erreichen, muss die
Konzentration an 10B zwischen 20 und 35 μg pro Gramm Tumor liegen; 2.) Ausreichende Tumorselektivität und 3.) niedrige Cytotoxizität, sowie hohe Wasserlöslichkeit der Borverbindungen.
Obwohl seit den 1960ern verschiedene tumorselektive Borverbindungen synthetisiert und getestet wurden, sind bisher keine ausreichend tumorselektiven Verbindungen gefunden worden. Einen Überblick über die verschiedensten Substanzklassen von BNCT-Reagenzien geben z.B.: A. H. SOLOWAY et al.2 und J. F. VALLIANT et al.3.
Phosphorhaltige Borverbindungen wurden auch als BNCT-Reagenzien untersucht. KACZMARCZYK et al. untersuchten 19754 die Phosphate und Pyrophosphate von Dodecaboranen. Die nachfolgende Formel zeigt das Dinatriumsalz von Dodecaboranylmonophosphat:
Figure imgf000004_0001
Diese Verbindungen zeigten eine relativ hohe Aufnahmerate in Tumoren. Von TJARKS et al. wurden 2001 Dodecahydro-c/oso-dodecaboratsubstituierte Bisphosphonate synthetisiert5 und auf Tumorselektivität hin untersucht6 :
Figure imgf000004_0002
Carbaboranylsubstituierte Monophosphonate wurden von LEMMEN et al. zur Behandlung von calciumreichen Tumoren vorgeschlagen, da einfache Phosphonate eine hohe Affinität zu Knochenzellen haben 7 ' 8 Carbaboranylpolyphosphonsäuren wurden mit einer ähnlichen Anwendung bereits in EP 0068584 beschrieben. JP 11-080177 offenbart eine ähnliche Verbindung, die Carbaboranylbisphosphonsäure, für den Einsatz in der BNCT, wobei hier die Bisphosphonsäurereste über einen Alkylspacer mit dem o/t/zo-Carbaboran verbunden sind:
Figure imgf000005_0001
Borreiche Oligophosphate der Struktur:
Figure imgf000005_0002
wurden in WO 96/00113 als BNCT-Reagenz für die Behandlung von Tumoren mit schneller Neutronenstrahlung vorgeschlagen. Der Transport zu den malignen Zellen soll durch Verwendung von Transportmolekülen, wie z.B. unilamellaren Liposomen erfolgen.
Aufgrund ihrer geringen Eigentoxizität und hohen Wasserlöslichkeit sind Kohlenhydrate hervorragend geeignet, die Hydrophobie des Carbaboranylrestes zu kompensieren und dadurch die nichtspezifische Proteinbindung zu begrenzen. In den letzten 15 Jahren rückte ihr Potenzial zur molekularen Erkennung von Tumorzellen in den Blickpunkt der BNCT-Forschung. Die Erkennung beruht auf der Bindung bestimmter Kohlenhydrate an Lectinrezeptoren. Endogene Lectine befinden sich auf der Oberfläche sowohl von gesunden als auch malignen Zellen und dienen als spezifische Rezeptoren, sowie zur Vermittlung von Endocytose von spezifischen Glycokonjugaten. 9 ' 10 ' n Während die Endocytose durch die Erkennung und Bindung von Glycosidresten von Oligosacchariden durch Lectine ausgelöst wird, spielt dagegen die Größe und Zusammensetzung des Aglycons eine untergeordnete Rolle.9 Die Transformation von einer gesunden zu einer Tumorzelle geht häufig mit einer Änderung der Lectinzusammensetzung und einer Überexprimierung bestimmter Lectine einher. So spielt das lactosebindende Lectin (LBL) auf der Tumorzelloberfläche eine wichtige Rolle für das metastatische Wachstum des Tumors.12 Die Bindung von Borclustern an Oligosaccharidliganden führt zu borhaltigen Neoglycokonjugaten, die möglicherweise zu einer selektiven Anreicherung von Bor in Tumorzellen führen. 13 Die Oligosaccharidreste wurden dabei über einen Spacer und einen geeigneten Prespacer an einen Carbaboran-13'14 oder c/oso-Dodecaboratcluster15 geknüpft, um eine ausreichende Flexibilität und einen besseren Zugang zu dem Lectin zu ermöglichen:
Figure imgf000006_0001
Aber auch mono- und disubstituierte Glucosyl- oder Lactosylcarbaborane ohne Spacer wurden dargestellt.16
Die Gruppe von D. GABEL synthetisierte BSH-substituierte Thioglycoside von Glucose,
Mannose und Galactose. Borverteilungsstudien dieser Substanzen in C57/bl Mäusen mit einem
B16 Melanom zeigten, dass sich die galactosylsubstituierte Verbindung am besten im Tumor anreicherte.17
Eine andere Strategie verfolgt das Prodrugkonzept, bei dem hochwasserlösliche, untoxische
Carbaboranylglycoside, wie z.B. ein Glucosid oder Maltosid eingesetzt werden:18
Figure imgf000006_0002
Diese können aufgrund ihrer Hydrophilie nicht die Zellmembran durchqueren. Ein Konjugat aus Glucohydrolasen und monoklonalen Antikörpern kann nach Bindung an ein tumorassoziiertes Antigen an der Oberfläche maligner Zellen durch enzymatische Hydrolyse den Zuckerrest abspalten. Der freigesetzte lipophilere Carbaboranylalkohol kann dann in die Zelle transportiert werden. Die Glycosidderivate selbst zeigten allerdings auch schon eine hohe Anreicherung in Tumorzellen.19 Zur Erhöhung der Stabilität gegen Glucohydrolasen wurden auch C- verknüpfte Glycoside synthetisiert. Ein Konzept, wie sich diese Verbindungen anreichern sollen, fehlt. Die EC5o-Werte dieser Verbindungen liegen bei etwa 0,4 mM. Für einen Einsatz in der BNCT werden aber Konzentrationen zwischen 2 und 3 mM bzw. etwa 100 mg Bor pro kg Körpergewebe benötigt. Deshalb wies ein Carbaboranylmaltosid auch schon bei einer Konzentration von 25 mg Bor pro kg Körpergewicht in Wistar-Ratten toxische Nebenwirkungen auf.
Die erhöhten Konzentrationen an Fucosyltransferase nutzen carbaboranhaltige L-Fucosederivate, um eine Anreicherung im Tumorgewebe zu erzielen.20
Ein anderer Ansatzpunkt zielt auf den enormen Energiebedarf der Tumorzellen. So nehmen maligne Zellen gierig Glucose auf, um ihren gesteigerten Energiebedarf zu decken. In Tumorzellen wird die Glucose selbst bei ausreichender Zufuhr an Sauerstoff durch Glycolyse verstoffwechselt (sogenannter WARBURG-Effekt), 21 ' 22 obwohl dabei nur zwei Moleküle Adenosintriphosphat (ATP) im Gegensatz zu 36 Molekülen bei Verstoffwechselung unter Sauerstoffbeteiligung im KREBS-Zyklus entstehen. Der dadurch erhöhte Bedarf an Glucose muss durch die gesteigerte Aufnahme dieses Zuckers gedeckt werden.
Für diesen Zweck wurden Glucuronsäurederivate von o/t/zo-Carbaboranen für die Bindung an Glucosetransportproteine (GLUT) vorgeschlagen.23 Die Verknüpfung des Carbaborans erfolgt dabei über die 6-Position des Zuckers, da diese nicht für die molekulare Erkennung benötigt wird. Dieses Konzept wurde auch für glycosylierte Carbaboranyl-aminosäuren postuliert, wobei aber zusätzlich zu der möglichen Bindung an ein GLUT die Aminosäurefunktion eine Konjugation an Peptide ermöglichen soll.24
Figure imgf000007_0001
Keines der bisher synthetisierten BNCT -Reagenzien verfügt über ausreichende Tumorselektivität, ein optimales Verhältnis von Wasserlöslichkeit für den Transport im Blut und Lipophilie für den Transport durch die Zellmembran, sowie über ausreichende in vivo Stabilität.
Deshalb ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen für die Verwendung in der Bor-Neutronen-Einfang-Therapie (Boron Neutron Capture Therapy = BNCT) anzugeben, die insbesondere über ausreichende Zellselektivität, sehr niedrige Cytotoxizität und in vivo Stabilität verfügen.
Die Verbindungen sollen dabei möglichst gezielt von Tumorzellen, insbesondere
Karzinomazellen, aufgenommen werden und sich in diesen anreichern.
Gelöst wird die Aufgabe durch Carbaboranylderivate von Glycophosphonsäureestern, insbesondere Mono-/Oligo-Carbaboranylbis-/oligophosphonsäureester von Glycosiden, der allgemeinen Formel:
Figure imgf000008_0001
In der obigen Formel 1 und den nachfolgenden Formeln steht:
H für 1H (normaler Wasserstoff), 2H (Deuterium) oder 3H (Tritium) und
A für Sauerstoff, Schwefel oder Selen. Die Verbindungen stellen somit Phosphonate,
Thiophosphonate bzw. Selenophosphonate dar.
R1 ist ausgewählt aus Hydroxy (OH), sowie der Gruppe der verzweigten als auch unverzweigten Alkoxyreste (allgemeine Formel OAlkyl), der Alkenoxyreste (allgemeine Formel OAlkenyl), der O-Glycosidreste, Thioglycosidreste und Glycosylaminreste und (z. B. Halogen-, Alkyl- oder Acyl-) substituierte Verbindungen der genannten O-Glycosidreste, Thioglycosidreste oder Glycosylaminreste. Alternativ steht R1 für PO4 2", P2O7 3OdCr A", bevorzugt ausgewählt aus O", S" oder Se" (d. h. einen einfach geladenen Sauerstoff, Schwefel oder Selen) und ein entsprechendes Gegenion M+. Das Gegenion M+ ist bevorzugt ein Ammoniumkation der Formel [NR4J+ oder ein Phosphoniumkation der Formel [PPM]+ mit R = Alkyl oder ein Kation eines Elementes, welches bevorzugt ausgewählt ist aus einer der folgenden Gruppen: I. Alkalimetalle, wie z.B. Li, Na, K,
IL Erdalkalimetalle, wie z.B. Mg, Ca, Sr, Ba
III. Übergangsmetalle, wie z.B. Sc, Y, Ti, Zr, Fe, Co, Ni, Cu, Zn
IV. Elementen der Gruppe 13, wie z.B. Al, Ga, In.
Bevorzugte R in [NR4J+ oder [PR4J+ sind ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl oder ώo-Propyl, /7-ButyL
M+ steht sowohl für einfach als auch mehrfach positiv geladene Ionen.
Im Falle das R1 ein Phosphat- (PO4 2") oder Diphosphatrest (P2Oy3') ist, enthält die Verbindung bevorzugt ebenfalls Gegenionen die wie oben ausgewählt sind.
R2 und R4 sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe der Alkoxyreste (allgemeine Formel OAlkyl), der Alkenoxyreste, der O-Glycosidreste, Thioglycosidreste und Glycosylaminreste und (z. B. Halogen-, Alkyl- oder Acyl-) substituierte Verbindungen der genannten O-Glycosidreste, Thioglycosidreste oder Glycosylaminreste.
Alternativ steht R2 und /oder R4 für PO4 2", P2O7 3" oder A" ausgewählt aus O , S" oder Se" (d. h. einen einfach geladenen Sauerstoff, Schwefel oder Selen) und ein entsprechendes Gegenion M+, bevorzugt ausgewählt aus den oben genannten Kationen. Auch im Falle das R2 und /oder R4 Phosphat- (PO4 2") oder Diphosphatrest (P2O7 3") sind, enthält die Verbindung bevorzugt ebenfalls Gegenionen ausgewählt aus den oben genannten Kationen.
R ist ausgewählt aus der Gruppe der verzweigten als auch unverzweigten Alkoxyreste (allgemeine Formel OAlkyl), der Alkenoxyreste, der O-Glycosidreste, Thiogylcosidreste, Glycosylaminreste und (z. B. Halogen-, Alkyl- oder Acyl-) substituierte Verbindungen der genannten Reste oder ein Phosphonatrest mit der allgemeinen Formel:
Figure imgf000009_0001
wobei R5 und R6 in Formel 2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxyl (OH), der Gruppe der verzweigten als auch unverzweigten Alkoxyreste (allgemeine Formel OAlkyl), der Alkenoxyreste, der O-Glycosidreste, Thioglycosidreste und Glycosylaminreste und (z. B. Halogen-, Alkyl- oder Acyl-) substituierte Verbindungen der genannten O-Glycosidreste, Thioglycosidreste oder Glycosylaminreste.
Alternativ steht R5 und/oder R6 für PO4 2", P2O7 3" oder A" ausgewählt aus O , S" oder Se" (d. h. einen einfach geladenen Sauerstoff, Schwefel oder Selen) und ein entsprechendes Gegenion M+, bevorzugt ausgewählt aus den oben genannten Kationen. Auch im Falle das R5 und /oder R6 Phosphat- (PO4 2") oder Diphosphatrest (P2O7 3") sind, enthält die Verbindung bevorzugt ebenfalls Gegenionen ausgewählt aus den oben genannten Kationen.
Bevorzugte Alkoxyreste oder Alkenoxyreste an R1 und/oder R3 und/oder R4 und gegebenenfalls R5 und R6 haben eine Kettenlänge von Ci bis C10, vorzugsweise von Ci bis C3, und sind vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy.
Bevorzugte O-Glycosidreste an R1 und/oder R2 und/oder R3 und/oder R4 und gegebenenfalls R5 und R6 sind Mono- oder Disaccharide. Bevorzugte O-Glycosidreste an den Resten R1 bis R6 sind Allose, Altrose, Glucose, Mannose, Gulose, Idose, Galactose, Talose, Lactose, Maltose und Saccharose und (z. B. Halogen- oder Alkyl-) substituierte Verbindungen der genannten O- Glycosidreste. Besonders bevorzugte O-Glycosidreste an den Resten R1 bis R6 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Glucose, Mannose, Galactose, Lactose und Saccharose. Bevorzugte Thioglycosidreste an R1 und/oder R2 und/oder R3 und/oder R4 und gegebenenfalls R5 und R6 sind Thiomono- oder disaccharide. Bevorzugte Thioglycosidreste an den Resten R1 bis R6 sind Thioallose, Thioaltrose, Thioglucose, Thiomannose, Thiogulose, Thioidose, Thiogalactose, Thiotalose, Thiolactose, Thiomaltose und Thiosaccharose und (z. B. Halogenoder Alkyl-) substituierte Verbindungen der genannten Thioglycosidreste. Besonders bevorzugte Thioglycosidreste an den Resten R1 bis R6 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Thioglucose, Thiomannose, Thiogalactose, Thiolactose und Thiosaccharose. Bevorzugte Glycosaminreste an R1 und/oder R2 und/oder R3 und/oder R4 und gegebenenfalls R5 und R6 sind Mono- oder Diglycosylamine. Bevorzugte Glycosylaminreste an den Resten R1 bis R6 sind Glucosamin, N-Acetylglucosamin, Galactosamin, N-Acetylgalactosamin, Lactosamin, N- Acetyllactosamin, Neuraminsäure, N-Acetylneuraminsäure (Sialinsäure) und (z. B. Halogen-, Alkyl- oder Acyl-) substituierte Verbindungen der genannten Glycosylaminreste. Besonders bevorzugte Glycosylaminreste an den Resten R1 bis R6 sind Galactosamin, N-Acetylgalactosamin, Neuraminsäure und N-Acetylneuraminsäure. Ein oder mehrere O-Glycosidrest, Thioglycosidreste und/oder Glycosylaminreste in R1, R2, R3 R4, R5 und/oder R6 sind bevorzugt mit einem Linker (Spacer) Z substituiert, der den O- Glycosidrest, Thioglycosidrest oder Glycosylaminrest mit dem Phosphor verbindet.
Der Linker ist bevorzugt ein divalenter substituierter oder unsubstuierter Alkylrest (Alkdiyl), eine Etherbrücke oder eine Thioetherbrücke mit einem oder mehreren Sauerstoffatomen. Der
Linker hat bevorzugt eine Kettenlänge mit einem bis 10, vorzugsweise 1 bis 4,
Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugte Linker sind ausgewählt aus
Figure imgf000011_0001
In Formel Ll ist i vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 4.
Figure imgf000011_0002
In Formel L2 ist i vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 4.
Die einzelnen K in Formel L2 sind unabhängig voneinander ausgewählt aus CH2, CHOH, O oder
S, wobei mindestens ein K CHOH, O oder S ist.
Bevorzugte Beispiele für Linker gemäß Formel L2 sind:
Figure imgf000011_0003
Im Falle der Linker gemäß Formel 2 (und auch Formel 3 bis 5) ist das Phosphoratom bevorzugt an ein Sauerstoffatom (K = O) gebunden.
Bevorzugte Linker sind ausgewählt aus -CH2- (Methdiyl), -CH2-CH2- (Ethyldiyl) und -CH2- CH2-CH2- (Propdiyl), -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O- und -CH2-O-CH2-CH2-CH2- O-. Der Linker ist bevorzugt mit einer Hydroxylgruppe des Glycosids verethert.
Ein bevorzugtes Beispiel für über einen Linker Z verbundenes Glycosidderivat ist:
Figure imgf000012_0001
wobei A, CB, n, m, R2, R3 und R4 wie oben ausgewählt sind.
Ein Beispiel mit zwei über einen Linker Z = -(CH2)S-O- gebundenen Glycosiden ist:
Figure imgf000012_0002
wobei A" und M+ wie oben ausgewählt sind.
Unter der Bezeichnung Carbaboran (auch Carboran) versteht man ikosaedrische Borcluster, in denen ein oder mehrere BH"-Gruppen formal durch CH-Gruppen ersetzt sind. Neben den geschlossenen (closo) treten auch offene Käfigstrukturen wie nido-, arachno- und hypho- Carbaborane auf. Bevorzugte Carbaboranreste CB sind closo- oder m<io-Dicarbaborane, vorzugsweise unsubstituierte oder substituierte meto-Carbaborane (wie z. B. 1 ,7-Dicarba-closo- dodecaboran(12)) oder para-Carbaborane. o/t/zo-Carbaborane sind weniger bevorzugt. Die substituierten Carbaborane sind bevorzugt an den Boratomen mit Alkylgruppen (bevorzugt Methylgruppen), Deuterium, Tritium, Halogenen (wie Chlor, Brom oder Iod) substituiert. Im Falle des Iod sind alle Isotope, auch die radioaktiven eingeschlossen. Besonders bevorzugt ist das unsubstituierte l,7-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12).
In den erfϊndungsgemäßen Verbindungen sind die Phosphoratome der Formel 1 direkt an ein Kohlenstoffatom eines Carbaboranrestes gebunden.
Da bei einem Teil der Verbindungen die Phosphoratome chiral sind, treten mehrere Diastereomere und Enantiomere auf, die in der vorliegenden Erfindung alle eingeschlossen sind.
(CB)n und (CB)m stehen jeweils für ein Carbaboran oder eine Kette mit n Carbaboranresten. n ist eine ganze Zahl von 1 bis 4, bevorzugt ausgewählt aus 1, 2 und 3. m ist eine ganze Zahl von 0 bis 5, bevorzugt ausgewählt aus 0, 1, 2 und 3. Wenn m = 0, ist R3 direkt an den Phosphor (P) gebunden. Die einzelnen Carbaboranreste der beiden Ketten (CB)n und (CB)m sind entweder direkt über 2 C-Atome miteinander verknüpft, wie z. B. im I,l '-Bis(meto-Carbaboran) oder über einen divalenten Rest mit bevorzugt 1 bis 5 Nichtwasserstoffatomen, bevorzugt ausgewählt aus Kohlenstoff, Phosphor und Silicium.
Bevorzugt ist der divalente Rest ein Phosphinat- oder Phosphinitrest der allgemeinen Formel:
Figure imgf000013_0001
wobei A die oben genannte Bedeutung hat und T ein Alkoxyrest oder Alkenoxyrest (der Formel OAlkyl oder OAlkenyl) oder ein Alkyl oder Arylrest, oder ein Carbaboran-haltiger Rest ist (wie oben zu (CB)n und (CB)m definiert). Bevorzugt hat ein Carbaboran-haltiger Rest T folgende Struktur:
Figure imgf000014_0001
wobei die einzelnen • unabhängig voneinander ausgewählt sind aus B-H, B-Alkyl oder B- HHaallooggeenn,, AA,, RR33 uunndd RR44 ddiiee oobbeenn ggeennaannnntteenn Bedeutungen haben und das obere C im Carbaboran an den Phosphor (s. Formel 3) gebunden ist.
Im Falle, dass der in Formel 1 durch (CB)n mit n = 1 bezeichnete Carbaboranrest ein meta-closo- Carbaboran ist, haben die Verbindungen gemäß Formel 1 folgende Struktur:
Figure imgf000014_0002
wobei in dieser und den nachfolgenden Formeln die einzelnen • unabhängig voneinander ausgewählt sind aus B-H, B-Alkyl oder B-Halogen und wobei A, CB, n und m, sowie R1, R2, R3 und R4 die oben genannten Bedeutungen haben. Im Falle, dass der in Formel 1 durch (CB)n mit n = 1 bezeichnete Carbaboranrest ein para-closo- Carbaboran ist, haben die Verbindungen gemäß Formel 1 folgende Struktur:
Figure imgf000015_0001
wobei in dieser und den nachfolgenden Formeln die •, A, CB, n und m, sowie R1, R2, R3 und R4 die oben genannten Bedeutungen haben.
Im Falle, dass der in Formel 1 bezeichnete Carbaboran-haltige Rest aus Carbaboranresten besteht, die über einen divalenten Phosphonitrest, der einen Carbaboran-haltigen Rest gemäß Formel 4 trägt, verbunden sind, haben die Verbindungen gemäß Formel 1 beispielsweise folgende Struktur:
Figure imgf000015_0002
Vorteilhaft wird in den erfindungsgemäßen Verbindungen über die Phosphonatreste eine ausreichende Calciumaffinität und zum anderen durch die Glycosidreste eine Erkennung durch Lectinrezeptoren auf der Tumorzelloberfläche erreicht. Zusätzlich wirken die Verbindungen durch die Phosphonatgruppen als Phosphatmimetika, wodurch eine Bindung speziell an calciumreiches Tumorgewebe erfolgt. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen werden nachfolgend aufgeführt:
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
wobei A ein Sauerstoff, Schwefel oder Selen darstellt und die Glycoside unabhängig voneinander aus den oben genannten O-Glycosiden (O in Formel 7A oder 7B) oder Thioglycosiden (S in Formel 7A oder 7B) ausgewählt sind;
oder
Figure imgf000017_0002
wobei A" ausgewählt aus O", S" oder Se" (d. h. einen einfach geladenen Sauerstoff, Schwefel oder Selen) und M+ ein Kation ausgewählt aus den oben genannten darstellt und die Glycoside unabhängig voneinander aus den oben genannten ausgewählt sind;
Figure imgf000018_0001
wobei A ein Sauerstoff, Schwefel oder Selen darstellt und die Glycoside unabhängig voneinander aus den oben genannten ausgewählt sind;
Figure imgf000018_0002
wobei A" ausgewählt aus O", S" oder Se" (d. h. einen einfach geladenen Sauerstoff, Schwefel oder Selen) und M+ ein Kation ausgewählt aus den oben genannten darstellt und die Glycoside unabhängig voneinander aus den oben genannten ausgewählt sind;
Figure imgf000018_0003
wobei A" ausgewählt aus O", S" oder Se" (d. h. einen einfach geladenen Sauerstoff, Schwefel oder Selen) und M+ ein Kation ausgewählt aus den oben genannten darstellt und die Glycoside unabhängig voneinander aus den oben genannten ausgewählt sind.
Weitere Beispiele bevorzugter Verbindungen werden nachfolgend angegeben:
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
wobei A" und M+ wie oben ausgewählt sind.
Figure imgf000019_0003
wobei A wie oben ausgewählt ist. Die Herstellung der c/oso-Carbaborane erfolgt in bekannter Weise aus nido- bzw. arachno- Boranen durch Pyrolyse oder elektrische Entladung in Gegenwart von Acetylen (bzw. substituierten Acetylenen) und Lewisbasen, wie Acetonitril, Alkylaminen oder Alkylsulfϊden.
Die folgende Reaktionsgleichung zeigt die Synthese des c/oso-Carbaborans (Wasserstoffatome nur teilweise dargestellt):
Figure imgf000020_0001
Von dem c/oso-[Bi2Hi2]2~-Anion leitet sich durch formalen Austausch von zwei [BH]"-Gruppen durch CH-Gruppen das isoelektronische, neutrale c/θ5θ-Dicarbadodecaboran(12) (C2B10H12) ab. Aufgrund der Ikosaederstruktur sind drei verschiedene Isomere möglich, das 1,2-, das 1,7- und das l,12-Dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12). Oft werden diese Verbindungen auch als ortho-, meta- und/?αra-Carbaborane bezeichnet (Formel 13).
Durch Erhöhung der Temperatur können aus dem o/t/zo-Isomer die beiden anderen thermodynamisch stabileren Isomere erzeugt werden. Die folgende Reaktionsgleichung zeigt die thermisch induzierte Isomerisierung des o/t/zo-Carbaborans:
Figure imgf000020_0002
Die drei Isomere des Carbaborans unterscheiden sich zum Teil erheblich in ihren physikalischen Eigenschaften. So nimmt der Schmelzpunkt von 295 0C für das o/t/zo-Isomer über 272 0C für das meta- bis auf 261 0C für das /?αra-Isomer ab. Gegenüber thermischen, hydrolytischen und oxidativen Einflüssen sind alle drei Isomere stabil. Weiterhin weisen die Wasserstoffatome der beiden CH-Gruppen eine gegenüber den Wasserstoffatomen der BH-Gruppe leicht erhöhte Acidität auf. Darauf beruht die Möglichkeit zur selektiven Funktionalisierung der Kohlenstoffatome durch elektrophile Substitution oder Deprotonierung durch starke Basen und anschließendem Umsatz mit elektrophilen Reagenzien.
Ortho- und meto-Carbaborane lassen sich durch Verwendung von starken Basen unter Abspaltung von Bor in offene, nestförmige m<io-Carbaborane überführen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Arzneimittel, welches mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich vorteilhaft zur Radiotherapie von Tumoren, insbesondere Bor-Neutronen-Einfang-Therapie (BNCT = Boron Neutron Capture Therapy). Der Begriff Tumore schließt dabei im Sinne der Erfindung benigne (gutartige) und maligne (bösartige), d. h. Karzinome mit ein. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von primären und metastasierenden Gehirntumoren (Glioblastoma multiforme), Knochentumoren, sowie zur Behandlung von calcifizierenden Tumoren des Weichteilgewebes, Melanomen, Kopf - und Halstumoren und Lebertumoren.
Für die Bor-Neutronen-Einfang-Therapie werden bevorzugt mit dem 10B-Isotop angereicherte Verbindungen verwendet.
Durch ihren Gehalt an Zuckerresten binden die erfindungsgemäßen Verbindungen spezifisch an Rezeptoren auf der Oberfläche von karzinogenen Zellen. Vorteilhaft sind die Verbindungen selbst nicht toxisch, weisen eine geringe unspezifische Proteinbindung auf und sind gut wasserlöslich.
Bestandteil der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Radiotherapie von Tumoren und Karzinomen durch Verabreichung mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen und anschließender Bestrahlung des Tumorgewebes mit einer Neutronenstrahlung, bevorzugt mit einer Energie von 0,01 eV bis 1 MeV, besonders bevorzugt 0,02 eV bis 25 keV (Bor-Neutronen- Einfang-Therapie - BNCT = Boron Neutron Capture Therapy). Die Neutronenstrahlung wird vorzugsweise aus thermischen (durchschnittlich 0,025 eV) bzw. epithermischen (0,5 eV bis 10 keV) Neutronen gebildet.
Nach bevorzugt parenteraler oder auch oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen binden diese an die Tumor bzw. Karzinomzellen. Die Verabreichung erfolgt bevorzugt intravenös, intra-arteriell, intracranial, intrathecal oder direkt in das Tumorgewebe oder umliegende Gewebe (d. h. z. B. intracerebral im Falle eines Hirntumors). Durch die Bestrahlung mit einer vorzugsweise nichtionisierenden Neutronenstrahlung mit bevorzugt von 5 bis zu 50 Grey wird nach folgender Reaktionsgleichung eine Neutroneneinfang- reaktion des Bors mit anschließenden Zerfallsreaktionen in den Tumor bzw. Karzinomzellen in Gang gesetzt, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen gebunden haben:
Figure imgf000022_0001
Die auf das 7Li- und das 4He-Teilchen der BNC-Reaktion übertragene kinetische Energie wird an das umgebende Gewebe abgegeben. Da die energiereichen Folgeprodukte schwere Teilchen sind, vollzieht sich der Energieübertrag schnell und auf einer sehr kurzen Wegstrecke. Die Lineare- Energieübertragungs(LET)-Geschwindigkeit ist bei diesen Spezies hoch, und die enorme Energie, die bei der Neutroneneinfangreaktion freigesetzt wird, ist daher in einem sehr kleinen Volumen konzentriert. Aufgrund dieser hohen Energiedichte werden nahezu ausschließlich die Tumor bzw. Karzinomzellen zerstört, welche die erfmdungsgemäßen Verbindungen gebunden hatten und in denen oder an deren Oberfläche die LET-Teilchen entstanden sind. Eine Schädigung gesunder Nachbarzellen, die keine 10B-Atome enthalten, wird weitgehend verhindert.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt ausgehend von einer Carbaboran- haltigen Verbindung bevorzugt in einer fünfstufigen Synthese mit folgenden Schritten: a.) Deprotonierung einer Carbaboran-haltigen Verbindung mit einem Überschuss einer Base, vorzugsweise einer Metallbase, insbesondere einem Alkalimetallorganyl, besonders bevorzugt eine organische Lithiumverbindung,
b.) Umsatz mit einem Überschuss einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000022_0002
unter Salzeliminierung wobei X ein Halogen (F, Cl, Br oder I) ist, wobei R9 ein Alkoxyrest oder Alkenoxyrest (der Formel OAlkyl oder OAlkenyl) oder ein Aminrest der Formel NR10R11 ist, wobei R7, R8, sowie gegebenenfalls R10 und R11, jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl und Alkenyl.
c.) Glycosylierung durch Reaktion mit einem bis auf eine Hydroxygruppe oder eine Thiolgruppe geschützten unsubstituierten oder (z. B. einem Linker) substituierten Glycosids unter Zusatz eines Salzes aus einem //-substituierten Heteroaromaten als Kation (nachfolgend „Azoliumsalz"). Die nicht geschützte Hydroxygruppe oder Thiolgruppe ist entweder direkt mit dem Glycosid (bzw. Glycosamin) oder ist Teil des Linkers (Spacer) Z. Gegebenenfalls gefolgt von Phoshorylierung. durch Kondensation mit Trialkylammoniumphosphat oder Bis(trialkylammonium)diphosphat unter Zusatz eines Azoliumsalzes,
d.) Oxidation, Sulfurierung bzw. Selenierung.
e.) Abspaltung des O-Alkylesters und/oder der Glycosidschutzgruppen.
Unter dem Begriff Carbaboran-haltige Verbindung (CB) ist eine Verbindung zu verstehen, die mindestens einen substituierten oder unsubstituierten Carbaboranrest (bevozugt einen meta- Carbaboranrest) enthalten.
Beispiele für Verbindungen mit 2 meto-Carbaboran-Resten sind die weiter unten genannten Biscarbaboranylphosphonite.
Der Schritt b.) kann vorteilhaft in situ durchgeführt werden, d. h. die Zugabe der Verbindung der allgemeinen Formel 14 erfolgt ohne vorherige Abtrennung der Base bzw. des deprotonierten meto-Carbaborans.
Im Falle dass einer oder mehrere der Reste R1, R2, R4, R5 oder R6 ein Phosphat- bzw. Diphosphat ist, erfolgt bevorzugt nach der Glycosylierung in Schritt c.) eine Phosphorylierung durch Zusatz von Trialkylammoniumphosphat bzw. Bis(trialkylammonium)diphosphat unter Zusatz eines Azoliumsalzes. Dazu wird die Glycosylierung um eine Monoglycolisierung zu erzielen, bevorzugt zuerst mit 0,5 bis 2 Moläquivalenten , vorzugsweise einem Moläquivalent Glycosid, Thioglycosid oder Glycosamin pro Phosphoratom unter Zusatz eines Azoliumsalzes durchgeführt.
Bevorzugt ist Alkyl im Trialkylammoniumphosphat bzw. Bis(trialkylammonium)diphosphat ausgewählt aus Cl bis C6-Alkyl. Besonders bevorzugte Reagenzien sind. Υri-n- butylammoniumphosphat bzw. Bis(tri-/?-butylammonium)diphosphat.
Bevorzugte Reste R7, R8, sowie gegebenenfalls R10 und R11, sind Alkylreste und Alkenylreste mit 1 bis 5 C- Atomen, besonders bevorzugt jeweils unabhängig von einander ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl.
Die Synthese wird in dem folgenden Schema anhand zweier Verbindungstypen:
1. mit R1 bis R4 = O-Glycosid oder Thioglycosid (S) (links) und
2. R1 und R4 = A M+, sowie R2 und R3 = O-Glycosid oder Thioglycosid (S) (rechts)
beispielhaft dargestellt:
Figure imgf000025_0001
„ProtGlycosid" steht für ein geschütztes Glycosid. In dem ersten Schritt (Schritt a)) wird die Carbaboran-haltige Verbindung (wie z. B. meta- Carbaboran) bevorzugt unter Schutzgas, vorzugsweise Stickstoff oder Argon, mit einem Überschuss einer Base in einem organischen Lösungsmittel (vorzugsweise ausgewählt aus aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Diethylether, Benzol oder Toluol) doppelt deprotoniert. Die eingesetzte Base wird für die Doppeldeprotonierung bevorzugt in über 1,5 Äquivalenten, besonders bevorzugt 2 bis 3 Äquivalenten (Moläquivalente pro mol Carbaboran) eingesetzt. Als Basen kommen vorzugsweise Lithiumalkylverbindungen, besonders bevorzugt MeLi oder /7-BuLi zum Einsatz. Dieser erste Schritt wird bevorzugt bei Temperaturen von -15 0C bis 0 0C durchgeführt.
Die deprotonierte Carbaboran-haltige Verbindung wird anschließend im Schritt b) bevorzugt bei -70 0C bis 0 0C zu einer durch organische Lösungsmittel (vorzugsweise wie oben ausgewählt) verdünnten Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000026_0002
mit X = Halogen (F, Cl, Br oder I), wobei R9 ein Alkoxyrest ist oder ein Aminrest der Formel NR10R11, wobei R7 und R8, sowie gegebenenfalls R10 und R11, jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl, Alkenyl, bevorzugt unter Schutzgas zugegeben, wodurch sich unter Salzeliminierung ein Bisphosphonit der folgenden Formel bildet:
Figure imgf000026_0001
wobei CB, n, R7 und R8, sowie R9 die oben genannten Bedeutungen haben. Im Falle, dass meta-closo-Carbaboran als Carbaboran-haltige Verbindung eingesetzt wird, hat das Carbaboranylbisphosphonit folgende Formel
Figure imgf000027_0001
Im Falle, dass para-c/oso-Carbaboran als Carbaboran-haltige Verbindung eingesetzt wird, hat das Carbaboranylbisphosphonit folgende Formel
Figure imgf000027_0002
Bevorzugte Alkylreste an R7, R8 und gegebenenfalls R10 und R11 sind ausgewählt aus Methyl,
Ethyl, n-Propyl, Isopropyl.
Bevorzugte Alkoxyreste an R9 sind ausgewählt aus Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy.
Die Verbindung gemäß Formel 14, d. h. das Alkyl-N,Λ/-dialkylamidohalogenphosphit bzw. Bis- (Λ/,Λ/-dialkylamido)halogenphosphit, wird bevorzugt in 2 bis 3 Äquivalenten pro Mol Carbaboran-haltige Verbindung eingesetzt.
Die so als Ergebnis des Schritts b) erhaltenen Carbaboranylbisphosphonite bilden die Ausgangssubstanz für die Glycosylierungsreaktion (Schritt c)) mit verschiedenen Glycosiden, vorzugsweise Mono- und Disacchariden. Die Hydroxygruppen bzw. Thiolgruppen der Kohlenhydrate sind bis auf eine mit säurelabilen Schutzgruppen wie z.B. Isopropylidenschutzgruppen versehen.
Die Glycosylierung erfolgt analog der Phosphoramiditmethode25 , die bei der Synthese von Oligonukleotiden Anwendung findet. Dazu wird der Reaktionslösung aus Carbabor- anylamidophosphonit und Glycosid in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. ausgewählt aus Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, besonders bevorzugt Acetonitril, ein Aktivierungsreagenz zugesetzt. Standardmäßig wird dazu in der chemischen DNA-Synthese als Aktivierungsreagenz das 1H-Tetrazol verwendet. Dieses führt bei den vorliegenden Carbaboranylphosphoniten selbst bei sehr langen Reaktionszeiten zu keinem vollständigen Umsatz und erzeugt eine Vielzahl an Nebenprodukten. Stärker saure Aktivierungsreagenzien, wie 4-Nitrophenyl-l-H-tetrazol 26 fuhren zu Zersetzungsreaktionen. Daher werden erfindungsgemäß Azoliumsalze als Aktivierungsreagenz verwendet, die über bessere Reaktivitäten, auch bei stark elektronenziehenden Substituenten verfügen.
Das Azoliumsalz enthält daher bevorzugt einen 1 bis 3 Stickstoffatome enthaltenden Ηeteroaromaten, vorzugsweise Imidazolium, Benzimidazolium oder ein N-Alkyl- oder N- Arylimidazolium als Kation. Bevorzugte Anionen sind Trifluormethansulfonat (CF3SO3- Triflat), Trifluoracetat (TFA), Tosylat und Tetrafluoroborat (BF4 ").
Das Azoliumsalz ist bevorzugt ausgewählt aus Imidazoliumtriflat, Imidazoliumperchlorat, Imidazoliumtetrafluoroborat, N-(Methyl)imidazoliumtriflat, N-(Phenyl)imidazoliumtriflat, N- (Phenyl)imidazo liumperchlorat, N-(Phenyl)imidazoliumtetrafluoroborat, N-(/?- Acetylphenyl)- imidazo liumtriflat, 2-(Phenyl)imidazo liumtriflat, 4-(Methyl)imidazo liumtriflat,4-(Methyl)imi- dazoliumtriflat, 4-(Methyl)imidazoliumtosylat, 4-(Methyl)imidazoliumtrifluoracetat, Benz- imidazo liumtriflat, Benzimidazo liumtetrafluoroborat, N-(Methyl)benzimidazo liumtriflat, 2-(Phenyl)benzimidazo liumtriflat, 2-(Phenyl)benzimidazo liumperchlorat. Ein besonders bevorzugtes Aktivierungsreagenz ist Benzimidazo liumtriflat (BIT).
Durch vorzugsweise Verwendung von R7 = R8 = Alkyl, wie Methyl, erfolgt der Umsatz von Carbaboranylbisphosphoniten (Formel 14) mit dem Glycosid bereits bei Raumtemperatur (RT) innerhalb kurzer Zeit.
Bei der Darstellung von Tetraglycosylbisphosphonaten erhöht sich die Reaktionszeit bei RT auf mehrere Tage, so dass hier durch Erhitzen, vorzugsweise in der Mikrowelle auf Temperaturen von bevorzugt 70 bis 100 0C, die Reaktionsdauer auf wenige Stunden reduziert werden kann.
Die optionale Phosphorylierung erfolgt bevorzugt in situ nach der Monoglycosylierung der Phosphoratome durch Reaktion mit Tri-n-butylammoniumphosphat zur Darstellung von Diphosphonaten bzw. mit Bis(tri-/?-butylammonium)diphosphat zur Darstellung von Triphosphonaten unter Zusatz eines Azoliumsalzes. Nach erfolgter Glycosylierung wird in situ oxidiert, sulfuriert bzw. seleniert (Schritt d)) und chromatographisch aufgereinigt.
Die Oxidation erfolgt bevorzugt durch ein Iod/ Wassergemisch oder durch Zugabe eines organischen Peroxids, bevorzugt ein Alkylhydroperoxid, besonders bevorzugt durch tert- Butylhydroperoxid. Dazu wird das Peroxid bei RT in einem Überschuss, vorzugsweise von 1,1 bis 1,5 Äquivalenten pro P- Atom eingesetzt.
Die Sulfurierung erfolgt (vorzugsweise unter Schutzgas) mit einem Disulfϊd oder Dithiol, wie z.B. Tetraethylthiuramdisulfid (TETD), oder mit einem Tetrasulfid wie Bis[3- (triethoxysilyl)propyl]tetrasulfid (TEST), bevorzugt jedoch mit 3H-l,2-Benzodithiol-3-on-l,l- dioxid (dem sogenannten BEAUCAGE-Reagenz) als Sulfurierungsreagens. Das Sulfurierungs- reagens wird bei RT mit 1,0 bis 1,5 Äquivalenten pro P-Atom eingesetzt.
Die Selenierung erfolgt (vorzugsweise unter Schutzgas) bevorzugt mit Kaliumselenocyanat oder 3H-l,2-Benzothiaselenol-3-on, besonders bevorzugt 3H-l,2-Benzothiaselenol-3-on als Selenierungsreagens. Das Selenierungsreagens wird bei RT mit 1,0 bis 1,5 Äquivalenten pro P- Atom eingesetzt.
In einem letzten Schritt (Schritt e)) wird entweder der O-Alkylester und/oder die Glycosidschutzgruppen abgespalten. Die Spaltung des O-Alkylesters erfolgt z. B. durch Thiophenol/ Triethylamin in Dioxan analog der Literatur27. Alternativ können die O-Alkylester durch Verwendung von Trimethylsilylchlorid, Trimethylsilylbromid oder Trimethylsilyliodid und anschließender wässriger Hydrolyse gespalten werden. Im Falle der Sauerstoffphosphonate verliert der Phosphor dadurch seine Chiralität, wogegen bei den Thiophosphonaten die Chiralität erhalten bleibt. Durch Ionenaustausch können die entsprechenden Salze generiert werden. Die Abspaltung der Glycosidschutzgruppen erfolgt bevorzugt durch saure Hydrolyse, z. B. mit Trifluoressigsäure. Die entschützten Glycosidreste unterliegen der Anomerisierung, d.h. es stellt sich ein Gleichgewicht zwischen der jeweiligen α- und ß-Form ein. Dadurch bilden sich erneut P-Diastereomere aus.
Entsprechend können mit dem erfmdungsgemäßen Verfahren auch Verbindungen hergestellt werden, die mehrere Carbaboranylreste enthalten, wie z. B. Oligocarbaboranyl- oligophosphonsäureester. Zur Herstellung dieser Verbindung wird als meto-Carbaboran-haltige Verbindung in Schritt a) anstelle des meta-c/oso-Carbaborans eine Verbindung eingesetzt, die mehrere Carbaboranylreste enthält, wie z. B. I,l '-Bis(meto-Carbaboran) oder ein Biscarbaboranylphosphonit eingesetzt. Die Synthese des Biscarbaboranylphosphonites erfolgt ausgehend von einem Carbaboran, bevorzugt meta-closo-Carbaboran, durch folgende Schritte:
1. Deprotonierung des Carbaborans, bevorzugt des meto-Carbaboran, wie oben in Schritt a) jedoch mit geringeren Mengen der Base, bevorzugt 0,75 bis 1,25 Äquivalenten (Moläquivalente bezogen auf das Carbaboran), um eine einfache Deprotonierung zu erzielen,
2. Umsetzen mit einer Verbindung
Figure imgf000030_0002
wobei X ein Halogen (F, Cl, Br oder I) ist, T ein Alkoxyrest oder Alkenoxyrest (der Formel OAlkyl oder OAlkenyl) oder ein
Carbaboran-haltiger Rest oder ein Aminrest der Formel NR 10r R. l l .
Das so gebildete Triscarbaboranylbisphosphinit oder Biscarbaboranylphosphinit, wie z. B.
Figure imgf000030_0001
wird im erfindungsgemäßen Verfahren, wie oben in den Schritten a) bis e) beschrieben umgesetzt.
Zur Synthese von Verbindungen, die 3 oder 4 Carbaboranylreste enthalten, wird das in Schritt 2 gebildete Biscarbaboranylphosphonit erneut einer Deprotonierung unterzogen. Zur Synthese von Verbindungen, die 3 Carbaboranylreste enthalten, wird dazu entsprechend Schritt 1 eine Monodeprotonierung (d. h. Deprotonierung nur eines Carbaboranylrestes) mit bevorzugt 0,75 bis 1 ,25 Äquivalenten Base durchgeführt. Zur Synthese von Verbindungen, die 4 Carbaboranylreste enthalten, wird dazu entsprechend Schritt a) eine zweifache Deprotonierung (d. h. eine Deprotonierung beider Carbaboranylreste) mit bevorzugt über 1,5 Äquivalenten Base durchgeführt.
In dem folgenden Syntheseschema wird die Herstellung von Verbindungen, die mehrere Carbaboranylreste enthalten, anhand eines Beispiels für ein Biscarbaboranderivat gezeigt:
Figure imgf000031_0001
Schema 2: Syntheseweg zur Darstellung von Bis(phosphonitocarbaboranyl)phosphiniten
Dazu wird in einem ersten Schritt (Schritt 1) Carbaboran, wie z. B. meto-Carbaboran bevorzugt unter Schutzgas (vorzugsweise Stickstoff oder Argon) mit 0,75 bis 1,25 Äquivalenten, bevorzugt einem Äquivalent einer wie oben ausgewählten Base in einem organischen Lösungsmittel, einfach deprotoniert. Um die Monodeprotonierung zu erzielen wird nur ca. 1 Äquivalent der Base eingesetzt und bevorzugt ein aprotisches Lösungsmittel, besonders bevorzugt Benzol, Toluol oder 1 ,2-Dimethoxyethan (DME), verwendet. Im Falle der Monodeprotonierung ist die Auswahl des Lösungsmittels kritischer als bei der Doppeldeprotonierung. Die besten Ergebnisse wurden mit Benzol, Toluol und 1 ,2-Dimethoxyethan (DME) erzielt.
Dieser erste Schritt wird bevorzugt bei Temperaturen von -15 0C bis +5 0C durchgeführt. Zu dem im 1. Schritt deprotonierten Carbaboran werden anschließend 0,25 bis 1 Äquivalente, bevorzugt ca. ein halbes Äquivalent (jeweils bezogen auf das Carbaboran), einer Verbindung der allgemeinen Formel:
Figure imgf000032_0001
mit X = Halogen (Cl, Br, I) wobei T ein Alkoxyrest oder Alkenoxyrest ist oder ein carbaboranhaltiger Rest oder ein Aminrest der Formel NR10R11, wobei R10 und R11 jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, zugegeben. Bevorzugte Alkoxyrest oder Alkenoxyrest an T sind wie oben zu R1, R2, R3 und R4 ausgewählt.
Bei der Reaktion werden die beiden Halogenatome der Verbindung gemäß Formel 17 durch die beiden deprotonierten Carbaboranreste ersetzt. Vorzugsweise wird die Verbindung gemäß Formel 17 daher in 0,3 bis 1 Moläquivalenten, besonders bevorzugt in ca. 0,5 Moläquivalenten, pro Moläquivalent bezogen auf das Carbaboran eingesezt.
Bevorzugt wird dazu die Verbindung gemäß Formel 17 in einem organischen Lösungsmittel verdünnt und langsam unter Schutzgas zugetropft. Das Lösungsmittel ist bevorzugt aprotisch (z. B. ausgewählt aus Benzol, Toluol oder 1 ,2-Dimethoxyethan (DME)).
Unter Salzeliminierung bildet sich in Schritt 2 ein Biscarbaboranylphosphinit, wie z. B. der Formel:
Figure imgf000032_0002
mit T wie oben definiert. Dieser zweite Schritt wird bevorzugt bei Temperaturen von -15 0C bis +5 0C durchgeführt. Dieses Biscarbaboranylphosphinit wird erneut in einem dritten Schritt in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, Benzol, Toluol, bevorzugt unter Schutzgas mit einem Überschuß einer Base wie oben unter a) beschrieben doppelt deprotoniert. Dieser dritte Schritt wird bevorzugt bei Temperaturen von -15 0C bis +5 0C durchgeführt.
Das deprotonierte Carbaboran wird anschließend in einem vierten Schritt zu einer durch organische Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, Benzol, Toluol verdünnten Lösung von einer im Überschuss vorgelegten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000033_0001
mit X = Halogen (F, Cl, Br oder I), wobei R9 ein Alkoxyrest ist oder ein Aminrest der Formel NR10R11, wobei R7 und R8 jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl, Alkenyl, wobei
R10 und R11 jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-
Propyl, n-Butyl bevorzugt unter Schutzgas zugegeben, wodurch sich unter Salzeliminierung ein
Bis(phosphonitocarbaboranyl)-phosphinit mit bevorzugt der allgemeinen Formel:
Figure imgf000033_0002
bildet. Dieser vierte Schritt wird bevorzugt bei Temperaturen von -15 0C bis +5 0C durchgeführt.
Entsprechend dem für Monocarbaboranverbindungen gezeigten Weg durch Umsatz mit einer entsprechenden Anzahl an geschützten Glycosiden unter Katalyse eines (wie oben ausgewählten) Azoliumsalzes wird die Verbindung gemäß Formel 19 glycosyliert. Dazu wird das Bis(phosphonitocarbaboranyl)-phosphinit in einem aprotischen Lösungsmittel, bevorzugt einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, suspendiert und vorzugsweise mit 1,0 bis 1,5 Äquivalenten eines geschützten Glycosids pro P-Atom und 1,0 bis 1,5 Äquivalenten eines Azoliumsalzes pro P-Atom umgesetzt. Die Reaktion wird bei RT durchgeführt und ist nach einigen Stunden beendet. Die Synthese der Bis(bisglycophosphonitocarbaboranyl)-phosphinite benötigt mehrere Tage bei RT und kann vorteilhaft durch Erhitzen der Reaktionslösung auf 60 bis 100 0C bevorzugt 70 bis 90 0C (z. B. in der Mikrowelle) auf wenige Stunden reduziert werden.
Das Azoliumsalz ist wie oben ausgewählt und bevorzugt Benzimidazoliumtriflat, N-(Methyl)- imidazoliumtriflat oder N-(Phenyl)imidazoliumtrifiat.
Im Falle dass einer oder mehrere der Reste R1, R2, R4, R5 oder R6 ein Phosphat- bzw. Diphosphat ist, erfolgt bevorzugt nach der Monoglycolisierung eine Phosphorylierung wie oben beschrieben.
Nach erfolgter Glycosylierung wird, wie oben beschrieben, in situ oxidiert, sulfuriert bzw. seleniert und chromatographisch aufgereinigt.
Die Oxidation erfolgt bevorzugt durch ein Iod/ Wassergemisch oder ein organisches Peroxid, wie te/t-Butylhydroperoxid, besonders bevorzugt durch te/t-Butylhydroperoxid. Dazu wird das
Peroxid bevorzugt bei RT in einem Überschuss, vorzugsweise von 1 ,0 bis 1 ,5 Äquivalenten pro
P-Atom, eingesetzt.
Die Sulfurierung erfolgt vorzugsweise unter Schutzgas bevorzugt durch 3H-l,2-Benzodithiol-3- on-l,l-dioxid (das sogenannte BEAUCAGE-Reagenz). Das Sulfurierungsreagens wird bevorzugt bei RT in vorzugsweise 1 ,0 bis 1 ,5 Äquivalenten pro P-Atom eingesetzt.
Die Selenierung erfolgt vorzugsweise unter Schutzgas bevorzugt durch Kaliumselenocyanat oder durch 3H-l,2-Benzothioselenol-3-on, besonders bevorzugt durch 3H-l,2-Benzothioselenol-3-on.
Das Oxidationsmittel wird bevorzugt bei RT in vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Äquivalenten pro P-
Atom eingesetzt.
In einem letzten Schritt werden entweder der O-Alkylester und/oder die Glycosidschutzgruppen abgespalten. Die Spaltung des O-Alkylesters erfolgt beispielsweise durch Thiophenol/ Triethylamin in Dioxan bzw. durch Verwendung von Trimethylsilylchlorid, Trimethylsilylbromid oder Trimethylsilyliodid und anschließender wässriger Hydrolyse. Durch Ionenaustausch können die entsprechenden Salze generiert werden. Die Abspaltung der Glycosidschutzgruppen erfolgt durch saure Hydrolyse. Teil der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung unter Verwendung von Carbaboranyldialkylaminophosphoniten und Reaktion mit geschützten Glycosiden unter Verwendung von Azoliumsalzen als Aktivierungsreagenz.
Gegenstand der Erfindung sind auch die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000035_0001
R9 ist ein Alkoxyrest oder ein Aminrest der Formel NR10R11, wobei R7 und R8 jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl, Alkenyl, wobei R10 und R11 jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl, Alkenyl.
Bevorzugte Reste R7, R8, R10 und R11 sind jeweils unabhängig von einander ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl. Die Reste R7, R8, R10 und R11 sind bevorzugt verzweigte oder unverzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, wobei die einzelnen Reste R7, R8, R10 und R11 jeweils zueinander unterschiedlich oder identisch sind. Im Falle, dass beide R10 und beide R11 Methylreste sind z. B. beide Reste R9 = N(CH3)2.
(CB)n steht, wie oben beschrieben für eine Kette von direkt, oder über divalente Reste miteinander verbundenen meta- und/oder /?αra-Carbaboranreste, wobei n die Anzahl der Carbaboranreste angibt und eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
Bevorzugte Alkoxyreste an R9 und weitere bevorzugte Alkylreste an R7 und R8 sind wie oben definiert. Im Falle, dass meta-closo-Carbaboran als Carbaboran-haltige Verbindung eingesetzt wird (n = 0), haben bevorzugte Carbaboranylbisphosphonite folgende Formel
Figure imgf000036_0001
Bevorzugte derartige Zwischenprodukte sind:
1 ,7-Bis(N,Λ/-dimethylamidomethylphosponito)- 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12),
1 ,7-Bis(N,Λ/-diisopropylamidomethylphosphonito)- 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12) und l,7-Bis[bis(N,Λ/-dimethylamido)phosphonito]-l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)
Im Falle, dass /?αra-c/oso-Carbaboran als Carbaboran-haltige Verbindung eingesetzt wird (n = 0), haben bevorzugte Carbaboranylbisphosphonite folgende Formel
Figure imgf000036_0002
Bevorzugte derartige Zwischenprodukte sind:
1 , 12-Bis(Λ/,Λ/-dimethylamidomethylphosponito)- 1 , 12-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12) und 1 , 12-Bis[bis(Λ/,Λ/-dimethylamido)phosphonito]-l , 12-dicarba-c/oso-dodecaboran(12),
Beispiele für Verbindungen mit zwei (n = 1) direkt miteinander verbundenen metα-closo- Carbaboranresten sind Zwischenprodukte der allgemeinen Formel:
Figure imgf000036_0003
Bevorzugte derartige Zwischenprodukte sind:
7,7 '-Bis-[N,Λ/-dimethylamido-O-methylphosphonito]- 1 , 1 '-bis[ 1 ,7-dicarba-c/oso- dodecaboran(12)] und
7,7 '-Bis-[bis(N,Λ/-dimethylamido)phosphonito]- 1 , 1 '-bis[ 1 ,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran( 12)] .
Beispiele für weitere Verbindungen mit zwei (n = 1) über einen Phosphonitrest (gemäß Formel 3) als divalenten Rest miteinander verbundenen meta-c/oso-Carbaboranresten sind Zwischenprodukte der allgemeinen Formel:
Figure imgf000037_0001
R7, R8, R9 und T sind jeweils wie oben definiert.
Bevorzugte derartige Zwischenprodukte sind:
1 , 1 '-Bis- {[7,7 '-bis(N,Λ/-dimethylamido-O-methylphosphonito)]- 1 ,7-dicarba-c/oso- dodecaboran( 12)yl} -N,Λ/-dimethylamidophosphinit,
1 , 1 '-Bis- {[7,7 '-bis(bis-Λ/,Λ/-dimethylamido)phosphonito)]- 1 ,7-dicarba-c/oso- dodecaboran( 12)yl} -N,Λ/-dimethylamidophosphinit,
1 , 1 '-Bis- {[7,7 '-bis(N,Λ/-dimethylamido-O-methylphosphonito)]- 1 ,7-dicarba-c/oso- dodecaboran( 12)yl} -O-methylphosphinit und
1 , 1 '-Bis- {[7,7 '-bis(bis-Λ/,Λ/-dimethylamido)phosphonito)]- 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran (12)yl}-O-methylphosphinit.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der genannten Zwischenprodukte als Edukte für die Darstellung von Carbaboranylphosphonaten. Speziell die Verbindungen der Formel 15 mit n = 1 und der Formel 16, besonders bevorzugt 1 ,7-Bis(N,Λ/-dimethylamidomethylphosphonito)- 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12) und 1 ,7-Bis(Λ/,Λ/-diisopropylamidomethylphosponito)-l ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12) und l,7-Bis[bis(N,Λ/-dimethylamido)phosphonito]-l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12) und 1 , 12-Bis[bis(N,Λ/-dimethylamido)phosphonito]-l , 12-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12) und 1 , 12-Bis(N,Λ/-dimethylamidomethylphosphonito)- 1 , 12-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12) eignen sich als Edukte für die Darstellung von Monocarbaboranylbisphosphonaten.
Speziell die Verbindungen der Formel 15 mit n = 2, der Formel 19 und der Formel 20, besonders bevorzugt
1 , 1 '-Bis- {[7,7 '-bis(N,Λ/-dimethylamido-O-methylphosphonito)]- 1 ,7-dicarba-c/oso- dodecaboran (12)yl}-N,Λ/-dimethylamidophosphinit,
1 , 1 '-Bis- {[7,7 '-bis(bis-Λ/,Λ/-dimethylamido)phosphonito)]- 1 ,7-dicarba-c/oso- dodecaboran( 12)yl} -N,Λ/-dimethylamidophosphinit,
1 , 1 '-Bis- {[7,7 '-bis(N,Λ/-dimethylamido-O-methylphosphonito)]- 1 ,7-dicarba-c/oso- dodecaboran (12)yl}-O-methylphosphinit und
1 , 1 '-Bis- {[7,7 '-bis(bis-Λ/,Λ/-dimethylamido)phosphonito)]- 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran (12)yl}-O-methylphosphinit eignen sich als Edukte für die Darstellung von Biscarbaboranylphosphonaten.
Ein weiterer Bestandteil der Erfindung ist dementsprechend ein verkürztes Herstellungsverfahren ausgehend von den genannten Zwischenprodukten. Dieses verkürzte Verfahren umfasst somit allein die Schritte c.) bis e.) des eingangs beschriebenen Verfahrens: c.) Glycosylierung einer Verbindung gemäß Formel 15, 16, 19 oder 20 durch Reaktion mit einem bis auf eine Hydroxygruppe oder Thiolgruppe geschützten Glycosid, oder der Hydroxygruppe eines Linkers der an das Glycosid gebunden ist, unter Zusatz eines Azoliumsalzes, d.) Oxidation, Sulfurierung bzw. Selenierung, e.) Abspaltung des O-Alkylesters und/oder der Glycosidschutzgruppen.
Die Schritte c.) bis e.) werden wie oben beschrieben durchgeführt. Die Erfindung wird nachfolgend durch Ausführungsbeispiele näher erläutert, ohne die Erfindung auf diese zu beschränken:
Ausführungsbeispiel 1: Synthese von l,7-Bis(7\yV-dimethylamidomethylphosphonito)- l,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)
Figure imgf000039_0001
3,25 g (22,5 mmol) meto-Carbaboran wurden in 100 ml Diethylether aufgelöst und unter Eisbadkühlung 19,0 ml (45,4 mmol) einer 2,39 mol/1 n-BuLi-Lösung in «-Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und noch 2 h bei RT gerührt. Unter Eisbadkühlung wurde anschließend die Dilithiocarbaboran-Suspension langsam zu einer Lösung aus 6,45 g (45,6 mmol) N,Λ/-Dimethylamidomethylchlorphosphit in 60 ml Diethylether zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min. im Eisbad und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Lithiumchlorid abfiltriert und der Diethylether abkondensiert. Der zähflüssige Rückstand wurde einer Vakuumdestillation unterworfen. Bei einer Badtemperatur von 75 0C und einem Druck von 3 • 103 mbar wurden die Nebenprodukte abdestilliert. Das Produkt konnte bei einem Druck von 1 • 106 mbar und einer Badtemperatur von 800C als hellgelbes Öl abdestilliert werden. Ausbeute: 4,0 g (50 %).
1H-NMR (400 MHz, C6D6): δ = 2,43 (d, 6 H, N(CHs)2, 3JPΗ = 8,4 Hz); 3,13 (d, 3 H, OCH3, 3JPΗ = 13,6 Hz); 1,7 - 3,5 (m, 10 H, B10Hi0)
13C(1H)-NMR (100 MHz, C6D6): δ = 36,3 (s, br, N(CΗ3)2); 54,4 (d, OCH3, 2JPC = 20,8 Hz); 81,0 (C2B10H10, 1JPc = 77,8 Hz)
31P-NMR (162 MHz, C6D6): δ = 139,6 (s, 2 P)
11B-NMR (128 MHz, C6D6): δ = -4,2 (d, 2 B, C2^10H10, 1JBH = 147,1 Hz); -9,0 (d, 3 B, C2^10H10, 1JBH = 165,1 Hz); -10,5 (d, 3 B, C2^10H10, 1JBH = 200,8 Hz); -14,2 (d, 2 B, C2^10H10, 1JBH =168,7 Hz)
IR: v = 2929, 2892, 2833, 2801 (C-H- Valenzschwingungen); 2601 (B-H-Schwingung); Nicht zugeordnet: 2378; 2161, 2048, 1958, 1849, 1778, 1649, 1482, 1451, 1409, 1345, 1287, 1193, 1141, 1088, 1034, 977, 912, 877, 848, 827, 799, 746, 675, 632, 589, 501, 462, 433
Ausführungsbeispiel 2: Synthese von l,7-Bis(ΛyV-diisopropylamidomethylphosphonito)- l,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)
Figure imgf000040_0001
1,48 g (10,26 mmol) meta-Carbaboran wurden in 50 ml Diethylether aufgelöst. Unter Eisbadkühlung wurden 8,74 ml (20,54 mmol) einer 2,35 mol/1 /?-~BuLi-Lösung in «-Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und noch 2 h bei RT gerührt. Unter Eisbadkühlung wurde anschließend die Dilithiocarbaboran-Suspension langsam zu einer Lösung aus 3,7 ml (20,6 mmol) Λ/,Λ/-Diisopropylamidomethylchlorphosphit in 10 ml Diethylether über eine Kanüle zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min. im Eisbad und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Lithiumchlorid abfütriert und der Diethylether abkondensiert. Der zähflüssige Rückstand wurde einer Vakuumdestillation unterworfen. Bei einer Badtemperatur von 70 0C und einem Druck von 3 • 10 3 mbar wurden die Nebenprodukte abdestilliert. Das Produkt blieb als hellgelbes Öl zurück. Ausbeute: 3,73 g (80%).
1H-NMR (400 MHz, C6D6): δ = 1,08 (d, 24 H, N[CH(CHs)2], 3JΗΗ = 6,4 Hz); 3,26 (d, 4 H, N[CH(CHs)2], 3JHH = 14,4 Hz); 1,8 - 4,0 (m, 10 H, B10Hi0 )
13C(1H)-NMR (100 MHz, C6D6): δ = 24,5 (m, N[CΗ(CΗ3)2] ); 45,0 (m, N[CH(CH3)2] ); 55,4(OCH3, 2JPc = 28,8 Hz); 80,6 (C2Bi0Hi0, 1Jp0 = 73,3 Hz)
31 P-NMR (162 MHz, C6D6): δ = 135,6 (s, 2 P) 11B-NMR (128 MHz, C6D6): δ = -3,8 (s, br, 2 B, C25ioHiO, 1JBH nicht aufgelöst); -8,4 (s, br, 2 B,
C :22iB?i1o0HUi1o0,, 11JJBBHH nniicchhtt aauuffggeellöösstt));; -9,6 (s, br, 4 B, C2i?iOHio, 1JBH nicht aufgelöst); -13,0 (s, br, 2 B, C2i?ioHio, 1JBH nicht aufgelöst)
Ausführungsbeispiel 3: Synthese von (Rpi,SPi:Rp2,SP2)-0,0"-Bis(l,2:3,4-di-0- isopropyliden-6-desoxy-α-D-galacto-pyranos-6-yl)-0',0'"-dimethyl-[l,7-dicarba-c/oso- dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonat)
Figure imgf000041_0001
a.) durch Glycosylierung von 1, 7-Bis(N,N-diisopropylamidomethylphosphonito)-l, 7- dicarba-closo-dodecaboran(12)
1,24 g (2,65 mmol) l,7-Bis(N,Λ/-diisopropylamidomethylphosphonito)-l,7-dicarba-c/θ5θ- dodecaboran(12) (hergestellt, wie in Ausführungsbeispiel 2 beschrieben) wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. Dann wurden 11,1 ml (10,66 mmol) einer 0,96 molaren Lösung von 1,2:3,4- Di-O-isopropyliden-α-D-galactopyranose in Acetonitril und 3,66 g (13,4 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann 4 h in der Mikrowelle bei 80 0C erhitzt. Es wurden 0,87 ml (6,36 mmol) einer 70%igen Lösung von tert- Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 30 min bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 30 ml EE zugesetzt und mit 3 x 30 ml gesättigter NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfϊltriert und das Filtrat eingeengt. Der honigartige Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/n-Hexan (5:1) aufgenommen und säulenchromatographisch gereinigt. Das Produkt konnte als Gemisch mit Galactose isoliert werden.
b.) durch Glycosylierung von 1, 7-Bis(N,N-dimethylamidomethylphosphonito)-l, 7- dicarba-closo-dodecaboran(12)
0,73 g (2,06 mmol) l,7-Bis(N,Λ/-dimethylamidomethylphosphonito)-l,7-dicarba-c/θ5θ- dodecaboran(12) (hergestellt, wie in Ausführungsbeispiel 1 beschrieben) wurden in 10 ml Acetonitril gelöst. Dann wurden 7,7 ml (6,16 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3,4-Di-O- isopropyliden-α-D-galactopyranose in Acetonitril und 1,38 g (5,15 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt und bei RT gerührt. Der Verlauf wurde durch 31P-NMR- Spektroskopie der Reaktionslösung verfolgt. Nach vollständigem Umsatz wurden 0,71 ml (6,6 mmol) einer 70%igen Lösung von te/t-Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 30 min bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 30 ml EE zugesetzt und mit 3 x 30 ml gesättigter NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfϊltriert und das Filtrat eingeengt. Der honigartige Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/n-Hexan (1 :1) aufgenommen und zuerst säulenchromatographisch und dann mittels präparativer HPLC (CH3CN 100%; Rt = 8,6 min) gereinigt.
Ausbeute: 0,5 g (29%).
Rf (EE/n-Hexan = 5:1) = 0,44.
Aufgrund der Diastereomerie des P-Atoms treten in allen NMR-Spektren die Signale mehrfach auf.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,34 (s, 12 H, CH3); 1,45 (s, 6 H, CH3); 1,54 (s, 6 Η, CH3); 1,8-3,5 (m, br,
10 Η, B10H10 ); 3,72 (d, 6 Η, POCH3, 3JΗp= 11,20 Hz); 4,10 (m, 4 H, CH2O); 4,15 (m, 2 Η,
CHCO); 4,21 (m, 2 Η, CHO); 4,33 (m, 2 Η, CHCO); 4,62 (m, 2 Η, CHCO); 5,56 (m, 4 Η, Η-lα)
13C(1H)-NMR (CDCl3): δ = 25,8-27,5 (CH3); 56,3 (d, OCH3, 2JCP = 6,9 Hz); 67,6 (d, C2Bi0Hi0, 1JcP = 171,6 Hz); 68,8 (C-6, 2JCP nicht bestimmbar); 71,8 (C-2); 72,0 und 72,1 (C-3 und C-A); 72,2 (C-5, 3Jcp nicht bestimmbar); 96,2 (C-Ia); 108,5-109,6 (CqUart aus Isopropyliden)
31P(1H)-NMR (CDCl3): δ = 10,5 (s); 10,4 (s); 10,0 (s); 9,9 (s) (4 Diastereomere) 11B-NMR (C6D6): δ = -9,9 (s, br, 10 B, C25i0Hi0, 1JBH nicht aufgelöst);
MS (ESI positiv in CH3CN): m/z = 839,4 [M+Na]+. Das Isotopenmuster des Signals stimmt gut mit dem berechneten überein. IR (KBr, \T in cm !): 2990 (s (C-H- Valenzschwingungen); 2625 (s) (B-H-Schwingung); nicht zugeordnet: 2248 (m); 2142 (w), 2031 (w), 1935 (w), 1835 (w), 1738 (m), 1640 (w), 1456 (s), 1385 (s), 1259 (s), 691 (w), 637 (m), 601 (w), 554 (w), 514 (w), 472 (w), 433 (w)
Elementaranalyse : berechnet für C28H54Oi6P2Bi0: C 41,17%; H 6,66% gefunden: C 40,98%; H 6,60%
Ausführungsbeispiel 4: Synthese von Dinatrium-0,0"-bis(6-desoxy-D-galactopyranos-6yl)- [ 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)- 1 ,7-diyl] bis(phosphonat)
Figure imgf000043_0001
213 mg (0,26 mmol) (i?P1,SP1:i?p2,Sp2)-ö,ö"-Bis(l,2:3,4-di-ö-isopropyliden-6-desoxy-α-D- galacto-pyranos-6-yl)-O',O'"-dimethyl-[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l,7- diyl]bis(phosphonat) (hergestellt, wie in Ausführungsbeispiel 3 beschrieben) wurden in 1 ml Dioxan gelöst. Dann wurden 0,25 ml (2,4 mmol) Thiophenol und 0,5 ml (3,6 mmol) Triethylamin zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile abkondensiert und der Rückstand in einer 1 : 1 (v/v) Mischung aus EE und Wasser aufgenommen. Die Phasen wurden im Scheidetrichter getrennt und die wässrige Phase mit 20 ml Amberlite IR- 120 Ionenaustauscher (H+-Form) für 50 min gerührt. Es wurde abfütriert und das Ionenaustauscherharz dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden bis zur Trockene eingedampft, dann in 2 ml 90%iger TFA gelöst und 40 min bei RT gerührt. Die TFA-Lösung wurde anschließend im Vakuum abkondensiert und der Rückstand durch präparative HPLC an einer ProntoSIL®-Phase gereinigt (Gradient CH3CN/H2O 80:20 in 30 min auf CH3CN/H2O 0:100; Rt = 8,2 min). Die Produktfraktionen wurden anschließend bis zur Trockene eingeengt und mehrfach lyophilisiert. Das erhaltene weiße Pulver wurde dann in 15 ml Wasser gelöst und mit 10 ml Amberlite IR- 120 Ionenaustauscher (Na+- Form) für 48 h bei RT gerührt. Es wurde filtriert und das Harz mehrfach mit Wasser gewaschen. Durch Lyophilisieren konnte das Produkt als schwach gelbliches Pulver erhalten werden. Ausbeute: 136 mg (77,8%)
Bei der Zuordnung der Signale in den NMR-Spektren steht α bzw. ß für α- bzw. ß-Form. 1H-NMR (D2O): δ = 1,6 - 3,4 (m, br, 10 H, B10H10); 3,33 (m, 2 H, H-2, ß-Form); 3,51 (d, 2 H, H-3, ß-Form, 3JHH = 9,4 Hz); 3,67 (m, 2 H, H-5, ß-Form); 3,72 (m, 4 H, H-3 und H-A, α-Form); 3,82 (m, 2 H, H-Ia + H-4ß); 3,88 (m, 4 H, CH2-O, α- + ß-Form); 4,04 (s, 2 H, H-5, α-Form); 4,45 (d, 2 Η, H-I, ß-Form, 3JΗΗ = 8,0 Hz); 5,11 (s, 2 H, H-I, α-Form)
13C(1H)-NMR (D2O): δ = 64,7 (C-6ß, 2Jc? = 6,4 Hz); 65,2 (C-6α, 2Jc? = 6,0 Hz); 68,1 (C-2, α- Form); 68,2 (C-4ß); 68,7 und 68,9 (C-3α und C-Aa); 69,3 (C-Sa, 3Jc? = 6,8 Hz); 71,7 (C-2ß); 71,8 (d, C2BI0HIO, 1JPc = 154,6 Hz); 72,5 (C-3ß); 73,6 (C-5ß, 3JCP = 7,0 Hz); 92,4 (C-lα) 96,5 (C-lß)
31P(1H)-NMR (D2O): δ = 4,9 (s)
11B-NMR (D2O): δ = -10,0 (s, br, 10 B, C2^IoHi0, 1JBH nicht aufgelöst)
IR (KBr, v~ in crrf1): 3426 (vs) (OH- Valenzschwingung), 2919 (w) (CH-Valenz-schwingungen), 2610 (m) (BH- Valenzschwingungen) nicht zugeordnet: 1638 (w), 1228 (m), 1150 (w), 1081 (m), 1038 (w),
860 (w), 813 (w), 641 (w), 538 (m)
MS (ESI positiv in CH3CN): m/z = 695,1 [M+Na]+, 674,1 [M+H]+; Die Isotopenmuster beider Signale stimmen sehr gut mit den berechneten überein.
Elementaranalyse : berechnet für Ci4H32Oi6P2Bi0Na2 * 2 H2O: C 23,73%; H 5,12% gefunden: C 23,33%; H 5,10% Ausführungsbeispiel 5: Synthese von (Rpi,Spi:Rp2,Sp2)-0,0"-Bis(l,2:3,4-di-0- isopropyliden-6-desoxy-α-D-galactopyranos-6-yl)-0',0'"-dimethyl-[l,7-dicarba-c/oso- dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonothioat)
Figure imgf000045_0001
0,75 g (2,12 mmol) l,7-Bis(N,Λ/-dimethylamidomethylphosphonito)-l,7-dicarba-c/θ5θ- dodecaboran(12) (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 1 beschrieben) wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. Dann wurden 8,0 ml (6,40 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3,4-Di-O- isopropyliden-α-D-galactopyranose und 1,42 g (5,30 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt und bei RT gerührt. Der Verlauf wurde durch 31P{1H}-NMR-Spektroskopie der Reaktionslösung verfolgt. Nach vollständigem Umsatz wurden 0,90 g (4,49 mmol) gepulvertes BEAUCAGE- Reagenz zugesetzt und 2 h bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 30 ml EE zugesetzt und mit 3 x 30 ml gesättigter NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfütriert und das Filtrat eingeengt. Der honigartige Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/Cyclohexan (1:2) aufgenommen und säulenchromatographisch gereinigt. Das Produkt bildet einen weißen Schaum.
Ausbeute: 0,88 g (48,9%).
Rf (EE/Cyclohexan = 1 :2) = 0,63
Aufgrund der Diastereomerie der P-Atome treten im 1H- und 13C(1H)-NMR alle Signale doppelt auf.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,33 (s, 12 H, CH3); 1,43 (s, 6 Η, CH3); 1,54 (s, 6 Η, CH3); 1,6 - 3,5 (m, br, 10 Η, BioHio ); 3,77 (d, 6 Η, POCH3, 3JΗp= 14,4 Hz); 4,0 (m, 4 H, CH2O); 4,11 (m, 2 Η, CHCO); 4,20 (m, 2 H, CHCO); 4,31 (m, 2 Η, CHCO); 4,62 (m, 2 Η, CHCO); 5,53 (m, 4 Η, anomere Protonen)
13C(1H)-NMR (CDCl3): δ = 24,4 - 26,9 (CH3); 54,8 (d, OCH3, 2Jc? = 6,5 Hz); 67,3 (OCH2, 2Jc? nicht bestimmbar); 70,3 (C-2); 70,5 und 70,7 (C-3 und C-4); 70,8 (C-5, 3JCp nicht bestimmbar); 73,9 (d, C2BI0HIO, 1JcP = 132,4 Hz); 70,3 - 70,8 (OCH); 96,2 (C-lα); 108,5-109,6 (Cquart aus Isopropyliden)
31P(1H)-NMR (CDCl3): δ = 79,46 (s); 79,52 (s); 79,75 (s), 79,83 (s); (4 Diastereomere)
11B-NMR (CDCl3): δ = -2,8 (s, br, 2 B, C2^IoHi0, 1JBH nicht aufgelöst); -9,9 (s, br, 8 B, C2i?ioHio, 1JBH nicht aufgelöst)
IR (KBr, \T in cm"1): 2989 (m), 2936 (w) (C-H- Valenzschwingungen), 2620 (m) (B-H- Valenzschwingungen), nicht zugeordnet: 1630 (w), 1522 (w), 1456 (w), 1438 (w), 1384 (m), 1307 (w), 1257 (m), 1213 (s), 1168 (m), 1146 (w),10 1005 (m), 967 (w), 919 (w), 905 (w), 856 (m), 840 (w), 820 (w), 769 (w), 735 (w), 693 (w), 664 (m), 612 (w), 512 (w), 495 (w), 482 (w), 415 (w)
MS (ESI positiv in CH3CN): m/z = 872,33 [M+Na]+; Das Isotopenmuster des Signals stimmt sehr gut mit dem berechneten überein.
Elementaranalyse : berechnet für C28H54Oi4S2P2Bi0: C 39,62%; H 6,41% gefunden: C 38,04%; H 5,85%
Ausführungsbeispiel 6: Synthese von Diastereomerenmischung Dinatrium-0,0"-bis(6- desoxy-D-galactopyranos-6yl)-[l,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l,7- diyl]bis(phosphonothioat)
Figure imgf000047_0001
846 mg (1 mmol) (i?Pb5'pi:i?P2,lS'p2)-O,O"-Bis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α-D- galactopyranos-6-yl)-O',O'"-dimethyl-[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l,7- diyl]bis(phosphonothioat) (hergestellt wie in Ausfuhrungsbeispiel 5 beschrieben) wurden in 2 ml Dioxan gelöst. Dann wurden 1 ml (7,2 mmol) Triethylamin und 0,5 ml (4,9 mmol) Thiophenol zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und mehrfach mit 5 ml EE coevaporiert. Der ölige Rückstand wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 50 ml Amberlite IR-120 Ionenaustauscher (H -Form) für 50 min gerührt. Es wurde ab filtriert und das Ionenaustauscherharz dreimal mit 50 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden bis zur Trockene eingedampft, dann in 4 ml 90%iger TFA gelöst und 40 min bei RT gerührt. Die TFA-Lösung wurde anschließend im Vakuum abkondensiert und der Rückstand durch präparative HPLC an einer ProntoSIL®-Phase gereinigt (Gradient CH3CN/H2O 80:20 in 30 min auf CH3CN/H2O 0:100; Rt = 11 min). Die Produktfraktionen wurden anschließend bis zur Trockene eingeengt und mehrfach lyophilisiert. Das erhaltene weiße Pulver wurde dann in 15 ml Wasser gelöst und mit 10 ml Amberlite IR- 120 Ionenaustauscher (Na -Form) für 36 h bei RT gerührt. Es wurde filtriert und das Harz mehrfach mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden eingedampft, und durch Lyophilisieren konnte das Produkt als gelbliches Pulver erhalten werden. Ausbeute: 260 mg (36,9%) Aufgrund der Diastereomerie der Verbindung treten die Signale mehrfach auf. Die Protonen- und Kohlenstoffsignale der Galactopyranosylreste können nicht mit letzter Sicherheit zugeordnet werden.
1H-NMR (D2O): δ = 1,6 - 3,4 (m, br, 10 H, B10H10); 3,48 (m, 2 H, H-2ß); 3,67 (m, 2 Η, H-3ß); 3,79 (m, 2 Η, H-5ß); 3,86 (m, 4 Η, H-3α und H-4α); 3,88 (m, 2 Η, H-2α + H-4ß); 3,99 - 4,14 (m, 6 Η, CH2O, α- + ß-Form, Η-5α); 4,61 (d, 2 H, H- Iß, 3JΗΗ = 8,0 Hz); 5,25 (m, 2 H, H- lα) 13C(1H)-NMR (D2O): 64,5 (C-6ß, 2Jc? = 6,2 Hz); 65,1 (C-6α, 2Jc? = 5,7 Hz); 68,3 (C-2α); 68,4 (C-4ß); 68,9 und 69,1 (C-3α und C-4α); 69,3 (C-5α, 3JCP = 6,7 Hz); 71,9 (C-2ß); 72,7 (C-3ß); 73,6 (C-5ß, 3JcP = 8,3 Hz); 78,2 (d, C2Bi0Hi0, 1JPc = 110,5 Hz); 92,4 (C-lα) 96,5 (C-lß)
31P(1H)-NMR (D2O): δ = 61,2 (s); 61,3 (s); (Diastereomere) 11B-NMR (D2O): δ = -10,2 (s, br, 10 B, C25i0Hi0, 1JBH nicht aufgelöst)
IR (KBr, \T in cm"1): 3424 (vs) (O-H- Valenzschwingung), 2611 (m) (B-H- Valenzschwingungen), nicht zugeordnet: 1684 (m), 1639 (m), 1443 (w), 1259 (w), 1206 (w), 1144 (m), 1095 (m), 845 (w), 806 (w), 649 (w), 613 (w), 460 (w)
MS (ESI positiv in CH3CN): m/z = 728,1 [M+Na]+; Das Isotopenmuster des Signals stimmt sehr gut mit dem berechneten überein.
Elementaranalyse : berechnet für Ci4H32Oi4S2P2Bi0Na2: C 23,87%; H 4,58% gefunden: C 21,72%; H 4,58%
Ausführungsbeispiel 7: Synthese von l,7-Bis[bis(7V,iV-dimethylamidophosphonito)]-l,7- dicarba-c/oso-dodecaboran(12)
Figure imgf000049_0001
1 g (6,94 mmol) meta-Carbaboran wurden in 25 ml Diethylether gelöst. Unter Eisbadkühlung wurden 7,0 ml (14,0 mmol) einer 2,0 M Lösung von n-BuLi in «-Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und 2 h bei RT gerührt.
Unter Eisbadkühlung wurde die Dilithiocarbaboran-Suspension dann langsam über eine Kanüle zu einer Lösung aus 2,16 g (14,02 mmol) Bis(N,Λ/-dimethylamido)chlorphosphit in 15 ml Diethylether zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min. im Eisbad und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Lithiumchlorid abfütriert und der Diethylether abkondensiert. Der Rückstand wurde mit «-Hexan extrahiert und der Extrakt im Tiefkühlschrank aufbewahrt, wodurch das Produkt auskristallisierte. Ausbeute: 1,58 g (60 %).
Schmelzpunkt: 72-74 0C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,56 (d, 12 H, N(CHs)2, 3JPΗ = 9,6 Hz); 2,0 - 4,3 (m, br, 10 H, BioHio )
13C(1H)-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 41,8 (d, N(CΗ3)2, 2Jc? = 21,2 Hz); 80,5 (d, C2B10H10, 1JcP = 73,3 Hz)
31P-NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 105,4 (s, 2 P)
11B-NMR (128 MHz, CDCl3): δ = -1,0 (d, br, 2 B, C25ioHiO, 1JBH = 144,0 Hz); -6,3 (d, 3 B, C25ioHio, 1JBH = 132,2 Hz); -7,0 (d, 3 B, C25i0Hi0, 1JBH = 112,3 Hz); -10,1 (d, 2 B, C25i0Hi0, 1JBH =HS5O Hz)
IR: v = 2999, 2974 (C-H- Valenzschwingungen); 2603, 2575 (B-H- Schwingung); 1477, 1448 (C-H-Deformationsschwingungen) nicht zugeordnet: 2886, 2837, 2791, 1615, 1272, 1190, 1079, 1061, 966, 870, 844, 817, 798, 735, 686, 650, 625, 585, 506, 486, 421
MS (EI UeV): m/z = 380,1 [M]+ (100 %) 336,1 [M - NMe2]" (15 %), 294,1 [M - 2 NMe2]" (1,7 %) 119,0 [P(NMe2)2]+ (12 %)
Röntgenkristallstrukturanalyse: Die Verbindung kristallisiert in der triklinen Raumgruppe P 1 mit 4 Molekülen in der Elementarzelle aus. Fig. 1 zeigt die ORTEP-Darstellung des 1,7- Bis[bis(N,Λ/-dimethylamido)phosphonito]-l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12); Atome sind mit 50%iger Wahrscheinlichkeit dargestellt.
Ausführungsbeispiel 8: Synthese von Tetrakis(l,2:3,4-di-0-isopropyliden-6-desoxy-α-D- galactopyranos-6-yl)- [ 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)- 1 ,7-diyl] bis(phosphonat)
Figure imgf000050_0001
a.) Synthese bei Raumtemperatur
0,32 g (0,84 mmol) l,7-Bis[bis(N,Λ/-dimethylamidophosphonito)]-l,7-dicarba-c/θ5θ- dodecaboran(12) (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 7 beschrieben) wurden in 15 ml Acetonitril gelöst. Dann wurden 6,3 ml (5,04 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3,4-Di-O- isopropyliden-α-D-galactopyranose in Acetonitril und 1,13 g (4,21 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt und bei RT gerührt. Der Verlauf wurde durch 31P(1H)-NMR- Spektroskopie der Reaktionslösung verfolgt. Nach 3 Tagen war der Umsatz nahezu vollständig. Es wurden 0,34 ml (2,50 mmol) einer 70%igen Lösung von te/t-Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 30 min bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 20 ml EE zugesetzt und mit 3 x 20 ml gesättigter NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfϊltriert und das Filtrat eingeengt. Der honigartige Rückstand wurde dann zuerst in einer Mischung aus EE/Cyclohexan (1 :1) aufgenommen und säulenchromatographisch gereinigt. Weitere Reinigung mittels präparativer HPLC auf einer Pronto SIL®- Säule (CH3CN 100%; Rt = 8,0 min) lieferte das Produkt als weißen Schaum. Ausbeute: 0,75 g (70%)
Rf (EE/Cyclohexan = 1 :1) = 0,35
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,16 - 1,46 (m, 48 H, CH3); 2,0 - 3,4 (m, 10 H, B10H10 ); 3,64 (m, 8 H, CH2O); 3,79 (m, 4 Η, CHO); 4,20 (m, 4 Η, CHO); 4,25 (m, 4 Η, CHO); 4,54 (m, 4 Η, CHO); 5,47 (m, 4 Η, anomere Protonen)
13C(1H)-NMR (CDCl3): δ = 24,9 - 25,9 (CH3); 66,9 (O-CH2, 2JcP nicht bestimmbar); 70,3 (C-2); 70, 5 und 70,6 (C-3 und C-A), 71,3 (C-5, 3JCP nicht bestimmbar); 70,0 (d, C2Bi0Hi0, 1JcP = 185,2Hz), 96,1 (C-Ia); 108,5 - 109,4 (Cquart aus Isopropyliden)
31P-NMR (CDCl3): δ = 9,3 (s)
11B-NMR (CDCl3): δ = -9,3 (s, br, 10 B, C25i0Hi0, 1JBH nicht aufgelöst)
IR (KBr, v~ in cm"1): 2988 (m), 2936 (m) (C-H- Valenzschwingungen), 2618 (m) (B-H- Valenzschwingungen); nicht zugeordnet: 1638 (w), 1458 (w), 1382 (m), 1278 (w), 1257 (m), 1213 (m), 1171 (m), 1117 (w), 1073 (s), 1005 (s), 965 (w), 905 (m), 864 (w), 804 (w), 764 (w), 689 (w), 644 (w), 551 (w), 512 (w), 477 (w)
MS (ESI positiv in CH3CN): m/z = 1296,57 [M+Na]+; Das Isotopenmuster des Signals stimmt sehr gut mit dem berechneten überein.
b.) Synthese in der Mikrowelle bei 80 0C
0,75 g (2,12 mmol) 43 wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. Dann wurden 15,9 ml (12,72 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von l,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranose und 2,84 g (10,6 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 3 h in der Mikrowelle bei 80 0C erhitzt. Anschließend wurden 0,87 ml (6,36 mmol) einer 70%igen Lösung von tert- Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 30 min bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 30 ml EE zugesetzt und mit 3 x 30 ml gesättigter NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfütriert und das Filtrat eingeengt. Der honigartige Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/Cyclohexan (1 :1) aufgenommen und säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 1,88 g (70%) Die erhaltenen spektroskopischen Daten sind mit den unter a.) aufgeführten Daten identisch.
Ausführungsbeispiel 9: Synthese einer Diastereomerenmischung Tetrakis(6-desoxy-D- galactopyranos-6-yl)-[l,7-dicarba-c/0S0-dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonat)
Figure imgf000052_0001
1,62 g (0,77 mmol) Tetrakis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α-D-galactopyranos-6-yl)- [l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonat) (hergestellt wie in
Ausführungsbeispiel 8 beschrieben) wurden in 4 ml 90%iger TFA gelöst und 45 min bei RT gerührt. Anschließend wurde die TFA-Lösung im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC an einer ProntoSIL®-Phase gereinigt (Gradient CH3CN/H2O 80:20 in 30 min auf CH3CN/H2O 0:100; Rt = 4,8 min). Die Produktfraktionen wurden anschließend bis zur Trockene eingeengt und mehrfach lyophilisiert, wodurch ein weißer pulverförmiger Feststoff erhalten werden konnte. Ausbeute: 464 mg (38%)
Aufgrund der Diastereomerie treten alle NMR-Signale mehrfach auf. Die Protonen- und Kohlenstoffsignale der Galactopyranosylreste können nicht mit letzter Sicherheit zugeordnet werden. 1H-NMR (D2O): δ = 1,6 - 3,4 (m, br, 10 H, B10H10); 3,48 (m, 4 H, H-2ß); 3,67 (m, 4 Η, H-3ß); 3,82 (m, 4 Η, H-5ß); 3,86 - 4,0 (m, 16 Η, H-3α und H-4α, H-2α +H-4ß); 4,30 (m, 12 Η, CH2O, α- + ß-Form, H-5α); 4,57 (m, 4 Η, H-lß, 3JΗΗ nicht aufgelöst); 5,24 (m, 4 H, H-lα)
13C(1H)-NMR (D2O): δ = 61,0 (C-6ß, 2JCP nicht aufgelöst); 61,2 (C-6α, 2JCP nicht aufgelöst); 67,0 (d, C2B10Η10, 1JcP = 182,5 Hz); 68,2-68,4 (C-2α + C-4ß); 68,8 und 69,0 (C-3α und C-Aa);
69.3 (CSa, 3JcP nicht aufgelöst); 71,9 (C-2ß); 72,7 (C-3ß); 73,2 (C-5ß, 3JCP nicht aufgelöst);
92.4 (C- lα); 96,5 (C- Iß)
31P(1H)-NMR (D2O): mehrere überlagerte Singuletts zwischen δ = 10,0 und 10,2 (Diastereomere)
11B-NMR (D2O): δ = -9,7 (s, br, 10 B, C2^IoHi0, 1JBH nicht aufgelöst)
IR (KBr, \T in cm"1): 3421 (vs) (OH- Valenzschwingung), 2921 (m) (CH- Valenzschwingungen), 2617 (m) (BH- Valenzschwingungen); nicht zugeordnet: 1637 (w), 1255 (m), 1148 (w), 1062 (s), 1027 (m), 872 (w), 797 (w), 775 (w), 638 (w), 551 (w)
MS (ESI positiv in CH3CN): m/z = 976,3 [M+Na]+, 971,4 [M+NH4]+; Die Isotopenmuster beider
Signale stimmen sehr gut mit den berechneten überein.
Elementaranalyse : berechnet für C26H54O26P2Bi0 x H2O: C 32,17%; H 5,81% gefunden: C 32,14%; H 5,81%
Ausführungsbeispiel 10: Synthese von 0,0', O", O "-Tetrakis(l,2:3,4-di-0-isopropyliden-6- desoxy-α-D-galactopyranos-6-yl)-[l,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l,7- diyl]bis(phosphonothioat) in der Mikrowelle bei 80 0C
Figure imgf000054_0001
a.) Sulfurierung mit BEAUCAGE-Reagenz
0,31 g (0,81 mmol) l,7-Bis[bis(N,Λ/-dimethylamidophosphonito)]-l,7-dicarba-c/θ5θ- dodecaboran(12) (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 7 beschrieben) wurden in 15 ml Acetonitril gelöst. Dann wurden 6,1 ml (4,88 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3,4-Di-O- isopropyliden-α-D-galactopyranose in Acetonitril und 1,09 g (4,06 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann 3 h in der Mikrowelle bei 80 0C erhitzt. Anschließend wurden 0,35 g (1,75 mmol) gepulvertes BEAUCAGE-Reagenz zugesetzt und 2 h bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 20 ml EE zugesetzt und mit 3 x 20 ml gesättigter NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfütriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/Cyclohexan (1 :2) aufgenommen und zuerst säulenchromatographisch gereinigt. Anschließend wurde die Verbindung mittels RP- HPLC (CH3CN 100%; Rt = 8,7 min) weiter gereinigt, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde.
Ausbeute: 0,14 g (13%)
Rf (EE/Cyclohexan = 1 :2) = 0,29 1H-NMR (CDCl3): δ = 1,12 - 1,48 (m, 48 H, CH3); 2,0 - 3,4 (m, 10 Η, B10H10 ); 3,93 (m, 8 Η, CH2O); 4,10 (m, 4 Η, CHO); 4,15 (m, 4 Η, CHO); 4,22 (m, 4 Η, CHO); 4,53 (m, 4 Η, CHO); 5,45 (m, 4 Η, H-I α)
13C(1H)-NMR (CDCl3): δ = 24,3 - 26,1 (CH3); 66,0 - 70,6 (m, C-6, 3 x OCH); 73,9 (d, C2Bi0Hi0, 1JPc = 134,2 Hz), 96,1 (C- lα); 108,7 - 109,4 (Cquart aus Isopropyliden)
31P(1H)-NMR (CDCl3): δ = 77,8 (s, br)
11B-NMR (CDCl3): δ = -9,9 (s, br, 10 B, C2^i0Hi0, 1JBH nicht aufgelöst)
IR (KBr, \T in cm"1): 2989 (m), 2936 (m) (C-H- Valenzschwingungen); 2620 (m) (B-H- Schwingung); nicht zugeordnet: 1637 (w), 1458 (m), 1383 (s), 1258 (s), 1213 (s), 1168 (m), 1072 (s), 1005 (s), 905 (w), 858 (w), 769 (w), 670 (w), 512 (w)
MS (ESI positiv in CH3CN): m/z = 1328,53 [M+Na]+; Das Isotopenmuster des Signals stimmt sehr gut mit dem berechneten überein.
Elementaranalyse : berechnet für C50H86O24S2P2Bi0: C 46,00%; H 6,64% gefunden: C 46,42%; H 6,66%
b.) Sulfurierung mit Bis[3-(triethoxysilyl)n-propyl]tetrasulfid (TEST)
1,02 g (2,68 mmol) l,7-Bis[bis(N,Λ/-dimethylamidophosphonito)]-l,7-dicarba-c/θ5θ- dodecaboran(12) (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 7 beschrieben) wurden mit 20 ml (16,08) mmol einer 0,8 molaren Lösung von l,2:3,4-Di-O-isopropyliden-α-D-galactopyranose in Acetonitril und 3,6 g (13,4 mmol) Benzimidazoliumtriflat in der Mikrowelle für 3 h auf 80 0C erhitzt. Dann wurden 2,96 ml (5,89 mmol) TEST und 1,41 ml (17,7 mmol) JV-Methylimidazol zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei RT gerührt, dann wurden 20 ml EE zugesetzt und einmal mit 20 ml ges. NaHCO3-Lösung und dreimal mit 20 ml ges. NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel abfütriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/Cyclohexan (1 :2) aufgenommen und säulenchromatographisch gereinigt. Anschließend wurde die Verbindung mittels RP-HPLC (Rt = 7 min) weiter gereinigt, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde.
Ausbeute: 0,46 g (13%)
Die analytischen Daten des Produktes sind mit den unter a.) aufgeführten identisch. Ausführungsbeispiel 11: Diastereomerenmischung 0,0',0",0'"-Tetrakis(6-desoxy-D- galactopyranos-6-yl)-[l,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonothioat)
Figure imgf000056_0001
460 mg (0,35 mmol) O,O',O",O'"-Tetrakis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α-D- galactopyranos-6-yl)-[ 1 ,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran( 12)- 1 ,7-diyl]bis(phosphonothioat) (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 10 beschrieben) wurden in 4 ml 90%iger TFA gelöst und 45 min bei RT gerührt. Anschließend wurde die TFA-Lösung im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC an einer ProntoSIL®-Phase gereinigt (Gradient CH3CN/H2O 80:20 in 30 min auf CH3CN/H2O 0:100; Rt = 4,8 min). Die Produktfraktionen wurden anschließend bis zur Trockene eingeengt und mehrfach lyophilisiert, wodurch ein weißer pulverförmiger Feststoff erhalten werden konnte.
Ausbeute: 184 mg (53%)
Aufgrund der Diastereomerie treten alle NMR-Signale mehrfach auf. Die Protonen- und
Kohlenstoffsignale der Galactopyranosylreste können nicht mit letzter Sicherheit zugeordnet werden.
1H-NMR (D2O): δ = 1,65 - 3,30 (m, br, 10 H, Bi0Hi0 ); 3,37 (m, 4 Η, H-2, ß-Form); 3,53 (m, 4 Η,
H-3, ß-Form); 3,71 (m, 4 Η, H-5, ß-Form); 3,75 - 3,95 (m, 16 Η, H-3 und H-4, α-Form, H-2, α-
+ ß-Form); 4,20 (m, 12 Η, CH2O, CC- + ß-Form, H-5 α-Form); 4,47 (m, 4 Η, H-I, ß-Form, 3JΗΗ nicht aufgelöst); 5,14 (m, 4 H, H-I, α-Form) 13C(1H)-NMR (D2O): δ = 65,9 (m, C-6ß, 2JCP nicht aufgelöst); 67,0 (m, C-6α, 2JCP nicht aufgelöst); 67,9 - 69,3 (m, C-5, C-3, C-4, C-2 α-Form, C-4ß); 71,7 (C-2ß); 72,7 (C-3ß); 73,3 (C- 5ß, 3JcP = 7,4 Hz); 73,7 (d, C2B10H10, 1JcP = 136,4 Hz); 92,3 (C-lα); 96,5 (C-lß)
31P(1H)-NMR (D2O): mehrere überlagerte Singuletts zwischen δ = 78,3 und 78,5 (Diastereomere)
11B-NMR (D2O): δ = -9,7 (s, br, 10 B, C2^i0Hi0, 1JBH nicht aufgelöst)
IR (KBr, \T in cm"1): 3405 (vs) (OH- Valenzschwingungen), 2920 (m) (CH- Valenzschwingungen), 2619 (m) (BH- Valenzschwingungen); nicht zugeordnet: 1674 (w), 1420 (w), 1205 (m), 1146 (m), 1051 (s), 901 (w), 872 (w), 797 (w), 775 (w), 638 (w), 551 (w)
MS (ESI positiv in H2O/MeOH): mlz = 1008,3 [M+Na]+; 1003,3 [M+NH4]+; Die Isotopenmuster der Signale stimmen mit den berechneten überein.
Elementaranalyse : berechnet für C26H54O24S2P2Bi0: C 31,71%; H 5,53% gefunden: C 31,55%; H 5,51%
Ausführungsbeispiel 12: Synthese von 7,7'-Bis-[7VyV-dimethylamido-0- methylphosphonito] -1,1 -bis [ 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)]
Figure imgf000057_0001
0,57 g (1,99 mmol) 1 , 1 '-Bis(meto-Carbaboran) (hergestellt gemäß der Vorschrift aus L. I. Zakharkin und A. I. Kovredov, Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim., (1973) 1428) wurden in 20 ml Diethylether aufgelöst. Unter Eisbadkühlung wurden 1,85 ml (4,38 mmol) einer 2,37 mol/1 n- BuLi-Lösung in «-Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und noch 2 h bei RT gerührt. Unter Eisbadkühlung wurde anschließend die Dilithiobiscarbaboran- Suspension langsam zu einer Lösung aus 0,52 ml (4,38 mmol) N,N- Dimethylamidomethylchlorphosphit in 10 ml Diethylether über eine Kanüle zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min. im Eisbad und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Lithiumchlorid abfiltriert und der Diethylether abkondensiert. Der Rückstand wurde mit «-Hexan extrahiert und der Extrakt im Tiefkühlschrank aufbewahrt, wodurch das Produkt auskristallisierte. Die beiden Diastereomere kristallisierten gleichzeitig aus. Von einem Kristall wurde eine Röntgenkristallstrukturanalyse angefertigt. Dabei handelte es sich um die meso-Foπn. Ausbeute: 0,60 g (60%)
Schmelzpunkt: 116-118 0C
1H-NMR (400 MHz, C6D6): δ = 2,31 (d, 12 H, N(CHs)2, 3JPΗ = 8,4 Hz); 3,42 (d, 3 H, OCH3, 3JPΗ = 13,6 Hz); 1,8 - 3,7 (br m, 20 H, 2 x Bi0Hi0 );
13C(1H)-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 36,0 (s, br, N(CH3)2); 54,4 (d, OCH3, 2JPC = 20,8 Hz); 76,3 (s, CB1 nHmC-CBmHmC); 80,1 (d, PCBi0H10, 1JcP = 81,3 Hz)
31P-NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 138,7 (s, 2 P)
11B-NMR (128 MHz, CDCl3): δ = -3,2 (s, br, 2 B, Ci?i0Hi0C-Ci?i0Hi0C, 1JBH nicht aufgelöst); -9,8 (d, 10 B, CÄioHioC-CÄioHioC, 1JBH = 150,7 Hz); -11,9 (d, 8 B, CAI0HI0C-CAI0HI0C, 1JBH = 137,4 Hz)
IR: v = 3452 (H2O), 2975, 2932, 2895, 2843, 2833, 2801 (C-H- Valenzschwingungen); 2665, 2652, 2615, 2598, 2579 (B-H- Schwingungen); nicht zugeordnet: 1648, 1482, 1463, 1449, 1410, 1288, 1262, 1190, 1140, 1083, 1064, 1028, 975, 934, 906, 894, 860, 836, 812, 765,748, 728, 678, 629, 604, 514, 494, 456, 433
MS (EI positiv; 70 eV): m/z = 496,5 (100) [M]+; 465,5 (28) [M-OMe]+
Elementaranalyse : berechnet für Ci0H38N2O2P2B20: C 24,19%; H 7,71%; N 5,64% gefunden: C 25,13%; H 7,89%; N 5,04%
Röntgenkristallstrukturanalyse: Das meso-Diastereomer kristallisiert in der monoklinen Raumgruppe P2\/n mit zwei Molekülen in der Elementarzelle aus. Fig. 2 zeigt die ORTEP- Darstellung des 7,7'-Bis-[N,Λ/-dimethylamido-O-methylphosphonito]-l,r-bis[l,7-dicarba-c/θ5θ- dodecaboran(12)]; Atome sind mit 50%iger Wahrscheinlichkeit dargestellt. Ausführungsbeispiel 13: Synthese von 7,7'-Bis-[bis(7Vr/V-dimethylamido)phosphonito]-l,l' bis[l,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)]
Figure imgf000059_0001
0,57 g (1,99 mmol) 1 , 1 '-Bis(meta-Carbaboran) wurden in 20 ml Diethylether gelöst. Unter Eisbadkühlung wurden 1,85 ml (4,38 mmol) einer 2,37 M Lösung von n-BuLi in «-Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und 2 h bei RT gerührt. Unter Eisbadkühlung wurde die Dilithiobiscarbaboran-Suspension dann langsam über eine Kanüle zu einer Lösung aus 0,58 ml (4,39 mmol) Bis(N,Λ/-dimethylamino)chlorphosphan in 15 ml Diethylether zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min. im Eisbad und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Lithiumchlorid abfütriert und der Diethylether abkondensiert. Der Rückstand wurde mit «-Hexan extrahiert und der Extrakt im Tiefkühlschrank aufbewahrt, wodurch das Produkt auskristallisierte. Die erhaltenen Kristalle waren für eine Röntgenkristallstrukturanalyse geeignet. Ausbeute: 0,65 g (62 %) Schmelzpunkt: 162-164 0C
1H-NMR (400 MHz, C6D6): δ = 2,47 (d, 24 H, N(CHs)2, 3JPΗ = 9,60 Hz); 1,8 - 3,8 (m, br, 20 H,
2 x B10Hi0 )
13C(1H)-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 41,3 (d, N(CΗ3)2, 2Jc? = 22,1 Hz); 76,2 (s, CBi0Hi0CL CBi0Hi0C); 80,1 (d, PCBi0Hi0, 1JcP = 79,5 Hz)
31P-NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 105,7 (s, 2 P)
11B-NMR (128 MHz, CDCl3): δ = -4,0 (s, br, 4 B, Ci?i0Hi0C-Ci?i0Hi0C, 1JBH nicht aufgelöst); -9,8 (d, 16 B, C^ioHioC-C^ioHioC, 1JBH = 140,2 Hz)
IR: v = 2975, 2887, 2840 (C-H- Valenzschwingungen); 2653, 2605, 2574 (B-H- Schwingung); nicht zugeordnet: 3021, 2793, 1628, 1449, 109, 1272, 1189, 1136, 1080, 1058, 968, 856, 831, 796, 744, 730, 684, 647, 606, 579, 488, 419 MS (ESI positiv in THF/CH3CN): m/z = 523,5 (M+) Das Isotopenmuster des Signals stimmt sehr gut mit dem berechneten überein.
Röntgenkristallstrukturanalyse: Die Verbindung kristallisiert in der monoklinen Raumgruppe P 1 mit einem Molekül in der Elementarzelle aus. Fig. 3 zeigt die ORTEP-Darstellung des 7,7'- Bis-[bis(N,Λ/-dimethylamido)phosphonito]-l,r-bis[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)]; Atome sind mit 50%iger Wahrscheinlichkeit dargestellt.
Ausführungsbeispiel 14: Synthese von Tetrakis(l,2:3,4-di-0-isopropyliden-6-desoxy-α-D- galactopyranos-6-yl)- {1,1 -bi [1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-7,7 -diyl] bis(phosphonat)
Figure imgf000060_0001
0,30 g (0,57 mmol) 7,7'-Bis-[bis(N,Λ/-dimethylamido)phosphonito]-l,r-bis[l,7-dicarba-c/θ5θ- dodecaboran(12)] (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 13 beschrieben) wurden in 5 ml Acetonitril suspendiert. Dann wurden 3,60 ml (2,88 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von l,2:3,4-Di-O-isopropyliden-α-D-galactopyranose in Acetonitril und 0,77 g (2,87 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Es wurde kurz zum Rückfluss erhitzt, wodurch sich der Feststoff vollständig auflöste. Dann wurde bei RT gerührt. Der Verlauf wurde durch 31P-NMR- Spektroskopie der Reaktionslösung verfolgt. Nach 3 Tagen war der Umsatz vollständig. Es wurden 0,23 ml (1,68 mmol) einer 70%igen Lösung von te/t-Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 30 min bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 30 ml EE zugesetzt und mit 3 x 30 ml gesättigter NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfütriert und das Filtrat eingeengt. Der honigartige Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/n-Hexan (1 :1) aufgenommen und säulenchromatographisch gereinigt. Eine zweite säulenchromatographische Reinigung in EE/Cyclohexan (1 :1) ergab das Produkt als weißen Schaum.
Ausbeute: 0,23 g (29%)
Rf (EE/Cyclohexan = 1 :1) = 0,46
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,33 (s, 24 H, CH3); 1,43 (s, 12 Η, CH3); 1,54 (s, 12 Η, CH3); 1,9 - 3,4 (m, 20 Η, 2 x BioHio ); 4,0 (m, 8 Η, CH2O); 4,13 (m, 4 Η, CHO); 4,22 (m, 4 Η, CHO); 4,32 (m, 4 Η, CHO); 4,61 (m, 4 Η, CHO); 5,53 (m, 4 Η, H-Ia)
13C(1H)-NMR (CDCl3): δ = 24,4 - 26,1 (CH3); 66,7 (d, PCB10H10C-CB10H10CP, 1JcP = 176,9 Hz); 67,0 (C-6); 70,4 - 70,7 (m, OCH); 75,2 (s, CBioHioC-CBioHioC); 96,2 (C-lα); 108,8 - 109,6 (Cquart aus Isopropyliden)
31P(1H)-NMR (CDCl3): δ = 9,3 (s)
11B-NMR (CDCl3): δ = -10,2 (s, br, 20 B, C5ioHioC-C5ioHiOC, 1JBH nicht aufgelöst)
IR (KBr, \T in cm"1): 2988, 2936 (C-H- Valenzschwingungen); 2621 (B-H- Schwingung); nicht zugeordnet: 2250 (w), 1630 (w), 1457 (w), 1382 (m), 1257 (s), 1213 (s), 1170 (m), 1146 (w), 1115 (w), 1073 (s), 1006 (s), 905 (w), 862 (w), 806 (w), 764 (w), 731 (w), 689 (w), 645 (w), 554 (w), 512 (w), 478 (w)
MS (ESI positiv in CH3CN): m/z = 1438,76 [M+Na]+ Das Isotopenmuster des Signals stimmt mit dem berechneten überein.
Elementaranalyse : berechnet für C52H96O26P2B20: C 44, 12%; H 6,84% gefunden: C 44,06%; H 6,83%
Ausführungsbeispiel 15: Diastereomerenmischung Tetrakis(6-desoxy-D-galactopyranos-6- yl)- {1,1 -bi [1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-7,7 -diyl] bis(phosphonat)
Figure imgf000062_0001
200 mg (0,14 mmol) Tetrakis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α-D-galactopyranos-6-yl)- (l,r-bi[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-7,7'-diyl]bis(phosphonat) (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 14 beschrieben) wurden in 4 ml 90%iger TFA gelöst und 1 h bei RT gerührt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile abkondensiert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und filtriert. Anschließend wurde der Rückstand durch präparative HPLC an einer ProntoSIL®-Phase gereinigt (Gradient CH3CN/H2O 80:20 in 30 min auf CH3CN/H2O 0:100; R1 = 5,8 min). Die Produktfraktionen wurden anschließend bis zur Trockene eingeengt und mehrfach lyophilisiert, wodurch ein weißer, watteartiger Feststoff erhalten werden konnte.
Ausbeute: 140 mg (87,4%)
Aufgrund der vielen Diastereomere treten in den NMR-Spektren alle Signale mehrfach auf. Eine Zuordnung der 1H- und 13C-NMR-Signale ist nicht mit letzter Sicherheit möglich.
1H-NMR (D2O): δ = 1,6 - 3,4 (m, br, 20 H, 2 x Bi0Hi0 ); 3,45 (m, 4 H, H-2, ß-Form); 3,58 (m, 4 Η, H-3ß); 3,70 - 4,00 (m, 20 Η, H-3 und H-4 α-Form, H-2α + H-4ß, H-5ß); 4,27 (m, 12 Η, CH2O, α- + ß-Form, H-5α); 4,54 (m, 4 Η, H-lß, 3JΗΗ nicht aufgelöst); 5,21 (m, 4 H, H-lα)
13C(1H)-NMR (D2O): δ = 67,9 (C-6, α + ß-Form); 66,0 (d, PCBI0HI0C-CBI0HI0CP, 1J0P = 181,4 Hz); 68,4 (m, C-2α + C-4ß); 68,6 (m, C-3α und C-4α); 69,2 (C-5α, 3JCP nicht aufgelöst); 71,9 (C-2ß); 72,8 (C-3ß); 73,2 (m, C-5ß, 3JCP nicht aufgelöst); 75,5 (s, CBI0HI0C-CBI0HI0C); 92,4 (C- lα); 96,5 (C- Iß)
31P(1H)-NMR (D2O): mehrere überlagerte Singuletts zwischen δ = 9,5 und 9,9 (Diastereomere) 11 B-NMR (D2O): δ = -5,6 (s, br, 2 B, C5ioHioC-C5ioHiOC, 1JBH nicht aufgelöst); -12,3 (s, br, 10 B, C5ioHioC-C5iOHioC, 1JBH nicht aufgelöst); -16,1 (s, br, 8 B, C5ioHioC-C5ioHiOC, 1JBH nicht aufgelöst)
IR (KBr, \T in cm"1): 3404 (s) 0-H- Valenzschwingung), 2925 (m) (C-H- Valenzschwingungen); 2621 (m) (B-H-Schwingung); nicht zugeordnet: 1676 (m), 1638 (m), 1401 (m), 1247 (s), 1155 (s), 1077 (s), 896 (w), 804 (w), 727 (w), 639 (w), 555 (w), 504 (w)
MS (ESI positiv in CH3CN): m/z = 1118,51 [M+Na]+, 1095,53 [M+H]+; Die Isotopenmuster der Signale stimmen mit den berechneten überein.
Elementaranalyse : berechnet für C28H64O26P2B20: C 30,71%; H 5,89% gefunden: C 30,61%; H 5,87%
Ausführungsbeispiel 16: Synthese von 0,0',0",0 '-Tetrakis(l,2:3,4-di-0-isopropyliden-6- desoxy-α-D-galactopyranos-6-yl)- {1,1 -bi [1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-7,7 '- diyl]bis(phosphonothioat) in der Mikrowelle bei 80 0C
Figure imgf000063_0001
a.) Sulfurierung mit BEAUCAGE-Reagenz
0,41 g (0,78 mmol) l,7-Bis[bis(N,Λ/-dimethylamidophosponito)]-l,7-dicarba-c/θ5θ-dodeca- boran(12) (hergestellt, wie in Ausführungsbeispiel 13 beschrieben) wurden in 7 ml Acetonitril suspendiert. Dann wurden 5,9 ml (4,72 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3,4-Di-O- isopropyliden-α-D-galactopyranose in Acetonitril und 1,05 g (3,92 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann 3 h in der Mikrowelle bei 80 0C erhitzt. 0,33 g (1,65 mmol) gepulvertes BEAUCAGE Reagenz (3/-/-1 ,2-Benzodithiol-3-on- 1 ,1 -dioxid) zugesetzt und 2 h bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 20 ml EE zugesetzt und mit 3 x 20 ml ges. NaCl- Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfϊltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/Cyclohexan (1 :2) aufgenommen und säulenchromatografϊsch gereinigt, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde. Rf = 0,49
Ausbeute: 0,10 g (9 %)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,33 (s, 24 H, CH3); 1,43 (s, 12 Η, CH3); 1,54 (s, 12 Η, CH3); 1,9-3,4 (m, 20 Η, 2 x BioHio ); 4,0 (m, 8 Η, CH2O); 4,13 (m, 4 Η, CHO); 4,22 (m, 4 Η, CHO); 4,32 (m, 4 Η, CHO); 4,61 (m, 4 Η, CHO); 5,53 (m, 4 Η, anomere Protonen)
13C(1H)-NMR (CDCl3): δ = 24,3 - 26,0 (CH3); 66,7 (d, PCB10H10C-CB10H10CP, 1JPc = 135,0 Hz); 67,0 (C-6); 70,3 (C-2); 70,4 und 70,5 (C-3 und C-A); 70,7 (C-5); 75,2 (s, CBi0Hi0C- CBioHioC); 96,2 (C-Ia); 108,8 - 109,6 (Cquart aus Isopropyliden)
31P-NMR (CDCl3): δ = 77,4 (s)
11B-NMR (CDCl3): δ = -10,2 (s, br, 20 B, C5ioHioC-C5ioHiOC, 1JBH nicht aufgelöst)
IR (KBr, v~ in cm"1): 2989 (m), 2933 (m) (C-H- Valenzschwingungen); 2621 (m) (B-H- Schwingung); nicht zugeordnet: 1735 (w), 1637 (w), 1458 (m), 1383 (s), 1257 (s), 1213 (s), 1168 (s), 1117 (m), 1073 (s), 1006 (s), 968 (w), 906 (w), 889 (w), 858 (w), 770 (w), 671 (w), 513 (w), 465 (w)
MS (ESI positiv in CH3CN): m/z = 1470,72 [M+Na]+, 1466,75 [M+NH4]+; Die Isotopenmuster beider Signale stimmen mit den berechneten überein.
Elementaranalyse : berechnet für C52H96O24S2P2B20: C 43,14%; H 6,68% gefunden: C 42,95%; H 6,65% b.) Sulfurierung mit Bis[3-(triethoxysilyl)n-propyl]tetrasulfid (TEST) 0,20 g (0,38 mmol) l,7-Bis[bis(N,Λ/-dimethylamidophosponito)]-l,7-dicarba-c/θ5θ-dodeca- boran(12) (hergestellt, wie in Ausfuhrungsbeispiel 13 beschrieben) wurden in 5 ml Acetonitril suspendiert. Dann wurden 2,87 ml (2,3 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3,4-Di-O- isopropyliden-D-galactopyranose in Acetonitril und 0,51 g (1,96 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann 3 h in der Mikrowelle bei 80 0C erhitzt. Dann wurden 0,41 ml (0,82 mmol) TEST und 0,43 ml JV-Methylimidazol zugesetzt und 1 h bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann 20 ml EE zugesetzt und einmal mit 20 ml ges. NaHCO3-Lösung und dreimal mit 20 ml ges. NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfütriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde dann durch zweimalige Säulenchromatographie (EE/Cyclohexan = 1 :2 und EE/n-Hexan = 1 :3) gereinigt, und das Produkt als weißer Schaum erhalten.
Ausbeute: 158 mg (28%)
Rf (EE/n-Hexan = 1 :3) = 0,09
Die erhaltenen NMR-Daten sind mit den unter a.) aufgeführten Daten identisch.
Ausführungsbeispiel 17: Synthese von Diastereomerenmischung 0,0',0",0'"-Tetrakis(6- desoxy-D-galactopy ranos-6-yl)- {1,1 -bi [1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-7,7 '- diyl]bis(phosphonothioat)
Figure imgf000065_0001
128 mg (0,09 mmol) O,O',O",O'"-Tetrakis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α-D- galactopyranos-6-yl)-{l,r-bi[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-7,7'-diyl]bis(phosphonothioat) (hergestellt wie ins Ausführungsbeispiel 16 beschrieben) wurden in 4 ml 90%iger TFA gelöst und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde die TFA-Lösung im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC an einer ProntoSIL®-Phase gereinigt (Gradient CH3CN/H2O 80:20 in 30 min auf CH3CN/H2O 0:100; Rt = 5,5 min). Die Produktfraktionen wurden anschließend bis zur Trockene eingeengt und mehrfach lyophilisiert, wodurch ein weißer pulverförmiger Feststoff erhalten werden konnte.
Ausbeute: 83,4 mg (84%)
Aufgrund der vielen Diastereomere treten alle NMR- Signale mehrfach auf. Die Protonen- und Kohlenstoffsignale der Galactopyranosylreste können nicht mit letzter Sicherheit zugeordnet werden.
1H-NMR (D2O): δ = 1,6 - 3,4 (m, br, 20 H, 2 x Bi0Hi0 ); 3,48 (m, 4 Η, H-2ß); 3,64 (m, 4 Η, H- 3ß); 3,72 - 4,05 (m, 20 Η, H-3 und H-4, α-Form, H-2α + Η-4ß, H-5ß); 4,05 - 4,48 (m, 12 Η, CH2-O, OC- + ß-Form, H-Sa); 4,58 (m, 4 Η, H-lß, 3JΗΗ nicht aufgelöst); 5,26 (m, 4 H, H-lα) 13C(1H)-NMR (D2O): δ = 64,1 (C-6α); 65,6 (C-6ß); 67,5 - 68,6 (m, C-2α + C-4ß, C-3α und C- 4α); 69,0 (C-5α, 3JCP nicht aufgelöst); 71,9 (C-2ß); 72,8 (C-3ß); 73,5 (m, C-5ß, 3JCP nicht aufgelöst); 74,4 (d, PCBI0HI0C-CBI0HI0CP, 1JcP = 108,3 Hz); 75,3 (s, CBI0HI0C-CBI0HI0C); 92,4 (m, C- lα); 96,7 (m, C- Iß)
31P(1H)-NMR (D2O): δ = 78,2 (s, br) (Diastereomere)
11B-NMR (D2O): δ = -6,2 (s, br, 2 B, C5i0Hi0C-C5i0Hi0C, 1JBH nicht aufgelöst); -12,9 (s, br, 10 B, CgioHioC-CgioHioC, 1JBH nicht aufgelöst); -16,2 (s, br, 8 B, C5i0Hi0C-C5i0Hi0C, 1JBH nicht aufgelöst);
IR (KBr, v~ in cm^):3420 (vs) (OH- Valenzschwingung), 2921 (w) (CH-Valenz-schwingungen),
2622 (w) (BH- Valenzschwingungen) nicht zugeordnet: 1635 (w), 1401 (w), 1147 (w), 1064 (s), 853 (w), 660
(w), 495 (w)
MS (ESI positiv in CH3CN): m/z = 1145,51 [M+NH4]+, 1150,46 [M+Na]+; Die Isotopenmuster beider Signale stimmen gut mit den berechneten überein.
Elementaranalyse : berechnet für C28H64O24S2P2B20: C 29,84%; H 5,72% gefunden: C 29,87%; H 5,62% Ausführungsbeispiel 18: Synthese von (Rpi,Spi:Rp2,Sp2)-0,0"-Bis(l,2:3,4-di-0- isopropyliden-6-desoxy-α-D-galactopyranos-6-yl)-0 ,0 ' ' -dimethyl- {1,1 -bi [1 ,7-dicarba- c/oso-dodecaboran(12)]-7,7'-diyl}bis(phosphonothioat)
Figure imgf000067_0001
0,27 g (0,54 mmol) 7,7'-Bis-[N,Λ/-dimethylamido-O-methylphosphonito]-l,r-bis[l,7-dicarba- c/oso-dodecaboran(12)] (hergestellt, wie in Ausführungsbeispiel 12 beschrieben) wurden in 7 ml Acetonitril suspendiert. Dann wurden 2,0 ml (1,60 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von l,2:3,4-Di-O-isopropyliden-α-D-galactopyranose in Acetonitril und 0,36 g (1,35 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann kurzzeitig zum Rückfluss erhitzt, wodurch sich der Feststoff vollständig auflöste. Der Reaktionsverlauf wurde durch 31P- NMR-Spektroskopie der Reaktionslösung verfolgt. Nach ca. 3 Stunden war der Umsatz vollständig. Anschließend wurden 0,22 g (1,10 mmol) gepulvertes BEAUCAGE Reagenz (3H- 1 ,2- Benzodithiol-3-on-1 ,1 -dioxid) zugesetzt und 2 h bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 20 ml EE zugesetzt und mit 3 x 20 ml ges. NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfütriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/Cyclohexan (1 :2) aufgenommen und säulenchromatografisch gereinigt, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde. Rf = 0,49. Ausbeute: 0,22 g (41 %) Aufgrund der Diastereomerie treten alle NMR- Signale mehrfach auf.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,33 (s, 24 H, CH3); 1,43 (s, 12 Η, CH3); 1,54 (s, 12 Η, CH3); 1,9 - 3,4 (m, 20 Η, 2 x BioHio ); 4,0 (m, 8 Η, CH2O); 4,13 (m, 4 Η, CHO); 4,22 (m, 4 Η, CHO); 4,32 (m, 4 Η, CHO); 4,61 (m, 4 Η, CHO); 5,53 (m, 4 Η, H-Ia)
13C(1H)-NMR (CDCl3): δ = 24,4 - 26,1 (CH3); 54,7 (d, OCH3, 2JCP= 6,5 Hz); 66,7 (d, PCBioHioC-CBioHioCP, 1JcP = 132,3 Hz); 67,0 (d, C-6, 2JCP =8,2 Hz); 67,5 (d, C-5, 2JCP = 6,5 Hz); 70,4 - 70,7 (m, CHO); 75,2 (s, CBioHioC-CBioHioC); 96,2 (C-lα); 108,8 - 109,6 (Cquart aus Isopropyliden) 31P(1H)-NMR (CDCl3): δ = 79,2 (s); 79,0 (s) (Diastereomere)
11B-NMR (CDCl3): δ = -10,6 (s, br, 20 B, C5i0Hi0C-C5i0Hi0C, 1JBH nicht aufgelöst)
IR (KBr, \T in cm 1): 2989 (m), 2937 (m) (C-H- Valenzschwingungen), 2621 (s) (B-H- Valenzschwingungen) ; nicht zugeordnet: 1860 (w), 1456 (w), 1382 (m), 1306 (w), 1256 (m), 1213 (w), 1171 (m), 1146 (w), 1072 (w), 1029 (w), 1006 (w), 905 (w), 888 (w), 838 (m), 768 (w), 730 (w), 691 (w), 665 (w), 608 (w), 570 (w), 512 (w), 492 (w)
MS (ESI positiv in CH3CN): m/z = 1014,6 [M+Na]+; Das Isotopenmuster des Signals stimmt mit dem berechneten überein.
Elementaranalyse : berechnet für C30H64Oi4S2P2B20: C 36,35%; H 6,51% gefunden: C 33,64%; H 7,00%
Ausführungsbeispiel 19: Diastereomerenmischung Dinatrium-0,0"-bis(6-desoxy-D- galactopyranos-6-yl)- (1,1 -bi [1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)] -7,7 '- diyl}bis(phosphonothioat)
Figure imgf000068_0001
312 mg (0,31 mmol) (i?Pb5'pi:i?p2,5'p2)-O,O"-Bis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α-D- galactopyranos-6-yl)-O',O" '-dimethyl- (1,1 '-bi[l ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)]-7,7'- diyl)bis(phosphonothioat) (hergestellt wie ins Ausführungsbeispiel 18 beschrieben) wurden in 1 ml Dioxan gelöst. Dann wurden 0,5 ml (3,6 mmol) Triethylamin und 0,25 ml (2,4 mmol) Thiophenol zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und mehrfach mit 5 ml EE coevaporiert. Der ölige Rückstand wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 50 ml Amberlite IR- 120 Ionenaustauscher (H+-Form) für 50 min gerührt. Es wurde ab filtriert und das Ionenaustauscherharz dreimal mit 50 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden bis zur Trockene eingedampft, dann in 4 ml 90%iger TFA gelöst und 40 min bei RT gerührt. Die TFA-Lösung wurde anschließend im Vakuum abkondensiert und der Rückstand mit Essigester mehrfach extrahiert. Dann wurde durch präparative HPLC an einer ProntoSIL®-Phase gereinigt (Gradient CH3CN/H2O 80:20 in 30 min auf CH3CN/H2O 0:100; R1 = 15 min). Die Produktfraktionen wurden anschließend bis zur Trockene eingeengt und mehrfach lyophilisiert. Das erhaltene weiße Pulver wurde dann in 15 ml Wasser gelöst und mit 10 ml Amberlite IR- 120 Ionenaustauscher (Na+-Form) für 48 h bei RT gerührt. Es wurde filtriert und das Harz mehrfach mit Wasser gewaschen. Durch Lyophilisieren konnte das Produkt als gelbliches Pulver erhalten werden.
Ausbeute: 162,2 mg (61%)
Aufgrund der Diastereomerie treten alle NMR-Signale mehrfach auf. Die Protonen- und
Kohlenstoffsignale der Galactopyranosylreste können nicht mit letzter Sicherheit zugeordnet werden.
1H-NMR (D2O): δ = 1,6 - 3,4 (m, br, 20 H, B10H10 ); 3,46 (m, 2 H, H-2ß); 3,71 (d, 2 H, H-3ß,
VHH = 8,5 Hz); 3,77 - 3,88 (m, 6 H, H-A und H-3 α-Form, H-5, ß-Form); 4,00 (s, 2 H, H-2a +
H-4ß); 4,10 (m, 4 H, CH2O, CC- + ß-Form); 4,22 (s, 2 H, H-5α); 4,63 (m, 2 Η, H- Iß, 3JΗΗ nicht bestimmbar); 5,24 (m, 2 H, H- lα)
13C(1H)-NMR (D2O): δ = 64,0 (m, C-6ß, 2Jc? nicht aufgelöst); 65,1 (C-6α, 2Jc? nicht aufgelöst); 68,2 (C-2α + C-4ß); 68,4 und 68,5 (C-3α und C-Aa); 69, 1 (m, C-5α, 3JCP nicht aufgelöst); 71,9 (C-2ß); 72,6 (C-3ß); 73,6 (C-5ß, 3JCP = 8,9 Hz); 75,0 (s, CBJOHJOC-CBIOHJOC); 77,5 (d, PCBioHioC-CBioHioCP, 1JcP = 106,7 Hz); 92,4 (C- lα) 96,5 (C- Iß)
31P(1H)-NMR (D2O): δ = 60,5 (s) und 60,6 (s) (Diastereomere) 11B-NMR (D2O): δ = -10,9 (s, br, 10 B, C2^IoHi0, 1JBH nicht aufgelöst)
IR (KBr5 V" in cm 1): 3416 (s) (O-H- Valenzschwingung), 2928 (w) (C-H- Valenzschwingungen), 2617 (B-H- Valenzschwingungen); nicht zugeordnet: 1637 (m), 1407 (m), 1368 (w), 1206 (w), 1138 (m), 1091 (w), 1040 (w), 870 (w), 813 (w), 771 (w), 729 (w), 650 (w), 617 (w), 462 (w), 419 (w)
MS (ESI positiv in H2O/CH3OH): m/z = 826,3 [M-Na+2H]+; 848,2 [M+H]+; 870,2 [M+Na]+; Die Isotopenmuster der Signale stimmen sehr gut mit den berechneten überein.
Elementaranalyse : berechnet für C16H42O14S2P2B20: C 22,69%; H 5,00% gefunden: C 21,22%; H 4,99%
Ausführungsbeispiel 20: Synthese von (Rpi,Spi:Rp2,Sp2)-0,0"-Bis(l,2:3,4-di-0- isopropyliden-6-desoxy-α-D-galactopyranos-6-yl)-0 ,0 ' ' -dimethyl- {1,1 -bi [1 ,7-dicarba- c/oso-dodecaboran(12)]-7,7'-diyl}bis(phosphonat)
Figure imgf000070_0001
0,33 g (0,66 mmol) 7,7'-Bis-[N,Λ/-dimethylamido-O-methylphosphonito]-l,r-bis[l,7-dicarba- c/θ5θ-dodecaboran(12)] (hergestellt, wie in Ausfuhrungsbeispiel 12 beschrieben) wurden in 5 ml Acetonitril suspendiert. Dann wurden 2,5 ml (2,0 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3,4- Di-O-isopropyliden-α-D-galactopyranose in Acetonitril und 0,45 g (1,68 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann kurzzeitig zum Rückfluss erhitzt, wodurch sich der Feststoff vollständig auflöste. Der Reaktionsverlauf wurde durch 31P{1H}-NMR-Spektroskopie der Reaktionslösung verfolgt. Nach ca. 3 Stunden war der Umsatz vollständig. Es wurden 0,22 ml (1,45 mmol) einer 70%igen Lösung von te/t-Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 40 min bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 20 ml EE zugesetzt und mit 3 x 20 ml ges. NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfϊltriert und das Filtrat eingedampft. Zweimalige säulenchromatographische Reinigung mit Aceton/n-Hexan (2:3) lieferte das Produkt als weißen Schaum.
Ausbeute: 236 mg (22%)
Rf (Aceton/n-Hexan = 2:3) = 0,54.
Aufgrund der Diastereomerie der Verbindung treten alle Signale in den NMR-Spektren doppelt auf. 1H-NMR (CDCl3): δ = 1,26 (s, 12 H, CH3); 1,38 (s, 6 Η, CH3); 1,47 (s, 6 Η, CH3); 1,5 - 3,6 (m, 20 Η, 2 x BioHio ); 3,77 (d, 6 Η, POCH3, 3JΗp= 11,2 Hz); 4,0 (m, 8 H, CH2O); 4,13 (m, 4 Η, CHO); 4,22 (m, 4 Η, CHO); 4,32 (m, 4 Η, CHO); 4,61 (m, 4 Η, CHO); 5,53 (m, 4 Η, H-Ia)
13C(1H)-NMR (CDCl3): δ = 24,4 - 26,1 (CH3); 54,7 (d, OCH3, 2JCP = 6,9 Hz); 66,6 (d, C2Bi0Hi0, 1JcP = 176,2 Hz); 67,1 (C-6, 2JCP = 4,1 Hz); 70,4 (C-2); 70,5 und 70,6 (C-3 und C-A); 70,7 (C-5, 3JcP = 6,8 Hz); 75,0 (s, CBioHioC-CBioHioC); 96,3 (C-Ia); 108,8 - 109,8 (Cquart aus Isopropyliden)
31P(1H)-NMR (CDCl3): δ = 10,5 (s); 10,0 (s) (Diastereomere)
11B-NMR (CDCl3): δ = -10,2 (s, br, 20 B, CÄioHioC-CÄioHioC, 1JBH nicht aufgelöst)
IR (KBr, \T in cm"1): 3429 (s) (OH- Valenzschwingung), 2990 (m) (CH- Valenzschwingungen), 2621 (BH- Valenzschwingungen); nicht zugeordnet: 1638 (m), 1458 (m), 1384 (w), 1277 (w), 1259 (w), 1138 (m), 1091 (w), 1040 (w), 870 (w), 813 (w), 771 (w), 729 (w), 650 (w), 617 (w), 462 (w), 419 (w)
MS (ESI positiv in CH3CN): m/z = 982,5 [M+Na]+; Das Isotopenmuster des Signals stimmt mit dem berechneten überein.
Elementaranalyse : berechnet für C3OH64OiOP2B2O: C 37,57%; H 6,73% gefunden: C 35,72%; H 6,19%
Ausführungsbeispiel 21: Dinatrium-0,0' -bis(6-desoxy-D-galactopyranos-6-yl)-{l,l -bi[l,7- dicarba-c/oso-dodecaboran(12)]-7,7'-diyl}bis(phosphonat)
Figure imgf000071_0001
3.) Entschützung durch Tήmethylsilylbromid
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 300 mg (0,31 mmol) (i?PL5'pi:i?p2,5'p2)-O,O"-Bis(l,2:3,4-di-
O-isopropyliden-6-desoxy-α-D-galactopyranos-6-yl)-O',O" '-dimethyl- (1,1 '-bi[l ,7-dicarba- c/o5o-dodecaboran(12)]-7,7'-diyl}bis(phosphonat) (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 20 beschrieben) in 3 ml Dichlormethan gelöst. Dann wurden 125 μl (0,95 mmol) Trimethylsilylbromid zugesetzt und für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 4 ml 90%iger TFA versetzt und 2 h bei RT gerührt. Die TFA-Lösung wurde anschließend im Vakuum abkondensiert, dann wurden 10 ml Wasser zugesetzt und für 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde im Vakuum auf etwa 4 ml eingeengt und dann durch präparative HPLC an einer ProntoSIL®-Phase gereinigt (Gradient CH3CN/H2O 80:20 in 30 min auf CH3CN/H2O 0:100; R1 = 8,9 min) Die Produktfraktionen wurden anschließend bis zur Trockene eingeengt, das erhaltene weiße Pulver in 15 ml Wasser gelöst und mit 15 ml Amberlite IR- 120 Ionenaustauscher (Na+- Form) für 48 h bei RT gerührt. Es wurde filtriert und das Harz mehrfach mit Wasser gewaschen. Durch Lyophilisieren konnte das Produkt als hellgelbes Pulver erhalten werden.
Ausbeute: 125,6 mg (49%)
1H-NMR (D2O): δ = 1,6 - 3,4 (m, br, 20 H, B10H10 ); 3,42 (m, 2 H, H-2ß); 3,60 (d, 2 H, H-3ß, VHH = 8,5 Hz); 3,74 (m, 2 H, H-5ß); 3,82 (m, 4 H, H-3a und H-4cc); 3,90 (s, 2 H, H-2a + H-4ß); 3,97 (m, 4 H, CH2O, CC- + ß-Form); 4,14 (s, 2 H, H-5α); 4,55 (m, 2 Η, H-lß, 3JΗΗ = 7,5 Hz); 5,20 (m, 2 H, H-I α)
13C(1H)-NMR (D2O): δ = 64,8 (C-6ß, 2Jc? = 5,7 Hz); 65,5 (C-6cc, 2Jc? = 6,1 Hz); 68,2 (C-2cc); 68,3 (C-4ß); 68,9 und 69,0 (C-3 und C-4, cc-Form); 69,2 (CSa, 3JCP = 7,2 Hz); 71,8 (C-2ß); 72,6 (C-3ß); 70,9 (d, PCBioHiOC-CBiOHioCP, 1JcP = 153,3 Hz); 73,6 (C-5ß, 3JCP = 7,6 Hz); 76,5 (s, CBjoHjoC-CBioHjoC); 92,4 (C- lα) 96,5 (C- Iß)
31P(1H)-NMR (D2O): δ = 4,3 (s) und 4,2 (s) (eventuell Konformere) 11B-NMR (D2O): δ = -11,2 (s, br, 20 B, C2^IoHi0, 1JBH nicht aufgelöst)
IR (KBr, v~ in cm"1): 3424 (s) (OH- Valenzschwingung), 2924 (w), 2857 (w), (CH- Valenzschwingungen), 2620 (BH- Valenzschwingungen); nicht zugeordnet: 1686 (m), 1636 (w), 1444 (w), 1384 (w), 1210 (s), 1145 (m), 1088 (m), 1042 (w), 880 (w), 840 (w), 804 (w), 726 (w), 636 (w), 607 (w), 547 (m)
MS (ESI positiv in H2O/CH3OH): m/z = 837,37 [M+Na]+; 854,34 [M+K]+; 869,32 [M+CH3OH+Na]+; Die Isotopenmuster der Signale stimmen gut mit den berechneten überein. Elementaranalyse : berechnet für Ci6H42Oi6P2B20Na2: C 23,59%; H 5,20% gefunden: C 22,98%; H 4,99%
b.) Entschützung durch Thiophenol/Triethylamin
327 mg (0,34 mmol) (i?PL5'pi:i?p2,5'p2)-O,O"-Bis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α-D- galactopyranos-6-yl)-O',O" '-dimethyl- {1,1 '-bi[l ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)]-7,7'- diyl}bis(phosphonat) (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 20 beschrieben) wurden in 1 ml Dioxan gelöst. Dann wurden 0,5 ml (3,6 mmol) Triethylamin und 0,25 ml (2,4 mmol) Thiophenol zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und mehrfach mit 5 ml EE coevaporiert. Der Rückstand wurde in 4 ml 90%iger TFA gelöst und 40 min bei RT gerührt. Die TFA-Lösung wurde anschließend im Vakuum abkondensiert und der Rückstand mehrfach mit Essigester extrahiert. Dann wurde durch präparative HPLC an einer ProntoSIL®-Phase gereinigt (Gradient CH3CN/H2O 80:20 in 30 min auf CH3CN/H2O 0:100; Rt = 11 min). Die Produktfraktionen wurden anschließend bis zur Trockene eingeengt und mehrfach lyophilisiert. Das erhaltene weiße Pulver wurde dann in 15 ml Wasser gelöst und mit 10 ml Amberlite IR- 120 Ionenaustauscher (Na+-Form) für 48 h bei RT gerührt. Es wurde filtriert und das Harz mehrfach mit Wasser gewaschen. Durch Lyophilisieren konnte das Produkt als hellgelbes Pulver erhalten werden.
Ausbeute: 55,2 mg (20%) Die analytischen Daten stimmen mit den unter a.) aufgeführten überein.
Ausführungsbeispiel 22: Synthese von l,l'-Bis[l,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)yl]-7V^V- dimethylamidophosphinit
Figure imgf000073_0001
2,00 g (13,9 mmol) meto-Carbaboran wurden in 10 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Dann wurden 6,55 ml (15,7 mmol) einer 2,4 molaren "BuLi- Lösung in «-Hexan bei Raumtemperatur zugetropft und die Reaktionsmischung für 2 h bei 60 0C gerührt. Nach Abkühlung auf RT wurden 0,90 ml (7,8 mmol) Bis(Λ/,Λ/-dimethylamido)chlorphosphit langsam unter Eiskühlung zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Entfernung des
Lithiumchlorids wurden dem Ansatz 30 ml Diethylether hinzugefügt und mit 2 x 30 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde anschließend säulenchromatographisch gereinigt (Diethylether/n-Pentan/Triethylamin = 2:7:1). Die
Produktfraktionen wurden in «-Hexan unter Erwärmen gelöst und im Tiefkühlschrank bei
-18 0C aufbewahrt. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde abfϊltriert, mit wenig eiskaltem n-Pentan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 0,37 g (15%).
Rf (Diethylether/n-Pentan/Triethylamin = 2:7:1) = 0,63
Schmelzpunkt: 157 - 159 0C
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,5 - 3,5 (m, br, 10 H, Bi0Hi0 ); 2,69 (s, 3 Η, CH3(I)); 2,84 (d, 3 Η,
CH3(2), 3JPH = 16,8 Hz); 2,99 (s, 2 H, HCCBi0Hi0)
13C(1H)-NMR (CDCl3): δ = 41,2 (d, CH3(I), 2Jc? = 10,2 Hz); 47,5 (d, CR3(I), 2Jc? = 57,4 Hz);
56,1 (s, HCCBi0Hi0); 76,7 (d, HCCBi0Hi0, 1J0P = 100,2 Hz)
31P(1H)-NMR (CDCl3): δ = 103,8 (s, 1 P)
11B(1H)-NMR (CDCl3): δ = -3,4 (s, 1 B, HC2^i0Hi0); -4,9 (s, 1 B, HC2^i0Hi0); -9,8 (s, 2 B, HC2^i0Hi0); -10,5 (s, 2 B, HC2^i0Hi0); -12,4 (s, 2 B, HC2^i0Hi0); -14,9 (s, 2 B, HC2^i0Hi0)
IR (KBr, \T in cm"1): 3059 (m) (v(C-H) in H-CCBi0Hi0,), 2931 (m), 2894 (m), 2847 (w)(v(C-H) in N(CH3)2); 2603 (s) (v(B-H)); 1477 (m), 1447 (m) (δ(C-H) in N(CH3)2), 1080 (m), 1041 (m) (v(C-N)), 989 (s) (v(P-N)); nicht zugeordnet: 1637 (m), 1284 (m) 1181 (m), 1134 (m), 923 (w), 852 (w), 822
(w), 734 (m), 675 (w), 628 (w)
MS (EI positiv, 14eV): m/z (%) = 361,4 (35) [M]+, 218,2 (100) [M-HCCBi0Hi0]+; Das Molekülionensignal weist die berechnete Isotopenverteilung auf.
Röntgenkristallstrukturanalyse: Die Verbindung kristallisiert in der triklinen Raumgruppe P 1 mit 2 Molekülen in der Elementarzelle aus. Fig. 8 zeigt die ORTEP-Darstellung des 1,1 '- Bis[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)yl]-N,Λ/-dimethylamidophosphinites; Atome sind mit 50%iger Wahrscheinlichkeit dargestellt. Ausführungsbeispiel 23: Synthese von l,l'-Bis-{[7,7'-bis(7Vr/V-dimethylamido-0- methylphosphonito)]-l,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)yl-7Vr/V-dimethylamidophosphinit
Figure imgf000075_0001
0,65 g (1,8 mmol) l,l '-Bis[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)yl]-N,Λ/-dimethylamidophosphinit (hergestellt, wie in Ausführungsbeispiel 22 beschrieben) wurden in 10 ml Diethylether gelöst. Unter Eisbadkühlung wurden 1,50 ml (3,6 mmol) einer 2,37 mol/1 Lösung von n-BuLi in n-Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und noch 2 h bei RT gerührt. Unter Eisbadkühlung wurde anschließend das Dilithiosalz langsam zu einer Lösung aus 0,43 ml (3,6 mmol) N,Λ/-Dimethylamidomethylchlorphosphit in 10 ml Diethylether zukanüliert. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min. im Eisbad und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Lithiumchlorid abfϊltriert und der Diethylether abkondensiert. Der zähflüssige Rückstand wurde einer Vakuumdestillation unterworfen. Bei einer Badtemperatur von 700C und einem Druck von 3-10" mbar wurden die meisten Nebenprodukte abdestilliert. Das Produkt blieb als hellgelbes Öl mit einer Reinheit von 87% It. 31P-NMR zurück. Ausbeute: 0,67 g (65 %).
1H-NMR (400 MHz, C6D6): δ = 1,26 (s, br, 6 H, (CB)2P-N(CHs)2); 2,0 - 3,8 (m, br, 20 Η, 2 x B10Hi0 ); 2,40 (m, 12 Η, (CH3)2N(OMe)P-CB10Η10C-P(NMe2)-CB10Η10C-P(OMe)N(CH3)2); 3,1 (m, 6 Η, (CΗ3)2N(OCH3)P-CB10Η10C-P(NMe2)-CB10Η10C-P(OCH3)N(CΗ3)2)
31P(1H)-NMR (162 MHz, C6D6): δ = 77,7 (s, 1 P, CBI0HI0C-P-CBI0HI0C);
139,5 (s, 2 P, P-CB10H10C-P-CB10H10C-P) Ausführungsbeispiel 24: Synthese von l,l'-Bis[l,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)yl] methylphosphinit
Figure imgf000076_0001
3,00 g (20,8 mmol) meta-Carbaboran wurden in 15 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Nach Zugabe von 8,70 ml (20,9 mmol) einer 2,4 molaren "BuLi-Lösung in «-Hexan wurde der Ansatz für 2 h bei 60 0C gerührt, worauf sich ein farbloser Niederschlag bildete. Anschließend wurde 1,00 ml (10,3 mmol) Dichlormethylphosphit unter Eiskühlung langsam zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Entfernung des Lithiumchlorids wurden dem Ansatz 30 ml Diethylether hinzugefügt und mit 2 x 30 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde anschließend mit einem Gemisch aus Diethylether/n-Pentan (1 :9) säulenchromatographisch gereinigt. Die so erhaltene farblose Substanz wurde in n- Hexan/Chloroform (5:1) gelöst und im Tiefkühlschrank bei -18 0C aufbewahrt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfϊltriert und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 0,94 g (25%)
Rf (n-Hexan/Chloroform = 5:1) = 0,51
Schmp.: 112 - 113 0C
1H-NMR (D2O): δ = 1,5 - 3,8 (m, br, 10 H, Bi0Hi0 ) 3,01 (s, 2 Η, HCCBi0Hi0); 3,67 (d, 3 H, OCH3, 3JPH = 14,0 Hz)
13C(1H)-NMR (D2O): δ = 56,3 (s, HCCBi0Hi0); 61,4 (d, OCH3, 2Jc? = 30,2 Hz); 75,4 (d, HCCBi0Hi0, 1JcP = 80,8 Hz)
31P(1H)-NMR (D2O): δ = 147,9 (s)
11B-NMR (D2O): δ = -4,2 (d, 2 B, HC2^i0Hi0, 1JBH = 158,4 Hz); -9,7 (d, 3 B, HC2^i0Hi0, 1JBH = 158,9 Hz); -12,2 (d, 3 B, HC2^i0Hi0, 1JBH = 150,7 Hz); -15,4 (d, 2 B, HC2^i0Hi0, 1JBH =181,4 Hz) IR (KBr, \T in cm4): 3059 (m) (C-H- Valenzschwingung in H-CCBi0Hi0,), 2935 (m), 2835 (w) (C-H in OCH3); 2600 (s) (B-H- Valenzschwingung); 1457 (w), 1440 (w) (δ(C-H) in OCH3), 1081 (m) (v(C-O)), 1034 (s) (v(P-O)); nicht zugeordnet: 1648 (w), 1262 (w) 1178 (w), 1133 (m), 923 (w), 863 (m), 824 (m), 730 (m), 628 (m)
MS (EI positiv, UeV): m/z (%) = 348,4 (100) [M]+, 318,4 (25) [M-OCH2]+, 205,2 (20) [M-HCCBioHio]+; Das Molekülionensignal weist die berechnete Isotopenverteilung auf.
Röntgenkristallstrukturanalyse: Die Verbindung kristallisiert in der orthorhombischen Raumgruppe P2i2i2i mit 4 Molekülen in der Elementarzelle aus.
Fig. 9 zeigt die ORTEP-Darstellung des l,l '-Bis[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)yl]- methylphosphinites; Atome sind mit 50%iger Wahrscheinlichkeit dargestellt.
Ausführungsbeispiel 25: 1,1 -Bis[7,7'-bis(7\yV'-dimethylamidomethylphosphonito)-l,7- dicarba-c/oso-dodecaboran(12)yl] methylphosphinit
Figure imgf000078_0001
0,45 g (1,3 mmol) von l,r-Bis[l,7-dicarba-c/o5o-dodecaboran(12)yl]methylphosphinit (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 24 beschrieben) wurden in 5 ml Diethylether gelöst. Nach Zugabe von 1,10 ml (2,64 mmol) einer 2,4 molaren "BuLi- Lösung in «-Hexan wurde die Reaktionslösung für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 0,305 ml (2,6 mmol) Λ/,Λ/-Dimethylamidomethylchlorphosphit unter Eiskühlung zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde über eine ca. 3 cm dicke Kieselgelschicht inert filtriert, um das ausgefallene Lithiumchlorid und nicht umgesetztes Amidophosphit abzutrennen. Das Lösungsmittel wurde im Hochvakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung zur Synthese von O,O'-Bis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α-D-galactopyranos- 6-yl)-O',O' "-dimethyl- {(methoxyphosphoryl)bis[l ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-7, 1- diyl]}bis(phosphonat) (Ausführungsbeispiel 26) verwendet.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,5 - 3,5 (m, br, 10 H, B10H10 ); 2,64 (d, 12 H, N(CHs)2, 3JΗp = 8,4 Hz); 3,47 (d, 6 H, terminal OCH3,3JPH = 14,0 Hz); 3,67 (d, 3 H, intern OCH3, 3JPΗ = 13,6 Hz)
13C(1H)-NMR (CDCl3): δ = 35,5 (d, N(CH3)2, 3JCP = 100 Hz); 55,1 (d, terminal OCH3,2JCP = 20,7 Hz); 61,3 (d, intern OCH3,2JCP = 30,1 Hz) 76,4 (d, (MeO)P(-CCBi0Hio)2, 1JcP = 80,1 Hz); 81,1 (d, (MeO)(Me2N)P-CCBioHio, 1Jc? = 78,7 Hz)
31P(1H)-NMR (CDCl3): δ = 138,8 (s, P(OMe)(NMe2)); 148,9 (s, P(OMe)(CCBi0Hi0)2)
11B-NMR (CDCl3): δ = -3,2 (s, 4 B); -9,2 (d, 4 B, 1JBH = 157,6 Hz); -10,6 (d, 4 B, 1JBH = 164,5 Hz); -14,2 (d, 4 B, 1JBH = 151,1 Hz) Ausführungsbeispiel 26: Diastereomerenmischung 0,0"-Bis(l,2:3,4-di-0-isopropyliden-6- desoxy-α-D-galactopyranos-6-yl)-0',0'"-dimethyl-{(methoxyphosphoryl)bis[l,7-dicarba- c/oso-dodecaboran(12)-7,l-diyl]}bis(phosphonat)
Figure imgf000079_0001
Das Rohprodukt von l,r-Bis[7,7'-bis(N,N'-dimethylamidomethylphosphonito)-l,7-dicarba- c/oso-dodecaboran(12)yl]methylphosphinit (hergestellt wie in Ausfuhrungsbeispiel 25 beschrieben) wurde in Acetonitril gelöst und mit 4,85 ml (3,88 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von l,2:3,4-Di-O-isopropyliden-α-D-galactopyranose in in Acetonitril versetzt. Nach Zugabe von 1,04 g (3,88 mmol) BIT wurde für 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 0,75 ml (5,76 mmol) einer 70%igen Lösung von te/t-Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und über Nacht gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 30 ml EE zugesetzt und mit 3 x 20 ml ges. NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde dann in einer Mischung aus Aceton/n-Pentan (1 :2) aufgenommen und säulenchromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und im Hochvakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels RP-HPLC (CH3CN 100%; Rt = 7,5 min) ergab das Produkt als lackartigen Feststoff.
Ausbeute: 66 mg (5%)
Rf (Aceton/n-Pentan = 1 :2) = 0,56
Aufgrund der Diastereomerie der Verbindung treten im 1H- und 13C-NMR-Spektrum alle Signale mehrfach auf. Die Protonen- und Kohlenstoffsignale der Galactopyranosylreste können nicht mit letzter Sicherheit zugeordnet werden.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,32; 1,43; 1,54 (s, 24 H, C(CHs)2), 1,5 - 3,5 (m, br, Bi0Hi0 ), 3,33 (m, 4 H, CH2O), 3,85 - 4,00 (m, 11 Η, H-5 und POCH3), 4,20 (m, 2 Η, H-4, 4,33 (m, 2 Η, H-2), 4,62 (m, 2 Η, H-3), 5,47 (m, 2 Η, H-I) 13C(1H)-NMR (CDCl3): δ = 24,3 - 25,0 (s, CH3), 54,8 (m, OCH3), 67,3 (d, (MeO)(GalO)(0)PCCBioHio, 1JcP = 108,5 Hz ), 67,6 (m, C-6), 70,4 (d, P(CCBi0Hi0)2, 1JcP = 102,5 Hz ), 70,2; 70,3; 70,4; 70,6 (C-2, C-3, C-4, C-5), 96,2 (m, C-I), 108,7; 108,8 (Cquart aus Isopropyliden)
31P(1H)-NMR (CDCl3): δ = 9,8 und 10,3 G'eweils s, Diastereomere, P(O)(OMe)(OGaI)); 19,5 (m, P(O)(OMe)(CCB10H1O)2)
11B-NMR (CDCl3): δ = -3,1 (br, 4 B, 2 x C25i0Hi0); -10,4 (br, 16 B, 2 x C25i0Hi0)
MS (ESI positiv): mlz (%) = 1043,6 (70) [M+Li]+; Das Molekülionensignal weist die berechnete Isotopenverteilung auf.
Ausführungsbeispiel 27: Synthese von l,12-Bis[bis(7\yV-dimethylamidophosphonito)]-l,12- dicarba-c/oso-dodecaboran(12)
Figure imgf000080_0001
0,5 g (3,47 mmol) /?αra-Carbaboran wurden in 10 ml Diethylether gelöst. Unter Eisbadkühlung wurden 2,9 ml (7,0 mmol) einer 2,4 M Lösung von n-BuLi in «-Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und 2 h bei RT gerührt.
Unter Eisbadkühlung wurde die Dilithiocarbaboran-Suspension dann langsam über eine Kanüle zu einer Lösung aus 1,08 g (7,01 mmol) Bis(N,Λ/-dimethylamido)chlorphosphit in 10 ml Diethylether zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min. im Eisbad und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Lithiumchlorid abfϊltriert und der Diethylether abkondensiert. Der Rückstand wurde mit «-Hexan extrahiert und der Extrakt im Tiefkühlschrank aufbewahrt, wodurch das Produkt auskristallisierte. Ausbeute: 0,72 g (55 %).
Schmelzpunkt: 70-72 0C
1H-NMR (400 MHz, C6D6): δ = 2,50 (d, 12 H, N(CHj)2, 3JPΗ = 9,6 Hz); 1,9- 3,7 (m, br, 10 H, BioHio )
13C(1H)-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 41,4 (d, N(CΗ3)2, 2JCP = 21,9 Hz); 88,9 (d, C2BI0HIO, 1JcP = 74,6 Hz)
31P-NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 107,1 (s, 2 P) 11 B-NMR (128 MHz, CDCl3): δ = -11,7 (d, 10 B, C25ioHiO, 1JBH = 161,0 Hz)
IR: v = 2999, 2974 (C-H- Valenzschwingungen); 2603, 2575 (B-H-Schwingung); 1477, 1448 (C-H-Deformationsschwingungen) nicht zugeordnet: 2886, 2837, 2791, 1615, 1272, 1190, 1079, 1061, 966, 870, 844, 817,
798, 735, 686, 650, 625, 585, 506, 486, 421
Röntgenkristallstrukturanalyse: Die Verbindung kristallisiert in der monoklinen Raumgruppe P2i/n mit 2 Molekülen in der Elementarzelle aus. Fig. 10 zeigt die ORTEP-Darstellung des 1,12- Bis[bis(N,Λ/-dimethylamido)phosphonito]-l,12-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)s; Atome sind mit 50%iger Wahrscheinlichkeit dargestellt.
Ausführungsbeispiel 28: Synthese von Tetrakis(l,2:3,4-di-0-isopropyliden-6-desoxy-α-D- galactopyranos-6-yl)-[l,12-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l,12-diyl]bis(phosphonat)
Figure imgf000081_0001
0,72 g (1,89 mmol) l,12-Bis[bis(N,Λ/-dimethylamidophosphonito)]-l,12-dicarba-c/θ5θ- dodecaboran(12) (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 27 beschrieben) wurden mit 11,8 ml (9,46 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3, 4-Di-O- isopropyliden-α-D-galactopyranose in Acetonitril und 2,54 g (9,46 mmol) Benzimidazoliumtriflat vermischt. Die Reaktionslösung wurde 3 h in der Mikrowelle bei 81 0C erhitzt. Anschließend wurden 0,65 ml (6,36 mmol) einer 70%igen Lösung von te/t-Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 30 min bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 20 ml EE zugesetzt und mit 3 x 20 ml gesättigter NaCl- Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der honigartige Rückstand wurde dann säulenchromatographisch mit Aceton/ «-Hexan (1 :1) gereinigt. Eine zweite säulenchromatographische Reinigung in EE/Cyclohexan (1 :1) ergab das Produkt als weißen Schaum.
Ausbeute: 0,75 g (70%)
Rf (EE/Cyclohexan = 1 :1) = 0,52
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,16 - 1,46 (m, 48 H, CH3); 1,9 - 3,3 (m, 10 Η, Bi0Hi0 ); 3,64 (m, 8 Η, CH2O); 3,79 (m, 4 Η, CHO); 4,20 (m, 4 Η, CHO); 4,25 (m, 4 Η, CHO); 4,54 (m, 4 Η, CHO); 5,47 (m, 4 Η, anomere Protonen)
13C(1H)-NMR (CDCl3): δ = 24,9 - 25,9 (CH3); 66,9 (O-CH2, 2JcP nicht bestimmbar); 70,3 (C-2); 70, 5 und 70,6 (C-3 und C-A), 71,3 (C-5, 3JCP nicht bestimmbar); 70,0 (d, C2Bi0Hi0, 1J0P = 185,4 Hz), 96,1 (C- lα); 108,5 - 109,4 (Cquart aus Isopropyliden)
31P-NMR (CDCl3): δ = 9,8 (s)
11B-NMR (CDCl3): δ = -10,3 (s, br, 10 B, C2^i0Hi0, 1JBH nicht aufgelöst)
IR (KBr, v in cm"1): 2988 (m), 2936 (m) (C-H- Valenzschwingungen), 2618 (m) (B-H- Valenzschwingungen); nicht zugeordnet: 1638 (w), 1458 (w), 1382 (m), 1278 (w), 1257 (m), 1213 (m), 1171 (m), 1117 (w), 1073 (s), 1005 (s), 965 (w), 905 (m), 864 (w), 804 (w), 764 (w), 689 (w), 644 (w), 551 (w), 512 (w), 477 (w)
MS (ESI positiv in CH3CN): mlz = 1296,57 [M+Na]+; Das Isotopenmuster des Signals stimmt sehr gut mit dem berechneten überein.
Ausführungsbeispiel 29: Synthese von (Rpi,Spi:Rp2,Sp2)-0,0"-Bis(l-propyl-2,3:4,6-di-0- isopropyliden-ß-D-manno-pyranos-l-yl)-O',0 "-dimethyl-[l,7-dicarba-c/oso- dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonat)
Figure imgf000083_0001
0,3 g (0,85 mmol) l,7-Bis(N,Λ/-dimethylamidomethylphosphonito)-l,7-dicarba-c/θ5θ- dodecaboran(12) (hergestellt, wie in Ausführungsbeispiel 1 beschrieben) wurden in 10 ml Acetonitril suspendiert. Dann wurden 0,60 g (1,88 mmol) l-Hydroxypropyl-2,3:4,6-di-O- isopropyliden-ß-D-mannopyranose in Acetonitril und 0,57 g (2,12 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt und bei RT für 3 h gerührt. Dann wurden 0,29 ml (2,12 mmol) einer 70%igen Lösung von te/t-Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 30 min bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 20 ml EE zugesetzt und mit 3 x 20 ml gesättigter NaCl- Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfϊltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/PE (1:1) aufgenommen und säulenchromatographisch gereinigt.
Rf (EE/PE = 1 :1) = 0,44.
Aufgrund der Diastereomerie des P-Atoms treten in allen NMR-Spektren die Signale mehrfach auf.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,26 (s, 6 H, CH3); 1,43 (s, 6 H, CH3); 1,55 (d, 12 Η, CH3); 1,6-3,5 (m, br,
10 Η, BioHio); 1,85 (m, 4 Η, CH2); 3,55 (m, 10 Η, 2 x OCH2 + 2 x CH2OP + 2 x OCH); 3,73 (m,
6 Η, POCH3, 3JHP nicht bestimmbar); 3,84 (m, 4 H, CH2O); 4,15 (m, 6 Η, OCH); 5,02 (m, 2 Η,
Η-lß)
31P(1H)-NMR (CDCl3): δ = 11,3 (s); 11,2 (s) (Diastereomere) 11B{1H}-NMR (CDCl3): δ = -4,3 (s, br, 2 B, C2B10H10); -9,8 (s, br, 2 B, C2B10H10); -11,4 (s, br, B, C2B10H10); -12,1 (s, br, 3 B, C2B10H10); -15,2 (s, br, 2 B, C2B10H10);
Ausführungsbeispiel 30: Synthese von Diastereomerenmischung Hexanatrium 0,0"-
Bis(l,2:3,4-di-0-isopropyliden-6-desoxy-α-D-galacto-pyranos-6-yl)-0',0 ' -dimethyl-[l,7- dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(triphosphonat)
Figure imgf000085_0001
0,5 g (1,31 mmol) l,7-Bis[bis(N,Λ/-dimethylamidophosphonito)]-l,7-dicarba-c/θ5θ- dodecaboran(12) (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 7 beschrieben) wurden mit 3,28 ml (2,63 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3, 4-Di-O- isopropyliden-α-D-galactopyranose in in Acetonitril und 0,88 g (3,28 mmol) Benzimidazoliumtriflat vermischt. Die Reaktionslösung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 1,09 g (2,8 mmol) Bis(tri-n- butylammonium)diphosphat und 0,88 g (3,28 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt und für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 0,45 ml (3,28 mmol) einer 70%igen Lösung von te/t-Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 30 min bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 20 ml EE zugesetzt und mit 3 x 20 ml gesättigter NaCl- Lösung extrahiert. Zur organischen Phase wurden 50 ml Amberlite IR- 120 Ionenaustauscher (H+-Form) zugesetzt und für 50 min gerührt. Es wurde ab filtriert und das Ionenaustauscherharz dreimal mit 50 ml Acetonitril gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden bis zur Trockene eingedampft, dann in 4 ml 90%iger TFA gelöst und 40 min bei RT gerührt. Die TFA-Lösung wurde anschließend im Vakuum abkondensiert und der Rückstand durch präparative HPLC an einer ProntoSIL®-Phase gereinigt. Die Produktfraktionen wurden anschließend bis zur Trockene eingeengt und mehrfach lyophilisiert. Das erhaltene weiße Pulver wurde dann in 15 ml Wasser gelöst und mit 10 ml Amberlite IR- 120 Ionenaustauscher (Na+-Form) für 36 h bei RT gerührt. Es wurde filtriert und das Harz mehrfach mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden eingedampft, und durch Lyophilisieren konnte das Produkt als gelblicher Feststoff erhalten werden.
31n P( (\1H)-NMR (D2O): δ = 10,2 (m); -10,2 (m); -21,2 (s)
Ausführungsbeispiel 31: Bestimmung der Cytotoxizität von (RPI,SPI:RP2,SP2)-O,O"- Bis(l,2:3,4-di-0-isopropyliden-6-desoxy-α-D-galacto-pyranos-6-yl)-0',0 ' -dimethyl-[l,7- dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonat) durch Colony formation assay
Die Bestimmung der Cytotoxizität der Diastereomerenmischung (Rpl,Spl:Rp2,Sp2)-O,O"- Bis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α-D-galacto-pyranos-6-yl)-O',O'"-dimethyl-[l,7- dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonat) erfolgte in einem
Koloniebildungsfähigkeitstest (Colony formation assay - Clonogenic assay) gemäß der Vorschrift von H. NAKASAWA et al., Anticancer Res., 2003, 23, 4427. Dazu wurden jeweils 3 Proben mit 250 Kolonien (Seed) der Zelllinie EMT6/KU in einer Zellkulturschale mit verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz und 3 Kontrollproben ohne die zu testende Substanz 24 Stunden inkubiert. Nach der Inkubation wurde die Anzahl der überlebenden Kolonien bestimmt. Die Ergebnisse werden in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2, sowie Fig. 4 und 5 zusammengefasst:
Figure imgf000086_0001
Fig. 4 zeigt den Anteil der überlebenden Kolonien, dividiert durch den Anteil der überlebenden Kolonien in der Kontrollplatte („Surviving fraction") in Abhängigkeit von der Konzentration der Diastereomerenmischung des (Rpi,Spi:Rp2,Sp2)-O,O '-Bis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy- α-D-galacto-pyranos-6-yl)-O\O'''-dimethyl-[l,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)^ diyl]bis(phosphonat)es (x-Achse conc = Konzentration, μM = μmol/L).
Fig. 5 zeigt die absolute Anzahl der überlebenden Koloniezahl/Schale („Plating effϊciency") in Abhängigkeit von der Konzentration an der Diastereomerenmischung Rpi,Spi:Rp2,Sp2)-O,O"- Bis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α-D-galacto-pyranos-6-yl)-O',O'"-dimethyl-[l,7- dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonat) x- Achse conc = Konzentration, μM = μmol/L). Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung bis zu einer Konzentration von mindestens 10 μmol/L keine toxische Wirkung hat.
Ausführungsbeispiel 32: Bestimmung der Cytotoxizität von der Diastereomerenmischung des (Rpi,Spi:Rp2,Sp2)-0,0' -Bis(l,2:3,4-di-0-isopropyliden-6-desoxy-α-D-galacto-pyranos-6- yl)-0 ,0 ' ' -dimethyl- [ 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)- 1 ,7-diyl] bis(phosphonat)es durch MTT-Assay
Die Bestimmung der akuten Cytotoxizität der Diastereomerenmischung (Rpi,Spi:Rp2,Sp2)-O,O"- Bis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α-D-galacto-pyranos-6-yl)-O',O'"-dimethyl-[l,7- dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonat) erfolgte in einem kolorimetrischen Test (MTT-Assay), gemäß der Vorschrift von H. HORI et al, Bioorg. & Med. Chem., 2002, 10, 3257. Dazu wurden jeweils 3 Proben mit 2500 bzw. 5000 Zellen der Zelllinie H1299 in einer Zellkulturschale mit verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz 24 Stunden inkubiert. Nach der Inkubation wurde MTT ((3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5- diphenyltetrazoliumbromid) zugefügt und nach 30 min. das gebildete Formazan isoliert. Die Absorption der Formazanlösung wurde durch spektrophotometrische Messung bestimmt. Die Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle 3 und 4, sowie Fig. 6 und 7 zusammengefasst: Tabelle 3: Messung mit 2500 Zellen und 30 min. Messzeit
Figure imgf000088_0001
E: Anteil der überlebenden Zellen; Eo: Anteil der überlebenden Zellen im Vergleich mit der Probe mit einer Konzentration von 0 μmol/L.
Fig. 6 zeigt für 2500 Zellen den Anteil der überlebenden Zellen dividiert durch den Anteil der überlebenden Zellen („viability") in der Probe mit 0 μM in Abhängigkeit von der Konzentration der Diastereomerenmischung des (Rpi,Spi:Rp2,Sp2)-O,O"-Bis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6- desoxy-α-D-galacto-pyranos-6-yl)-O',O'"-dimethyl-[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l,7- diyl]bis(phosphonat)es (x-Achse conc = Konzentration, μM = μmol/L).
Tabelle 4: Messung mit 5000 Zellen und 30 min. Messzeit
Figure imgf000088_0002
Fig. 7 zeigt für 5000 Zellen den Anteil der überlebenden Zellen dividiert durch den Anteil der überlebenden Zellen („viability") in der Probe mit 0 μM in Abhängigkeit von der Konzentration der Diastereomerenmischung des (Rpi,Spi:Rp2,Sp2)-O,O"-Bis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6- desoxy-α-D-galacto-pyranos-6-yl)-O',O'"-dimethyl-[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l,7- diyl]bis(phosphonat)es (x-Achse conc = Konzentration, μM = μmol/L). Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung bis zu einer Konzentration von 100 μmol/L keine toxische Wirkung hat.
Ausführungsbeispiel 33: Resazurin-Assay zur Bestimmung der Zellvitalität
Die Zervixkarzinomazellen der Linie HeLa wurden in 96-Well-Mikrotiterplatten ausgesät und 24 h bei 37 0C und 7,5% Cθ2-Begasung in Luft kultiviert. Anschließend wurde mit mehreren Konzentrationen der zu untersuchenden Substanz in fötalem Kälberserum über 24 h inkubiert. Dann wurde das Medium entfernt und für 2 h mit einer Mischung aus Resazurin/Medium (1 :10) inkubiert. Der Anteil an gebildetem Resofurin ist dem Anteil der lebenden, stoffwechselaktiven Zellen direkt proportional und kann im Multiwellreader bei 550 nm gegen 595 nm fluorimetrisch gemessen werden. Angegeben sind die Mittelwerte aus zwei Messungen.
Tabelle 5: Messwerte für die Cytotoxizität von Dinatrium-O,O"-bis(6-desoxy-D-galactopyranos- 6yl)-[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonat)
Figure imgf000089_0001
Im untersuchten Konzentrationsbereich 0 - 13,45 mg/ml (0 - 20 mM) ist keine cytozide Wirkung nachweisbar.
Bei in vivo Untersuchungen zur akuten Tiertoxizität an weiblichen Swissmäusen verursachte die Substanz bei einer injizierten Dosis von 100 mg Bor pro kg Körpergewicht keinerlei toxische Effekte. Tabelle 6: Messwerte für die Cytotoxizität der Diastereomerenmischung von Dinatrium-O,O' bis(6-desoxy-D-galactopyranos-6yl)-[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l,7- diyl]bis(phosphonothioat)
Figure imgf000090_0001
Im untersuchten Konzentrationsbereich 0 - 14,1 mg/ml (0 - 20 rnM) ist keine cytozide Wirkung nachweisbar.
Bei in vzvo-Untersuchungen zur akuten Tiertoxizität an weiblichen Swissmäusen verursachte die Substanz bei einer injizierten Dosis von 100 mg Bor pro kg Körpergewicht keinerlei toxische Effekte.
Fig. 11 zeigt den Anteil der überlebenden Zellen, dividiert durch den Anteil der überlebenden Zellen in der Kontrollplatte in Abhängigkeit von der Konzentration an Dinatrium-O,O"-bis(6- desoxy-D-galactopyranos-6yl)-[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphono- thioat) und Dinatrium-O,O"-bis(6-desoxy-D-galactopyranos-6yl)-[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodeca- boran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonat). Die Ergebnisse zeigen, dass beide Verbindungen bis zu einer Konzentration von 20 mM keine Cytotoxizität aufweisen. Tabelle 7: Messwerte für die Cytotoxizität der Diastereomerenmischung von Tetrakis(6-desoxy- D-galactopyranos-6-yl)-[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonat)
Figure imgf000091_0001
Tabelle 8: Messwerte für die Cytotoxizität der Diastereomerenmischung von 0,0 ,0 ",O'
Tetrakis(6-desoxy-D-galactopyranos-6-yl)-[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis-
(phosphonothioat)
Figure imgf000092_0001
Fig. 12 zeigt den Anteil der überlebenden Zellen, dividiert durch den Anteil der überlebenden Zellen in der Kontrollplatte in Abhängigkeit von der Konzentration an der Diastereomerenmischung von O,O', O", O" '-Tetrakis(6-desoxy-D-galactopyranos-6-yl)-[ 1 ,7- dicarba-c/θ5θ-dodecaboran( 12)- 1 ,7-diyl]bis(phosphonothioat) und Tetrakis(6-desoxy-D- galactopyranos-6-yl)-[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonat). Die
Ergebnisse zeigen mit EC50-Werten von 29,0 bzw. 14,0 mM eine sehr niedrige Zelltoxizität für beide Verbindungen. Tabelle 9: Messwerte für die Cytotoxizität von Dinatrium-O,O"-bis(6-desoxy-D- galactopyranos-6-yl)- {1,1 '-bi[ 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)]-7,7 '-diyl}bis(phosphonat)
Figure imgf000093_0001
Tabelle 10: Messwerte für die Cytotoxizität der Diastereomerenmischung von Dinatrium-O,O' bis(6-desoxy-D-galactopyranos-6-yl)- {1,1 '-bi[ 1 ,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)]-7,7 '- diyl}bis(phosphonothioat)
Figure imgf000094_0001
Fig. 13A zeigt den Anteil der überlebenden Zellen, dividiert durch den Anteil der überlebenden Zellen in der Kontrollplatte in Abhängigkeit von der Konzentration an Dinatrium-O,O"-bis(6- desoxy-D-galactopyranos-6-yl)- {1,1 '-bi[ 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)]-7,7 '-diyl}bis- (phosphonat). Der ECso-Wert von 19,5 mM zeigt eine sehr niedrige Zelltoxizität für diese Verbindung an. Dagegen zeigt Fig. 13B zeigt den Anteil der überlebenden Zellen, dividiert durch den Anteil der überlebenden Zellen in der Kontrollplatte in Abhängigkeit von der Konzentration der Diastereomerenmischung von Dinatrium-O,O"-bis(6-desoxy-D- galactopyranos-6-yl)- {1,1 '-bi[ 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)]-7,7 '-diyl} - bis(phosphonothioat) eine höhere Zelltoxizität mit einem ECso-Wert von 2,1 mM. In der Erfindungsbeschreibung werden folgende Abkürzungen verwendet: bzw. beziehungsweise z.B. zum Beispiel
BIT Benzimidazo liumtriflat
Bu Butyl tert-Bvi tertiär Butyl
/7-BuLi n-Butyllithium
DGaIOH l,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranose
EE Essigester (Ethylacetat)
PE Petrolether
Et Ethyl
TFA Trifluoressigsäure
Konz. Konzentration μM Mikromolar (μmol/L)
Me Methyl
MeLi Methyllithium eV Elektronenvolt keV Kiloelektronenvo It
MeV Megaelektronenvo It
IR Infrarotspektroskopie
MS Massenspektrometrie
EI Elektronenstossionisation
ESI Elektrosprayionisation
IR Infrarotspektroskopie
NMR Kernmagnetresonanzspektroskopie
RKSA Röntgenkristallstrukturanalyse
ORTEP Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot
RT Raumtemperatur (25 0C)
RP-HPLC Reversed Phase High Pressure Liquid Chromatographie br breit
S Singulett d Dublett t Triplett m Multiplett er Erfindungsbeschreibung wird folgende Nichtpatentliteratur zitiert:
G. L. Locher, Am. J. Roentgenol. Radium Ther., 1936, 36, 1. A. H. Soloway, W. Tjarks, B. A. Barnum, F.-G. Rong, R. F. Barth, I. M. Codogni, J. G. Wilson, Chem. Rev., 1998, 98, 1515. J. F. Valliant, K. J. Guenther, A. S. King, P. Morel, P. Schaffer, O. O. Sogbein, K. A. Stephenson, Coord. Chem. Rev., 2002, 232, 173. R. A. Bechtold, A. Kaczmarczyk, J. Med. Chem., 1975, 18, 371. R. G. Kultyshev, J. Liu, S. Liu, W. Tjarks, A. H. Soloway, S. G. Shore, J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 2614. W. Tjarks, R. F. Barth, J. H. Rotaru, D. M. Adams, W. Yang, R. G. Kultyshev, J. Forrester, B. A. Barnum, A. H. Soloway, S. G. Shore, Anticancer Res., 2001, 21, 841. A. A. Semioshkin, P. Lemmen, S. Inyushin, L. Ermanson, Advances in Boron Chemistry p. 311, W. Siebert, Ed., The Royal Society of Chemistry, Cambridge (1997 A. A. Semioshkin, P. Lemmen et al, Russ. Chem. Bull., 1998, 47, 1985. M. S. Wadhwa, K. G. Rice, J. Drug Target. 1995, 3, 111. H. Lis, N. Sharon, Chem. Rev. 1998, 98, 637. N. Yamazaki, S. Kojima, N. V. Bovin, S. Andre, S. Gabius, H. -J. Gabius, Adv. Drug Del. Rev. 2000, 43, 225. B. Dean, H. Oguchi, S. Cai, E. Otsuji, K. Tashiro, S. Hakomori, T. Toyokuni,
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Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der allgemeinen Formel:
Figure imgf000098_0001
wobei A für Sauerstoff, Schwefel oder Selen steht,
R1 ausgewählt ist aus Hydroxyl, der Gruppe der verzweigten als auch unverzweigten Alkoxyreste, der Alkenoxyreste, der substituierten oder unsubstituierten O-Glycosidreste, Thioglycosidreste, Glycosaminreste, PO4 2" oder P2O7 3" oder für A M+ steht, wobei A" ausgewählt ist aus O", S" oder Se", und M+ ein entsprechendes Gegenion ist;
R2 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der substituierten oder unsubstituierten O-Glycosidreste, Thioglycosidreste, Glycosylaminreste , PO4 2" oder P2O7 3" und Verbindungen der Formel A M+, wobei A" ausgewählt ist aus O", S" oder Se" , und M+ ein entsprechendes Gegenion ist;
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe der verzweigten als auch unverzweigten Alkoxyreste und Alkenoxyreste, der unsubstituierten oder substituierten O-Glycosidreste, Thioglycosidreste, Glycosylaminreste oder der Phosphonatreste mit der allgemeinen Formel:
Figure imgf000098_0002
wobei R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxyl, der Gruppe der verzweigten als auch unverzweigten Alkoxyreste und Alkenoxyreste, der unsubstituierten oder substituierten O-Glycosidreste, Thioglycosidreste, Glycosylaminreste, PO4 2" oder P2O7 3" und Verbindungen der Formel A M+ , wobei A" ausgewählt ist aus O", S" und Se", und M+ ein entsprechendes Gegenion ist; wobei (CB)n und (CB)m) jeweils für eine Kette von direkt oder über divalente Reste miteinander verbundene Carbaboranreste steht und n und m jeweils die Anzahl der Carbaboranreste angibt, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und m eine ganze Zahl von O bis 5 ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n ausgewählt ist aus 1, 2 und 3 und m ausgewählt ist aus O, 1, 2 und 3.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein O- Glycosidrest, Thioglycosidrest oder Glycosylaminrest in R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 mit einem Linker substituiert ist, der den O-Glycosidrest, Thioglycosidrest oder Glycosylaminrest mit dem Phosphor verbindet.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Linker ein Alkdiylrest oder eine Etherbrücke ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 mit einer der folgender allgemeinen Formeln
Figure imgf000099_0001
oder
Figure imgf000099_0002
wobei die einzelnen • unabhängig voneinander ausgewählt sind aus B-H, B-Alkyl oder B- Halogen.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Alkoxyreste an R1 und/oder R3 und/oder R4 und gegebenenfalls R5 und R6 eine Kettenlänge von Ci bis Cio, aufweisen und vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die O-Glycosidreste, Thioglycosidreste oder Glycosylaminreste an R1 und/oder R2 und/oder R3 und/oder R4 und gegebenenfalls R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, Thiomono- oder disaccharide, Mono- oder Diglycosylamine und vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Glucose, Mannose, Galactose, Lactose, Saccharose, Thioglucose, Thiomannose, Thioga- lactose, Thiolactose, Thiosaccharose, Glucosamin, N-Acetylglucosamin, Galactosamin, N-Acetylgalactosamin, Lactosamin, N-Acetyllactosamin, Neuraminsäure, N-Acetyl- neuraminsäure und substituierte Verbindungen der genannten Glycosylaminreste, sowie mit einem Linker versehene Derivate der vorgenannten Saccharide .
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und/oder R4 eine Hydroxygruppe ist.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und/oder R4 einen einfach geladenen Sauerstoff O", S" oder Se" und ein Kation M+ darstellt.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, mit folgenden Schritten: a.) Deprotonierung einer Carbaboran-haltigen Verbindung mit einem Überschuss einer Base, vorzugsweise einer metallorganischen Verbindung, b.) Umsatz mit einem Überschuss einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000100_0001
wobei X ein Halogen ist,
R9 ein Alkoxyrest oder Alkenoxyrest oder ein Aminrest der Formel NR10R11 darstellt, wobei R7 und R8, sowie R10 und R11 jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl und Alkenyl, c.) Glycosylierung durch Reaktion mit einem bis auf eine Hydroxygruppe oder Thiolgruppe geschützten substituierten oder unsubstituierten Glycosid oder Glycosamin, oder der Hydroxygruppe eines mit einem Hydroxyalkyl oder - alkenylspacer versehenen Glycosids oder Thioglycosids unter Zusatz eines Azoliumsalzes, gegebenenfalls Phosphorylierung mit Tri-alkylammoniumphosphat oder Bis(trialkylammonium)diphosphat unter Zusatz eines Azoliumsalzes,
d.) Oxidation, Sulfurierung bzw. Selenierung. e.) Abspaltung des O-Alkylesters und/oder der Glycosidschutzgruppen.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10 wobei zur Herstellung einer mehrere Carbaboranreste enthaltenden Verbindung zunächst folgende Schritte durchgeführt werden: i.) Deprotonierung von Carbaboran, mit einer Base, vorzugsweise einer metallorganischen Verbindung, ii.) Umsatz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000101_0001
mit X = Halogen, wobei T ein Alkoxyrest oder Alkenoxyrest oder ein Carbaboranrest ist oder ein
Aminrest der Formel NR10R11, wobei R10 und R11 jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl oder Alkylen zu dem Biscarbaboranylphosphonit, dem gegebenenfalls durch Wiederholung der
Schritte i.) bis ii.) weitere Carbaboranreste angefügt werden, und die resultierende mehrere Carbaboranreste enthaltende Verbindung weiter gemäß den Schritten a.) bis e.) umgesetzt wird.
12. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9.
13. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Radiotherapie von Tumoren oder Karzinomen.
14. Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000102_0001
wobei R9 ein Alkoxyrest oder Alkenoxyrest oder ein Aminrest der Formel NR10R11 darstellt, R7 und R8, sowie gegebenenfalls R10 und R11, jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl und Alkenyl, wobei (CB)n für eine Kette von direkt oder über divalente Reste miteinander verbundenen meta- und/oder para-Carbaboranreste steht und n die Anzahl der Carbaboranreste angibt, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
15. Verbindung nach Anspruch 14 mit einer der folgenden allgemeinen Formeln
Figure imgf000102_0002
oder
Figure imgf000102_0003
wobei die einzelnen • unabhängig voneinander ausgewählt sind aus B-H, B-Alkyl oder B- Halogen.
16. Verbindung nach Anspruch 14 oder 15 ausgewählt aus l,7-Bis(N,N-dimethylamido- methylphosphonito)- 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12), 1 ,7-Bis(7V,JV-diisopropylamido- methylphosphonito)-l,7-dicarba-c/o5o-dodecaboran(12), l,7-Bis[bis(Λ/,Λ/-dimethyl- amido)phosphonito]-l,7-dicarba-c/o5o-dodecaboran(12), l,12-Bis(N,N-dimethylamido- methylphosphonito)- 1 , 12-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12), 1,12-Bis[bis(7V,iV-dimethyl- amido)phosphonito]-l,12-dicarba-c/o5o-dodecaboran(12), 7,7'-Bis-[N,Λ/-dimethylamido- O-methylphosphonito]-l,r-bis[l,7-dicarba-c/o5o-dodecaboran(12)], 7,7'-Bis-[bis(7V,iV- dimethylamido)phosphonito]-l,r-bis[l,7-dicarba-c/o5o-dodecaboran(12)], l,l '-Bis- {[7,7'-bis(N,Λ/-dimethylamido-O-methylphosphonito)]-l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecabo- ran(l 2)yl} -N,Λ/-dimethylamidophosphinit, 1 , 1 '-Bis- { [7,7 '-bis(bis-Λ/,iV-dimethylamido)- phosphonito)]- 1 ,7-dicarba-c/o5o-dodecaboran( 12)yl} -Λ/,Λ/-dimethylamidophosphinit, 1,1 '- Bis-{[7,7'-bis(N,Λ/-dimethylamido-O-methylphosphonito)]-l,7-dicarba-c/θ5θ-dodeca- boran( 12)yl} -O-methylphosphinit und 1 , 1 '-Bis- { [7,7 '-bis(bis-N,N-dimethylamido)- phosphonito)]-dicarba-c/o5o-dodecaboran(12)yl}-O-methylphosphinit.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 14 bis 16 mit folgenden Schritten:
a.) Deprotonierung von meto-Carbaboran oder /?αra-Carbaboran mit einem Überschuss einer Base, vorzugsweise einer metallorganischen Verbindung,
b.) Umsatz mit einem Überschuss einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000103_0001
unter Salzeliminierung wobei X ein Halogen ist,
R9 ein Alkoxyrest oder ein Alkenoxyrest oder ein Aminrest der Formel NR10R11 ist, wobei R7, R8, R10 und R11 jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl, Alkenyl.
18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 14 bis 16 als Edukt für die
Darstellung von Carbaboranylphosphonaten.
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 9 mit folgenden Schritten: a.) Glycosylierung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 14 bis 16 durch Reaktion mit einem bis auf eine Hydroxygruppe oder Thiolgruppe geschützten Glycosid, oder der Hydroxygruppe eines mit einem Hydroxyalkyl oder - alkenylspacer versehenen Glycosids oder Thioglycosids unter Zusatz eines Azoliumsalzes, gegebenenfalls Phosphorylierung mit Trialkylammoniumphosphat oder Bis(trialkylammonium)diphosphat unter Zusatz eines Azoliumsalzes, b.)Oxidation, Sulfurierung bzw. Selenierung. c.) Abspaltung des O-Alkylesters und/oder der Glycosidschutzgruppen.
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