WO2009153373A2 - Composición farmacéutica dermatológica para el tratamiento de patologías de inflamación de la piel, tales como por ejemplo dermatitis, dermatitis atópica, vitíligo, alopecia areata, acné, psoriasis y prurito, y combinaciones de las mismas - Google Patents

Composición farmacéutica dermatológica para el tratamiento de patologías de inflamación de la piel, tales como por ejemplo dermatitis, dermatitis atópica, vitíligo, alopecia areata, acné, psoriasis y prurito, y combinaciones de las mismas Download PDF

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Definitions

  • Dermatitis Dermatitis, atopic dermatitis, vitiligo, alopecia aréata, acne, psoriasis and pruritus, and combinations thereof.
  • the present invention relates to a dermatological pharmaceutical composition for the treatment of pathologies of inflammation of the skin, such as for example dermatitis, atopic dermatitis, vitiligo, alopecia areata, acne, psoriasis and pruritus, and combinations of the above, of the type of those containing at least one basic anti-inflammatory, such as for example indomethacin.
  • pathologies of inflammation of the skin such as for example dermatitis, atopic dermatitis, vitiligo, alopecia areata, acne, psoriasis and pruritus, and combinations of the above, of the type of those containing at least one basic anti-inflammatory, such as for example indomethacin.
  • pathologies of neurogenic origin are common today. These pathologies can be dermatitis, atopic dermatitis, vitiligo, alopecia areata, acne, psoriasis and pruritus, etc., depending on immunological alterations, genetic activations, infection, destruction of melanocytes, destruction of the immunoprivilege of the hair follicle, etc.
  • formulations against pathologies of inflammatory type in dermatology are based on anti-inflammatory, corticosteroids alone or in combination (for example with doxepine, for example in patent CN1363276) of potent action, not free of side effects.
  • the present invention aims to disclose a pharmaceutical compound that overcomes this barrier, and which is suitable for a very effective treatment of multiple pathologies, concomitant or not, of inflammatory type, mainly, but not exclusively, derived from the new known etiologies. , for example, due to allostatic overload due to neuroimmunoendocrine stress.
  • the object of the present invention is a new dermatological pharmaceutical composition for the treatment of pathologies of inflammation of the skin, such as for example dermatitis, atopic dermatitis, vitiligo, alopecia areata, acne, psoriasis and pruritus comprising an anti-inflammatory such as indomethacin, characterized in that it also includes
  • one or more optional active ingredients alternately selected from among or at least one corticosteroid; and or an antibiotic;
  • compositions according to the invention also preferably comprise at least one antioxidant substance with keratinocyte antiproliferative effect, and a blocking substance of the tumor necrosis factor alpha (TNF- ⁇ ) or of other cytokines stimulating the inflammatory reaction, also with antiproliferative effect.
  • TNF- ⁇ tumor necrosis factor alpha
  • the preferred antioxidant substance with keratinocyte antiproliferative effect is manganese, particularly in the case of psoriasis, and the blocking substance of tumor necrosis factor alpha (TNF- ⁇ ), also with preferred antiproliferative effect, is pentoxifylline.
  • Manganese is part of enzymes such as the superoxide dismutase SOD, which have a great antioxidant capacity and protection against free radicals, with antiproliferative effect.
  • Manganese and pentoxifylline are included in proportions by weight of up to 5%.
  • At least one of the topical antioxidants is an activator of the Peroxisome-Proliferator-Activated Gamma Receptor (PPAR- ⁇ ), such as, for example, lipoic acid.
  • PPAR- ⁇ Peroxisome-Proliferator-Activated Gamma Receptor
  • said optional active ingredients are corticosteroids
  • corticosteroids are replaced by an antibiotic, for the treatment of acne, as an inflammatory process of the skin.
  • clobetasol propionate can be used, especially for the treatment of vitiligo, alopecia areata, and psoriasis, in a decreasing concentration with the decrease in pathological intensity, preferably between 0.1 and 0% by weight.
  • corticosteroids are preferably a combination of hydrocortisone and triamcinolone acetonide, especially in a decreasing concentration with the decrease in pathological intensity, between 0.5 and 0% by weight.
  • doxepine can be added, especially for the treatment of atopic dermatitis, especially between 0 and 5% by weight.
  • Topical antioxidants are selected from: quercetin, green tea catechins, lipoic acid, curcumin, ascorbyl palmitate, Coenzyme Q10, resveratrol, pycnogenol ® , L-carnosine, taurine, vitamin E, vitamin C, papaya extract, so- flavones and lycopene. It is also planned to use manganese as an antioxidant in the case of psoriasis.
  • Preferred combinations of topical antioxidants of the formulations of the present invention are:
  • the dermatological pharmaceutical composition of the present invention may also comprise
  • an emollient selected from: glycerin, aloe vera, propylene glycol, and lactic acid,
  • an anti-inflammatory adjuvant such as omega-3
  • an antifungal such as ketoconazole
  • the pharmaceutical composition according to the invention can also incorporate an antibiotic, such as gentamicin, ciprofloxacin, clindamycin, or equivalent.
  • an antibiotic such as gentamicin, ciprofloxacin, clindamycin, or equivalent.
  • the antibiotic is preferably selected from the group consisting of: ciprofloxacin, clindamycin, sodium sulfacetamide, gentamicin and erythromycin.
  • the medicament according to the invention may also contain nicotinamide.
  • the new dermatological pharmaceutical compositions of the present invention are totally inventive, because until now, everything would induce the dermatologist skilled in the art to think that the association of these components would have a counterproductive or anti-synergistic effect.
  • the effects of a combination of antioxidants are a stimulation of the activation of PPAR-Y and an increase in anti-inflammatory efficacy.
  • the formulations resulting from the present invention allow reducing the proportions by weight of aggressive substances such as corticosteroids, antibiotics and the effective doxepine, while each of the principles acts on one or few specific pathologies, surprisingly potentiating, possibly due to a synergistic effect, the anti-inflammatory effect and allowing the formulation according to the intensity of each pathology.
  • the object of the invention is a medicament product of dermatological utility for the treatment of inflammatory pathologies of the skin, such as for example dermatitis, atopic dermatitis, vitiligo, alopecia areata, acne, psoriasis, pruritus, etc., comprising the following active ingredients,
  • TNF- ⁇ an anti-proliferative and blocking substance of TNF- ⁇ (or other cytokines that cause inflammation)
  • the preferred antiproliferative antioxidant is manganese, especially useful for psoriasis. It is to say that manganese is part of enzymes such as SOD super oxide oxide dismutase, which have a great antioxidant capacity and protection against free radicals, with antiproliferative effect. In this sense, substances that are part of SOD type enzymes with antioxidant capacity should be interpreted as technical equivalents of manganese.
  • TNF- ⁇ The preferred anti-proliferative and blocking substance of TNF- ⁇ will be pentoxifylline, which will not be applied in the case of acne.
  • the corticosteroid is high potency, clobetasol propionate, for the treatment of vitiligo, alopecia areata, and psoriasis, in a decreasing concentration with decreasing tion of pathological intensity.
  • the proportions are between 0 and 0.1% by weight of clobetasol propionate.
  • the corticosteroid will be of low potency, hydrocortisone, and / or medium potency, triamcinolone acetonide, for the treatment of atopic dermatitis 1 , in a decreasing concentration with the decrease in pathological intensity. It will contain between 0 and 0.5% by weight of triamcinolone acetonide, and between 0 and 2% by weight of hydrocortisone.
  • the formulations will include the corticosteroids, although with a tendency to their rapid elimination or decrease, and for the maintenance phases they will be suppressed from the formulation.
  • the formula will include up to 5% by weight of doxepine, to block inflammation, especially in the case of atopic dermatitis. Proportions greater than 5% could be toxic.
  • variable proportions of up to 5% by weight of manganese will be included, due to their important combined antioxidant and anti-proliferative action.
  • More than one of the topical antioxidants is an activator of PPAR- ⁇ .
  • a non-limiting example is lipoic acid, whose inclusion in a topical formulation is completely novel.
  • a very important and innovative feature of the formulation of the invention is that it is formulated with a variety of active principles that block corresponding mast cell receptors, in order to control multiple inflammation with different simultaneous etiologies, or origin in the neurological stage, and with different pathological manifestations, possibly simultaneous.
  • lipoic acid regulates the Gamma Peroxisome-Proliferator-Activated Receptor (PPAR- ⁇ ).
  • PPAR- ⁇ Gamma Peroxisome-Proliferator-Activated Receptor
  • nicotinamide proportions can be included.
  • propylene glycol can also be added, which acts as a solvent to increase the solubility of the active ingredients.
  • Example 1 Family of anti-inflammatory formulas (psoriasis, vitiligo, alopecia areata)
  • Example 2 Family of maintenance formulas (psoriasis, vitiligo, alopecia areata)
  • Example 3 Family of anti-inflammatory formulas (atopic dermatitis, or eczematous)
  • Example 4 Family of maintenance formulas (atopic dermatitis, or eczematous)
  • Example 5 Family of formulas for acne treatment
  • the doctor will assess - with the appropriate periodicity - the possible presence and, where appropriate, the intensity of each of these pathologies, and will formulate the composition according to one or the other.
  • the preeminent pathology is psoriasis, it will tend to include a higher proportion of manganese, with a higher proportion of ciobetasol propionate at a higher pathological intensity.
  • it is intense atopic dermatitis, it will be preferable to formulate with doxepine and triamcinolone acetonide.
  • the corticosteroids will gradually be removed, in the cases typified in Examples 1 and 3.
  • topical antioxidants as a function of the intensity of the pathology or pathologies, which will be assessed with a convenient periodicity.
  • Preferred combinations (% by weight) of topical antioxidants are:
  • Combination 1 5% ascorbyl palmitate; 5% vitamin E; 3% lycopene
  • Combination 2 1% lycopene; 5% vitamin E; 3% vitamin C
  • Combination 5 3% Coenzyme Q10; 5% vitamin E; 5% bullfighting
  • Combination 8 1% pycnogenol ® ; 3% vitamin C; 5% ascorbyl palmitate
  • Combination 10 2% L-carnosine; 3% vitamin C; 5% vitamin AND; 5% ascorbyl palmitate
  • Combination 11 5% isoflavones; 0.5% green tea catechins; 5% ascorbyl palmitate.
  • Combination 12 1% quercetin.
  • the present invention does not pursue both the synergistic effect of the association of two active ingredients for the treatment of a specific pathology (eg topical doxepine and corticosteroids, as described by Berberian et al.), And a multiple synergistic effect. on any pathology in possible concomitance with others derived from the new known etiologies, for example due to allostatic overload due to neuroimmunoendocrine stress.
  • the topical antioxidants of the combination work synergistically to cause the activation of PPAR-gamma and a consequent improvement of the anti-inflammatory effect.
  • Experts in the art will understand that by reformulating the formula (% of corticosteroids and topical antioxidants), the physician can achieve control of inflammation, which was not possible in the state of the art.

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Abstract

Composición farmacéutica dermatológica para el tratamiento de patologías de inflamación de Ia piel, tales como por ejemplo dermatitis, dermatitis atópica, vitíligo, alopecia areata, acné, psoriasis y prurito. Comprende un antiinflamatorio de base, tal como indometacina; uno o varios principios activos opcionales seleccionados alternativamente de entre al menos un corticoide y un antibiótico; y una combinación de antioxidantes tópicos para potenciar el efecto antiinflamatorio, seleccionados de entre: té verde, ácido lipoico, curcumina, palmitato ascorbilo, Coenzima Q10, resveratrol, pycnogenol®, L-camosina, taurina, vitamina E, vitamina C, extracto de papaya, isoflavonas, manganeso, licopeno y quercetina. Al menos uno de los antioxidantes tópicos es un activador del Receptor de Peroxi- soma-Proliferador-Activado gamma (PPAR-γ). Comprende al menos una sustancia antioxidante con efecto antiproliferativo de queratinocitos, por ejemplo manganeso, y al menos una sustancia bloqueante del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) o de otras citoquinas provocadores de Ia fase aguda de Ia reacción inflamatoria, también con efecto antiproliferativo, por ejemplo pentoxifilina.

Description

D E S C R I P C I Ó N
"Composición farmacéutica dermatológica para el tratamiento de patologías de inflamación de Ia piel, tales como por ejemplo dermatitis, dermatitis atópi- ca, vitíligo, alopecia aréata, acné, psoriasis y prurito, y combinaciones de las mismas"
Sector técnico de Ia invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica dermatológica para el tratamiento de patologías de inflamación de Ia piel, tales como por ejemplo dermatitis, dermatitis atópica, vitíligo, alopecia areata, acné, psoriasis y prurito, y combinaciones de las anteriores, del tipo de las que contienen al menos un antiinflamatorio de base, tal como por ejemplo indometacina.
Antecedentes de Ia invención
En dermatología, hoy en día son frecuentes las patologías múltiples de tipo inflamatorio de origen neurogénico. Estas patologías pueden ser dermatitis, dermatitis ató- pica, vitíligo, alopecia areata, acné, psoriasis y prurito, etc., según se produzcan alteraciones inmunológicas, activaciones genéticas, infección, Ia destrucción de melanocitos, destrucción del inmunoprivilegio del folículo piloso, etc.
Actualmente existen múltiples realizaciones de medicamentos para el tratamiento de cada una de estas patologías, basadas principalmente en Ia utilización de un antiinflamatorio, como puede ser Ia indometacina, el ibuprofeno (aunque éste es muy fotosensible), sus equivalentes, o corticoides, de forma tópica.
En dermatología no es frecuente Ia administración de combinaciones de principios activos. Ello se debe por Io general a Ia dificultad encontrada por el experto durante Ia combinación de dos o más principios activos por Io que se refiere a Ia estabilidad química y a las interacciones que los productos medicamentosos pueden causar al estar presentes en Ia misma formulación (vid. el documento de patente FR2848454 de L'Oréal). Existe pues en dermatología Ia idea generalizada de que Ia asociación de principios activos no es generalmente eficaz contra las afecciones dermatológicas.
Por Io tanto, las formulaciones contra patologías de tipo inflamatorio en dermatología se basan en antiinflamatorios, corticoides solos o combinados (por ejemplo con doxepina, por ejemplo en Ia patente CN1363276) de potente acción, no exentos de efectos secundarios.
La presente invención tiene por finalidad dar a conocer un compuesto farmacéutico que supera esta barrera, y que es adecuado para un tratamiento muy eficaz de múltiples patologías, concomitantes o no, de tipo inflamatorio, principalmente, aunque no exclusivamente, derivadas de las nuevas etiologías conocidas, por ejemplo por sobrecarga alostática por estrés neuroinmunoendocrino.
Explicación de Ia invención
A tal finalidad, el objeto de Ia presente invención es una nueva composición farmacéutica dermatológica para el tratamiento de patologías de inflamación de Ia piel, tales como por ejemplo dermatitis, dermatitis atópica, vitíligo, alopecia areata, acné, psoriasis y prurito que comprende un antiinflamatorio tal como indometacina, caracterizada porque comprende además
• una combinación de antioxidantes tópicos para potenciar el efecto antiinfla- matorio, mediante Ia activación del Receptor de Peroxisoma-Proliferador-
Activado gamma (PPAR-γ); y
• uno o varios principios activos opcionales seleccionados alternativamente de entre o al menos un corticoide; y o un antibiótico;
Las composiciones según Ia invención comprenden también, preferentemente al menos una sustancia antioxidante con efecto antiproliferativo de queratinocitos, y una sustancia bloqueante del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) o de otras citoquinas estimulantes de Ia reacción inflamatoria, también con efecto antiprolifera- tivo.
La sustancia antioxidante con efecto antiproliferativo de queratinocitos preferida es el manganeso, particularmente en el caso de Ia psoriasis, y Ia sustancia bloqueante del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), también con efecto antiproliferativo, preferida, es Ia pentoxifilina. El manganeso forma parte de enzimas como Ia superóxi- do dismutasa SOD, que presentan una gran capacidad antioxidante y de protección frente a radicales libres, con efecto antiproliferativo.
El manganeso y Ia pentoxifilina se incluyen en proporciones en peso de hasta el 5%.
De acuerdo con otra característica de Ia presente invención, por Io menos uno de los antioxidantes tópicos es un activador del Receptor de Peroxisoma-Proliferador- Activado gamma (PPAR-γ), tal como por ejemplo el ácido lipoico.
En una primera variante del medicamento, ideada para el tratamiento en particular de dermatitis, dermatitis atópica, vitíligo, alopecia areata, psoriasis y prurito, dichos principios activos opcionales son corticoides,
En una segunda variante, los corticoides están substituidos por un antibiótico, para el tratamiento del acné, en tanto que proceso inflamatorio de Ia piel.
En caso de tratarse de corticoides, puede emplearse clobetasol propionato, en especial para el tratamiento de vitíligo, alopecia areata, y psoriasis, en una concentración decreciente con Ia disminución de Ia intensidad patológica, preferiblemente entre 0,1 y 0% en peso.
Para el tratamiento de Ia dermatitis y Ia dermatitis atópica, los corticoides son preferiblemente una combinación de hidrocortisona y triamcinolona acetónido, en especial en una concentración decreciente con Ia disminución de Ia intensidad patológica, entre 0,5 y 0% en peso. Según otra característica de Ia presente invención, en Ia primera variante puede adicionarse doxepina, en especial para el tratamiento de Ia dermatitis atópica, en especial entre un 0 y un 5% en peso.
Los antioxidantes tópicos se seleccionan de entre: quercetina, catequinas de té verde, ácido lipoico, curcumina, palmitato ascorbilo, Coenzima Q10, resveratrol, pycnogenol®, L-carnosina, taurina, vitamina E, vitamina C, extracto de papaya, ¡so- flavonas y licopeno. También se prevé emplear manganeso como antioxidante en el caso de Ia psoriasis.
Las combinaciones preferidas de antioxidantes tópicos de las formulaciones de Ia presente invención son:
• 5% palmitato ascorbilo; 5% vitamina E; y 3% licopeno,
• 1% licopeno; 5% vitamina E; y 3% vitamina C,
• 1% resveratrol,
• 3-5% ácido lipoico,
• 3% Coenzima Q10; 5% vitamina E; y 5% taurina, • C. s. p % extracto de papaya,
• 0,5% Catequinas té verde,
• 1% pycnogenol®; 3% vitamina C; y 5% palmitato ascorbilo,
• 1 % curcumina,
• 2% L-carnosina; 3% vitamina C; 5% vitamina. E; y 5% palmitato ascorbilo, • 5% isoflavonas; 0,5% catequinas té verde; 5% y palmitato ascorbilo, y
• 1 % quercetina,
que el facultativo seleccionará en función de Ia intensidad de Ia patología inflamatoria.
La composición farmacéutica dermatológica de Ia presente invención puede comprender además
- un emoliente seleccionado de entre: glicerina, aloe vera, propilenglicol, y ácido láctico,
- un coadyuvante del antiinflamatorio, tal como omega-3,
- un antifúngico, tal como ketoconazol, y
- L-carnitina.
En el caso de Ia primera variante, con corticoides, la composición farmacéutica según Ia invención puede incorporar además un antibiótico, tal como gentamicina, ciprofloxacino, clindamicina, o equivalentes.
En el caso de Ia segunda variante, exenta de corticoides, el antibiótico es preferiblemente seleccionado de entre el grupo compuesto por: ciprofloxacino, clindamicina, sulfacetamida sódica, gentamicina y eritromicina.
En ambos casos, el medicamento según Ia invención puede contener además nico- tinamida.
Las nuevas composiciones farmacéuticas dermatológicas de Ia presente invención son totalmente inventivas, pues hasta el presente, todo induciría a pensar al dermatólogo experto en Ia técnica que Ia asociación de estos componentes tendría un efecto contraproducente o anti-sinergístico.
Los efectos de una combinación de antioxidantes son una estimulación de Ia activación del PPAR-Y y un aumento de Ia eficacia antiinflamatoria. Así, en general las formulaciones resultantes de Ia presente invención, permiten disminuir las propor- ciones en peso de substancias agresivas tales como los corticoides, antibióticos y Ia eficaz doxepina, al tiempo que cada uno de los principios actúa sobre una o pocas patologías específicas, potenciándose, sorprendentemente, posiblemente por un efecto sinergístico, el efecto antiinflamatorio y permitiendo Ia formulación conformemente a Ia intensidad de cada patología.
Descripción de formas de realización preferidas
El objeto de Ia invención es un producto medicamentoso de utilidad dermatológica para el tratamiento de patologías inflamatorias de Ia piel, tales como por ejemplo dermatitis, dermatitis atópica, vitíligo, alopecia areata, acné, psoriasis, prurito, etc., que comprende los siguientes principios activos,
- un antiinflamatorio de base, tal como indometacina,
- uno o varios antioxidantes con efecto antiproliferativo de los queratinocitos,
- una sustancia antiproliferantiva y bloqueante del TNF-α (u otras citoquinas provocadoras de Ia inflamación),
- un principio activo seleccionado de:
un antibiótico para el tratamiento del acné, en tanto que proceso inflamatorio de Ia piel, y
uno o varios corticoides para el resto de patologías; y
- una combinación de antioxidantes tópico, potenciadota de Ia activación del PPAR-γ.
Se adicionan además, emolientes y excipientes adecuados.
El antioxidante antiproliferativo preferidos es el manganeso, especialmente útil para Ia psoriasis. Es de decir que el manganeso forma parte de enzimas como Ia super- óxido dismutasa SOD, que presentan una gran capacidad antioxidante y de protección frente a radicales libres, con efecto antiproliferativo. En este sentido, substancias que forman parte de enzimas tipo SOD con capacidad antioxidante deben ser interpretadas como equivalentes técnicos del manganeso.
La sustancia antiproliferantiva y bloqueante del TNF-α preferida será Ia pentoxifilina, que no se aplicarán en el caso del acné.
El corticoide es de alta potencia, clobetasol propionato, para el tratamiento de vitíligo, alopecia areata, y psoriasis, en una concentración decreciente con Ia disminu- ción de Ia intensidad patológica. Las proporciones son entre un 0 y un 0,1% en peso de clobetasol propionato.
El corticoide será de potencia baja, hidrocortisona, y/o de potencia mediana, triam- cinolona acetónido, para el tratamiento de Ia dermatitis atópica1, en una concentración decreciente con Ia disminución de Ia intensidad patológica. Contendrá entre 0 y un 0,5% en peso de triamcinolona acetónido, y entre un 0 y un 2% en peso de hidrocortisona.
Para las fases agudas de Ia patología las formulaciones incluirán los corticoides, aunque con una tendencia a su rápida eliminación o disminución, y para las fases de mantenimiento se suprimirán de Ia formulación.
Para el tratamiento de Ia dermatitis atópica, en Ia fórmula se incluirá hasta un 5% en peso de doxepina, para bloquear Ia inflamación, especialmente en el caso de Ia dermatitis atópica. Proporciones superiores al 5% podrían ser tóxicas.
Para el tratamiento de Ia psoriasis se incluirá proporciones variables de hasta el 5% en peso de manganeso, por su importante acción combinada antioxidante y antipro- liferativa.
Más de uno de los antioxidantes tópicos es un activador del PPAR-γ. Un ejemplo no limitativo es el ácido lipoico, cuya inclusión en una formulación tópica es totalmente novedosa.
En general, y como se verá, una particularidad muy importante e innovadora de Ia formulación de Ia invención es que se formula con variedad de principios activos que bloquean correspondientes receptores de los mastocitos, para poder controlar Ia inflamación múltiple con diferentes etiologías simultáneas, o de origen en el es- tres neurológico, y con diferentes manifestaciones patológicas, posiblemente simultáneas.
Por ejemplo, el ácido lipoico regula el Receptor de Peroxisoma-Proliferador- Activado gamma (PPAR-γ). Como regulador de Ia secreción sebácea se puede incluir proporciones de nicoti- namida.
Como excipiente se puede adicionar también propilenglicol, que actúa como solvente para aumenta Ia solubilidad de los principios activos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Familia de fórmulas antiinflamación (psoriasis, vitíligo, alopecia areata)
A) Principios Activos comunes (Esqueleto Fórmula).-
• Corticoide:
• Clobetasol propionato 0,05% (Alta potencia) • Indometacina 1-3% (Antiinflamatorio)
• Pentoxifilina 1-3% (Antiproliferativo)
• Antioxidantes (combinaciones de):
• Acido lipoico 3-5%
• Quercetina 0,1-5% - Catequinas Té Verde ... 0,5%
• Curcumina 1%
" Palmitato ascorbilo 5%
• Coenzima Q10 0,3%
• Resveratrol 1% - Pycnogenol® 1%
• L-carmosina 2%
- Taurina 0,5%
" Isoflavonas 5%
» Licopeno 1% • Papaya Cs. p.
- Otros antioxidantes
• Excipientes: Base Beeler®, Orábase®, solución hidroalcohólica
B) Principios Activos Complementarios.- • Emolientes:
• Glicerina 5-15%
- Aloe Vera 5- 15%
• Propilengicol 5-20% - Acido Láctico 5-12%
- Omega3 5-10%
• Doxepina 1-5%
• Extracto de Gingseng 1-2%
• Ketoconazol (Antifúngico) 0,1-2% • Nicotinamida 2%
• L-carnitina 1%
• Gentamicina 0,1% (Antibiótico)
• Manganeso (Psoriasis) 0,01-5%
Ejemplo 2: Familia de fórmulas mantenimiento (psoriasis, vitíligo, alopecia areata)
A) Principios Activos comunes (Esqueleto Fórmula). -
• Indometacina 1-3% (Antiinflamatorio) • Pentoxifilina 1-3% (Antiproliferativo)
• Antioxidantes (combinaciones de)::
• Acido lipoico 3-5%
• Quercetina 0,1-5%
• Catequinas Té Verde ... 0,5% • Curcumina 1%
• Palmitato ascorbilo 5%
• Coenzima Q10 0,3%
• Resveratrol 1 %
- Pycnogenol® 1 % • L-carmosina 2%
" Taurina 0,5%
• Isoflavonas 5%
- Licopeno 1 %
• Otros antioxidantes • Excipientes: Base Beeper®, Orábase®, solución hidroalcohólica
B) Principios Activos Complementarios.- • Emolientes:
• Glicerina 5-15%
- Aloe Vera 5- 15%
- Propilengicol 5-20%
• Acido Láctico 5-12% - Omega3 5-10%
• Doxepina 1-5%
• Extracto de Gingseng 1-2%
• Ketoconazol (Antifúngico) 0,1 -2%
• Nicotinamida 2% • L-carnitina 1%
• Gentamicina 0,1% (Antibiótico)
• Manganeso (Psoriasis) 0,01-5%
•
Ejemplo 3: Familia de fórmulas antiinflamación (dermatitis atópica, o eccematosa)
A) Principios Activos comunes (Esqueleto Fórmula). -
• Corticoides:
• Triamcinolona acetónido 0,1% (Potencia media) - Hidrocortisona 1% (Baja Potencia)
• Indometacina 1-3% (Antiinflamatorio)
• Pentoxifilina 1-3% (Antiproliferativo)
• Antioxidantes (combinaciones de)::
• Acido lipoico 3-5% - Quercetina 0,1-5%
• Catequinas Té Verde ... 0,5%
• Curcumina 1%
• Palmitato ascorbilo 5%
• Coenzima Q10 0,3% • Resveratrol 1% - Pycnogenol® 1%
• L-carmosina 2%
• Taurina 0,5%
• Isoflavonas 5% • Licopeno 1%
• Vitamina E 1%
• Excipientes: Base Beeper®.
B) Principios Activos Complementarios.-
• Emolientes:
- Glicerina 5-15% - Aloe Vera 5- 15%
- Propilengicol 5-20%
- Acido Láctico 5-12%
- Omega3 5-10%
• Doxepina 1-5% • Extracto de Gingseng 1-2%
• Ketoconazol (Antifúngico) 0,1-2%
• Nicotinamida 2%
• Gentamicina 0,1 % (Antibiótico)
Ejemplo 4: Familia de fórmulas de mantenimiento (dermatitis atópica, o eccemato- sa)
A) Principios Activos comunes (Esqueleto Fórmula). -
• Indometacina 1-3% (Antiinflamatorio)
• Pentoxifilina 1-3% (Antiproliferativo)
• Antioxidantes (combinaciones de)::
• Acido lipoico 3-5%
• Quercetina 0,1-5% - Catequinas Té Verde ... 0,5% • Curcumina 1%
• Palmitato ascorbilo 5%
• Coenzima Q10 0,3%
• Resveratrol 1% - Pycnogenol® 1%
• L-carmosina 2%
• Taurina 0,5%
• Isoflavonas 5%
• Licopeno 1% - Vitamina E 1%
• Otros antioxidantes
• Excipientes: Base Beeper®.
B) Principios Activos Complementarios.-
• Emolientes:
• Glicerina 5-15%
- Aloe Vera 5- 15% " Propilengicol 5-20%
- Acido Láctico 5-12%
• Omega3 5-10%
• Doxepina 1-5%
• Extractó de Gingseng 1-2% • Ketoconazol (Antifúngico) 0,1-2%
• Nicotinamida 2%
• Gentamicina 0,1% (Antibiótico)
Ejemplo 5: Familia de fórmulas para el tratamiento del acné
A) Principios Activos comunes (Esqueleto Fórmula). -
• Antibiótico (sólo uno de ellos):
• Ciprofloxacino 1 % - Clindamicina 2% • Sulfacetamida sódica 10%
• Gentamicina 0,1%
" Eritromicina 2%
• Nicotinamida (Vit. PP ) 4%
• Antioxidantes (combinaciones de)::
• Acido lipoico 3-5%
• Quercetina 0,1-5%
• Catequinas Té Verde ... 0,5% " Curcumina 1%
" Palmitato ascorbilo 5%
• Coenzima Q10 0,3%
• Resveratrol 1%
• Pycnogenol® 1% • L-carmosina 2%
• Taurina 0,5%
" Isoflavonas 5%
• Licopeno 1%
• Vitamina E 1% - Otros antioxidantes
• Excipiente : Solución Hidroalcohólica
B) Principios Activos Complementarios.- • Antiinflamatorio: Indometacina
• Propilengicol
En cada caso y para cada paciente, el médico valorará - con Ia periodicidad adecuada - Ia eventual presencia y, en su caso, Ia intensidad de cada una de estas patologías, y formulará Ia composición en función de unas u otras. Por ejemplo, si la patología preeminente es psoriasis tenderá a incluir una mayor proporción de manganeso, con una mayor proporción de ciobetasol propionato a mayor intensidad patológica. Si es dermatitis atópica intensa, será preferible formular con doxepina y triamcinolona acetónido. A medida que vaya mejorando el diagnóstico, se irán retirando progresivamente los corticoides, en los casos tipificados en los Ejemplos 1 y 3.
Asimismo, el facultativo formulará Ia combinación de los antioxidantes tópicos como función de Ia intensidad de Ia patología o patologías, Ia cual se valorará con una periodicidad conveniente. Combinaciones (% en peso) preferidas de antioxidantes tópicos son:
Combinaciones de baja potencia para inflamaciones de baja intensidad:
Combinación 1: 5% palmitato ascorbilo; 5% vitamina E; 3% licopeno.
Combinación 2: 1% licopeno; 5% vitamina E; 3% vitamina C
Combinaciones de media potencia para inflamaciones de media intensidad:
Combinación 3: 1 % resveratrol
Combinación 4: 3-5% ácido lipoico
Combinación 5: 3% Coenzima Q10; 5% vitamina E; 5% taurina
Combinación 6: c.s.p. % extracto de papaya
Combinaciones de alta potencia para inflamaciones de gran intensidad:
Combinación 7: 0,5% Catequinas té verde
Combinación 8: 1% pycnogenol®; 3% vitamina C; 5% palmitato ascorbilo
Combinación 9: 1% curcumina
Combinación 10: 2% L-carnosina; 3% vitamina C; 5% vitamina. E; 5% palmitato ascorbilo Combinación 11: 5% isoflavonas; 0,5% catequinas té verde; 5% palmitato ascorbilo.
Combinación 12: 1% quercetina.
Son posibles también otras combinaciones de otros antioxidantes.
Por Io tanto, Ia presente invención no persigue tanto el efecto sinérgico de Ia aso- ciación de dos principios activos para el tratamiento de una patología concreta (v.g. de Ia doxepina tópica y corticosteroides, según describen Berberian y otros), cuanto un efecto sinergístico múltiple sobre cualquier patología en concomitancia posible con otras derivadas de las nuevas etiologías conocidas, por ejemplo por sobrecarga alostática por estrés neuroinmunoendocrino. En concreto, los antioxidantes tópicos de Ia combinación colaboran sinergísticamente para provocar Ia activación del PPAR-gamma y una consiguiente mejora del efecto antiinflamatorio. Entenderán los expertos en Ia técnica que mediante Ia reformulación de Ia fórmula (% de corticoi- des y de antioxidantes tópicos), el facultativo puede conseguir el control de Ia inflamación, Io cual no era posible en el estado de Ia técnica actual.
Con las formulaciones de Ia presente invención se disminuyen recidivas, se controla Ia inflamación, Ia proliferación y Ia infección, sin necesidad de abusar de substancias tóxicas con efectos secundarios, antibióticos, corticoides ni doxepina en exceso, al potenciarse, sorprendentemente, su efecto en bajas proporciones.
En el caso de Ia psoriasis y el acné, siempre se incluirá un antibiótico, puesto que las bacterias juegan un importante papel en estas patologías.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S
1- Composición farmacéutica dermatológica para el tratamiento de patologías de inflamación de Ia piel, tales como por ejemplo dermatitis, dermatitis atópica, vitíligo, alopecia areata, acné, psoriasis y prurito que comprende un antiinflamatorio de base, tal como indometacina, caracterizada porque comprende además:
• una combinación de antioxidantes tópicos para potenciar el efecto antiinflamatorio; y • uno o varios principios activos opcionales seleccionados alternativamente de entre:
- al menos un corticoide; y
- un antibiótico.
2.- Composición farmacéutica dermatológica, según Ia reivindicación 1 , caracterizada porque al menos uno de los antioxidantes tópicos es un activador del Receptor de Peroxisoma-Proliferador-Activado gamma (PPAR-γ).
3.- Composición farmacéutica dermatológica, según Ia reivindicación 1 , caracterizada porque comprende al menos una sustancia antioxidante con efecto antiprolifera- tivo de queratinocitos, y al menos una sustancia bloqueante del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) o de otras citoquinas provocadores de Ia fase aguda de Ia reacción inflamatoria, también con efecto antiproliferativo. .
4.- Composición farmacéutica dermatológica, según Ia reivindicación 1 , caracterizada porque dichos principios activos opcionales son corticoides, para el tratamiento en particular de dermatitis, dermatitis atópica, vitíligo, alopecia areata, psoriasis y prurito.
5.- Composición farmacéutica dermatológica, según Ia reivindicación 1 , caracterizada porque dichos principios activos opcionales están constituidos por un antibiótico, para el tratamiento del acné, en tanto que proceso inflamatorio de Ia piel.
6.- Composición farmacéutica dermatológica, según Ia reivindicación 3, caracterizada porque dicha sustancia antioxidante con efecto antiproliferativo es el manganeso, en tanto que forma parte de enzimas, tales como Ia superóxido dismutasa SOD, las cuales presentan una gran capacidad antioxidante y de protección frente a radi- cales libres, con efecto antiproliferativo, en una proporción en peso de hasta el 5%, particularmente apta en el caso de Ia psoriasis.
7.- Composición farmacéutica dermatológica, según Ia reivindicación 3, caracterizada porque dicha al menos una sustancia bloqueante del TNF-α, también con efecto antiproliferativo es Ia pentoxifilina, en una proporción en peso de hasta el 5%.
8.- Composición farmacéutica dermatológica, según Ia reivindicación 4, caracterizada porque dicho corticoide es clobetasol propionato, en especial para el tratamiento de vitíligo, alopecia areata, y psoriasis, en una concentración decreciente con Ia disminución de Ia intensidad patológica.
9.- Composición farmacéutica dermatológica, según Ia reivindicación 8, caracterizada porque contiene entre un 0 y un 0,1% en peso de clobetasol propionato.
10.- Composición farmacéutica dermatológica, según Ia reivindicación 4, caracterizada porque dicho corticoide es una combinación de hidrocortisona y triamcinolona acetónido, en especial para el tratamiento de Ia dermatitis y Ia dermatitis atópica, en una concentración decreciente con Ia disminución de Ia intensidad patológica.
11- Composición farmacéutica dermatológica, según Ia reivindicación 10, caracterizada porque contiene entre un 0 y un 0,5% en peso de triamcinolona acetónido.
12.- Composición farmacéutica dermatológica, según Ia reivindicación 10, caracterizada porque contiene entre un 0 y un 2% en peso de hidrocortisona.
13.- Composición farmacéutica dermatológica, según Ia reivindicación 4, caracterizada porque contiene doxepina, en especial para el tratamiento de Ia dermatitis atópica.
14.- Composición farmacéutica dermatológica, según Ia reivindicación 13, caracterizada porque contiene entre un 0 y un 5% en peso de doxepina.
15.- Composición farmacéutica dermatológica, según Ia reivindicación 1 , caracteri- zada porque los antioxidantes de dicha combinación de antioxidantes tópicos se seleccionan de entre: té verde, ácido lipoico, curcumina, palmitato ascorbilo, Coenzima Q10, resveratrol, pycnogenol®, L-carnosina, taurina, vitamina E, vitamina C, extracto de papaya, isoflavonas, manganeso, licopeno y quercetina.
16.- Composición farmacéutica dermatológica, según Ia reivindicación 15, caracterizada porque dicha combinación de antioxidantes tópicos se selecciona del grupo compuesto por:
• 5% palmitato ascorbilo; 5% vitamina E; y 3% licopeno, • 1 % licopeno; 5% vitamina E; y 3% vitamina C,
• 1 % resveratrol,
• 3-5% ácido lipoico,
• 3% Coenzima Q10; 5% vitamina E; y 5% taurina,
• C.s.p. % extracto de papaya, • 0,5% catequinas de té verde,
• 1 % pycnogenol®; 3% vitamina C; y 5% palmitato ascorbilo,
• 1% curcumina,
• 2% L-carnosina; 3% vitamina C; 5% vitamina. E; y 5% palmitato ascorbilo,
• 5% isoflavonas; 0,5% catequinas té verde; 5% y palmitato ascorbilo, y • 1 % quercetina,
que el facultativo seleccionará en función de Ia intensidad de Ia patología inflamatoria.
17.- Composición farmacéutica dermatológica, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además un emoliente seleccionado de entre: glicerina, aloe vera, propilenglicol, y ácido láctico.
18.- Composición farmacéutica dermatológica, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además un coadyuvante del antiinflamatorio, tal como omega-3.
19.- Composición farmacéutica dermatológica, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además un antifúngico, tal como keto- conazol.
20.- Composición farmacéutica dermatológica, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además L-camitina.
21- Composición farmacéutica dermatológica, según Ia reivindicación 4b3, caracterizada porque comprende además un antibiótico, tal como gentamicina, ciprofloxa- cino, clindamicina, o equivalentes.
22.- Composición farmacéutica dermatológica, según Ia reivindicación 5, caracterizada porque dicho antibiótico es seleccionado de entre el grupo compuesto por: ciprofloxacino, clindamicina, sulfacetamida sódica, gentamicina y eritromicina.
23.- Composición farmacéutica dermatológica, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además nicotinamida.
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