WO2011027009A1 - Composición farmacéutica de ibuprofeno, tramadol y un aminoácido básico, procedimiento para su preparación y utilización de la misma - Google Patents
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Definitions
- the present invention relates to a pharmaceutical composition of ibuprofen, tramadol and a basic amino acid for oral administration, a method for its preparation and its use, in particular, for the treatment of chronic or acute pain of moderate to moderate intensity. severe, of inflammation, fever and / or other conditions in which ibuprofen and / or tramadol is traditionally used.
- Ibuprofen is ( ⁇ ) -2- (4-isobutylphenyl) propionic acid (Index Merck, Edition 12 a , No. 4925).
- Ibuprofen is a non-steroidal anti-inflammatory (commonly called NSAIDs) with analgesic, anti-pyretic and anti-inflammatory activity.
- compositions of ibuprofen have been commercialized, which, in general, contain ibuprofen in its racemic form. It is known that the active enantiomer of ibuprofen is form (S), although it has been proven that mammals have an isomerase capable of converting form (R) into active form (S).
- ibuprofen salts with arginine and lysine are known.
- Spanish patent ES 435416 describes the Preparation of ibuprofen salts with lysine and with arginine, indicating that these salts are moderately soluble.
- compositions comprising a mixture of ibuprofen and some of the basic amino acids arginine or lysine have also been described.
- said compositions to solve the problems of stability and / or solubility, must meet certain strict conditions.
- US Patent 4,834,966 describes compositions of ibuprofen in the form of granules for oral solution which are characterized by total solubility; however, they must contain 33-46% ibuprofen, 34-51% L-arginine, 9-29% sodium bicarbonate; the molar ratio between arginine and ibuprofen should be between 1, 1 and 1, 5 and the weight ratio between sodium bicarbonate and ibuprofen should be between 0.25 and 0.75.
- European patent application EP 0 710 108 A1 describes liquid pharmaceutical compositions for oral administration that are physically and chemically stable over time, presenting an excess of arginine.
- said compositions consist of arginine and ibuprofen, where the molar ratio between the two must be between 1, 1 and 1.5 and the concentration of ibuprofen is equal to or greater than 200 mg / ml, with optional excipients.
- ibuprofen like most NSAIDs, exerts its analgesic action by inhibiting the enzyme cyclooxygenase (COX), primarily responsible for the synthesis of prostaglandins.
- COX cyclooxygenase
- Cyclooxygenase-1 (COX-1) is a constitutive enzyme that protects the gastric mucosa under normal conditions and cyclooxygenase-2 (COX-2) is an inducible enzyme that is primarily involved in inflammation.
- Ibuprofen inhibits both cyclooxygenase-2 (COX-2) and cyclooxygenase-1 (COX-1). Therefore, the analgesic, antipyretic and anti-inflammatory action of ibuprofen is attributed to COX-2 inhibition.
- ibuprofen is safer than other NSAIDs, it also causes gastric lesions and gastric bleeding. These adverse effects of ibuprofen on the gastrointestinal tract are attributed to COX- inhibition.
- ibuprofen-argininate combination has been shown to cause lower gastrointestinal adverse effects than ibuprofen alone (Dig. Dis. Sci. 2004 Sep; 49 (9): 1538-44).
- NO nitric oxide
- L-arginine is a substrate for NO-synthase and, consequently, increases synthesis not.
- Tramadol is ( ⁇ ) - cis-2 - [(dimethylamino) methyl] -1 - (3-methoxyphenyl) cyclohexanol. This compound is specifically described in U.S. Patent No. 3,652,589.
- Tramadol is an analgesic that acts centrally. It is used in the treatment of moderate to severe pain, of chronic or acute origin. It can also be used as a preoperative analgesic, as a complement to surgical anesthesia and in diagnostic examination procedures that occur with pain.
- tramadol exerts its analgesic effect is neither completely opioid nor completely non-opioid. It is a mechanism of dual action, since, on the one hand, it acts on the ⁇ -opioid receptors, to which it binds with low affinity, and, on the other hand, it inhibits the reuptake of norepinephrine and serotonin, which increases the concentration of these neurotransmitters in localized areas of the brain, lowering the pain threshold (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992 Jan; 260 (1): 275-85). Thus, tramadol has often been described as an "atypical" opioid analgesic.
- Tramadol has an action between 5 and 10 times less potent than morphine. It is well known that typical opioids, such as morphine, produce characteristic undesirable side effects, for example respiratory depression, constipation and sedation. Advantageously, said effects are much less pronounced and less common when tramadol is used. Although initially it was thought to have a low potential for abuse, some cases of adverse effects, including abuse, have recently been reported in opiodependent patients (J. Anal. Toxicol. 1997 Nov-Dec; 21 (7): 529 -37). The most common adverse effects of tramadol are nausea, vomiting, sweating and constipation.
- compositions comprising combinations of analgesics, such as paracetamol with codeine or paracetamol with dextropropoxyphene, have also been described.
- compositions comprising combinations with tramadol have been described.
- the international application WO 93/04675 A1 describes a combination of tramadol and acetaminophen, acetaminophen being an analgesic and antipyretic not considered as an NSAID because of its reduced anti-inflammatory activity.
- compositions comprising a tramadol material, including its N-oxide derivative and its O-demethylated derivative and mixtures thereof, with a non-steroidal anti-inflammatory (NSAID), in particular, with Buprofen
- NSAID non-steroidal anti-inflammatory
- compositions comprising a combination of ibuprofen, tramadol and a basic amino acid selected from arginine and lysine are advantageous with respect to those described in the prior art, presenting less one of the advantages mentioned in the previous paragraph.
- the invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising tramadol, or one of its pharmaceutically acceptable salts, ibuprofen and a basic amino acid selected from arginine, lysine and mixtures thereof, composition in the which the molar ratio between the amino acid and ibuprofen is in the range of 0.9: 1 to 1, 1: 1.
- the invention relates to a process for the preparation of said composition, a process comprising the mixture of tramadol, or of a pharmaceutically acceptable salt thereof, ibuprofen and said basic amino acid with at least one pharmaceutically acceptable excipient.
- the invention relates to the use of said composition for the manufacture of a medicament for the treatment of at least one condition selected from pain, inflammation, fever or any other condition in which ibuprofen and / or is used.
- tramadol Alternatively, this third aspect of the The invention can also be formulated as a method for the treatment of at least one condition selected from pain, inflammation, fever, or any other condition that can be relieved with ibuprofen and / or tramadol, a method comprising administration to a mammal, preferably a human, that a composition according to the invention needs it.
- compositions of the invention provide a gastroprotective effect.
- the compositions of the invention allow to obtain the beneficial effects of the analgesic combination of tramadol and ibuprofen with less adverse gastrointestinal effects.
- the compound ( ⁇ ) -cis-2 - [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol and its pharmaceutically acceptable acid addition salts including their solvates, polymorphs, stereoisomers and mixtures of stereoisomers, in particular their racemates.
- Pharmaceutically acceptable acid addition salts may be prepared according to conventional methods well known to those skilled in the art, using pharmaceutically acceptable and substantially non-toxic pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids.
- Such acids include hydrochloric, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, propionic, maleic, malonic, succinic, citric, tartaric, malic, salicylic, italic acids, etc.
- hydrochloric acid is used.
- tramadol is in the form of its hydrochloride salt.
- the Tramadol is in the form of tramadol hydrochloride in racemic form.
- Tramadol is commercially available from various sources and can also be prepared according to the procedure described in US Patent No. 3,652,589.
- ibuprofen as understood herein includes ibuprofen in its racemic form ((R, S) -ibuprofen), the enantiomer (S) of ibuprofen ((S) -ibuprofen) and a mixture of the enantiomers (R) and (S) of ibuprofen, preferably enriched in the form (S).
- the ibuprofen used in the compositions of the invention is selected from (R, S) -ibuprofen and (S) -ibuprofen.
- the compositions of the invention contain (R, S) - ibuprofen.
- Ibuprofen is commercially available from various sources and can also be prepared according to the procedure described in patent application GB 971700 A. The resolution of ibuprofen in its enantiomers is described in the article by Brushan et al., Biomed. Chromatogr., 1998, 12, 309.
- compositions of the invention are prepared from ibuprofen and the basic amino acid in its free form, that is, not in salt form.
- ibuprofen salt is usually obtained with the basic amino acid during the manufacturing process.
- the compositions are prepared from the ibuprofen salt with the basic amino acid.
- Said salts can be prepared, for example, as described in the patent application. Spanish ES 435416.
- the solid compositions of the invention are prepared from ibuprofen and the basic amino acid in their free form and are maintained in their free form in the solid final compositions.
- arginine and lysine may exist in form D and form L.
- Arginine is understood herein as L-arginine, D-arginine and mixtures thereof and lysine is understood herein as L-lysine, D-lysine and mixtures thereof.
- the basic amino acid is arginine, especially the basic amino acid is L-arginine.
- the molar ratio between the amino acid and ibuprofen is between 0.9: 1 and 1, 1: 1.
- the molar ratio between the amino acid and ibuprofen present in the compositions of the invention is 1: 1.
- the weight ratio between ibuprofen and tramadol is between 1: 10 and 40: 1, especially preferably between 1: 1 and 10: 1.
- the compositions of the invention contain a dose of tramadol between 20 and 300 mg.
- the dose of tramadol is selected from 25, 50, 75, 100, 150, 200 and 300 mg of tramadol hydrochloride.
- a dose of 75 mg of tramadol hydrochloride is used, in the form of granules, for oral solution and as tablets.
- the Compositions of the invention in the form of an oral solution using a dose of 37.5 mg of tramadol hydrochloride per ml of solution.
- the compositions of the invention contain a dose of ibuprofen selected between 50 and 800 mg.
- the dose of ibuprofen is selected from 50, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700 and 800 mg of (R, S) -ibuprofen.
- the compositions of the invention in the form of granules for oral and tablet solution contain 400 mg of (R, S) - ibuprofen.
- the compositions of the invention in the form of an oral solution contain 200 mg of (R, S) -ibuprofen per ml of solution.
- the composition of the invention is a composition in solid form and contains the following amounts of ibuprofen and tramadol:
- tramadol from 20 to 300 mg of tramadol, or a therapeutically equivalent amount of one of its pharmaceutically acceptable salts, in particular from 20 to 100 mg.
- the composition of the invention is a composition in liquid form and contains the following amounts of ibuprofen and tramadol:
- composition comprising, as the only active ingredients:
- a dose unit if it is a solid composition, or in a volume of liquid selected from 2 to 6 ml, especially for every 2 ml, if it is a liquid composition.
- liquid compositions according to the invention consist of oral solutions comprising, for each ml of solution, as the only active ingredients:
- compositions of the invention are intended to be administered orally. They can be formulated as both solid pharmaceutical forms (including tablets, capsules, granules, powders, dragees, etc.) and liquids (including solutions, syrups, suspensions, etc.). Preferably, the compositions of the invention They are formulated as a powder or granulate for oral solution, as an oral solution and as tablets.
- the tablets optionally include film-coated tablets, dragees, effervescent tablets and dispersible tablets, optionally coated.
- compositions of the invention comprise at least one pharmacologically acceptable excipient.
- excipients may be used, depending on the pharmaceutical form.
- diluting agents, disintegrants, binders, lubricants, humectants, anti-caking agents, sweeteners, flavorings, flavorings, etc. can be used.
- vehicles such as water, glycols, alcohols, oils, etc., and preservatives, flavoring, flavoring, coloring, sweeteners, etc. may be employed.
- the pharmaceutical composition when it is in powder form for oral solution, it may contain anti-caking agents such as anhydrous colloidal silica, tribasic calcium phosphate, magnesium trisilicate, talc and mixtures thereof; lubricating agents such as magnesium stearate, calcium stearate, glyceryl palmostearate, magnesium oxide, sodium benzoate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc, glycerine behenate and mixtures thereof; wetting agents such as sodium lauryl sulfate, sorbitol, sodium docusate, poloxamer, polyoxyethylene stearate, sorbitan esters and mixtures thereof; sweetening agents such as aspartame, mannitol, sorbitol, sodium saccharin, sodium cyclamate, sucrose, dextrose, fructose, glucose, inulin, somaltosa, lactitol, maltose
- compositions in the form of granules for oral solution according to the invention may contain the same pharmaceutically acceptable excipients as those mentioned for the oral suspension powder, but also using a liquid carrier for agglutination of the solid components, for example purified water, meglumine or organic alcohols such as ethanol; and binding agents such as magnesium trisilicate, cellulose, starch, talc, hypromellose, polyvinyl pyrrolidone, tribasic calcium phosphate and mixtures thereof.
- a liquid carrier for agglutination of the solid components for example purified water, meglumine or organic alcohols such as ethanol
- binding agents such as magnesium trisilicate, cellulose, starch, talc, hypromellose, polyvinyl pyrrolidone, tribasic calcium phosphate and mixtures thereof.
- compositions of the invention in powder or granulate form for oral solution further comprise an alkali metal bicarbonate, especially a sodium bicarbonate with alkalizing function; as well as a surfactant, especially a sodium lauryl sulfate with a moisturizing function.
- an alkali metal bicarbonate especially a sodium bicarbonate with alkalizing function
- a surfactant especially a sodium lauryl sulfate with a moisturizing function.
- compositions according to the invention in the form of an oral solution may contain preservatives, for example domiphene bromide, butylparaben, propylparaben, ethylparaben, methylparaben, benzyl alcohol, sodium acetate, glycerin, xylitol or mixtures thereof; flavoring agents such as sodium chloride, ethylmaltol, ethyl vanilla, vanilla, menthol and mixtures thereof; flavoring agents, for example peppermint aroma, menthol aroma, aroma of caramel and lemon aroma, although any other suitable aroma may also be present, in addition, said aromas can be found commercially in the form of mixtures with other substances to facilitate their dosing, thus, for example, the caramel aroma may contain flavoring substances identical to natural, natural flavoring substances, maltodextrin, sugar, vegetable oil, silicon dioxide and lecithin and the aroma of peppermint may contain natural flavoring preparations, natural flavoring substances, flavoring substances identical to natural, maltod
- compositions of the invention as an oral solution, domifen bromide is preferably used as a preservative.
- this preservative is effective at the basic pH resulting from the final formula.
- maltitol sweetener is used, in particular liquid maltitol.
- maltitol in comparison with sucrose, provides a lower solids load to the formulation, thus allowing a greater concentration of assets, in addition to presenting less cariogenic power than it.
- the oral solutions contain a sweetener system formed by a mixture of liquid maltitol, sodium saccharin and thaumatine.
- this combination yields a potent sweetening effect.
- compositions according to the invention in tablet form may contain diluting agents such as, for example, corn starch, microcrystalline or powdered cellulose, mannitol, isomalt, lactose, magnesium carbonate, hydrogenated calcium phosphate dihydrate, dicalcium phosphate, dextrose, sucrose or mixtures thereof;
- Disintegrating agents such as corn and / or potato starch, sodium carboxymethylaminopectin, alginic acid and its salts and derivatives, formaldehyde-gelatin, formaldehyde-casein, gelatin, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose or powdered cellulose, low replacement hydroxypropylcellulose and mixtures thereof; adsorbent agents such as microcrystalline or powdered cellulose, anhydrous colloidal silica, magnesium aluminum silicate, amorphous silicas such as Sipernat® and mixtures thereof; lubricating and anti-caking agent, for example anhydrous colloidal silica,
- a liquid carrier is used for agglutination of the solid components, for example purified water, meglumine or organic alcohols; and binding agents such as magnesium trisilicate, cellulose, starch, talc, hypromellose, polyvinyl pyrrolidone, tribasic calcium phosphate and mixtures thereof.
- the tablets according to the invention may optionally be coated.
- the coated tablets can be prepared by grajeado or by the incorporation of film covers.
- sugar can be used as a coating agent in the etching process; insulating and waterproofing agents such as cellulose acetophthalate, polyvinyl phthalate, acrylic resins; plasticizing agents such as alkyl esters of italic acid, esters of citric acid or castor oil; and coloring agents.
- insulating and waterproofing agents such as cellulose acetophthalate, polyvinyl phthalate, acrylic resins
- plasticizing agents such as alkyl esters of italic acid, esters of citric acid or castor oil
- coloring agents such as cellulose acetophthalate, polyvinyl phthalate, acrylic resins.
- film-forming polymers such as hydroxypropylmethylcellulose, Eudragit® polymers, cellulose acetophthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalates, polyvinyl acetophthalate, alginic acid and its derivatives, cellulose hydrogenphthalate, ethyl cellulose can be used; plasticizing agents such as propylene glycol, glycerin, triacetin, polyethylene glycol, acetylated monoglycerides, phthalate esters, castor oil, sebacic acid esters, silicones or mixtures thereof; opacifying agents such as titanium dioxide; lubricating agents such as talc; coloring agents; and a liquid vehicle for dispersion or dissolution of these solid components, for example purified water, meglumine or organic alcohols.
- plasticizing agents such as propylene glycol, glycerin, triacetin, polyethylene glycol, acetylated monoglycerides, phthalate esters, castor oil, sebacic acid esters,
- compositions according to the invention in the form of an effervescent tablet comprise a solid system for generating carbon dioxide, generally a carbonate and / or an alkali metal bicarbonate such as sodium or potassium bicarbonate, together with an organic acid or an acid salt thereof. , which react quickly in the presence of water.
- organic acids can be mentioned: citric acid, tartaric acid, ascorbic acid, malic acid, fumaric acid and maleic acid.
- excipients such as diluting agents may be included, for example lactose, calcium phosphate, calcium sulfate, calcium carboxymethylcellulose, microcrystalline or powdered cellulose, cellulose acetate, dextrates, dextrins, dextrose, fructose, glycerin palmostearate, kaolin, lactitol , magnesium carbonate, magnesium oxide, maltitol, maltodextrins, maltose, polymethacrylates, pregelatinized starch, sodium chloride, starch, sucrose, sucrose; binding agents such as polyvinylpyrrolidone, magnesium trisilicate, cellulose, starch, talcum, tribasic calcium phosphate; sweetening agents such as mannitol, sorbitol, sodium saccharin, sodium cyclamate, aspartame, sucrose, dextrose, fructose, glucose, inulin, isomalt, lactitol, mal
- compositions of the invention in the form of a dispersible tablet, optionally coated comprise a solid disintegrant system that, in contact with water, generates rapid disintegration of the tablet, such as alginic acid, carboxymethyl cellulose, low-grade hydroxypropyl cellulose, cellulose microcrystalline or powder, anhydrous colloidal silica, croscarmellose sodium, crospovidone, magnesium aluminum silicate, methylcellulose, povidone, sodium alginate, sodium starch glycolate, pregelatinized starch or starch, and / or mixtures thereof.
- a solid disintegrant system such as alginic acid, carboxymethyl cellulose, low-grade hydroxypropyl cellulose, cellulose microcrystalline or powder, anhydrous colloidal silica, croscarmellose sodium, crospovidone, magnesium aluminum silicate, methylcellulose, povidone, sodium alginate, sodium starch glycolate, pregelatinized starch or starch, and / or mixtures thereof.
- excipients may be included in the dispersible tablet, such as diluting agents such as lactose, calcium phosphate, calcium sulfate, calcium carboxymethylcellulose, microcrystalline or polyvinyl cellulose, cellulose acetate, dextrates, dextrins, dextrose, fructose, glyceryl palmostearate , kaolin, lactitol, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltitol, maltodextrins, maltose, polymethacrylates, pregelatinized starch, sodium chloride, starch, sucrose, sucrose; disintegrating agents, binding agents such as polyvinylpyrrolidone, magnesium trisilicate, cellulose, starch, talc, tribasic calcium phosphate; sweetening agents such as mannitol, sorbitol, sodium saccharin, sodium cyclamate, aspartame, sucrose, dextrose, fructose, glucose, inulin, is
- the dispersible tablets may optionally be coated with suitable excipients, such as film-forming polymers, for example hydroxypropylmethylcellulose, Eudragit®, cellulose acetophthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalates, polyvinyl acetophthalate, alginic acid and its derivatives, cellulose ethylene celllate; plasticizers such as propylene glycol, glycerin, triacetin, polyethylene glycol, acetylated monoglycerides, phthalate esters, castor oil, sebacic acid esters, silicones; and coloring agents, and / or mixtures thereof; solvents such as methanol, methylene chloride, isopropanol, acetone, purified water, ethyl acetate, isopropanol and ethanol can be used to carry out said coating.
- suitable excipients such as film-forming polymers, for example hydroxypropylmethylcellulose, Eudragit®, cellulose acetophthalate, hydroxyprop
- compositions of the invention can be prepared according to conventional granulation, compression and dilution techniques, for example as described in Remington "The Science and Practice of Pharmacy", Mack Publishing Company, 20th Edition, 2000.
- this refers to a process for the preparation of a composition according to the invention, which comprises mixing tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, ibuprofen and a basic amino acid with at least one excipient. pharmaceutically acceptable.
- the granulated compositions for oral solution are prepared by a process comprising the following steps: a) preparing a solution of tramadol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably tramadol hydrochloride, and a binder,
- compositions in the form of an oral solution are prepared by a procedure comprising the following steps:
- tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably tramadol hydrochloride, in a sufficient amount of water
- the tablet-shaped compositions are prepared by a process comprising the following steps:
- At least one pharmaceutically acceptable excipient is added in one or more of the various steps described.
- Preferably said excipients are selected from those described above for each pharmaceutical form.
- compositions of the invention comprising three active ingredients (tramadol, ibuprofen and an amino acid).
- the two solid form preparation processes prevent the formation, in the pharmaceutical form, of salts of the amino acid of moderate solubility that would hinder the manufacturing process.
- the process of preparing liquid oral solutions favors the dissolution of the active ingredients, avoiding the use of high temperatures.
- compositions of the invention have an analgesic effect and are useful for the treatment of pain, in particular chronic or acute pain, of moderate to severe intensity. They can be used for the treatment of various types of pain caused by different ailments, such as headache, odontalgia, otalgia, dysmenorrhea, migraine, muscle pain, joint pain, neuropathic pain, post-traumatic pain, post-surgical pain and cancer pain. They can also be used as preoperative analgesics, as supplements to surgical anesthesia and in diagnostic examination procedures that occur with pain.
- compositions can be used as anti-inflammatory and, mainly due to the action of ibuprofen, as an antipyretic, so they are useful for the treatment of inflammation and / or of fever caused by various ailments, such as influenza, rheumatoid arthritis (including juvenile rheumatoid arthritis), osteoarthritis, ankylopoietic spondylitis, osteoarthritis and other acute or chronic rheumatic processes, bursitis, synovitis, capsulitis or other types of inflammatory lesions of traumatic origin or sports.
- rheumatoid arthritis including juvenile rheumatoid arthritis
- osteoarthritis ankylopoietic spondylitis
- osteoarthritis and other acute or chronic rheumatic processes
- bursitis synovitis
- capsulitis or other types of inflammatory lesions of traumatic origin or sports.
- compositions of the invention are particularly useful for the treatment of pain and inflammation. They can also be useful for the treatment of other medical conditions that can be relieved with ibuprofen or tramadol. Such ailments include, for example, acne.
- treatment means both the treatment of established symptoms and prophylactic treatment. Preferably, they are used for the treatment of established symptoms.
- the menthol aroma contains natural flavoring substances and gum arabic (E-414) 79%,
- Peppermint flavor includes natural flavoring preparations, natural flavoring substances, natural flavoring substances, maltodextrin, modified corn starch (E-1450) 7.88%, glycerol triacetate (E-1518) 0.06% and pulegon 0.1405% and
- composition was prepared following the following procedure: Ibuprofen, 30% by weight of sucrose and sodium lauryl sulfate were passed through a 1.0 mm sieve. It was kneaded with a solution of Tramadol HCI and hypromellose 6 cP in sufficient amount of purified water.
- the above mixture was introduced into a secadp system and dried to a humidity below 0.5% at a product temperature not exceeding 40 ° C.
- the sieved dry granulate was mixed with the rest of the raw materials of the formulation, mixing until homogeneous.
- the caramel aroma contains identical natural flavoring substances, natural flavoring substances, flavoring preparations, maltodextrin, sugar, vegetable oil, silicon dioxide (E-551) 0.88% and lecithin (E-322) 0.60% , Y
- Peppermint flavor includes natural flavoring preparations, natural flavoring substances, natural flavoring substances, maltodextrin, modified corn starch (E-1450) 7.88%, glycerol triacetate (E-1518) 0.06% and pulegon 0,1405%.
- composition was prepared following the following procedure:
- Tramadol HCI was dissolved in a sufficient amount of purified water.
- the liquid maltitol was slowly added and stirred until complete homogenization.
- the domifen bromide was dissolved under stirring in a sufficient amount of purified water and said solution was added on the solution of the previous step, as well as an amount of purified water used to wash said secondary reactor.
- Purified water is. Vehicle Core Weight 935.00
- Purified water is. by weight of the coating vehicle
- - Opadry® yellow 02B22026 contains 62.5% of hypromellose 5 cP (equivalent to 6.25 mg / tablet), 23.55% of titanium dioxide (E-171) (equivalent to 2.35 mg / tablet), 6.5% quinoline yellow (E-104) (equiv. to 0.65 mg / tablet), 6.25% macrogol 400 (equiv. to 0.65 mg / tablet), a 1.0% talc (equiv. To 0.10 mg / tablet) and 0.2% orange yellow S (E-1 0) (equiv. To 0.02 mg / tablet).
- composition was prepared following the following procedure:
- the above mixture was introduced into a drying system and dried to a humidity of less than 0.4% at a product temperature not exceeding 35 ° C. Once the granulate was dried, it was screened at 1.5 mm.
- the sieved dry granulate was mixed with arginine, the rest of the sodium croscarmellose (4/5), lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, pregelatinized gluten-free corn starch and anhydrous colloidal silica, mixing until homogeneous.
- Magnesium stearate was added to the previous mixture, mixing until homogeneous.
- the final mixture obtained was compressed into oblong, biconcave and grooved punches at a rate of 935.0 mg per tablet.
- the day before the coating the coating suspension was prepared in a percentage of approximately 10 or 20% above its theoretical amounts to compensate for the inherent losses that occur during the coating process, dispersing the yellow Opadry® 02B22026 in a amount of purified water until a homogeneous suspension is obtained.
- the cores were placed in the coating system and, after preheating them to 40-43 ° C, they were precoated with the previous suspension until a final weight of 960.0 mg coated tablet was obtained (approximately 2.7% of Increased weight).
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de ibuprofeno, tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un aminoácido básico seleccionado de entre arginina, lisina y sus mezclas para su administración por vía oral, a un procedimiento para su preparación y a su utilización, en particular, para el tratamiento del dolor crónico o agudo de intensidad de moderada a severa, de la inflamación, la fiebre y/o de otras dolencias en las que tradicionalmente se emplea ibuprofeno y/o tramadol.
Description
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE IBUPROFENO, TRAMADOL Y UN AMINOÁCIDO BÁSICO, PROCEDIMIENTO PARA SU
PREPARACIÓN Y UTILIZACIÓN DE LA MISMA
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de ibuprofeno, tramadol y un aminoácido básico para su administración por vía oral, a un procedimiento para su preparación y a su utilización, en particular, para el tratamiento del dolor crónico o agudo de intensidad de moderada a severa, de la inflamación, la fiebre y/o de otras dolencias en las que tradicionalmente se emplea ibuprofeno y/o tramadol.
Estado de la técnica
La Denominación Común Internacional DCI del ibuprofeno es ácido (±)-2-(4-isobutilfenil)propiónico (Index Merck, Edición 12a, No. 4925). El ibuprofeno es un anti-inflamatorio no esteroideo (de los comúnmente denominados AINE) con actividad analgésica, anti-pirética y anti-inflamatoria.
Desde hace años se vienen comercializando composiciones farmacéuticas de ibuprofeno, las cuales, en general, contienen ibuprofeno en su forma racémica. Es conocido que el enantiómero activo del ibuprofeno es la forma (S), aunque se ha comprobado que los mamíferos poseen una isomerasa capaz de convertir la forma (R) en la forma activa (S).
Desde 1976 son conocidas sales de ibuprofeno con arginina y lisina. Por ejemplo, en la patente española ES 435416 se describe la
preparación de sales de ibuprofeno con lisina y con arginina, indicándose que éstas sales son moderadamente solubles.
También se han descrito diversas composiciones específicas que comprenden una mezcla de ibuprofeno y alguno de los aminoácidos básicos arginina o lisina. Generalmente, dichas composiciones, para solventar los problemas de estabilidad y/o solubilidad, deben cumplir determinadas condiciones estrictas. Así, la patente estadounidense US 4.834.966 describe composiciones de ibuprofeno en forma de granulado para solución oral que se caracterizan por una total solubilidad; sin embargo, para ello deben contener del 33-46% de ibuprofeno, del 34-51 % de L-arginina, del 9-29% de bicarbonato sódico; la proporción molar entre arginina e ibuprofeno debe estar comprendida entre 1 ,1 y 1 ,5 y la proporción en peso entre bicarbonato sódico e ibuprofeno debe estar comprendida entre 0,25 y 0,75. Se aportan datos que muestran que estas composiciones presentan una mayor absorción y un inicio más rápido del efecto analgésico. La solicitud de patente europea EP 0 710 108 A1 describe composiciones farmacéuticas líquidas para la administración oral que son estables física y químicamente a lo largo del tiempo, presentando un exceso de arginina. En particular, dichas composiciones consisten en arginina e ibuprofeno, donde la proporción molar entre ambos debe estar comprendida entre 1 ,1 y 1 ,5 y la concentración de ibuprofeno es igual o superior a 200 mg/ml, con excipientes opcionales.
Se cree que el ibuprofeno, como la mayoría de AINEs, ejerce su acción analgésica mediante la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX), principal responsable de la síntesis de prostaglandinas. Sin embargo, existen diversas variantes de dicha enzima. La ciclooxigenasa-1 (COX-1) es una enzima constitutiva que protege la mucosa gástrica en condiciones normales y la ciclooxigenasa-2 (COX-2) es una enzima inducible que está principalmente implicada en la inflamación. El ibuprofeno inhibe tanto la ciclooxigenasa-2 (COX-2) como la
ciclooxigenasa-1 (COX-1). Por ello, la acción analgésica, antipirética y anti-inflamatoria del ibuprofeno se atribuye a la inhibición de la COX-2.
Aunque el ibuprofeno es más seguro que otros AINEs, también produce lesiones gástricas y sangrado gástrico. Estos efectos adversos del ibuprofeno sobre el tracto gastrointestinal se atribuyen a la inhibición de la COX- .
Recientemente se ha demostrado que la combinación ibuprofeno- argininato causa menores efectos adversos gastrointestinales que el ibuprofeno solo (Dig. Dis. Sci. 2004 Sep; 49(9): 1538-44). Una posible explicación es que es se ha descubierto que la molécula de óxido nítrico (NO) puede contribuir a proteger la mucosa gástrica y es bien conocido que la L-arginina es un sustrato para la NO-sintasa y, en consecuencia, aumenta la síntesis de NO.
La Denominación Común Internacional del tramadol (DCI) es (±)- cis-2-[(dimetilamino)metil]-1 -(3-metoxifenil)ciclohexanol. Este compuesto se describe específicamente en la patente estadounidense N° 3.652.589. El tramadol es un analgésico que actúa a nivel central. Se emplea en el tratamiento del dolor moderado a severo, de origen crónico o agudo. También puede utilizarse como analgésico preoperatorio, como complemento de la anestesia quirúrgica y en procedimientos de exploración diagnóstica que cursen con dolor.
El mecanismo de acción por el que el tramadol ejerce su efecto analgésico no es ni completamente opioide ni completamente no opioide. Se trata de un mecanismo de acción dual, ya que, por un lado, actúa sobre los receptores μ-opioides, a los que se une con baja afinidad, y, por otro lado, inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina, con lo que aumenta la concentración de estos neurotransmisores en zonas localizadas del cerebro, disminuyendo el umbral del dolor (J. Pharmacol.
Exp. Ther. 1992 Jan; 260(1): 275-85). Así, con frecuencia se ha calificado al tramadol como analgésico opiode "atípico".
El tramadol tiene una acción entre 5 y 10 veces menos potente que la morfina. Es bien conocido que los opiodes típicos, tales como la morfina, producen unos efectos secundarios no deseables característicos, por ejemplo depresión respiratoria, estreñimiento y sedación. Ventajosamente, dichos efectos son mucho menos pronunciados y menos comunes cuando se emplea tramadol. Aunque inicialmente se pensó que presentaba un bajo potencial de abuso, más recientemente se han reportado algunos casos de efectos adversos, incluyendo de abuso, en pacientes opiode-dependientes (J. Anal. Toxicol. 1997 Nov-Dec; 21 (7): 529-37). Los efectos adversos más comunes del tramadol son náuseas, vómitos, sudoración y estreñimiento.
Son interesantes las combinaciones de principios activos con actividad analgésica (tales como opioides, AINES, etc.), con distinto mecanismo de acción y que presentan efectos sinérgicos, de modo que permiten lograr el efecto analgésico deseado empleando una menor cantidad de principios activos, reduciendo así los efectos adversos.
Se ha descrito el uso combinado de diversos analgésicos, entre ellos de tramadol e ibuprofeno, en odontología (Current. Therapeutic Research vol. 49, No. 3, Marzo 1991 y Anesth. Prog. 53: 78-82 2006). También se han descrito composiciones que comprenden combinaciones de analgésicos, tales como paracetamol con codeína o paracetamol con dextropropoxifeno.
Asimismo, se han descrito composiciones que comprenden combinaciones con tramadol. Por ejemplo, la solicitud internacional WO 93/04675 A1 describe una combinación de tramadol y acetaminofeno, siendo el acetaminofeno un analgésico y antipirético no considerado como un AINE por su reducida actividad anti-inflamatoria. En la solicitud de
patente europea EP 0 546 676 A1 se describen composiciones que comprenden un material de tramadol, incluyendo su derivado N-óxido y su derivado O-desmetilado y mezclas de los mismos, con un anti-inflamatorio no esteroideo (AINE), en particular, con ¡buprofeno. En estas dos solicitudes de patente no se describe específicamente ninguna composición farmacéutica de la combinación, simplemente se ejemplifican soluciones acuosas con Tween® 80 y diferentes proporciones de tramadol y paracetamol o ¡buprofeno para ser inyectadas en ratones.
En la solicitud internacional WO 2008/092219 A2 se describe una combinación de tramadol y ketoprofeno. En esta solicitud se proporciona una única composición que contiene tramadol y ketoprofeno en la que ambos principios activos no están aislados el uno del otro, y se demuestra que se trata de una composición inestable debido a la interacción de ambos principios activos (ejemplo 8 y 9 de WO 2008/092219 A2). Por ello, en dicho documento se propone como solución una composición que comprende los principios activos aislados el uno del otro o su administración en formas farmacéuticas separadas.
Por otro lado, aunque aparentemente la combinación de ibuprofeno con arginina o lisina en unas composiciones determinadas puede comportar efectos beneficiosos respecto a la actividad del ibuprofeno, no se han encontrado descritas en la literatura composiciones específicas que comprendan la combinación tramadol y L-arginina. De hecho, su combinación de acuerdo con lo descrito en la literatura sería desaconsejable, a la vista, por ejemplo, del artículo de Ipek Yalcin y col. (Pharmacology Biochemistry and Behavior 80 (2005) 69-75), quienes concluyeron que sus resultados indicaban que la L-arginina disminuye el efecto analgésico del tramadol.
Por todo ello, sigue existiendo la necesidad de poner a disposición composiciones analgésicas mejoradas con respecto a las descritas en el
estado de la técnica, por ejemplo con al menos una de las siguientes ventajas: una adecuada o mejorada solubilidad y estabilidad, que permitan reducir las dosis de los ingredientes activos para lograr la misma actividad analgésica con menores efectos adversos y una mayor rapidez del inicio de su acción.
Objeto de la invención
A pesar de lo descrito en la literatura, los presentes inventores han encontrado que composiciones orales que comprenden una combinación de ibuprofeno, tramadol y un aminoácido básico seleccionado de entre arginina y lisina son ventajosas respecto a las descritas en el estado de la técnica, presentando al menos una de las ventajas mencionadas en el párrafo anterior.
Así, en un primer aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica para su administración vía oral que comprende tramadol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, ibuprofeno y un aminoácido básico seleccionado de entre arginina, lisina y sus mezclas, composición en la cual la proporción molar entre el aminoácido y el ibuprofeno se encuentra comprendida en el intervalo de 0,9:1 a 1 ,1 :1.
En un segundo aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de dicha composición, procedimiento que comprende la mezcla de tramadol, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, ibuprofeno y el citado aminoácido básico con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Según un tercer aspecto, la invención se refiere a la utilización de dicha composición para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de al menos una dolencia seleccionada de entre dolor, inflamación, fiebre o cualquier otra dolencia en la que se emplea ibuprofeno y/o tramadol. Alternativamente, este tercer aspecto de la
invención también puede formularse como un método para el tratamiento de al menos una dolencia seleccionada de entre dolor, inflamación, fiebre, o cualquier otra dolencia que pueda aliviarse con ibuprofeno y/o tramadol, método que comprende la administración a un mamífero, preferentemente a un humano, que lo necesite una composición de acuerdo con la invención.
La inclusión del aminoácido, en particular de arginina, en las composiciones de la invención proporciona un efecto gastroprotector. Así, ventajosamente, las composiciones de la invención permiten obtener los efectos beneficiosos de la combinación analgésica de tramadol e ibuprofeno con menores efectos gastrointestinales adversos.
Descripción detallada de la invención
Tramadol
Por tramadol y sus sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido se entiende aquí el compuesto (±)-cis-2-[(dimetilamino)metil]-1- (3-metoxifenil)ciclohexanol y sus sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido, incluyendo sus solvatos, polimorfos, estereoisómeros y mezclas de estereoisómeros, en particular sus racematos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido pueden prepararse según métodos convencionales bien conocidos por el experto en la materia, empleando ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables y sustancialmente no tóxicos'. Tales ácidos incluyen los ácidos clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, propiónico, maleico, malónico, succínico, cítrico, tartárico, málico, salicílico, itálico, etc. Preferentemente se emplea ácido clorhídrico.
Preferentemente, en las composiciones de la invención el tramadol se encuentra en forma de su sal clorhidrato. Con especial preferencia, el
tramadol se encuentra en forma de clorhidrato de tramadol en forma racémica.
El tramadol se encuentra disponible comercialmente de varias fuentes y también puede prepararse según el procedimiento descrito en la patente estadounidense N° 3.652.589.
Ibuprofeno
El término ibuprofeno según se entiende aquí incluye ibuprofeno en su forma racémica ((R,S)-ibuprofeno), el enantiómero (S) del ibuprofeno ((S)-ibuprofeno) y una mezcla de los enantiómeros (R) y (S) del ibuprofeno, preferentemente enriquecida en la forma (S). Preferentemente, el ibuprofeno empleado en las composiciones de la invención se selecciona de entre (R,S)-ibuprofeno y (S)-ibuprofeno. Con especial preferencia, las composiciones de la invención contienen (R,S)- ibuprofeno.
El ibuprofeno se encuentra disponible comercialmente de varias fuentes y también puede prepararse según el procedimiento descrito en la solicitud de patente GB 971700 A. La resolución del ibuprofeno en sus enantiómeros se describe en el artículo de Brushan y col., Biomed. Chromatogr., 1998, 12, 309.
En general, las composiciones de la invención se preparan a partir de ibuprofeno y del aminoácido básico en su forma libre, es decir no en forma de sal. En algunas composiciones, en particular en las composiciones líquidas, la sal de ibuprofeno suele obtenerse con el aminoácido básico durante el proceso de fabricación. En una realización alternativa de la invención, las composiciones se preparan a partir de la sal de ibuprofeno con el aminoácido básico. Dichas sales pueden prepararse, por ejemplo, según se describe en la solicitud de patente
española ES 435416. Preferentemente, las composiciones sólidas de la invención se preparan a partir de ibuprofeno y del aminoácido básico en su forma libre y se mantienen en su forma libre en las composiciones finales sólidas.
Aminoácidos
Los aminoácidos básicos arginina y lisina pueden existir en la forma D y la forma L. Por arginina se entiende aquí L-arginina, D-arginina y sus mezclas y por lisina se entiende aquí L-lisina, D-lisina y sus mezclas.
Preferentemente, el aminoácido básico es arginina, en especial el aminoácido básico es L-arginina.
Cantidad de principios activos
Preferentemente, la proporción molar entre el aminoácido y el ibuprofeno está comprendida entre 0,9:1 y 1 ,1 :1. De forma especialmente preferente, la proporción molar entre el aminoácido y el ibuprofeno presente en las composiciones de la invención es 1 :1.
Preferentemente, la proporción en peso entre el ibuprofeno y el tramadol está comprendida entre 1 :10 y 40:1 , de forma especialmente preferente entre 1 :1 y 10:1.
Preferentemente, las composiciones de la invención contienen una dosis de tramadol comprendida entre 20 y 300 mg. Con especial preferencia, la dosis de tramadol se selecciona e.ntre 25, 50, 75, 100, 150, 200 y 300 mg de clorhidrato de tramadol. De forma particularmente preferente, en las composiciones de la invención se emplea una dosis de 75 mg de clorhidrato de tramadol, en forma de granulado, para solución oral y como comprimidos. De forma totalmente preferente, en las
composiciones de la invención en forma de solución oral se emplea una dosis de 37,5 mg de clorhidrato de tramadol por mi de solución.
Preferentemente, las composiciones de la invención contienen una dosis de ibuprofeno seleccionada entre 50 y 800 mg. Con especial preferencia, la dosis de ibuprofeno se selecciona entre 50, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700 y 800 mg de (R,S)-ibuprofeno. De forma particularmente preferente, las composiciones de la invención en forma de granulado para solución oral y de comprimido contienen 400 mg de (R,S)- ibuprofeno. De forma totalmente preferente, las composiciones de la invención en forma de solución oral contienen 200 mg de (R,S)-ibuprofeno por mi de solución.
Según una primera realización preferente, la composición de la invención es una composición en forma sólida y contiene las siguientes cantidades de ibuprofeno y tramadol:
- de 50 a 800 mg de (R,S)-ibuprofeno, o una cantidad terapéuticamente equivalente de (S)-ibuprofeno, en particular de 50 a 600 mg, y
- de 20 a 300 mg de tramadol, o una cantidad terapéuticamente equivalente de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular de 20 a 100 mg.
En una segunda realización preferente, la composición de la invención es una composición en forma líquida y contiene las siguientes cantidades de ibuprofeno y tramadol:
- de 20 mg/ml a 200 mg/ml de (R,S)-ibuprofeno, o una cantidad terapéuticamente equivalente de (S)-ibuprofeno, en particular de 100 a 200 mg/ml, y
- de 20 mg/ml a 200 mg/ml de tramadol, o una cantidad terapéuticamente equivalente de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular de 20 a 100 mg/ml.
Es particularmente preferente una composición que comprende, como únicos principios activos:
- 400 mg de (R,S)-ibuprofeno, o una cantidad terapéuticamente equivalente de (S)-ibuprofeno,
- 340 mg de arginina y
- 75 mg de clorhidrato de tramadol,
contenidos en una unidad de dosis si se trata de una composición sólida, o bien en un volumen de líquido seleccionado entre 2 a 6 mi, en especial por cada 2 mi, si se trata de una composición líquida.
Preferentemente, las composiciones líquidas de acuerdo con la invención consisten en soluciones orales que comprenden, por cada mi de solución, como únicos principios activos:
- 200 mg de (R,S)-ibuprofeno, o una cantidad terapéuticamente equivalente de (S)-ibuprofeno,
- 170 mg de arginina y
- 37,5 mg de clorhidrato de tramadol.
Excipientes
Las composiciones de la invención están destinadas a ser administradas por vía oral. Pueden formularse tanto como formas farmacéuticas sólidas (incluyendo comprimidos, cápsulas, granulados, polvos, grageas, etc.) como líquidas (incluyendo soluciones, jarabes, suspensiones, etc.). Preferentemente, las composiciones de la invención
se formulan en forma de polvo o granulado para solución oral, como solución oral y como comprimidos. Los comprimidos incluyen opcionalmente comprimidos recubiertos con una película, grageas, comprimidos efervescentes y comprimidos dispersables, opcionalmente recubiertos.
Las composiciones de la invención comprenden al menos un excipiente farmacológicamente aceptable. Pueden emplearse distintos excipientes, dependiendo de la forma farmacéutica. Así, para las formas sólidas pueden emplearse, por ejemplo, agentes diluyentes, disgregantes, aglutinantes, lubrificantes, humectantes, antiapelmazantes, edulcorantes, aromatizantes, saborizantes etc. Para las formas líquidas, pueden emplearse vehículos tales como agua, glicoles, alcoholes, aceites, etc., y agentes conservantes, aromatizantes, saborizantes, colorantes, edulcorantes, etc.
En particular, cuando la composición farmacéutica se encuentra en forma de polvo para solución oral puede contener agentes antiapelmazantes tales como sílice coloidal anhidra, fosfato cálcico tribásico, trisilicato de magnesio, talco y mezclas de los mismos; agentes lubrificantes como estearato de magnesio, estearato de calcio, palmitoestearato de glicerilo, óxido de magnesio, benzoato de sodio, lauril-sulfato de sodio, estearil-fumarato de sodio, ácido esteárico, talco, behenato de glicerina y mezclas de los mismos; agentes humectantes como lauril-sulfato de sodio, sorbitol, docusato de sodio, poloxámero, estearato de polioxietileno, ésteres sorbitanos y mezclas de los mismos; agentes edulcorantes como aspartamo, manitol, sorbitol, sacarina de sodio, ciclamato de sodio, sacarosa, dextrosa, fructosa, glucosa, inulina, ¡somaltosa, lactitol, maltosa, maltol, manitol, sucralosa, trehalosa, xilitol, taumatina y mezclas de los mismos; agentes aromatizantes y saborizantes, por ejemplo aroma de menta, aroma de mentol, aroma de caramelo y aroma de limón, aunque también puede estar presente
cualquier otro aroma adecuado, además, dichos aromas se pueden encontrar comercialmente en forma de mezclas con otras sustancias para facilitar su dosificación, por ejemplo el aroma de mentol puede contener sustancias aromatizantes naturales y goma arábiga y el aroma de menta puede contener preparaciones aromatizantes naturales, sustancias aromatizantes naturales, sustancias aromatizantes idénticas a las naturales, maltodextrina, almidón de maíz modificado, triacetato de glicerina y pulegona, y/o mezclas de los mismos.
Las composiciones en forma de granulado para solución oral de acuerdo con la invención pueden contener los mismos excipientes farmacéuticamente aceptables que los mencionados para el polvo de suspensión oral, pero utilizando además un vehículo líquido para la aglutinación de los componentes sólidos, por ejemplo agua purificada, meglumina o alcoholes orgánicos tales como etanol; y agentes aglutinantes como trisilicato de magnesio, celulosa, almidón, talco, hipromelosa, polivinipirrolidona, fosfato de calcio tribásico y mezclas de los mismos.
Preferentemente, las composiciones de la invención en forma de polvo o granulado para solución oral comprenden además un bicarbonato de un metal alcalino, en especial un bicarbonato de sodio con función alcalinizante; así como un tensioactivo, en especial un lauril-sulfato de sodio con función humectante.
Las composiciones de acuerdo con la invención en forma de solución oral pueden contener agentes conservantes, por ejemplo bromuro de domifeno, butilparabén, propilparabén, etilparabén, metilparabén, alcohol bencílico, acetato de sodio, glicerina, xilitol o mezclas de los mismos; agentes saborizantes como cloruro sódico, etilmaltol, etilvainilla, vainilla, mentol y mezclas de los mismos; agentes aromatizantes, por ejemplo aroma de menta, aroma de mentol, aroma de
caramelo y aroma de limón, aunque también puede estar presente cualquier otro aroma adecuado, además, dichos aromas se pueden encontrar comercialmente en forma de mezclas con otras sustancias para facilitar su dosificación, así, por ejemplo el aroma de caramelo puede contener sustancias aromatizantes idénticas a las naturales, sustancias aromatizantes naturales, maltodéxtrina, azúcar, aceite vegetal, dióxido de silicio y lecitina y el aroma de menta puede contener preparaciones aromatizantes naturales, sustancias aromatizantes naturales, sustancias aromatizantes idénticas a las naturales, maltodéxtrina, almidón de maíz modificado, triacetato de glicerina y pulegona; agentes edulcorantes, por ejemplo maltitol, sacarosa, dextrosa, fructosa, glucosa, glicerina, inulina, isomaltosa, lactitol, maltosa, maltol, manitol, sucralosa, trehalosa, xilitol, propilenglicol, sorbitol, sacarina de sodio, taumatina, ciclamato sódico y/o mezclas de los mismos; y un vehículo líquido de la solución como agua purificada.
En las composiciones de la invención en forma de solución oral preferentemente se emplea bromuro de domifeno como conservante. Ventajosamente, este conservante es efectivo al pH básico resultante de la fórmula final. Preferentemente, en dichas soluciones se emplea como edulcorante mayoritario maltitol, en concreto maltitol líquido. Ventajosamente, el maltitol, en comparación con la sacarosa, aporta una menor carga de sólidos a la formulación, permitiendo así una mayor concentración de activos, además de presentar menor poder cariogénico que la misma. En una realización preferente de la invención, las soluciones orales contienen un sistema edulcorante formado por una mezcla de maltitol líquido, sacarina de sodio y taumatina. Ventajosamente, esta combinación arroja un potente efecto edulcorante.
Las composiciones según la invención en forma de comprimido pueden contener agentes diluyentes tales como, por ejemplo, almidón de maíz, celulosa microcristalina o en polvo, manitol, isomaltosa, lactosa,
carbonato de magnesio, fosfato de calcio hidrogenado dihidrato, fosfato dicálcico, dextrosa, sacarosa o mezclas de los mismos; agentes disgregantes como almidón de maíz y/o de patata, carboximetilaminopectina de sodio, ácido algínico y sus sales y derivados, formaldehído-gelatina, formaldehído-caseína, gelatina, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, celulosa microcristalina o celulosa en polvo, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y mezclas de los mismos; agentes adsorbentes como celulosa microcristalina o en polvo, sílice coloidal anhidra, silicato de aluminio-magnesio, sílices amorfas como Sipernat® y mezclas de los mismos; agente lubrificantes y antiapelmazantes, por ejemplo sílice coloidal anhidra, sílices amorfas como Sipernat®, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, polietilenglicol, Precirol®, benzoato de sodio, lauril-sulfato de sodio o mezclas de los mismos; agentes anticapeo como hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, etilcelulosa y mezclas de los mismos; y agentes colorantes. Además, cuando el comprimido se fabrica por granulación en húmedo, se emplea un vehículo líquido para la aglutinación de los componentes sólidos, por ejemplo agua purificada, meglumina o alcoholes orgánicos; y agentes aglutinantes como trisilicato de magnesio, celulosa, almidón, talco, hipromelosa, polivinipirrolidona, fosfato de calcio tribásico y mezclas de los mismos.
Los comprimidos de acuerdo con la invención pueden estar opcionalmente recubiertos. Los comprimidos recubiertos pueden prepararse por grajeado o por la incorporación de cubiertas peliculares.
Así, en el procedimiento de grajeado se puede emplear azúcar como agente de recubrimiento; agentes aislantes e impermeabilizantes como acetoftalato de celulosa, ftalato de polivinilo, resinas acrílicas; agentes plastificantes como ésteres alquílicos de ácido itálico, ésteres de ácido cítrico o aceite de ricino; y agentes colorantes.
Para incorporar una cubierta pelicular se pueden emplear polímeros formadores de película tales como hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros Eudragit®, acetoftalato de celulosa, ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa, acetoftalato de polivinino, ácido algínico y sus derivados, hidrogenoftalato de celulosa, etilcelulosa; agentes plastificantes como propilenglicol, glicerina, triacetina, polietilenglicol, monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino, ésteres de ácido sebácico, siliconas o mezclas de los mismos; agentes opacificantes como dióxido de titanio; agentes lubricantes como talco; agentes colorantes; y un vehículo líquido para la dispersión o disolución de estos componentes sólidos, por ejemplo agua purificada, meglumina o alcoholes orgánicos. También pueden emplearse mezclas ya preparadas de dichos componentes disponibles comercialmente, que incluyen, por ejemplo, hipromelosa, dióxido de titanio, colorante, macrogol 400 y talco.
Las composiciones según la invención en forma de comprimido efervescente comprenden un sistema sólido para generar anhídrido carbónico, generalmente un carbonato y/o un bicarbonato de metal alcalino tal como bicarbonato de sodio o de potasio, junto con un ácido orgánico o una sal ácida del mismo, que reaccionan rápidamente en presencia de agua. Entre los ácidos orgánicos se pueden mencionar: ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido fumárico y ácido maleico. Además, se pueden incluir otros excipientes tales como agentes diluyentes, por ejemplo lactosa, fosfato cálcico, sulfato cálcico, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa microcristalina o en polvo, acetato de celulosa, dextratos, dextrinas, dextrosa, fructosa, palmitoestearato de glicerina, caolín, lactitol, carbonato magnésico, óxido de magnesio, maltitol, maltodextrinas, maltosa, polimetacrilatos, almidón pregelatinizado, cloruro de sodio, almidón, sucrosa, sacarosa; agentes aglutinantes como polivinilpirrolidona, trisilicato de magnesio, celulosa, almidón, talco, fosfato calcio tribásico; agentes edulcorantes como
manitol, sorbitol, sacarina de sodio, ciclamato de sodio, aspartamo, sacarosa, dextrosa, fructosa, glucosa, inulina, isomaltosa, lactitol, maltosa, maltol, manitol, sucralosa, trehalosa, xilitol, taumatina; agentes lubrificantes como estearato de magnesio, estearato de calcio, palmitoestearato de glicerilo, óxido de magnesio, benzoato de sodio, lauril-sulfato de sodio, estearil-fumarato de sodio, ácido esteárico, talco, behenato de glicerina, polietilenglicol; agentes antiespumantes como emulsión de simeticona; vehículos para la aglutinación como agua purificada; agentes aromatizantes y saborizantes, y/o mezclas de los mismos.
Las composiciones de la invención en forma de comprimido dispersable, opcionalmente recubierto, comprenden un sistema disgregante sólido que, en contacto con el agua, genera una rápida disgregación del comprimido, como pueden ser ácido algínico, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, celulosa microcristalina o en polvo, sílice coloidal anhidra, croscarmelosa de sodio, crospovidona, silicato de aluminio-magnesio, metilcelulosa, povidona, alginato sódico, almidón glicolato de sodio, almidón o almidón pregelatinizado, y/o mezclas de los mismos. En el comprimido dispersable además se pueden incluir otros excipientes como, por ejemplo, agentes diluyentes como lactosa, fosfato cálcico, sulfato cálcico, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa microcristalina o en poívo, acetato de celulosa, dextratos, dextrinas, dextrosa, fructosa, palmitoestearato de glicerilo, caolín, lactitol, carbonato magnésico, óxido de magnesio, maltitol, maltodextrinas, maltosa, polimetacrilatos, almidón pregelatinizado, cloruro de sodio, almidón, sucrosa, sacarosa; agentes disgregantes, agentes aglutinantes como polivinilpirrolidona, trisilicato de magnesio, celulosa, almidón, talco, fosfato cálcico tribásico; agentes edulcorantes como manitol, sorbitol, sacarina de sodio, ciclamato de sodio, aspartamo, sacarosa, dextrosa, fructosa, glucosa, inulina,
isomaltosa, lactitol, maltosa, maltol, manitol, sucralosa, trehalosa, xilitol, taumatina; agentes lubrificantes como estearato de magnesio, estearato de calcio, palmitoestearato de glicerilo, óxido de magnesio, benzoato de sodio, lauril-sulfato de sodio, estearil-fumarato de sodio, ácido esteárico, talco, behenato de glicerina, polietilenglicol, agentes aromatizantes y saborizantes, y/o mezclas de los mismos. Los comprimidos dispersables pueden opcionalmente recubrirse con excipientes adecuados, tales como polímeros formadores de película, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, Eudragit ®, Acetoftalato de celulosa, ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa, acetoftalato de polivinilo, ácido algínico y sus derivados, hidrogenoftlato de celulosa, etilcelulosa; plastif ¡cantes como proplilenglicol, glicerina, triacetina, polietilenglicol, monoglicéridos acetilados, ásteres de ftalato, aceite de ricino, ésteres de ácido sebácico, siliconas; y agentes colorantes, y/o mezclas de los mismos; para llevar a cabo dicho recubrimiento pueden emplearse disolventes tales como metanol, cloruro de metileno, isopropanol, acetona, agua purificada, acetato de etilo, isopropanol y etanol.
Las composiciones de la invención pueden prepararse según técnicas convencionales de granulación, compresión y dilución, por ejemplo según se describe en Remington "The Science and Practice of Pharmacy", Mack Publishing Company, 20th Edition, 2000.
Así, según un segundo aspecto de la invención, ésta se refiere a un procedimiento para la preparación de una composición de acuerdo con la invención, que comprende mezclar tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, ibuprofeno y un aminoácido básico con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización preferente, las composiciones en forma de granulado para solución oral se preparan mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
a) preparar una solución de tramadol, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente clorhidrato de tramadol, y un aglutinante,
b) granular el ibuprofeno con la solución preparada en la etapa anterior,
c) secar el granulado, y
d) mezclar el granulado seco con arginina.
En otra realización preferente, las composiciones en forma de solución oral se preparan mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
a) disolver el tramadol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente clorhidrato de tramadol, en una cantidad suficiente de agua,
b) añadir posteriormente un aminoácido básico seleccionado entre arginina y lisina hasta su total dispersión y
c) añadir posteriormente el ibuprofeno hasta total disolución.
En una realización preferente, las composiciones en forma de comprimido, se preparan mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
a) mezclar tramadol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables e ibuprofeno,
b) granular la mezcla obtenida en el paso anterior con una solución de un aglutinante,
c) secar el granulado obtenido,
d) mezcla del granulado seco con arginina, y
e) comprimir.
Típicamente, en los tres procedimientos preferentes se adiciona al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en una o más de las distintas etapas descritas. Preferentemente dichos excipientes se seleccionan de entre los descritos anteriormente para cada forma farmacéutica.
Estos tres procedimientos preferentes son particularmente ventajosos ya que permiten obtener composiciones homogéneas, lo que no es una cuestión trivial en el caso de las composiciones de la invención que comprenden tres ingredientes activos (tramadol, ibuprofeno y un aminoácido). Además, los dos procedimientos de preparación de formas sólidas evitan la formación, en la forma farmacéutica, de sales del aminoácido de solubilidad moderada que dificultarían el procedimiento de fabricación. Además, el procedimiento de preparación de soluciones orales líquidas favorece la disolución de los ingredientes activos, evitando el empleo de temperaturas elevadas.
Las composiciones de la invención poseen efecto analgésico y son útiles para el tratamiento del dolor, en particular del dolor crónico o agudo, de intensidad moderada a severa. Pueden emplearse para el tratamiento de diversos tipos de dolor causados por distintas dolencias, tales como cefaleas, odontalgias, otalgias, dismenorrea, migraña, dolor muscular, dolor articular, dolor neuropático, dolor post-traumático, dolor post-quirúrgico y dolor oncológico. También pueden emplearse como analgésicos preoperatorios, como complementos de la anestesia quirúrgica y en procedimientos de exploración diagnóstica que cursen con dolor. Además, las composiciones pueden emplearse como antiinflamatorio y, debido principalmente a la acción del ibuprofeno, como antipirético, por lo que son útiles para el tratamiento de la inflamación y/o
de la fiebre causadas por distintas dolencias, tales como gripe, artritis reumatoide (incluyendo artritis reumatoide juvenil), osteoartritis, espondilitis anquilopoyética, artrosis y otros procesos reumáticos agudos o crónicos, bursitis, sinovitis, cápsulitis u otros tipos dé lesiones inflamatorias de origen traumático o deportivo.
Las composiciones de la invención son particularmente útiles para el tratamiento del dolor y la inflamación. También pueden ser útiles para el tratamiento de otras dolencias que puedan aliviarse con ibuprofeno o tramadol. Tales dolencias incluyen, por ejemplo, el acné.
Por el término "tratamiento" se entiende aquí tanto el tratamiento de síntomas ya establecidos como el tratamiento profiláctico. Preferentemente, se emplean para el tratamiento de síntomas establecidos.
A continuación, la invención se describe más detalladamente en base a varios ejemplos ilustrativos y de ningún modo limitativos de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1. Preparación de gránulos para solución oral
Se preparó una composición de gránulos para solución oral con una composición cuantitativa según se detalla en la siguiente tabla:
Peso 1.400,0 donde:
- el aroma de mentol contiene sustancias aromatizantes naturales y goma arábiga (E-414) 79%,
- el aroma de menta comprende preparaciones aromatizantes naturales, sustancias aromatizantes naturales, sustancias aromatizantes idénticas a las naturales, maltodextrina, almidón de maíz modificado (E-1450) 7,88%, glicerol triacetato (E-1518) 0,06% y pulegona 0,1405% y
- el agua purificada desaparece durante el proceso de fabricación.
La composición se preparó siguiendo el siguiente procedimiento: Se pasó por un tamiz de 1 ,0 mm el Ibuprofeno, el 30 % en peso de la sacarosa y el lauril-sulfato de sodio.
Se amasó con una solución de Tramadol HCI e hipromelosa 6 cP en cantidad suficiente de agua purificada.
La mezcla anterior se introdujo en un sistema de secadp y se secó hasta una humedad inferior al 0,5% a una temperatura de producto no superior a 40°C.
Una vez seco el granulado se pasó por un tamiz de 0,8 mm.
En base al rendimiento (en peso) obtenido en el granulado anterior, se recalculó la cantidad necesaria del resto de materias primas y se pasaron por un tamiz de 0,8 mm.
Se mezcló el granulado seco tamizado con el resto de las materias primas de la formulación, mezclando hasta homogeneidad.
Se dosificaron en sobres de complejo formado por Estucado/Aluminio/Resina termosoldable.
Ejemplo 2. Preparación de una solución oral
Se preparó una solución oral con una composición cuantitativa según se detalla en la siguiente tabla:
Ingrediente mg/ml Función
Ingredientes activos
Ibuprofeno 40 μητι 200,00 Ingrediente activo
Tramadol HCI 37,50 Ingrediente activo
Excipientes
Arginina 170,00 Solubilizante
Domifen bromuro 0,10 Conservante
Maltitol líquido 100,00 Edulcorante
Sacarina de sodio 1 ,70 Edulcorante
Aroma de caramelo 2,50 Aromatizante
Aroma de menta 16,00 Aromatizante
Taumatina (E-957) 0,05 Edulcorante
Agua purificada c.s.p. Vehículo/Diluyente donde:
- el aroma de caramelo contiene sustancias aromatizantes idénticas a las naturales, sustancias aromatizantes naturales, preparaciones aromatizantes, maltodextrina, azúcar, aceite vegetal, dióxido de silicio (E-551) 0,88% y lecitina (E-322) 0,60%, y
- el aroma de menta comprende preparaciones aromatizantes naturales, sustancias aromatizantes naturales, sustancias aromatizantes idénticas a las naturales, maltodextrina, almidón de maíz modificado (E-1450) 7,88%, glicerol triacetato (E-1518) 0,06% y pulegona 0,1405%.
- c.s.p. indica cantidad suficiente para.
La composición se preparó siguiendo el siguiente procedimiento:
Se disolvió el Tramadol HCI en una cantidad suficiente de agua purificada.
Manteniendo la agitación, se añadió uno a uno y en este orden, la sacarina de sodio, el aroma de caramelo, el aroma de menta y la taumatina (E-957), no añadiendo el siguiente hasta la completa disolución del previo.
Bajo agitación, se añadió la arginina y se agitó hasta total dispersión. Una vez dispersa la arginina y siempre manteniendo la agitación, se añadió el Ibuprofeno y se agitó hasta total disolución del mismo.
Se adicionó lentamente el maltitol líquido y se agitó hasta completa homogeneización.
Aparte se disolvió bajo agitación el domifen bromuro en una cantidad suficiente de agua purificada y se añadió dicha disolución sobre la
solución del paso previo, así como una cantidad de agua purificada utilizada para lavar dicho reactor secundario.
Se esperó hasta la total desaparición de burbujas y espuma de la solución del tanque principal y, en caso necesario, se ayudó haciendo vacío.
Se enrasó en volumen con agua purificada y se agitó hasta homogeneidad total.
Se dosificó en frascos de vidrio topacio incorporando una válvula dosificadora.
Ejemplo 3. Preparación de comprimidos recubiertos con película
Se prepararon comprimidos recubiertos con película
composición cuantitativa según se detalla en la siguiente tabla:
Ingrediente mg/comprimido Función
Ingredientes activos
Ibuprofeno 70 μηη 400,00 Ingrediente activo
Tramadol HCI 75,00 Ingrediente activo
Excipientes
Arginina 340,00 Solubilizante
Hipromelosa 6 cP 7,00 Aglutinante
Croscarmelosa de sodio 10,00 Disgregante
Lactosa monohidrato : 30,00 Diluyente
Celulosa microcristalina 101 31 ,50 Diluyente/Disgregante
Almidón de maíz pregelatinizado 20,00 Disgregante sin gluten
Sílice coloidal anhidra 7,50 Antiapelmazante
Estearato de magnesio de 9,00 Lubrificante origen vegetal
Agua purificada es. Vehículo
Peso del núcleo 935,00
Recubrimiento
Opadry® amarillo 02B22026 25,00 Recubrimiento del
2,7% de incremento
Agua purificada es. en peso del vehículo de recubrimiento
Peso del comprimido recubierto 960,00 donde:
- el agua purificada desaparece durante el proceso de fabricación,
- Opadry® amarillo 02B22026 contiene un 62,5% de hipromelosa 5 cP (equiv. a 6,25 mg/comprimido), un 23,55% de dióxido de titanio (E- 171) (equiv. a 2,35 mg/comprimido), un 6,5% de amarillo de quinoleína (E-104) (equiv. a 0,65 mg/comprimido), un 6,25% de macrogol 400 (equiv. a 0,65 mg/comprimido), un 1 ,0% de talco (equiv. a 0,10 mg/comprimido) y un 0,2% de amarillo anaranjado S (E-1 0) (equiv. a 0,02 mg/comprimido).
- es. indica cantidad suficiente.
La composición se preparó siguiendo el siguiente procedimiento:
Se mezcló el ibuprofeno, el tramadol HCI y 1/5 de la croscarmelosa de sodio hasta homogeneidad.
Se amasó con una solución de hipromelosa 6 cP en cantidad suficiente de agua purificada adicionada muy lentamente.
Se tamizó a 3,0 mm.
La mezcla anterior se introdujo en un sistema de secado y se secó hasta una humedad inferior al 0,4% a una temperatura de producto no superior a 35°C.
Una vez seco el granulado, se tamizó a 1 ,5 mm.
En base al rendimiento (en peso) obtenido, en el granulado anterior, se recalculó la cantidad necesaria del resto de materias primas y se tamizaron a 1 ,5 mm, excepto' el estearato de magnesio que se tamizó a 0,8 mm.
Se mezcló el granulado seco tamizado con la arginina, el resto de la croscarmelosa de sodio (4/5), la lactosa monohidrato, la celulosa microcristalina, el almidón de maíz pregelatinizado sin gluten y la sílice coloidal anhidra, mezclando hasta homogeneidad.
Sobre la mezcla anterior se adicionó el estearato de magnesio, mezclando hasta homogeneidad.
La mezcla final obtenida se comprimió en punzones de formato oblongo, bicóncavo y ranurado a razón de 935,0 mg por comprimido. El día antes al recubrimiento, se preparó la suspensión de recubrimiento en un porcentaje de aproximadamente un 10 ó 20% por encima de sus cantidades teóricas para compensar las pérdidas inherentes que se producen durante el proceso de recubrimiento, dispersando el Opadry® amarillo 02B22026 en una cantidad de agua purificada hasta obtener una suspensión homogénea.
Se dispusieron en el sistema de recubrimiento los núcleos y, tras precalentarlos a 40-43°C, se procedió a su recubrimiento con la suspensión previa hasta obtener un peso final de comprimido recubierto de 960,0 mg (aproximadamente un 2,7% de incremento de peso).
Se emblistó en PVC/PVDC blanco opaco - Aluminio.
Claims
REIVINDICACIONES
Composición farmacéutica para su administración por vía oral caracterizada porque comprende tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, ibuprofeno y un aminoácido básico seleccionado entre arginina, lisina y sus mezclas, donde la proporción molar entre el aminoácido y el ibuprofeno se encuentra comprendida en el intervalo de 0,9:1 a 1 ,1 :1.
Composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque el aminoácido básico es arginina.
Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque el aminoácido básico es L-arginina.
Composición según la reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque el ibuprofeno se selecciona de entre el grupo consistente en (R,S)- ibuprofeno y (S)-ibuprofeno.
Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque comprende tramadol en forma de clorhidrato.
Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende una proporción molar entre arginina e ibuprofeno de 1 :1.
Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma sólida, que contiene las siguientes cantidades de ibuprofeno y de tramadol:
de 50 a 800 mg de (R,S)-ibuprofeno, o üna cantidad terapéuticamente equivalente de (S)-ibuprofeno, y
de 20 a 300 mg de tramadol, o una cantidad terapéuticamente equivalente de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma líquida, que contiene las siguientes cantidades de ibuprofeno y de tramadol:
- de 20 mg/ml a 200 mg/ml de (R,S)-ibuprofeno, o una cantidad terapéuticamente equivalente de (S)-ibuprofeno, y
- de 20 mg/ml a 200 mg/ml de tramadol, o una cantidad terapéuticamente equivalente de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, que comprende como únicos principios activos:
400 mg de (R,S)-ibuprofeno, o una cantidad terapéuticamente equivalente de (S)-ibuprofeno,
340 mg de arginina y
75 mg de clorhidrato de tramadol
a) en una unidad de dosis, si es una composición sólida o
b) por cada 2 a 6 mi, si es una composición líquida.
10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, cuya forma farmacéutica se selecciona de entre el grupo consistente en un granulado para solución oral, una solución oral y un comprimido.
11. Procedimiento para la preparación de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende mezclar tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, ibuprofeno y dicho aminoácido básico con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Procedimiento según la reivindicación 11 , donde dicha composición se encuentra en forma de granulado para solución oral, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
a) granular el ibuprofeno con una solución de tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un aglutinante,
b) secar el granulado,
c) mezclar el granulado seco con arginina.
13. Procedimiento según la reivindicación 11 , donde dicha composición se encuentra en forma de solución oral, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
a) disolver el tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una cantidad suficiente de agua,
b) añadir posteriormente un aminoácido básico seleccionado entre arginina y lisina hasta total dispersión y
c) añadir posteriormente el ibuprofeno hasta total disolución.
14. Procedimiento según la reivindicación 11 , donde dicha composición se encuentra en forma de comprimido, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
a) mezclar el tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables e ibuprofeno,
b) granular la mezcla obtenida en el paso anterior con una solución de un aglutinante,
c) secar el granulado obtenido,
d) mezclar el granulado seco con arginina,
e) comprimir.
15. Utilización de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de al menos una dolencia seleccionada de entre dolor, inflamación y fiebre o cualquier otra dolencia que pueda aliviarse con ibuprofeno y/o tramadol.
16. Utilización según la reivindicación 15, caracterizada porque dicho dolor es un dolor crónico o agudo de intensidad moderada a severa.
17. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 15 o 16, caracterizada porque el dolor se selecciona de entre el grupo consistente en cefalea, odontalgia, otalgia, dismenorrea, migraña, dolor muscular, dolor articular, osteoartritis, dolor neuropático, dolor post-traumático, dolor post-quirúrgico y dolor oncológico.
Priority Applications (8)
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| CN103720647A (zh) * | 2013-12-16 | 2014-04-16 | 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 | 一种右旋布洛芬注射液组合物 |
| WO2021105524A1 (es) * | 2019-11-25 | 2021-06-03 | Mmc International Health Holding, S.L. | Composición farmacéutica de la sal de ibuprofeno con lisina en forma de solución oral |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5164398A (en) * | 1991-04-01 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Ibuprofen-antitussive combinations |
| WO2004026291A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-04-01 | Shuyi Zhang | Oral formulations of ibuprofen and tramadol, methods and preparation thereof |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5164398A (en) * | 1991-04-01 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Ibuprofen-antitussive combinations |
| WO2004026291A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-04-01 | Shuyi Zhang | Oral formulations of ibuprofen and tramadol, methods and preparation thereof |
| EP1964552A1 (en) * | 2007-03-02 | 2008-09-03 | Flamek Corp OÜ | Analgesic composition of topically applied nonsteoridal antiinflammatory drugs and opioids |
| WO2008150324A1 (en) * | 2007-03-26 | 2008-12-11 | Theraquest Biosciences, Inc. | Subanalgesic doses of drug combinations |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RICO, M.A. ET AL.: "Evaluacion de tramadol como un opioide alternativo a la codeina en el segundo peldano de la escala analgesica de la OMS", REV. SOC. ESP. DOLOR, vol. 7, no. 6, August 2000 (2000-08-01) - September 2000 (2000-09-01), pages 345 - 353, XP008154162 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104666287A (zh) * | 2011-07-08 | 2015-06-03 | 广州威尔曼新药研发有限公司 | 2-(4-异丁苯基)丙酸的新型药物组合物 |
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