WO2011154333A2 - Verfahren zur herstellung kristalliner 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure und die verwendung zur herstellung von primovist® - Google Patents

Verfahren zur herstellung kristalliner 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure und die verwendung zur herstellung von primovist® Download PDF

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Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of crystalline 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-ethoxybenzyl) undecanedioic acid of the formula I.
  • EOB-DTPA 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-ethoxybenzyl) undecanedioic acid
  • Gd-EOB-DTPA 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-ethoxybenzyl) undecanedioic acid
  • Primovist® is offered and used as a 0.25 molar solution as a contrast agent for parenteral use.
  • the purification of this substance in a quality which can be used in injection (iv) preparations is very complicated, expensive and requires a chromatographic purification of the penta- tert -butyl ester of ferrum according to the known state of the art II anda would be used in the presence of estrone with trifluoroacetic acid and acidification of the reaction mixture with ion exchanger.
  • the mono-sodium salt thus obtained is not crystalline and can only be obtained by freeze-drying in solid form.
  • Primovist® formulation (commercial product) was initially in dissolving the previously freeze-dried gadolinium complex as a di-sodium salt in water, with the addition of commercially available buffers, and with the addition of an excess of EO B-DTPA, usually in the form of the calcium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4 - (4-ethoxybenzyl) -undecane-d acid.
  • This complexing agent excess (excess ligands) or of calcium (Ca) salt is described in detail in patent EP 0 270 483 B2.
  • the object of the invention is to provide a process and thus EOB-DTPA qualities in which one can directly prepare the gadolinium complex from the ligand (EOB-DTPA) and gadolinium oxide.
  • EOB-DTPA gadolinium complex from the ligand
  • the availability of highly pure ligand is sufficient and more stable in storage Form essential.
  • the invention relates to a process for the preparation of crystalline 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-ethoxybenzyl) undecanedioic acid of the formula I in which
  • the process can be carried out by dissolving the ester of formula II in a lower alcohol, such as ethanol, n-propanol, isopropanol or, preferably, methanol, with from 5 to 7 equivalents of 8 to 12 molar alkali metal hydroxide. Solution (preferably sodium hydroxide solution) and hydrolyzed at the boiling temperature of the reaction mixture until the reaction is complete, which can be easily determined by thin layer chromatography (TLC) or gas chromatography (GC) analysis in a conventional manner.
  • TLC thin layer chromatography
  • GC gas chromatography
  • the solvent is preferably substantially removed by vacuum distillation, the residue dissolved in water and the resulting reaction mixture is concentrated, the residue dissolved in water and the resulting solution by slowly adding an aqueous inorganic acid, preferably 12 to 25% sulfuric acid to a pH Value of from 2.1 to 2.8, but preferably from 2.5 to 2.7, acidified.
  • the dosage is such that the addition is interrupted at the onset of turbidity and then continued as the crystallization proceeds. If the adjusted pH after 12 hours is still constant at 2.1 to 2.8, preferably 2.5 to 2.7, the crystals are filtered off.
  • This crystallizate can be further recrystallized from 4-8 times the amount of boiling water be purified by crystallization, taking care to ensure that the cooling rate of the solution does not exceed 10 ° C per hour maximum.
  • the ligand thus prepared by the process according to the invention (EOB-DTPA) is not hygroscopic and is characterized by very high purities (> 98.75%,> 99.0%) by HPLC (100% method).
  • the residual methanol solvent content of a product prepared by the process according to the invention is ⁇ 0.01%, well below the specification limit (0.1%). It also shows that the enantiomeric excess is improved by the crystallizations, thereby reaching enantiomeric excesses of> 99% e.e.
  • the substance is very stable on storage and can be further processed as needed at a later date.
  • the overall process is thus highly compatible, which means that there is no need to redefine the cost of chromatography steps and ion exchange desalting. The technically difficult handling of freeze-dried material is also eliminated.
  • test method related substances / decomposition products is combined with the test method content.
  • the test and reference solutions must be prepared and aliquoted at the same temperature.
  • a solution of 1, 00 mg / mL (0.95 - 1, 05 mg / mL) of test substance is prepared by dissolving test substance in mobile phase A without heating, cP1 / P2.
  • test substance 10.00 mg are dissolved in mobile phase A in a 10 mL volumetric flask without heating and made up to the mark.
  • EOB-DTPA a solution of 1, 00 mg / mL (equivalent to 0.95 - 1, 05 mg / mL) EOB-DTPA is prepared by dissolving at least 10 mg EOB-DTPA, working standard, m, in mobile phase A in a volumetric flask with the Volume V [V] produced.
  • VK coefficient of variation
  • the pH is adjusted to pH 7.2 (optionally with either a 5% aqueous HCl or a 5% aqueous sodium hydroxide solution).
  • the total volume of the solution is adjusted to 250.8 L by adding water.
  • the solution is filtered through a membrane (nitrogen pressure) and can then be filled in commercial vials and sterilized.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure der Formel (I) durch Verseifung von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.butoxycarbonylmethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)- undecandisäure-di-tert.-butylester der Formel (II) in einer wäßrigen Alkalimetallhydroxid-Lösung und die Verwendung von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)- undecandisäure der Formel I zur Herstellung des Gadolinium-Komplex der 3,6,9-Triaza- 3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure [(Gd-EOB-DTPA) =Primovist®].

Description

Verfahren zur Herstellung kristalliner
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure und die
Verwendung zur Herstellung von Primovist®.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9- tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure der Formel I
Figure imgf000003_0001
durch Verseifung von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.butoxycarbonylmethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)- undecandisäure-di-tert.-butylester der Formel II,
Figure imgf000003_0002
und die Verwendung von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)- undecandisäure der Formel I zur Herstellung des Gadolinium-Komplex der 3,6,9-Triaza- 3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure (Gd-EOB-DTPA=Primovist®). 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure (EOB-DTPA) ist ein Komplexbildner bzw. Chelator, dessen Komplexe mit Lanthanoiden zur Herstellung von Mitteln für die NMR- und Röntgen-Diagnostik sowie in der Strahlentherapie Anwendung finden. (EP 405 704 B1 ).
Der Gadolinium-Komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)- undecandisäure (Gd-EOB-DTPA) ist als Di-Natrium-Salz unter dem Namen Eovist bzw. Primovist® (gadoxetic acid) in der Literatur bekannt
Figure imgf000004_0001
Gd-EOB-DTPA
und ist seit 2004 als Kontrastmittel für die Kernspintomographie als Leber-Kontrast-Mittel zugelassen.
Primovist® wird als 0,25 molare Lösung als Kontrastmittel für die parenterale Anwendung angeboten und eingesetzt. Die Reindarstellung dieser Substanz in einer Qualität, die in lnjektions-(i.v.) Präparaten verwendet werden kann, ist nach dem bekannten Stand der Technik sehr aufwendig, teuer und erfordert eine chromatographische Reinigung des Penta- tert.-butyl este rs d e r F o rm e l I I u n d a n sc h l i e ße n d e Ve rse ifu n g d es E ste rs m it Trifluoressigsäure und Ansäuern der Reaktionsmischung mit lonentauscher. Das so erhaltene Mono-Natriumsalz ist nicht kristallin und kann lediglich durch Gefriertrocknung in fester Form gewonnen werden. Die Synthese wird in EP 0 405 704 B1 (Beispiel 8) und in Schmitt-Willich H., Brehm M., Ewers C.L., Michl G., Muller-Fahrnow A., Petrov O., Platzek J., Raduchel B., Sulzle D. Synthesis and Physicochemical Characterization of a New Gadolinium Chelate: The Liver-Specific Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent Gd- EOB-DTPA. Inorg Chem. 1999; 38(6): 1 134-1 144 beschrieben. Dieses Verfahren in aber für die Produktion ungeeignet.
Die eigentliche Herstellung der Primovist®-Formulierung (Handelsprodukt) bestand zu Anfang im Lösen des zuvor gefriergetrockneten Gadolinium-Komplexes als Di-Natrium-Salz in Wasser, unter Zusatz von handelsüblichen Puffern, sowie unter Zusatz eines Überschuss an EO B-DTPA, in der Regel in Form des Kalzium-Komplexes der 3,6,9-Triaza-3,6,9- tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecan-d i s ä u re . D i e V e rw e n d u n g d i e s e s Komplexbildner Überschusses (Überschuss-Liganden) oder von Kalzium(Ca)-Salz wird im Patent EP 0 270 483 B2 ausführlich dargestellt.
Da der Gadolinium-Komplex als Di-Natriumsalz sehr hygroskopische Eigenschaften besitzt, ist ein „Up-Scaling" dieses Prozesses sehr schwierig. Es wurden dafür großtechnische Gefriertrockner eingesetzt, die das Produkt in relativ schwankender Wasser-Gehalts-Qualität liefern. Auch die Folgeschritte, das Abfüllen und Lagern der Drug-Substanz gestaltet sich ebenfalls als sehr schwierig. Vorteilhafter wäre es, wenn man einen Prozess hätte, bei den man direkt den Gadolinium-Komplex aus dem Liganden (EOB-DTPA) und Gadoliniumoxid herstellen könnte. Voraussetzung hierfür ist aber die Verfügbarkeit von hochreinen Chargen des Liganden (Chelator = 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)- undecandisäure).
Es ist nun gelungen, den Liganden kristallin in sehr hoher Qualität und Ausbeute in die Hand zu bekommen, ohne aufwendige Chromatographie- und Ionenaustauscher-Behandlungen anwenden zu müssen. Eine Zwischen-Isolierung nach Gefriertrocknung entfällt somit.
Aufgabe der Erfindung ist es, einen Prozess und somit EOB-DTPA-Qualitäten bereit zu stellen, bei der man direkt den Gadolinium-Komplex aus dem Liganden (EOB-DTPA) und Gadoliniumoxid herstellen kann. Dazu ist aber die Verfügbarkeit von hochreinem Liganden (=3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure) (EOB-DTPA) in ausreichender Menge und in lagerstabiler Form essentiell.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9- tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure der Formel I, worin man
Figure imgf000005_0001
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.butoxycarbonylmethyl)-4-(4^
butylester der Formel II
Figure imgf000006_0001
II mit einer wäßrigen Alkalimetallhydroxid-Lösung hydrolysiert, einengt, den Rückstand in Wasser löst und die erhaltene Lösung ansäuert oder alternativ in einem niederen Alkohol löst, mit 5 bis 7 Äquivalenten einer wäßrigen Alkalimetallhydroxid-Lösung bei 50°C bis 90°C hydrolysiert, die erhaltene Reaktionsmischung einengt, den Rückstand in Wasser löst und die erhaltene Lösung durch langsame Zugabe einer wäßrigen anorganischen Säure auf einen pH-Wert von 2 , 1 bis 2 ,8 , bevorzugt aber bei 2 ,5 bis 2 ,7 , ansäuert u nd vom Niederschlag filtriert.
Nach dem Verfahren ist es nicht erforderlich den Penta-tert. -butylester der Formel I I zu reinigen ; zudem hat dieses Verfahren den Vorzug, daß das Verfahrensprodu kt in kristalliner Form anfällt. Das Verfahren kann in der Weise durchgeführt werden, daß man den Ester der Formel II in einem niederen Alkohol, wie Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder vorzugsweise Methanol löst, m it 5 bis 7 Äq uivalenten ei ner 8 bis 1 2 molaren Alkalimetallhydroxid-Lösung (vorzugsweise Natriumhydroxid-Lösung) versetzt und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung bis zur Beendigung der Umsetzung hydrolysiert, welche durch Dünnschichtchromatographie (DC)- oder Gaschromatographie (GC)-Analyse in an sich bekannter Weise leicht ermittelt werden kann.
Nach erfolgter Hydrolyse wird das Lösungsmittel vorzugsweise mittels Vakuumdestillation weitgehend entfernt, der Rückstand in Wasser gelöst und die erhaltene Reaktionsmischung einengt, den Rückstand in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung durch langsame Zugabe einer wäßrigen anorganischen Säure, vorzugsweise 12 bis 25%ige Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2,1 bis 2,8, bevorzugt aber bei 2,5 bis 2,7, ansäuert. Die Dosierung erfolgt so, daß die Zugabe bei beginnender Trübung unterbrochen und dann bei fortschreitender Kristallisation fortgesetzt wird. Wenn der eingestellte pH-Wert nach 12 Stunden immer noch konstant bei 2,1 bis 2,8, bevorzugt bei 2,5 - 2,7 liegt, filtriert man das Kristallisat ab. Dieses Kristallisat kann durch Umkristallisation aus der 4-8 fachen Menge siedendem Wasser weiter mittels Kristallisation gereinigt werden , wobei man darauf achten zu achten ist, daß die Abkühlungsrate der Lösung maximal 10°C pro Stunde nicht überschreitet.
Der mittels erfindungsgemäßen Verfahrens so hergestellte Ligand (EOB-DTPA) ist nicht hygroskopisch und zeichnet sich durch sehr hohe Reinheiten (> 98,75 %, > 99,0 %) nach HPLC (100% Methode) aus. Der Methanol-Restlösungsmittelgehalt eines nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produktes liegt mit <0,01 % weit unter der Spezifikationsgrenze (0,1 %). Es zeigt sich ebenfalls, dass durch die Kristallisationen der Enantiomeren-Überschuss verbessert wird, dadurch erreicht man Enantiomeren- Überschüsse von > 99% e.e. Die Substanz ist sehr gut lagerstabil und kann je nach Bedarf zum späteren Zeitpunkt weiter verarbeitet werden. Der Gesamtprozess ist somit stark vere i nfa cht word en , was s i ch d u rch e i n e Kosten red u kti on d a rste l lt, d a te u re Chromatographie-Schritte, sowie Ionenaustauscher-Entsalzungen nicht mehr nötig sind. Die technische schwierige Handhabung von gefriergetrocknetem Material entfällt ebenfalls.
Die Verwendung von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)- undecandisäure zur Herstellung des Gadolinium-Komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9- tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure (Gd-EOB-DTPA) erfolgt durch Umsetzung von Di-Gadolinium-tri-oxid in Wasser und anschließender Gefriertrocknung, wie in der DE 39 22 005 A1 beschrieben und die Verwendung von kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9- tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure der Formel I zur Herstellung einer galenischen Formulierung des Gadolinium-Komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9- tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure (Gd-EOB-DTPA) für diagnostische Zwecke, besonders für die MR-Tomographie.
Beispiele
Beispiel 1
Kristalline 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecan-disäure:
200 L einer methanolischen Lösung 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.butoxycarbonylmethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester (1 95 Mol Rohester aus Vorstufe, ohne chromatographische Aufreinigung, hergestellt nach: Schmitt-Willich H . , Brehm M. , Ewers C.L., Michl G., Muller-Fahrnow A., Petrov O., Platzek J., Raduchel B., Sulzle D. Synthesis and Physicochemical Characterization of a New Gadolinium Chelate: The Liver-Specific Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent Gd-EOB-DTPA. Inorg C em. 1999; 38(6)) werden mit 280 L Methanol versetzt. Die erhaltene Lösung wird zu einer Lösung aus 45,1 kg (1 130 Mol) Natriumhydroxid und 121 L Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach unter vermindertem Druck auf ca. 200 L eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird mit Wasser bis auf ein Gewicht von 397 kg verdünnt. Zu der Lösung werden 182 L einer 25%igen Schwefelsäure langsam zugetropft (pH der Lösung: 2,63). Nach beginnender Kristallisation wird durch weitere Zugabe von Schwefelsäure erneut auf einen pH-Wert von 2,6 eingestellt. Das Reaktionsgemisch rührt 12 Stunden bei 20°C nach . Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Dabei ist die Einhaltung einer Abkühlrate von maximal 10°C / h notwendig. Nach Trocknung im Vakuum (50°C) werden 74,7 kg der 3,6,9-Triaza-3,6,9- tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure in Form von farblosen Kristallen erhalten. Ausbeute: 68% der Theorie
Schmelzpunkt 125°C (Zersetzung). [a]D 20= + 8,2 (EtOH)
Analyse: C23H33N3O-1 -| x 4 H2O
C N H
Ber. 46,07 7,01 6,89
Gef. 45,89 6,75 6,78
Reinheit (100% Methode, HPLC): > 99%
Methodenbeschreibung (HPLC, 100%-Methode)
Reagenzien
• Acetonitril für Chromatographie
• Schwefelsäure größer 97 %
• Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
• Wasser
• EOB-DTPA, Arbeitsstandard Prüfverfahren
Das Prüfverfahren Verwandte Substanzen / Abbauprodukte wird mit dem Prüfverfahren Gehalt kombiniert. Die Prüf- und Vergleichslösung müssen bei der gleichen Temperatur hergestellt und aliquotiert werden.
Prüflösungen P1 und P2
Eine Lösung mit 1 ,00 mg/mL (0,95 - 1 ,05 mg/mL) Prüfsubstanz wird durch Lösen von Prüfsubstanz in mobiler Phase A ohne Erwärmung hergestellt, cP1/P2.
Beispiel:
10,00 mg Prüfsubstanz, werden in einem 10-mL-Messkolben in mobiler Phase A ohne Erwärmung gelöst und zur Marke aufgefüllt.
Vergleichslösung V
Eine Lösung mit 1 ,00 mg/mL (entspr. 0,95 - 1 ,05 mg/mL) EOB-DTPA wird durch Lösen von mindestens 10 mg EOB-DTPA, Arbeitsstandard, m, in mobiler Phase A in einem Messkolben mit dem Volumen V[V] hergestellt. Beispiel:
10,00 mg EOB-DTPA, Arbeitsstandard werden in einem 10-mL-Messkolben in mobiler Phase A ohne Erwärmung gelöst und zur Marke aufgefüllt.
Prüfbedingungen
Injektion Prüflösung P: 10 μΙ_
Injektion Vergleichslösung V 10 μΙ_
Injektionsschema: z B. v, max. 3■ P1 und P2, V
Detektor: UV-Detektor
Detektor-Wellenlänge: 225 nm
Säule: Stahl, Länge 12,5 cm, innerer d = 4,6 mm
Stationäre Phase: Hypersil ODS, 3 μηη oder äquivalent
Mobile Phase A: 2 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat werden in
900 ml_ Wasser für Chromatographie gelöst. Zu dieser Lösung werden 100 mL Acetonitril für Chromatographie gegeben. Der pH-Wert wird mit Schwefelsäure 97 % auf 1 ,4 eingestellt. Die mobile Phase kann mit 5 % Wasser bzw. 2 % Acetonitril für Chromatographie angepasst werden.
Es können andere Volumina der mobilen Phase angesetzt werden bei gleichbleibender Konzentration.
Mobile Phase B: Acetonitril Chromatographie
Gradientenprogramm:
Figure imgf000009_0001
Temperatur: Raumtemperatur
Datenaufnahmezeit: 50 min
Systemeignungstest: Der Variationskoeffizient (VK) aus mind. 6 Injektionen der Vergleichslösung V muss < 1.0 % sein.
Alle Peaks müssen integrierbar sein. Beispiel 2
Herstellung einer 0,25 M Primovist-Formulierung unter Verwendung kristalliner 3,6, 9-Triaza- 3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure (Tris-HCI-Puffer plus Ca- Komplex-Überschuss)
56,0 g Calciumcarbonat werden in 1 ,344 kg 3,6 %iger aqu. Salzsäure gelöst und diese Lösung zu einer vorlegten Suspension bestehend aus 33,06 kg kristalliner 3,6,9-Triaza- 3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure, 14,944 kg einer 25 %igen wässrigen Natronlauge und 1 1 ,26 kg Gadoliniumoxid zugegeben und in 160 L Wasser gegeben. Man erhitzt auf 90°C für ca. 2 h; dabei löst sich das Gadoliniumoxid bis zur klaren Lösung auf. Man setzt anschließend 301 ,66 g Trometamol (Tris-Puffer) zu und lässt auf 30°C abkühlen. Der pH-Wert wird auf pH 7,2 eingestellt (wahlweise entweder mit einer 5% wässrigen HCl oder einer 5% wässrigen Natriumhydoxidlösung). Das Gesamt-Volumen der Lösung wird durch Zugabe von Wasser auf 250,8 L eingestellt. Die Lösung wird über eine Membran filtriert (Stickstoff-Druck) und kann anschließend in handelsüblichen Vials abgefüllt und sterilisiert werden.

Claims

Patentansprüche
1 .) Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure der Formel I.
Figure imgf000011_0001
dadurch gekennzeichnet, daß man 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.butoxy-carbonylmethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester der Formel II
Figure imgf000011_0002
II
mit einer einer wäßrigen Alkalimetallhydroxid-Lösung hydrolysiert, einengt, den Rückstand in Wasser löst und die erhaltene Lösung ansäuert und vom Niederschlag filtriert.
2 ) Verfa h ren zu r H erstel l u n g kri sta l l i n er 3 , 6 , 9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure der Formel I.
Figure imgf000012_0001
dadurch gekennzeichnet, daß man 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.butoxycarbonylmethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester der Formel II
Figure imgf000012_0002
II
in einem niederen Alkohol löst, mit einer wäßrigen Alkalimetallhydroxid-Lösung hydrolysiert, die erhaltene Reaktionsmischung einengt, den Rückstand in Wasser löst und die erhaltene Lösung durch langsame Zugabe einer wäßrigen anorganischen Säure ansäuert und vom Niederschlag filtriert.
3) Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltenen Rohkristallisat in der 4- bis 6-fachen Menge siedenem Wasser löst und dieses mit einer Abkühlrate von maximal 10°C pro Stunde erkalten läßt.
4) V e r w e n d u n g v o n 3 , 6 , 9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)- undecandisäure der Formel I zur Herstellung des Gadolinium-Komplex der 3,6,9-Triaza- 3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure (Gd-EOB-DTPA).
5.) Verwendung von kristalliner 3,6, 9-Triaza-3, 6, 9-tris(carboxymethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure der Formel I zur Herstellung einer galenischen Formulierung des Gadolinium-Komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)- undecandisäure (Gd-EOB-DTPA).
6) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure in einer Reinheit von größer 99 %.
PCT/EP2011/059243 2010-06-11 2011-06-06 Verfahren zur herstellung kristalliner 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure und die verwendung zur herstellung von primovist® Ceased WO2011154333A2 (de)

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