WO2012000781A2 - 11c-markiertes peptid zur detektion eines tumors, der einen somatostatinrezeptor exprimiert - Google Patents

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    • A61K51/083—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being octreotide or a somatostatin-receptor-binding peptide

Definitions

  • the invention relates to the use of a peptide for the manufacture ⁇ position of an agent for detecting a tumor expressing a somatostatin receptor. It further relates to a radiodrug containing such a peptide for the localization of a tumor expressing a somatostatin receptor.
  • tumor cells In addition to soluble substances that are released into body fluids, tumor cells also produce molecules that remain anchored to their cell surface. This is mainly to cell receptors, such as receptors of the epidermal growth factor, insulin-like growth factor or wax ⁇ tumshormons. On the basis of these surface molecules is a bio- chemical detection of tumor cells in vivo by visualizing them using imaging techniques.
  • Somatostatin receptors are expressed by a large number of different types of cancer.
  • Somatostatin is an endogenously formed peptide that performs different functions depending on the environment. Among other things, it regulates liberates ⁇ Zung of adrenocorticotropic hormone, insulin and Glutagon. Medically it is used for example as an antihemorrhagic.
  • somatostatin other molecules, so-called
  • Ligands at somatostatin receptors.
  • suitable ligands were radiolabeled so that they could be detected by scintigraphy in the body of the patient.
  • radionuclides via large chelator molecules, for example ethylenediaminetetraacetate (EDTA).
  • EDTA ethylenediaminetetraacetate
  • the preparation of such radiolabelled molecules is very complicated, since the three components, ligand, chelator and radionuclide, must first be provided individually and then connected.
  • conventional radiolabeled somatostatin receptor ligands with their alien radioactive elements and chemical chelator molecules, cause side effects such as malaise or allergies in many patients.
  • the invention is therefore based on the object, a cost-effective and well-tolerated for the patient agent for the detection of a tumor that expresses a somatostatin receptor provide.
  • This object is achieved by the use of a peptide for the production of an agent for the detection of a tumor expressing a somatostatin receptor.
  • the agent can be inexpensively produced and stored in the organism. in which the tumor is detected, be metabolized well.
  • peptide refers to an organic compound of at least two linked via a peptide bond
  • Amino acids includes both oligopeptides of up to about ten amino acids, as well as polypeptides of up to about 30 amino acids, regardless of their primary, secondary or tertiary structure. In this case, both naturally occurring and biotechnologically or synthetically produced compounds are included.
  • the peptide used in the invention is chosen so that it binds to the somatostatin receptor. Somatstatin receptor-binding molecules, such as somastatin, somatostatin analogs and antagonists, are known in the literature (Reubi JC, Maecke HR, 2008, Wadas TJ et al., 2008).
  • somatostatin receptor ligands are also used for the symptomatic treatment of gastrointestinal tumors, ulcer bleeding or erosive gastritis. By their specific binding to the somatostatin receptor, these peptides can be used to detect tumors that form a somatostatin receptor.
  • tumor refers to a local increase in Vo ⁇ lumens of tissue, such as an inflammatory Anschwel ⁇ development or a spontaneous, uninhibited formation of new cells.
  • Tumor cells often express certain receptor molecules that sit on the cell surface and are bound by specific ligands. These receptors also include somtostatin receptors, which are strongly expressed in, among other things, neuroendocrine tumor cells.
  • somatostatin receptors are G-protein coupled transmembrane receptors found, inter alia, on Langerhann islands, thyroid and kidney cells where they affect, for example, filtration rate and blood flow. Overall, five different human somatostatin receptors are known so far.
  • somatostatin receptors are only expressed in small amounts in healthy tissue but comparatively strongly in some tumors, they are particularly suitable for detecting these tumors.
  • the peptide used according to the invention binds specifically to the somatostatin receptor and therefore accumulates on a tumor bearing the receptor. This allows a reliable localization of the tumor.
  • the detection of the peptide and the somatostatin receptor bound thereto takes place via an integrated 11 C carbon atom.
  • the decay of the C-11 carbon isotope positron ⁇ nen are also referred to as SS + radiation is formed. If the positrons hit an electron, they form two photons, which move away from each other at an angle of 180 °, that is, exactly in the opposite direction. The photons can be detected and the position of the Positronenemis ⁇ sion, or the C 11 carbon atom calculated therefrom.
  • the integration of an 11 C carbon atom in the peptide used in the invention makes it possible to avoid the use of chemical, foreign substances.
  • the direct incorporation of the 11 C-carbon isotope into the peptide makes the radiolabelling without complexing agents, such as diethylenetriamine pentaacetate (DTPA), 1,4,7-tetraazacyclododecane-1,1,4,10-tetraacetic acid (DOTA) or ethylenediaminetetraacetate (EDTA), possibly.
  • DTPA diethylenetriamine pentaacetate
  • DOTA 1,4,7-tetraazacyclododecane-1,1,4,10-tetraacetic acid
  • EDTA ethylenediaminetetraacetate
  • the directly labeled with 11 C peptide lies in the favorable signal / background ratio during detection.
  • the peptide binds specifically to the somatostatin receptor and forms a stable complex with it, which can be transported into the cytoplasm. Free, unbebun ⁇ dene peptides, however, are rapidly metabolized and excreted from the organism, because they can be rapidly degraded by endogenous enzymes. This creates a strong and specific signal at the Somatostatinre ⁇ zeptors position and the background signal is minimized.
  • the peptide has at least one D-amino acid.
  • amino acids have a chiral center at their alpha carbon atom and can therefore exist as configurational isomers, namely as the D or L amino acid.
  • Body's own peptides and proteins are largely composed of Amino Text ⁇ ren in L-configuration.
  • most natural proteases and peptidases work stereoselectively and mainly metabolize L-amino acids. Therefore, the degradation of D-amino acids by endogenous enzymes takes longer than that of L-amino acids.
  • the non-natural amino acids are metabolized more slowly because the body's proteolytic enzymes are specially adapted to the breakdown of natural amino acids.
  • the non-natural amino acids should be chosen so that the binding affinity of the peptide is not altered.
  • other chemical modifications of individual amino acids of the peptide are possible in order to specifically influence the half-life of the peptide.
  • the terminal amino group of the peptide may be a Replace by an isonitrile group.
  • Such a modifi cation ⁇ reduces, mediated by the amino group, without changing inter- action with proteolytic enzymes, the binding between the peptide used in the invention and the somatostatin receptor.
  • the agent is a radiopharmaceutical.
  • radiopharmaceuticals refers to medicines containing radionuclides whose radiation is used for diagnosis and therapy. The main applications are in oncology, Kar ⁇ ogy and neurology, as well as pharmaceutical research.
  • radionuclides are gamma or beta radiation emitting nuclides, for example Xenon 133, "technetium, gallium 68, fluorine 18 and used. They are usually bound via Kom ⁇ formers such as DOTA, DTPA or EDTA mono- or polysaccharides.
  • the nuclides will be, depending on the nature of their Radiation detected by scintigraphy, single photon emission com- puted tomography (SPECT) or positron emission tomography (PET).
  • SPECT single photon emission com- puted tomography
  • PET positron emission tomography
  • conventional radiopharmaceuticals can cause side effects such as anaphylactic or allergic Reaktio ⁇ nen, in the body of a patient.
  • the use of a peptide from the body's own amino acids reduces this risk significantly, because neither the peptide itself, nor its Ab ⁇ building products are toxic.
  • carbon is an element found in the body that naturally can be metabolized.
  • the tumor expresses increased levels of the somatostatin receptor.
  • the cells of different tumors carry very high levels of somatostatin receptors on their surface. These include, for example, lung, breast, and
  • Thyroid cancer meningiomas, astrocytomas and lymphomas, such as ⁇ especially neuroendocrine and primitive neuroectodermal tumors.
  • the 11 C carbon atom is a carbonyl carbon atom of an amino acid.
  • the carbonyl groups are part of the peptide bonds between the amino acids and are located inside the peptide. This ensures that the 11 C-carbon atom is not cleaved from the peptide, as it would be possible at about a 39ket ⁇ th one of the amino acids.
  • the 11 C carbon atom is the carbonyl carbon atom of the N-terminal amino acid of the peptide.
  • This embodiment is particularly preferred because the peptide immediately after the on ⁇ bring the 11 C-labeled amino acid can be used.
  • C-carbon has a half-life of only about 20 Minu ⁇ th, so that the radiation dose to be selected the higher, the more time between the synthesis of the peptide and be ⁇ ner is situated. If the 11 C-labeling with the N-terminal amino acid and thus in the last step of Syn ⁇ thesis attached, the peptide can be used immediately after its synthesis.
  • the time Zvi ⁇ rule processing the ⁇ C-carbon and the use of the peptide is reduced, so that the radiation loss is minimized during the manufacture of the peptide. Therefore, the dose of radiation that must be used in the processing of the ⁇ C carbon to ensure a certain level of radiation of the product, may be correspondingly lower.
  • the production is more cost-effective and characterized Strahlenbe- utilization for the technical staff, which provides the peptide forth ⁇ reduced.
  • Another object of the invention is a radiopharmaceutical comprising a peptide having a C-carbon atom for the localization of a tumor expressing a somatostatin receptor.
  • the radiopharmaceutical invention provides a host ⁇ economically and medically beneficial agent to to determine the posi ⁇ tion of a tumor expressing a somatostatin receptor in vivo.
  • the peptides contained therein are distributed into the body and bind specifically to somatostatin receptors. As a result, they accumulate on the cells of the tumor where they are affected by the radioactive signal of the ⁇ C carbon atom. be detected. In this way, the position of the tumor in the body of the patient is determined.
  • the tumor compared to healthy tissue, expresses increased levels of the somatostatin receptor, as has been observed for various types of tumors.
  • the 11 C carbon atom is a carbonyl carbon atom of an amino acid, preferably the carbonyl carbon atom of the N-terminal amino acid of the peptide.
  • the radiopharmaceutical is a PET biomarker.
  • PET is an established method for detecting the radiation of radioactive elements and determining their position (Massoud TF, Gambhir SS, 2003). With the aid of detector devices arranged annularly around the patient, sectional images are created on which the decay events are represented in their spatial distribution in the interior of the body. In contrast to the usual scintigraphic chromatography method, a more precise spatial localization of the positron ⁇ nenemission and thus a much more accurate and more detailed image of the tumor is possible by the annular configuration of the PET detectors. PET also makes it possible to quantify the amount of labeled molecules in a tissue.
  • a method for localization of a tumor expressing a somatostatin receptor in an organism comprising the steps of a) providing ei ⁇ nes peptide, b) administering the peptide to the organism, and c) detecting the peptide in the organism by means of Po ⁇ sitron emission tomography (PET).
  • PET Po ⁇ sitron emission tomography
  • a somastostatin receptor is detected and localized in the interior of an organism, so that the distribution of the somatostatin receptor in the body of a patient can be observed. In this way, for example, the size or extent of a ⁇ In fection or a tumor expressing the somatostatin receptor can be determined.
  • Peptide is therefore ideal for monitoring the course and success of treatment, so-called therapy monitoring.
  • FIG. 1 shows schematically the bond between a peptide 1 and a somatostatin receptor 4.
  • Peptide 1 comprises nine amino acids 2, of which the N-terminal amino acid is labeled 3 radioak ⁇ tiv with a ⁇ C-carbon atom.
  • the radioactive label is represented by an asterisk (*).
  • a portion of the peptide 1 is bound to the schematically shown binding site 5 of the somatostatin receptor 4, which is located on the surface of a tumor 18.
  • the 11 C-labeled peptide 1 binds specifically to the binding site 5 of the somatostatin receptor 4, but not to other molecules.
  • the peptide 1 can therefore be used to detect the soma ⁇ tostatin receptor 4.
  • the positron emitted at the decay of the ⁇ C carbon atom is detected by positron emission tomography (PET).
  • PET positron emission tomography
  • the place the positron emission corresponds to the location of the peptide 1 and the somatostatin receptor 4 bound thereto.
  • the peptide 1 can therefore be used to determine the position of a tumor 18 which forms the somatostatin receptor 4.
  • FIG. 2 shows a representation of a peptide having the sequence SEQ ID NO: 1 by means of a chemical formula.
  • the peptide of SEQ ID NO: 1 comprises eight amino acids 2 of the following sequence: D-phenylalanine-cysteine-phenylalanine-D-tryptophan-lysine-threonine-cysteine-threonine.
  • the N-terminal phenylalanine is made by means of structural formula represents ⁇ , the following amino acids 2 by their respective three-letter code. Amino acids in D configuration are indicated by a (D). The sequence of the peptide is also given in SEQ ID NO: 1.
  • the carbonyl carbon atom of the N-terminal phenylalanine is an 11 C carbon atom, represented by the number 11 above the carbonyl carbon atom.
  • Peptide 1 is prepared by conventional protein synthesis methods and the 11 C-labeled N-terminal amino acid 3 is added in the last step because the half-life of the 11 C carbon isotope is only about 20 minutes.
  • the peptide 1 can be used immediately after labeling.
  • SEQ ID NO: 1 corresponds to the somatostatin analog octreotide.
  • Octreotide binds to somatostatin receptors 4 and so simu ⁇ prominent function of somatostatin, among other things, inhibiting the release of growth hormones and Peptidhor- demons in the gastrointestinal tract.
  • the half-life of octreotide is about 1.5 hours. This is due to the replacement of the L-amino acids at position 1 and 4 of peptide 1 with D-amino acids. Replacement of these amino acids does not affect the binding specificity of peptide 1.
  • Octreotide like other somatostatin analogues, is used for the symptomatic treatment of endocrine-active gastrointestinal tumors, as these tumors increasingly produce somatostatin receptors 4. Octreotide binds specifically to somatostatin receptor 4, predominantly somatostatin receptor II, which is produced in large quantities by some tumor cells. Therefore, a labeled octreotide is used to localize such tumor cells.
  • a label using 11 C carbon is in particularly suitable because it does not affect the physiological structure of the peptide 1 and neither the distribution in the tissue nor the compatibility of the octreotide impaired ⁇ tigt.
  • Figure 3 shows a schematic representation (greatly simplified by Faller A, Schünke M, The Human Body, Thieme, 2008) of a circulatory system 10 of an organism and the distribution of a peptide 1 therein.
  • the circulation system 10 includes various organs schematically represented, such as the lungs 12, heart 13, liver 14, 15 intestine and kidney 16 and the main wires 11 which these organs ver ⁇ bind.
  • the peptide 1 is represented by triangles along the wires 11.
  • the degradation products 17 of the peptide 1 are represented by individual lines within the outline of the kidney 16 Darge ⁇ .
  • a tumor is to be additionally shown ⁇ 18, tinrezeptoren to the increased Somatosta- 4 and because peptides are attached. 1
  • Phase I Peptide 1 is injected into the circulatory system 10 of the organism.
  • Phase II Via the blood circulation system 10, the peptide 1 is transported into the organs 12, 13, 14, 15, and 16 of the organism.
  • Phase III The circulating peptide 1 binds specifically to the binding site 5 of the somatostatin receptor 4 and collects at the tumor 18 because it produces the somatostatin receptor 4.
  • Phase IV Unbound peptide 1 is rapidly metabolised and enzymatically degraded.
  • the organism not failed ⁇ det between own peptides and the peptide 1, because it is composed of amino acids 2, 3, which correspond to the body's own molecules.
  • the degradation products 17 of the peptide of amino acids 1 and 2, 3 collect predominantly they are over the bladder and the ureter excreted ⁇ in the kidney 16 from where.
  • Massoud TF, Gainbhir SS Molecular imaging in living subjects: seeing fundamental biological processes in a new light; Genes Dev. 2003 Mar 1; 17 (5): 545-80. Neundorf I, Rennert R, Franke J, Közle I, Bergmann R; Detailed analysis concerning the biodistribution and metabolism of human calcitonin-derived cell-penetrating peptides; Bioconjug Chem. 2008 Aug; 19 (8): 1596-603. eubi JC, Maecke HR; Peptide-based probes for cancer imaging; J Nucl Med, 2008 Nov; 49 (11): 1735-8.

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Abstract

200922936 Auslandsfassung 18 Zusammenfassung 11 C-markiertes Peptid zur Detektion eines Tumors, der einen Somatostatinrezeptor exprimiert 5 Es wird die Verwendung eines Peptids (1) zur Herstellung ei- nes Agens zur Detektion eines Tumors (18), der einen Soma- tostatinrezeptor (4) exprimiert, beschrieben. Das Peptid (1) bindet an den Somatostatinrezeptor (4) und weist ein 11 C- Kohlenstoffatom auf. Ferner wird ein Radiopharmakon zur Loka-10 lisation eines Tumors (18), der einen Somatostatinrezeptor (4) exprimiert, beschrieben. Dieses umfasst ein Peptid (1), das an den Somatostatinrezeptor (4) bindet und ein 11 C- Kohlenstoffatom aufweist. 15 Figur 1

Description

Beschreibung
11C-markiertes Peptid zur Detektion eines Tumors, der einen Somatostatinrezeptor exprimiert
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Peptids zur Her¬ stellung eines Agens zur Detektion eines Tumors, der einen Somatostatinrezeptor exprimiert. Sie betrifft ferner ein Ra- diopharmakon, das ein solches Peptid umfasst, zur Lokalisati- on eines Tumors, der einen Somatostatinrezeptor exprimiert.
In der modernen Krebsdiagnostik werden sowohl biochemische Analysen von Blut und anderen Körperflüssigkeiten, als auch bildgebende Verfahren zum Nachweis von Tumoren eingesetzt. Traditionell werden Röntgen, Ultraschall und Kernspinntomo¬ graphie verwendet, um ektopische Zellansammlungen zu lokali¬ sieren. Neuere Verfahren nutzen dazu die erhöhte Stoffwech- selaktivität von Tumorzellen im Vergleich zu gesundem Gewebe. Dabei werden dem Patienten radioaktiv markierte Zuckermolekü- le injiziert, die sich in den Tumorzellen ansammeln. Anschließend wird die radioaktive Strahlung dieser Moleküle, beispielsweise mit einer Gamma Kamera, zur sogenannten Szin¬ tigraphie, aufgenommen und die Position des Tumors festge¬ stellt. Biochemisch werden Krebserkrankungen an Hand von Tu- mor spezifischen Molekülen nachgewiesen. Dabei wird die Anwesenheit und Menge dieser Stoffe in Blut- oder Gewebeproben des Patienten bestimmt. Neben löslichen Stoffen, die in die Körperflüssigkeiten abgegeben werden, produzieren Tumorzellen aber auch Moleküle, die an ihrer Zelloberfläche verankert bleiben. Dabei handelt es sich vor allem um Zellrezeptoren, wie beispielsweise Rezeptoren des Epidermalen Wachstumsfaktors, des Insulinähnlichen Wachstumsfaktors oder des Wachs¬ tumshormons. An Hand diese Oberflächenmoleküle ist ein bio- chemischer Nachweis von Tumorzellen in vivo möglich, indem sie mit bildgebenden Verfahren sichtbar gemacht werden.
Somatostatinrezeptoren werden von einer großen Anzahl ver- schiedener Krebsarten exprimiert. Somatostatin ist ein endogen gebildetes Peptid, das je nach Umgebung unterschiedliche Funktionen erfüllt. Unter anderem reguliert es die Freiset¬ zung von Adrenocorticotropin, Insulin und Glutagon. Medizinisch wird es beispielsweise als Antihämorrhagikum verwendet. Neben Somatostatin binden auch andere Moleküle, sogenannte
Liganden, an Somatostatinrezeptoren. Um Somatostatinrezeptoren in vivo nachzuweisen, wurden geeignete Liganden radioaktiv markiert, so dass sie mittels Szintigraphie im Körper des Patienten detektiert werden konnten. Dazu wurden sie über große Chelatormoleküle, beispielsweise Ethylendiamintetraace- tat (EDTA) , mit Radionukliden versehen. Die Herstellung solcher radioaktiv-markierter Moleküle ist jedoch sehr aufwendig, da die drei Komponenten, Ligand, Chelator und Radionuklid, erst individuell bereitgestellt und anschließend verbun- den werden müssen. Darüber hinaus verursachen herkömmliche radioaktiv-markierte Somatostatinrezeptor-Liganden durch ihre körperfremden radioaktiven Elemente und chemischen Chelatormoleküle bei vielen Patienten Nebenwirkungen, wie Unwohlsein oder Allergien.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein kostengünstiges und für den Patienten gut verträgliches Agens zur Detektion eines Tumors, der einen Somatostatinrezeptor exprimiert, bereitzustellen. Diese Aufgabe wird durch die Verwen- dung eines Peptids zur Herstellung eines Agens zur Detektion eines Tumors, der einen Somatostatinrezeptor exprimiert, gelöst. Indem ein Peptid, das an den Somatostatinrezeptor bindet und ein 11C-Kohlenstoffatom aufweist, verwendet wird, kann das Agens kostengünstig hergestellt und in dem Organis- mus, in dem der Tumor nachgewiesen wird, gut verstoffwechselt werden .
Der Begriff "Peptid" bezeichnet eine organische Verbindung aus mindestens zwei, über eine Peptidbindung verknüpften,
Aminosäuren. Er umfasst dabei sowohl Oligopeptide aus bis zu ca. zehn Aminosäuren, als auch Polypeptide aus bis zu ca. 30 Aminosäuren, unabhängig von deren Primär-, Sekundär- oder Tertiärstruktur. Dabei sind sowohl natürlich vorkommende als auch biotechnologisch oder synthetisch hergestellte Verbindungen umfasst. Das erfindungsgemäß verwendete Peptid wird so gewählt, dass es an den Somatostatinrezeptor bindet. Soma- tostatinrezeptor bindende Moleküle, wie beispielsweise Soma- tostatin, Somatostatin-Analoga und -Antagonisten, sind aus der Literatur bekannt (Reubi JC, Maecke HR, 2008; Wadas TJ et al . , 2008). Einige Somatostatinrezeptor-Liganden werden auch zur symptomatischen Behandlung gastrointestinaler Tumore, Ul- cusblutungen oder erosiver Gastritis verwendet. Durch ihre spezifische Bindung an den Somatostatinrezeptor können diese Peptide zum Nachweis von Tumoren eingesetzt werden, die einen Somatostatinrezeptor bilden. Dadurch, dass das Peptid selbst aus Aminosäuren, das heißt aus körpereigenen bzw. körperähnlichen Molekülen aufgebaut ist, ist es für den Patienten sehr gut verträglich. Es ist nicht toxisch und kann natürlich verstoffwechselt , abgebaut und ausgeschieden werden.
Der Begriff "Tumor" bezeichnet eine örtliche Zunahme des Vo¬ lumens eines Gewebes, etwa durch eine entzündliche Anschwel¬ lung oder eine spontane, ungehemmte Neubildung von Zellen. Tumorzellen exprimieren häufig bestimmte Rezeptormoleküle, die auf der Zelloberfläche sitzen und von spezifischen Liganden gebunden werden. Zu diesen Rezeptoren gehören auch Soma- tostatinrezeptoren, die unter anderem in neuroendokrinen Tumorzellen stark exprimiert werden. Somatostatinrezeptoren sind G-Protein gekoppelte Transmembranrezeptoren, die unter anderem auf Zellen der Langerhannschen Inseln, der Schilddrüse und der Niere gefunden wurden, wo sie beispielsweise die Filtrationsrate und die Blutströmung beeinflussen. Insgesamt sind bisher fünf verschiedene humane Somatostatinrezeptoren bekannt. Dadurch, dass Somatostatinrezeptoren in gesundem Gewebe nur in geringen Mengen, in einigen Tumoren aber vergleichsweise stark exprimiert werden, sind sie zum Nachweis dieser Tumore besonders geeignet. Das erfindungsgemäß verwen- dete Peptid bindet spezifisch an den Somatostatinrezeptor und sammelt sich daher an einem Tumor, der den Rezeptor trägt. Das ermöglicht eine zuverlässige Lokalisation des Tumors.
Die Detektion des Peptids und des daran gebundenen Somatosta- tinrezeptors erfolgt über ein integriertes 11C-Kohlenstoff- atom. Beim Zerfall des 11C-Kohlenstoffisotops werden Positro¬ nen, die auch als ß+-Strahlung bezeichnet werden, gebildet. Stoßen die Positronen auf ein Elektron bilden sie zwei Photonen, die sich in einem Winkel von 180°, also genau in entge- gen gesetzter Richtung, von einander entfernen. Die Photonen können detektiert und daraus die Position der Positronenemis¬ sion, bzw. des 11C-Kohlenstoffatoms , berechnet werden. Die Integration eines 11C-Kohlenstoffatom in das erfindungsgemäß verwendete Peptid, ermöglicht es, die Verwendung chemischer, körperfremder Stoffe zu vermeiden. Durch den direkten Einbau des 11C-Kohlenstoffisotops in das Peptid ist die radioaktive Markierung ohne Komplexbildner, wie Diethylentriaminpentaace- tat (DTPA), 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-l, 4, 7, 10-tetra- acetic acid (DOTA) oder Ethylendiamintetraacetat (EDTA) , mög- lieh. Außerdem kann vermieden werden, dass ein radioaktiver Fremdstoff, wie beispielsweise 18Fluor, 133Xenon, oder
68Gallium, in den Organismus eingebracht werden muss. Zur Herstellung eines erfindungsgemäß zu verwendenden Peptids sind insbesondere die Verfahren, die in den Patentanmeldungen DE 10 2009 035 648.7, und DE 10 2009 035 645.2 beschrieben werden, geeignet. Somit kann durch die erfindungsgemäße Ver¬ wendung des Peptids sowohl des Vorhandensein, als auch die Position des Somatostatinrezeptors nachgewiesen und abgebil- det werden. Des Weiteren kann auch die Menge an Peptiden, die sich an einer bestimmten Stelle befindet, quantifiziert wer¬ den .
Ein weiterer Vorteil des direkt mit 11C markierten Peptids liegt in dem günstigen Signal/Hintergrund Verhältnis während der Detektion. Das Peptid bindet spezifisch an den Somatosta- tinrezeptor und bildet mit diesem einen stabilen Komplex, der in das Zytoplasma transportiert werden kann. Freie, ungebun¬ dene Peptide werden dagegen rasch verstoffwechselt und aus dem Organismus ausgeschieden, weil sie von endogenen Enzymen zügig abgebaut werden können. Dadurch entsteht ein starkes und spezifisches Signal an der Position des Somatostatinre¬ zeptors, und das Hintergrundsignal wird minimiert. In einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung weist das Peptid mindestens eine D-Aminosäure auf. Mit Ausnahme des Glycins, besitzen Aminosäuren an ihrem alpha-C-Kohlenstoff- atom ein chirales Zentrum und können daher als Konfigurationsisomere, nämlich als D- oder L-Aminosäure, vorliegen. Kör- pereigene Peptide und Proteine sind weitgehend aus Aminosäu¬ ren in L-Konfiguration aufgebaut. Zudem arbeiten die meisten natürlichen Proteasen und Peptidasen stereoselektiv und verstoffwechseln hauptsächlich L-Aminosäuren . Daher dauert der Abbau von D-Aminosäuren durch körpereigene Enzyme länger als der von L-Aminosäuren. Dieser Umstand kann verwendet werden, um die Halbwertszeit eines Proteins oder Peptids zu ver¬ längern, indem neben L-Aminosäuren auch D-Aminosäuren verwendet werden (Neundorf I et al . , 2008) . Dadurch kann die pharmakologische Clearance, also die Zeit bis das Peptid aus dem Organismus ausgeschieden ist, positiv beeinflusst werden. Bei dem Austausch einzelner L-Aminosäuren gegen ihre D- Konfiguration ist jedoch darauf zu achten, dass die Bin- dungsspezifität des Peptids nicht verändert wird. Eine weite- re Möglichkeit, die pharmakologische Clearance des Peptids zu beeinflussen, besteht darin einzelne der Aminosäuren des Peptids durch nicht natürliche Aminosäuren mit ähnlichen chemischen Eigenschaften zu ersetzen. Die nicht natürlichen Aminosäuren werden langsamer verstoffwechselt , weil die körperei- genen proteolytischen Enzyme speziell an den Abbau natürlicher Aminosäuren angepasst sind. Bei der Modifizierung des Peptids sollten die nicht natürlichen Aminosäuren jedoch so gewählt werden, dass die Bindungsaffinität des Peptids nicht verändert wird. Darüber hinaus sind auch andere chemische Mo- difikationen einzelner Aminosäuren des Peptids möglich, um die Halbwertszeit des Peptids gezielt zu beeinflussen. Bei¬ spielsweise kann die endständige Aminogruppe des Peptids durch eine Isonitrilgruppe ersetz werden. Eine solche Modifi¬ kation reduziert die, von der Aminogruppe vermittelte, Inter- aktion mit proteolytischen Enzymen, ohne die Bindung zwischen dem erfindungsgemäß verwendeten Peptid und dem Somatostatin- rezeptor zu verändern.
In einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung ist das Agens ein Radiopharmakon . Der Begriff "Radiopharmaka" bezeichnet Arzneimittel, die Radionuklide enthalten, deren Strahlung zur Diagnostik und Therapie verwendet wird. Die wichtigsten Anwendungsgebiete sind dabei die Onkologie, Kar¬ diologie und Neurologie, aber auch die Arzneimittelforschung. Als Radionuklide werden Gamma- bzw. Beta-Strahlen emittierende Nuklide, zum Beispiel 133Xenon, "Technetium, 68Gallium, und 18Fluor, verwendet. Sie werden üblicherweise über Kom¬ plexbildner wie DOTA, DTPA oder EDTA an Mono- oder Polysaccharide gebunden. Die Nuklide werden, je nach der Art ihrer Strahlung, mittels Szintigraphie, Single Photon Emission Com- puted Tomography (SPECT) oder Positronen-Emissions- Tomographie (PET) detektiert. Aufgrund ihrer unphysiologi¬ schen Bestandteile können herkömmliche Radiopharmaka jedoch Nebenwirkungen, wie anaphylaktische oder allergische Reaktio¬ nen, im Körper eines Patienten verursachen. Die Verwendung eines Peptids aus körpereigenen Aminosäuren reduziert diese Gefahr deutlich, weil weder das Peptid selbst, noch seine Ab¬ bauprodukte toxisch sind. Zudem ist Kohlenstoff, im Gegensatz zu Technetium oder Xenon, ein im Körper vorkommendes Element, das natürlich verstoffwechselt werden kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform exprimiert der Tumor erhöhte Mengen des Somatostatinrezeptors . Im Vergleich zu ge¬ sundem Gewebe tragen die Zellen verschiedener Tumore besonders hohe Mengen an Somatostatinrezeptoren auf ihrer Oberfläche. Zu diesen zählen zum Beispiel Lungen-, Brust-, und
Schilddrüsenkrebs, Meningeome, Astrozytome und Lymphome, so¬ wie vor allem neuroendokrine und primitive neuroectodermale Tumore .
Gemäß einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung ist das 11C-Kohlenstoffatom ein Carbonylkohlenstoffatom einer Aminosäure. Die Carbonylgruppen sind Teil der Peptidbindungen zwischen den Aminosäuren und liegen im Inneren des Peptids. Dadurch ist gewährleistet, dass das 11C-Kohlenstoffatom nicht vom Peptid abgespalten wird, wie es etwa bei einer Seitenket¬ te einer der Aminosäuren möglich wäre.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das 11C-Kohlenstoffatom das Carbonylkohlenstoffatom der N-terminalen Aminosäure des Peptids. Diese Ausführungsform ist besonders bevorzugt, weil das Peptid direkt nach dem An¬ bringen der 11C-markierten Aminosäure verwendet werden kann. C-Kohlenstoff hat eine Halbwertszeit von nur ca. 20 Minu¬ ten, so dass die Strahlungsdosis desto höher gewählt werden muss, je mehr Zeit zwischen der Synthese des Peptids und sei¬ ner Verwendung liegt. Wird die 11C-Markierung mit der N- terminalen Aminosäure und damit im letzten Schritt der Syn¬ these angebracht, kann das Peptid sofort nach seiner Synthese verwendet werden. Auf diese Weise wird die Zeitspanne zwi¬ schen der Verarbeitung des ^C-Kohlenstoffs und dem Einsatz des Peptids reduziert, so dass der Strahlungsverlust während der Herstellung des Peptids minimiert wird. Deshalb kann die Strahlendosis, die bei der Verarbeitung des ^C-Kohlenstoffs eingesetzt werden muss um eine bestimmte Strahlungsstärke des Produkts zu gewährleisten, entsprechend geringer sein. Die Herstellung wird dadurch kostengünstiger und die Strahlenbe- lastung für das technische Personal, welches das Peptid her¬ stellt, verringert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Radiopharmakon, das ein Peptid mit einem ^C-Kohlenstoffatom umfasst, zur Lo- kalisation eines Tumors, der einen Somatostatinrezeptor exprimiert. Indem ein Peptid, das an den Somatostatinrezeptor bindet und ein ^C-Kohlenstoffatom aufweist, verwendet wird, ist das Radiopharmakon für den Patienten gut verträglich und kann kostengünstig produziert werden.
Das erfindungsgemäße Radiopharmakon bietet daher ein wirt¬ schaftlich und medizinisch vorteilhaftes Agens, um die Posi¬ tion eines Tumors, der einen Somatostatinrezeptor exprimiert, in vivo zu bestimmen. Nachdem das Radiopharmakon einem Pati- enten verabreicht wurde, verteilen sich die darin enthaltenen Peptide in dessen Körper und binden spezifisch an Somatosta- tinrezeptoren . Dadurch sammeln sie sich an den Zellen des Tumors wo sie durch das radioaktive Signal des ^C-Kohlenstoff- atoms nachgewiesen werden. Auf diese Weise wird die Position des Tumors im Körper des Patienten bestimmt.
In einer bevorzugten Ausführungsform exprimiert der Tumor, im Vergleich zu gesundem Gewebe, erhöhte Mengen des Somatosta- tinrezeptors , wie es für verschiedene Tumorarten beobachtet wurde .
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform ist das 11C- Kohlenstoffatom ein Carbonylkohlenstoffatom einer Aminosäure, bevorzugt das Carbonylkohlenstoffatom der N-terminalen Aminosäure des Peptids.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Radiopharmakon ein PET Biomarker. Die PET ist ein etabliertes Verfahren um die Strahlung radioaktiver Elemente zu erfassen und ihre Position zu bestimmen (Massoud TF, Gambhir SS, 2003) . Mit Hilfe von ringförmig um den Patienten angeordneten Detektorgeräten werden Schnittbilder erstellt, auf denen die Zerfallsereig- nisse in ihrer räumlichen Verteilung im Körperinneren dargestellt werden. Im Gegensatz zu den bisher üblichen Szintigra- phie-Verfahren ist durch die ringförmige Anordnung der PET- Detektoren eine exaktere räumliche Lokalisation der Positro¬ nenemission und damit eine wesentlich genauere und detail- liertere Abbildung des Tumors möglich. Die PET ermöglicht es auch, die Menge an markierten Molekülen in einem Gewebe quantitativ zu bestimmen.
Außerdem wird ein Verfahren zur Lokalisation eines Tumors, der einen Somatostatinrezeptor exprimiert, in einem Organismus, offenbart, umfassend die Schritte, a) Bereitstellen ei¬ nes Peptids, b) Verabreichen des Peptids an den Organismus und c) Detektieren des Peptids in dem Organismus mittels Po¬ sitronen-Emissions-Tomographie (PET) . Dabei bindet das Peptid an den Somatostatinrezeptor und weist ein C-Kohlenstoffatom auf .
Mit dem erfindungsgemäß verwendeten Peptid wird ein Soma- tostatinrezeptor im Inneren eines Organismus detektiert und lokalisiert, so dass die Verteilung des Somatostatinrezeptor im Körper eines Patienten beobachtet werden kann. Auf diese Weise kann beispielsweise die Größe oder Ausdehnung einer In¬ fektion oder eines Tumors, der den Somatostatinrezeptor exprimiert, bestimmt werden. Das erfindungsgemäß verwendete
Peptid ist daher hervorragend zur Beobachtung von Verlauf und Erfolg einer Behandlung, sog. Therapiemonitoring, geeignet.
Im Folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfin- dung anhand der beigefügten schematischen Zeichnungen erläutert .
Figur 1 zeigt schematisch die Bindung zwischen einem Peptid 1 und einem Somatostatinrezeptor 4.
Das Peptid 1 umfasst neun Aminosäuren 2, von denen die N- terminale Aminosäure 3 mit einem ^C-Kohlenstoffatom radioak¬ tiv markiert ist. Die radioaktive Markierung ist durch einen Stern (*) dargestellt. Ein Teil des Peptids 1 ist an die schematisch dargestellte Bindungsstelle 5 des Somatostatinre- zeptors 4 gebunden, der sich auf der Oberfläche eines Tumors 18 befindet.
Das 11C-markierte Peptid 1 bindet spezifisch an die Bindungs- stelle 5 des Somatostatinrezeptors 4, nicht aber an andere Moleküle. Das Peptid 1 kann daher zur Detektion des Soma¬ tostatinrezeptors 4 verwendet werden. Die beim Zerfall des ^C-Kohlenstoffatoms abgegebenen Positronen werden mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) nachgewiesen. Der Ort der Positronenemission entspricht dem Ort des Peptids 1 und des daran gebundenen Somatostatinrezeptors 4. Das Peptid 1 kann daher zur Bestimmung der Position eines Tumors 18 verwendet werden, der den Somatostatinrezeptor 4 bildet.
Zur Lokalisation eines Tumors 18 im Rahmen einer Krebsdiagnose wird einem Patienten ein Radiopharmakon verabreicht, welches das 11C-markierte Peptid 1 enthält. Das Peptid 1 bindet spezifisch an den Somatostatinrezeptor 4 und sammelt sich so an dem Tumor 18, dessen Zellen den Somatostatinrezeptor 4 bilden. Diese Anhäufung wird durch PET abgebildet und die Verteilung des Somatostatinrezeptors 4 bzw. die Lokalisation des Tumors 18 im Körper des Patienten bestimmt. Auf diese Art lassen sich auch neu gebildete Metastasen, die den Somatosta- tinrezeptor tragen, mittels PET identifizieren. Außerdem kann die Medikation eines Tumortherapeutikums , zum Beispiel Wirk¬ stoffmenge und Verabreichungsplan, entsprechend der Position, Größe und Verteilung des Tumors 18 angepasst werden. Figur 2 zeigt eine Darstellung eines Peptids mit der Sequenz SEQ ID Nr.: 1 mittels chemischer Formel.
Das Peptid der SEQ ID Nr.: 1 umfasst acht Aminosäuren 2 der folgenden Sequenz: D-Phenylalanin - Cystein - Phenylalanin - D-Tryptophan - Lysin - Threonin - Cystein - Threonin.
Das N-terminale Phenylalanin ist mittels Strukturformel dar¬ gestellt, die folgenden Aminosäuren 2 durch ihren jeweiligen Drei-Buchstaben Code. Aminosäuren in D-Konfiguration sind durch ein (D) angezeigt. Die Sequenz des Peptids ist auch in SEQ ID Nr.: 1 angegeben. Das Carbonylkohlenstoffatom des N- terminalen Phenylalanins ist ein 11C-Kohlenstoffatom, dargestellt durch die Ziffer 11 oberhalb des Carbonylkohlenstoffa- toms . Das Peptid 1 wird mit herkömmlichen Proteinsyntheseverfahren hergestellt und die 11C-markierte N-terminale Aminosäure 3 im letzten Schritt hinzu gefügt, weil die Halbwertszeit des 11C- Kohlenstoffisotops bei nur ca. 20 Minuten liegt. Dadurch dass die Peptidsynthese mit der 11C-markierten Aminosäure abge¬ schlossen wird, kann das Peptid 1 nach der radioaktiven Markierung sofort verwendet werden. Je weniger Zeit zwischen der Markierung und der Verabreichung des Peptids 1 an den Patien- ten liegt, desto geringer kann die Gesamtstrahlendosis ge¬ wählt werden, welcher der Patient ausgesetzt wird.
Die SEQ ID Nr.: 1 entspricht dem Somatostatin-Analogon Octreotid. Octreotid bindet an Somatostatinrezeptoren 4 und simu¬ liert so die Funktion von Somatostatin, unter anderem die Hemmung der Freisetzung von Wachstumshormonen und Peptidhor- monen im Gastrointestinaltrakt . Im Gegensatz zu Somatostatin beträgt die Halbwertszeit von Octreotid ca. 1,5 Stunden. Dies beruht auf dem Austausch der L-Aminosäuren an Position 1 und 4 des Peptids 1 gegen D-Aminosäuren. Ein Austausch dieser Aminosäuren beeinträchtigt nicht die Bindungsspezifität des Peptids 1. Die Verstoffwechselung von D-Aminosäuren ist jedoch langsamer, weil die körpereigenen Proteasen stereospezifisch arbeiten und überwiegend Aminosäuren 2 in L-Konfigu- ration abbauen. Octreotid wird, wie auch andere Somatostatin- Analoga zur symptomatischen Behandlung bei endokrin aktiven gastrointestinalen Tumoren verwendet, da diese Tumore vermehrt Somatostatinrezeptoren 4 bilden. Octreotid bindet spezifisch an den Somatostatinrezeptor 4, vorwiegend an den Somatostatinrezeptor II, der in große Mengen von einigen Tumorzellen gebildet werden. Daher wird ein markiertes Octreotid dazu verwendet, solche Tumorzellen zu lokalisieren. Eine Markierung mittels 11C-Kohlenstoff ist da- bei besonders geeignet, weil sie die physiologische Struktur des Peptids 1 nicht beeinflusst und weder die Verteilung im Gewebe noch die Verträglichkeit des Octreotids beeinträch¬ tigt .
Figur 3 zeigt eine schematische Darstellung (stark vereinfacht nach Faller A, Schünke M, Der Körper des Menschen, Thieme, 2008) eines Blutkreislaufsystems 10 eines Organismus und die Verteilung eines Peptids 1 darin.
Das Blutkreislaufsystem 10 umfasst verschiedene schematisch dargestellte Organe, wie Lunge 12, Herz 13, Leber 14, Darm 15 und Niere 16 und die Hauptadern 11, welche diese Organe ver¬ binden. Das Peptid 1 ist durch Dreiecke entlang der Adern 11 dargestellt. Die Abbauprodukte 17 des Peptids 1 sind durch einzelne Striche innerhalb der Umrisse der Niere 16 darge¬ stellt. Links der Mitte des Blutkreislaufsystems 10 ist zu¬ sätzlich ein Tumor 18 dargestellt, an den vermehrt Somatosta- tinrezeptoren 4 und daran Peptide 1 angelagert sind.
Die Verteilung des Peptids 1 im Blutkreislaufsystem 10 umfasst vier Phasen, die entlang der Darstellung von oben nach unten aufgeführt sind. Phase I: Das Peptid 1 wird in das Blutkreislaufsystem 10 des Organismus injiziert.
Phase II: Über das Blutkreislaufsystem 10 wird das Peptid 1 in die Organe 12, 13, 14, 15, und 16 des Organismus transpor- tiert.
Phase III: Das zirkulierende Peptid 1 bindet spezifisch an die Bindungsstelle 5 des Somatostatinrezeptors 4 und sammelt sich an dem Tumor 18, weil dieser den Somatostatinrezeptor 4 produziert .
Phase IV: Nicht gebundenes Peptid 1 wird schnell verstoff- wechselt und enzymatisch abgebaut. Der Organismus unterschei¬ det nicht zwischen eigenen Peptiden und dem Peptid 1, weil es aus Aminosäuren 2, 3 aufgebaut ist, die den körpereigenen Molekülen entsprechen. Die Abbauprodukte 17 des Peptids 1 und der Aminosäuren 2, 3 sammeln sich vorwiegend in der Niere 16 von wo aus sie über die Blase und den Harnleiter ausgeschie¬ den werden.
Referenzen :
Faller A, Schünke M; Der Körper des Menschen; Thieme-Verlag; 2008
Massoud TF, Gainbhir SS; Molecular imaging in living subjects: seeing fundamental biological processes in a new light; Genes Dev. 2003 Mar 1; 17 (5) : 545-80. Neundorf I, Rennert R, Franke J, Közle I, Bergmann R; De- tailed analysis concerning the biodistribution and metabolism of human calcitonin-derived cell-penetrating peptides; Bio- conjug Chem. 2008 Aug; 19 (8) : 1596-603. eubi JC, Maecke HR; Peptide-based probes for cancer imaging; J Nucl Med, 2008 Nov; 49 (11) : 1735-8.
Wadas TJ, Eiblmaier M, Zheleznyak A, Sherman CD, Ferdani R, Liang K, Achilefu S, Anderson CJ; Preparation and bio1ogica1 evaluation of 64Cu-CB-TE2A-sst2-ANT, a so atostatin antago- nist for PET imaging of somatostatin receptor-positive tu- mors; J Nucl Med. 2008 Nov; 49 (11) : 1819-27.

Claims

Verwendung eines Peptids (1) zur Herstellung eines Agens zur Detektion eines Tumors (18), der einen Somatostatin- rezeptor (4) exprimiert,
dadurch gekennzeichnet ,
dass das Peptid (1) an den Somatostatinrezeptor (4) bindet und ein 11C-Kohlenstoffatom aufweist, wobei das 11C- Kohlenstoffatom das Carbonylkohlenstoffatom einer Aminosäure (2), vorzugsweise der N-terminalen Aminosäure (3) des Peptids (1) ist.
Verwendung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet ,
dass das Peptid (1) mindestens eine D-Aminosäure (2) aufweist .
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet ,
dass das Agens ein Radiopharmakon ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet ,
dass der Tumor (18), im Vergleich zu gesundem Gewebe, erhöhte Mengen des Somatostatinrezeptors (4) exprimiert.
Radiopharmakon zur Lokalisation eines Tumors (18), der einen Somatostatinrezeptor (4) exprimiert, umfassend ein Peptid (1),
dadurch gekennzeichnet ,
dass das Peptid (1) an den Somatostatinrezeptor (4) bindet und ein 11C-Kohlenstoffatom aufweist wobei das 11C- Kohlenstoffatom das Carbonylkohlenstoffatom einer Amino- säure (2), vorzugsweise der N-terminalen Aminosäure (3) des Peptids (1) ist.
Radiopharmakon nach Anspruch 5,
dadurch gekennzeichnet,
dass der Tumor (18), im Vergleich zu gesundem Gewebe, erhöhte Mengen des Somatostatinrezeptors (4) exprimiert
Radiopharmakon nach einem der Ansprüche 5 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
dass es ein Positronen-Emissions-Tomographie (PET) Bio- marker ist.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009035645A1 (de) 2009-07-29 2011-02-03 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung eines radioaktiv markiertren Peptids
DE102009035648B3 (de) 2009-07-29 2011-03-17 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung eines radioaktiv markierten Carboxylats sowie die Verwendung einer Mikroelektrode zur elektrochemischen Synthese eines radioaktiv markierten Carboxylats

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5139678B2 (ja) * 2003-07-24 2013-02-06 ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ 安定な放射性医薬品組成物およびその製法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009035645A1 (de) 2009-07-29 2011-02-03 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung eines radioaktiv markiertren Peptids
DE102009035648B3 (de) 2009-07-29 2011-03-17 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung eines radioaktiv markierten Carboxylats sowie die Verwendung einer Mikroelektrode zur elektrochemischen Synthese eines radioaktiv markierten Carboxylats

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MASSOUD TF, GAMBHIR SS: "Molecular imaging in living subjects: seeing fundamental biological processes in a new light;", GENES DEV., vol. 17, no. 5, 1 March 2003 (2003-03-01), pages 545 - 80, XP007905304, DOI: doi:10.1101/gad.1047403
NEUNDORF I, RENNERT R, FRANKE J, KÖZLE I, BERGMANN R: "Detailed analysis concerning the biodistribution and metabolism of human calcitonin-derived cell-penetrating peptides", BIOCONJUG CHEM., vol. 19, no. 8, August 2008 (2008-08-01), pages 1596 - 603, XP002575961, DOI: doi:10.1021/bc800149f
REUBI :JC, MAECKE HR: "Peptide-based probes for cancer imaging", J NUCL MED., vol. 49, no. 11, November 2008 (2008-11-01), pages 1735 - 8, XP002684084, DOI: doi:10.2967/JNUMED.108.053041
WADAS TJ, EIBLMAIER M, ZHELEZNYAK A, SHERMAN CD, FERDANI R, LIANG K, ACHILEFU S, ANDERSON CJ: "Preparation and biological evaluation of 64Cu-CB-TE2A-sst2-ANT, a somatostatin antagonist for PET imaging of somatostatin receptor-positive tumors", J NUCL MED., vol. 49, no. 11, November 2008 (2008-11-01), pages 1819 - 27

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