WO2012010788A1 - Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane - Google Patents

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Christine Biencourt
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Julia Mateos-Caro
Philippe Vayron
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    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates generally to the preparation of amino benzoyl benzofuran derivatives.
  • the invention relates to a process for the preparation of 5-amino-benzoylbenzofuran derivatives of general formula:
  • R 1 is hydrogen or alkyl and R 2 is hydrogen, alkyl, alkoxy or dialkylaminoalkoxy.
  • R 1 represents, in particular, a linear or branched C 1 -C 8 alkyl group, in particular a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl, and butyl or tert-butyl,
  • R 2 represents in particular a linear or branched C 1 -C 8 alkyl group, especially a group C 1 -C 4 linear or branched alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl; a linear or branched C 1 -C 6 alkoxy group, in particular a linear or branched C 1 -C 4 alkoxy group such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-hydroxy, n-butoxy, sec-butoxy or tert-butoxy; still a dialkylaminoalkoxy group in which each linear or branched alkyl group is C 1 -C 5 and the linear or branched alkoxy group is C 1 -C 5 in which each linear or branched alkyl group is C 1 -C 4 such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl
  • R 1 is n-butyl and R 2 is 3- (di-n-butylamino) propoxy.
  • this method requires the isolation of Compound A from its formation medium, the isolation of this compound, usually in the form of its oxalate, thus constituting an additional step in the preparation of dronedarone.
  • aminoalkoxybenzoyl-benzofuran derivatives of EP 0 471 609 in particular dronedarone, may be synthesized, therefore, in the very medium for forming the appropriate compound of formula I.
  • the 5-amino-benzofuran derivatives of formula I can be prepared by reducing a 5-nitro-benzofuran derivative of general formula:
  • R 1 and R 2 have the same meaning as above, by means of a hydrogen transfer agent, in the presence of palladium-carbon as catalyst and in an ether or a mixture of ethers as solvent, which forms the compounds desired.
  • R 1 is preferably n-butyl and R 2 is preferably 3- (di-n-butylamino) propoxy.
  • the invention relates to a process for the preparation of sulphonamido-benzofuran derivatives of general formula:
  • R 1 and R 2 have the same meaning as above and R 3 represents an alkyl group, the process according to which:
  • a 5-nitro-benzofuran derivative of formula II is reduced by means of a hydrogen transfer agent, in the presence of palladium-carbon as a catalyst and in an ether or a mixture of ethers as solvent, to form a reaction medium containing a 5-amino-benzoyl-benzofuran derivative of formula I, above, in free base form, b) treating the reaction medium containing the 5-amino-benzoyl-benzofuran derivative of formula I in the form of of free base obtained above, with a halide of general formula:
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula III can be recovered from its forming medium, for example by crystallization.
  • R 3 represents in particular a linear or branched C 1 -C 6 alkyl group, in particular a C 1 -C 4 linear or branched alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, n-butyl or tert-butyl.
  • R 1 is n-butyl
  • R 2 is 3- (di-n-butylamino) propoxy
  • R 3 is methyl in formula III above.
  • the reduction by hydrogen transfer according to the invention is usually carried out in an ether or a mixture of ethers as a solvent, unlike the state of the art where this type of reaction is generally carried out in an alcohol.
  • This reduction in an ether or a mixture of ethers allows a significant chemo-selectivity of the nitro function to the detriment of the ketone function also present and which is also likely to reduce alcohol.
  • This selective reduction of the nitro function therefore avoids the isolation of the compound of formula I in any way, in particular by transformation. of this compound, obtained in basic form, into a salt easily separable from its formation medium.
  • the ether used as a solvent is usually a dialkyl ether such as methyl tert-butyl ether or a cyclic ether, for example tetrahydrofuran, while the mixture of ethers generally corresponds to a mixture of dialkyl ether and cyclic ether, for example a mixture methyl tert-butyl ether and tetrahydrofuran.
  • Methyl tert-butyl ether represents a particularly preferred solvent in the context of the present invention, in particular for the preparation of Compound A and subsequently of dronedarone.
  • the hydrogen transfer agent is a formate, preferably ammonium formate or phosphinate, especially sodium phosphinate.
  • This hydrogen transfer agent is used in excess of the compound of formula II, this excess being up to 3 to 5 equivalents of hydrogen transfer agent per equivalent of compound of formula II or more.
  • 5 or approximately 5 equivalents of hydrogen transfer agent per equivalent of compound of formula II for example 5 or approximately 5 equivalents of dissolved hydrogen transfer agent, for example in a volume of water, are used.
  • 5 equivalents of dissolved ammonium formate are used, for example, in one volume of water.
  • the reduction can take place at room temperature. However, this is generally undertaken by heating the reaction medium to a temperature ranging from up to, for example, 50 ° C to 60 ° C, preferably at a temperature of the order of 40 ° C, in particular at 40 ° C.
  • the invention also relates to a process for the preparation of 2-n-butyl-3- ⁇ 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl ⁇ - 5-amino-benzofuran, in which 2-n-butyl-3- ⁇ 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl ⁇ -5-nitro-benzofuran is reduced by means of formate d ammonium or sodium phosphinate as a hydrogen transfer agent, in the presence of palladium on carbon as catalyst and in methyl tert-butyl ether or a mixture of methyl tert-butyl ether and tetrahydrofuran as solvent, to form a reaction medium containing 2-n-butyl-3- ⁇ 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl ⁇ -5-amino-benz
  • the invention relates to a process for the preparation of 2-n-butyl-3- ⁇ 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl 5-methanesulfonamido-benzofuran or dronedarone and its pharmaceutically acceptable salts, the process according to which:
  • the pharmaceutically acceptable salt of dronedarone can be recovered from its formation medium, for example by crystallization.
  • the complex formed by a 5-nitro-benzofuran derivative of formula II, a hydrogen transfer agent, palladium on carbon and an ether or a mixture of ethers as a solvent is particularly interesting as a reaction medium for the preparation of various compounds including the compounds of formula I and those of formula III above.
  • Another object of the invention relates to a reaction medium, characterized in that it is formed:
  • an ether such as methyl tert-butyl ether or a mixture of ethers such as a mixture of methyl tert-butyl ether and tetrahydrofuran, as solvent.
  • the mixture is cooled to 23 ° C. (+/- 2 ° C.) and the palladium-based carbon is then filtered, which is then washed with methyl tert-butyl ether and water. Then decanted, at room temperature, the organic phase is washed with some water. These settling and washing operations are then repeated once more. The mixture is again decanted and the solution is concentrated at 40 ° C. under vacuum. The concentrate is then diluted with tetrahydrofuran to provide 3.47 kg of a solution of the desired compound in a mixture of methyl tert-butyl ether and tetrahydrofuran.
  • the nitro function of the compound of formula II can be reduced in a standard reactor, which avoids the need to operate with hydrogen under pressure in a hydrogenation apparatus.
  • the quality of the compound of formula I in base form is significantly improved since there is a formation of different impurities in fewer numbers and lower contents. This advantage makes it possible to avoid the preparation and isolation of the oxalate of the compound of formula I, an operation which poses numerous problems on an industrial scale.
  • non-isolated compounds of formula I in a process for the preparation of the derivatives pharmacologically active aminoalkoxybenzoyl-benzofuran of patent EP 0 471 609 and in particular in a process for the preparation of the compounds of formula III above, makes it possible to very significantly improve the yield of this process.
  • the overall yield of its synthesis, from its corresponding 5-nitro-benzofuran derivative amounts to 60% according to the state of the art to 95% by implementation of the chemo process. -selective of the invention. This improvement is related in particular to the absence of isolation of the oxalate of the compound of formula I and the associated losses.

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Abstract

L' invention se rapporte à un procédé de préparation de dérivés de 5-amino-benzoyl-benzofurane de formule (I), dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy ou dialkylaminoalkoxy, par réduction d'un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule (II) au moyen d'un agent de transfert d'hydrogène, en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans un éther ou un mélange d' éther comme solvant.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES D' AMINQ-BENZOYL-
BENZOFURANE
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à la préparation de dérivés d' amino-benzoyl- benzofurane .
Plus précisément, 1 ' invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés de 5-amino-benzoyl- benzofurane de formule générale :
Figure imgf000003_0001
I dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy ou dialkylaminoalkoxy.
Dans la formule I ci-dessus :
· Ri représente en particulier un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle,
· R2 représente en particulier un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cs notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ; un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en Ci-Cs notamment un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isoproxy, n-butoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy ou encore un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Ci-Cs et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en Ci-Cs notamment dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 tel que méthoxy, éthoxy, n- propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy ou tert- butoxy .
De préférence, Ri représente n-butyle et R2 représente 3- (di-n-butylamino) -propoxy.
Les composés de formule I ci-dessus sont, pour la plupart, des composés décrits dans le brevet EP 0 471 609 où ils sont présentés comme des produits intermédiaires pour la préparation finale de dérivés aminoalkoxybenzoyl- benzofurane utiles pour leurs applications thérapeutiques dans le domaine cardiovasculaire .
Parmi ces dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane, le 2-n-butyl-3- { 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl}-5- méthanesulfonamido-benzofurane, communément dénommé dronédarone, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, s'est montré particulièrement intéressant notamment comme agent antiarythmique. On a rapporté dans le susdit brevet EP 0 471 609, un procédé pour la préparation de la dronédarone, procédé selon lequel le 2-n-butyl-3- { 4- [3- (di-n-butylamino) - propoxy] -benzoyl } -5-nitro-benzofurane est réduit sous pression avec l'hydrogène en présence d'oxyde de platine comme catalyseur pour former le 2-n-butyl-3- { 4- [3- (di-n- butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5-amino-benzofurane (ci- après Composé A) lequel est ensuite traité avec le chlorure de méthanesulfonyle, en présence d'un accepteur d'acide, pour donner le composé désiré. Selon ce procédé, la dronédarone a pu être obtenue avec un rendement global de l'ordre de 60% au départ du dérivé 5-nitro- benzofurane .
Toutefois, ce procédé n'est pas dépourvu d' inconvénients inhérents notamment au type de réaction utilisée dans la formation du Composé A, à savoir une hydrogénation sous pression qui comporte un risque industriel .
D'autre part, cette méthode nécessite d'isoler le Composé A à partir de son milieu de formation, l'isolement de ce composé, habituellement sous la forme de son oxalate, constituant par conséquent une étape supplémentaire dans la préparation de la dronédarone.
La recherche d'un procédé de préparation industriel capable de pallier ces inconvénients tout en offrant des rendements importants en Composé A ainsi qu'une mise en œuvre facilitée de celui-ci, de manière à produire des rendements significativement supérieurs en dronédarone par rapport au procédé antérieur, reste par conséquent d'un intérêt incontestable. Or, on a maintenant trouvé que le Composé A peut être préparé selon un procédé impliquant une réduction sélective de sa fonction nitro par rapport à sa fonction cétone. Cette réduction sélective élimine, par conséquent, la nécessité d'isoler ce Composé A via son oxalate lors de la synthèse finale de la dronédarone laquelle peut être obtenue de cette manière avec des rendements globaux supérieurs à 90% à partir du dérivé 5-nitro-benzofurane de départ.
Les dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane du brevet EP 0 471 609, en particulier la dronédarone, pourront être synthétisés, par conséquent, dans le milieu même de formation du composé approprié de formule I .
Selon un premier objet de l'invention, les dérivés de 5-amino-benzofurane de formule I peuvent être préparés en réduisant un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule générale :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment, au moyen d'un agent de transfert d'hydrogène, en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans un éther ou un mélange d'éthers comme solvant, ce qui forme les composés désirés. Dans la formule II ci-dessus, Ri représente, de préférence, n-butyle et R2 représente, de préférence, 3- (di-n-butylamino) -propoxy.
En outre, selon un autre de ses objets, l'invention se rapporte à un procédé de préparation de dérivés de suifonamido-benzofurane de formule générale :
Figure imgf000007_0001
ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle, procédé selon lequel :
a) on réduit un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule II au moyen d'un agent de transfert d'hydrogène, en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans un éther ou un mélange d'éthers comme solvant, pour former un milieu réactionnel contenant un dérivé de 5-amino-benzoyl-benzofurane de formule I, ci-dessus, sous forme de base libre, b) on traite le milieu réactionnel contenant le dérivé de 5-amino-benzoyl-benzofurane de formule I sous forme de base libre obtenu précédemment, avec un halogénure de formule générale :
Hal-S02-R3 IV dans laquelle Hal représente un halogène tel que chlore et R3 a la même signification que précédemment, en présence d'un agent basique, pour obtenir les composés désirés sous forme de base libre que l'on fait réagir, si nécessaire, avec un acide organique ou inorganique pour former un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé désiré.
Par la suite, le sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule III peut être récupéré de son milieu de formation, par exemple par cristallisation.
Dans la formule III ci-dessus, R3 représente en particulier un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- Ce notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle ou tert-butyle .
De préférence, Ri représente n-butyle, R2 représente 3- (di-n-butylamino) -propoxy et R3 représente méthyle dans la formule III ci-dessus.
La réduction par transfert d'hydrogène selon l'invention est réalisée habituellement dans un éther ou un mélange d'éthers comme solvant contrairement à l'état de la technique où ce type de réaction s'opère généralement dans un alcool . Cette réduction dans un éther ou un mélange d'éthers permet notamment une importante chimio-sélectivité de la fonction nitro au détriment de la fonction cétone également présente et qui elle aussi est susceptible d'une réduction en alcool. Cette réduction sélective de la fonction nitro évite, par conséquent, l'isolement du composé de formule I de quelque manière que ce soit notamment par transformation de ce composé, obtenu sous forme basique, en un sel aisément séparable de son milieu de formation.
L'éther utilisé comme solvant est habituellement un dialkyléther tel que le méthyl tert-butyl éther ou encore un éther cyclique par exemple le tétrahydrofurane tandis que le mélange d'éthers correspond généralement à un mélange de dialkyléther et d' éther cyclique par exemple un mélange de méthyl tert-butyléther et de tétrahydrofurane .
Le méthyl tert-butyl éther représente un solvant particulièrement préféré dans le cadre de la présente invention, en particulier pour la préparation du Composé A et subséquemment de la dronédarone .
Habituellement, l'agent de transfert d'hydrogène est un formiate, de préférence le formiate d'ammonium ou un phosphinate, en particulier le phosphinate de sodium. Cet agent de transfert d'hydrogène est utilisé en excès par rapport au composé de formule II, cet excès pouvant atteindre de 3 à 5 équivalents d'agent de transfert d'hydrogène par équivalent de composé de formule II ou davantage. Préférentiellement , on utilise 5 ou environ 5 équivalents d'agent de transfert d'hydrogène par équivalent de composé de formule II, par exemple 5 ou environ 5 équivalents d'agent de transfert d'hydrogène dissous par exemple dans un volume d'eau. En particulier, on utilise 5 équivalents de formiate d'ammonium dissous par exemple dans un volume d'eau.
La réduction peut avoir lieu à température ambiante. Toutefois, celle-ci est généralement entreprise par chauffage du milieu réactionnel à une température allant jusqu'à par exemple 50°C à 60 °C, de préférence à une température de l'ordre de 40 °C, en particulier à 40 °C.
Selon un de ses aspects particuliers, l'invention se rapporte, en outre, à un procédé de préparation du 2-n- butyl-3- {4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5- amino-benzofurane, procédé selon lequel on réduit le 2-n- butyl-3- {4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5- nitro-benzofurane au moyen de formiate d'ammonium ou de phosphinate de sodium comme agent de transfert d'hydrogène, en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans le méthyl tert-butyl éther ou un mélange de méthyl tert-butyl éther et de tétrahydrofurane comme solvant, pour former un milieu réactionnel contenant le 2-n-butyl-3- { 4- [ 3- (di-n-butylamino) - propoxy] -benzoyl } -5-amino-benzofurane sous forme de base libre .
D'autre part, selon un autre de ses aspects particuliers, l'invention se rapporte à un procédé de préparation du 2-n-butyl-3- { 4- [ 3- (di-n-butylamino) - propoxy] -benzoyl } -5-méthanesulfonamido-benzofurane ou dronédarone ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables, procédé selon lequel :
a) on réduit le 2-n-butyl-3- { 4- [ 3- (di-n-butylamino) - propoxy] -benzoyl } -5-nitro-benzofurane, au moyen de formiate d'ammonium ou de phosphinate de sodium comme agent de transfert d'hydrogène, en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans le méthyl tert-butyl éther ou un mélange de méthyl tert-butyl éther et de tétrahydrofurane comme solvant, pour former un milieu réactionnel contenant le 2-n-butyl- 3- { 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5-amino- benzofurane sous forme de base libre,
b) on traite le milieu réactionnel contenant le 2-n- butyl-3- {4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5- amino-benzofurane sous forme de base libre obtenu précédemment, avec un halogénure de méthanesulfonyle en présence d'un agent basique, pour obtenir la dronédarone sous forme basique que l'on fait réagir, si nécessaire, avec un acide organique ou inorganique pour former un sel pharmaceutiquement acceptable de dronédarone.
Par la suite, le sel pharmaceutiquement acceptable de dronédarone peut être récupéré de son milieu de formation, par exemple par cristallisation.
A la lumière de la description qui précède, l'ensemble formé par un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule II, un agent de transfert d'hydrogène, le charbon palladié et un éther ou un mélange d'éthers comme solvant, se révèle particulièrement intéressant comme milieu réactionnel pour la préparation de divers composés notamment les composés de formule I et ceux de formule III ci-dessus.
En conséquence, un autre objet de l'invention concerne un milieu réactionnel, caractérisé en ce qu'il est formé :
a) d'un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule II, en particulier un dérivé de formule II dans laquelle Ri représente n-butyle et I représente 3- (di-n-butylamino) -propoxy,
b) d'un agent de transfert d'hydrogène tel que le formiate d'ammonium ou le phosphinate de sodium, c) de charbon palladié,
d) d'un éther tel que le méthyl tert-butyl éther ou d' un mélange d'éthers tel qu'un mélange de méthyl tert-butyl éther et de tétrahydrofurane, comme solvant .
L'exemple non limitatif suivant illustre la préparation d'un composé de formule I selon le procédé de l'invention ainsi que sa mise en œuvre dans la synthèse de la dronédarone.
EXEMPLE a) 2-n-Butyl-3- {4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl } - 5-amino-benzofurane (Composé A ou composé de formule I: Ri = n-C4H9 ; R2 = 3- (di-n-butylamino) -propoxy)
Dans un réacteur de 5 L, on charge, à température ambiante, 3,33 kg d'une solution à 30% de 2-n-butyl-3- { 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl }-5-nitro- benzofurane (composé de formule II) et 0,05 kg de charbon palladié (Pd/C) sec. Sous agitation, on chauffe l'ensemble à 40°C puis on ajoute, en 2 H environ, une solution de 0,62 kg (5 équivalents) de formiate d'ammonium dans 0,62 kg d'eau. On maintient alors la température du milieu réactionnel à 40°C (+/-2°C) pendant 15 H tout en contrôlant l'évolution de la réaction par chromatographie en phase liquide. Dès que la réduction est terminée, on refroidit à 23°C (+/-2°C) puis on filtre le charbon palladié qui subit alors un lavage avec du méthyl tert-butyl éther et de l'eau. On décante puis, à la température ambiante, on lave la phase organique avec de l'eau. On renouvelle ensuite une fois ces opérations de décantation et de lavage. On procède à une nouvelle décantation et on concentre la solution à 40 °C sous vide. On dilue ensuite le concentrât avec du tétrahydrofurane, ce qui fournit 3,47 kg d'une solution du composé désiré dans un mélange de méthyl tert-butyl éther et de tétrahydrofurane .
Rendement estimé : 99% b) Chlorhydrate de dronédarone (chlorhydrate du composé de formule III : Ri= n-C^g ; R2= 3- (di-n-butylamino) - propoxy ; R3= CH3)
Dans un réacteur de 5 L, on charge, à température ambiante, les 3,47 kg de solution du Composé A dans un mélange de méthyl tert-butyl éther et de tétrahydrofurane obtenue précédemment. Sous agitation, on ajoute ensuite, en 1H, le chlorure de méthanesulfonyle en maintenant la température du milieu réactionnel inférieure à 30 °C. On refroidit à 25°C puis on coule une solution d'ammoniaque, la température du milieu réactionnel étant maintenue à 25°C. On contrôle la fin de la réaction par chromatographie en phase liquide. Au milieu réactionnel maintenu à 30°C, on additionne alors de l' 'eau et du méthyl tert-butyl éther et on maintient une agitation durant 15 min. Après décantation, on procède à un lavage de celle-ci d'abord avec une solution d'eau saline. On maintient sous agitation durant 10 min. à 28°C, puis on décante et on concentre à 45°C sous vide. On ajoute alors de 1 ' isopropanol et on concentre à 50°C sous vide. On ajoute à nouveau de l' isopropanol et on concentre à nouveau à 50°C sous vide. On ajuste le milieu réactionnel par ajout de 2,03 kg d' isopropanol de façon à obtenir 3,62 kg d'une solution, dans l' isopropanol, du composé désiré sous forme de base. On chauffe cette solution à 50°C, puis on ajoute 0,225 kg d'acide chlorhydrique au milieu réactionnel maintenu à la température de 50 °C à 55°C, puis on amorce la cristallisation du chlorhydrate désiré par ajout de chlorhydrate de dronédarone au milieu réactionnel. On filtre ensuite et on lave le gâteau de filtration avec de l' isopropanol, ce qui fournit le chlorhydrate désiré que l'on sèche à 45°C sous vide pour obtenir 1,12 kg de chlorhydrate de dronédarone sec.
Rendement global (par rapport au composé I) : 96%
Le procédé selon l'invention présente des avantages incontestables par rapport à la méthode décrite dans le brevet EP 0 471 609 ou la demande de brevet WO 2002/048078.
En effet, la fonction nitro du composé de formule II peut être réduite dans un réacteur standard, ce qui évite la nécessité d'opérer avec l'hydrogène sous pression dans un appareil à hydrogénation. D'autre part, la qualité du composé de formule I sous forme de base se trouve significativement améliorée puisque l'on enregistre une formation d'impuretés différentes en moindre nombre et en teneurs plus faibles. Cet avantage permet d'éviter la préparation et l'isolement de l'oxalate du composé de formule I, opération qui pose de nombreux problèmes à l'échelle industrielle.
En outre, la mise en œuvre des composés non isolés de formule I dans un procédé de préparation des dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane pharmacologiquement actifs du brevet EP 0 471 609 et notamment dans un procédé de préparation des composés de formule III ci-dessus, permet d'améliorer très significativement le rendement de ce procédé. Dans le cas particulier de la dronédarone, le rendement global de sa synthèse, à partir de son dérivé 5-nitro-benzofurane correspondant, s'élève de 60% selon l'état de la technique à 95% par mise en œuvre du procédé chimio-sélectif de l'invention. Cette amélioration est liée notamment à l'absence d'isolement de l'oxalate du composé de formule I et aux pertes y associées.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de dérivés de 5-amino-benzoyl- benzofurane de formule générale :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy ou dialkylaminoalkoxy, caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule générale :
Figure imgf000016_0002
dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment, au moyen d'un agent de transfert d'hydrogène, en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans un éther ou un mélange d'éthers comme solvant, ce qui forme les composés désirés.
2. Procédé de préparation de dérivés sulfonamido- benzofurane de formule générale :
Figure imgf000017_0001
III ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy ou dialkylaminoalkoxy et R3 représente un groupe alkyle, caractérisé en ce que :
a) l'on réduit un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule générale :
Figure imgf000017_0002
II dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment, au moyen d'un agent de transfert d'hydrogène, en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans un éther ou un mélange d'éthers comme solvant, pour former un milieu réactionnel contenant un dérivé de 5-amino-benzoyl-benzofurane, sous forme de base libre, de formule générale :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment,
b) l'on traite le milieu réactionnel contenant le dérivé 5-amino-benzoyl-benzofurane de formule I sous forme de base libre obtenu précédemment, avec un halogénure de formule générale :
Hal-S02-R3 IV dans laquelle Hal représente un halogène et R3 a la même signification que précédemment, en présence d'un agent basique, pour obtenir les composés désirés sous forme de base libre que l'on fait réagir, si nécessaire, avec un acide organique ou inorganique pour former un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé désiré.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que :
• Ri représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C8,
• R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C8, un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en Ci-Ce ou un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Ci-Ce et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en Ci-Ce, • R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Ce .
4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que :
• Ri représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4,
• R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ou un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C1-C4,
• R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Ri représente n-butyle, R2 représente 3- (di-n-butylamino) -propoxy et R3 représente méthyle .
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'agent de transfert d'hydrogène est un formiate ou un phosphinate.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le formiate est le formiate d'ammonium et le phosphinate est le phosphinate de sodium.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'agent de transfert d'hydrogène est utilisé en excès par rapport au composé de formule
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent de transfert d'hydrogène est utilisé à raison de 5 équivalents par équivalent de composé de formule II.
10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'éther est un dialkyléther, un éther cyclique ou un mélange de ceux-ci.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le dialkyléther est le méthyl tert-butyl éther et l'éther cyclique est le tétrahydrofurane .
12. Procédé selon l'un des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que la réduction à lieu à une température allant de la température ambiante à 50 °C à 60°C.
13. Procédé selon l'une des revendications 1 et 3 à 12 pour la préparation du 2-n-butyl-3- { 4- [ 3- (di-n- butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5-amino-benzofurane, caractérisé en ce que l'on réduit le 2-n-butyl-3- { 4- [ 3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5-nitro-benzofurane, au moyen de formiate d'ammonium ou de phosphinate de sodium comme agent de transfert d'hydrogène, en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans le méthyl tert-butyl éther ou un mélange de méthyl tert-butyl éther et de tétrahydrofurane comme solvant, pour former le 2-n- butyl-3- {4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5- amino-benzofurane sous forme de base libre.
14. Procédé selon l'une des revendications 2 et 3 à 12 pour la préparation du 2-n-butyl-3- { 4- [ 3- (di-n- butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5-méthanesulfonamido- benzofurane ou dronédarone ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que : a) l'on réduit le 2-n-butyl-3- { 4- [ 3- (di-n- butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5-nitro-benzofurane, au moyen de formiate d'ammonium ou de phosphinate de sodium comme agent de transfert d'hydrogène, en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans le méthyl tert- butyl éther ou un mélange de méthyl tert-butyl éther et de tétrahydrofurane comme solvant, pour former le 2-n- butyl-3- {4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5- amino-benzofurane sous forme de base libre,
b) l'on traite le milieu réactionnel contenant le 2- n-butyl-3- {4- [3- (di-n-butylamino ) -propoxy] -benzoyl } -5- amino-benzofurane sous forme de base libre obtenu précédemment, avec un halogénure de méthanesulfonyle en présence d'un agent basique, pour obtenir la dronédarone sous forme basique que l'on fait réagir, si nécessaire, avec un acide organique ou inorganique pour former un sel pharmaceutiquement acceptable de dronédarone.
15. Milieu réactionnel, caractérisé en ce qu'il est formé :
a) d'un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule générale :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy ou dialkylaminoalkoxy,
c) d'un agent de transfert d'hydrogène, d) de charbon palladié,
e) d'un éther ou d'un mélange d'éthers, comme solvant 16. Milieu réactionnel selon la revendication 1 caractérisé en ce que Ri représente n-butyle et représente 3- (di-n-butylamino) -propoxy.
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Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102690250A (zh) * 2012-05-08 2012-09-26 郑州明泽医药科技有限公司 决奈达隆中间体及其制备方法
US8501971B2 (en) 2009-12-08 2013-08-06 Sanofi Process for the preparation of dronedarone
US8748636B2 (en) 2010-07-21 2014-06-10 Sanofi Process for preparing benzofuran derivatives substituted at position 5
US9174959B2 (en) 2011-03-29 2015-11-03 Sanofi Process for preparation of dronedarone by N-butylation
US9174958B2 (en) 2010-06-18 2015-11-03 Sanofi Process for the preparation of dronedarone
US9193703B2 (en) 2011-03-29 2015-11-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by mesylation
US9221778B2 (en) 2012-02-13 2015-12-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
US9221777B2 (en) 2012-01-20 2015-12-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
US9238636B2 (en) 2012-05-31 2016-01-19 Sanofi Process for preparation of dronedarone by Grignard reaction
US9249119B2 (en) 2012-02-14 2016-02-02 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
US9334254B2 (en) 2010-03-30 2016-05-10 Sanofi Process for preparing sulfonamidobenzofuran derivatives
US9382223B2 (en) 2012-02-22 2016-07-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
US9499507B2 (en) 2011-11-29 2016-11-22 Sanofi Method for preparing 5-amino-benzoyl-benzofuran derivatives

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP1000010A2 (en) 2010-01-08 2011-11-28 Sanofi Sa Process for producing dronedarone
CN104892553B (zh) * 2015-04-27 2017-06-20 惠州信立泰药业有限公司 一种盐酸决奈达隆的晶体及其制备方法和含有该晶体的药物组合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0471609A1 (fr) 1990-08-06 1992-02-19 Sanofi Dérivés de Benzofuranne, Benzothiophène, Indole ou Indolizine, leur procédé de préparation ainsi que les compositions les contenant
WO2002048078A1 (fr) 2000-12-11 2002-06-20 Sanofi-Synthelabo Chlorhydrate du 2-butyl-3-(4-'3-(dibutylamino)propoxy!benzoyl)-5-nitro-benzofurane et sa preparation
WO2002048132A1 (fr) * 2000-12-11 2002-06-20 Sanofi-Synthelabo Derive de methanesulfonamido-benzofurane, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1984333E (pt) * 2006-02-03 2012-07-16 Bionomics Ltd Benzofuranos, benzotiofenos, benzoselenofenos e indóis substituídos e sua utilização como inibidores da polimerização da tubulina
GB0719180D0 (en) * 2007-10-02 2007-11-14 Cambrex Karlskoga Ab New process
UY32657A (es) 2009-05-27 2010-12-31 Sanofi Aventis Procedimiento para la fabricación de productos intermedios de dronedarona
TW201107303A (en) 2009-05-27 2011-03-01 Sanofi Aventis Process for the production of benzofurans
HUP0900759A2 (en) 2009-12-08 2011-11-28 Sanofi Aventis Novel process for producing dronedarone
HUP1000010A2 (en) 2010-01-08 2011-11-28 Sanofi Sa Process for producing dronedarone
FR2957079B1 (fr) 2010-03-02 2012-07-27 Sanofi Aventis Procede de synthese de derives de cetobenzofurane
FR2963006B1 (fr) 2010-07-21 2013-03-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane
FR2973027A1 (fr) 2011-03-24 2012-09-28 Sanofi Aventis Procede de synthese de derives de cetobenzofurane
HUP1100166A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0471609A1 (fr) 1990-08-06 1992-02-19 Sanofi Dérivés de Benzofuranne, Benzothiophène, Indole ou Indolizine, leur procédé de préparation ainsi que les compositions les contenant
WO2002048078A1 (fr) 2000-12-11 2002-06-20 Sanofi-Synthelabo Chlorhydrate du 2-butyl-3-(4-'3-(dibutylamino)propoxy!benzoyl)-5-nitro-benzofurane et sa preparation
WO2002048132A1 (fr) * 2000-12-11 2002-06-20 Sanofi-Synthelabo Derive de methanesulfonamido-benzofurane, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8501971B2 (en) 2009-12-08 2013-08-06 Sanofi Process for the preparation of dronedarone
US8889734B2 (en) 2009-12-08 2014-11-18 Sanofi Process for the preparation of dronedarone
US9334254B2 (en) 2010-03-30 2016-05-10 Sanofi Process for preparing sulfonamidobenzofuran derivatives
US9174958B2 (en) 2010-06-18 2015-11-03 Sanofi Process for the preparation of dronedarone
US8748636B2 (en) 2010-07-21 2014-06-10 Sanofi Process for preparing benzofuran derivatives substituted at position 5
US9174959B2 (en) 2011-03-29 2015-11-03 Sanofi Process for preparation of dronedarone by N-butylation
US9193703B2 (en) 2011-03-29 2015-11-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by mesylation
US9611242B2 (en) 2011-03-29 2017-04-04 Sanofi Process for preparation of dronedarone by N-butylation
US9499507B2 (en) 2011-11-29 2016-11-22 Sanofi Method for preparing 5-amino-benzoyl-benzofuran derivatives
US9221777B2 (en) 2012-01-20 2015-12-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
US9708281B2 (en) 2012-01-20 2017-07-18 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
US9221778B2 (en) 2012-02-13 2015-12-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
US9701654B2 (en) 2012-02-13 2017-07-11 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
US9249119B2 (en) 2012-02-14 2016-02-02 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
US9382223B2 (en) 2012-02-22 2016-07-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
CN102690250A (zh) * 2012-05-08 2012-09-26 郑州明泽医药科技有限公司 决奈达隆中间体及其制备方法
US9238636B2 (en) 2012-05-31 2016-01-19 Sanofi Process for preparation of dronedarone by Grignard reaction

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