WO2012148174A2 - 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to an external preparation composition for preventing hair loss and promoting hair growth, including a 5 ⁇ -reductase inhibitor and minoxidil.
  • the causes of hair loss studied so far include excessive sebum production due to endocrine disorders such as hormonal imbalance, circulatory disorders such as autonomic nervous system and blood circulation disorders, malnutrition of hair roots, allergies, bacterial infections, genetic factors, mental stress, and atmosphere. It is estimated to be due to environmental factors such as pollution or food and aging. Alopecia has only occurred in the middle and middle age group in the past, but has recently occurred frequently among young people and women in their 20s and 30s.
  • the effects of a commercially available product on the hair as a hair growth or hair loss inhibitor on the hair include growth phase induction effect, hair growth phase extension effect, 5 ⁇ -reductase inhibitory effect, blood circulation promoting effect, bactericidal effect, anti-dandruff effect, moisturizing effect, and antioxidant effect. And the like, but the effect of preventing hair loss and promoting hair growth is not sufficient in existing formulations.
  • Androgenetic alopecia is directly dependent on the amount of male hormone since it is dependent on male hormones, and thus, many studies have recently been reported to prevent and treat hair loss through the inhibition of male hormone activity. Briefly explain the mechanism of hair loss on male hormones are as follows. In other words, testosterone, one of the male hormones, is converted to dihydrotestosterone, an active male hormone, by an enzyme called 5 ⁇ -reductase, and this active male hormone binds to a certain receptor to cause hair loss. This leads to protein and leads to hair loss. In addition, such mechanisms may cause excessive production of sebum, causing acne, seborrheic dermatitis, and the like, and as a result, scalp may occur with inflammation.
  • the minoxidil was developed for the purpose of lowering blood pressure in hypertensive patients, but the use of the drug was changed to a hair regrowth medicine due to side effects of hair growth during use, and thus a drug used a lot.
  • the mechanism of action of minoxidil which was approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in 1979 as a hair loss treatment, is not clear, but the hypothesis that it promotes hair growth by improving blood flow around the scalp hair follicles and promotes hair growth. The hypothesis is that it acts on the epithelium and causes hair growth.
  • the hair refining agent including minoxidil is very cumbersome and difficult to forget because it has to be applied steadily several times daily to maintain the hair regrowth effect, and there are many cases in which sufficient hair regrowth effect is not obtained due to irregular application and arbitrary treatment discontinuation.
  • finasteride based on the action of the finasteride (Finasteride) on the male hormone, there is a method of preventing the hair thinning and thickening the thin hair again by the antagonism of the finasteride to 5 ⁇ -reductase.
  • One example is Propecia, which Merck, USA, was approved as the first to treat hair loss by the US Food and Drug Administration (FDA) in December 1997, and was approved as a drug for alopecia the following year.
  • Finasteride is a drug that inhibits the 5 ⁇ -reductase enzyme, which converts testosterone, a type of testosterone, to dihydrotestosterone (DHT), which causes hair loss, and produces DHT with medication.
  • DHT dihydrotestosterone
  • the present invention has been made to solve the problems of the prior art as described above,
  • An object of the present invention is to provide a topical composition for preventing hair loss and promoting hair growth, which has an effect of almost 100% for hair loss patients, unlike a conventional prescription which is effective only in about 70% of hair loss patients.
  • the present invention provides a 5 ⁇ -reductase inhibitor; And a minoxidil or a pharmacologically acceptable salt thereof, the composition for preventing hair loss and promoting hair growth is provided.
  • composition for preventing hair loss and promoting hair growth is provided.
  • Hair loss prevention and hair growth promoting composition of the present invention is
  • the present invention provides a 5 ⁇ -reductase inhibitor; And a minoxidil or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a topical composition for preventing hair loss and promoting hair growth.
  • the daily dose of the 5 ⁇ -reductase inhibitor to be administered transdermally in the external preparation for hair loss prevention and hair growth is 0.8 ⁇ g-0.12 mg, and 1 of the oral tablet of dutasteride, a commercially available 5 ⁇ -reductase inhibitor, is used. It is about one quarter or less compared to a daily dose of 0.5 mg (a daily dose of commercially available finasteride oral drug is 1 mg).
  • the daily dose of the 5 ⁇ -reductase inhibitor is 0.8 ⁇ g-0.05 mg, and even more preferably the daily dose of the 5 ⁇ -reductase inhibitor is 0.001 mg-0.025 mg.
  • the daily dose of the 5 ⁇ -reductase inhibitor is less than 0.8 ⁇ g, the expression of the effect is insignificant, and when it exceeds 0.12 mg, side effects such as decreased libido and decreased ejaculation may occur.
  • the daily dose of minoxidil or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is included in the external preparation for preventing hair loss and promoting hair growth, is transdermally administered, is 0.008 g-0.12 g. If the daily dose is less than 0.008 g, the desired effect may not be obtained. If the daily dose is greater than 0.12 g, side effects such as increased cardiac output during long-term use and an enlarged end volume of the left ventricle may be exhibited.
  • the daily dose is 0.001 mg-0.12 mg, more preferably 0.005 mg-0.05 mg, even more preferably 0.005 mg- 0.025 mg. If the amount of finasteride or pharmacologically acceptable salt thereof is out of the above range, there is a possibility that the effect is insufficient or side effects occur.
  • the daily dose is 0.8 ⁇ g-0.06 mg, more preferably 0.0016 mg-0.025 mg, even more preferably 0.0016 mg-0.012 mg. If the amount of dutasteride or pharmacologically acceptable salt thereof is out of the above range, there is a risk of insufficient effects or side effects.
  • 5 ⁇ -reductase inhibitors have side effects such as decreased libido, impotence, and ejaculation disorders, and the FDA recently revised its permits regarding the persistence of these side effects even after discontinuation of medication, while advising medical professionals and patients. I have.
  • the external preparation composition of the present invention by dissolving the 5 ⁇ -reductase inhibitory drug in the solvent with minoxidil and then percutaneously to deliver the 5 ⁇ -reductase inhibitory drug to the target very effectively by their synergistic effect, (1) It is almost 100% effective for hair loss patients, and (2) it is important to provide a much faster and better effect while using a much smaller amount of 5 ⁇ -reductase inhibitor drug of less than 1/4 compared to conventional prescription. It features.
  • the 5 ⁇ -reductase (reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate: ⁇ 4-3-ketosteroid 5-alpha-oxidoreductase) is present as an isozyme of type I and type II, and in testosterone Promotes reductive conversion to 5 alpha-dihydrotestosterone.
  • Testosterone is primarily responsible for determining the internal genital structure of men, and dihydrotestosterone is required for the external genitalia to differentiate.
  • Type I 5 ⁇ -reductase is mainly distributed around the sebaceous gland and type II 5 ⁇ -reductase is found in the dermal papilla and lateral hair follicles of hair follicles, which are important for hair follicle growth.
  • Dihydrotestosterone (DHT) produced by 5 ⁇ -reductase binds to hair follicle receptors and the DHT-receptor complex enters the cell nucleus, causing DNA to affect the proliferation and differentiation of hair follicle cells.
  • DHT Dihydrotestosterone
  • DHT Induces production Many of the regulatory substances produced by DHT accelerate the growth of mosquito-cells, thereby accelerating the growth phase (growth stage 1-growth stage 5), and relatively shortening the differentiation of hair follicle cells (growth stage 6-degenerative) to promote hair loss and May lead to inhibition of hair growth.
  • the 5 ⁇ -reductase inhibitor is preferably finasteride, dutasteride or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the finasteride inhibits only the type I isozyme of 5 ⁇ -reductase, an enzyme that converts testosterone to dihydrotestosterone (DHT), and the dutasteride is a type I, type II isozyme of 5 ⁇ -reductase Inhibits all and has a strong testosterone retention effect, thereby suppressing hair loss.
  • DHT dihydrotestosterone
  • finasteride is represented by the following formula (1).
  • dutasteride is represented by the following formula (2).
  • the minoxidil is a lipophilic component that has excellent ability to penetrate the hair roots compared to other external preparations, and improves the blood flow around the scalp hair follicles and serves to supply useful nutrition for hair growth. Topical medication received.
  • the external composition for preventing hair loss and promoting hair growth may be prepared to contain, for example, 0.1 mg to 5 mg, more preferably 0.1 mg to 2 mg of finasteride or a pharmacologically acceptable salt thereof with respect to 100 ml of the external preparation composition.
  • it may be prepared to include 0.5 g to 5 g of minoxidil or a pharmacologically acceptable salt thereof with respect to 100 ml of the external preparation composition.
  • the external composition for preventing hair loss and promoting hair growth is prepared to include 0.05 mg to 2.5 mg, more preferably 0.1 mg to 1.0 mg of dutasteride or a pharmacologically acceptable salt thereof, for example, with respect to 100 ml of the external preparation composition.
  • the external preparation composition prepared as described above is preferably used by applying 100 ml once a day twice or twice a day for 45 days to 60 days.
  • Finasteride, dutasteride and minoxidil of the present invention can be used in the form of pharmacologically acceptable salts, and acid addition salts formed by pharmacologically acceptable free acid are useful as salts.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid and aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes. Obtained from non-toxic organic acids such as dioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • Such pharmacologically toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide and iodide.
  • the external composition for preventing hair loss and promoting hair growth may further include estradiol for women, and may preferably further include alpha tradiol (Alfatradiol, 17 ⁇ -estradiol).
  • the alpha tradiol is an estrogen derivative, which can prevent the conversion of testosterone to dihydrotestosterone and promote the proliferation of hair follicle cells. In particular, it can be effectively used for the treatment of female alopecia patients.
  • the solvent of the external preparation composition for preventing hair loss and promoting hair growth can be used as long as it is commonly used in the art, for example, water; Lower mono alcohols having 1 to 4 carbon atoms including methanol, ethanol, isopropyl alcohol and butanol; Polyhydric alcohols including ethylene glycol, propylene glycol and 1,3-butylene glycol; And one or two mixtures selected from the group consisting of glycerin.
  • ethanol may be preferably used, but is not limited thereto, and propylene glycol may be preferably used as the polyhydric alcohol.
  • the solvent contains a lower mono alcohol having 1 to 4 carbon atoms, polyhydric alcohol, and water, 10 to 60% by volume lower mono alcohol having 1 to 4 carbon atoms, 3 to 20% by volume polyhydric alcohol, and relative to the total volume of the solvent, and It is preferable to include the residual amount of water, more preferably 30 to 50% by volume of lower mono alcohols having 1 to 4 carbon atoms, 5 to 15% by volume of polyhydric alcohol, and the remaining amount of water.
  • the solvent has such a composition ratio, the transdermal delivery efficiency of the drug is greatly increased.
  • the external preparation composition for preventing hair loss and promoting hair growth of the present invention may be prepared in any formulation as long as it can be applied to the scalp such as liquid or gel type, hair tonic, scalp treatment, hair cream, general ointment, lotion, powder, It is preferably prepared in one or more formulations selected from the group consisting of essences, packs, hair dyes, shampoos, rinses, lotions, gels, patches or spray types, more preferably in spray or gel type. .
  • the components such as finasteride, dutasteride and minoxidil may increase the amount of systemic absorption when the amount used is increased, which may increase the possibility of side effects.
  • the present invention uses a much smaller amount than the amount of finasteride, dutasteride or minoxidil used in the conventional hair growth promoter, and can selectively minimize side effects through local absorption, as well as significantly prevent hair loss. It shows the effect and the hair growth effect is also remarkably excellent.
  • the treatment failure rate due to the irregular dosage is high, while the method of applying the composition of the present invention as a spray type shows the effect of reducing concern about side effects, increasing hair thickness, and reducing hair loss. It is easy to apply and the patient's compliance is high, so the treatment success rate is high.
  • the external preparation composition for preventing hair loss and promoting hair growth comprising finasteride and minoxidil is mainly for men, and the external preparation composition containing low concentration finasteride and minoxidil can be used for non-fertile women.
  • the external composition for preventing hair loss and promoting hair growth comprising dutasteride and minoxidil may be used for males or non-fertile women.
  • the external preparation composition may further include excipients commonly used in the art within the scope of not impairing the object and effect of the present invention, preferably a group consisting of a pH adjuster, a solubilizer and combinations thereof It may further comprise a pharmaceutically acceptable excipient selected from.
  • the pH adjusting agent may be selected from the group consisting of citric acid, malic acid, lactic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and combinations thereof, but is not limited thereto.
  • the solubilizer may be selected from the group consisting of diethylene glycol monoethyl ether, benzyl alcohol, glycerin, octoxynol, propylene glycol, propylene carbonate, polyethylene glycol, and mixtures thereof, but is not limited thereto.
  • Ethanol, propylene glycol and water were mixed at a volume ratio of 4: 1: 5, and then the pinnasteride or dutasteride and minoxidil were dissolved in the mixed solution at the capacity of the following Table 1 to prevent hair loss and promote hair growth of Examples 1 to 6. for 100 ml each of the external preparation composition was prepared.
  • Example 2 Example 3
  • Example 4 Example 5
  • Finasteride 1 mg (0.001%) 1 mg (0.001%) 2 mg (0.002%) 2 mg (0.002%) - - Dutasteride - - - - 0.2 mg (0.0002%) 0.5 mg (0.0005%) Minoxidil 5 g (5%) 2 g (2%) 2 g (2%) 5 g (5%) 2 g (2%) 2 g (2%)
  • % concentration in the present invention means w / v% concentration.
  • Comparative Examples 1 to 3 may be obtained by purchasing a commercial finasteride oral drug, dutasteride oral drug, and minoxidil transdermal drug containing a dose as described in Table 2 below, or combining oral drug and transdermal drug, or transdermally. It was prepared to have a single composition.
  • 100 ml of the external preparation composition of Examples 1 to 6 was sprayed onto the scalp of the bald area of the alopecia patient twice a day (morning and evening) and confirmed its effect.
  • 100 ml of the external preparation composition of Examples 1 to 6 were used for about 45-60 days, and after being used up, they were prepared and used in the same manner as above.
  • oral administration was administered once a day to alopecia patients, and a minoxidil external preparation was applied to the scalp of the hair loss site and the expected hair loss site twice a day, and the effect thereof was confirmed.
  • a minoxidil external preparation was applied twice a day to alopecia and anticipated alopecia of alopecia patients, and the effect thereof was confirmed.
  • the patient with alopecia was selected according to the selection and exclusion criteria described in Table 3 below, and when the first visit to the hospital, the hair condition was diagnosed, the hair loss site was marked and recorded, and the black spots on the most severe areas were tattooed to make the same. Measures were taken to allow site measurements. Then, the number of hairs per unit area (hair count / cm 2) and hair thickness ( ⁇ m) of the hair loss site were measured using a simple hand-held phototrichogram (Folliscope, Lead M Co, Seoul, Korea). For the number of hairs per unit area, the number of terminal hairs in the unit area was calculated after photographing the hair loss around the display area using a 30x lens. The thickness of the hair was set to the average value after measuring the thickness of five strands around the display area using a 200 times lens.
  • Patients with androgenetic alopecia Patients who do not have special hair products or hair care and manipulation during the study period 4 Patients who will maintain the same hair during the study period 5 Male patients who have recently developed hair loss Hair Loss Exclusion Criteria 1 Those who have had severe acute kidney or heart disease or other chronic diseases (hypertension, diabetes, etc.) that may affect the test results in the last 6 months 2 People with psychiatric diseases 3 People with infectious skin diseases 4 Hair transplantation Those who have had surgical treatment for hair loss, such as scalp reduction. 5 Those who have used oral Finasteride or Oral Dutasteride for the last 12 months. Applicants who are considered to have difficulty in applying the test substance due to scalp psoriasis or scalp infection. Person who is judged to be difficult to conduct test
  • the data shown in Table 4 is data for confirming the rapid effect expression of the external preparation composition of the present invention.
  • the data in Table 4 shows that almost all alopecia patients (9 patients dosed with the composition of Example 2) whose changes in hair number and hair thickness were measured at 2 to 4 weeks after the external composition of the present invention was administered. Shows a marked increase in hair count and hair thickness. However, one patient showed a decrease in hair count at 4 weeks of measurement, and this patient also showed an increase in hair count at 8 weeks of measurement.
  • Table 4 shows that all the alopecia patients (13 patients dosed with the compositions of Examples 1 to 3) whose changes in hair number and hair thickness were measured after 6 to 8 weeks of administration of the external preparation composition of the present invention. ) Also shows a marked increase in hair count and hair thickness.
  • the alopecia patients dosed with the external preparation compositions of Examples 1 to 3 of the present invention have a very significant increase in hair count compared to the alopecia patients who received the prescription of Comparative Example 1, which is a conventional prescription.
  • An increase in hair thickness was shown. That is, the alopecia patient administered the external preparation composition of the present invention showed a very significant hair number and hair thickness increase effect from 2 weeks of administration, the effect gradually increased over time, Comparative Example 1 at the end of 8 weeks Compared to the alopecia patients who received the prescription of, the difference was more pronounced.
  • the rapid effect expression of the external preparation composition of the present invention as described above indicates that the external preparation composition of the present invention can greatly improve the treatment compliance and satisfaction of the patient. That is, in the case of the conventional prescription, many patients give up treatment during the treatment because the effect appears too late, but when using the composition of the present invention, it indicates that such a problem can be solved significantly.
  • the user's satisfaction is not high because the hair loss prevention and hair growth promoting effect is not sufficiently expressed until the point of 3 months from the time of use, and these results lower the patient's compliance with the treatment and give up the treatment.
  • causes results in the case of combining the external preparation of the present invention and the conventional oral preparation, according to the characteristics of the external preparation of the present invention, a rapid hair loss prevention and hair growth promoting effect is shown even at the beginning of treatment, greatly improving the patient's treatment compliance and satisfaction, thereby treating intermediate treatment. The chance of abandonment is greatly reduced.
  • the topical composition of the present invention has a superior effect while significantly reducing the dosage of finasteride Since it provides, it can be seen to present a breakthrough solution that can reliably solve the conventional side effects.
  • the external preparation composition of the present invention significantly increases the dosage of dutasteride Since it provides a superior effect while reducing, it can be seen to present a breakthrough solution that can reliably solve the conventional side effects.
  • topical composition of the present invention can greatly improve the patient's treatment compliance and satisfaction due to the speed of effect. That is, in the case of the conventional prescription, many patients give up treatment during the treatment because the effect appears too late, but when using the composition of the present invention, it indicates that such a problem can be solved significantly.
  • Comparative Examples 1 to 3 13% (4 people) out of the total test group population (30 people) gave up treatment due to the unexpressed effect, side effects about 3.3% (1 person) ).
  • the results of Comparative Examples 1 to 3 above seem to correspond to the known facts regarding the effect unexpressed and the side effects.

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Abstract

본 발명은 5α-리덕타아제 억제제 및 미녹시딜을 포함하는 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물은 종래의 경구용 5α-리덕타아제 억제제 및 미녹시딜을 각각 단독으로 또는 병합하여 사용할 때보다 훨씬 적은 양의 약물을 사용하면서도 동등 이상의 우수한 탈모방지 및 모발성장촉진 효과를 제공한다.

Description

탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물
본 발명은 5α-리덕타아제 억제제 및 미녹시딜을 포함하는 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물에 관한 것이다.
현재까지 연구된 탈모의 원인으로는 호르몬 불균형 등 내분비계 이상, 자율신경계 및 혈액순환 장애 등의 순환계 이상으로 인한 과도한 피지 생성, 모근의 영양 결핍, 알레르기, 세균 감염, 유전적 요인, 정신적 스트레스, 대기오염 또는 음식물 등의 환경적 요인 및 노화 등으로 추정되고 있다. 탈모증은 과거 중장년층에서만 발생되었으나, 최근에는 20~30대의 젊은층 및 여성들에게도 빈번하게 발생되고 있다.
모발 성장 촉진 또는 탈모방지제로서 시판되는 제품이 모발에 미치는 작용으로는 성장기 유도 효과, 모발 성장기 연장 효과, 5α-리덕타아제 저해 효과, 혈행 촉진 효과, 살균 효과, 비듬 방지 효과, 보습 효과, 항산화 효과 등이 있으나, 기존의 제제에서 탈모방지 및 모발 성장 촉진 효과는 충분하지 않다.
남성형 탈모증은 남성호르몬 의존적이어서 남성호르몬의 양과 직접적인 관계가 있으며, 이에 따라 최근 남성호르몬 활성억제를 통해 탈모를 예방 및 치료하기 위한 많은 연구가 보고되고 있다. 남성호르몬에 대한 탈모의 기전을 간략히 설명하면 다음과 같다. 즉, 남성호르몬 중의 하나인 테스토스테론(testosterone)은 5α-리덕타아제라는 효소에 의해 활성형 남성호르몬인 디하이드로테스토스테론 (dihydrotestosterone)으로 전환되고, 이 활성형 남성호르몬이 일정한 수용체와 결합하여 탈모를 일으키는 단백질을 유도하게 되어 탈모를 진행시키게 된다. 또한, 이와 같은 기전에 의해 피지를 과잉 생성하기도 하여 여드름이나 지루성 피부염 등을 일으키기도 하는데, 그 결과로서 두피에서는 염증을 동반한 탈모가 나타나기도 한다. 결과적으로 남성형 탈모증은 5α-리덕타아제의 작용에 의한 디하이드로테스토스테론의 과잉 생성 때문으로, 5α-리덕타아제의 활성을 억제한다면 남성형 탈모증을 근본적이고 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.
현재, 탈모 치료에 가장 많이 사용되는 약물로는 FDA에서 승인을 받은 바 있는 2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘-3-옥사이드(일명 '미녹시딜(Minoxidil)' 제제, 미국특허 제4,139,619호 및 제4,596,812호 참조) 함유 외용제제와 II형 5α-리덕타아제(5α-reductase)의 특정 억제제인 피나스테라이드(finasteride)를 함유하는 경구용 제제를 들 수 있다.
상기 미녹시딜은 고혈압 환자의 혈압강하의 목적으로 개발되었지만, 사용 중 발모 부작용으로 인해 발모 의약품으로 용도가 변경되어 많이 사용하는 약물이 되었다. 1979년 미국 식품의약국(FDA)이 탈모 치료제로서 시판을 허용한 미녹시딜의 작용기전은 명확히 밝혀져 있지 않지만 두피 모낭 주위의 혈류를 개선시켜 혈류의 증가를 유발하여 모발의 성장을 촉진시킨다는 가설과 직접 모낭 상피에 작용해 모발의 성장을 유발시킨다는 가설들로 설명하고 있다. 그러나, 미녹시딜을 포함한 발모제는 발모 효과를 유지하기 위해 매일 하루 수회 꾸준하게 도포해야 하기에 매우 번거롭고, 잊어버리기 쉬워 불규칙한 도포와 자의적 치료중단으로 충분한 발모 효과가 나타나지 않는 경우가 많다.
또한, 피나스테라이드(Finasteride)가 남성 호르몬에 작용하는 것에 기초하여, 피나스테라이드의 5α-리덕타아제에 대한 길항 작용으로 머리카락이 가늘어지는 것을 막고 가늘어진 털을 다시 굵게 하는 방법이 있다. 대표적으로는 미국 머크 사가 1997년 12월 미국　FDA(Food and Dru g Administration:미국식품의약국)로부터 최초의 먹는 탈모 치료제로 약효와 안정성을　승인받고 그 이듬해 탈모증 치료제로 출시된 프로페시아(Propecia)가 있다. 피나스테라이드는 남성 호르몬의 일종인 테스토스테론(testosterone)을 탈모를 일으키는 디히드로테스토스테론(dihydrotestosterone, DHT)으로 전환하는 5α-리덕타아제(5α-reductase) 효소를 억제하는 약으로, 약을 복용함에 따라 DHT생성이 억제되므로 대머리 상태의 연모가 다시 굵고 긴머리로 성장하게 하는 역할을 한다. 개발 당시 1천 879명을 대상으로 임상 시험을 한 결과, 2년간 꾸준히 사용한 17%는 더 이상의 탈모 현상이 발생하지 않았으며, 83%는 치료 이후 머리카락수가 현상을 유지하거나 늘어났다. 하지만 탈모방지 효과가 나타나는데 수개월이 걸리고 여성의 경우 복용 시 태아에 선천적인 기형이 발생할 가능성이 높고, 남성의 경우에는 성욕감퇴, 발기 불능, 사정 장애 등의 부작용에 대한 두려움이 있으며 평생동안 약을 복용해야 탈모방지효과가 유지된다는 부담감으로 실제 임상적인 사용에서는 상당한 제약이 따른다.
한편, 최근 미국 식품의약국(FDA)은 남성형 탈모증 치료에 사용되는 피나스테라이드 1㎎ 함유 제제의 투약중단 후에도 일부 성기능 관련 부작용이 지속되는 것과 관련하여 허가사항을 개정하는 한편 의료전문가 및 환자에게 주의 권고를 하였다. 이는 미국 FDA 부작용보고시스템(AERS) 및 품목허가 보유업체의 안전성 데이터 베이스에 보고된 시판 후 사례를 검토한 결과, 일부 성기능 관련 이상반응(성욕감퇴, 사정장애, 오르가즘 장애 등)이 투여중단 후에도 지속된 사례들이 보고됨에 따른 것이며, 동 성분 함유 제제와 성기능 부작용과의 명확한 인과관계는 확립되지 않았다고 밝혔다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제를 해결하기 위하여 안출된 것으로서,
(1) 종래의 치료제와 비교하여 1/4 이하의 5α-리덕타아제 억제제를 사용하면서도 동등 이상의 탈모방지 및 모발성장촉진 효과를 나타내며,
(2) 종래의 치료제가 갖는 부작용이 거의 나타나지 않으며,
(3) 효과가 매우 신속하게 발현되어 치료 초기부터 탈모를 효과적으로 방지할 수 있으며,
(4) 탈모 환자의 약 70%에서만 효과가 있는 종래의 처방과 달리, 탈모 환자에 대하여 거의 100% 효과를 나타내는 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상술한 바와 같은 목적을 해결하기 위하여, 본 발명은 5α-리덕타아제 억제제; 및 미녹시딜 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물을 제공한다.
보다 상세하게는 피나스테라이드, 두타스테라이드 또는 약리학적으로 허용되는 그들의 염; 및 미녹시딜 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물을 제공한다.
본 발명의 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물은
종래의 경구용 5α-리덕타아제 억제제보다 훨씬 적은 양(1/4 이하)의 약물을 사용하면서도 동등 이상의 탈모방지 및 모발성장촉진 효과를 제공하며,
적은 양의 약물을 사용할 뿐만 아니라, 외용제 형태의 제형을 가지므로 성욕감퇴, 발기 불능, 사정 장애 등의 부작용이 거의 없으며,
종래의 경구
용 5α-리덕타아제 억제제 및 미녹시딜을 각각 단독으로 또는 병합하여 사용할 때보다 효과의 발현이 매우 빠르기 때문에 치료 초기부터 탈모를 효과적으로 방지할 수 있으며, 환자의 치료 순응도도 개선시키는 효과를 제공하며,
탈모 환자의 약 70%에서만 효과가 있는 종래의 처방과 달리, 탈모 환자에 대하여 거의 100% 효과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명은 5α-리덕타아제 억제제; 및 미녹시딜 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물에 관한 것이다.
상기 탈모방지 및 발모촉진용 외용제에 포함되어 경피투여 되는 5α-리덕타아제 억제제의 1일 투여량은 0.8 ㎍ - 0.12 mg으로서, 현재 시판 중인 5α-리덕타아제 억제제인 두타스테라이드 경구제의 1일 사용량 0.5 mg(시판 중인 피나스테라이드 경구제의 1일 사용량은 1 mg임)과 비교하여 약 1/4 이하이다.
더욱 바람직하게는 상기 5α-리덕타아제 억제제의 1일 투여량이 0.8 ㎍ - 0.05 mg이며, 더 더욱 바람직하게는 상기 5α-리덕타아제 억제제의 1일 투여량은 0.001 mg - 0.025 mg이다.
상기에서 5α-리덕타아제 억제제의 1일 투여량이 0.8 ㎍ 미만인 경우 효과 발현이 미미하며, 0.12 mg을 초과할 경우 성욕구 감퇴, 사정량 감소 등의 부작용이 발생할 수 있다.
상기 탈모방지 및 발모촉진용 외용제에 포함되어 경피투여 되는 미녹시딜 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염의 1일 투여량은 0.008 g - 0.12 g이다. 상기 1일 투여량이 0.008 g 미만이면 목적하는 효과를 얻을 수 없으며, 0.12 g을 초과하면 장기 사용시 심박출량, 좌심실의 확장기말 용적의 증가 등의 부작용을 나타낼 수 있다.
상기 5α-리덕타아제 억제제가 피나스테라이드 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염인 경우, 1일 투여량은 0.001 mg - 0.12 mg이며, 더욱 바람직하게는 0.005 mg - 0.05 mg이며, 더 더욱 바람직하게는 0.005 mg - 0.025 mg다. 피나스테라이드 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염의 사용량이 상기 범위를 벗어나는 경우에는 효과가 부족하거나 부작용이 발생할 염려가 있다.
상기 5α-리덕타아제 억제제가 두타스테라이드 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염인 경우, 1일 투여량은 0.8 ㎍ - 0.06 mg이며, 더욱 바람직하게는 0.0016 mg - 0.025 mg이며, 더 더욱 바람직하게는 0.0016 mg - 0.012 mg이다. 두타스테라이드 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염의 사용량이 상기 범위를 벗어나는 경우에는 효과가 부족하거나 부작용이 발생할 염려가 있다.
5α-리덕타아제 억제 약물은 성욕감퇴, 발기 불능, 사정 장애 등의 부작용을 가지고 있으며, 최근 FDA는 이러한 부작용이 투약 중단 후에도 지속되는 것과 관련하여 허가사항을 개정하는 한편 의료전문가 및 환자에게 주의 권고를 한 바 있다.
그러므로, 이러한 부작용을 최소화하기 위해서 현실적으로 5α-리덕타아제 억제 약물의 사용량을 줄이는 것이 요구되고 있다. 따라서, 5α-리덕타아제 억제 약물을 경구로 투여하여 정확한 타겟에 도달시키기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. 한편, 5α-리덕타아제 억제 약물인 피나스테라이드를 경피적으로 투여하려는 시도도 이루어졌으나, 유의미한 효과는 얻어지지 않았다.
본 발명의 외용제 조성물은 5α-리덕타아제 억제 약물을 미녹시딜과 함께 용제에 녹인후 경피적으로 적용하여 이들의 시너지 효과에 의해 5α-리덕타아제 억제 약물이 타겟에 매우 효과적으로 전달되게 함으로써, (1) 탈모 환자에 대하여 거의 100% 효과를 나타내며, (2) 종래의 처방과 비교하여 1/4 이하의 훨씬 적은 양의 5α-리덕타아제 억제 약물을 사용하면서도 훨씬 더 신속하고 우수한 효과를 제공하는 것을 중요한 특징으로 한다.
상기와 같은 현저한 효과는 미녹시딜의 혈관확장 효과 등에 의해 5α-리덕타아제 억제 약물의 경피적 전달 효율이 크게 향상되는 것에 기인하는 것으로 생각된다.
상기 5α-리덕타아제(환원된 니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드 포스페이트: △4 -3-케토스테로이드 5-알파-옥시도리덕타아제)는 I 형과 II형의 아이소자임(isozyme)으로 존재하며, 테스토스테론에서 5알파-디하이드로테스토스테론으로의 환원적 전환을 촉진시킨다. 테스토스테론은 주로 남성의 내부 생식기 구조를 결정하는 역할을 하고, 디하이드로테스토스테론는 외부 생식기가 분화하는데 필요하다.
제 I 형 5α-리덕타아제는 주로 피지선을 중심으로 분포하며, 제 II 형 5α-리덕타아제는 모낭의 성장에 중요한 진피 유두부와 모낭의 외측 모근초에서 발견된다. 5α-리덕타아제에 의하여 생성된 디하이드로테스토스테론(DHT)은 모낭세포의 수용체와 결합하고 DHT-수용체 결합물이 세포핵 내로 들어가서 DNA로 하여금 모낭 세포의 증식 및 분화에 영향을 미치는 여러 단백 조절 물질의 생성을 유도한다. DHT에 의하여 생성된 여러 조절 물질들은 모기질 세포의 증식을 촉진시켜 생장기(생장기 1기-생장기 5기)를 가속화하며 상대적으로 모낭 세포의 분화기(생장기 6기-퇴행기)를 단축시켜서 탈모 증진 및 모발성장의 저해를 초래할 수 있다.
상기 5α-리덕타아제 억제제는 피나스테라이드, 두타스테라이드 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염인 것이 바람직하다.
상기 피나스테라이드는 테스토스테론을 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환시키는 효소인 5α-리덕타아제의 I형 아이소자임만을 억제하며, 상기 두타스테라이드는 5α-리덕타아제의 I형, II형 아이소자임을 모두 억제하여 강력한 테스토스테론의 유지효과를 가지므로, 탈모를 억제하는 효과를 가진다.
피나스테라이드의 구조는 하기 화학식 1과 같다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2012003200-appb-I000001
두타스테라이드의 구조는 하기 화학식 2와 같다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2012003200-appb-I000002
상기 미녹시딜은 친지질성 성분으로 다른 외용제에 비하여 모근까지 침투하는 능력이 뛰어나며, 두피 모낭 주위의 혈류를 개선시켜 모발성장에 유용한 영양을 공급하는 역할을 하는, 발모제 및 여성형 탈모증 치료제로 유일하게 FDA 승인을 받은 국소약제이다.
미녹시딜의 구조는 하기 화학식 3과 같다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2012003200-appb-I000003
상기 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물은 예컨대, 외용제 조성물 100 ml에 대하여 피나스테라이드 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 0.1 mg 내지 5 mg, 더욱 바람직하게는 0.1 mg 내지 2 mg을 포함하도록 제조될 수 있다. 또한, 상기 외용제 조성물 100 ml에 대하여 미녹시딜 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 0.5 g 내지 5 g을 포함하도록 제조될 수 있다.
또한, 상기 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물은 예컨대, 외용제 조성물 100 ml에 대하여 두타스테라이드 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 0.05 mg 내지 2.5 mg, 더욱 바람직하게는 0.1 mg 내지 1.0 mg를 포함하도록 제조될 수 있다. 또한, 외용제 조성물 100 ml에 대하여 미녹시딜 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 0.5 g 내지 5 g을 포함하도록 제조될 수 있다.
상기와 같이 제조한 외용제 조성물은 100 ml를 45일 내지 60일 간 1일 1회 내지 2회 또는 2일 1회 도포하여 사용하는 것이 바람직다.
본 발명의 피나스테라이드, 두타스테라이드 및 미녹시딜은 약리학적으로 허용되는 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약리학적으로 허용되는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약리학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트,나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물은 여성용의 경우 에스트라디올(estradiol)을 추가로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 알파트라디올(Alfatradiol, 17α-estradiol)을 추가로 포함할 수 있다.
상기 알파트라디올은 에스트로겐 유도체로서, 테스토스테론이 디히드로테스토스테론으로 전환되는 것을 막아주고, 모낭 세포의 증식을 촉진시켜줄 수 있다. 특히, 여성 탈모 환자의 치료에 효과적으로 이용될 수 있다.
상기 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물의 용제는 당업계에서 통상적으로 사용하는 것이면 어느 것이나 이용 가능하며, 예컨대, 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 부탄올을 포함하는 탄소수 1 내지 4의 저급 모노 알코올; 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜을 포함하는 다가 알코올; 및 글리세린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종의 혼합물을 사용할 수 있다.
특히, 탄소수 1 내지 4의 저급 모노 알코올, 다가 알코올, 및 물을 포함하는 것이 약물의 효율적인 전달을 위해서 바람직하다.
상기에서 탄소수 1 내지 4의 저급 모노 알코올로는, 이에 한정되는 것은 아니나, 에탄올이 바람직하게 사용될 수 있으며, 다가알코올로는 , 이에 한정되는 것은 아니나, 프로필렌 글리콜이 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 용제가 탄소수 1 내지 4의 저급 모노 알코올, 다가알코올, 및 물을 포함하는 경우, 용제 총 부피에 대하여 탄소수 1 내지 4의 저급 모노 알코올 10 내지 60 부피%, 다가알코올 3 내지 20 부피%, 및 잔량의 물을 포함하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 저급 모노 알코올 30 내지 50 부피%, 다가알코올 5 내지 15 부피%, 및 잔량의 물을 포함할 수 있다.
용제가 상기와 같은 조성비를 갖는 경우, 약물의 경피 전달 효율이 매우 현저하게 증가된다.
본 발명의 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물은 액상 또는 겔타입 등 두피에 도포할 수 있는 것이라면 어떠한 제형으로 제조하는 것도 가능하나, 헤어토닉, 스칼프트리트먼트, 헤어크림, 일반 연고제, 화장수, 파우더, 에센스, 팩, 염모제, 샴푸, 린스, 로션, 젤, 패치 또는 스프레이 타입으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제형으로 제조되는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 스프레이 타입이나 겔타입으로 제조되는 것이 바람직하다.
상기 피나스테라이드, 두타스테라이드 및 미녹시딜 등의 성분들은 사용량을 높이면 전신 흡수량이 증가하여 부작용이 발생할 가능성이 높아질 수 있다. 본 발명은 종래의 발모촉진제에서 이용된 피나스테라이드, 두타스테라이드 또는 미녹시딜의 사용량에 비해 휠씬 적은 양을 사용하며, 국소적 흡수를 통하여 선택적으로 투여하는 것으로 부작용을 최소화할 수 있을 뿐만 아니라 현저히 빠른 탈모방지효과를 나타내고 발모효과 역시 현저히 우수하다.
또한, 종래의 경구투여제의 경우 불규칙한 투약으로 인한 치료 실패율이 높은 반면, 본 발명의 조성물을 스프레이타입으로 도포하는 방법은 부작용에 대한 우려의 감소와 모발 굵기 증가, 탈모감소 등의 효과가 빨리 발현하고 도포가 간편하여 환자의 순응도가 높기 때문에 치료성공률이 높다.
상기 피나스테라이드 및 미녹시딜을 포함하는 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물은 주로 남성용이며 저농도 피나스테라이드 및 미녹시딜 포함 외용제 조성물은 비가임 여성에게도 사용할 수 있다.
상기 두타스테라이드 및 미녹시딜을 포함하는 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물은 남성 또는 비가임 여성에게 사용할 수 있다.
또한, 상기 외용제 조성물은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당업계에서 통상적으로 이용되는 부형제를 추가로 포함 할 수 있으며, 바람직하게는 pH 조정제, 가용화제 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 pH 조정제는 시트르산, 말산, 락트산, 인산, 염산, 황산 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 가용화제는 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 벤질알코올, 글리세린, 옥톡시놀, 프로필렌글리콜, 프로필렌카보네이트, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하에서, 실시예 및 시험예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 하기의 실시예 및 시험예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 시험예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 6 : 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물의 제조
에탄올, 프로필렌글리콜 및 물을 4:1:5의 부피비로 혼합한 후, 그 혼합용액에 피나스테라이드 또는 두타스테라이드, 및 미녹시딜을 하기 표 1의 용량으로 녹여서 실시예 1 내지 6의 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물 100 ml씩을 제조하였다.
표 1
성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
피나스테라이드 1 mg(0.001 %) 1 mg(0.001%) 2 mg(0.002%) 2 mg(0.002%) - -
두타스테라이드 - - - - 0.2 mg(0.0002%) 0.5 mg(0.0005%)
미녹시딜 5 g(5%) 2 g(2%) 2 g(2%) 5 g(5%) 2 g(2%) 2 g(2%)
주) 본 발명에서 % 농도는 w/v % 농도를 의미한다.
비교예 1 내지 3.
비교예 1 내지 3은, 하기 표 2에 기재한 바와 같은 용량을 함유하는 시판중인 피나스테라이드 경구제, 두타스테라이드 경구제, 및 미녹시딜 경피제를 구입하여 경구제와 경피제를 조합하여 구성하거나, 경피제 단독 구성을 갖도록 준비하였다.
표 2
성분 비교예 1 비교예 2 비교예 3
피나스테라이드 경구투여제 1 mg -
두타스테라이드 경구투여제( mg) - 0.5
미녹시딜 두피도포제(%) 5% 5% 5%
시험예 1 : 탈모방지 및 발모촉진 효과에 대한 임상시험
1) 모발 굵기 및 모발수의 변화 평가
상기 실시예 1 내지 6의 외용제 조성물을 100 ml를 스프레이 용기에 넣어 1일 2회(아침, 저녁) 탈모증 환자의 탈모부위의 두피에 스프레이하고 그 효과를 확인하였다. 상기 실시예 1 내지 6의 외용제 조성물 100 ml는 약 45-60일간 사용하였으며, 다 사용한 후에는 상기와 동일한 방법으로 제조하여 사용하였다. 비교예 1 및 2의 처방의 경우는 탈모증 환자에게 1일 1회 경구투여제를 투여하고, 1일 2회 미녹시딜 외용제을 탈모부위와 예상 탈모부위의 두피에 도포하고 그 효과를 확인하였다. 비교예 3 처방의 경우는 1일 2회 미녹시딜 외용제를 탈모증 환자의 탈모부위와 예상 탈모부위에 도포하고 그 효과를 확인하였다.
상기 탈모증 환자는 하기 표 3에 기재된 선정 및 제외 기준에 따라 선정되었으며, 병원을 처음 방문했을 때, 모발 상태를 진단하고, 탈모 부위를 표시 기록하고, 가장 심한 부위에 검은 점을 문신하여 측정 시마다 동일부위를 측정할 수 있도록 조치하였다. 그리고, simple hand-held phototricho gram(Folliscope　,Lead M Co,Seoul, Korea)을 이용해 탈모부위의 단위면적당 모발수(모발 개수/㎠) 및 모발 굵기(㎛)를 측정하였다. 단위 면적당 모발 개수는 30배 렌즈를 이용하여 표시부분 주위 탈모 부위를 촬영후 단위면적내 성모 모발(terminal hair)의 개수를 계산하였다. 모발의 굵기는 200배 렌즈를 이용하여 표시부위 주변 5가닥의 굵기를 측정후 평균값으로 하였다.
상기 탈모증 환자들의 약물 투여전, 약물 투여후 일정 시점에서 측정된 모발수(모발 개수/㎠)의 변화 및 모발 굵기(㎛)의 변화는 하기 표 4, 5 및 7에 나타내었으며, 이들 데이터의 유의성은 T-TEST(F-TEST 포함)에 의해 검정되었다. T-TEST(F-TEST 포함) 검정 결과는 표 6 및 8에 나타내었다.
표 3
탈모증 환자선정기준 ① 18-60세의 안드로겐성 탈모증으로 진단된 남자 또는 여성 탈모증 환자 ② Basic and specific (BASP) 분류에 의해 basic type은 M2 이상 또는 C2 이상 또는 U1 이상, specific type은 V1 이상 또는 F1 이상으로 진단된 안드로겐성 탈모증 환자 ③ 연구기간 동안 특별한 모발용품이나 모발관리 및 조작을 하지 않을 환자 ④ 연구기간 동안 동일한 머리모양을 유지할 환자 ⑤ 최근 급속히 탈모가 진행된 남성 환자
탈모증 환자제외기준 ① 최근 6개월 사이에 시험 결과에 영향을 줄만한 심각한 급성 신장 또는 심장 질환 또는 기타 만성 질환(고혈압, 당뇨 등)을 앓고 있는 자 ② 정신과적 질환이 있는 자 ③ 감염성 피부 질환이 있는 자 ④ 모발 이식술, 두피 축소술 등의 탈모에 대한 외과적 처치를 받은적이 있는자 ⑤ 최근 12개월간 경구 Finasteride, 경구 Dutasteride를 사용한적이 있는자 ⑥ 최근 6개월간 국소 발모제 및 양모, 육모제를 도포하고 있는 자 ⑦ 심한 지루성 피부염, 두피 건선, 두피 감염 등으로 시험 물질 도포에 지장이 있을 것으로 판단되는 자 ⑧ 안드로겐성 탈모증 이외에 원형 탈모증, 휴지기 탈모증, 반흔성 탈모증 등의 다른 탈모 질환이 있는 환자 ⑨ 기타 위의 사항들 외에 시험 책임자의 판단으로 시험수행이 곤란하다고 판단되는 자
표 4
Figure PCTKR2012003200-appb-T000001
주) 상기 표에서 데이터가 기재되지 않은 부분은 모발수 및 모발굵기의 측정이 그 시점에서 이루어지지 않은 것을 나타낸다. 이 점은 이하의 표들에서도 마찬가지이다.
상기 표 4에 나타낸 데이터는 본 발명의 외용제 조성물의 신속한 효과 발현을 확인하기 위한 자료이다. 즉, 상기 표 4의 데이터는 본 발명의 외용제 조성물을 투여하고 2주 내지 4주가 지난 시점에서 모발수 및 모발굵기의 변화를 측정한 거의 모든 탈모증 환자(실시예 2의 조성물을 투약한 9 명)에게서 모발수 및 모발굵기의 현저한 증가가 나타난 것을 보여준다. 다만, 1명의 환자는 4주 측정시점에 모발수가 감소한 것이 나타났는데, 이 환자도 8주 측정 시점에서는 모발수의 증가를 나타내었다.
또한, 상기 표 4의 데이터는 본 발명의 외용제 조성물을 투여하고 6주 내지 8주가 지난 시점에서 모발수 및 모발굵기의 변화를 측정한 모든 탈모증 환자(실시예 1 내지 3의 조성물을 투약한 13 명)에게서도 모발수 및 모발굵기의 현저한 증가가 나타난 것을 보여준다.
이러한 효과는 이 분야에 잘 알려져 있는 것처럼, 종래의 처방에서 최소 3개월이 지나야 탈모방지 또는 발모효과가 어느 정도 나타나는 것을 고려할 때(비교예 1의 데이터 참고) 매우 놀랄만한 수준이라 할 수 있다.
구체적으로 상기 표 4의 데이터에 의하면, 본 발명의 실시예 1 내지 3의 외용제 조성물을 투약한 탈모증 환자는 종래의 처방인 비교예 1의 처방을 투여한 탈모증 환자와 비교하여 매우 현저한 모발수 증가와 모발굵기 증가를 나타냈다. 즉, 본 발명의 외용제 조성물을 투여한 탈모증 환자는 투여 2주 시점에서부터 매우 현저한 모발수 및 모발굵기 증가 효과를 나타냈으며, 그 효과는 시간이 지날수록 점차 증가하여, 8주가 지난 시점에서는 비교예 1의 처방을 투여한 탈모증 환자와 비교하여 더 현저한 효과상의 차이를 나타냈다.
상기와 같은 본 발명의 외용제 조성물의 신속한 효과 발현은 본 발명의 외용제 조성물이 환자의 치료 순응도 및 만족도를 크게 향상시킬 수 있음을 나타낸다. 즉, 종래의 처방의 경우에는 효과가 너무 늦게 나타나기 때문에 치료를 도중에 포기하는 환자가 많이 발생했으나, 본 발명의 조성물을 사용할 경우, 그러한 문제가 획기적으로 해소될 수 있음을 나타낸다.
또한, 상기와 같은 임상시험 결과는 본 발명의 외용제 조성물의 단독 사용시에 얻을 수 있는 우수한 효과뿐만 아니라, 종래의 경구제와의 병합 사용 가능성도 제시하는 것으로 볼 수 있다.
즉, 종래의 처방의 경우는 사용시점으로부터 3개월이 되는 시점까지는 탈모방지 및 발모촉진 효과가 충분히 발현되지 못하기 때문에 사용자의 만족도가 크지 않으며, 이러한 결과는 환자의 치료 순응도를 저하시켜서 치료를 포기시키는 결과를 야기한다. 그러나, 본 발명의 외용제와 종래의 경구제를 병합하는 경우, 본 발명의 외용제의 특성에 따라 치료 초기에도 신속한 탈모방지 및 발모촉진 효과가 나타나므로 환자의 치료 순응도 및 만족도가 크게 향상되어 중간에 치료를 포기하는 경우가 발생할 가능성이 크게 줄어든다.
표 5
Figure PCTKR2012003200-appb-T000002
표 6
모발수 데이터 TTEST 　
　 종류 비교예 1 데이터 비교예 3 데이터
실시예 1 데이터 FTEST 0.130013191 0.166204493
TTEST 0.01472931 0.011818468
실시예 2 데이터 FTEST 0.894114552 0.458770619
TTEST 0.046499133 0.012058313
실시예 3 데이터 FTEST 0.475819066 0.69761868
TTEST 0.001838518 0.000102744
실시예 4 데이터 FTEST 0.051284979 0.048452534
TTEST 0.000267943 0.000014812
모발굵기 데이터 TTEST　
　 종류 비교예 1 데이터 비교예 3 데이터
실시예 1 데이터 FTEST 0.162697573 0.162697573
TTEST 0.040829245 0.016450776
실시예 2 데이터 FTEST 0.082456882 0.049214765
TTEST 0.323896199 0.096803766
실시예 3 데이터 FTEST 0.573873721 0.432576185
TTEST 0.027277192 0.003679183
실시예 4 데이터 FTEST 0.130017138 0.040734435
TTEST 0.000342343 0.000004976
* p < 0.05인 경우 유의성이 있는 것으로 판단
상기 표 5에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 내지 4의 외용제 조성물은 종래의 처방인 비교예 1 및 3과 비교하여 투약후 13주가 지난 시점에서 측정된 모발수 및 모발굵기의 변화에 있어서, 대부분의 경우 현저한 증가를 나타냈다. 또한, 이러한 결과는 상기 표 6의 TTEST에 의한 검정결과, 모발굵기 데이터 중 실시예 2의 데이터를 제외하고는 모두 유의성이 있는 것으로 확인되었다.
상기의 임상시험결과는 본 발명의 실시예 1 내지 4의 외용제 조성물이 종래의 처방예와 비교하여 훨씬 작은 양의 피나스테라이드를 사용하면서도 더 현저한 탈모방지 및 발모촉진 효과를 나타냈다는 점에서 매우 중요한 의미를 갖는다.
즉, 피나스테라이드(1mg/1일) 경구 투여시, 성욕감퇴, 발기 불능, 사정 장애 등의 부작용이 보고되고 있는 것을 고려할 때, 본 발명의 외용제 조성물은 피나스테라이드의 투여량을 현저하게 감소시키면서도 더 뛰어난 효과를 제공하므로, 종래의 부작용을 확실하게 해결할 수 있는 획기적인 방안을 제시하는 것으로 볼 수 있다.
표 7
No. 투여약물 실시예 5 실시예 6 비교예 2
dutasteride0.0002%+minoxidil2% dutasteride0.0005%+minoxidil2% dutasteride0.5mg+minoxidil5%
측정시점 4주 8주 4주 8주 4주 8주
1 증가된 모발수 29 45 11 10 4 11
증가된모발굵기(㎛) 0.019 0.018 0.301 -0.286 0.002 0.006
2 증가된 모발수 10 26 19 16 -16 5
증가된모발굵기(㎛) -0.003 0.008 0.028 -0.001 -0.011 -0.003
3 증가된 모발수 10 17 3 19 1 8
증가된모발굵기(㎛) 0.003 0.01 0.016 0.019 0.001 0.008
4 증가된 모발수 13 22 2 22 -1 6
증가된모발굵기(㎛) 0.006 0.005 0.01 0.011 -0.022 -0.01
5 증가된 모발수 29 45 6 7 　 　
증가된모발굵기(㎛) 0.014 0.013 0.003 0.535 　 　
6 증가된 모발수 6 21 　 　
증가된모발굵기(㎛) -0.005 0.003 　 　
7 증가된 모발수 　 　 16 　 　
증가된모발굵기(㎛) 　 　 0.408 　 　
　 증가된모발수평균 18.2 31 7.8333 15.8571 -3 7.5
　 증가된모발굵기(㎛)평균 0.0078 0.0108 0.0588 0.0984 -0.0075 0.00025
표 8
모발수 데이터 TTES
　 종류 비교예 2 데이터(8주)
실시예 5 데이터 FTEST 0.024723978
TTEST 0.014726095
실시예 6 데이터 FTEST 0.248152042
TTEST 0.021595279
모발굵기 데이터 TTEST　
　 종류 비교예 2 데이터(8주)
실시예 5 데이터 FTEST 0.685354662
TTEST 0.049411807
실시예 6 데이터 FTEST 0.000082551
TTEST 0.38806212
* p < 0.05인 경우 유의성이 있는 것으로 판단
상기 표 7에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 실시예 5 내지 6의 외용제 조성물은 종래의 처방인 비교예 2와 비교하여 현저한 모발수와 증가와 모발굵기(㎛)의 증가를 나타냈다. 또한, 이러한 결과는 상기 표 8의 TTEST에 의한 검정결과 모발굵기 데이터 중 실시예 6의 데이터를 제외하고는 모두 유의성이 있는 것으로 확인되었다.
상기의 임상시험결과는 본 발명의 실시예 5 및 6의 외용제 조성물이 종래의 처방예와 비교하여 훨씬 작은 양의 두타스테라이드를 사용하면서도 더 현저한 탈모방지 및 발모촉진 효과를 나타냈다는 점에서 매우 중요한 의미를 갖는다.
즉, 두타스테라이드(0.5mg/1일) 경구 투여시, 성욕감퇴, 발기 불능, 사정 장애 등의 부작용이 보고되고 있는 것을 고려할 때, 본 발명의 외용제 조성물은 두타스테라이드의 투여량을 현저하게 감소시키면서도 더 뛰어난 효과를 제공하므로, 종래의 부작용을 확실하게 해결할 수 있는 획기적인 방안을 제시하는 것으로 볼 수 있다.
또한, 상기 임상시험에서 모발수와 모발굵기(㎛)의 변화가 약물의 투여 후 4-8주에서 측정되었으며, 본 발명의 실시예 5 및 6의 외용제 조성물이 종래의 처방예와 비교하여 매우 현저한 효과를 보인 것은 본 발명의 외용제 조성물의 효과 발현이 매우 신속한 것을 나타낸다.
이러한 임상시험 결과는 본 발명의 외용제 조성물이 효과의 신속성으로 인하여 환자의 치료 순응도 및 만족도를 크게 향상시킬 수 있음을 나타낸다. 즉, 종래의 처방의 경우에는 효과가 너무 늦게 나타나기 때문에 치료를 도중에 포기하는 환자가 많이 발생했으나, 본 발명의 조성물을 사용할 경우, 그러한 문제가 획기적으로 해소될 수 있음을 나타낸다.
또한, 상기와 같은 임상시험 결과는, 상기의 실시예 1 내지 4에서도 언급한 것 처럼, 본 발명의 외용제 조성물의 단독 사용시에 얻을 수 있는 우수한 효과뿐만 아니라, 종래의 경구제와의 병합 사용 가능성도 제시하는 것으로 볼 수 있다.
시험예 2: 효과 발현율 및 부작용평가
표 9
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 비교예1 비교예 2 비교예 3
시험군 개체수 9 7 10 13 6 8 6 5 19
효과 미발현 치료 포기자 0 0 0 0 0 0 1 0 3
부장용으로 인한 치료 포기자 0 0 0 0 0 0 0 1 0
주) 상기 데이터는 치료를 시작한 날로부터 32주되는 시점을 기준으로 작성된 결과임
상기 표 9에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 내지 6의 외용제 조성물을 투여한 탈모 환자에게서는 100% 효과가 발현되었으며, 2명의 환자에게서 일시적인 두피 소용감이 발생했을 뿐 어떠한 부작용도 발생하지 않았다.
반면, 종래의 처방인 비교예 1 내지 3의 경우, 총 시험군 개체수(30명) 중 13%(4명)가 효과 미발현으로 인하여 치료를 중도에 포기하였으며, 부작용도 약 3.3%(1명)에게서 관찰되었다. 상기와 같은 비교예 1 내지 3의 결과는 효과 미발현 및 부작용에 관하여 알려져 있는 사실에 부합하는 것으로 보인다.

Claims (9)

  1. 5α-리덕타아제 억제제; 및 미녹시딜 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 탈모방지 및 발모촉진용 외용제에 포함되어 경피투여 되는 5α-리덕타아제 억제제의 1일 투여량이 0.8 ㎍ - 0.12 mg인 것을 특징으로 하는 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 탈모방지 및 발모촉진용 외용제에 포함되어 경피투여 되는 5α-리덕타아제 억제제의 1일 투여량이 0.8 ㎍ - 0.05 mg인 것을 특징으로 하는 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 탈모방지 및 발모촉진용 외용제에 포함되어 경피투여 되는 미녹시딜 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염의 1일 투여량이 0.008 g - 0.12 g인 것을 특징으로 하는 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 5α-리덕타아제 억제제는 피나스테라이드 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염인 것을 특징으로 하는 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 5α-리덕타아제 억제제는 두타스테라이드 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염인 것을 특징으로 하는 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 외용제 조성물은 알파트라디올을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 외용제 조성물은 탄소수 1 내지 4의 저급 모노 알코올, 다가알코올, 및 물을 포함하는 용제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 외용제 조성물의 제형은 헤어토닉, 스칼프트리트먼트, 헤어크림, 일반 연고제, 화장수, 파우더, 에센스, 팩, 염모제, 샴푸, 린스, 로션, 젤, 패치 및 스프레이 타입으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물.
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