WO2012163469A2 - Extrakte aus eugenia uniflora - Google Patents

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    • A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists

Definitions

  • the present invention relates to the use of extracts of plant parts of Eugenia uniflora for lightening the skin, and to cosmetic preparations containing these extracts and to a process for the preparation of such preparations.
  • Skin and hair color are dependent on the content, size, distribution and type of the nitrogen-containing, dark dye melanin, which is produced in the melanocyte-capable cells (melanocytes).
  • melanin is synthesized within the melanocytes.
  • the melanin is transferred to the keratinocytes in the form of so-called melanosomes.
  • Hyperpigmented areas of skin or lesions contain melasma (also called chloasma), i. irregularly shaped yellowish-brown spots.
  • Freckles are especially prone to skin type I, i. with very light skin and reddish hair.
  • Hyperpigmentation (chloasma), on the other hand, is common in those women who routinely deliver estrogen to their bodies. Very often the sun plays an important role. You can prevent it especially by regular sunscreen with a high SPF. In order to remove unsightly pigment spots, different ones are available
  • a large number of skin-whitening compounds for the treatment of pigmentation marks are available on the market.
  • these are compounds such as e.g. Hydroquinone (1,4-dihydroxybenzene), kojic acid, arbutin, aloesin, niacinamide, vitamin C or rucinol, which suppress the production of melanin in the skin.
  • Plant extracts such as e.g. from Morus alba or Phyllanthus emblica find, especially in the Southeast Asian region, application to brighten the Hautteint.
  • the invention has for its object to overcome the disadvantages indicated in the prior art and to develop effective alternatives that have an effective ability to brighten the skin - with the aim of improving the cosmetic effectiveness while reducing the side effects. Surprisingly, it has now been found that extracts from
  • Extracts of the leaves are used as fragrances due to their content of essential oils.
  • Extracts of Eugenia uniflora have a skin lightening effect is not known in the prior art.
  • JP 05-155750 A describes the use of extracts of Eugenia jambolana for skin lightening. Based on this document, however, the use of Eugenia un / / ora extracts for skin lightening is not suggested, since species of the same genus do not necessarily contain the same ingredients and therefore not the same
  • a first object of the present invention is therefore the
  • the aforementioned use of the extract can be done in in vitro or in vivo models.
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the extract can be determined by testing in vitro.
  • Extract of the invention is incubated at various concentrations for a period of time sufficient to allow the active agents to inhibit the synthesis of melanin, usually between about one hour and one week.
  • Cells from a biopsy sample can be used.
  • the amount of post-treatment melanin in the cells is then determined.
  • the use in vitro is carried out in particular on samples of
  • Mammalian species that suffer from skin pigmentation disorders may be of any mammalian species, e.g. B. one
  • the in vivo dose of the extract is beneficial to the susceptibility of the
  • a cosmetic dose will be sufficient to significantly reduce the undesirable amount of melanin in the target tissue while maintaining and ultimately improving the patient's quality of life.
  • Use will generally continue until there is a significant reduction in tyrosinase activity and melanin production, e.g. at least about 10% reduction in melanin content and can be continued until essentially no undesirable
  • Another preferred embodiment of the present invention is the use of an extract from plant parts of Eugenia uniflora for the prophylaxis, treatment and / or follow-up of pigmentary disorders of the skin.
  • extracts from Eugenia uniflora plant parts are suitable for use in the prophylaxis, treatment and / or follow-up of pigment disorders selected from the group of hyperpigmentation, freckles, age spots and sunspots.
  • the use of the extracts from plant parts of Eugenia uniflora can therefore be more cosmetic or pharmaceutical, in particular
  • dermatological being nature. It is preferably a
  • the plant extract from Eugenia uniflora can be prepared by methods known to those skilled in the art.
  • a plant extract which is particularly suitable for the use according to the invention is prepared as follows:
  • the plant parts can be used directly for the extraction according to step a). Typically, however, the plant parts are first dried and crushed.
  • the drying can be carried out, for example, in air or preferably in a vacuum drying oven at elevated temperature, preferably between 30 and 50 ° C., more preferably at about 40 ° C.
  • the crushing can be done by a common method, for example with the help of cutting tools such as knives or scissors, or with the help of a
  • the plant parts are extracted.
  • the extraction is carried out by methods known to those skilled in the art.
  • the plant parts are mixed with a solvent.
  • solvent selected from water, organic solvents or mixtures thereof.
  • organic solvents are methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, acetonitrile, acetone or ethyl acetate.
  • Solvent mixtures of water and organic solvents preferably contain 10-90% by volume of water, more preferably 30-70% by volume of water.
  • the solvent is selected from water or alcohol, preferably ethanol. In a particularly preferred embodiment, water is used as
  • the extraction is typically carried out at temperatures between 20 and 90 ° C, preferably between 50 and 90 ° C, more preferably at 70 ° C.
  • step b) the solvent is removed. This is typically done by filtration.
  • the extract obtained can then be concentrated and / or dried in a step c).
  • Rotary evaporator or a falling film evaporator can also be done under reduced pressure.
  • the drying of the extract can
  • the extract is complete to constant weight
  • extracts according to the invention is due to a combination of different active components in the extracts.
  • the skin-lightening effect of the extract is particularly good when it is prepared by the method described above and in particular according to its preferred embodiments.
  • a further embodiment of the present invention relates to the above-described use of extracts of plant parts of Eugenia uniflora in combination with at least one further active ingredient, preferably from the group of antioxidants, vitamins, UV filters, skin lightening agents, self-tanning agents, anti-inflammatory agents, antimicrobial drugs
  • skin moisturizing agents, anti-aging agents and anti-cellulite agents is selected.
  • the use is in combination with at least one or more UV filters or at least one further active substance or extract with a skin-lightening activity.
  • Another object of the present invention is a preparation containing an extract of plant parts of Eugenia uniflora and one or more UV filters.
  • a preparation comprising an extract of Eugenia uniflora and at least one further active substance or extract having a skin-lightening activity.
  • preparation is synonymous with the term “agent”, “composition” or “formulation” used.
  • the preparations are usually topically applicable preparations, e.g. cosmetic or dermatological formulations or medical devices. Topically applicable means according to the invention that the preparation externally and locally
  • the preparation is applied, i. that the preparation must be suitable, for example, to be applied to the skin can.
  • the preparations in this case contain a cosmetic, pharmaceutical or
  • topical preparations are preferably used as a cosmetic or dermatological preparation, particularly preferably as a cosmetic
  • the preparations may comprise or contain, consist essentially of or consist of the necessary and optional ingredients mentioned above and / or below. All connections or
  • compositions that can be used in the formulations are either known and commercially available or can be synthesized by known methods.
  • the preparations according to the invention preferably contain from 0.01 to 99% by weight of the extract from Eugenia uniflora, based on the total weight of the preparation. Preferably, an amount of 0.05 to 30 wt.% Is used, particularly preferably from 0, 1 to 10 wt.%.
  • the expert does not have any difficulties in selecting the quantities according to the intended effect of the preparation.
  • all UV filters can be used in the preparations according to the invention. Particularly preferred are those UV filters whose physiological harmlessness has already been demonstrated. Both for UVA and UVB filters, there are many known and proven substances from the literature. The compounds listed in the following lists are to be considered as examples only. Of course, other UV filters can be used.
  • Preferred formulations may contain organic UV filters, so-called hydrophilic or lipophilic sunscreen filters, which are in the UVA range and / or UVB range and / or IR and / or VIS range
  • UV filters are effective. These substances can be synthesized in particular under p-aminobenzoic acid derivatives, salicylic acid derivatives, ⁇ , ⁇ -diphenyl acrylate derivatives. derivatives, triazine derivatives, cinnamic acid derivatives and polymeric filters and silicone filters described in application WO 93/04665. Further examples of organic filters are given in the patent application EP-A 0 487 404. In the following, the named UV filters are usually named according to the INCI nomenclature.
  • para-aminobenzoic acid and its derivatives PABA, ethyl PABA, ethyl dihydroxypropyl PABA, ethylhexyl dimethyl PABA, e.g. sold under the name "Escalol 507" by the company ISP, glyceryl PABA, PEG-25 PABA, e.g. sold under the name "Uvinul P25” from BASF.
  • Salicylates homosalates sold under the name "Eusolex HMS” by Merck; Ethyl hexyl salicylates, e.g. sold under the name “Neo Heliopan OS” by Symrise; Dipropylene glycol salicylates, e.g.
  • TEA salicylates e.g. sold under the name "Neo Heliopan TS” by Fa. Symrise.
  • ⁇ , ⁇ -diphenylacrylate derivatives octocrylenes, e.g. distributed under the
  • Terephthalylidenedicamphorosulfonic acid e.g. sold under the name "Mexoryl SX” by Chimex
  • Polyacrylamidomethylbenzylidene camphor sold under the name "Mexoryl SW” from Chimex.
  • Phenylbenzimidazole derivatives phenylbenzimidazole sulfonic acid, e.g.
  • Phenylbenzotriazole derivatives Drometrizol trisiloxanes, e.g. sold under the name “Silatrizole” by the company Rhodia Chimie; Methylenebis (benzotriazolyl) tetramethylbutylphenol in solid form, e.g. sold under the name "MIXXIM BB / 100" from Fairmount Chemical, or in micronized form as an aqueous dispersion, e.g. sold under the name "Tinosorb M” from BASF.
  • Triazine derivatives ethylhexyltriazone, e.g. sold under the name "Uvinul T150" from BASF; Diethylhexylbutamidotriazone, e.g.
  • Anthraniline derivatives menthyl anthranilate, e.g. distributed under the
  • Imidazole derivatives Ethylhexyldimethoxybenzylidenedioxoimidazoline propionate.
  • Benzalmalonate Derivatives Polyorganosiloxanes containing functional benzalmalonate groups, e.g. Polysilicone-15, e.g. sold under the name "Parsol SLX” by Hoffmann LaRoche.
  • 4,4-Diarylbutadiene derivatives 1,1-dicarboxy (2,2'-dimethylpropyl) -4,4-diphenylbutadiene.
  • Benzoxazole Derivatives 2,4-bis [5- (1-dimethylpropyl) benzoxazol-2-yl (4-phenyl) imino] -6- (2-ethylhexyl) imino-1,3,5-triazines, e.g. distributed under the
  • Suitable organic UV-protective substances are preferably to be selected from the following list: ethylhexyl salicylate,
  • Phenylbenzimidazole sulfonic acid benzophenone-3, benzophenone-4, benzophenone-5, n-hexyl 2- (4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl) benzoate, 4-methylbenzylidene camphor, terephthalylidenedicamphor sulfonic acid, disodium phenyldibenzimidazole tetrasulfonate,
  • organic UV filters are incorporated usually in an amount of 0.01 to 20 weight percent, preferably 1 to 20 wt .-%, in formulations.
  • the preparations may contain, in addition to the extract and the optionally organic UV filters, as described above, further inorganic UV filters, so-called particulate UV filters.
  • organic UV filters as described above
  • particulate UV filters are possible both as a powder and as a dispersion or paste of the following types.
  • coated titanium dioxide for example Eusolex ® T-2000, Eusolex ® T-AQUA, Eusolex ® T-AVO, Eusolex ® T-OLEO), zinc oxides (for example Sachtotec® ®),
  • Iron oxides or else cerium oxides and / or zirconium oxides are preferred.
  • pigmentary Titandixoxid or zinc oxide are possible, wherein the particle size of these pigments is greater than or equal to 200 nm, for example ® Hombitan FG or Hombitan ® FF Pharma.
  • the preparations may further be preferred if the preparations contain inorganic UV filters which are prepared by customary methods, such as, for example, in US Pat
  • Cosmetics & Toiletries 1990, 105, 53 have been post-treated. This may include one or more of the following
  • Aftertreatment components are selected: amino acids, beeswax, fatty acids, fatty acid alcohols, anionic surfactants, lecithin,
  • Phospholipids sodium, potassium, zinc, iron or aluminum salts of fatty acids, polyethylenes, silicones, proteins (especially collagen or Elastin), alkanolamines, silica, alumina, other metal oxides, phosphates, such as sodium hexametaphosphate or glycerol.
  • Preferably used particulate UV filters are:
  • untreated titanium dioxides e.g. the products Microtitanium Dioxide MT 500 B from Tayca; Titanium Dioxide P25 from Degussa,
  • Silica post-treatment such as e.g. the product "Microtitanium Dioxide MT 100 SA of Tayca; or the product “Tioveil Fin” from Uniqema,
  • micronised titanium dioxides with alumina and / or aluminum stearates / laurate aftertreatment such as e.g. Microtitanium Dioxide MT 100 T from Tayca, Eusolex T-2000 from Merck,
  • Iron stearates aftertreatment such as e.g. the product "Microtitanium
  • Alumina and silicone aftertreatment such as e.g. the product "Microtitanium Dioxide MT 100 SAS", the company Tayca,
  • the treated micronized titanium dioxides used for combination may also be post-treated with:
  • Alumina and stearic acid such as. the product UV-Titan M160 of the company Sachtleben,
  • Sachtleben Aluminum and silicone oils such as, for example, the product UV titanium M262 from Sachtleben,
  • Polydimethylsiloxanes e.g. the product 70250 Cardre UF Ti02SI3 "from the company Cardre,
  • Escalol Z100 from ISP (alumina aftertreated ZnO dispersed in an ethylhexyl methoxycinnamate / PVP-hexadecenes / methicone copolymer blend)
  • Fuji ZNO-SMS-10 from Fuji Pigment (ZnO aftertreated with silica and polymethylsilsquioxane);
  • mixtures of different metal oxides for example titanium dioxide and cerium oxide with and without after-treatment, such as, for example, the product Sunveil A from Ikeda.
  • mixtures of different metal oxides for example titanium dioxide and cerium oxide with and without after-treatment, such as, for example, the product Sunveil A from Ikeda.
  • too Mixtures of alumina, silica and silicone aftertreated titanium dioxide / zinc oxide mixtures, such as the product UV titanium M261 Fa. Sachtleben be used.
  • These inorganic UV filters are incorporated usually in an amount of 0.1 to 25 weight percent, preferably 2 to 10 wt .-%, in the preparations.
  • UV filters can also be used in encapsulated form.
  • organic UV filters it is beneficial to use organic UV filters in
  • the capsules are in
  • Preparations to be used according to the invention are preferably contained in amounts which ensure that the encapsulated UV filters are present in the above-mentioned weight percent ratios in the preparation.
  • Skin-lightening active ingredients which can be used in the preparations according to the invention can, in principle, be all active ingredients known to the person skilled in the art.
  • melanogenesis inhibitors such as ascorbic acid and its derivatives, aloesin, niacinamide, emblica, elagic acid, licorice extract, mulberry tree extract, kojic acid, licorice root extract, rucinol, hydroquinone, azelaic acid, arbutin, magnesium ascorbyl phosphate or the like are suitable for combination.
  • Preferred examples of compounds having skin-lightening activity are hydroquinone, niacinamide, ascorbic acid and physiologically acceptable salts thereof, kojic acid, arbutin, aloesin, azelaic acid, elagic acid or rucinol.
  • Preferred examples of extracts with skin-lightening activity are licorice extract, mulberry extract or emblica.
  • At least one further active ingredient can be present in the preparations according to the invention.
  • the further active ingredient is preferably selected from the group of UV filters, antioxidants, vitamins, skin-lightening agents, anti-aging agents, anti-inflammatory agents, antimicrobial agents, agents for improving the moisture content of the skin (skin moistness regulators), anti-cellulite agents, Anti-wrinkle agents, anti-dandruff agents, anti-acne agents, deodorants, pigments and
  • Self-tanning substances more preferably from the group of UV filters, antioxidants, vitamins, skin lightening agents, self-tanning substances, anti-aging agents and anti-cellulite agents, most preferably from the group of UV filters, antioxidants, vitamins and skin lightening agents ,
  • These substances may, without being construed as limiting, include, among others, substances belonging to the so-called natural moisturizing factors, e.g. 2-oxopyrrolidines 5-carboxylic acid.
  • the preparation contains one or more antioxidants and / or one or more vitamins.
  • antioxidants Through the use of antioxidants, a protective effect against oxidative stress or against the action of radicals can generally be achieved, whereby the expert has no difficulty in selecting suitable fast or delayed-acting antioxidants.
  • suitable fast or delayed-acting antioxidants There are many well-known and proven from the literature Substances that can be used as antioxidants, eg
  • Amino acids e.g., glycine, histidine, tyrosine, tryptophan
  • amino acids e.g., glycine, histidine, tyrosine, tryptophan
  • imidazoles e.g., urocaninic acid
  • derivatives thereof peptides, e.g. D, L-carnosine, D-carnosine, L-carnosine and their derivatives (e.g.
  • carotenoids such as ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene
  • carotenes such as ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene
  • chlorogenic acid and its derivatives such as dihydrolipoic acid
  • lipoic acid and its derivatives such as dihydrolipoic acid
  • aurothioglucose propylthiouracil and other thiols (such as thioredoxin, glutathione , Cysteine, cystine, cystamine and their glycosyl, N-acetyl, methyl, ethyl, propyl, amyl, butyl and lauryl, palmitoyl, oleyl, ⁇ -linoleyl, cholesteryl and
  • Glyceryl esters and their salts, dilauryl thiodipropionate,
  • Distearyl thiodipropionate, thiodipropionic acid and its derivatives such as esters, ethers, peptides, lipids, nucleotides, nucleosides and salts
  • sulfoximine compounds such as buthionine sulfoximines
  • Heptathioninsulfoximin in very low tolerated dosages (such as pmol to ⁇ / kg), (metal) chelators, (such as a-hydroxy fatty acids, palmitic acid, phytic acid, lactoferrin), ⁇ -hydroxy acids (such as citric acid, lactic acid, Malic acid), humic acid, bile acid, bile extracts, bilirubin, biliverdin, EDTA, EGTA, pentasodium
  • ethylenediaminetetramethylene phosphonate and its derivatives unsaturated fatty acids and their derivatives, vitamin C and derivatives (e.g.
  • Ascorbyl palmitate magnesium ascorbyl phosphate, ascorbyl acetate
  • Tocopherols and derivatives such as vitamin E acetate
  • vitamin A and derivatives such as vitamin A palmitate
  • Suitable antioxidants are also compounds of the general formulas A or B.
  • X is O or NH
  • R 2 is linear or branched alkyl having 1 to 30 C atoms
  • R 3 is linear or branched alkyl having 1 to 20 C atoms
  • R 4 are each independently H or linear or branched
  • R 5 H linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms or
  • R 6 is linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms.
  • antioxidants are also suitable for use in the formulations of the invention.
  • Known and commercially available mixtures are, for example, mixtures containing as active Ingredients lecithin, L - (+) - ascorbyl palmitate and citric acid, natural tocopherols, L - (+) - ascorbyl palmitate, L - (+) - ascorbic acid and
  • Citric acid such as Oxynex ® K LIQUID
  • tocopherol extracts from natural sources L - (+) - ascorbyl palmitate, L - (+) - ascorbic acid and citric acid (such as Oxynex L LIQUID ®), DL-a-tocopherol, L- ( +) - ascorbyl palmitate, citric acid and lecithin (such as Oxynex ® LM) or butylhydroxytoluene (BHT), L - (+) - ascorbyl palmitate and citric acid (such as Oxynex ® 2004).
  • Such antioxidants are used with compounds of formula (I) or sub-formulas thereof in such compositions usually in weight percent ratios in the range of 1000: 1 to 1: 1000, preferably in weight percent ratios of 100: 1 to 1: 100.
  • the flavonoids or bioflavonoids which are mainly known as plant dyes, frequently have an antioxidant potential.
  • Dihydroxyflavones having an OH group adjacent to the keto function or OH groups in 3'4'- or 6,7- or 7,8-position have antioxidant properties, while other mono- and Dihydroxyflavone partially have no antioxidant properties.
  • Quercetin (cyanidanol, cyanidolone 1522, meietin,
  • the preparations according to the invention may contain vitamins as further ingredients. Preference is given to vitamins and vitamin derivatives selected from vitamin A, vitamin A propionate, vitamin A palmitate, vitamin A acetate, retinol, vitamin B, thiamin chloride hydrochloride (vitamin Bi), riboflavin (vitamin B 2 ), nicotinamide, Vitamin C (ascorbic acid), vitamin D, ergocalciferol (vitamin D 2 ), vitamin E, DL-oc-tocopherol, tocopherol-E-acetate, tocopherol hydrogen succinate, vitamin K1, esculin (vitamin P active ingredient), thiamin (vitamin bi), Nicotinic acid (niacin),
  • Preparations contain, in particular preferably vitamin A palmitate, vitamin C and its derivatives, DL-a-tocopherol, tocopherol E acetate, nicotinic acid, pantothenic acid and biotin. Vitamins are with the
  • Preparations usually in cosmetic use in the range of 0.01 to 5 wt .-%, based on the total weight added.
  • the preparations according to the invention may additionally contain anti-aging active ingredients, anti-cellulite active ingredients or conventional skin-friendly or skin-care active ingredients. Skin-friendly or
  • skin-care active ingredients may be all active ingredients known to the person skilled in the art.
  • Particularly preferred anti-aging agents are
  • Pyrimidinecarboxylic acids aryloximes, bioflavonoids, bioflavonoid-containing extracts, chromones or retinoids.
  • Suitable anti-aging ingredients especially for skin care
  • Preparations are preferably also so-called compatible solutes. These are substances that are involved in the osmoregulation of
  • osmolytes Plants or microorganisms are involved and made from these organisms can be isolated. Under the generic term compatible solutes also the described in the German patent application DE-A-10133202 osmolytes are taken. Suitable osmolytes are, for example, the polyols, methylamine compounds and amino acids and in each case their precursors. As osmolytes are in the sense of the Germans
  • Patent application DE-A-10133202 especially substances from the group of polyols, such as myo-inositol, mannitol or sorbitol and / or understood one or more of the following osmolytically active substances: taurine, choline, betaine, phosphorylcholine, Glycerophosphorylcholine, glutamine, glycine , ⁇ -alanine, glutamate, aspartate, proline, and taurine.
  • Precursors of these substances are, for example, glucose, glucose polymers, phosphatidylcholine, phosphatidylinositol, inorganic phosphates, proteins, peptides and polyamic acids.
  • Precursors are e.g. Compounds that are converted into osmolytes by metabolic steps.
  • compatible solute substances selected from the group consisting of Pynmidincarbonklaren (such as ectoine and hydroxyectoine), proline, betaine, glutamine, cyclic
  • DIP di-myo-inositol phosphate
  • cDPG cyclic 2,3-diphosphoglycerate
  • DGP 1, 1-diglycerol phosphate
  • ⁇ -mannosylglycerate Firoin
  • ⁇ -Mannosylglyceramide Firoin-A
  • ectoine (S) -1,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidinecarboxylic acid) and hydroxyectoine ((S, S) -1,4,5,6-tetrahydro-5 are among the pyrimidinecarboxylic acids hydroxy-2-methyl-4-pyrimidinecarboxylic acid) and their derivatives. Additional can be used as anti-aging active ingredients Merck products, such as 5,7-dihydroxy-2-methyl-chromone, marketed under the
  • RonaCare Luremin ® ® Ronacare isoquercetin, Ronacare ® tiliroside or Ronacare ® cyclopeptide be used. 5
  • chromones for example retinol (vitamin A), retinoic acid, retinaldehyde or else synthetically modified
  • the preparation additionally contains at least one self-tanning substance.
  • a preparation usually has a contrast-reducing effect and enables the achievement of an even skin tone.
  • the extracts from plant parts of Eugenia uniflora can accordingly also be used according to the invention in combination with self-tanning substances for the purpose of reducing the contrast and achieving an even skin tone.
  • a contrast reducing agent is a substance that has a
  • a contrast reduction can be achieved by preparations comprising an extract of Eugenia uniflora plant parts with a self-tanning substance, preferably containing dihydroxyacetone (DHA) and derivatives derived therefrom, DHA rapid, DHA plus or erythrulose, or a mixture of self-tanning substances, preferably DHA, DHA rapid, containing DHA plus and / or erythrulose is combined.
  • a self-tanning substance preferably containing dihydroxyacetone (DHA) and derivatives derived therefrom, DHA rapid, DHA plus or erythrulose
  • DHA dihydroxyacetone
  • Advantageous self-tanning agents in a mixture or preparation containing dihydroxyacetone may be used inter alia: glycerolaldehyde, hydroxymethylglyoxal, ⁇ -dialdehyde, 6-aldo-D-fructose, ninhydrin, 5-hydroxy-1,4-naphthoquinone (juglone) or 2-hydroxy - 1, 4-naphthoquinone (Lawson) or a mixture of said
  • the layer structure of the pigments not being limited.
  • the color pigment should be skin colored or brownish at a level of from 0.5 to 5% by weight.
  • compositions described are particularly suitable for use in the lightening of skin, inhibition of tyrosinase and / or
  • preparations according to the invention e.g. called: solutions, suspensions, emulsions, PIT emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders, soaps, surfactant-containing cleaning preparations, oils, aerosols, patches, envelopes, dressings and sprays, especially for external use.
  • Other applications are e.g. Sticks, shampoos and shower baths.
  • Further typical cosmetic application forms are also lipsticks, lip balms, powder, emulsion and wax make-up as well as sunscreen, pre-sun and after-sun preparations.
  • Cosmetic and dermatological preparations according to the invention may in particular be an anhydrous preparation, a lotion or emulsion, such as cream or milk, or microemulsion, in each case of the water-in-oil (W / O) or of the oil-in-water type (O / W ), a multiple emulsion, for example of the type Waser-in-oil-in-water (W / O / W) or vice versa (O / W / O), gels or solutions (especially oily-alcoholic, oily-aqueous or aqueous alcoholic gels or solutions), a solid stick, an ointment or even an aerosol.
  • the cosmetic and dermatological according to the invention may in particular be an anhydrous preparation, a lotion or emulsion, such as cream or milk, or microemulsion, in each case of the water-in-oil (W / O) or of the oil-in-water type (O / W ), a multiple emulsion, for example of the type
  • One embodiment of the invention is an emulsion which is present as cream or milk and, for example, fatty alcohols, fatty acids,
  • Fatty acid esters in particular triglycerides of fatty acids, lanolin, natural and synthetic oils or waxes and emulsifiers in
  • Embodiments provide oily lotions based on natural or synthetic oils and waxes, lanolin, fatty acid esters, especially triglycerides of fatty acids, or oily-alcoholic lotions a lower alcohol, such as ethanol, or a glycerol, such as
  • a particularly preferred preparation according to the invention may also be present as an alcoholic gel containing one or more lower alcohols or polyols, such as ethanol, propylene glycol or glycerin, and a thickening agent such as silica.
  • the oily-alcoholic gels also contain natural or synthetic oil or wax.
  • the solid sticks are preferably made of natural or synthetic waxes and oils, fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, lanolin and others
  • a preparation is formulated as an aerosol, it is preferable to use the customary propellants, such as alkanes, air, nitrogen,
  • Nitrous oxide more preferably alkanes or air.
  • the extract, as described, can be incorporated in the usual way into cosmetic or dermatological preparations.
  • any customary carrier substances, adjuvants and optionally further active ingredients can be added to the preparation.
  • Preferable excipients come from the group of preservatives,
  • Stabilizers solubilizers, colorants, i. Pigments, dyes, emulsifiers or odor improvers.
  • Preparations characterized in that a carrier suitable for cosmetic, pharmaceutical or / and dermatological applications and optionally physiologically acceptable auxiliaries and / or fillers are contained.
  • Ointments, pastes, creams and gels may contain the usual excipients suitable for topical administration, such as
  • Powders and sprays may contain the usual carriers, e.g. Lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays may additionally contain the usual volatile, liquefied propellants, e.g.
  • Chlorofluorocarbons propane / butane or dimethyl ether.
  • compressed air is advantageous to use.
  • air can also be used in non-pressurized metering devices, such as e.g. Pump sprays, are used.
  • Solutions and emulsions may be the usual carriers such as
  • Solvents, solubilizers and emulsifiers e.g. Water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol,
  • Cottonseed oil peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerine fatty acid esters, polyethylene glycols and fatty acid esters of
  • Sorbitans or mixtures of these substances are Sorbitans or mixtures of these substances.
  • a preferred solubilizer in general is 2-isopropyl-5-methylcyclohexanecarbonyl-D-alanine methyl ester.
  • Suspensions may be the usual carriers such as liquid
  • Diluents e.g. Water, ethanol or propylene glycol
  • Suspending agents e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline
  • Soaps may contain the usual excipients such as alkali metal salts of fatty acids, salts of fatty acid monoesters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, lanolin, fatty alcohol, vegetable oils, plant extracts, glycerol, sugars or mixtures of these substances.
  • Surfactant-containing cleaning products the usual carriers such as salts of fatty alcohol sulfates, fatty alcohol ether sulfates,
  • Sulfosuccinic monoesters fatty acid protein hydrolysates, isothionates, imidazolinium derivatives, methyl taurates, sarcosinates,
  • Fatty acid diethanolamides vegetable and synthetic oils, lanolin derivatives, ethoxylated glycerol fatty acid esters or mixtures of these substances.
  • Facial and body oils may contain the usual carriers such as synthetic oils such as fatty acid esters, fatty alcohols, silicone oils, natural oils such as
  • Emulsions of the invention are advantageous and contain e.g. the said fats, oils, waxes and other fatty substances, and water or an aqueous phase, for example with solvents or hydrophilic surfactants, and an emulsifier, as is commonly used for such a type of preparation.
  • mineral oils mineral waxes - Oils such as triglycerides of capric or caprylic acid, also natural oils such. Castor oil;
  • Fats, waxes and other natural and synthetic fats preferably esters of fatty acids with lower C number alcohols, e.g. with isopropanol, propylene glycol or glycerol, or esters of
  • Silicone oils such as dimethylpolysiloxanes, diethylpolysiloxanes,
  • the oil phase of the emulsions, oleogels or hydrodispersions or lipodispersions in the context of the present invention is advantageously selected from the group of esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids having a chain length of 3 to 30 carbon atoms and saturated and / or or unsaturated,
  • branched and / or unbranched alcohols of a chain length of 3 to 30 carbon atoms, from the group of esters of aromatic carboxylic acid and saturated and / or unsaturated, branched and / or
  • ester oils can then be advantageously selected from the group
  • Oil phase can be advantageously selected from the group of branched and unbranched hydrocarbons and waxes, silicone oils, dialkyl ethers, the group of saturated or unsaturated, branched or unbranched alcohols, and the fatty acid triglycerides, namely the triglycerol esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids of a chain length of 8 to 24, in particular 12-18 C-atoms.
  • the fatty acid triglycerides can For example, be selected from the group of advantageous
  • oils e.g. As olive oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil and the like. Any mixtures of such oil and wax components are also advantageous to use in the context of the present invention. It may also be advantageous, if appropriate, to use waxes, for example cetyl palmitate, as the sole lipid component of the oil phase.
  • the aqueous phase of the preparations according to the invention may advantageously contain alcohols, diols or polyols of low C number, and their ethers, preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether,
  • Thickening agents which may be advantageously selected from the group of silica, aluminum silicates, polysaccharides and their derivatives, e.g. Hyaluronic acid, xanthan gum,
  • Hydroxypropylmethylcellulose particularly advantageous from the group of polyacrylates, preferably a polyacrylate from the group of so-called Carbopole, for example, Carbopols types 980, 981, 1382, 2984, 5984, each individually or in combination.
  • Carbopole for example, Carbopols types 980, 981, 1382, 2984, 5984, each individually or in combination.
  • mixtures of the abovementioned solvents are used.
  • Solvents can be another component of water.
  • the preparations according to the invention contain hydrophilic surfactants.
  • the hydrophilic surfactants are preferably selected from the group of alkylglucosides, acyl lactylates, betaines and cocoamphoacetates.
  • emulsifiers for example, the known W / O and O W emulsifiers can be used. It is advantageous to use further customary co-emulsifiers in the preferred O / W emulsions according to the invention.
  • suitable co-emulsifiers are, for example, O / W emulsifiers, primarily from the group of substances with HLB values of 11-16, very particularly advantageously with HLB values of 14.5-15.5, provided that the O / W emulsifiers have W emulsifiers have saturated radicals R and R '. If the O W emulsifiers have unsaturated radicals R and / or R ', or if isoalkyl derivatives are present, the preferred HLB value of such emulsifiers may also be lower or higher.
  • Polyethylene glycol (12) isostearate, polyethylene glycol (13) isostearate,
  • Polyethylene glycol (14) isostearate, polyethylene glycol (15) isostearate,
  • Polyethylene glycol (24) isostearate, polyethylene glycol (25) isostearate,
  • Polyethylene glycol (20) oleate Polyethylene glycol (20) oleate.
  • the sodium laureth-11-carboxylate can be advantageously used.
  • the alkyl ether sulfate sodium laureth-4 sulfate can be advantageously used.
  • polyethyleneglycol (30) cholesteryl ether can be advantageously used.
  • Polyethyleng lycol (25) soybean oil has been proven.
  • the polyethylene glycol (60) Evening Primrose Glycerides can advantageously be used (Evening Primrose
  • Polyethylene glycol (20) to choose sorbitan monooleate
  • W / O emulsifiers can be used:
  • Fatty alcohols having 8 to 30 carbon atoms monoglycerol esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched
  • Particularly advantageous W / O emulsifiers are glyceryl monostearate, glyceryl monoisostearate, glyceryl monomyristate, glyceryl monooleate,
  • Sucrose distearate cetyl alcohol, stearyl alcohol, arachidyl alcohol, behenyl alcohol, isobehenyl alcohol, selachyl alcohol, chimyl alcohol,
  • Glyceryl monocaprinate glyceryl monocaprylate or PEG-30 dipolyhydroxystearate.
  • the preparation may contain cosmetic adjuvants which are commonly used in this type of preparation, e.g.
  • Thickeners emollients, moisturizers,
  • surfactants such as soaps, emulsifiers, preservatives, antifoaming agents, perfumes, waxes, lanolin, propellants, dyes and / or pigments that color the agent itself or the skin, and other ingredients commonly used in cosmetics.
  • polyol or mixtures thereof include ethanol, i-propanol, propylene glycol, glycerine and sorbitol.
  • the present invention also provides a process for
  • an extract of Eugenia uniflora is mixed with at least one carrier suitable for topical applications and optionally with physiologically acceptable excipients and / or fillers.
  • Another embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing an extract of plant parts of Eugenia uniflora.
  • compositions pharmaceutical formulations
  • “Pharmaceutical preparation” here is any agent which in the prophylaxis, therapy, follow-up or treatment of
  • Patients can be used, at least temporarily a pathogenic Show modification of the overall state or condition of individual parts of the patient organism, preferably as a result of pigmentary disorders of the skin.
  • a pathogenic Show modification of the overall state or condition of individual parts of the patient organism preferably as a result of pigmentary disorders of the skin.
  • Adjuvants are added.
  • any substance that enables, enhances or modifies the extracts according to the invention is an "adjuvant.”
  • Known adjuvants are, for example, aluminum compounds such as aluminum hydroxide or aluminum phosphate, saponins such as QS 21, muramyl dipeptide or
  • the introduction of the pharmaceutical agent into a cell or an organism according to the invention can be done in any way that allows tyrosinase with those in the
  • the pharmaceutical agent of the present invention may be administered orally, topically, transdermally, transmucosally, transurethally, vaginally, rectally, pulmonarily, enterally and / or parenterally, preferably topically or transdermally.
  • the chosen mode of administration depends on the indication to be given
  • the different modes of administration allow for site-specific therapy that minimizes side effects and that
  • the dosage forms of the pharmaceutical agent are mixed with the usual solid or liquid carriers and / or diluents and the excipients commonly used according to the desired mode of administration in a suitable dosage and in a conventional manner.
  • pharmaceutically acceptable excipients known to those skilled in the art may form part of the pharmaceutical composition of the invention, the amount of excipient material combined with the active ingredient to produce a single dosage varying with the individual to be treated and the mode of administration.
  • pharmaceutically acceptable additives include salts, buffers, fillers, stabilizers, chelating agents, antioxidants, solvents, binders, lubricants,
  • Tablet coatings examples of such excipients are water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycol, polyethylene glycol,
  • Glycerol triacetate Glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates, e.g. Lactose or starch, magnesium stearate, talc and Vaseline.
  • the pharmaceutical formulation may be in the form of tablet, film-coated tablet, dragee, lozenge, capsule, pill, powder, granule, syrup, juice, drops, solution, dispersion, suspension, suppository, emulsion, implant, cream, gel, ointment, paste, lotion, serum , Oil, spray, aerosol, glue, plaster or dressing.
  • the oral dosage form used is preferably tablets, film-coated tablets, dragees, lozenges, capsules, pills, powders, granules, syrups, juices, drops, solutions, dispersions or
  • parenteral dosage forms such as e.g. Suppositories, suspensions,
  • the active pharmaceutical ingredient is at least one pharmaceutical
  • the acceptable carrier such as microcrystalline cellulose
  • excipients such as moisturizers
  • to be applied to the skin solid formulations such as creams, gels, ointments, pastes, powders or emulsions
  • to be applied to the skin liquid formulations such as solutions, suspensions, lotions, serums, oils, sprays or aerosols in the usual way.
  • the pharmaceutical agent is for topical application.
  • the pharmaceutical agent may also be present as a solid composition, for example in the lyophilized state, and then by addition of a dissolving agent, such as e.g. distilled water, before the
  • the concentration of the extract in the formulation may be 0.01 to 99
  • composition Percent by weight. It is crucial that the pharmaceutical composition comprises as active ingredient an effective amount of the extract together with the pharmaceutically acceptable excipients.
  • effective amount or “effective dose” are used herein
  • a pharmaceutical agent having a prophylactic or therapeutically relevant effect on a disease or pathological change in the cell, tissue, organ or mammal having a prophylactic or therapeutically relevant effect on a disease or pathological change in the cell, tissue, organ or mammal.
  • a "prophylactic effect” prevents the onset of a disease and includes an increase in the normal physiological function prophylaxis is particularly advisable when an individual has predispositions for the onset of the aforementioned diseases, such as a family history, a genetic defect or a recent Disease
  • a "therapeutically relevant effect” partially or wholly relieves one, several or all disease symptoms or results in the partial or complete return of one or more or all of the physiological or biochemical parameters associated with or causative of the disease or pathological change , in the normal state.
  • follow-up is understood as a type of therapeutic treatment when the extract is administered at certain intervals, eg to completely eliminate the symptoms of a disease.
  • the dose or dose range for the dose is large enough to achieve the desired prophylactic or therapeutic effect of inducing a biological or medical response.
  • the dose will vary with the age, constitution and gender of the patient, as well as the severity of the disease. It is understood that the specific dose, frequency and duration of administration of a variety of
  • the individual dose can be adjusted both in relation to the primary illness and in relation to the occurrence of possible complications.
  • the exact dose is through one
  • the pharmaceutical composition in order to promote the medicinal effect, may also comprise one or more further active ingredients, simultaneous or sequential administration being conceivable.
  • the therapeutic effect of the pharmaceutical composition according to the invention may be, for example, that the inhibition of the
  • the extracts are also characterized by high application safety and good formulatability. So they are easy to incorporate into preparations and have increased stability in the preparations.
  • water extracts advantageous because they are water-soluble and thus very easy to incorporate.
  • the preparation of the extracts is advantageous, since in particular the production of the water extract is particularly environmentally friendly. Even without further statements, it is assumed that a person skilled in the art can make the most of the above description. All mentioned as well as further constituents or components are familiar to the person skilled in the art and can undergo a special design for the teaching according to the invention in routine experiments. All documents cited in the specification are hereby incorporated by reference in their entirety in the disclosure of the present invention.
  • Fig. 1 shows the HPLC chromatograms of the extract of Eugenia uniflora (a) and of pure eugenin (b) in comparison.
  • Example 1 Extracts from Eugenia uniflora
  • B16V mouse melanoma cells (manufacturer: DSMZ, article number: ACC370) are mixed in RPMI medium (Invitrogen, article no .: 31870), which additionally contains 10% FBS (fetal bovine serum; Invitrogen, article no: 10499044 ), 2 mM L-glutamine (Invitrogen, item no: 25030) and 1 mM sodium pyruvate (Invitrogen, item no: 11360) are added and incubated for 72 h at 37 ° C and 5% C0 2 . The medium is separated and the cells are washed once with 10mL DPBS (Dulbecco's Phosphate-Buffered Salines, Invitrogen, Item No. 14190) and the medium is then aspirated. 1 mL of HyQtase-Cell Detachment Solution (Hyclone,
  • the cells are incubated for 24 h at 37 ° C. and 5% CO 2, after which the medium is removed. Subsequently, 1980 L of the substance dilution
  • the water extract from Example 1 is dissolved in DMSO and then filtered through a sterile filter (0.2 m, Millipore, Article No. SLLG0 3SL). The solution is then mixed with the modified RPMI medium (see above, but in this case the FBS Content only 5%) so that the final concentration of the extract is 0.1 mg / ml or 9.95 mg / ml.
  • alpha-MSH solution alpha-melanocyte stimulating hormone, DMSO, Sigma, Article No.: D2650
  • DMSO fetal sulfate
  • D2650 alpha-melanocyte stimulating hormone
  • the mixture is again incubated at 37 ° for 24 h washed ° C and 5% CO2. the process described in this section as a whole is repeated twice more.
  • the media is aspirated and the cells with 1000 ⁇ _ DPBS (Invitrogen, product no. 14190). the medium is again 250 ⁇ _ HyQtase-Cell
  • Hyclone Item No. SV30030.01
  • Hyclone Item No. SV30030.01
  • the 6-well plate is pivoted several times and the HyQtase- Cell Detachment Solution is then removed by suction. Then the cells are incubated for 5 min in the incubator at 37 ° C and 5% C0 2 .
  • the cells are taken up in 1.5 ml of DPBS (Invitrogen, Item No. 14190) and transferred to a cup (SARSTEDT, Ref. 72.692.005). Subsequently, the cell number is determined. For this, the cells are stained with trypan blue and counted in a Neubauer counting chamber. Centrifuge the cells at 3500g for 1min. The obtained pellets are photographed and
  • Example 1 Since eugenin is soluble in ethanol, the ethanol extract of Example 1 is analyzed by HPLC. For comparison, pure eugenin (purity 99%) is measured.
  • Eluent B 0.1 M sodium dihydrogen phosphate buffer pH 2.6 + 1% acetonitrile gradient:
  • Example 4 O / W emulsions for skin lightening, data in% by weight
  • Example 5 W / O emulsions for skin lightening, data in% by weight
  • phase A Heat phase A to 75 ° C, phase B to 80 ° C. Slowly add phase B into phase A with stirring. Homogenize. Allow to cool with constant stirring and add phase C at 40 ° C.
  • Phase B completely dissolved to phase A give.

Landscapes

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Extrakten von Pflanzenteilen von Eugenia uniflora zur Aufhellung der Haut, sowie kosmetische Zubereitungen enthaltend diese Extrakte und ein Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen.

Description

Extrakte aus Eugenia uniflora
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Extrakten von Pflanzenteilen von Eugenia uniflora zur Aufhellung der Haut, sowie kosmetische Zubereitungen enthaltend diese Extrakte und ein Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen.
Haut- und Haarfarbe sind von Gehalt, Größe, Verteilung und Typ des stickstoffhaltigen, dunklen Farbstoffs Melanin abhängig, das in den zur Melaninbildung befähigten Zellen (Melanozyten) produziert wird.
Ausgehend von Tyrosin und mithilfe von verschiedenen Melanozyten- spezifischen Enzymen, wie z.B. Tyrosinase oder Tyrosinase-verwandten Proteinen, wird Melanin innerhalb der Melanozyten synthetisiert.
Anschließend wird das Melanin in Form sogenannter Melanosomen zu den Keratinozyten transferiert. Obwohl das Melanin in der Haut einen
geeigneten Schutz gegen UV-Strahlung darstellt, kann dunklere oder überpigmentierte Haut die Schönheit beeinflussen und zu ernsthaften ästhetischen Problemen führen. Hyperpigmentierte Hautpartien oder Läsionen enthalten Melasma (auch Chloasma genannt), d.h. unregelmäßig gestaltete gelblich-braune Flecken.
Generell unterscheidet man bei Pigmentflecken zwischen Sommersprossen (Epheliden), Altersflecken (Lentigines), sogenannten Alterswarzen
(Verrucae seborrhoicea) und einer Hyperpigmentierung (z.B. Chloasma oder Melasma). Zu Sommersprossen neigen vor allem Menschen des Hauttyps I, d.h. mit sehr heller Haut und rötlichen Haaren.
Hyperpigmentierung (Chloasma) findet man hingegen häufig bei jenen Frauen, die regelmäßig ihrem Körper Östrogene zuführen. Sehr häufig spielt die Sonne eine wichtige Rolle. Vorbeugen kann man vor allem durch regelmäßigen Sonnenschutz mit einem hohen Lichtschutzfaktor. Um unschöne Pigmentflecken zu entfernen, bieten sich verschiedene
Möglichkeiten wie Laser, Dermabrasio oder andere elektrochirurgische Verfahren sowie sogenannte Bleichcremes an. Letztere Alternative hat den Vorteil, dass sie für den Patienten wesentlich kostengünstiger als die elektrochirurgischen Verfahren ist. Außerdem ist die Anwendung einfacher und angenehmer.
Eine große Zahl von Verbindungen mit hautaufhellender Wirkung zur Behandlung von Pigmentflecken ist auf dem Markt verfügbar. Unter anderem sind dies Verbindungen, wie z.B. Hydrochinon (1 ,4- Dihydroxybenzol), Kojisäure, Arbutin, Aloesin, Niacinamid, Vitamin C oder Rucinol, die die Melaninproduktion in der Haut unterbinden. Auch
Pflanzenextrakte wie z.B. aus Morus alba oder Phyllanthus emblica finden, vor allem im südostasiatischen Raum, Anwendung zur Aufhellung des Hautteints.
Dies kann unter Nutzung verschiedener Mechanismen geschehen.
Meistens verzögern hautaufhellende Substanzen jedoch die Umwandlung von Tyrosin in Melanin durch Blockade des Enzyms Tyrosinase. Diese bekannten Verbindungen haben jedoch eine Reihe von Nachteilen, wie z.B. geringe Depigmentierungs-Effizienz, Nebenwirkungen wie Hautirritationen oder Hautexfoliation (Hautabschälung), Zellschädigungen, geringe
Hautdurchdringung oder geringe Haltbarkeit bzw. Stabilität der
Formulierungen. Daher ist ein Bedürfnis nach neuen sicheren
Hautaufhellern mit höherer Effektivität und guten
Formulierungseigenschaften vorhanden. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die im Stand der Technik aufgezeigten Nachteile zu überwinden und wirksame Alternativen zu entwickeln, die eine effektive Fähigkeit zur Hautaufhellung besitzen - mit dem Ziel, die kosmetische Wirksamkeit bei gleichzeitiger Verringerung der Nebenwirkungen zu verbessern. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Extrakte aus
Pflanzenteilen von Eugenia uniflora eine hohe hautaufhellende Wirkung besitzen. Eugenia uniflora ist ein Strauch mit essbaren Früchten, der im
Gartenhandel kommerziell erhältlich ist. Auszüge der Blätter werden aufgrund ihres Gehalts an ätherischen Ölen als Duftstoffe verwendet.
Dass Extrakte aus Eugenia uniflora eine hautaufhellende Wirkung besitzen, ist im Stand der Technik nicht bekannt.
JP 05-155750 A beschreibt die Verwendung von Extrakten aus Eugenia jambolana zur Hautaufhellung. Ausgehend von diesem Dokument ist jedoch die Verwendung von Eugenia un/ /ora-Extrakten zur Hautaufhellung nicht nahegelegt, da Spezies der gleichen Gattung nicht notwendigerweise die gleichen Inhaltsstoffe enthalten und damit auch nicht die gleiche
Wirkung zeigen müssen. So enthält Eugenia jambolana beispielsweise Eugenin (Segupta et al. 1965, Journal of the Indian Chemical Society 42: 255-258), welches für seine inhibierende Wirkung der Melaninsynthese bekannt ist (JP 05-301813 A), weshalb die hautaufhellende Aktivität von Eugenia jambolana durch die Anwesenheit von Eugenin erklärt werden kann. Im Gegensatz hierzu konnte diese Substanz in Eugenia uniflora- Extrakten nicht nachgewiesen werden (siehe Beispiel 3), weshalb die hautaufhellende Wirkung von Extrakten aus Eugenia uniflora besonders überraschend ist.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die
Verwendung eines Extrakts aus Pflanzenteilen von Eugenia uniflora zur Aufhellung der Haut.
Erfindungsgemäß besitzen die Extrakte aus Pflanzenteilen von Eugenia uniflora bei guter Verträglichkeit gleichzeitig wertvolle kosmetische und/oder pharmakologische Eigenschaften, indem die Aufhellung der Haut mit einem relativen Melaningehalt von kleiner als 90 % einhergeht, vorzugsweise kleiner als 80 %, besonders bevorzugt kleiner als 70 %. Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die
Verwendung eines Extrakts aus Pflanzenteilen von Eugenia uniflora zur Hemmung von Tyrosinase. Die Hemmung von Tyrosinase kann auch in- vitro erfolgen. Der Begriff„Hemmung" bezieht sich auf jede Verringerung der Aktivität, die auf der Wirkung des spezifischen erfindungsgemäßen Extrakts basiert und durch eine Erkennung, Bindung und Blockierung der Zielmoleküle ermöglicht wird.
Die vorgenannte Verwendung des Extraktes kann in in-vitro oder in-vivo Modellen geschehen. Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit dem Extrakt kann durch Testen in-vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit dem
erfindungsgemäßen Extrakt bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer inkubiert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, die Synthese von Melanin zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in-vitro können kultivierte
Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die Menge des nach der Behandlung zurückbleibenden Melanins in den Zellen wird dann bestimmt. Die Verwendung in-vitro erfolgt insbesondere an Proben von
Säugerspezies, die an Pigmentstörungen der Haut leiden. Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer
Primatenspezies, insbesondere Menschen, aber auch Nagetieren
(einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern), Kaninchen, Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Die in-vivo Dosis des Extrakts wird vorteilhaft auf die Suszeptibilität der
Tyrosinase und/oder Schwere der Pigmentstörung des Patienten mit Blick auf die in-vitro Daten abgestimmt, wodurch die Wirksamkeit merklich erhöht ist. Typischerweise ist eine kosmetische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Melaninmenge im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensqualität des Patienten aufrechterhalten und schließlich verbessert wird.
Die Verwendung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Verringerung der Tyrosinase-Aktivität und Melaninproduktion vorliegt, z.B. mindestens ca. 10 % Verminderung des Melaningehalts und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschte
Überproduktion von Melanin mehr nachgewiesen wird. Es versteht sich dabei, dass eine Hautaufhellung eine wiederholte oder andauernde
Behandlung darstellt, da nach Absetzen der Präparate die normale
Melaninsyntheserate wieder aufgenommen wird. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines Extrakts aus Pflanzenteilen von Eugenia uniflora zur Prophylaxe, Behandlung und/oder Verlaufskontrolle von Pigmentstörungen der Haut. Erfindungsgemäß sind Extrakte aus Pflanzenteilen von Eugenia uniflora zur Verwendung in der Prophylaxe, Behandlung und/oder Verlaufskontrolle von Pigmentstörungen geeignet, die aus der Gruppe von Hyperpigmentierung, Sommersprossen, Altersflecken und Sonnenflecken ausgewählt sind. Die Verwendung der Extrakte aus Pflanzenteilen von Eugenia uniflora kann demnach kosmetischer oder pharmazeutischer, insbesondere
dermatologischer, Natur sein. Bevorzugt handelt es sich um eine
kosmetische Verwendung, besonders bevorzugt um eine nichttherapeutische kosmetische Verwendung. Prinzipiell können alle oberirdischen Teile der Pflanze für den Extrakt genutzt werden, zum Beispiel die Blätter, Blüten oder Früchte. Bevorzugt eingesetzte Pflanzenteile sind die Blätter. Der Pflanzenextrakt aus Eugenia uniflora kann nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden. Ein für die erfindungsgemäße Verwendung besonders gut geeigneter Pflanzenextrakt wird wie folgt hergestellt:
a) Extraktion der Pflanzenteile von Eugenia uniflora mithilfe eines
Lösungsmittels und
b) Entfernen des Lösungsmittels.
Die Pflanzenteile können direkt zur Extraktion gemäß Schritt a) eingesetzt werden. Typischerweise werden die Pflanzenteile jedoch zunächst getrocknet und zerkleinert.
Die Trocknung kann beispielsweise an der Luft oder bevorzugt in einem Vakuumtrockenschrank bei erhöhter Temperatur, bevorzugt zwischen 30 und 50°C, besonders bevorzugt bei etwa 40°C erfolgen.
Das Zerkleinern kann mittels gängiger Methode, beispielsweise mithilfe von Schneidwerkzeugen wie Messern oder Scheren oder mithilfe eines
Mixgeräts erfolgen.
Anschließend werden die Pflanzenteile extrahiert. Die Extraktion wird mithilfe von Methoden durchgeführt, die dem Fachmann bekannt sind. Dafür werden die Pflanzenteile mit einem Lösungsmittel versetzt.
Bevorzugt wird ein Lösungsmittel ausgewählt aus Wasser, organischen Lösungsmitteln oder Mischungen hiervon eingesetzt. Beispiele für organische Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Acetonitril, Aceton oder Ethylacetat. Lösungsmittel-Mischungen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln enthalten bevorzugt 10-90 Vol.-% Wasser, besonders bevorzugt 30-70 Vol.-% Wasser.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Lösungsmittel ausgewählt aus Wasser oder Alkohol, bevorzugt Ethanol. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird Wasser als
Lösungsmittel verwendet.
Die Extraktion wird typischerweise bei Temperaturen zwischen 20 und 90°C durchgeführt, bevorzugt zwischen 50 und 90°C, besonders bevorzugt bei 70°C.
In Schritt b) wird das Lösungsmittel entfernt. Dies erfolgt typischerweise durch Filtration.
Optional kann der erhaltene Extrakt anschließend in einem Schritt c) aufkonzentriert und/oder getrocknet werden.
Dies kann mit dem Fachmann gängigen Methoden erfolgen. Die
Aufkonzentration erfolgt beispielsweise unter Verwendung eines
Rotationsverdampfers oder eines Fallfilmverdampfers, und kann auch unter reduziertem Druck erfolgen. Die Trocknung des Extrakts kann
beispielsweise mithilfe von Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung erfolgen. Bevorzugt wird der Extrakt dabei komplett zur Gewichtskonstanz
getrocknet.
Es wird vermutet, dass die hohe Hautaufhellungsaktivität der
erfindungsgemäßen Extrakte, ohne an diese Theorie gebunden zu sein, auf eine Kombination verschiedener aktiver Komponenten in den Extrakten zurückzuführen ist. Die hautaufhellende Wirkung des Extrakts ist dabei besonders gut, wenn er nach der oben beschriebenen Methode und insbesondere nach ihren bevorzugten Ausführungsformen hergestellt wird. Eine weitere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung betrifft die oben beschriebene Verwendung von Extrakten aus Pflanzenteilen von Eugenia uniflora in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff, der bevorzugt aus der Gruppe von Antioxidantien, Vitaminen, UV-Filtern, hautaufhellenden Wirkstoffen, selbstbräunenden Wirkstoffen, antiinflammatorischen Agenzien, antimikrobiellen Wirkstoffen,
hautfeuchteverbessernden Wirkstoffen, alterungshemmenden Wirkstoffen (Anti-Ageing-Wirkstoffen) und Anti-Cellulite-Wirkstoffen ausgewählt ist. Bevorzugt ist die Verwendung in Kombination mit mindestens einem oder mehreren UV-Filtern oder mindestens einem weiteren Wirkstoff oder Extrakt mit einer hautaufhellenden Aktivität.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Zubereitung enthaltend ein Extrakt aus Pflanzenteilen von Eugenia uniflora und ein oder mehrere UV-Filter.
Ebenso Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Zubereitung enthaltend einen Extrakt aus Eugenia uniflora und mindestens einen weiteren Wirkstoff oder Extrakt mit einer hautaufhellenden Aktivität.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird neben dem Begriff„Zubereitung" gleichbedeutend auch der Begriff„Mittel",„Zusammensetzung" oder „Formulierung" verwendet. Bei den Zubereitungen handelt es sich dabei üblicherweise um topisch anwendbare Zubereitungen, wie z.B. kosmetische oder dermatologische Formulierungen oder Medizinprodukte. Topisch anwendbar bedeutet im Sinne der Erfindung, dass die Zubereitung äußerlich und örtlich
angewendet wird, d.h. dass die Zubereitung beispielsweise geeignet sein muss, um auf die Haut aufgetragen werden zu können. Die Zubereitungen enthalten in diesem Fall einen kosmetisch, pharmazeutisch oder
dermatologisch geeigneten Träger und je nach gewünschtem Eigenschaftsprofil optional weitere geeignete Inhaltsstoffe. Bevorzugt werden die topischen Zubereitungen als kosmetische oder dermatologische Zubereitung eingesetzt, insbesondere bevorzugt als kosmetische
Zubereitung.
Die Zubereitungen können die vor- und/oder nachstehend genannten notwendigen oder optionalen Bestandteile umfassen oder enthalten, daraus im Wesentlichen oder daraus bestehen. Alle Verbindungen oder
Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach bekannten Verfahren synthetisiert werden.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten bevorzugt 0,01 bis 99 Gew.% des Extrakts aus Eugenia uniflora, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung. Bevorzugt wird eine Menge von 0,05 bis 30 Gew.% eingesetzt, besonders bevorzugt von 0, 1 bis 10 Gew.%. Dabei bereitet es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten die Mengen abhängig von der beabsichtigten Wirkung der Zubereitung entsprechend auszuwählen. Prinzipiell können alle UV-Filter in den erfindungsgemäßen Zubereitungen eingesetzt werden. Besonders bevorzugt sind solche UV-Filter, deren physiologische Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen ist. Sowohl für UVA- wie auch UVB-Filter gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen. Die in den nachfolgenden Listen aufgeführten Verbindungen sind nur als Beispiele aufzufassen. Selbstverständlich können auch andere UV-Filter verwendet werden.
Bevorzugte Zubereitungen können organische UV-Filter enthalten, sogenannte hydrophile oder lipophile Sonnenschutzfilter, die im UVA- Bereich und/oder UVB-Bereich und/oder IR- und/oder VIS-Bereich
(Absorber) wirksam sind. Diese Substanzen können insbesondere unter p- Aminobenzoesäurederivaten, Salicylsäurederivaten, ß,ß-Diphenylacrylatde- rivaten, Campherderivaten, Triazinderivaten, Zimtsäurederivaten sowie polymeren Filtern und Siliconfiltern, die in der Anmeldung WO 93/04665 beschrieben sind, ausgewählt sein. Weitere Beispiele für organische Filter sind in der Patentanmeldung EP-A 0 487404 angegeben. Im Folgenden werden die genannten UV-Filter meist nach der INCI-Nomenklatur benannt.
Insbesondere für eine Kombination geeignet sind: para-Aminobenzoesäure und deren Derivate: PABA, Ethyl PABA, Ethyl dihydroxypropyl PABA, Ethylhexyl dimethyl PABA, z.B. vetrieben unter dem Namen "Escalol 507" von der Fa. ISP, Glyceryl PABA, PEG-25 PABA, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul P25" von der Fa. BASF.
Salicylate: Homosalate, vertrieben unter dem Namen "Eusolex HMS" von der Fa. Merck; Ethylhexyl salicylate, z.B. vertrieben unter dem Namen "Neo Heliopan OS" von der Fa. Symrise; Dipropylene glycol salicylate, z.B.
vertrieben unter dem Namen "Dipsal" von der Fa. Scher; TEA salicylate, z.B. vertrieben unter dem Namen "Neo Heliopan TS" von der Fa. Symrise. β,β-Diphenylacrylate Derivate: Octocrylene, z.B. vertrieben unter dem
Namen„Eusolex® OCR" von der Firma Merck; "Uvinul N539" von der Fa. BASF; Etocrylene, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul N35" von der Fa. BASF. Benzophenon Derivate: Benzophenon-1 , z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul 400"; Benzophenon-2, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul D50"; Benzophenon-3 oder Oxybenzon, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul M40"; Benzophenon-4, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul MS40"; Benzophenon-9, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul DS-49" von der Fa. BASF; Benzophenon-5, Benzophenon-6, z.B. vertrieben unter dem Namen "Helisorb 11" von der Fa. Norquay; Benzophenon-8, z.B.
vertrieben unter dem Namen "Spectra-Sorb UV-24" von der Fa. American Cyanamid; Benzophenon-12 n-hexyl 2-(4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl) benzoate oder 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, vertrieben von der Fa. Merck, Darmstadt, unter dem Namen Eusolex® 4360. Benzylidencampher Derivate: 3-Benzylidencamphor, z.B. vertrieben unter dem Namen "Mexoryl SD" von der Fa. Chimex; 4-Methylbenzyliden- camphor, z.B. vertrieben unter dem Namen "Eusolex 6300" von der Fa. Merck; Benzylidencamphorsulfonsäure, z.B. vertrieben unter dem Namen "Mexoryl SL" von der Fa. Chimex; Camphor benzalkonium methosulfate, z.B. vertrieben unter dem Namen "Mexoryl SO" von der Fa. Chimex;
Terephthalylidendicamphorsulfonsäure, z.B. vertrieben unter dem Namen "Mexoryl SX" von der Fa Chimex; Polyacrylamidomethylbenzyliden- camphor, vertrieben unter dem Namen "Mexoryl SW" von der Fa. Chimex. Phenylbenzimidazol Derivate: Phenylbenzimidazolsulfonsäure, z.B.
vertrieben unter dem Namen "Eusolex 232" von der Fa. Merck; Dinatrium phenyl dibenzimidazole tetrasulfonat, z.B. vertrieben unter dem Namen "Neo Heliopan AP" von der Fa. Symrise. Phenylbenzotriazol Derivate: Drometrizol trisiloxane, z.B. vertrieben unter dem Namen "Silatrizole" von der Fa. Rhodia Chimie; Methylenebis(benzo- triazolyl)tetramethylbutylphenol in fester Form, z.B. vertrieben unter dem Namen "MIXXIM BB/100" von der Fa. Fairmount Chemical, oder in mikronisierter Form als wässrige Dispersion, z.B. vertrieben unter dem Namen "Tinosorb M" von der Fa. BASF.
Triazin Derivate: Ethylhexyltriazone, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul T150" von der Fa. BASF; Diethylhexylbutamidotriazone, z.B.
vertrieben unter dem Namen "Uvasorb HEB" von der Fa. Sigma 3V; 2,4,6- tris(diisobutyl 4'-aminobenzalmalonate)-s-triazine oder 2,4,6-Tris-(biphenyl)- 1 ,3,5-triazine, vertrieben als Tinosorb A2B von der Fa. BASF; 2,2'-[6-(4- methoxyphenyl)-1 ,3,5-triazine-2,4-diyl]bis[5-(2-ethylhexyl)oxy]-phenol, vertrieben als Tinosorb S von der Fa. BASF; N2,N4-bis[4-[5-(1 ,1- dimethylpropyl)-2-benzoxazolyl]phenyl]-N6-(2-ethylhexyl)-1 ,3,5-triazin- 2,4,6-triamin, vertrieben als Uvasorb K 2A von der Fa. Sigma 3V,
Bis(butylbenzoate) diaminotriazine aminopropyltrisiloxane (Mexoryl SBS).
Anthranilin Derivate: Menthyl anthranilate, z.B. vertrieben unter dem
Namen "Neo Heliopan MA" von der Fa. Symrise.
Imidazol Derivate: Ethylhexyldimethoxybenzylidenedioxoimidazoline propionat.
Benzalmalonat Derivate: Polyorganosiloxane enthaltend funktionelle Benzalmalonat-Gruppen, wie z.B. Polysilicone-15, z.B. vertrieben unter dem Namen "Parsol SLX" von der Hoffmann LaRoche.
4,4-Diarylbutadien Derivate: 1 ,1-Dicarboxy(2,2'-dimethylpropyl)-4,4- diphenylbutadiene.
Benzoxazol Derivate: 2,4-bis[5-(1-dimethylpropyl)benzoxazol-2-yl(4-phenyl) imino]-6-(2-ethylhexyl)imino-1 ,3,5-triazine, z.B. vertrieben unter dem
Namen Uvasorb K2A von der Fa. Sigma 3V und Mischungen dieses enthaltend.
Piperazinderivate wie beispielsweise die Verbindung
Figure imgf000013_0001
oder die UV-Filter der fol enden Strukturen
Figure imgf000014_0001
Es können auch UV-Filter auf Basis von Polysiloxancopolymeren mit einer statistischen Verteilung gemäß nachfolgender Formel verwendet werden, wobei z.B. a = 1 2; b= 58 und c=2,8 sind:
Figure imgf000014_0002
Geeignete organische UV-schützende Substanzen sind bevorzugt aus der folgenden Liste auszuwählen: Ethylhexyl salicylate,
Phenylbenzimidazolsulfonsäure, Benzophenon-3, Benzophenon-4, Benzophenon-5, n-Hexyl 2-(4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl)benzoate, 4- Methylbenzylidencamphor, Terephthalylidendicamphorsulfonsäure, Dinatrium phenyldibenzimidazoltetrasulfonat,
Methylenbis(benzotriazolyl)tetramethylbutylphenol, Ethylhexyltriazone, Diethylhexylbutamidotriazone, Drometrizole trisiloxane, Polysilicone-15, 1 , 1 -Dicarboxy(2,2'-dimethylpropyl)-4,4-diphenylbutadiene, 2,4-Bis[5-1 (dimethylpropyl)-benzoxazol-2-yl(4-phenyl) imino]-6-(2-ethylhexyl)imino- 1 ,3,5-triazine und Mischungen davon.
Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,01 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%, in Formulierungen eingearbeitet.
Die Zubereitungen können neben dem Extrakt sowie den gegebenenfalls organischen UV-Filtern, wie zuvor beschrieben, weitere anorganische UV- Filter, sogenannte partikuläre UV-Filter enthalten. Diese Kombinationen mit partikulären UV-Filtern sind sowohl als Pulver als auch als Dispersion oder Paste der folgenden Typen möglich.
Hierbei sind sowohl solche aus der Gruppe der Titandioxide, wie z.B.
beschichtetes Titandioxid (z.B. Eusolex® T-2000, Eusolex® T-AQUA, Eusolex®T-AVO, Eusolex® T-OLEO), Zinkoxide (z.B. Sachtotec®),
Eisenoxide oder auch Ceroxide und/oder Zirkonoxide bevorzugt.
Ferner sind auch Kombinationen mit pigmentärem Titandixoxid oder Zinkoxid möglich, wobei die Partikelgröße dieser Pigmente größer oder gleich 200 nm ist, beispielsweise Hombitan® FG oder Hombitan® FF- Pharma.
Weiter kann es bevorzugt sein, wenn die Zubereitungen anorganische UV- Filter enthalten, die mit üblichen Methoden, wie beispielsweise in
Cosmetics & Toiletries 1990, 105, 53 beschrieben, nachbehandelt wurden. Hierbei können eine oder mehrere der folgenden
Nachbehandlungskomponenten gewählt sein: Aminosäuren, Bienenwachs, Fettsäuren, Fettsäurealkohole, anionische Tenside, Lecithin,
Phospholipide, Natrium-, Kalium-, Zink-, Eisen- oder Aluminiumsalze von Fettsäuren, Polyethylene, Silikone, Proteine (besonders Collagen oder Elastin) , Alkanolamine, Siliciumdioxid, Aluminiumoxid, weitere Metalloxide, Phosphate, wie Natriumhexametaphosphat oder Glycerin.
Bevorzugt eingesetzte partikuläre UV-Filter sind dabei:
- unbehandelte Titandioxide wie z.B. die Produkte Microtitanium Dioxide MT 500 B der Fa. Tayca; Titandioxd P25 der Fa. Degussa,
- Nachbehandelte mikronisierte Titandioxide mit Aluminiumoxid und
Siliciumdioxid Nachbahandlung wie z.B. das Produkt„Microtitanium Dioxide MT 100 SA der Tayca; oder das Produkt„Tioveil Fin" der Fa. Uniqema,
- Nachbehandelte mikronisierte Titandioxide mit Aluminiumoxid und/oder Aluminiumstearate/Iaurate Nachbehandlung wie z.B. Microtitanium Dioxide MT 100 T der Fa. Tayca, Eusolex T-2000 der Firma Merck,
- Nachbehandelte mikronisierte Titandioxide mit Eisenoxid und/oder
Eisenstearate Nachbehandlung wie z.B. das Produkt„Microtitanium
Dioxide MT 100 F" der Fa. Tayca,
- Nachbehandelte mikronisierte Titandioxide mit Siliciumdioxide,
Aluminiumoxid und Silicon Nachbehandlung wie z.B. das Produkt "Microtitanium Dioxide MT 100 SAS",der Fa. Tayca,
- Nachbehandelte mikronisierte Titandioxide mit
Natrumhexameta-'phosphate, wie z.B. das Produkt "Microtitanium
Dioxide MT 150 W" der Fa. Tayca.
Die zur Kombination eingesetzten behandelten mikronisierten Titandioxide können auch nachbehandelt sein mit:
- Octyltrimethoxysilane; wie z.B. das Produkt Tego Sun T 805 der Fa.
Degussa,
- Siliciumdioxid; wie z.B. das Produkt Parsol T-X der Fa. DSM,
- Aluminiumoxid und Stearinsäure; wie z.B. das Produkt UV-Titan M160 der Fa. Sachtleben,
- Aluminium und Glycerin; wie z.B. das Produkt UV-Titan der Fa.
Sachtleben - Aluminium und Silikonölen, wie z.B. das Produkt UV-Titan M262 der Fa. Sachtleben,
- Natriumhexamethaphosphat und Polyvinylpyrrolidon,
- Polydimethylsiloxane, wie z.B. das Produkt 70250 Cardre UF Ti02SI3" der Fa. Cardre,
- Polydimethylhydrogensiloxane, wie z.B. das Produkt Microtitanium
Dioxide USP Grade Hydrophobie" der Fa. Color Techniques.
Ferner kann auch die Kombination mit folgenden Produkten vorteilhaft sein:
- Unbehandelte Zinkoxide wie z. B. das Produkt Z-Cote der Fa. BASF
(Sunsmart), Nanox der Fa. Elementis
- Nachbehandelte Zinkoxide wie z.B die folgenden Produkte:
• "Zinc Oxide CS-5" der Fa. Toshibi (ZnO nachbehandelt mit
polymethylhydrogenosiloxane)
• Nanogard Zinc Oxide FN der Fa. Nanophase Technologies
• "SPD-Z1 " der Fa Shin-Etsu (ZnO nachbehandelt mit einem
Silikongepfropften Acrylpolymer, dispergiert in Cyclodimethyl- siloxane
• "Escalol Z100" der Fa ISP (Aluminiumoxid nachbehandeltes ZnO dispergiert in einer ethylhexyl methoxycinnamate/PVP-hexadecene/ methicone copolymer Mischung)
• "Fuji ZNO-SMS-10" der Fa. Fuji Pigment (ZnO nachbehandelt mit Siliciumdioxid und Polymethylsilesquioxan);
• Unbehandeltes Ceroxide Mikropigment z.B. mit der Bezeichnung "Colloidal Cerium Oxide" der Fa Rhone Poulenc
• Unbehandelte und/oder nachbehandelte Eisenoxide mit der
Bezeichnung Nanogar der Fa. Arnaud.
Beispielhaft können auch Mischungen verschiedener Metalloxide, wie z.B. Titandioxid und Ceroxid mit und ohne Nachbehandlung eingesetzt werden, wie z.B. das Produkt Sunveil A der Fa. Ikeda. Außerdem können auch Mischungen von Aluminiumoxid-, Siliciumdioxid- und Silikon- nachbehandelten Titandioxid / Zinkoxid-Mischungen, wie z.B. das Produkt UV-Titan M261 der Fa. Sachtleben eingesetzt werden. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,1 bis 25 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 bis 10 Gew.-%, in die Zubereitungen eingearbeitet.
Durch Kombination von einer oder mehrerer der genannten Verbindungen mit UV-Filterwirkung kann die Schutzwirkung gegen schädliche
Einwirkungen der UV-Strahlung optimiert werden.
Alle genannten UV-Filter können auch in verkapselter Form eingesetzt werden. Insbesondere ist es von Vorteil organische UV-Filter in
verkapselter Form einzusetzen. Dabei sind die Kapseln in
erfindungsgemäß einzusetzenden Zubereitungen vorzugsweise in solchen Mengen enthalten, die gewährleisten, dass die verkapselten UV-Filter in den oben angegebenen Gewichtsprozentverhältnissen in der Zubereitung vorliegen.
Hautaufhellende Wirkstoffe (oder synonym Depigmentierungsstoffe), die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen eingesetzt werden können, können prinzipiell alle dem Fachmann bekannte Wirkstoffe sein. Zur Kombination eignen sich marktübliche Melanogeneseinhibitoren wie z.B. Ascorbinsäure und deren Derivate, Aloesin, Niacinamide, Emblica, Elaginsäure, Licorice- Extrakt, Maulbeerbaumextrakt, Kojisäure, Süßholzwurzelextrakt, Rucinol, Hydrochinon, Azelainsäure, Arbutin, Magnesium-ascorbyl-phosphat oder dergleichen. Bevorzugte Beispiele von Verbindungen mit hautaufhellender Aktivität sind Hydrochinon, Niacinamid, Ascorbinsäure und physiologisch unbedenkliche Salze davon, Kojisäure, Arbutin, Aloesin, Azelainsäure, Elaginsäure oder Rucinol. Bevorzugte Beispiele von Extrakten mit hautaufhellender Aktivität sind Licorice-Extrakt, Maulbeerbaumextrakt oder Emblica.
Weiterhin kann in den erfindungsgemäßen Zubereitungen mindestens ein weiterer Wirkstoff enthalten sein. Der weitere Wirkstoff ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von UV-Filtern, Antioxidantien, Vitaminen, hautaufhellenden Wirkstoffen, Anti-Ageing-Wirkstoffen, antiinflammatorischen Wirkstoffen, antimikrobiellen Wirkstoffen, Wirkstoffen zur Verbesserung des Feuchtegehaltes der Haut (Hautfeuchteregulatoren), Anti-Cellulite-Wirkstoffen, Anti-Falten-Wirkstoffen, Anti-Schuppen- Wirkstoffen, Anti-Akne- Wirkstoffen, Deodorants, Pigmenten und
Selbstbräunungssubstanzen, besonders bevorzugt aus der Gruppe von UV-Filtern, Antioxidantien, Vitaminen, hautaufhellenden Wirkstoffen, Selbstbräunungssubstanzen, Anti-Ageing-Wirkstoffen und Anti-Cellulite- Wirkstoffen, ganz besonders bevorzugt aus der Gruppe von UV-Filtern, Antioxidantien, Vitaminen und hautaufhellenden Wirkstoffen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die
Zubereitung weiterhin mindestens eine Substanz, die der Aufrechterhaltung und/oder der Verbesserung des Feuchtigkeitsgehaltes der Haut dient.
Diese Substanzen können, ohne dass dies als Einschränkung aufgefasst werden soll, unter anderem auch Substanzen sein, die zu den sogenannten natürlichen Feuchtigkeitsfaktoren (natural moisturizing factors) gehören, wie z.B. 2-Oxopyrrolidine 5-carbonsäure.
In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung enthält die Zubereitung ein oder mehrere Antioxidantien und/oder ein oder mehrere Vitamine. Durch den Einsatz von Antioxidantien kann eine schützende Wirkung gegen oxidativen Stress bzw. gegen die Einwirkung von Radikalen generell erzielt werden, wobei es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten bereitet geeignet schnell oder zeitverzögert wirkende Antioxidantien auszuwählen. Es gibt viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, die als Antioxidantien verwendet werden können, z.B.
Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren
Derivate, Imidazole, (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide, wie z.B. D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B.
Anserin), Carotinoide, Carotine (wie z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (wie z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (wie z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und
Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat,
Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (wie z.B. Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (wie z.B. Buthioninsulfoximine,
Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-,
Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (wie z.B. pmol bis μηΓΐοΙ/kg), ferner (Metall-) Chelatoren, (wie z.B. a-Hydroxy- fettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (wie z.B. Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA, Pentasodium
ethylenediamin tetramethylen phosphonat und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (wie z.B.
Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat),
Tocopherole und Derivate (wie z.B. Vitamin-E-Acetat), Vitamin A und Derivate (wie z.B. Vitamin-A-Palmitat) sowie Koniferylbenzoat des
Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, a-Glycosylrutin,
Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol,
Butylhydroxyanisol, Nordohydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Quercitin, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (wie z.B. ZnO, ZnS04), Selen und dessen Derivate (wie z.B. Selenmethionin), Silibene und deren Derivate (wie z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid). Weitere geeignete Antioxidantien sind auch in WO 2006/111233 und WO 2006/111234 beschrieben.
Geeignete Antioxidantien sind auch Verbindungen der allgemeinen Formeln A oder B
Figure imgf000021_0001
worin
R1 -C(0)CH3, -CO2R3, -C(O)NH2 und -C(O)N(R4)2,
X O oder NH,
R2 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 30 C-Atomen,
R3 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen,
R4 jeweils unabhängig voneinander H oder lineares oder verzweigtes
Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen,
R5 H, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen oder
lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 8 C-Atomen und
R6 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet.
Bevorzugt sind Derivate der 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)- malonsäure und/oder 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-malonsäure, besonders bevorzugt 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)-malonsäure- bis-(2-ethylhexyl)ester (z.B. Oxynex® ST Liquid) und/oder 2-(4-Hydroxy- 3,5-dimethoxybenzyl)-malonsäure-bis-(2-ethylhexyl)ester (z.B. RonaCare® AP).
Mischungen von Antioxidantien sind ebenfalls zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zubereitungen geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure, natürliche Tocopherole, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und
Zitronensäure (wie z.B. Oxynex® K LIQUID), Tocopherolextrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure (wie z.B. Oxynex® L LIQUID), DL-a-Tocopherol, L-(+)- Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (wie z.B. Oxynex® LM) oder Butylhydroxytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (wie z.B. Oxynex® 2004). Derartige Antioxidantien werden mit Verbindungen der Formel (I) oder Teilformeln davon in solchen Zusammensetzungen üblicherweise in Gewichtsprozentverhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Gewichtsprozentverhältnissen von 100:1 bis 1 :100 eingesetzt.
Unter den Phenolen mit antioxidativer Wirkung sind die teilweise als
Naturstoffe vorkommenden Polyphenole für Anwendungen im
pharmazeutischen, kosmetischen oder Ernährungsbereich besonders interessant. Beispielsweise weisen die hauptsächlich als Pflanzenfarbstoffe bekannten Flavonoide oder Bioflavonoide häufig ein antioxidantes Potential auf. Mit Effekten des Substitutionsmusters von Mono- und
Dihydroxyflavonen beschäftigen sich Lemanska et al., Current Topics in Biophysics 2000, 24(2), 101-108. Es wird dort beobachtet, dass
Dihydroxyflavone mit einer OH-Gruppe benachbart zur Ketofunktion oder OH-Gruppen in 3'4'- oder 6,7- oder 7,8-Position antioxidative Eigenschaften aufweisen, während andere Mono- und Dihydroxyflavone teilweise keine antioxidativen Eigenschaften aufweisen.
Häufig wird Quercetin (Cyanidanol, Cyanidenolon 1522, Meietin,
Sophoretin, Ericin, 3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavon) als besonders
wirksames Antioxidans genannt (z.B. Rice-Evans et al., Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152-159). Lemanska et al., Free Radical Biology & Medicine 2001 , 31(7), 869-881 , untersuchen die pH-Abhängigkeit der antioxidanten Wirkung von Hydroxyflavonen. Über den gesamten pH- Bereich zeigt Quercetin die höchste Aktivität der untersuchten Strukturen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können als weitere Inhaltsstoffe Vitamine enthalten. Bevorzugt sind Vitamine und Vitamin-Derivate ausgewählt aus Vitamin A, Vitamin-A-Propionat, Vitamin-A-Palmitat, Vitamin-A-Acetat, Retinol, Vitamin B, Thiaminchloridhydrochlorid (Vitamin B-i), Riboflavin (Vitamin B2), Nicotinsäureamid, Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin D, Ergocalciferol (Vitamin D2), Vitamin E, DL-oc-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Tocopherolhydrogensuccinat, Vitamin K1 , Esculin (Vitamin P-Wirkstoff), Thiamin (Vitamin Bi), Nicotinsäure (Niacin),
Pyridoxin, Pyridoxal, Pyridoxamin, (Vitamin B6), Panthothensäure, Biotin, Folsäure und Cobalamin (Vitamin Bi2) in den erfindungsgemäßen
Zubereitungen enthalten, insbesondere bevorzugt Vitamin-A-Palmitat, Vitamin C und dessen Derivaten, DL-a-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Nicotinsäure, Pantothensäure und Biotin. Vitamine werden mit den
Zubereitungen üblicherweise bei kosmetischer Anwendung in Bereichen von 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht, zugesetzt.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können darüber hinaus Anti- Ageing-Wirkstoffe, Anti-Cellulite-Wirkstoffe oder übliche hautschonende oder hautpflegende Wirkstoffe enthalten. Hautschonende oder
hautpflegende Wirkstoffe können prinzipiell alle dem Fachmann bekannten Wirkstoffe sein. Besonders bevorzugte Anti-Ageing-Wirkstoffe sind
Pyrimidincarbonsäuren, Aryloxime, Bioflavonoide, bioflavonoidhaltige Extrakte, Chromone oder Retinoide.
Geeignete Anti-Ageing Wirkstoffe, insbesondere für hautpflegende
Zubereitungen, sind vorzugsweise auch sogenannte kompatible Solute. Es handelt sich dabei um Substanzen, die an der Osmoregulation von
Pflanzen oder Mikroorganismen beteiligt sind und aus diesen Organismen isoliert werden können. Unter den Oberbegriff kompatible Solute werden dabei auch die in der Deutschen Patentanmeldung DE-A-10133202 beschriebenen Osmolyte gefasst. Geeignete Osmolyte sind beispielsweise die Polyole, Methylamin- Verbindungen und Aminosäuren sowie jeweils deren Vorstufen. Als Osmolyte werden im Sinne der Deutschen
Patentanmeldung DE-A-10133202 insbesondere Substanzen aus der Gruppe der Polyole, wie beispielsweise myo-lnositol, Mannitol oder Sorbitol und/oder einer oder mehrere der nachfolgend genannten osmolytisch wirksamen Stoffe verstanden: Taurin, Cholin, Betain, Phosphorylcholin, Glycerophosphorylcholine, Glutamin, Glycin, α-Alanin, Glutamat, Aspartat, Prolin, und Taurin. Vorstufen dieser Stoffe sind beispielsweise Glucose, Glucose-Polymere, Phosphatidylcholin, Phosphatidylinositol, anorganische Phosphate, Proteine, Peptide und Polyaminsäuren. Vorstufen sind z.B. Verbindungen, die durch metabolische Schritte in Osmolyte umgewandelt werden.
Vorzugsweise werden erfindungsgemäß als kompatible Solute Substanzen gewählt aus der Gruppe bestehend aus Pynmidincarbonsäuren (wie Ectoin und Hydroxyectoin), Prolin, Betain, Glutamin, cyclisches
Diphosphoglycerat, N-Acetylornithin, Trimethylamin-N-oxid, Di-myo-inositol- phosphat (DIP), cyclisches 2,3-Diphosphoglycerat (cDPG), 1 ,1- Diglycerin- Phosphat (DGP), ß-Mannosylglycerat (Firoin), ß-Mannosylglyceramid (Firoin-A) oder/und Di-mannosyl-di-inositolphosphat (DMIP) oder ein optisches Isomer, Derivat, z.B. eine Säure, ein Salz oder Ester dieser Verbindungen oder Kombinationen davon eingesetzt.
Dabei sind unter den Pyrimidincarbonsäuren insbesondere Ectoin ((S)- 1 ,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und Hydroxyectoin ((S,S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und deren Derivate zu nennen. Additional können als Anti-Ageing-Wirkstoffe Produkte der Firma Merck, wie z.B. 5,7-Dihydroxy-2-methyl-chromon, vermarktet unter dem
Handelsnamen RonaCare® Luremin, Ronacare® Isoquercetin, Ronacare® Tilirosid oder Ronacare® Cyclopeptid 5 verwendet werden.
Bekannte Anti-Ageing-Stoffe sind auch Chromone, wie beispielsweise in EP 1508327 beschrieben oder Retinoide, beispielsweise Retinol (Vitamin A), Retinsäure, Retinaldehyd oder auch synthetisch modifizierte
Verbindungen von Vitamin A. Die beschriebenen Chromone und Retinoide sind gleichzeitig auch wirksame Anti-Cellulite-Wirkstoffe. Ein ebenfalls bekannter Anti-Cellulite-Wirkstoff ist Koffein.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die Zubereitung zusätzlich mindestens eine Selbstbräunungssubstanz. Eine solche Zubereitung weist in der Regel einen Kontrastreduktionseffekt auf und ermöglicht das Erzielen eines ebenmäßigen Hauttons. Die Extrakte aus Pflanzenteilen von Eugenia uniflora können dementsprechend in Kombination mit Selbstbräunungssubstanzen erfindungsgemäß auch zur Kontrastreduktion und Erzielung eines ebenmäßigen Hauttones verwendet werden. Ein Kontrastreduktionsmittel ist eine Substanz, die eine
ungleichmäßige Hautfärbung reduziert, in dem sie den Kontrast zwischen stärkeren und weniger stark gefärbten Hautpartien herabsetzt. Dabei kann eine derartige ungleichmäßige Hautfärbung durch eine ungleichmäßige Pigmentierung und/oder eine unterschiedliche Verteilung der Hornhaut zustande kommen. Eine ungleichmäßige Pigmentierung ist in der
Bevölkerung durchaus nicht unüblich und beruht auf einer unterschiedlich starken Melaninproduktion der Melanozyten oder einer unregelmäßigen Verteilung der Melanozyten in der Haut. Die Vereinigung von bräunenden Mischungen, die auf der Maillard-Reaktion oder Michael-Addition beruhen, mit melanogenesehemmenden Substanzen bewirkt, dass bereits hyperpigmentierte Hautareale ihre hohen Melaninkonzentrationen verlieren und sich der durch das Färbemittel an der Hautoberfläche erzeugte Farbton großflächig durchsetzt.
Eine Kontrastreduktion kann insbesondere durch Zubereitungen erzielt werden, in denen ein Extrakt aus Pflanzenteilen von Eugenia uniflora mit einer Selbstbräunungssubstanz, vorzugsweise Dihydroxyaceton (DHA) und daraus abgeleitete Derivate, DHA rapid, DHA plus oder Erythrulose enthaltend, oder einer Mischung von Selbstbräunungssubstanzen, vorzugsweise DHA, DHA rapid, DHA plus und/oder Erythrulose enthaltend, kombiniert wird. Als vorteilhafte Selbstbräuner in einer Dihydroxyaceton enthaltenden Mischung oder Zubereitung können unter anderem eingesetzt werden: Glycerolaldehyd, Hydroxymethylglyoxal, γ-Dialdehyd, 6-Aldo-D- Fructose, Ninhydrin, 5-Hydroxy-1 ,4-naphtochinon (Juglon) oder 2-Hydroxy- 1 ,4-naphtochinon (Lawson) oder eine Mischung der genannten
Verbindungen. Besonders bevorzugt wird Erythrulose in der
Dihydroxyaceton enthaltenden Mischung eingesetzt.
Ganz besonders bevorzugt wird Dihydroxyaceton oder ein davon
abgeleitetes Derivat ohne weitere Selbstbräunungssubstanzen eingesetzt. in den beschriebenen Zubereitungen, die einen Extrakt aus Pflanzenteilen von Eugenia uniflora und einen Selbstbräuner enthalten, können weiterhin auch Farbpigmente enthalten sein, wobei der Schichtaufbau der Pigmente nicht limitiert ist. Vorzugsweise sollte das Farbpigment bei Einssatz von 0,5 bis 5 Gew.-% hautfarben oder bräunlich sein. Die Auswahl eines
entsprechenden Pigments ist für den Fachmann geläufig.
Die beschriebenen Zubereitungen eignen sich besonders zur Verwendung bei der Aufhellung von Haut, Hemmung von Tyrosinase und/oder
Prophylaxe, Behandlung und/oder Verlaufskontrolle von Pigmentstörungen der Haut, in allen Fällen insbesondere bei Hyperpigmentierung,
Sommersprossen, Altersflecken, Sonnenflecken sowie umweltbedingter Hautalterung. Dabei liegen sie in verschiedenen, für diese Anwendung üblicherweise verwendeten Darreichungsformen vor.
Als Anwendungsform der erfindungsgemäßen Zubereitungen seien z.B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, PIT-Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungspräparate, Öle, Aerosole, Pflaster, Umschläge, Verbände und Sprays, insbesondere für die äußerliche Anwendung. Weitere Anwendungsformen sind z.B. Sticks, Shampoos und Duschbäder. Ferner sind typische kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte, Lippenpflegestifte, Puder-, Emulsions- und Wachs-Make up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After-Sun-Präparate.
Erfindungsgemäße kosmetische und dermatologische Zubereitungen können insbesondere eine wasserfreie Zubereitung, eine Lotion oder Emulsion, wie als Creme oder Milch, oder Mikroemulsion, jeweils vom Typ Wasser-in-ÖI (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Waser-in-ÖI-in-Wasser (W/O/W) oder umgekehrt (O/W/O), Gele bzw. Lösungen (insbesondere ölig-alkoholische, ölig-wässrige oder wässrig-alkoholische Gele bzw. Lösungen), einen festen Stift, eine Salbe oder auch ein Aerosol darstellen. Zur Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen
Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut in ausreichender Menge aufgebracht. Eine Ausführungsform der Erfindung ist eine Emulsion, welche als Creme oder Milch vorliegt und beispielsweise Fettalkohole, Fettsäuren,
Fettsäureester, insbesondere Triglyceride von Fettsäuren, Lanolin, natürliche und synthetische Öle oder Wachse und Emulgatoren in
Anwesenheit von Wasser enthält. Weitere besonders bevorzugte
Ausführungsformen stellen ölige Lotionen auf Basis von natürlichen oder synthetischen Ölen und Wachsen, Lanolin, Fettsäureestern, insbesondere Triglyceriden von Fettsäuren, oder ölig-alkoholische Lotionen auf Basis eines Niedrigalkohols, wie Ethanol, oder eines Glycerols, wie
Propylenglykol, und/oder eines Polyols, wie Glycerin, und Ölen, Wachsen und Fettsäureestern, wie Triglyceriden von Fettsäuren, dar. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung kann auch als alkoholisches Gel vorliegen, welches einen oder mehrere Niedrigalkohole oder -polyole, wie Ethanol, Propylenglykol oder Glycerin, und ein Verdickungsmittel, wie Kieselerde umfasst. Die ölig-alkoholischen Gele enthalten außerdem natürliches oder synthetisches Öl oder Wachs. Die festen Stifte bestehen vorzugsweise aus natürlichen oder synthetischen Wachsen und Ölen, Fettalkoholen, Fettsäuren, Fettsäureestern, Lanolin und anderen
Fettkörpern. Ist eine Zubereitung als Aerosol konfektioniert, verwendet man vorzugsweise die üblichen Treibmittel, wie Alkane, Luft, Stickstoff,
Distickstoffmonoxid, besonders bevorzugt Alkane oder Luft. Der Extrakt, wie beschrieben, kann in der üblichen Weise in kosmetische oder dermatologische Zubereitungen eingearbeitet werden.
Der Zubereitung können beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt werden. Vorzuziehende Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe,
Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Färbemittel, d.h. Pigmente, Farbstoffe, Emulgatoren oder Geruchsverbesserer.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch
Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass ein für kosmetische, pharmazeutische oder und/oder dermatologische Anwendungen geeigneter Träger und optional physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffe und/oder Füllstoffe enthalten sind.
Geeignete Trägerstoffe sowie Hilfs- oder Füllstoffe sind im nachfolgenden Teil ausführlich beschrieben. Salben, Pasten, Cremes und Gele können die üblichen Trägerstoffe enthalten, die für die topische Verabreichung geeignet sind, wie z.B.
tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Titandioxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können die üblichen Trägerstoffe enthalten, wie z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen leichtflüchtigen, verflüssigten Treibmittel, wie z.B.
Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether, enthalten. Auch Druckluft ist vorteilhaft zu verwenden. Luft kann aber auch in drucklosen Dosiervorrichtungen, wie z.B. Pumpsprays, eingesetzt werden. Lösungen und Emulsionen können die üblichen Trägerstoffe wie
Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie z.B. Wasser, Ethanol, Isopropanol, Ethylcarbonat, Ethlyacetat, Benzylalkohol,
Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1 ,3-Butylglykol, Öle, insbesondere
Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfettsäureester, Polyethylenglykole und Fettsäureester des
Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Ein bevorzugter Lösungsvermittler generell ist 2-lsopropyl-5-methyl- cyclohexancarbonyl-D-Alaninmethylester.
Suspensionen können die üblichen Trägerstoffe wie flüssige
Verdünnungsmittel, wie z.B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol,
Suspendiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxy- ethylensorbitester und Polyoxyethylensorbitanester, mikrokristalline
Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Seifen können die üblichen Trägerstoffe wie Alkalisalze von Fettsäuren, Salze von Fettsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Tensidhaltige Reinigungsprodukte können die üblichen Trägerstoffe wie Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten,
Sulfobernsteinsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Imidazoliniumderivate, Methyltaurate, Sarkosinate,
Fettsäureamidethersulfate, Alkylamidobetaine, Fettalkohole,
Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide, pflanzliche und synthetische Öle, Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerinfettsäureester oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Gesichts- und Körperöle können die üblichen Trägerstoffe wie synthetische Öle wie Fettsäureester, Fettalkohole, Silikonöle, natürliche Öle wie
Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungsformen gehören insbesondere Emulsionen. O/W-Emulsionen werden besonders bevorzugt. Emulsionen, W/O-Emulsionen und O/W-Emulsionen sind in üblicher Weise erhältlich. Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z.B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser bzw. eine wässrige Phase, beispielsweise mit Lösemitteln oder hydrophilen Tensiden, und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Zubereitung verwendet wird.
Die Lipidphase kann vorteilhaft gewählt werden aus folgender
Substanzgruppe:
- Mineralöle, Mineralwachse - Öle, wie Triglyceride der Caprin oder der Caprylsäure, ferner natürliche Öle wie z. B. Rizinusöl;
- Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von
Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C Zahl oder mit Fettsäuren;
- Silikonöle wie Dimethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane,
Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus. Die Ölphase der Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder Lipodispersionen im Sinne der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigtem und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten,
verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäure und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder
unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe
Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n
Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2- Hexaldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat,
Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, wie z.B. Jojobaöl. Ferner kann die
Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silikonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der
synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z. B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl und dergleichen mehr. Auch beliebige Abmischungen solcher Öl und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein, Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkomponente der Ölphase einzusetzen. Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether,
Diethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, wie z.B. Ethanol, Isopropanol, 1 ,2- Propandiol, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere
Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe von Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivaten, wie z.B. Hyaluronsäure, Xanthangummi,
Hydroxypropylmethylcellulose, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, beispielsweise Carbopole der Typen 980, 981 , 1382, 2984, 5984, jeweils einzeln oder in Kombination. Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösemittel verwendet. Bei alkoholischen
Lösemitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen hydrophile Tenside. Die hydrophilen Tenside werden bevorzugt gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, der Acyllactylate, der Betaine sowie der Cocoamphoacetate. Als Emulgatoren können beispielsweise die bekannten W/O- und O W- Emulgatoren verwendet werden. Es ist vorteilhaft, weitere übliche Co- Emulgatoren in den erfindungsgemäßen bevorzugten O/W-Emulsionen zu verwenden.
Erfindungsgemäß vorteilhaft werden als Co-Emulgatoren beispielsweise O/W-Emulgatoren gewählt, vornehmlich aus der Gruppe der Substanzen mit HLB-Werten von 11-16, ganz besonders vorteilhaft mit HLB-Werten von 14,5-15,5, sofern die O/W-Emulgatoren gesättigte Reste R und R' aufweisen. Weisen die O W-Emulgatoren ungesättigte Reste R und/oder R' auf, oder liegen Isoalkylderivate vor, so kann der bevorzugte HLB-Wert solcher Emulgatoren auch niedriger oder darüber liegen.
Es ist von Vorteil, die Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der
ethoxylierten Stearylalkohole, Cetylalkohole, Cetylstearylalkohole
(Cetearylalkohole) zu wählen.
Es ist ferner von Vorteil, die Fettsäureethoxylate aus folgender Gruppe zu wählen:
Polyethylenglycol(20)stearat, Polyethylenglycol(21)stearat,
Polyethylenglycol(22)stearat, Polyethylenglycol(23)stearat,
Polyethylenglycol(24)stearat, Polyethylenglycol(25)stearat,
Polyethylenglycol(12)isostearat, Polyethylenglycol(13)isostearat,
Polyethylenglycol(14)isostearat, Polyethylenglycol(15)isostearat,
Polyethylenglycol(16)isostearat, Polyethylenglycol(17)isostearat,
Polyethylenglycol(18)isostearat, Polyethylenglycol(19)isostearat,
Polyethylenglycol(20)isostearat, Polyethylenglycol(21)isostearat,
Polyethylenglycol(22)isostearat, Polyethylenglycol(23)isostearat,
Polyethylenglycol(24)isostearat, Polyethylenglycol(25)isostearat,
Polyethylenglycol(12)oleat, Polyethylenglycol(13)oleat,
Polyethylenglycol(14)oleat, Polyethylenglycol(15)oleat,
Polyethylenglycol(16)oleat, Polyethylenglycol(17)oleat, Polyethylenglycol(18)oleat, Polyethylenglycol(19)oleat,
Polyethyleng lycol(20)oleat.
Als ethoxylierte Alkylethercarbonsäure bzw. deren Salz kann vorteilhaft das Natriumlaureth-11-carboxylat verwendet werden. Als Alkylethersulfat kann Natrium Laureth1-4sulfat vorteilhaft verwendet werden. Als ethoxyliertes Cholesterinderivat kann vorteilhaft Polyethyleng lycol(30)Cholesterylether verwendet werden. Auch Polyethyleng lycol(25)Sojasterol hat sich bewährt. Als ethoxylierte Triglyceride können vorteilhaft die Polyethylenglycol(60) Evening Primrose Glycerides verwendet werden (Evening Primrose
=Nachtkerze).
Weiterhin ist von Vorteil, die Polyethylenglycolglycerinfettsäureester aus der Gruppe von Polyethylenglycol(20)glyceryllaurat,
Polyethylenglycol(21 )glyceryllaurat, Polyethylenglycol(22)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(23)glyceryllaurat,
Polyethylenglycol(6)glycerylcaprat/cprinat,
Polyethylenglycol(20)glyceryloleat, Polyethylenglycol(20)glycerylisostearat, Polyethylenglycol(18)glyceryloleat(cocoat) zu wählen.
Es ist ebenfalls günstig, die Sorbitanester aus der Gruppe
Polyethylenglycol(20)sorbitanmonolaurat,
Polyethylenglycol(20)sorbitanmonostearat,
Polyethylenglycol(20)sorbitanmonoisostearat,
Polyethylenglycol(20)sorbitanmonopalmitat und
Polyethylenglycol(20)sorbitanmonooleat zu wählen.
Als fakultative, dennoch erfindungsgemäß gegebenenfalls vorteilhafte W/O- Emulgatoren können eingesetzt werden:
Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Monoglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter
Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atome, Diglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen, Monoglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer
Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen,
Diglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen, Propylenglycolester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen sowie Sorbitanester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen. Insbesondere vorteilhafte W/O-Emulgatoren sind Glycerylmonostearat, Glycerylmonoisostearat, Glycerylmonomyristat, Glycerylmonooleat,
Diglycerylmonostearat, Diglycerylmonoisostearat,
Propylenglycolmonostearat, Propylenglycolmonoisostearat, Propylenglycol- monocaprylat, Propylenglycolmonolaurat, Sorbitanmonoisostearat,
Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonocaprylat, Sorbitanmonoisooleat,
Saccharosedistearat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Arachidylalkohol, Behenylalkohol, Isobehenylalkohol, Selachylalkohol, Chimylalkohol,
Polyethylenglycol(2)stearylether (Steareth-2), Glycerylmonolaurat,
Glycerylmonocaprinat, Glycerylmonocaprylat oder PEG-30- dipolyhydroxystearat.
Die Zubereitung kann kosmetische Adjuvanten enthalten, welche in dieser Art von Zubereitungen üblicherweise verwendet werden, wie z.B.
Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Befeuchtungsmittel,
grenzflächenaktive Mittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung, Parfüms, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben, und andere in der Kosmetik gewöhnlich verwendete Ingredienzien.
Man kann als Dispersions- bzw. Solubilisierungsmittel ein Öl, Wachs oder sonstigen Fettkörper, einen niedrigen Monoalkohol oder ein niedriges
Polyol oder Mischungen davon verwenden. Zu den besonders bevorzugten Monoalkoholen oder Polyolen zählen Ethanol, i-Propanol, Propylenglykol, Glycerin und Sorbit. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur
Herstellung einer Zubereitung wie zuvor beschrieben, dadurch
gekennzeichnet, dass ein Extrakt von Eugenia uniflora mit mindestens einem für topische Anwendungen geeigneten Träger und optional mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen und/oder Füllstoffen vermischt wird.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können dabei mit Hilfe von
Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind. Das Vermischen kann ein Lösen, Emulgieren oder Dispergieren des Extrakts, wie zuvor beschrieben, in dem Träger zur Folge haben. Die vorherige Lehre der Erfindung und deren Ausführungsformen betreffend den Extrakt und Zubereitungen damit ist gültig und ohne Einschränkungen auf die Herstellung der Zubereitung anwendbar, sofern es sinnvoll erscheint.
Eine andere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel, enthaltend ein Extrakt aus Pflanzenteilen von Eugenia uniflora.
Ein .Arzneimittel",„Medikament" sowie eine„pharmazeutische
Zusammensetzung",„pharmazeutische Formulierung" oder
„pharmazeutische Zubereitung" ist hierbei jedes Mittel, welches in der Prophylaxe, Therapie, Verlaufskontrolle oder Nachbehandlung von
Patienten eingesetzt werden kann, die zumindest zeitweise eine pathogene Modifikation des Gesamtzustandes bzw. des Zustandes einzelner Teile des Patientenorganismus zeigen, vorzugsweise infolge von Pigmentstörungen der Haut. Um die protektive oder therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhöhen, können pharmazeutisch verträgliche
Adjuvantien zugesetzt werden. Im Sinne der Erfindung ist jede Substanz, die mit den Extrakten gemäß der Erfindung eine Wirkung ermöglicht, verstärkt oder modifiziert, ein„Adjuvans". Bekannte Adjuvantien sind z.B. Aluminiumverbindungen, wie z.B. Aluminiumhydroxid oder Aluminiumphosphat, Saponine, wie z.B. QS 21 , Muramyldipeptid oder
Muramyltripeptid, Proteine, wie z.B. Gammainterferon oder TNF, MF 59, Phosphatdibylcholin, Squalen oder Polyole. Des Weiteren kann DNA, die ein Protein mit Adjuvanseffekt kodiert, parallel oder in einem Konstrukt appliziert werden.
Das Einbringen des pharmazeutischen Mittels in eine Zelle respektive einen Organismus kann erfindungsgemäß auf jede Art und Weise geschehen, die es ermöglicht, dass Tyrosinase mit den in der
Zusammensetzung enthaltenen Extrakten in Kontakt gebracht und infolgedessen eine Antwort induziert wird. Das pharmazeutische Mittel der vorliegenden Erfindung kann oral, topisch, transdermal, transmucosal, transurethal, vaginal, rektal, pulmonal, enteral und/oder parenteral angewendet werden, vorzugsweise topisch bzw. transdermal. Die gewählte Art der Verabreichung richtet sich nach der Indikation, der zu
verabreichenden Dosis, Individuums-spezifischen Parametern etc.
Insbesondere ermöglichen die verschiedenen Arten der Verabreichung eine ortsspezifische Therapie, die Nebenwirkungen minimiert und die
Wirkstoffdosis verringert.
Die Darreichungsformen des pharmazeutischen Mittels werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise eingesetzten Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart in einer geeigneten Dosierung und in an sich bekannterWeise hergestellt. Grundsätzlich können also pharmazeutisch annehmbare und dem Fachkundigen bekannte Exzipienten einen Teil des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittels bilden, wobei die Menge des Exzipientenmaterials, die mit dem Wirkstoff kombiniert wird, um eine Einzeldosierung herzustellen, in Abhängigkeit vom zu behandelnden Individuum und der Art der Verabreichung variiert. Diese pharmazeutisch verträglichen Zusätze umfassen Salze, Puffer, Füllstoffe, Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien, Lösungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel,
Tablettenüberzüge, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Stellmittel und dergleichen. Beispiele für solche Exzipienten sind Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglycol, Polyethylenglycol,
Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate, wie z.B. Laktose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk und Vaseline.
Die pharmazeutische Formulierung kann als Tablette, Filmtablette, Dragee, Lutschtablette, Kapsel, Pille, Pulver, Granulat, Sirup, Saft, Tropfen, Lösung, Dispersion, Suspension, Suppositor, Emulsion, Implantat, Creme, Gel, Salbe, Paste, Lotion, Serum, Öl, Spray, Aerosol, Kleber, Pflaster oder Verband vorliegen. Als orale Darreichungsform werden vorzugsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Lutschtabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte, Tropfen, Lösungen, Dispersionen oder
Suspensionen - auch als Depotform - zubereitet. Des Weiteren sind parenterale Arzneiformen, wie z.B. Suppositorien, Suspensionen,
Emulsionen, Implantate oder Lösungen, in Betracht zu ziehen,
vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen. Zur topischen Applikation wird der Arzneimittelwirkstoff mit mindestens einem pharmazeutisch
annehmbaren Trägerstoff, wie z.B. mikrokristalliner Cellulose, und ggf. weiteren Hilfsstoffen, wie z.B. Feuchtigkeitsspendern, zu auf die Haut auftragbaren festen Formulierungen, wie z.B. Cremes, Gelen, Salben, Pasten, Pulver oder Emulsionen bzw. zu auf die Haut auftragbaren flüssigen Formulierungen, wie z.B. Lösungen, Suspensionen, Lotionen, Seren, Ölen, Sprays oder Aerosole in üblicher Weise formuliert.
Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Mittel zur topischen Applikation vor. Das pharmazeutische Mittel kann auch als feste Zusammensetzung, beispielsweise im lyophilisierten Zustand vorliegen, und dann durch Zugabe eines auflösenden Mittels, wie z.B. destilliertes Wasser, vor der
Verwendung bereitet werden. Die Grundlagen der Herstellung von
Lyophilisaten sind dem Fachmann vertraut. Die Konzentration des Extrakts in der Formulierung kann 0,01 bis 99
Gewichtsprozente betragen. Entscheidend ist, dass die pharmazeutische Zusammensetzung als Wirkstoff eine effektive Menge des Extrakts zusammen mit den pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen umfasst. Die Begriffe„effektive Menge" oder„wirksame Dosis" werden hierin
austauschbar verwendet und bezeichnen eine Menge des
pharmazeutischen Wirkstoffs, die eine prophylaktisch oder therapeutisch relevante Wirkung auf eine Krankheit oder pathologische Veränderung in Zelle, Gewebe, Organ oder Säuger hat. Eine„prophylaktische Wirkung" verhindert das Ausbrechen einer Krankheit und umfasst auch die Erhöhung der normalen physiologischen Funktion. Eine Prophylaxe ist insbesondere ratsam, wenn ein Individuum Veranlagungen für den Ausbruch der vorgenannten Krankheiten aufweist, wie z.B. eine familiäre Vorbelastung, einen Gendefekt oder eine kürzlich überstandene Krankheit. Eine „therapeutisch relevante Wirkung" befreit teilweise oder vollständig von einem, mehreren oder allen Krankheitssymptomen oder führt zur teilweisen oder vollständigen Rückkehr eines, mehrerer oder aller physiologischer oder biochemischer Parameter, die mit der Krankheit oder pathologischen Veränderung in Zusammenhang stehen oder ursächlich dafür sind, in den Normalzustand. Auch wird die Verlaufskontrolle als Art der therapeutischen Behandlung verstanden, wenn der Extrakt in bestimmten Intervallen verabreicht werden, z.B. um die Symptome einer Krankheit vollständig zu beseitigen. Die jeweilige Dosis bzw. der Dosisbereich für die Gabe ist groß genug, um den gewünschten prophylaktischen oder therapeutischen Effekt der Induktion einer biologischen oder medizinischen Antwort zu erreichen. Im Allgemeinen wird die Dosis mit dem Alter, der Konstitution und dem Geschlecht des Patienten variieren sowie die Schwere der Erkrankung berücksichtigen. Es versteht sich, dass die spezifische Dosis, Häufigkeit und Dauer der Verabreichung darüber hinaus von einer Vielzahl an
Faktoren abhängen, wie z.B. der Zielsteuerungs- und Bindungsfähigkeit der Verbindungen, Ernährungsgewohnheiten des zu behandelnden
Individuums, Art der Verabreichung, Ausscheidungsrate und Kombination mit anderen Medikamenten. Die individuelle Dosis kann sowohl in Bezug auf die primäre Erkrankung als auch in Bezug auf das Eintreten eventueller Komplikationen eingestellt werden. Die exakte Dosis ist durch einen
Fachmann mit bekannten Mitteln und Methoden feststellbar. Zur Unterstützung der medizinischen Wirkung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in einer Ausgestaltung der Erfindung auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe umfassen, wobei eine gleichzeitige oder aufeinander folgende Verabreichung denkbar ist. Die therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann beispielsweise darin bestehen, dass durch die Hemmung der
Tyrosinase als erwünschter Nebeneffekt bestimmte Hautaufheller besser wirken oder durch die Verminderung der Dosis die Anzahl der
Nebenwirkungen dieser Medikamente reduziert wird. Die Verwendung von Extrakten aus Pflanzenteilen von Eugenia unifiora zur Hautaufhellung hat den Vorteil, dass bereits bei sehr niedriger
Konzentration eine starke Wirkung erzielen. Sie zeigen vorteilhaft eine hohe und lang anhaltende Aktivität bezüglich ihrer Wirkung als
hautaufhellende Wirkstoffe. Daneben zeichnen sich die Extrakte auch durch eine hohe Anwendungssicherheit und gute Formulierbarkeit aus. So sind sie leicht in Zubereitungen einzuarbeiten und besitzen eine erhöhte Stabilität in den Zubereitungen. Insbesondere sind Wasserextrakte vorteilhaft, da sie wasserlöslich und damit besonders gut einarbeitbar sind. Auch ist die Herstellung der Extrakte ist vorteilhaft, da insbesondere die Herstellung des Wasserextrakts besonders umweltfreundlich ist. Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung in weitestem Umfang nutzen kann. Sämtliche genannte sowie weitere Bestandteile bzw. Komponenten sind dem Fachmann geläufig und können in Routineversuchen eine spezielle Ausgestaltung für die erfindungsgemäße Lehre erfahren. Sämtliche in der Beschreibung zitierten Dokumente sollen hiermit in ihrer Gesamtheit in die Offenbarung der vorliegenden Erfindung als Referenz einbezogen werden.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand nicht limitierender Beispiele und Abbildungen für konkrete Ausführungsformen näher erläutert.
Fig. 1:
Fig. 1 zeigt die HPLC-Chromatogramme des Extrakts von Eugenia uniflora (a) und von reinem Eugenin (b) im Vergleich. Das Signal der
Vergleichsprobe Eugenin erscheint bei einer Retentionszeit von ca. 7 min. Bei dieser Retentionszeit weist der Extrakt kein Signal auf (siehe Beispiel 3).
Beispiele: Beispiel 1 : Extrakte aus Eugenia uniflora
Ca. 3,5g Eugenia uniflora Blätter (Pflanze erhältlich im Gartenhandel Dehner in München, Deutschland) werden bei 40°C und 200mbar im Vakuumtrockenschrank zur Gewichstkonstanz getrocknet, grob zerkleinert und im Ultraschallbad bei 70°C für 45min extrahiert.
1 ,531 g Pflanzenmaterial werden mit 40ml Wasser extrahiert, man erhält eine gelbbraune klare Lösung. 1 ,503 g werden mit 40ml Ethanol extrahiert, man erhält eine grüne klare Lösung.
Das Lösungsmittel wird entfernt. Es werden 190 mg Wasserextrakt und 80 mg Ethanolextrakt erhalten.
Beispiel 2: Durchführung des B16 V Maus-Melanomzellen-Tests:
B16V Maus-Melanomzellen (Hersteller: DSMZ; Artikel-Nr,: ACC370) werden in RPMI- Medium (Invitrogen, Artikel-Nr.: 31870), dem zusätzlich noch 10% FBS (Fetal Bovine Serum; Invitrogen, Artikel-Nr: 10499044), 2mM L-Glutamin (Invitrogen, Artikel-Nr: 25030) und 1mM Natriumpyruvat (Invitrogen, Artikel-Nr: 11360) hinzugefügt werden, überführt und 72h bei 37°C und 5%C02 inkubiert. Das Medium wird abgetrennt und die Zellen werden einmal mit 10mL DPBS (Dulbecco's Phosphate-Buffered Salines; Invitrogen, Artikel-Nr. 14190) gewaschen und das Medium anschließend abgesaugt. Es wird 1 mL HyQtase- Cell Detachment Solution (Hyclone,
Artikel-Nr. SV30030.01) auf die Zellen gegeben. Die Flasche wird mehrfach geschwenkt und die HyQtase- Cell Detachment Solution anschließend durch Absaugen entfernt. Dann werden die Zellen für 5min im Inkubator bei 37°C und 5%C02 inkubiert. Die Zellen werden in dem modifizierten RPMI- Medium (s.o.) aufgenommen und die Zellzahl bestimmt. Dazu werden die Zellen mit Trypanblau angefärbt und in einer Neubauer-Zählkammer ausgezählt. Anschließend werden die Zellen erneut im modifizierten RPMI- Medium (s.o.) in einer definierten Zellzahl von 80000 Zellen pro Well (6 Well Clear Plate, TCT, PS (Nunc)) ausgesät.
Die Zellen werden 24h bei 37°C und 5%C02 inkubiert, danach das Medium entfernt. Anschließend werden 1980 L der Substanzverdünnung
zugegeben. Für diese Substanzverdünnung wird der Wasserextrakt aus Beispiel 1 in DMSO gelöst und anschließend über einen Sterilfilter (0.2 m, Millipore, Artikel Nr. SLLG0 3SL) filtriert. Die Lösung wird dann mit dem modifizierten RPMI-Medium (s.o., jedoch beträgt in diesem Fall der FBS- Gehalt nur 5%) so verdünnt, dass die Endkonzentration des Extraktes 0,1 mg/ml bzw. 9,95 mg/ml beträgt.
Dann werden 20μΙ_ einer alpha-MSH Lösung (alpha-melanocyte stimulating hormone, DMSO, Sigma, Artikel-Nr. :D2650) zugegeben, so dass die alpha- MSH Konzentration im Well bei 10"8 M liegt. Anschließend wird erneut 24h bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Der in diesem Abschnitt beschriebene Vorgang wird insgesamt noch zweimal wiederholt. Nach der letzten Inkubationsperiode wird das Medium abgesaugt und die Zellen mit 1000μΙ_ DPBS (Invitrogen, Artikel-Nr. 14190) gewaschen. Das Medium wird erneut abgesaugt. Es werden 250μΙ_ HyQtase- Cell
Detachment Solution (Hyclone, Artikel-Nr. SV30030.01) auf die Zellen gegeben. Die 6 Well-Platte wird mehrfach geschwenkt und die HyQtase- Cell Detachment Solution anschließend durch Absaugen entfernt. Dann werden die Zellen für 5min im Inkubator bei 37°C und 5%C02 inkubiert. Die Zellen werden in 1.5ml_ DPBS (Invitrogen, Artikel-Nr. 14190) aufgenommen und in ein Cup (SARSTEDT, Ref. 72.692.005) überführt. Anschließend wird die Zellzahl bestimmt. Dazu werden die Zellen mit Trypanblau angefärbt und in einer Neubauer-Zählkammer ausgezählt. Die Zellen bei 3500g 1min zentrifugiert. Die erhaltenen Pellets werden photographiert und
anschließend der Überstand abgesaugt. Die Pellets werden in 1mL N NaOH 1h bei 80°C aufgelöst und dann auf RT abgekühlt. Anschließend werden pro Cup viermal je 200μΙ_ (als Vierfachbestimmung) in eine 96 Well Platte (VWR, Artikel Nr. 4100636981) pipettiert und die Absorption bei 405nm Wellenlänge ermittelt (Safire, Tecan). Mittels einer Eichgeraden kann so der Gehalt an Melanin bestimmt werden
Als Vergleich wird parallel je eine Probe ohne Extrakt aber mit 0,1% DMSO bzw. mit 0,1% DMSO und alpha-MSH (Konzentration im Well bei 10"8 M) verwendet. Ergebnisse:
Der Wasserextrakt aus Eugenia uniflora aus Beispiel 1 bewirkt eine
Reduktion des Melaningehalts in den durch α-MSH zur Bräunung
stimulierten Melanocyten. Im Falle einer Extraktkonzentration von 0,1 mg/ml sinkt der Melaningehalt der Zellen sogar unter den Melaningehalt der unstimulierten Zellen
Tabelle 1 : Gehalt an Melanin pro Zelle:
Figure imgf000044_0001
Beispiel 3: Untersuchung des Eugenia tyn/T/ora-Extrakts auf Eugenin:
Da Eugenin in Ethanol löslich ist, wird der Ethanol-Extrakt aus Beispiel 1 mittels HPLC untersucht. Zum Vergleich wird reines Eugenin (Reinheit 99%) vermessen.
Die Bedingungen für die HPLC sind wie folgt:
Säule: Chromolith Performance RP-18e 100- 4,6 mm
Eluent A: Acetonitril +1 % Wasser
Eluent B: 0,1M Natriumdihydrogenphosphat Puffer pH 2,6 + 1 % Acetonitril Gradient:
Figure imgf000044_0002
Wellenlänge: 3 5 nm Die HPLC-Chromatogramme des Extrakts von Eugenia uniflora (a) und von reinem Eugenin (b) haben keine Übereinstimmung (siehe Fig. 1 ): Das Chromatogramm des Extrakts besteht aus 3 Signalen bei einer
Retentionszeit von ca. 2 bis 3 min. Das Signal der Vergleichsprobe Eugenin erscheint bei einer Retentionszeit von ca. 7 min. Bei dieser Retentionszeit weist das Chromatogramm des Extrakts kein Signal auf. Die Ergebnisse zeigen, dass die untersuchten Extrakte kein Eugenin enthalten.
Beispiel 4: O/W Emulsionen zur Hautaufhellung, Angaben in Gew%
Inhaltsstoffe 1 -1 1-2 1-3 1-4 1-5
Titandioxid 2 5
Methylen Bis-
Benztriazolyltetramethylbuty
Iphenol
Eugenia uniflora Extrakt 0,5 0,25 0,1 0,25 0,1
4-Methylbenzylidencampher 2 3 4
BMDBM 1 3 3 3
Stearylalkohol (und) 3 3 3 3 3 Steareth-7 (und) Steareth- 10
Glycerylstearat (und) 3 3 3 3 3 Ceteth-20
Glycerylstearat 3 3 3 3 3
Microwax 1 1 1 1 1
Cetearyloctanoat 1 1 ,5 1 1 ,5 1 1 ,5 1 1 ,5 11 ,5
Caprylic/Capric triglyceride 6 6 6 6 6
Oleyloleat 6 6 6 6 6
Propylenglykol 4 4 4 4 4
Propylparaben 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Methylparaben 0,15 0,15 0,15 0,15 0, 15
Tromethamin 1 ,8
Wasser Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100 Beispiel 4 (Fortsetzung):
Inhaltsstoffe 1-6 1-7 1-8 1-9 1-10
Titandioxid
Methylen Bis- 1 2 1
Benztriazolyltetramethylbuty
Iphenol
Eugenia uniflora Extrakt 2,0 1 ,0 1 ,0 0,5 0,1
4-Methylbenzylidencampher 3 2
BMDBM 3 3 3 3
Stearylalkohol (and) 3 3 3 3 3 Steareth-7 (and) Steareth- 10
Glycerylstearat (and) 3 3 3 3 3 Ceteth-20
Glycerylstearat 3 3 3 3 3
Microwax 1 1 1 1 1
Cetearyloctanoat 11 ,5 11 ,5 11 ,5 11 ,5 11 ,5
Caprylic/Capric triglyceride 6 6 6 6 6
Oleyloleat 6 6 6 6 6
Propylenglykol 4 4 4 4 4
Propylparaben 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Methylparaben 0,15 0,15 0,15 0.15 0,15
Tromethamin
Wasser Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100
Beispiel 5: W/O Emulsionen zur Hautaufhellung, Angaben in Gew%
Inhaltsstoffe 2-1 2-2 2-3 2-4 2-5
Titandioxid 2 5
Eugenia uniflora Extrakt 0,5 0,25 0,1 0,25 0,1
Zinkoxid
Polyglyceryl-3-dimerat 3 3 3 3 3
Cera alba 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3
Hydrogenated Castor oil 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Paraffinum liquidum 7 7 7 7 7
Caprylic/capric 7 7 7 7 7 triglyceride
Hexyllaurat 4 4 4 4 4
PVP/eicosen copolymer 2 2 2 2 2
Propylenglykol 4 4 4 4 4
Magnesiumsulfat 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
Tocopherol 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Tocopherolacetat 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Cyclomethicone 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Propylparaben 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Methylparaben 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
Wasser Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100
Beispiel 5 (Fortsetzung):
Inhaltsstoffe 2-6 2-7 2-8 2-9 2-10
Titandioxid
Eugenia uniflora Extrakt 0,5 1 ,0 1 ,0 0,5 0,1
Zinkoxid 5 2
Polyglyceryl-3-dimerat 3 3 3 3 3
Cera alba 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3
Hydrogenated Castor oil 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Paraffinum liquidum 7 7 7 7 7
Caprylic/capric 7 7 7 7 7 triglyceride
Hexyllaurat 4 4 4 4 4
PVP/eicosen copolymer 2 2 2 2 2
Propylenglykol 4 4 4 4 4
Magnesiumsulfat 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
Tocopherol 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Tocopherolacetat 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Cyclomethicone 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Propylparaben 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Methylparaben 0,15 0,15 0,15 0, 15 0,15
Wasser Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100
Beispiel 6: Creme zur Kontrastreduktion (Angaben in Gew. %)
Inhaltsstoffe INCI [%] A
Marlipal 1618/11 CETEARETH-1 1 3,00 La nette O CETEARYLALCOHOL 7,00 Luvitol EHO CETEARYLOCTANOATE 5,00 Tegosoft TN C12-15 ALKYLBENZOATE 2,50 Miglyol 812 N CAPRYLIC/CAPRIC 2,50
TRIGLYCERIDE
Propyl-4-hydroxybenzoat PROPYLPARABEN 0,05
B
1 ,2-Propanediol PROPYLENE GLYCOL 4,00 Methyl-4-hydroxybenzoat METHYLPARABEN 0,15 Wasser, entmineralisiert AQUA (WATER) 60,80 Eugenia uniflora Extrakt 1 ,00 C
Dihydroxyaceton DIHYDROXYACETONE 5,00
Wasser, entmineralisiert AQUA (WATER) 9,00
Herstellung:
Phase A auf 75°C erwärmen, Phase B auf 80°C. Unter Rührem langsam Phase B in Phase A eintragen. Homogenisieren. Unter gleichbleibendem Rühren abkühlen lassen und bei 40°C Phase C hinzufügen.
Beispiel 7: Lotion zur Kontrastreduktion
Inhaltsstoffe INCI [%] A
Dow Corning 3225 C CYCLOMETHICONE, 23,60
DIMETHICONE COPOLYOL
Propyl-4-hydroxybenzoate PROPYLPARABEN 0,05
B
Dihydroxyaceton DIHYDROXYACETONE 5,00 Methyl-4-hydroxybenzoat METHYLPARABEN 0,15
Eugenia uniflora Extrakt 1 ,00
1 ,2-Propanediol PROPYLENE GLYCOL 34,90
Wasser, entmineralisiert AQUA (WATER) 35,30
Herstellung:
Phase B vollständig gelöst zu Phase A geben.
Beispiel 8: Gel zur Kontrastreduktion
Inhaltsstoffe INCI [%] A
Dihydroxyaceton D I H YD ROXYAC ETO N E 5,00 1 ,2-Propanediol PROPYLENE GLYCOL 2,50 Sorbitol F liquid SORBITOL 2,50 Methyl-4-hydroxybenzoat METHYLPARABEN 0,20 Wasser, entmineralisiert AQUA (WATER) 28,30
B
Eugenia uniflora Extrakt 1 ,00 Natrosol 250 HHR HYDROXYETHYLCELLULOSE 1 ,50 Wasser, entmineralisiert AQUA (WATER) 59,00
Herstellung:
Natrosol unter sehr starkem Rühren zur Wasserphase B geben. Die Dosierung der Zugabe muss so erfolgen, dass zwar eine gleichmäßige Verteilung der Partikel und eine vollständige Benetzung derselben mit Wasser erfolgen kann, aber gleichzeitig die Viskosität der wässrigen Phase minimiert wird, während das Polymer zugegeben wird. Dihydroxyaceton im Wasser der Phase A lösen und restliche Inhaltsstoffe unter Rühren zugeben. Phase A und B zusammengeben und homogenisieren.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung eines Extrakts aus Pflanzenteilen von Eugenia uniflora zur Aufhellung der Haut.
2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Hemmung von Tyrosinase.
3. Verwendung nach Anspruch 1 zur Prophylaxe, Behandlung und/oder Verlaufskontrolle von Pigmentstörungen der Haut.
4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die
Pigmentstörungen aus der Gruppe von Hyperpigmentierung,
Sommersprossen, Altersflecken und Sonnenflecken ausgewählt sind.
Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Pflanzenteile Blätter, Blüten oder Früchte sind.
Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Pflanzenteile Blätter sind.
Zubereitung enthaltend einen Extrakt aus Eugenia uniflora und ein oder mehrere UV-Filter.
Zubereitung enthaltend einen Extrakt aus Eugenia uniflora und mindestens einen weiteren Wirkstoff oder Extrakt mit einer
hautaufhellenden Aktivität.
9. Zubereitung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung 0,01 bis 99 Gew.% des Extrakts aus Eugenia uniflora, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, enthält.
10. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein für kosmetische, pharmazeutische und/oder dermatologische Anwendungen geeigneter Träger und optional physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffe und/oder Füllstoffe enthalten sind.
1 1.Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein Extrakt von Eugenia uniflora mit mindestens einem für topische Anwendungen geeigneten Träger und optional mit physiologisch unbedenklichen
Hilfsstoffen und/oder Füllstoffen vermischt wird.
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