EP2640348A2 - Dihydroxyfumarsäure-derivate und deren verwendung zur hautaufhellung - Google Patents

Dihydroxyfumarsäure-derivate und deren verwendung zur hautaufhellung

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EP2640348A2
EP2640348A2 EP11781435.0A EP11781435A EP2640348A2 EP 2640348 A2 EP2640348 A2 EP 2640348A2 EP 11781435 A EP11781435 A EP 11781435A EP 2640348 A2 EP2640348 A2 EP 2640348A2
Authority
EP
European Patent Office
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groups
carbon atoms
replaced
unbranched
atoms
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP11781435.0A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
René Peter SCHEURICH
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP2640348A2 publication Critical patent/EP2640348A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters

Definitions

  • the present invention relates to the use of
  • Dihydroxyfumaric acid derivatives for lightening the skin, for inhibiting tyrosinase and for the prophylaxis, treatment and / or follow-up of pigmentary disorders of the skin, as well as cosmetic and dermatological preparations and medicaments containing dihydroxyfumaric acid derivatives and novel dihydroxyfumaric acid derivatives.
  • Skin and hair color are dependent on the content, size, distribution and type of the nitrogen-containing, dark dye melanin, which is produced in the melanocyte-capable cells (melanocytes).
  • melanin is synthesized within the melanocytes.
  • the melanin is transferred to the keratinocytes in the form of so-called melanosomes.
  • melasma also called chloasma
  • chloasma irregularly shaped yellowish-brown spots.
  • Freckles are especially prone to skin type I, i. with very light skin and reddish hair.
  • Hyperpigmentation (chloasma), on the other hand, is common in those women who routinely deliver estrogen to their bodies. Very often the sun plays an important role. You can prevent it mainly by regular sunscreen with a high SPF. In order to remove unsightly pigment spots, different ones are available
  • a large number of skin-whitening compounds for the treatment of pigmentation marks are available on the market.
  • these are compounds such as e.g. Kojic acid, arbutin, aloesin, niacinamide, vitamin C or rucinol, which inhibit melanin production in the skin.
  • plant extracts such as e.g. from Morus alba or
  • a first object of the present invention is therefore the
  • R1 and R2 are independently selected from:
  • - mono-, di- or trinuclear aromatic or heteroaromatic ring system having 5 to 20 carbon atoms, which may be substituted by -CH 3 or -OCH 3 , and wherein one or more CH groups are denoted by N and / or one or more non-adjacent CH 2 groups may be replaced by O, and / or their physiologically acceptable salts, tautomers and / or solvates, including mixtures thereof in all ratios,
  • Another object of the present invention is the use of at least one compound of formula (I) as defined above for
  • Another object of the present invention is the use of at least one compound of formula (I) as defined above for
  • WO 01/66105 A1 describes a skin lightening formulation consisting of a combination of kojic acid, an antioxidant and a
  • Dihydroxyfumaric acid is listed as a possible antioxidant or as a possible hydroxy acid.
  • the skin lightening effect comes in particular through the three present in combination
  • dihydroxyfumaric acid alone also has a skin-lightening effect which has the effect of
  • Lactic acid, glycolic acid and even kojic acid surpasses many times. This is shown in the embodiments.
  • the compounds of the formula (I) and their salts while being well tolerated, have at the same time valuable cosmetic and / or pharmacological properties in that the lightening of the skin is accompanied by a relative melanin content of less than 90%, preferably less than 80%, more preferably less than 70%.
  • Tyrosinase inhibitors and show due to this property the desired activity as a skin brightener.
  • An object of the invention thus relates to the use of at least one compound of formula (I) and / or its physiologically acceptable salts, tautomers and / or solvates, including mixtures thereof in all ratios, for the inhibition of tyrosinase, preferably also in vitro.
  • the term "inhibition” refers to any reduction in activity based on the action of the specific compounds of the present invention, by being able to interact with the target molecule to allow recognition, binding and blocking
  • the compounds are particularly preferably mono-specific in order to guarantee exclusive and immediate recognition of the selected oxidase.
  • recognition refers to any kind of
  • Target molecules especially covalent or non-covalent bonds, e.g. a covalent bond, hydrophobic / hydrophilic
  • Concentrations are incubated for a time sufficient to allow the active agents to inhibit the synthesis of melanin, usually between about one hour and one week.
  • Cultured cells from a biopsy sample can be used for testing in vitro. The amount of post-treatment melanin in the cells is then determined.
  • the use in vitro is particularly for samples of mammalian species suffering from skin pigmentation disorders.
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. B. a Primatenspezies, especially humans, but also rodents
  • mice including mice, rats and hamsters
  • rabbits horses, cattle, dogs, cats, etc.
  • Animal models are experimental
  • the testing of multiple specific compounds allows selection of the drug most appropriate for the treatment of the patient.
  • the in vivo dose of the chosen compound is advantageously matched to the susceptibility of the tyrosinase and / or severity of the patient's pigment disorder with respect to the in vitro data, thereby appreciably increasing therapeutic efficacy.
  • the dose varies depending on the specific compound used, the specific one
  • Use will generally continue until there is a significant reduction in tyrosinase activity and melanin production, e.g. at least about 10% reduction in melanin content and can be continued until essentially no undesirable
  • IC 50 values in a suitable range, preferably in the micromolar range and more preferably in the nanomolar range.
  • the tyrosinase is inhibited to 50% when the concentration of
  • IC 50 value Compounds smaller than 1 ⁇ , preferably less than 0.5 ⁇ , more preferably less than 0.1 ⁇ . This concentration is referred to as IC 50 value.
  • compounds of the formula (I) and / or their physiologically acceptable salts, tautomers and / or solvates, including mixtures thereof in all ratios are suitable for use in the prophylaxis, therapy and / or follow-up of diseases caused by tyrosinase activity , mediated and / or disseminated.
  • the invention thus relates to the use of the compounds of the formula (I) and / or their physiologically acceptable salts, tautomers and / or solvates, including mixtures thereof in all ratios, for the prophylaxis, therapy and / or follow-up of diseases caused by the activity of tyrosinase caused mediated and / or disseminated.
  • the invention therefore also relates to the use of compounds of the formula (I) and / or their physiologically acceptable salts, tautomers and / or solvates, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for prophylaxis, therapy and / or
  • the interacting compounds can be used to modulate the signal (Stephens et al (2000) Biochemical J 351: 95).
  • the compounds according to the invention can also be used as reagents for testing oxidase-dependent signal transduction pathways in animals and / or cell culture models or in the clinical diseases mentioned in this application. As discussed herein, these signaling pathways are relevant to various diseases. Accordingly, the compounds of the present invention are useful in the prophylaxis, therapy and / or follow-up of diseases caused by
  • compounds of the formula (I) and / or their physiologically acceptable salts, tautomers and / or solvates, including mixtures thereof in all ratios are suitable for use in the prophylaxis, therapy and / or follow-up of pigment disorders selected from the group of hyperpigmentation , Freckles, age spots and sunspots are selected.
  • the use of the compounds of the formula (I) as defined above may therefore be more cosmetic or pharmaceutical, in particular
  • dermatological being nature. It is preferably a
  • cosmetic use more preferably a non-therapeutic cosmetic use.
  • the compounds of the formula (I) are defined as including pharmaceutically or cosmetically usable derivatives, salts, hydrates, solvates, precursors of the compounds and
  • Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • pharmaceutically or cosmetically usable derivatives is meant e.g. the salts of the compounds of the invention as well as so-called precursors of the compounds.
  • precursors is meant e.g. modified with alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides
  • Metabolism of a compound according to the invention results is a metabolite in the context of the present invention.
  • alkyl is an abbreviation for
  • Alkyl group The alkyl radical can be unbranched (straight-chain) or branched.
  • An unbranched or branched alkyl having 1 to 8 C atoms is understood as meaning, for example, methyl, ethyl, isopropyl, propyl, butyl, sec-butyl or tert-butyl, pentyl, isopentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2 or 1,2,2-trimethylpropyl , 1,1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-, 2-, 3- or 4- Methylpentyl, hexyl, heptyl, 2-ethyl-pentyl, octyl or 2-ethyl-hexyl.
  • the above-listed C1 to C8-alkyl radicals may, for example, also be nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl or octadecyl.
  • Alkenyl stands as an abbreviation for Alkenylsti, whereby also several
  • Double bonds may be present.
  • unbranched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms is, for example, allyl, vinyl, propenyl, 2- or 3-butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, 2-methyl-1 - or 2-butenyl, 3-methyl-1-butenyl, 1,3-butadienyl, 2-methyl-1,3-butadienyl, 2,3-dimethyl-1,3-butadienyl, 1-, 2-, 3- or 4-pentenyl, isopentenyl, hexenyl, heptenyl or octenyl ,
  • Alkynyl stands as an abbreviation for alkynyl group, whereby also several triple bonds can be present.
  • Examples of a branched or unbranched alkynyl group having 2 to 8 C atoms are ethynyl, 1- or 2-propynyl, 2- or 3-butynyl, furthermore 4-pentynyl, 3-pentynyl, hexynyl,
  • the backbone of formula (I) can be used over any member of the ring
  • Cycloalkyl group take place.
  • suitable cycloalkyl radicals are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl and cyclooctadienyl.
  • Heteroaromatic ring systems having 5 to 20 C atoms in the context of the present invention are phenyl, methylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, methoxyphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl , 2,4,6-trimethoxyphenyl, 2,3,4-trimethoxyphenyl, biphenyl, naphthyl, binaphthyl, anthracenyl,
  • Phenanthrenyl pyridinyl, furanoyl or benzofuranoyl.
  • R1 and R2 in formula (I) are independently selected from:
  • - aromatic or heteroaromatic ring system having 5 to 10 carbon atoms, which may be substituted by -CH 3 or -OCH 3 and wherein one or more CH groups replaced by N and / or one or more non-adjacent CH 2 groups by O. could be.
  • R1 and R2 in formula (I) are independent
  • - aromatic or heteroaromatic ring system having 5 to 6 carbon atoms, which may be substituted by -CH 3 or -OCH 3 and wherein one or more CH groups replaced by N and / or one or more non-adjacent CH 2 groups by O. could be.
  • R 1 and R 2 simultaneously represent H.
  • Formula (I) then corresponds to dihydroxyfumaric acid. This means that in a very particularly preferred embodiment of the present invention Dihydroxyfumarcic acid and / or their
  • Dihydroxyfumaric acid can be prepared from dl-tartaric acid in the presence of iron ions, for example, according to Roumanian Biotechnological Letters 2002, 7 (5), 897-904 or Russian Journal of Physical Chemistry 1986, 60 (1), 43-46.
  • esterification of the carboxylic acid functionalities is feasible with standard esterification methods which are familiar to the person skilled in the art.
  • the starting compounds are generally known. If they are new, they can be prepared by methods known per se.
  • the present invention also provides the use of these compounds in the form of their physiologically acceptable salts which can be derived from various organic and inorganic acids and bases by art-known procedures.
  • physiologically acceptable salt forms of the compounds of formula (I) are mostly prepared conventionally. If the connections a
  • Containing carboxylic acid group one of their suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to the corresponding salt.
  • suitable bases are for example
  • Alkali metal hydroxides e.g., potassium hydroxide, sodium hydroxide and
  • Lithium hydroxide Lithium hydroxide
  • alkaline earth metal hydroxides e.g., barium hydroxide and calcium hydroxide
  • alkali metal alcoholates e.g., potassium ethanolate
  • a base of the formula (I) can be used with an acid into the associated acid addition salt, for example by reaction of equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol, and evaporation followed.
  • an inert solvent such as ethanol
  • the physiologically acceptable salts such as
  • Hydrogen halides e.g., hydrochloric, hydrobromic, or hydrobromic
  • Hydrogen iodide other mineral acids and their corresponding salts (e.g., sulfate, nitrate or phosphate, and the like), alkyl and potassium
  • Monoarylsulfonates e.g., ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate
  • organic acids and their corresponding salts e.g.
  • Carboxylate groups such as those contained in the compounds of formula (I) can be based by their acidic proton can be exchanged for a metal.
  • the salts according to the invention can also be based on compounds of the formula (I) in which the proton is exchanged for an ion on the alcohol function of the dihydroxyfumaric acid derivatives.
  • These may be monovalent ions, such as Li + , Na + , K + or NH 4 + , but also polyvalent ions, which salts of the type
  • this drug can only be a desired cosmetic and / or pharmacokinetic property and may even positively affect the pharmacodynamics of this drug in terms of its therapeutic efficacy in the body.
  • Preferred salts in the context of the invention are the lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium, zinc, copper and ammonium salts of the compounds of the formula (I).
  • a further subject of the present invention is a cosmetic or dermatological preparation containing at least one compound of the formula (I)
  • R1 and R2 are independently selected from:
  • - mono-, di- or trinuclear aromatic or heteroaromatic ring system having 5 to 20 carbon atoms, which may be substituted by -CH 3 or -OChh and wherein one or more CH groups by N and / or one or more non-adjacent CH 2 groups can be replaced by O,
  • radicals R 1 and R 2 are defined as described above.
  • preparation is synonymous with the term “agent”, “composition” or “formulation” used.
  • the preparations are usually topically applicable preparations, e.g. cosmetic or dermatological formulations or medical devices.
  • Topically applicable means according to the invention that the preparation externally and locally
  • the preparation is applied, i. that the preparation must be suitable, for example, to be applied to the skin can.
  • the preparations in this case contain a cosmetic, pharmaceutical or
  • dermatologically suitable carrier and as desired
  • topical preparations are preferably used as a cosmetic or dermatological preparation, particularly preferably as a cosmetic
  • the preparations may comprise or contain, consist essentially of or consist of the necessary and optional ingredients mentioned above and / or below. All connections or
  • the further active ingredient is preferably selected from the group of UV filters, antioxidants, vitamins,
  • skin-lightening active ingredients anti-aging agents, anti-inflammatory agents, antimicrobial agents, agents for improving the moisture content of the skin (skin moistness regulators), anti-cellulite agents, anti-wrinkle agents, anti-dandruff agents, anti-acne Active ingredients, deodorants, pigments and
  • Self-tanning substances more preferably from the group of UV filters, antioxidants, vitamins, skin lightening agents,
  • Preparations preferred according to the invention also comprise one or more UV filters in addition to at least one compound of the formula (I).
  • UV filters whose physiological harmlessness has already been demonstrated. Both for UVA and UVB filters, there are many known and proven substances from the literature. The compounds listed in the following lists are to be considered as examples only. Of course, other UV filters can be used.
  • preferred preparations may comprise organic UV filters, so-called hydrophilic or lipophilic sunscreen filters, which are in the UVA range and / or UVB range and / or IR and / or VIS range (Absorber) are effective.
  • organic UV filters so-called hydrophilic or lipophilic sunscreen filters, which are in the UVA range and / or UVB range and / or IR and / or VIS range (Absorber) are effective.
  • These substances can be selected, in particular, from p-aminobenzoic acid derivatives, salicylic acid derivatives, ⁇ , ⁇ -diphenylacrylate derivatives, camphor derivatives, triazine derivatives, cinnamic acid derivatives, and polymeric filters and silicone filters, which are described in the application WO 93/04665. Further examples of organic filters are given in patent application EP-A 0 487 404.
  • UV filters are usually named according to the INCI nomenclature. Particularly suitable for a combination are: para-aminobenzoic acid and its derivatives: PABA, ethyl PABA, ethyl dihydroxypropyl PABA, ethylhexyl dimethyl PABA, e.g. sold under the name "Escalol 507" by the company ISP, glyceryl PABA, PEG-25 PABA, e.g. sold under the name "Uvinul P25” from BASF.
  • PABA para-aminobenzoic acid and its derivatives: PABA, ethyl PABA, ethyl dihydroxypropyl PABA, ethylhexyl dimethyl PABA, e.g. sold under the name "Escalol 507" by the company ISP, glyceryl PABA, PEG-25 PABA, e.g. sold under the name "Uvinul P25” from BASF.
  • Salicylates homosalates sold under the name "Eusolex HMS” by Merck; Ethyl hexyl salicylates, e.g. sold under the name “Neo Heliopan OS” by Symrise; Dipropylene glycol salicylates, e.g.
  • ⁇ , ⁇ -diphenylacrylate derivatives octocrylenes, for example sold under the name “Eusolex® OCR” by Merck; "Uvinul N539” from BASF, Etocrylene, for example sold under the name “Uvinul N35” by BASF ,
  • Benzophenone Derivatives Benzophenone-1, e.g. sold under the name "Uvinul 400"; Benzophenone-2, e.g. sold under the name “Uvinul D50”; Benzophenone-3 or oxybenzone, e.g. sold under the name "Uvinul M40"; Benzophenone-4, e.g. sold under the name "Uvinul MS40”; Benzophenone-9, e.g. sold under the name "Uvinul DS-49" by BASF; Benzophenone-5, benzophenone-6, e.g. sold under the name "Helisorb 11" by Norquay; Benzophenone-8, e.g.
  • Benzylidene camphor derivatives 3-Benzylidene camphor, e.g. sold under the name "Mexoryl SD” from Chimex; 4-methylbenzylidene camphor, e.g. sold under the name "Eusolex 6300" from the company.
  • Terephthalylidenedicamphorosulfonic acid e.g. sold under the name "Mexoryl SX” by Chimex
  • Polyacrylamidomethylbenzylidene camphor sold under the name “Mexoryl SW” from Chimex.
  • Phenylbenzimidazole derivatives phenylbenzimidazole sulfonic acid, e.g.
  • Phenylbenzotriazole derivatives Drometrizol trisiloxanes, for example sold under the name "Silatrizole” by the company Rhodia Chimie; Methylenebis (benzotriazolyl) tetramethylbutylphenol in solid form, for example sold under the name "MIXXIM BB / 100" from the company. Fairmount Chemical, or in micronized form as an aqueous dispersion, for example sold under the name "Tinosorb M" from the Fa. BASF.
  • Triazine derivatives ethylhexyltriazone, e.g. sold under the name "Uvinul T150" from BASF; Diethylhexylbutamidotriazone, e.g.
  • 1,3,5-triazines sold as Tinosorb A2B by BASF
  • BASF N2, N4-bis [4- [5- (1, 1-dimethylpropyl) -2-benzoxazolyl] phenyl] -N6- (2-ethylhexyl) -1, 3,5-triazine
  • Anthraniline derivatives menthyl anthranilate, e.g. distributed under the
  • Imidazole derivatives ethylhexyldimethoxybenzylidenedioxoimidazoline
  • Benzalmalonate Derivatives Polyorganosiloxanes containing functional benzalmalonate groups, e.g. Polysilicone-15, e.g. sold under the name "Parsol SLX” by Hoffmann LaRoche.
  • 4,4-Diarylbutadiene derivatives 1,1-dicarboxy (2,2'-dimethylpropyl) -4,4-diphenylbutadiene.
  • Benzoxazole derivatives 2,4-bis [5- (1-dimethylpropyl) benzoxazol-2-yl (4-phenyl) imino] -6- (2-ethylhexyl) imino-1,3,5-triazine, for example sold under the Names Uvasorb K2A from the company Sigma 3V and mixtures containing this.
  • Suitable organic UV-protective substances are preferably to be selected from the following list: ethylhexyl salicylate,
  • Phenylbenzimidazole sulfonic acid benzophenone-3, benzophenone-4,
  • Benzophenone-5 n-hexyl 2- (4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl) benzoate, 4-methylbenzylidene camphor, terephthalylidenedicamphorosulfonic acid, disodium phenyldibenzimidazole tetrasulfonate,
  • organic UV filters are incorporated usually in an amount of 0.01 to 20 weight percent, preferably 1 to 20 wt .-%, in formulations.
  • the preparations may contain, in addition to the compounds of the formula (I) and the optionally organic UV filters, as described above, further inorganic UV filters, so-called particulate UV filters.
  • these combinations with particulate UV filters are possible both as a powder and as a dispersion or paste of the following types. In this case, both those from the group of titanium dioxides, such as
  • coated titanium dioxide for example Eusolex ® T-2000, Eusolex ® T-AQUA, Eusolex ® T-AVO, Eusolex ® T-OLEO), zinc oxides (for example Sachtotec® ®),
  • Iron oxides or else cerium oxides and / or zirconium oxides are preferred.
  • pigmentary Titandixoxid or zinc oxide are possible, wherein the particle size of these pigments is greater than or equal to 200 nm, for example Hombitan® FG or Hombitan ® FF Pharma.
  • the preparations may further be preferred if the preparations contain inorganic UV filters which are prepared by customary methods, such as, for example, in US Pat
  • Cosmetics & Toiletries 1990, 105, 53 have been post-treated. This may include one or more of the following
  • Aftertreatment components are selected: amino acids, beeswax, fatty acids, fatty acid alcohols, anionic surfactants, lecithin,
  • Phospholipids sodium, potassium, zinc, iron or aluminum salts of fatty acids, polyethylenes, silicones, proteins (especially collagen or elastin), alkanolamines, silica, alumina, other metal oxides, phosphates, such as sodium hexametaphosphate or glycerol.
  • Preferably used particulate UV filters are:
  • untreated titanium dioxides e.g. the products Microtitanium Dioxide MT 500 B from Tayca; Titanium Dioxide P25 from Degussa,
  • Silica post-treatment such as e.g. the product "Microtitanium Dioxide MT 100 SA of Tayca; or the product “Tioveil Fin” from Uniqema,
  • micronized titanium dioxides with aluminum oxide and / or aluminum stearates / iodate aftertreatment such as, for example, Microtitanium Dioxide MT 100 T from Tayca, Eusolex T-2000 from Merck
  • micronized titanium dioxides with iron oxide and / or iron stearates aftertreatment such as, for example, the product "Microtitanium Dioxide MT 100 F" from Tayca
  • Alumina and silicone aftertreatment such as e.g. the product
  • the treated micronized titanium dioxides used for combination may also be post-treated with:
  • Alumina and stearic acid such as. the product UV-Titan M160 of the company Sachtleben,
  • Aluminum and silicone oils e.g. the product UV-Titan M262 of the company Sachtleben,
  • Polydimethylsiloxanes e.g. the product 70250 Cardre UF Ti02SI3 "from the company Cardre,
  • Escalol Z100 from ISP (alumina aftertreated ZnO dispersed in an ethylhexyl methoxycinnamate / PVP-hexadecenes / methicone copolymer blend)
  • Fuji ZNO-SMS-10 from Fuji Pigment (ZnO aftertreated with silica and polymethylsilsquioxane);
  • mixtures of various metal oxides e.g. Titanium dioxide and cerium oxide with and without aftertreatment, e.g. the product Sunveil A of the company Ikeda.
  • blends of alumina, silica, and silicone aftertreated titanium dioxide / zinc oxide blends such as those described in U.S. Pat. the product UV-Titan M261 from the company Sachtleben be used.
  • inorganic UV filters are incorporated usually in an amount of 0.1 to 25 weight percent, preferably 2 to 10 wt .-%, in the preparations.
  • UV filters can also be used in encapsulated form.
  • organic UV filters it is beneficial to use organic UV filters in
  • the capsules are in
  • Preparations to be used according to the invention are preferably contained in amounts which ensure that the encapsulated UV filters are present in the above-mentioned weight percent ratios in the preparation.
  • Substance that serves to maintain and / or improve the moisture content of the skin include, among others, substances that belong to the so-called natural
  • Moisture factors include, e.g. 2-oxopyrrolidines 5-carboxylic acid.
  • the preparation contains one or more antioxidants and / or one or more vitamins.
  • antioxidants Through the use of antioxidants, a protective effect against oxidative stress or against the action of radicals can generally be achieved, whereby the expert has no difficulty in selecting suitable fast or delayed-acting antioxidants.
  • suitable fast or delayed-acting antioxidants There are many known and proven substances in the literature that can be used as antioxidants, e.g.
  • Amino acids e.g., glycine, histidine, tyrosine, tryptophan
  • amino acids e.g., glycine, histidine, tyrosine, tryptophan
  • imidazoles e.g., urocaninic acid
  • derivatives thereof peptides, e.g. D, L-carnosine, D-carnosine, L-carnosine and their derivatives (e.g.
  • carotenoids such as ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene
  • carotenes such as ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene
  • chlorogenic acid and its derivatives such as dihydrolipoic acid
  • lipoic acid and its derivatives such as dihydrolipoic acid
  • aurothioglucose propylthiouracil and other thiols (such as thioredoxin, glutathione , Cysteine, cystine, Cystamine and its glycosyl, N-acetyl, methyl, ethyl, propyl, amyl, butyl and lauryl, palmitoyl, oleyl, ⁇ -lino, cholesteryl and
  • Glyceryl esters and their salts, dilauryl thiodipropionate,
  • Distearyl thiodipropionate, thiodipropionic acid and its derivatives such as esters, ethers, peptides, lipids, nucleotides, nucleosides and salts
  • sulfoximine compounds such as buthionine sulfoximines
  • Heptathioninsulfoximin in very low tolerated dosages (such as pmol to ⁇ / kg), further (metal) chelators (such as a-hydroxy fatty acids, palmitic acid, phytic acid, lactoferrin), ⁇ -hydroxy acids (such as citric acid, lactic acid, Malic acid), humic acid, bile acid, bile extracts, bilirubin, biliverdin, EDTA, EGTA, pentasodium
  • ethylenediaminetetramethylene phosphonate and its derivatives unsaturated fatty acids and their derivatives, vitamin C and derivatives (e.g.
  • Ascorbyl palmitate magnesium ascorbyl phosphate, ascorbyl acetate
  • Tocopherols and derivatives such as vitamin E acetate
  • vitamin A and derivatives such as vitamin A palmitate
  • Further suitable antioxidants are also described in WO 2006/111233 and WO 2006/111234.
  • Suitable antioxidants are also compounds of the general
  • X is O or H
  • R 2 is linear or branched alkyl having 1 to 30 C atoms
  • R 3 is linear or branched alkyl having 1 to 20 C atoms
  • R 4 are each independently H or linear or branched
  • R 5 H linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms or
  • R 6 is linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms.
  • antioxidants are also suitable for use in the formulations of the invention.
  • Known and commercially available mixtures are, for example, mixtures containing as active
  • Citric acid such as Oxynex ® K LIQUID
  • tocopherol extracts from natural sources L - (+) - ascorbyl palmitate, L - (+) - ascorbic acid and citric acid (such as Oxynex L LIQUID ®), DL-a-tocopherol, L- ( +) -
  • antioxidants are used with compounds of formula (I) or sub-formulas thereof in such compositions usually in weight percent ratios in the range of 1000: 1 to 1: 1000, preferably in weight percent ratios of 100: 1 to 1: 100.
  • the flavonoids or bioflavonoids which are mainly known as plant dyes, frequently have an antioxidant potential.
  • Dihydroxyflavones having an OH group adjacent to the keto function or OH groups in 3'4'- or 6,7- or 7,8-position have antioxidant properties, while other mono- and Dihydroxyflavone partially have no antioxidant properties.
  • Quercetin (cyanidanol, cyanidolone 1522, meietin,
  • the preparations according to the invention may contain vitamins as further ingredients. Preference is given to vitamins and vitamin derivatives selected from vitamin A, vitamin A propionate, vitamin A palmitate, vitamin A acetate, retinol, vitamin B, thiamin chloride hydrochloride (vitamin B, riboflavin (vitamin B 2 ), nicotinamide, vitamin C (ascorbic acid), vitamin D, ergocalciferol (vitamin D 2 ), vitamin E, DL-a-tocopherol, tocopherol-E-acetate, tocopherol hydrogen succinate, vitamin K1, esculin (vitamin P-active ingredient), thiamine (vitamin Bi), nicotinic acid (niacin),
  • Preparations contain, in particular preferably vitamin A palmitate, vitamin C and its derivatives, DL-a-tocopherol, tocopherol E acetate, nicotinic acid, pantothenic acid and biotin. Vitamins are with the
  • Preparations usually in cosmetic use in the range of 0.01 to 5 wt .-%, based on the total weight added.
  • Nutritional physiology applications are based on the recommended vitamin requirement.
  • the preparations according to the invention comprise one or more further skin-lightening active ingredients (or synonymously depigmentation active ingredients) or extracts having one
  • skin-lightening active ingredients can be all active ingredients known to the person skilled in the art. Suitable for combination are commercially available melanogenesis inhibitors, e.g. Ascorbic acid and its derivatives, aloesin, niacinamide, emblica, elagic acid, licorice extract, mulberry extract, kojic acid, liquorice root extract, rucinol,
  • melanogenesis inhibitors e.g. Ascorbic acid and its derivatives, aloesin, niacinamide, emblica, elagic acid, licorice extract, mulberry extract, kojic acid, liquorice root extract, rucinol,
  • Preferred examples of compounds having skin-lightening activity are hydroquinone, niacinamide, ascorbic acid and physiologically acceptable salts thereof, kojic acid, arbutin, aloesin, azelaic acid, elagic acid or rucinol.
  • Preferred examples of extracts with skin-lightening activity are licorice extract, mulberry extract or emblica.
  • the preparations according to the invention may additionally contain anti-aging active ingredients, anti-cellulite active ingredients or conventional skin-friendly or skin-care active ingredients. Skin-friendly or
  • skin-care active ingredients may be all active ingredients known to the person skilled in the art.
  • Particularly preferred anti-aging agents are
  • Pyrimidinecarboxylic acids aryloximes, bioflavonoids, bioflavonoid-containing extracts, chromones or retinoids.
  • Suitable anti-aging ingredients especially for skin care
  • Preparations are preferably also so-called compatible solutes. These are substances that are involved in the osmoregulation of
  • osmolytes Plants or microorganisms are involved and can be isolated from these organisms. Under the generic term compatible solutes also the described in the German patent application DE-A-10133202 osmolytes are taken. Suitable osmolytes are, for example, the polyols, methylamine compounds and amino acids and in each case their precursors. As osmolytes are in the sense of the Germans
  • Patent application DE-A-10133202 especially substances from the group of polyols, such as myo-inositol, mannitol or sorbitol and / or understood one or more of the following osmolytically active substances: taurine, choline, betaine, phosphorylcholine, Glycerophosphorylcholine, glutamine, glycine , ⁇ -alanine, glutamate, aspartate, proline, and taurine.
  • Precursors of these substances are, for example, glucose, glucose polymers, phosphatidylcholine, phosphatidylinositol, inorganic phosphates, proteins, peptides and polyamic acids. Precursors are e.g.
  • compatible solute substances selected from the group consisting of Pyrimidincarbonklaren (such as ectoine and hydroxyectoine), proline, betaine, glutamine, cyclic
  • DIP di-myo-inositol phosphate
  • cDPG cyclic 2,3-diphosphoglycerate
  • DGP 1, 1-diglycerol phosphate
  • .beta.-mannosylglycerate firoin
  • ectoine ((S) -1,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidinecarboxylic acid) and hydroxyectoine ((S, S) -1,4,5,6-tetrahydro-5 are among the pyrimidinecarboxylic acids hydroxy-2-methyl-4-pyrimidinecarboxylic acid) and their derivatives.
  • RonaCare Luremine ® ® Ronacare isoquercetin, Ronacare ® tiliroside or Ronacare ® cyclopeptides are used. 5
  • chromones for example retinol (vitamin A), retinoic acid, retinaldehyde or else synthetically modified
  • An object of the invention is likewise a preparation containing at least one compound of the formula (I) as described above and one or more self-tanning substances. Such a preparation usually has a contrast-reducing effect and enables the achievement of an even skin tone.
  • the invention likewise relates to the use of compounds of the formula (I), as described, in combination with one or more self-tanning substances for reducing the contrast and achieving an even skin tone.
  • a contrast reducing agent is therefore a substance that has a reduces uneven skin coloration by reducing the contrast between stronger and less-colored areas of the skin. In this case, such an uneven skin coloration can be caused by an uneven pigmentation and / or a different distribution of the cornea. Uneven pigmentation is in the
  • a contrast reduction can be achieved, in particular, by preparations in which at least one compound according to formula (I) additionally contains a self-tanning substance, preferably dihydroxyacetone (DHA) and derivatives derived therefrom, DHA rapid, DHA plus or erythrulose, or a mixture of self-tanning substances DHA, DHA rapid, containing DHA plus and / or erythrulose.
  • a self-tanning substance preferably dihydroxyacetone (DHA) and derivatives derived therefrom, DHA rapid, DHA plus or erythrulose, or a mixture of self-tanning substances DHA, DHA rapid, containing DHA plus and / or erythrulose.
  • Dihydroxyacetone-containing mixture or preparation can be used inter alia: glycerol aldehyde, hydroxymethylglyoxal, ⁇ -dialdehyde, 6-aldo-D-fructose, ninhydrin, 5-hydroxy-1, 4-naphthoquinone (juglone) or 2-hydroxy-1, 4- naphtochinon (Lawson) or a mixture of said compounds.
  • Erythrulose is particularly preferably used in the mixture containing dihydroxyacetone.
  • the at least one compound of formula (I) may also be used in the present invention together with a mixture of self-tanning substances containing at least dihydroxyacetone and another self-tanner selected from the aforementioned group.
  • exemplary consists of the eggfindungshunt to use mixture
  • Layer structure of the pigments is not limited.
  • the color pigment should be skin colored or brownish at a level of from 0.5 to 5% by weight.
  • the selection of a corresponding pigment is familiar to the person skilled in the art.
  • compositions or preparations described are particularly suitable for use in the lightening of skin, inhibition of tyrosinase and / or prophylaxis, therapy and / or follow-up
  • Skin pigmentation disorders in all cases especially hyperpigmentation, freckles, age spots, sunspots, and
  • Examples of applications of the preparations according to the invention are: solutions, suspensions, emulsions, PIT emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders, soaps, surfactant-containing cleaning preparations, oils, aerosols, patches, envelopes, dressings and sprays, in particular for the external application.
  • Other forms of application include sticks, shampoos and shower baths.
  • typical cosmetic applications are also lipsticks, lip balms, Powder, emulsion and wax make-up as well as sunscreen, pre-sun and after-sun preparations.
  • Cosmetic and dermatological preparations according to the invention may in particular be an anhydrous preparation, a lotion or emulsion, such as cream or milk, or microemulsion, in each case of the water-in-oil (W / O) or of the oil-in-water type (O / W ), a multiple emulsion, for example of the type Waser-in-oil-in-water (W / OW) or vice versa (O / W / O), gels or solutions (especially oily-alcoholic, oily-aqueous or aqueous-alcoholic Gels or solutions), a solid stick, an ointment or even an aerosol.
  • the cosmetic and dermatological according to the invention may in particular be an anhydrous preparation, a lotion or emulsion, such as cream or milk, or microemulsion, in each case of the water-in-oil (W / O) or of the oil-in-water type (O / W ), a multiple emulsion, for example of the type Waser
  • One embodiment of the invention is an emulsion which is present as cream or milk and, for example, fatty alcohols, fatty acids,
  • Fatty acid esters in particular triglycerides of fatty acids, lanolin, natural and synthetic oils or waxes and emulsifiers in
  • Embodiments provide oily lotions based on natural or synthetic oils and waxes, lanolin, fatty acid esters, especially triglycerides of fatty acids, or oily-alcoholic lotions based on a lower alcohol such as ethanol or a glycerol such as
  • a particularly preferred preparation according to the invention may also be present as an alcoholic gel containing one or more lower alcohols or polyols, such as ethanol, propylene glycol or glycerin, and a thickening agent such as silica.
  • the oily-alcoholic gels also contain natural or synthetic oil or wax.
  • the solid sticks are preferably made of natural or synthetic waxes and oils, fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, lanolin and others Fatty substances. If a preparation is formulated as an aerosol, it is preferable to use the customary propellants, such as alkanes, air, nitrogen,
  • Nitrous oxide more preferably alkanes or air.
  • the one or more compounds of formula (I) as described may be obtained in the usual way in cosmetic or dermatological
  • the preparations may comprise, contain, consist essentially of, or consist of the stated necessary or optional ingredients or ingredients. Any compounds or components which may be used in the compositions are either known and commercially available or may be synthesized by known methods. Any customary carrier substances, adjuvants and optionally further active ingredients can be added to the preparation. Preferable excipients come from the group of preservatives,
  • Stabilizers solubilizers, colorants, i. Pigments, dyes, emulsifiers or odor improvers.
  • Ointments, pastes, creams and gels may contain the usual excipients suitable for topical administration, e.g.
  • Powders and sprays may contain the usual carriers, e.g. Lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays may additionally contain the usual volatile, liquefied propellants, e.g.
  • Chlorofluorocarbons propane / butane or dimethyl ether.
  • compressed air is advantageous to use.
  • air can also be used in non-pressurized metering devices, such as pump sprays.
  • Solutions and emulsions may be the usual carriers such as
  • Solvents, solubilizers and emulsifiers e.g. Water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol,
  • Cottonseed oil peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin fatty acid esters, polyethylene glycols and fatty acid esters of
  • Sorbitans or mixtures of these substances are preferred solubilizer in general.
  • a preferred solubilizer in general is 2-isopropyl-5-methylcyclohexanecarbonyl-D-alanine methyl ester.
  • Suspensions may be the usual carriers such as liquid
  • Diluents e.g. Water, ethanol or propylene glycol
  • Suspending agents e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline
  • Soaps may contain the usual excipients such as alkali metal salts of fatty acids, salts of fatty acid monoesters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, lanolin, fatty alcohol, vegetable oils, plant extracts, glycerol, sugars or mixtures of these substances.
  • surfactant-containing cleaning products the usual carriers such as salts of fatty alcohol sulfates, fatty alcohol ether sulfates,
  • Sulfosuccinic acid esters fatty acid protein hydrolysates, isothionates, imidazolinium derivatives, methyltaurates, sarcosinates,
  • Fatty acid diethanolamides vegetable and synthetic oils, lanolin derivatives, ethoxylated glycerol fatty acid esters or mixtures of these substances.
  • Facial and body oils may contain the usual carriers such as synthetic oils such as fatty acid esters, fatty alcohols, silicone oils, natural oils such as
  • Vegetable oils and oily vegetable extracts paraffin oils, lanolin oils or mixtures of these substances.
  • the preferred preparation forms according to the invention include in particular emulsions.
  • O / W emulsions are particularly preferred.
  • Emulsions, W / O emulsions and O / W emulsions are available in the usual way.
  • Emulsions of the invention are advantageous and contain e.g. the said fats, oils, waxes and other fatty substances, and water or an aqueous phase, for example with solvents or hydrophilic surfactants, and an emulsifier, as is commonly used for such a type of preparation.
  • Oils such as triglycerides of capric or caprylic acid, also natural oils such. Castor oil;
  • Fats, waxes and other natural and synthetic fats preferably esters of fatty acids with lower C number alcohols, e.g. with isopropanol, propylene glycol or glycerol, or esters of
  • Silicone oils such as dimethylpolysiloxanes, diethylpolysiloxanes,
  • the oil phase of the emulsions, oleogels or hydrodispersions or lipodispersions in the context of the present invention is advantageously selected from the group of esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids having a chain length of 3 to 30 carbon atoms and saturated and / or or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols of a chain length of 3 to 30 carbon atoms, from the group of esters of aromatic carboxylic acid and saturated and / or unsaturated, branched and / or
  • ester oils can then be advantageously selected from the group
  • the oil phase can advantageously be selected from the group of branched and unbranched hydrocarbons and waxes, silicone oils, dialkyl ethers, the group of saturated or unsaturated, branched or unbranched alcohols, and fatty acid triglycerides, in particular the triglycerol esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids of a chain length of 8 to 24, in particular 12-18 C-atoms.
  • the fatty acid triglycerides can be selected from the group of branched and unbranched hydrocarbons and waxes, silicone oils, dialkyl ethers, the group of saturated or unsaturated, branched or unbranched alcohols, and fatty acid triglycerides, in particular the triglycerol esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids of a chain length of 8 to 24, in particular 12-18 C-atoms
  • Sunflower oil soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil, and the like. Any mixtures of such oil and wax components are also advantageous to use in the context of the present invention. It may also be advantageous, if appropriate, to use waxes, for example cetyl palmitate, as the sole lipid component of the oil phase.
  • the aqueous phase of the preparations according to the invention may advantageously contain alcohols, diols or polyols of low C number, and their ethers, preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether, Diethylene glycol monomethyl or monoethyl ether and analogous products, further low C-number alcohols, such as ethanol, isopropanol, 1, 2-propanediol, glycerol and in particular one or more
  • Thickening agents which may be advantageously selected from the group of silica, aluminum silicates, polysaccharides and their derivatives, e.g. Hyaluronic acid, xanthan gum,
  • Hydroxypropylmethylcellulose particularly advantageous from the group of polyacrylates, preferably a polyacrylate from the group of so-called Carbopole, for example, Carbopols types 980, 981, 1382, 2984, 5984, each individually or in combination.
  • Carbopole for example, Carbopols types 980, 981, 1382, 2984, 5984, each individually or in combination.
  • mixtures of the abovementioned solvents are used.
  • Solvents can be another component of water.
  • the preparations according to the invention contain hydrophilic surfactants.
  • the hydrophilic surfactants are preferably selected from the group of alkylglucosides, acyl lactylates, betaines and cocoamphoacetates.
  • emulsifiers for example, the known W / O and O / W emulsifiers can be used. It is advantageous to use other common co-semulsifiers.
  • suitable co-emulsifiers are, for example, O / W emulsifiers, primarily from the group of substances with HLB values of 11-16, very particularly advantageously with HLB values of 14.5-15.5, provided that the O / W emulsifiers have W emulsifiers have saturated radicals R and R '. If the O / W emulsifiers have unsaturated radicals R and / or R ', or if isoalkyl derivatives are present, the preferred HLB value of such emulsifiers may also be lower or higher. It is advantageous to include the fatty alcohol ethoxylates from the group of
  • fatty acid ethoxylates from the following group:
  • Polyethylene glycol (12) isostearate, polyethylene glycol (13) isostearate,
  • Polyethylene glycol (14) isostearate, polyethylene glycol (15) isostearate,
  • Polyethylene glycol (24) isostearate, polyethylene glycol (yco ((25) isostearate,
  • Polyethylene glycol (20) oleate Polyethylene glycol (20) oleate.
  • the sodium laureth-11-carboxylate can be advantageously used.
  • the alkyl ether sulfate sodium laureth sulfate can be advantageously used.
  • polyethylene glycol (30) cholesteryl ether can be advantageously used.
  • polyethylene glycol (25) soybean oil has been proven.
  • the polyethylene glycol (60) Evening Primrose Glycerides can advantageously be used (Evening Primrose
  • Polyethylene glycol (20) to choose sorbitan monooleate
  • W / O emulsifiers can be used:
  • Fatty alcohols having 8 to 30 carbon atoms monoglycerol esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched
  • Alkanecarboxylic acids having a chain length of 8 to 24, in particular 12 to 18 carbon atoms diglycerol esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids having a chain length of 8 to 24, in particular 12 to 18 carbon atoms, monoglycerol ethers saturated and / or unsaturated , branched and / or unbranched alcohols of a
  • W / O emulsifiers are glyceryl monostearate, glyceryl monoisostearate, glyceryl monomyristate, glyceryl monooleate, diglyceryl monostearate, diglyceryl monoisostearate,
  • Sucrose distearate cetyl alcohol, stearyl alcohol, arachidyl alcohol, behenyl alcohol, isobehenyl alcohol, selachyl alcohol, chimyl alcohol, polyethylene glycol (2) stearyl ether (steareth-2), glyceryl monolaurate,
  • Glyceryl monocaprinate glyceryl monocaprylate or PEG-30 dipolyhydroxystearate.
  • the preparation may contain cosmetic adjuvants which are commonly used in this type of preparations, e.g.
  • Thickeners emollients, moisturizers,
  • surfactants emulsifiers, preservatives, antifoaming agents, perfumes, waxes, lanolin, propellants, dyes and / or pigments which color the agent itself or the skin, and other ingredients commonly used in cosmetics.
  • polyol or mixtures thereof include ethanol, i-propanol, propylene glycol, glycerine and sorbitol.
  • the invention also provides a process for the preparation of a preparation according to the invention, characterized in that the at least one compound of the formula (I) and / or its physiological non-hazardous salts, tautomers and / or solvates, including mixtures thereof in all ratios, with at least one carrier suitable for topical applications and optionally with physiological
  • the method of preparation comprises the steps of: (a) mixing at least one compound of formula (I) and / or its physiologically acceptable salts, tautomers and / or solvates, including mixtures thereof in all proportions, with at least one further active ingredient and at least a carrier suitable for topical applications and optionally physiologically
  • Preparations according to the invention can be prepared by techniques which are well known to the person skilled in the art.
  • the mixing may result in dissolution, emulsification or dispersion of the at least one compound of formula (I) as described above in the carrier.
  • decoration may consist of: a) particular design of the substance or thing, that is, if it is so individualized that suitability for the use according to the patent is clearly evident; b) Addition of instructions for use (eg leaflet) during distribution; c) formulation, packaging, dosage and ready to use
  • Packaging d) therapy plan, dose recommendation; e) Use of a use-specific description of goods (Schulte / kuhnen, PatG, 8th edition, ⁇ 14 marginal 101).
  • a further subject of the present invention are furthermore compounds of the formula of the formula (I)
  • R1 and R2 are independently selected from:
  • Cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms, wherein one or more CH 2 - groups replaced by -O-, an -NH-, -N (CH 3 ) -, -CH CH and / or -CEC- group could be,
  • - mono-, di- or trinuclear aromatic or heteroaromatic ring system having 5 to 20 carbon atoms, which may be substituted by -CH 3 or -OCH 3 and wherein one or more CH groups by N and / or one or more non-adjacent CH 2 groups can be replaced by O,
  • Another object of the present invention is therefore also a process for the preparation of compounds of formula (I) as described above, wherein the carboxylic acid functionalities of
  • these compounds can also be combined with self-tanning substances which are based on the principle of producing color pigments by non-enzymatic browning reaction of the self-tanning substances with keratin-containing matrices, so that a more even skin tone is achieved.
  • self-tanning substances which are based on the principle of producing color pigments by non-enzymatic browning reaction of the self-tanning substances with keratin-containing matrices, so that a more even skin tone is achieved.
  • Another embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the formula (I) and / or its physiologically acceptable salts, tautomers and / or solvates, including mixtures thereof in all ratios.
  • compositions pharmaceutical formulations
  • “Pharmaceutical preparation” here is any agent which in the prophylaxis, therapy, follow-up or treatment of
  • Patients can be used, at least temporarily show a pathogenic modification of the overall condition or the condition of individual parts of the patient's organism, preferably as a result of pigmentation of the skin.
  • Adjuvants are added.
  • any substance capable of potentiating, enhancing or modifying the compounds of the invention is an "adjuvant.”
  • Known adjuvants are, for example, aluminum compounds such as aluminum hydroxide or aluminum phosphate, saponins such as QS 21, muramyl dipeptide or
  • Muramyl tripeptide proteins such as gamma interferon or TNF, MF 59, phosphate dibylcholine, squalene or polyols.
  • DNA the a protein with Adjuvans capable encoded, be applied in parallel or in a construct.
  • the introduction of the pharmaceutical agent into a cell or an organism according to the invention can be done in any way that allows tyrosinase with those in the
  • the pharmaceutical agent of the present invention may be administered orally, topically, transdermally, transmucosally, transurethally, vaginally, rectally, pulmonarily, enterally and / or parenterally, preferably topically or transdermally.
  • the chosen mode of administration depends on the indication to be given
  • the different modes of administration allow for site-specific therapy that minimizes side effects and that
  • the dosage forms of the pharmaceutical agent are prepared with the usual solid or liquid carriers and / or diluents and the commonly used excipients according to the desired mode of administration in a suitable dosage and in a conventional manner.
  • pharmaceutically acceptable excipients known to those skilled in the art may form part of the pharmaceutical composition of the invention, the amount of excipient material combined with the active ingredient to produce a single dosage varying with the individual to be treated and the mode of administration.
  • pharmaceutically acceptable additives include salts, buffers, fillers, stabilizers, chelants, antioxidants, solvents, binders, lubricants, tablet coatings, flavors, colors, preservatives, sizing agents, and the like.
  • excipients examples include water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycol, polyethylene glycol, Glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc and petrolatum.
  • the pharmaceutical formulation may be in the form of tablet, film-coated tablet, dragee, lozenge, capsule, pill, powder, granule, syrup, juice, drops, solution, dispersion, suspension, suppository, emulsion, implant, cream, gel, ointment, paste, lotion, serum , Oil, spray, aerosol, glue, plaster or dressing.
  • the oral dosage form used is preferably tablets, film-coated tablets, dragees, lozenges, capsules, pills, powders, granules, syrups, juices, drops, solutions, dispersions or
  • parenteral dosage forms such as e.g. Suppositories, suspensions,
  • the active pharmaceutical ingredient is at least one pharmaceutical
  • a acceptable carrier e.g. microcrystalline cellulose
  • excipients such as e.g. Moisturizers
  • skin solid formulations such as Creams, gels, ointments, pastes, powders or emulsions, or to skin-applied liquid formulations, e.g. Solutions, suspensions, lotions, serums, oils, sprays or aerosols formulated in a conventional manner.
  • the pharmaceutical agent is for topical application.
  • the pharmaceutical agent may also be present as a solid composition, for example in the lyophilized state, and then by addition of a dissolving agent, such as e.g. distilled water, before the
  • Lyophilisates are familiar to the skilled worker.
  • the concentration of the active compound in the formulation may be from 0.01 to 100% by weight. It is crucial that the concentration of the active compound in the formulation.
  • an effective amount of the compound together with the pharmaceutically acceptable excipients includes.
  • effective amount or “effective dose” are used interchangeably herein to denote an amount of
  • prophylactic effect prevents the onset of a disease and includes an increase in the normal physiological function prophylaxis is particularly advisable if an individual has predispositions for the onset of the aforementioned diseases, such as a family history, a genetic defect or a recent Illness, one
  • “Therapeutically relevant effect” partially or completely relieves one, several or all disease symptoms or leads to the partial or complete return of one or more or all physiological or biochemical parameters related to or causative of the disease or pathological alteration
  • follow-up is understood as a mode of therapeutic treatment when the compounds are administered at certain intervals, for example, to completely eliminate the symptoms of a disease.
  • the particular dose or dose range for the administration of the compounds of the invention is large enough to achieve the desired prophylactic or therapeutic effect of inducing a biological or medical response In general, the dose is determined by the age, constitution and sex of the patient
  • administration will depend on a variety of factors, e.g. the targeting and binding ability of the compounds, dietary habits of the individual to be treated, route of administration, excretion rate and combination with others
  • the individual dose may be both in relation to the primary disease and in relation to eventuality Complications are set.
  • the exact dose is through one
  • the compounds are administered at a dose of 0.01 mg to 1 g per dosage unit, preferably between 1 to 700 mg, more preferably 5 to 100 mg.
  • the daily dosage is in particular between 0.02 and 100 mg / kg body weight.
  • the pharmaceutical composition in order to promote the medicinal effect, may also comprise one or more further active ingredients, simultaneous or sequential administration being conceivable.
  • the therapeutic effect of the pharmaceutical composition according to the invention may be, for example, that the inhibition of the
  • the invention further teaches a method for the prophylaxis, therapy and / or follow-up of pigmentary disorders of the skin, wherein an effective amount of at least one compound of formula (I) and / or its physiologically acceptable salts, tautomers and / or solvates including mixtures thereof in all proportions one too
  • administered subjects is administered.
  • Preferred subjects within the meaning of the invention are humans or animals, particularly preferably humans.
  • the skilled person is hereby known that he the aforementioned compounds of the invention, which of course as the
  • pharmaceutical agents can be used in various dosages an organism, in particular a human patient, can apply.
  • the effective amount and type of application can be determined by the skilled person through routine experimentation.
  • the prior teaching of the invention and its embodiments are valid and without Restrictions applicable to the treatment procedure, if deemed appropriate.
  • dihydroxyfumaric acid derivatives of the formula (I) have been provided.
  • the compounds of formula (I) are characterized by a high specificity and stability and light
  • the invention also includes the
  • compositions containing said compounds and the use of these compounds for treatment are provided.
  • Tyrosinase-mediated disorders are a promising approach to provide direct and immediate palliation in humans and animals
  • the compounds of formula (I) according to the invention Due to the strong and selective inhibition of tyrosinase, which regulates the melanin synthesis the skin tone, the compounds of formula (I) according to the invention at a considerably low concentration while giving similar or even superior biological efficacy compared to the less potent skin lightening substances of the prior art. They advantageously show a high and long-lasting activity with regard to their action as skin-lightening active ingredients.
  • the active compounds according to the invention are distinguished not only by improved effectiveness, but also by application safety and good formability. So they are easy to incorporate into preparations and have increased stability in the preparations.
  • Example 1 B16V mouse melanoma cell assay
  • B16V mouse melanoma cells (manufacturer: DSMZ, article number: ACC370) are mixed in RPMI medium (Invitrogen, article no .: 31870), which additionally contains 10% FBS (fetal bovine serum; Invitrogen, article no: 10499044 ), 2 mM L-glutamine (Invitrogen, item no: 25030) and 1 mM sodium pyruvate (Invitrogen, item no: 11360) are added and incubated for 72 h at 37 ° C and 5% C0 2 . The medium is separated and the cells are washed once with 10mL DPBS (Dulbecco's Phosphate-Buffered Salines, Invitrogen, Item No.
  • HyQtase-Cell Detachment Solution (Hyclone, article number SV30030.01) is added to the cells.
  • the bottle is swiveled several times and the HyQtase- Cell Detachment Solution is then removed by suction.
  • the cells are incubated for 5 min in the incubator at 37 ° C and 5% CO 2.
  • the cells are taken up in the modified RPMI medium (see above) and the number of cells determined. For this, the cells are stained with trypan blue and counted in a Neubauer counting chamber. Subsequently, the cells are resuspended in the modified RPMI Medium (see above) seeded in a defined cell number of 80,000 cells per well (6-well Clear Plate, TCT, PS (Nunc)).
  • the cells are incubated for 24 h at 37 ° C. and 5% CO 2, after which the medium is removed. Then 1980 ⁇ _ of the dilution of each substance to be tested are added. For this dilution of the substance, the substance is dissolved in DMSO and then filtered through a sterile filter (0.2 ⁇ , Millipore, article no. SLLG013SL). The solution is then diluted with the modified RPMI medium (s.o., but in this case the FBS content is only 5%) so that the final concentration of the
  • Substance dilution has the desired final concentration as shown in Table 1, having.
  • alpha-MSH solution alpha-melanocyte stimulating hormone, DMSO, Sigma, sacred-Nr.:D2650
  • Hyclone Item No. SV30030.01
  • Hyclone Item No. SV30030.01
  • the 6-well plate is pivoted several times and the HyQtase- Cell Detachment Solution is then removed by suction. Then the cells are incubated for 5 min in the incubator at 37 ° C and 5% CO 2 .
  • the cells are taken up in 1.5mL DPBS (Invitrogen, Item No. 14190) and transferred to a cup (SARSTEDT, Ref. 72.692.005). Subsequently, the cell number is determined. For this, the cells are stained with trypan blue and counted in a Neubauer counting chamber. Centrifuge the cells at 3500g for 1min. The obtained pellets are photographed and
  • the supernatant is sucked off.
  • the pellets are in 1mL 1 N NaOH for 1 h at 80 ° C and then cooled to RT. Then 200 ⁇ _ (as quadruple determination) are pipetted four times per cup into a 96 well plate (VWR, article no. 4100636981) and the absorption at 405 nm wavelength determined (Safire, Tecan). By means of a calibration line, the content of melanin can be determined.
  • Example 2 Q / W emulsions for skin lightening, data in% by weight
  • phase A Heat phase A to 75 ° C, phase B to 80 ° C. Slowly add phase B into phase A with stirring. Homogenize. Allow to cool with constant stirring and add phase C at 40 ° C.
  • Phase B completely dissolved to phase A give.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Dihydroxyfumarsäure-Derivaten zur Aufhellung der Haut, zur Hemmung von Tyrosinase und zur Prophylaxe, Behandlung und/oder Verlaufskontrolle von Pigmentstörungen der Haut, sowie kosmetische und dermatologische Zubereitungen und Arzneimittel enthaltend Dihydroxyfumarsäure-Derivate und neue Dihydroxyfumarsäure-Derivate.

Description

Dihydroxyfumarsäure-Derivate und deren Verwendung zur
Hautaufhellung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von
Dihydroxyfumarsäure-Derivaten zur Aufhellung der Haut, zur Hemmung von Tyrosinase und zur Prophylaxe, Behandlung und/oder Verlaufskontrolle von Pigmentstörungen der Haut, sowie kosmetische und dermatologische Zubereitungen und Arzneimittel enthaltend Dihydroxyfumarsäure-Derivate und neue Dihydroxyfumarsäure-Derivate.
Haut- und Haarfarbe sind von Gehalt, Größe, Verteilung und Typ des stickstoffhaltigen, dunklen Farbstoffs Melanin abhängig, das in den zur Melaninbildung befähigten Zellen (Melanozyten) produziert wird.
Ausgehend von Tyrosin und mit Hilfe von verschiedenen Melanozyten- spezifischen Enzymen, wie z.B. Tyrosinase oder Tyrosinase-verwandten Proteinen, wird Melanin innerhalb der Melanozyten synthetisiert.
Anschließend wird das Melanin in Form sogenannter Melanosomen zu den Keratinozyten transferiert. Obwohl das Melanin in der Haut einen
geeigneten Schutz gegen UV-Strahlung darstellt, kann dunklere oder überpigmentierte Haut die Schönheit beeinflussen und zu ernsthaften ästhetischen Problemen führen. Hyperpigmentierte Hautpartien oder Läsionen enthalten Melasma (auch Chloasma genannt), d.h. unregelmäßig gestaltete gelblich-braune Flecken. Generell unterscheidet man bei Pigmentflecken zwischen Sommersprossen (Epheliden), Altersflecken (Lentigines), sogenannten Alterswarzen
(Verrucae seborrhoicea) und einer Hyperpigmentierung (z.B. Chloasma oder Melasma). Zu Sommersprossen neigen vor allem Menschen des Hauttyps I, d.h. mit sehr heller Haut und rötlichen Haaren.
Hyperpigmentierung (Chloasma) findet man hingegen häufig bei jenen Frauen, die regelmäßig ihrem Körper Östrogene zuführen. Sehr häufig spielt die Sonne eine wichtige Rolle. Vorbeugen kann man vor allem durch regelmäßigen Sonnenschutz mit einem hohen Lichtschutzfaktor. Um unschöne Pigmentflecken zu entfernen, bieten sich verschiedene
Möglichkeiten wie Laser, Dermabrasio oder andere elektrochirurgische Verfahren sowie sogenannte Bleichcremes an. Letztere Alternative hat den Vorteil, dass sie für den Patienten wesentlich kostengünstiger als die elektrochirurgischen Verfahren ist. Außerdem ist die Anwendung einfacher und angenehmer.
Eine große Zahl von Verbindungen mit hautaufhellender Wirkung zur Behandlung von Pigmentflecken ist auf dem Markt verfügbar. Unter anderem sind dies Verbindungen, wie z.B. Kojisäure, Arbutin, Aloesin, Niacinamid, Vitamin C oder Rucinol, die die Melaninproduktion in der Haut unterbinden. Auch Pflanzenextrakte wie z.B. aus Morus alba oder
Phyllanthus emblica finden, vor allem im südostasiatischen Raum,
Anwendung zur Aufhellung des Hautteints.
Dies kann unter Nutzung verschiedener Mechanismen geschehen.
Meistens verzögern hautaufhellende Substanzen jedoch die Umwandlung von Tyrosin in Melanin durch Blockade des Enzyms Tyrosinase. Diese bekannten Verbindungen haben jedoch eine Reihe von Nachteilen, wie z.B. geringe Depigmentierungs-Effizienz, Nebenwirkungen wie Hautirritationen oder Hautexfoliation (Hautabschälung), Zellschädigungen, geringe
Hautdurchdringung oder geringe Haltbarkeit bzw. Stabilität der
Formulierungen. Daher ist ein Bedürfnis nach neuen sicheren
Hautaufhellern mit höherer Effektivität und guten
Formulierungseigenschaften vorhanden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die im Stand der Technik aufgezeigten Nachteile zu überwinden und wirksame Verbindungen zu entwickeln, die eine effektive Fähigkeit zur Hautaufhellung besitzen - mit dem Ziel, die kosmetische oder therapeutische Wirksamkeit bei
gleichzeitiger Verringerung der Nebenwirkungen zu verbessern. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Derivate der
Dihydroxyfumarsäure hautaufhellend wirken.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I)
worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
- H
- unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen,
unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 18 C-Atomen, wobei oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können,
- cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei eine oder mehrere CH2- Gruppen durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder -C C- Gruppe ersetzt sein können,
- ein-, zwei- oder dreikerniges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 20 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH-Gruppen durch N und/oder ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können, und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
zur Aufhellung von Haut.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) wie zuvor definiert zur
Hemmung von Tyrosinase. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) wie zuvor definiert zur
Prophylaxe, Behandlung und/oder Verlaufskontrolle von Pigmentstörungen der Haut.
Die hautaufhellende Wirkung von Dihydroxyfumarsäure-Derivaten ist im Stand der Technik bisher nicht bekannt. WO 01/66105 A1 beschreibt eine hautaufhellende Formulierung bestehend aus einer Kombination aus Kojisäure, einem Antioxidans und einer
Hydroxysäure. Dihydroxyfumarsäure wird dabei als mögliches Antioxidans oder als mögliche Hydroxysäure aufgelistet. Die hautaufhellende Wirkung kommt insbesondere durch die drei in Kombination vorliegenden
Komponenten zustande. In den Beispielformulierungen werden als
Hydroxysäure Milchsäure und Glycolsäure eingesetzt. Eine Zubereitung enthaltend Dihydroxyfumarsäure wird dagegen nicht offenbart. Weiterhin wird in Beispiel 5 der WO 01/66105 A1 gezeigt, dass die Hydroxysäure Milchsäure allein bereits eine Melanin-reduzierende Wirkung von 40 % aufweist, die jedoch schlechter ist als die Wirkung des Kojisäure-Derivats (45 %).
Überraschenderweise konnte im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung jedoch gezeigt werden, dass Dihydroxyfumarsäure alleine ebenfalls eine hautaufhellende Wirkung zeigt, die die Wirkung von
Milchsäure, Glycolsäure und sogar Kojisäure um ein Vielfaches übertrifft. Dies ist in den Ausführungsbeispielen dargestellt.
In DE 69825501 T2 wird die Verwendung von Dihydroxyfumarsäure in Komfortstreifen für Rasierer offenbart.
US 2006/0110415 A1 beschreibt die Verwendung von Alkyl- und Arylestern der Dihydroxyfumarsäure zur Verstärkung der Hautpenetration von
Wirkstoffen. Die hautaufhellende Wirkung von Dihydroxyfumarsäure-Derivaten wird jedoch nicht offenbart.
Erfindungsgemäß besitzen die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze bei guter Verträglichkeit gleichzeitig wertvolle kosmetische und/oder pharmakologische Eigenschaften, indem die Aufhellung der Haut mit einem relativen Melaningehalt von kleiner als 90 % einhergeht, vorzugsweise kleiner als 80 %, besonders bevorzugt kleiner als 70 %. Insbesondere sind die beschriebenen Verbindungen der Formel (I)
Tyrosinase-Inhibitoren und zeigen aufgrund dieser Eigenschaft die gewünschte Aktivität als Hautaufheller. Ein Gegenstand der Erfindung betrifft also die Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Hemmung von Tyrosinase, vorzugsweise auch in-vitro. Der Begriff „Hemmung" bezieht sich auf jede Verringerung der Aktivität, die auf der Wirkung der spezifischen erfindungsgemäßen Verbindungen basiert, indem letztere in der Lage sind, mit dem Zielmolekül derart zu interagieren, dass eine Erkennung, Bindung und Blockierung ermöglicht wird. Die
Verbindungen zeichnen sich durch hohe Affinität zur Tyrosinase aus, wodurch eine verlässliche Bindung und vorzugsweise vollständige
Blockade der Oxidase-Aktivität sichergestellt wird. Die Verbindungen sind besonders bevorzugt mono-spezifisch, um eine ausschließliche und unmittelbare Erkennung der ausgewählten Oxidase zu garantieren. Der Begriff der„Erkennung" bezieht sich hierbei auf jede Art der
Wechselwirkung zwischen der Verbindung und den genannten
Zielmolekülen, insbesondere kovalente oder nicht-kovalente Bindungen, wie z.B. eine kovalente Bindung, hydrophobe/ hydrophile
Wechselwirkungen, van der Waals'sche Kräfte, lonenbeziehung,
Wasserstoffbrücken oder Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen. Die vorgenannte Verwendung der Verbindungen kann in in-vitro oder in- vivo Modellen geschehen. Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den Verbindungen der Formel (I) kann durch Testen in-vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen
Konzentrationen für eine Zeitdauer inkubiert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, die Synthese von Melanin zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in-vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die Menge des nach der Behandlung zurückbleibenden Melanins in den Zellen wird dann bestimmt. Die Verwendung in-vitro erfolgt insbesondere an Proben von Säugerspezies, die an Pigmentstörungen der Haut leiden. Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, insbesondere Menschen, aber auch Nagetieren
(einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern), Kaninchen, Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle
Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit oder kosmetischen Anomalie des Menschen zur Verfügung stellen.
Das Testen mehrerer spezifischer Verbindungen ermöglicht die Auswahl des Wirkstoffs, der am besten für die Behandlung des Patienten geeignet erscheint. Die in-vivo Dosis der gewählten Verbindung wird vorteilhaft auf die Suszeptibilität der Tyrosinase und/oder Schwere der Pigmentstörung des Patienten mit Blick auf die in-vitro Daten abgestimmt, wodurch die therapeutische Wirksamkeit merklich erhöht ist. Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen
Erkrankung, dem Patientenstatus usw. Typischerweise ist eine
kosmetische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Melaninmenge im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensqualität des Patienten aufrechterhalten und schließlich verbessert wird. Die
nachfolgende Lehre der Erfindung und deren Ausführungsformen betreffend die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) zur
Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle ist gültig und ohne
Einschränkungen auf die Verwendung der Verbindungen zur Hemmung der Tyrosinase-Aktivität anwendbar, sofern es sinnvoll erscheint.
Die Verwendung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Verringerung der Tyrosinase-Aktivität und Melaninproduktion vorliegt, z.B. mindestens ca. 10 % Verminderung des Melaningehalts und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschte
Überproduktion von Melanin mehr im Körper nachgewiesen wird. Es versteht sich dabei, dass eine Hautaufhellung eine wiederholte oder andauernde Behandlung darstellt, da nach Absetzen der Präparate der Formel (I) die normale Melaninsyntheserate wieder aufgenommen wird. In derartigen Tests zeigen und bewirken die erfindungsgemäßen
Verbindungen einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch ICso-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird. Die Tyrosinase wird insbesondere zu 50 % gehemmt, wenn die Konzentration der
Verbindungen kleiner als 1 μΜ ist, vorzugsweise kleiner als 0,5 μΜ, besonders bevorzugt kleiner als 0,1 μΜ. Diese Konzentration wird als IC50- Wert bezeichnet.
Erfindungsgemäß sind Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung in der Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Erkrankungen geeignet, die durch Aktivität der Tyrosinase hervorgerufen, vermittelt und/oder verbreitet werden. Erfindungsgemäß ist also die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Erkrankungen, die durch die Aktivität der Tyrosinase hervorgerufen, vermittelt und/oder verbreitet werden. Gegenstand der vorliegenden
Erfindung ist deshalb auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Therapie und/oder
Verlaufskontrolle von Erkrankungen, die durch die Aktivität der Tyrosinase hervorgerufen, vermittelt und/oder verbreitet werden. Zur Identifizierung eines entsprechenden Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen sind geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt worden, z.B.
Zellkulturmodelle (Khwaja et al. (1997) EMBO 16: 2783) und Modelle transgener Tiere (White et al. (2001) Oncogene 20: 7064). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können
wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (Stephens et al. (2000) Biochemical J 351 : 95). Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Reagenzien zur Testung oxidaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden. Wie hierin besprochen, sind diese Signalwege für verschiedene Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Erkrankungen, die von
Signalwegen mit Beteiligung der Tyrosinase abhängig sind. Erfindungsgemäß sind Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung in der Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Pigmentstörungen geeignet, die aus der Gruppe von Hyperpigmentierung, Sommersprossen, Altersflecken und Sonnenflecken ausgewählt sind. Die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) wie oben definiert kann demnach kosmetischer oder pharmazeutischer, insbesondere
dermatologischer, Natur sein. Bevorzugt handelt es sich um eine
kosmetische Verwendung, besonders bevorzugt um eine nicht- therapeutische kosmetische Verwendung.
Eine weitere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung betrifft die
Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff, der bevorzugt aus der Gruppe von Antioxidantien, Vitaminen, UV-Filtern, hautaufhellenden Wirkstoffen, selbstbräunenden Wirkstoffen, anti-inflammatorischen Agenzien, antimikrobiellen Wirkstoffen, hautfeuchteverbessernden Wirkstoffen, alterungshemmenden Wirkstoffen (Anti-Ageing-Wirkstoffen) und Anti-Cellulite-Wirkstoffen ausgewählt ist.
Im Rahmen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I) so definiert, dass man darunter auch pharmazeutisch oder kosmetisch verwendbare Derivate, Salze, Hydrate, Solvate, Vorstufen der Verbindungen und
Tautomere versteht. Unter Solvaten der Verbindungen werden
Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate. Unter pharmazeutisch oder kosmetisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Vorstufen der Verbindungen. Unter Vorstufen versteht man z.B. mit Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte
Verbindungen der Formel (I), die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z.B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist. Jegliche Verbindung, die in-vivo in ein bioaktives Mittel, d.h. Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden kann, ist eine Vorstufe im Sinne dieser Erfindung. Jegliche biologisch aktive Verbindung, die aus der in-vivo
Verstoffwechslung einer erfindungsgemäßen Verbindung resultiert, ist ein Metabolit im Sinne der vorliegenden Erfindung.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung steht Alkyl als Abkürzung für
Alkylgruppe. Der Alkylrest kann unverzweigt (geradkettig) oder verzweigt sein.
Unter einem unverzweigten oder verzweigten Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen versteht man beispielsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, sek.- Butyl oder tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 1 -, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1 -, 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, 1 -Ethyl-1 -methylpropyl, 1 -Ethyl-2- methylpropyl, 1 , 1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1 , 1 -, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1 - oder 2-Ethylbutyl, 1 -, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, Hexyl, Heptyl, 2-Ethyl-pentyl, Octyl oder 2-Ethyl-hexyl.
Bei einem Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen kann es sich neben den oben gelisteten C1 bis C8-Alkylresten beispielsweise auch um Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl oder Octadecyl handeln.
Alkenyl steht als Abkürzung für Alkenylgruppe, wobei auch mehrere
Doppelbindungen vorhanden sein können. Eine verzweigte oder
unverzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 8 C-Atomen ist beispielsweise Allyl, Vinyl, Propenyl, 2- oder 3-Butenyl, Isobutenyl, sek.-Butenyl, 2-Methyl-1 - oder 2-Butenyl, 3-Methyl-1 -butenyl, 1 ,3-Butadienyl, 2-Methyl-1 ,3- butadienyl, 2,3-Dimethyl-1 ,3-butadienyl, 1 -, 2-, 3- oder 4-Pentenyl, iso- Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl oder Octenyl.
Neben den zuvor gelisteten Beispielen sind weitere Beispiele für
Alkenylgruppen mit 2 bis 18 C-Atomen -C9H17, -CioH19 bis -C18H35.
Alkinyl steht als Abkürzung für Alkinylgruppe, wobei auch auch mehrere Dreifachbindungen vorhanden sein können. Beispiele für eine verzweigte oder unverzweigte Alkinylgruppe mit 2 bis 8 C-Atomen sind Ethinyl, 1- oder 2-Propinyl, 2- oder 3-Butinyl, ferner 4-Pentinyl, 3-Pentinyl, Hexinyl,
Heptinyl, Octinyl.
Neben den zuvor gelisteten Beispielen sind weitere Beispiele für
Alkinylgruppen mit 2 bis 18 C-Atomen -C9H15, -C10H17 bis -C 8H33.
Ein cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen bezeichnet im Sinne der
Erfindung gesättigte und teilweise ungesättigte nicht-aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, die 3 bis 8 C-Atome umfassen und
unsubstituiert oder substituiert sein können. Die Bindung an das
Grundgerüst der Formel (I) kann über jedes Ringmitglied der
Cycloalkylgruppe erfolgen. Beispiele für geeignete Cycloalkylreste sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyciohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexenyl und Cyclooctadienyl.
Beispiele für ein-, zwei- oder dreikernige aromatische oder
heteroaromatische Ringsysteme mit 5 bis 20 C-Atomen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Phenyl, Methylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, Methoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,5- Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2,3,4- Trimethoxyphenyl, Biphenyl, Naphthyl, Binaphthyl, Anthracenyl,
Phenanthrenyl, Pyridinyl, Furanoyl oder Benzofuranoyl.
Bevorzugt sind R1 und R2 in Formel (I) unabhängig voneinander ausgewählt aus:
- H
- unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen,
unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 8 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können,
- cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere CH2- Gruppen durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder -CEC- Gruppe ersetzt sein können,
- aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 10 C- Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH-Gruppen durch N und/oder ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können.
Besonders bevorzugt sind R1 und R2 in Formel (I) unabhängig
voneinander ausgewählt aus:
- H
- unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen,
unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 8 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können
- aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 6 C- Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH-Gruppen durch N und/oder ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen R1 und R2 gleichzeitig für H. Formel (I) entspricht dann Dihydroxyfumarsäure. Das bedeutet, dass in einer ganz besonders bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung Dihydroxyfumarsäure und/oder ihre
physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen verwendet werden. Die Verbindungen der Formel (I) und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer
Herstellung werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben und/oder dem Fachmann bekannt sind, sowie unter
Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Dihydroxyfumarsäure kann aus dl-Weinsäure in Gegenwart von Eisenionen z.B gemäß Roumanian Biotechnological Letters 2002, 7(5), 897-904 oder Russian Journal of Physical Chemistry 1986, 60(1), 43-46 dargestellt werden.
Die Veresterung der Carbonsäurefunktionalitäten ist mit Standardveresterungsmethoden, die dem Fachmann geläufig sind, durchführbar.
Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfasst die
vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel (I) werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindungen eine
Carbonsäuregruppe enthalten, lässt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, dass man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Salz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel
Alkalimetallhydroxide (z.B. Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und
Lithiumhydroxid), Erdalkalimetallhydroxide (z.B. Bariumhydroxid und Calciumhydroxid), Alkalimetallalkoholate (z.B. Kaliumethanolat und
Natriumpropanolat) sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Eine Base der Formel (I) kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, und Eindampfen im Anschluss. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z.B.
Halogenwasserstoffe (z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder
Jodwasserstoff), andere Mineralsäuren und ihre entsprechenden Salze (z.B. Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen), Alkyl- und
Monoarylsulfonaten (z.B. Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat) sowie andere organische Säuren und ihre entsprechenden Salze (z.B.
Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen.
Es versteht sich, dass die Salze im Sinne der Erfindung auf den
Carboxylatgruppen, wie sie in den Verbindungen der Formel (I) enthalten sind, basieren können, indem deren azides Proton gegen ein Metall ausgetauscht werden kann. Alternativ können die Salze im Sinne der Erfindung auch auf Verbindungen der Formel (I) basieren, bei denen an der Alkoholfunktion der Dihydroxyfumarsäure-Derivate das Proton gegen ein Ion getauscht ist. Das können einwertige Ionen, wie z.B. Li+, Na+, K+ oder NH4 + sein, aber auch mehrwertige Ionen, wodurch Salze vom Typ
(Dihydroxyfumarsäure-Derivat)2M oder (Dihydroxyfumarsäure-Derivat)3M2 etc. entstehen. Unter dem Ausdruck "physiologisch unbedenkliches Salz" ist daher im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen, der eine
Verbindung der Formel (I) in der Form eines ihrer Salze enthält,
insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs verbesserte kosmetische und/oder pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die physiologisch
unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann diesem Wirkstoff auch erst eine gewünschte kosmetische und/oder pharmakokinetische Eigenschaft verleihen und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in Bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Bevorzugte Salze im Sinne der Erfindung sind die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Zink-, Kupfer- und Ammonium-Salze der Verbindungen der Formel (I).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine kosmetische oder dermatologische Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I)
worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
- H
- unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen,
unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 18 C-Atomen, wobei eine oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können,
- cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei eine oder mehrere CH2- Gruppen durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder -C C- Gruppe ersetzt sein können,
- ein-, zwei- oder dreikerniges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 20 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OChh substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH-Gruppen durch N und/oder ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können,
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere, und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Bevorzugte Ausführungsformen der Reste R1 und R2 sind wie zuvor beschrieben definiert.
In einer möglichen Ausführungsform sind in der Zubereitung Verbindungen ausgeschlossen, in denen R1 und R2 der Formel (I) gleichzeitig für H stehen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird neben dem Begriff„Zubereitung" gleichbedeutend auch der Begriff„Mittel",„Zusammensetzung" oder „Formulierung" verwendet.
Bei den Zubereitungen handelt es sich dabei üblicherweise um topisch anwendbare Zubereitungen, wie z.B. kosmetische oder dermatologische Formulierungen oder Medizinprodukte. Topisch anwendbar bedeutet im Sinne der Erfindung, dass die Zubereitung äußerlich und örtlich
angewendet wird, d.h. dass die Zubereitung beispielsweise geeignet sein muss, um auf die Haut aufgetragen werden zu können. Die Zubereitungen enthalten in diesem Fall einen kosmetisch, pharmazeutisch oder
dermatologisch geeigneten Träger und je nach gewünschtem
Eigenschaftsprofil optional weitere geeignete Inhaltsstoffe. Bevorzugt werden die topischen Zubereitungen als kosmetische oder dermatologische Zubereitung eingesetzt, insbesondere bevorzugt als kosmetische
Zubereitung. Geeignete Trägerstoffe sowie Hilfs- oder Füllstoffe sind im nachfolgenden Teil ausführlich beschrieben.
Die Zubereitungen können die vor- und/oder nachstehend genannten notwendigen oder optionalen Bestandteile umfassen oder enthalten, daraus im Wesentlichen oder daraus bestehen. Alle Verbindungen oder
Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach bekannten Verfahren synthetisiert werden. Weitere bevorzugte Kombinationen von Ausführungsformen sind in den Ansprüchen offenbart. In der Zubereitung der Erfindung sind die Verbindung der Formel (I), wie zuvor angegeben und auch als bevorzugt beschrieben, und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, in einer Menge von 0,0001 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, enthalten. Bevorzugt wird eine Menge von 0,0001 bis 15 Gew.-%
eingesetzt, besonders bevorzugt von 0,0001 bis 10 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 0,0001 bis 5 Gew.-%. Dabei bereitet es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten die Mengen abhängig von der beabsichtigten Wirkung der Zubereitung entsprechend auszuwählen.
Weiterhin empfiehlt es sich, dass in der Zubereitung der Erfindung die Verbindung der Formel (I) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, in Kombination mit mindestens einem weiteren
Wirkstoff enthalten sind. Der weitere Wirkstoff ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von UV-Filtern, Antioxidantien, Vitaminen,
hautaufhellenden Wirkstoffen, Anti-Ageing-Wirkstoffen, anti- inflammatorischen Wirkstoffen, antimikrobiellen Wirkstoffen, Wirkstoffen zur Verbesserung des Feuchtegehaltes der Haut (Hautfeuchteregulatoren), Anti-Cellulite-Wirkstoffen, Anti-Falten-Wirkstoffen, Anti-Schuppen- Wirkstoffen, Anti-Akne-Wirkstoffen, Deodorants, Pigmenten und
Selbstbräunungssubstanzen, besonders bevorzugt aus der Gruppe von UV-Filtern, Antioxidantien, Vitaminen, hautaufhellenden Wirkstoffen,
Selbstbräunungssubstanzen, Anti-Ageing-Wirkstoffen und Anti-Cellulite- Wirkstoffen.
Erfindungsgemäß bevorzugte Zubereitungen enthalten neben mindestens einer Verbindung der Formel (I) auch einen oder mehrere UV-Filter.
Prinzipiell kommen alle UV-Filter für eine Kombination mit den
Verbindungen der Formel (I) in der erfindungsgemäßen Zubereitung in Frage. Besonders bevorzugt sind solche UV-Filter, deren physiologische Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen ist. Sowohl für UVA- wie auch UVB-Filter gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen. Die in den nachfolgenden Listen aufgeführten Verbindungen sind nur als Beispiele aufzufassen. Selbstverständlich können auch andere UV-Filter verwendet werden.
Bevorzugte Zubereitungen können neben den Verbindungen nach Formel (I) sowie den gegebenenfalls anderen Inhaltsstoffen organische UV-Filter enthalten, sogenannte hydrophile oder lipophile Sonnenschutzfilter, die im UVA-Bereich und/oder UVB-Bereich und/oder IR- und/oder VIS-Bereich (Absorber) wirksam sind. Diese Substanzen können insbesondere unter p- Aminobenzoesäurederivaten, Salicylsäurederivaten, ß,ß-Diphenylacrylatde- rivaten, Campherderivaten, Triazinderivaten, Zimtsäurederivaten sowie polymeren Filtern und Siliconfiltern, die in der Anmeldung WO 93/04665 beschrieben sind, ausgewählt sein. Weitere Beispiele für organische Filter sind in der Patentanmeldung EP-A 0 487 404 angegeben. Im Folgenden werden die genannten UV-Filter meist nach der INCI-Nomenklatur benannt. Insbesondere für eine Kombination geeignet sind: para-Aminobenzoesäure und deren Derivate: PABA, Ethyl PABA, Ethyl dihydroxypropyl PABA, Ethylhexyl dimethyl PABA, z.B. vetrieben unter dem Namen "Escalol 507" von der Fa. ISP, Glyceryl PABA, PEG-25 PABA, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul P25" von der Fa. BASF.
Salicylate: Homosalate, vertrieben unter dem Namen "Eusolex HMS" von der Fa. Merck; Ethylhexyl salicylate, z.B. vertrieben unter dem Namen "Neo Heliopan OS" von der Fa. Symrise; Dipropylene glycol salicylate, z.B.
vertrieben unter dem Namen "Dipsal" von der Fa. Scher; TEA salicylate, z.B. vertrieben unter dem Namen "Neo Heliopan TS" von der Fa. Symrise. β,β-Diphenylacrylate Derivate: Octocrylene, z.B. vertrieben unter dem Namen„Eusolex® OCR" von der Firma Merck; "Uvinul N539" von der Fa. BASF; Etocrylene, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul N35" von der Fa. BASF.
Benzophenon Derivate: Benzophenon-1 , z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul 400"; Benzophenon-2, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul D50"; Benzophenon-3 oder Oxybenzon, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul M40"; Benzophenon-4, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul MS40"; Benzophenon-9, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul DS-49" von der Fa. BASF; Benzophenon-5, Benzophenon-6, z.B. vertrieben unter dem Namen "Helisorb 11" von der Fa. Norquay; Benzophenon-8, z.B. vertrieben unter dem Namen "Spectra-Sorb UV-24" von der Fa. American Cyanamid; Benzophenon-12 n-hexyl 2-(4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl) benzoate oder 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, vertrieben von der Fa. Merck, Darmstadt, unter dem Namen Eusolex® 4360.
Benzylidencampher Derivate: 3-Benzylidencamphor, z.B. vertrieben unter dem Namen "Mexoryl SD" von der Fa. Chimex; 4-Methylbenzyliden- camphor, z.B. vertrieben unter dem Namen "Eusolex 6300" von der Fa.
Merck; Benzylidencamphorsulfonsäure, z.B. vertrieben unter dem Namen "Mexoryl SL" von der Fa. Chimex; Camphor benzalkonium methosulfate, z.B. vertrieben unter dem Namen "Mexoryl SO" von der Fa. Chimex;
Terephthalylidendicamphorsulfonsäure, z.B. vertrieben unter dem Namen "Mexoryl SX" von der Fa Chimex; Polyacrylamidomethylbenzyliden- camphor, vertrieben unter dem Namen "Mexoryl SW" von der Fa. Chimex.
Phenylbenzimidazol Derivate: Phenylbenzimidazolsulfonsäure, z.B.
vertrieben unter dem Namen "Eusolex 232" von der Fa. Merck; Dinatrium phenyl dibenzimidazole tetrasulfonat, z.B. vertrieben unter dem Namen "Neo Heliopan AP" von der Fa. Symrise. Phenylbenzotriazol Derivate: Drometrizol trisiloxane, z.B. vertrieben unter dem Namen "Silatrizole" von der Fa. Rhodia Chimie; MethyIenebis(benzo- triazolyl)tetramethylbutylphenol in fester Form, z.B. vertrieben unter dem Namen "MIXXIM BB/100" von der Fa. Fairmount Chemical, oder in mikronisierter Form als wässrige Dispersion, z.B. vertrieben unter dem Namen "Tinosorb M" von der Fa. BASF.
Triazin Derivate: Ethylhexyltriazone, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul T150" von der Fa. BASF; Diethylhexylbutamidotriazone, z.B.
vertrieben unter dem Namen "Uvasorb HEB" von der Fa. Sigma 3V; 2,4,6- tris(diisobutyl 4'-aminobenzalmalonate)-s-triazine oder 2,4,6-Tris-(biphenyl)-
1.3.5- triazine, vertrieben als Tinosorb A2B von der Fa. BASF; 2,2'-[6-(4- methoxyphenyl)-1 ,3,5-triazine-2,4-diyl]bis[5-(2-ethylhexyl)oxy]-phenol, vertrieben als Tinosorb S von der Fa. BASF; N2,N4-bis[4-[5-(1 ,1- dimethylpropyl)-2-benzoxazolyl]phenyl]-N6-(2-ethylhexyl)-1 ,3,5-triazin-
2.4.6- triamin, vertrieben als Uvasorb K 2A von der Fa. Sigma 3V.
Anthranilin Derivate: Menthyl anthranilate, z.B. vertrieben unter dem
Namen "Neo Heliopan MA" von der Fa. Symrise.
Imidazol Derivate: Ethylhexyldimethoxybenzylidenedioxoimidazoline
Propionat.
Benzalmalonat Derivate: Polyorganosiloxane enthaltend funktionelle Benzalmalonat-Gruppen, wie z.B. Polysilicone-15, z.B. vertrieben unter dem Namen "Parsol SLX" von der Hoffmann LaRoche.
4,4-Diarylbutadien Derivate: 1 ,1-Dicarboxy(2,2'-dimethylpropyl)-4,4- diphenylbutadiene.
Benzoxazol Derivate: 2,4-bis[5-(1 -dimethylpropyl)benzoxazol-2-yl(4-phenyl) imino]-6-(2-ethylhexyl)imino-1 ,3,5-triazine, z.B. vertrieben unter dem Namen Uvasorb K2A von der Fa. Sigma 3V und Mischungen dieses enthaltend.
Pi erazinderivate wie beispielsweise die Verbindung
oder die UV-Filter der folgenden Strukturen
Es können auch UV-Filter auf Basis von Polysiloxancopolymeren mit einer statistischen Verteilung gemäß nachfolgender Formel verwendet werden, wobei z.B. a = 1 ,2; b= 58 und c=2,8 sind:
Geeignete organische UV-schützende Substanzen sind bevorzugt aus der folgenden Liste auszuwählen: Ethylhexyl salicylate,
Phenylbenzimidazolsulfonsäure, Benzophenon-3, Benzophenon-4,
Benzophenon-5, n-Hexyl 2-(4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl)benzoate, 4- Methylbenzylidencamphor, Terephthalylidendicamphorsulfonsäure, Dinatrium phenyldibenzimidazoltetrasulfonat,
Methylenbis(benzotriazolyl)tetramethylbutylphenol, Ethylhexyltriazone, Diethylhexylbutamidotriazone, Drometrizole trisiloxane, Polysilicone-15, 1 ,1-Dicarboxy(2,2'-dimethylpropyl)-4,4-diphenylbutadiene, 2,4-Bis[5-1 (dimethylpropyl)-benzoxazol-2-yl(4-phenyl) imino]-6-(2-ethylhexyl)imino- 1 ,3,5-triazine und Mischungen davon.
Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,01 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%, in Formulierungen eingearbeitet.
Die Zubereitungen können neben den Verbindungen der Formel (I) sowie den gegebenenfalls organischen UV-Filtern, wie zuvor beschrieben, weitere anorganische UV-Filter, sogenannte partikuläre UV-Filter enthalten. Diese Kombinationen mit partikulären UV-Filtern sind sowohl als Pulver als auch als Dispersion oder Paste der folgenden Typen möglich. Hierbei sind sowohl solche aus der Gruppe der Titandioxide, wie z.B.
beschichtetes Titandioxid (z.B. Eusolex® T-2000, Eusolex® T-AQUA, Eusolex® T-AVO, Eusolex® T-OLEO), Zinkoxide (z.B. Sachtotec®),
Eisenoxide oder auch Ceroxide und/oder Zirkonoxide bevorzugt.
Ferner sind auch Kombinationen mit pigmentärem Titandixoxid oder Zinkoxid möglich, wobei die Partikelgröße dieser Pigmente größer oder gleich 200 nm ist, beispielsweise Hombitan® FG oder Hombitan® FF- Pharma.
Weiter kann es bevorzugt sein, wenn die Zubereitungen anorganische UV- Filter enthalten, die mit üblichen Methoden, wie beispielsweise in
Cosmetics & Toiletries 1990, 105, 53 beschrieben, nachbehandelt wurden. Hierbei können eine oder mehrere der folgenden
Nachbehandlungskomponenten gewählt sein: Aminosäuren, Bienenwachs, Fettsäuren, Fettsäurealkohole, anionische Tenside, Lecithin,
Phospholipide, Natrium-, Kalium-, Zink-, Eisen- oder Aluminiumsalze von Fettsäuren, Polyethylene, Silikone, Proteine (besonders Collagen oder Elastin) , Alkanolamine, Siliciumdioxid, Aluminiumoxid, weitere Metalloxide, Phosphate, wie Natriumhexametaphosphat oder Glycerin.
Bevorzugt eingesetzte partikuläre UV-Filter sind dabei:
- unbehandelte Titandioxide wie z.B. die Produkte Microtitanium Dioxide MT 500 B der Fa. Tayca; Titandioxd P25 der Fa. Degussa,
- Nachbehandelte mikronisierte Titandioxide mit Aluminiumoxid und
Siliciumdioxid Nachbahandlung wie z.B. das Produkt„Microtitanium Dioxide MT 100 SA der Tayca; oder das Produkt„Tioveil Fin" der Fa. Uniqema,
- Nachbehandelte mikronisierte Titandioxide mit Aluminiumoxid und/oder Aluminiumstearate/Iaurate Nachbehandlung wie z.B. Microtitanium Dioxide MT 100 T der Fa. Tayca, Eusolex T-2000 der Firma Merck, - Nachbehandelte mikronisierte Titandioxide mit Eisenoxid und/oder Eisenstearate Nachbehandlung wie z.B. das Produkt„Microtitanium Dioxide MT 100 F" der Fa. Tayca,
- Nachbehandelte mikronisierte Titandioxide mit Siliciumdioxide,
Aluminiumoxid und Silicon Nachbehandlung wie z.B. das Produkt
"Microtitanium Dioxide MT 100 SAS",der Fa. Tayca,
- Nachbehandelte mikronisierte Titandioxide mit
Natrumhexameta->phosphate, wie z.B. das Produkt "Microtitanium
Dioxide MT 150 W" der Fa. Tayca.
Die zur Kombination eingesetzten behandelten mikronisierten Titandioxide können auch nachbehandelt sein mit:
- Octyltrimethoxysilane; wie z.B. das Produkt Tego Sun T 805 der Fa.
Degussa,
- Siliciumdioxid; wie z.B. das Produkt Parsol T-X der Fa. DSM,
- Aluminiumoxid und Stearinsäure; wie z.B. das Produkt UV-Titan M160 der Fa. Sachtleben,
- Aluminium und Glycerin; wie z.B. das Produkt UV-Titan der Fa.
Sachtleben
- Aluminium und Silikonölen, wie z.B. das Produkt UV-Titan M262 der Fa. Sachtleben,
- Natriumhexamethaphosphat und Polyvinylpyrrolidon,
- Polydimethylsiloxane, wie z.B. das Produkt 70250 Cardre UF Ti02SI3" der Fa. Cardre,
- Polydimethylhydrogensiloxane, wie z.B. das Produkt Microtitanium
Dioxide USP Grade Hydrophobie" der Fa. Color Techniques.
Ferner kann auch die Kombination mit folgenden Produkten vorteilhaft sein:
- Unbehandelte Zinkoxide wie z. B. das Produkt Z-Cote der Fa. BASF
(Sunsmart), Nanox der Fa. Elementis
- Nachbehandelte Zinkoxide wie z.B die folgenden Produkte:
• "Zinc Oxide CS-5" der Fa. Toshibi (ZnO nachbehandelt mit polymethylhydrogenosiloxane)
• Nanogard Zinc Oxide FN der Fa. Nanophase Technologies
• "SPD-Z1" der Fa Shin-Etsu (ZnO nachbehandelt mit einem
Silikongepfropften Acrylpolymer, dispergiert in Cyclodimethyl- siloxane
• "Escalol Z100" der Fa ISP (Aluminiumoxid nachbehandeltes ZnO dispergiert in einer ethylhexyl methoxycinnamate/PVP-hexadecene/ methicone copolymer Mischung)
• "Fuji ZNO-SMS-10" der Fa. Fuji Pigment (ZnO nachbehandelt mit Siliciumdioxid und Polymethylsilesquioxan);
• Unbehandeltes Ceroxide Mikropigment z.B. mit der Bezeichnung "Colloidal Cerium Oxide" der Fa Rhone Poulenc
• Unbehandelte und/oder nachbehandelte Eisenoxide mit der
Bezeichnung Nanogar der Fa. Arnaud.
Beispielhaft können auch Mischungen verschiedener Metalloxide, wie z.B. Titandioxid und Ceroxid mit und ohne Nachbehandlung eingesetzt werden, wie z.B. das Produkt Sunveil A der Fa. Ikeda. Außerdem können auch Mischungen von Aluminiumoxid-, Siliciumdioxid- und Silikon- nachbehandelten Titandioxid / Zinkoxid-Mischungen, wie z.B. das Produkt UV-Titan M261 der Fa. Sachtleben eingesetzt werden.
Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,1 bis 25 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 bis 10 Gew.-%, in die Zubereitungen eingearbeitet.
Durch Kombination von einer oder mehrerer der genannten Verbindungen mit UV-Filterwirkung kann die Schutzwirkung gegen schädliche
Einwirkungen der UV-Strahlung optimiert werden. Alle genannten UV-Filter können auch in verkapselter Form eingesetzt werden. Insbesondere ist es von Vorteil organische UV-Filter in
verkapselter Form einzusetzen. Dabei sind die Kapseln in
erfindungsgemäß einzusetzenden Zubereitungen vorzugsweise in solchen Mengen enthalten, die gewährleisten, dass die verkapselten UV-Filter in den oben angegebenen Gewichtsprozentverhältnissen in der Zubereitung vorliegen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die
Kombination der Verbindungen der Formel (I) mit mindestens einer
Substanz, die der Aufrechterhaltung und/oder der Verbesserung des Feuchtigkeitsgehaltes der Haut dient. Diese Substanzen können, ohne dass dies als Einschränkung aufgefasst werden soll, unter anderem auch Substanzen sein, die zu den sogenannten natürlichen
Feuchtigkeitsfaktoren (natural moisturizing factors) gehören, wie z.B. 2- Oxopyrrolidine 5-carbonsäure.
In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung enthält die Zubereitung ein oder mehrere Antioxidantien und/oder ein oder mehrere Vitamine. Durch den Einsatz von Antioxidantien kann eine schützende Wirkung gegen oxidativen Stress bzw. gegen die Einwirkung von Radikalen generell erzielt werden, wobei es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten bereitet geeignet schnell oder zeitverzögert wirkende Antioxidantien auszuwählen. Es gibt viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, die als Antioxidantien verwendet werden können, z.B.
Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren
Derivate, Imidazole, (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide, wie z.B. D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B.
Anserin), Carotinoide, Carotine (wie z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (wie z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (wie z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Lino!eyl, Cholesteryl- und
Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat,
Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (wie z.B. Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (wie z.B. Buthioninsulfoximine,
Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-,
Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (wie z.B. pmol bis μηΊθΙ/kg), ferner (Metall-) Chelatoren, (wie z.B. a-Hydroxy- fettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (wie z.B. Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA, Pentasodium
ethylenediamin tetramethylen phosphonat und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (wie z.B.
Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat),
Tocopherole und Derivate (wie z.B. Vitamin-E-Acetat), Vitamin A und Derivate (wie z.B. Vitamin-A-Palmitat) sowie Koniferylbenzoat des
Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, oc-Glycosylrutin,
Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol,
Butylhydroxyanisol, Nordohydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Quercitin, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (wie z.B. ZnO, ZnS04), Selen und dessen Derivate (wie z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (wie z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid). Weitere geeignete Antioxidantien sind auch in WO 2006/111233 und WO 2006/111234 beschrieben.
Geeignete Antioxidantien sind auch Verbindungen der allgemeinen
Formeln A oder B
worin
R1 -C(O)CH3, -CO2R3, -C(O)NH2 und -C(O)N(R4)2,
X O oder H,
R2 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 30 C-Atomen,
R3 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen,
R4 jeweils unabhängig voneinander H oder lineares oder verzweigtes
Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen,
R5 H, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen oder
lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 8 C-Atomen und R6 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet.
Bevorzugt sind Derivate der 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)- malonsäure und/oder 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-malonsäure, besonders bevorzugt 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)-malonsäure- bis-(2-ethylhexyl)ester (z.B. Oxynex® ST Liquid) und/oder 2-(4-Hydroxy- 3,5-dimethoxybenzyl)-malonsäure-bis-(2-ethylhexyl)ester (z.B. RonaCare® AP).
Mischungen von Antioxidantien sind ebenfalls zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zubereitungen geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen enthaltend als aktive
Inhaltsstoffe Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure, natürliche Tocopherole, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und
Zitronensäure (wie z.B. Oxynex® K LIQUID), Tocopherolextrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure (wie z.B. Oxynex® L LIQUID), DL-a-Tocopherol, L-(+)-
Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (wie z.B. Oxynex® LM) oder Butylhydroxytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (wie z.B. Oxynex® 2004). Derartige Antioxidantien werden mit Verbindungen der Formel (I) oder Teilformeln davon in solchen Zusammensetzungen üblicherweise in Gewichtsprozentverhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Gewichtsprozentverhältnissen von 100:1 bis 1 :100 eingesetzt.
Unter den Phenolen mit antioxidativer Wirkung sind die teilweise als
Naturstoffe vorkommenden Polyphenole für Anwendungen im
pharmazeutischen, kosmetischen oder Ernährungsbereich besonders interessant. Beispielsweise weisen die hauptsächlich als Pflanzenfarbstoffe bekannten Flavonoide oder Bioflavonoide häufig ein antioxidantes Potential auf. Mit Effekten des Substitutionsmusters von Mono- und
Dihydroxyflavonen beschäftigen sich Lemanska et al., Current Topics in Biophysics 2000, 24(2), 101-108. Es wird dort beobachtet, dass
Dihydroxyflavone mit einer OH-Gruppe benachbart zur Ketofunktion oder OH-Gruppen in 3'4'- oder 6,7- oder 7,8-Position antioxidative Eigenschaften aufweisen, während andere Mono- und Dihydroxyflavone teilweise keine antioxidativen Eigenschaften aufweisen.
Häufig wird Quercetin (Cyanidanol, Cyanidenolon 1522, Meietin,
Sophoretin, Ericin, 3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavon) als besonders
wirksames Antioxidans genannt (z.B. Rice-Evans et al., Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152-159). Lemanska et al., Free Radical Biology & Medicine 2001 , 31(7), 869-881 , untersuchen die pH-Abhängigkeit der antioxidanten Wirkung von Hydroxyflavonen. Über den gesamten pH- Bereich zeigt Quercetin die höchste Aktivität der untersuchten Strukturen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können als weitere Inhaltsstoffe Vitamine enthalten. Bevorzugt sind Vitamine und Vitamin-Derivate ausgewählt aus Vitamin A, Vitamin-A-Propionat, Vitamin-A-Palmitat, Vitamin-A-Acetat, Retinol, Vitamin B, Thiaminchloridhydrochlorid (Vitamin B , Riboflavin (Vitamin B2), Nicotinsäureamid, Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin D, Ergocalciferol (Vitamin D2), Vitamin E, DL-a-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Tocopherolhydrogensuccinat, Vitamin K1 , Esculin (Vitamin P-Wirkstoff), Thiamin (Vitamin Bi), Nicotinsäure (Niacin),
Pyridoxin, Pyridoxal, Pyridoxamin, (Vitamin B6), Panthothensäure, Biotin, Folsäure und Cobalamin (Vitamin B-|2) in den erfindungsgemäßen
Zubereitungen enthalten, insbesondere bevorzugt Vitamin-A-Palmitat, Vitamin C und dessen Derivaten, DL-a-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Nicotinsäure, Pantothensäure und Biotin. Vitamine werden mit den
Zubereitungen üblicherweise bei kosmetischer Anwendung in Bereichen von 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht, zugesetzt.
Ernährungsphysiologische Anwendungen orientieren sich am jeweiligen empfohlenen Vitaminbedarf.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen ein oder mehrere weitere hautaufhellende Wirkstoffe (oder synonym Depigmentierungswirkstoffe) oder Extrakte mit eine
hautaufhellenden Aktivität. Hautaufhellende Wirkstoffe können prinzipiell alle dem Fachmann bekannte Wirkstoffe sein. Zur Kombination eignen sich marktübliche Melanogeneseinhibitoren wie z.B. Ascorbinsäure und deren Derivate, Aloesin, Niacinamide, Emblica, Elaginsäure, Licorice-Extrakt, Maulbeerbaumextrakt, Kojisäure, Süßholzwurzelextrakt, Rucinol,
Hydrochinon, Azelainsäure, Arbutin, Magnesium-ascorbyl-phosphat oder dergleichen. Bevorzugte Beispiele von Verbindungen mit hautaufhellender Aktivität sind Hydrochinon, Niacinamid, Ascorbinsäure und physiologisch unbedenkliche Salze davon, Kojisäure, Arbutin, Aloesin, Azelainsäure, Elaginsäure oder Rucinol. Bevorzugte Beispiele von Extrakten mit hautaufhellender Aktivität sind Licorice-Extrakt, Maulbeerbaumextrakt oder Emblica. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können darüber hinaus Anti- Ageing-Wirkstoffe, Anti-Cellulite-Wirkstoffe oder übliche hautschonende oder hautpflegende Wirkstoffe enthalten. Hautschonende oder
hautpflegende Wirkstoffe können prinzipiell alle dem Fachmann bekannten Wirkstoffe sein. Besonders bevorzugte Anti-Ageing-Wirkstoffe sind
Pyrimidincarbonsäuren, Aryloxime, Bioflavonoide, bioflavonoidhaltige Extrakte, Chromone oder Retinoide.
Geeignete Anti-Ageing Wirkstoffe, insbesondere für hautpflegende
Zubereitungen, sind vorzugsweise auch sogenannte kompatible Solute. Es handelt sich dabei um Substanzen, die an der Osmoregulation von
Pflanzen oder Mikroorganismen beteiligt sind und aus diesen Organismen isoliert werden können. Unter den Oberbegriff kompatible Solute werden dabei auch die in der Deutschen Patentanmeldung DE-A-10133202 beschriebenen Osmolyte gefasst. Geeignete Osmolyte sind beispielsweise die Polyole, Methylamin- Verbindungen und Aminosäuren sowie jeweils deren Vorstufen. Als Osmolyte werden im Sinne der Deutschen
Patentanmeldung DE-A-10133202 insbesondere Substanzen aus der Gruppe der Polyole, wie beispielsweise myo-lnositol, Mannitol oder Sorbitol und/oder einer oder mehrere der nachfolgend genannten osmolytisch wirksamen Stoffe verstanden: Taurin, Cholin, Betain, Phosphorylcholin, Glycerophosphorylcholine, Glutamin, Glycin, α-Alanin, Glutamat, Aspartat, Prolin, und Taurin. Vorstufen dieser Stoffe sind beispielsweise Glucose, Glucose-Polymere, Phosphatidylcholin, Phosphatidylinositol, anorganische Phosphate, Proteine, Peptide und Polyaminsäuren. Vorstufen sind z.B.
Verbindungen, die durch metabolische Schritte in Osmolyte umgewandelt werden.
Vorzugsweise werden erfindungsgemäß als kompatible Solute Substanzen gewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrimidincarbonsäuren (wie Ectoin und Hydroxyectoin), Prolin, Betain, Glutamin, cyclisches
Diphosphoglycerat, N-Acetylornithin, Trimethylamin-N-oxid, Di-myo-inositol- phosphat (DIP), cyclisches 2,3-Diphosphoglycerat (cDPG), 1 ,1- Diglycerin- Phosphat (DGP), ß-Mannosylglycerat (Firoin), ß-Mannosylglyceramid (Firoin-A) oder/und Di-mannosyl-di-inositolphosphat (DMIP) oder ein optisches Isomer, Derivat, z.B. eine Säure, ein Salz oder Ester dieser Verbindungen oder Kombinationen davon eingesetzt.
Dabei sind unter den Pyrimidincarbonsäuren insbesondere Ectoin ((S)- 1 ,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und Hydroxyectoin ((S,S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und deren Derivate zu nennen.
Additional können als Anti-Ageing-Wirkstoffe Produkte der Firma Merck, wie z.B. 5,7-Dihydroxy-2-methyl-chromon, vermarktet unter dem
Handelsnamen RonaCare® Luremine, Ronacare® Isoquercetin, Ronacare® Tilirosid oder Ronacare® Cyclopeptide 5 verwendet werden.
Bekannte Anti-Ageing-Stoffe sind auch Chromone, wie beispielsweise in EP 508327 beschrieben oder Retinoide, beispielsweise Retinol (Vitamin A), Retinsäure, Retinaldehyd oder auch synthetisch modifizierte
Verbindungen von Vitamin A. Die beschriebenen Chromone und Retinoide sind gleichzeitig auch wirksame Anti-Cellulite-Wirkstoffe. Ein ebenfalls bekannter Anti-Cellulite-Wirkstoff ist Koffein.
Ein Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls eine Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie zuvor beschrieben, und eine oder mehrere Selbstbräunungssubstanzen. Eine solche Zubereitung weist in der Regel einen Kontrastreduktionseffekt auf und ermöglicht das Erzielen eines ebenmäßigen Hauttons. Ebenso Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie beschrieben, in Kombination mit einer oder mehreren Selbstbräunungssubstanzen zur Kontrastreduktion und Erzielung eines ebenmäßigen Hauttones. Ein Kontrastreduktionsmittel ist demzufolge eine Substanz, die eine ungleichmäßige Hautfärbung reduziert, in dem sie den Kontrast zwischen stärkeren und weniger stark gefärbten Hautpartien herabsetzt. Dabei kann eine derartige ungleichmäßige Hautfärbung durch eine ungleichmäßige Pigmentierung und/oder eine unterschiedliche Verteilung der Hornhaut zustande kommen. Eine ungleichmäßige Pigmentierung ist in der
Bevölkerung durchaus nicht unüblich und beruht auf einer unterschiedlich starken Melaninproduktion der Melanozyten oder einer unregelmäßigen Verteilung der Melanozyten in der Haut. Die Vereinigung von bräunenden Mischungen, die auf der Maillard-Reaktion oder Michael-Addition beruhen, mit melanogenesehemmenden Substanzen bewirkt, dass bereits
hyperpigmentierte Hautareale ihre hohen Melaninkonzentrationen verlieren und sich der durch das Färbemittel an der Hautoberfläche erzeugte Farbton großflächig durchsetzt. Eine Kontrastreduktion kann insbesondere durch Zubereitungen erzielt werden, in denen zumindest eine Verbindung nach Formel (I) zusätzlich mit einer Selbstbräunungssubstanz, vorzugsweise Dihydroxyaceton (DHA) und daraus abgeleitete Derivate, DHA rapid, DHA plus oder Erythrulose enthaltend, oder einer Mischung von Selbstbräunungssubstanzen, vorzugsweise DHA, DHA rapid, DHA plus und/oder Erythrulose enthaltend, zusammengebracht werden. Als vorteilhafte Selbstbräuner in einer
Dihydroxyaceton enthaltenden Mischung oder Zubereitung können unter anderem eingesetzt werden: Glycerolaldehyd, Hydroxymethylglyoxal, γ- Dialdehyd, 6-Aldo-D-Fructose, Ninhydrin, 5-Hydroxy-1 ,4-naphtochinon (Juglon) oder 2-Hydroxy-1 ,4-naphtochinon (Lawson) oder eine Mischung der genannten Verbindungen. Besonders bevorzugt wird Erythrulose in der Dihydroxyaceton enthaltenden Mischung eingesetzt.
Die mindestens eine Verbindung der Formel (I) kann auch zusammen mit einer Mischung von Selbstbräunungssubstanzen enthaltend mindestens Dihydroxyaceton und einen weiteren Selbstbräuner ausgewählt aus der zuvor genannten Gruppe erfindungsgemäß verwendet werden. Beispielhaft besteht die eifindungsgemäß zu verwendende Mischung aus
Dihydroxyaceton und mindestens einer weiteren Selbstbräunungssubstanz, wie zuvor beschrieben. Diese Mischung kann dann erfindungsgemäß mit mindestens einer Verbindung der Formel (I) kombiniert und in
kosmetischen, dermatologischen oder pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden, wie nachfolgend beschrieben. Ganz besonders bevorzugt wird Dihydroxyaceton oder ein davon abgeleitetes Derivat ohne weitere Selbstbräunungssubstanzen eingesetzt. In den beschriebenen Zubereitungen, die erfindungsgemäß mindestens eine Verbindung nach Formel (I) und einen Selbstbräuner enthalten, können weiterhin auch Farbpigmente enthalten sein, wobei der
Schichtaufbau der Pigmente nicht limitiert ist. Vorzugsweise sollte das Farbpigment bei Einssatz von 0,5 bis 5 Gew.-% hautfarben oder bräunlich sein. Die Auswahl eines entsprechenden Pigments ist für den Fachmann geläufig.
Die beschriebenen Mittel oder Zubereitungen eignen sich besonders zur Verwendung bei der Aufhellung von Haut, Hemmung von Tyrosinase und/oder Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von
Pigmentstörungen der Haut, in allen Fällen insbesondere bei Hyperpigmentierung, Sommersprossen, Altersflecken, Sonnenflecken sowie
umweltbedingter Hautalterung. Dabei liegen sie in verschiedenen, für diese Anwendung üblicherweise verwendeten Darreichungsformen vor.
Als Anwendungsform der erfindungsgemäßen Zubereitungen seien z.B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, PIT-Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungspräparate, Öle, Aerosole, Pflaster, Umschläge, Verbände und Sprays, insbesondere für die äußerliche Anwendung. Weitere Anwendungsformen sind z.B. Sticks, Shampoos und Duschbäder. Ferner sind typische kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte, Lippenpflegestifte, Puder-, Emulsions- und Wachs-Make up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After-Sun-Präparate.
Erfindungsgemäße kosmetische und dermatologische Zubereitungen können insbesondere eine wasserfreie Zubereitung, eine Lotion oder Emulsion, wie als Creme oder Milch, oder Mikroemulsion, jeweils vom Typ Wasser-in-ÖI (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Waser-in-ÖI-in-Wasser (W/O W) oder umgekehrt (O/W/O), Gele bzw. Lösungen (insbesondere ölig-alkoholische, ölig-wässrige oder wässrig-alkoholische Gele bzw. Lösungen), einen festen Stift, eine Salbe oder auch ein Aerosol darstellen. Zur Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen
Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut in ausreichender Menge aufgebracht.
Eine Ausführungsform der Erfindung ist eine Emulsion, welche als Creme oder Milch vorliegt und beispielsweise Fettalkohole, Fettsäuren,
Fettsäureester, insbesondere Triglyceride von Fettsäuren, Lanolin, natürliche und synthetische Öle oder Wachse und Emulgatoren in
Anwesenheit von Wasser enthält. Weitere besonders bevorzugte
Ausführungsformen stellen ölige Lotionen auf Basis von natürlichen oder synthetischen Ölen und Wachsen, Lanolin, Fettsäureestern, insbesondere Triglyceriden von Fettsäuren, oder ölig-alkoholische Lotionen auf Basis eines Niedrigalkohols, wie Ethanol, oder eines Glycerols, wie
Propylenglykol, und/oder eines Polyols, wie Glycerin, und Ölen, Wachsen und Fettsäureestern, wie Triglyceriden von Fettsäuren, dar. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung kann auch als alkoholisches Gel vorliegen, welches einen oder mehrere Niedrigalkohole oder -polyole, wie Ethanol, Propylenglykol oder Glycerin, und ein Verdickungsmittel, wie Kieselerde umfasst. Die ölig-alkoholischen Gele enthalten außerdem natürliches oder synthetisches Öl oder Wachs. Die festen Stifte bestehen vorzugsweise aus natürlichen oder synthetischen Wachsen und Ölen, Fettalkoholen, Fettsäuren, Fettsäureestern, Lanolin und anderen Fettkörpern. Ist eine Zubereitung als Aerosol konfektioniert, verwendet man vorzugsweise die üblichen Treibmittel, wie Alkane, Luft, Stickstoff,
Distickstoffmonoxid, besonders bevorzugt Alkane oder Luft. Die eine oder die mehreren Verbindungen der Formel (I), wie beschrieben, können in der üblichen Weise in kosmetische oder dermatologische
Zubereitungen eingearbeitet werden.
Die Zubereitungen können die genannten notwendigen oder optionalen Bestandteile oder Inhaltsstoffe umfassen oder enthalten, im Wesentlichen oder daraus bestehen. Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach bekannten Verfahren synthetisiert werden. Der Zubereitung können beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt werden. Vorzuziehende Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe,
Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Färbemittel, d.h. Pigmente, Farbstoffe, Emulgatoren oder Geruchsverbesserer. Salben, Pasten, Cremes und Gele können die üblichen Trägerstoffe enthalten, die für die topische Verabreichung geeignet sind, wie z.B.
tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Titandioxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können die üblichen Trägerstoffe enthalten, wie z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen leichtflüchtigen, verflüssigten Treibmittel, wie z.B.
Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether, enthalten. Auch Druckluft ist vorteilhaft zu verwenden. Luft kann aber auch in drucklosen Dosiervorrichtungen, wie z.B. Pumpsprays, eingesetzt werden. Lösungen und Emulsionen können die üblichen Trägerstoffe wie
Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie z.B. Wasser, Ethanol, Isopropanol, Ethylcarbonat, Ethlyacetat, Benzylalkohol,
Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1 ,3-Butylglykol, Öle, insbesondere
Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöi, Glycerinfettsäureester, Polyethylenglykole und Fettsäureester des
Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Ein bevorzugter Lösungsvermittler generell ist 2-lsopropyl-5-methyl- cyclohexancarbonyl-D-Alaninmethylester.
Suspensionen können die üblichen Trägerstoffe wie flüssige
Verdünnungsmittel, wie z.B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol,
Suspendiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxy- ethylensorbitester und Polyoxyethylensorbitanester, mikrokristalline
Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Seifen können die üblichen Trägerstoffe wie Alkalisalze von Fettsäuren, Salze von Fettsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Tensidhaltige Reinigungsprodukte können die üblichen Trägerstoffe wie Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten,
Sulfobernsteinsäurehalbestem, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Imidazoliniumderivate, Methyltaurate, Sarkosinate,
Fettsäureamidethersulfate, Alkylamidobetaine, Fettalkohole,
Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide, pflanzliche und synthetische Öle, Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerinfettsäureester oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Gesichts- und Körperöle können die üblichen Trägerstoffe wie synthetische Öle wie Fettsäureester, Fettalkohole, Silikonöle, natürliche Öle wie
Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungsformen gehören insbesondere Emulsionen. O/W-Emulsionen werden besonders bevorzugt. Emulsionen, W/O-Emulsionen und O/W-Emulsionen sind in üblicher weise erhältlich. Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z.B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser bzw. eine wässrige Phase, beispielsweise mit Lösemitteln oder hydrophilen Tensiden, und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Zubereitung verwendet wird.
Die Lipidphase kann vorteilhaft gewählt werden aus folgender
Substanzgruppe:
- Mineralöle, Mineralwachse
- Öle, wie Triglyceride der Caprin oder der Caprylsäure, ferner natürliche Öle wie z. B. Rizinusöl;
- Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von
Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C Zahl oder mit Fettsäuren; - Silikonöle wie Dimethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane,
Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus.
Die Ölphase der Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder Lipodispersionen im Sinne der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigtem und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäure und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder
unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe
Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2- Hexaldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat,
Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, wie z.B. Jojobaöl. Ferner kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silikonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können
beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der
synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z. B. Olivenöl,
Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl und dergleichen mehr. Auch beliebige Abmischungen solcher Öl und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein, Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkomponente der Ölphase einzusetzen.
Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, wie z.B. Ethanol, Isopropanol, 1 ,2- Propandiol, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere
Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe von Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivaten, wie z.B. Hyaluronsäure, Xanthangummi,
Hydroxypropylmethylcellulose, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, beispielsweise Carbopole der Typen 980, 981 , 1382, 2984, 5984, jeweils einzeln oder in Kombination. Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösemittel verwendet. Bei alkoholischen
Lösemitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen hydrophile Tenside. Die hydrophilen Tenside werden bevorzugt gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, der Acyllactylate, der Betaine sowie der Cocoamphoacetate.
Als Emulgatoren können beispielsweise die bekannten W/O- und O/W- Emulgatoren verwendet werden. Es ist vorteilhaft, weitere übliche Co-
Emulgatoren in den erfindungsgemäßen bevorzugten O/W-Emulsionen zu verwenden.
Erfindungsgemäß vorteilhaft werden als Co-Emulgatoren beispielsweise O/W-Emulgatoren gewählt, vornehmlich aus der Gruppe der Substanzen mit HLB-Werten von 11-16, ganz besonders vorteilhaft mit HLB-Werten von 14,5-15,5, sofern die O/W-Emulgatoren gesättigte Reste R und R' aufweisen. Weisen die O/W-Emulgatoren ungesättigte Reste R und/oder R' auf, oder liegen Isoalkylderivate vor, so kann der bevorzugte HLB-Wert solcher Emulgatoren auch niedriger oder darüber liegen. Es ist von Vorteil, die Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der
ethoxylierten Stearylalkohole, Cetylalkohole, Cetylstearylalkohole
(Cetearylalkohole) zu wählen. Es ist ferner von Vorteil, die Fettsäureethoxylate aus folgender Gruppe zu wählen:
Polyethylenglycol(20)stearat, Polyethylenglycol(21)stearat,
Polyethylenglycol(22)stearat, Polyethylenglycol(23)stearat,
Polyethylenglycol(24)stearat, Polyethylenglycol(25)stearat,
Polyethylenglycol(12)isostearat, Polyethylenglycol(13)isostearat,
Polyethylenglycol(14)isostearat, Polyethylenglycol(15)isostearat,
Polyethylenglycol(16)isostearat, Polyethylenglycol(17)isostearat,
Polyethylenglycol(18)isostearat, Polyethylenglycol(19)isostearat,
Polyethylenglycol(20)isostearat, Polyethylenglycol(21)isostearat,
Polyethylenglycol(22)isostearat, Polyethylenglycol(23)isostearat,
Polyethylenglycol(24)isostearat, Polyethyleng(yco((25)isostearat,
Polyethylenglycol(12)oleat, Polyethylenglycol( 3)oleat,
Polyethylenglycol(14)oleat, Polyethylenglycol(15)oleat,
Polyethylenglycol(16)oleat, Polyethylenglycol(17)oleat,
Polyethylenglycol(18)oleat, Polyethylenglycol(19)oleat,
Polyethylenglycol(20)oleat.
Als ethoxylierte Alkylethercarbonsäure bzw. deren Salz kann vorteilhaft das Natriumlaureth-11-carboxylat verwendet werden. Als Alkylethersulfat kann Natrium Laurethl -4sulfat vorteilhaft verwendet werden. Als ethoxyliertes Cholesterinderivat kann vorteilhaft Polyethylenglycol(30)Cholesterylether verwendet werden. Auch Polyethylenglycol(25)Sojasterol hat sich bewährt. Als ethoxylierte Triglyceride können vorteilhaft die Polyethylenglycol(60) Evening Primrose Glycerides verwendet werden (Evening Primrose
=Nachtkerze). Weiterhin ist von Vorteil, die Polyethylenglycolglycerinfettsäureester aus der Gruppe von Polyethylenglycol(20)glyceryllaurat,
Polyethylenglycol(21)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(22)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(23)glyceryllaurat,
Polyethylenglycol(6)g[ycerylcaprat/cprinat,
Polyethylenglycol(20)glyceryloleat, Polyethylenglycol(20)glycerylisostearat, Polyethylenglycol(18)glyceryloleat(cocoat) zu wählen.
Es ist ebenfalls günstig, die Sorbitanester aus der Gruppe
Polyethylenglycol(20)sorbitanmonolaurat,
Polyethylenglycol(20)sorbitanmonostearat,
Polyethylenglycol(20)sorbitanmonoisostearat,
Polyethylenglycol(20)sorbitanmonopalmitat und
Polyethylenglycol(20)sorbitanmonooleat zu wählen.
Als fakultative, dennoch erfindungsgemäß gegebenenfalls vorteilhafte W/O- Emulgatoren können eingesetzt werden:
Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Monoglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter
Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atome, Diglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen, Monoglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer
Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen,
Diglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen, Propylenglycolester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen sowie Sorbitanester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen.
Insbesondere vorteilhafte W/O-Emulgatoren sind Glycerylmonostearat, Glycerylmonoisostearat, Glycerylmonomyristat, Glycerylmonooleat, Diglycerylmonostearat, Diglycerylmonoisostearat,
Propylenglycolmonostearat, Propylenglycolmonoisostearat, Propylenglycol- monocaprylat, Propylenglycolmonolaurat, Sorbitanmonoisostearat,
Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonocaprylat, Sorbitanmonoisooleat,
Saccharosedistearat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Arachidylalkohol, Behenylalkohol, Isobehenylalkohol, Selachylalkohol, Chimylalkohol, Polyethylenglycol(2)stearylether (Steareth-2), Glycerylmonolaurat,
Glycerylmonocaprinat, Glycerylmonocaprylat oder PEG-30- dipolyhydroxystearat.
Die Zubereitung kann kosmetische Adjuvantien enthalten, welche in dieser Art von Zubereitungen üblicherweise verwendet werden, wie z.B.
Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Befeuchtungsmittel,
grenzflächenaktive Mittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung, Parfüms, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben, und andere in der Kosmetik gewöhnlich verwendete Ingredienzien.
Man kann als Dispersions- bzw. Solubilisierungsmittel ein Öl, Wachs oder sonstigen Fettkörper, einen niedrigen Monoalkohol oder ein niedriges
Polyol oder Mischungen davon verwenden. Zu den besonders bevorzugten Monoalkoholen oder Polyolen zählen Ethanol, i-Propanol, Propylenglykol, Glycerin und Sorbit. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine Verbindung der Formel (I) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, mit mindestens einem für topische Anwendungen geeigneten Träger und optional mit physiologisch
unbedenklichen Hilfsstoffen und/oder Füllstoffen vermischt werden.
Typischerweise umfasst das Verfahren zur Herstellung die folgenden Schritte: (a) Vermischen mindestens einer Verbindung der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, mit mindestens einem weiteren Wirkstoff und mindestens einem für topische Anwendungen geeigneten Träger und optional mit physiologisch
unbedenklichen Hilfsstoffen und/oder Füllstoffen, und optional (b) augenfälliges Herrichten der Verbindungen der Formel (I). Die
erfindungsgemäßen Zubereitungen können dabei mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind. Das Vermischen kann ein Lösen, Emulgieren oder Dispergieren der mindestens einen Verbindung gemäß Formel (I), wie zuvor beschrieben, in dem Träger zur Folge haben. Die vorherige Lehre der Erfindung und deren
Ausführungsformen betreffend die Verbindungen der Formel (I) und
Zubereitungen damit ist gültig und ohne Einschränkungen auf die
Herstellung der Zubereitung anwendbar, sofern es sinnvoll erscheint.
In einem bevorzugten Verfahren sind Verbindungen der Formel (I) ausgeschlossen, in denen die Reste R1 und R2 gleichzeitig für H stehen.
Es versteht sich, dass das augenfällige Herrichten auf die Verwendung im Sinne der Erfindung gerichtet ist, d.h. zur Verwendung bei der Aufhellung von Haut, zur Verwendung bei der Hemmung von Tyrosinase, zur
Verwendung in der Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Pigmentstörungen der Haut und/oder zur Verminderung von
Kontrastunterschieden im Hautfarbton, die durch unterschiedlich stark pigmentierte Areale hervorgerufen werden. Die augenfällige oder sinnfällige Herrichtung kann beispielsweise bestehen in: a) besonderer Gestaltung des Stoffs oder der Sache, also wenn diese so individualisiert sind, dass eine Eignung für den patentgemäßen Gebrauch klar ersichtlich ist; b) Beigabe einer Gebrauchsanleitung (z.B. Beipackzettel) beim Vertrieb; c) Formulierung, Konfektionierung, Dosierung und gebrauchsfertige
Verpackung; d) Therapieplan, Dosisempfehlung; e) Benutzung einer verwendungsspezifischen Warenbezeichnung (Schulte/Kühnen, PatG, 8. Auflage, § 14 Rdn 101).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind außerdem Verbindungen der Formel der Formel (I)
worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
- unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 18 C-Atomen, wobei eine oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können,
- cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei eine oder mehrere CH2- Gruppen durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder -CEC- Gruppe ersetzt sein können,
- ein-, zwei- oder dreikerniges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 20 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH-Gruppen durch N und/oder eine oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können,
und wobei Verbindungen der Formeln
ausgeschlossen sind.
Bevorzugte Ausführungsformen sind wie zuvor beschrieben definiert.
Wie zuvor beschrieben ist die Herstellung dieser Verbindungen durch Veresterung von Dihydroxyfumarsäure nach Standardveresterungsmethoden, die dem Fachmann geläufig sind, durchführbar.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie zuvor beschrieben, worin die Carbonsäurefunktionalitäten der
Dihydroxyfumarsäure mit Verbindungen der Formel R1-OH und R2-OH verestert werden.
Die Verbindungen der Formel (I) wie zuvor definiert eignen sich
insbesondere zur Verwendung bei der Aufhellung von Haut, Hemmung von Tyrosinase, und/oder Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Pigmentstörungen der Haut. Diese Verbindungen können insbesondere auch mit Selbstbräunungssubstanzen kombiniert werden, die auf dem Prinzip der Erzeugung von Farbpigmenten durch nicht-enzymatische Bräunungsreaktion der Selbstbräunungssubstanzen mit keratinhaltigen Matrizes beruhen, so dass ein ebenmäßigerer Hautfarbton erzielt wird. Im Übrigen ist die vorherige Lehre der Erfindung und deren
Ausführungsformen betreffend die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und deren Herstellung gültig. Eine andere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) ausgeschlossen, in denen die Reste R1 und R2 gleichzeitig für H stehen.
Weiterhin bevorzugte Ausführungsformen sind wie zuvor beschrieben definiert.
Ein„Arzneimittel",„Medikament" sowie eine„pharmazeutische
Zusammensetzung",„pharmazeutische Formulierung" oder
„pharmazeutische Zubereitung" ist hierbei jedes Mittel, welches in der Prophylaxe, Therapie, Verlaufskontrolle oder Nachbehandlung von
Patienten eingesetzt werden kann, die zumindest zeitweise eine pathogene Modifikation des Gesamtzustandes bzw. des Zustandes einzelner Teile des Patientenorganismus zeigen, vorzugsweise infolge von Pigmentstörungen der Haut.
Um die protektive oder therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhöhen, können pharmazeutisch verträgliche
Adjuvanten zugesetzt werden. Im Sinne der Erfindung ist jede Substanz, die mit den Verbindungen gemäß der Erfindung eine Wirkung ermöglicht, verstärkt oder modifiziert, ein„Adjuvans". Bekannte Adjuvantien sind z.B. Aluminiumverbindungen, wie z.B. Aluminiumhydroxid oder Aluminiumphosphat, Saponine, wie z.B. QS 21 , Muramyldipeptid oder
Muramyltripeptid, Proteine, wie z.B. Gammainterferon oder TNF, MF 59, Phosphatdibylcholin, Squalen oder Polyole. Des Weiteren kann DNA, die ein Protein mit Adjuvanseffekt kodiert, parallel oder in einem Konstrukt appliziert werden.
Das Einbringen des pharmazeutischen Mittels in eine Zelle respektive einen Organismus kann erfindungsgemäß auf jede Art und Weise geschehen, die es ermöglicht, dass Tyrosinase mit den in der
Zusammensetzung enthaltenen Verbindungen in Kontakt gebracht und infolgedessen eine Antwort induziert wird. Das pharmazeutische Mittel der vorliegenden Erfindung kann oral, topisch, transdermal, transmucosal, transurethal, vaginal, rektal, pulmonal, enteral und/oder parenteral angewendet werden, vorzugsweise topisch bzw. transdermal. Die gewählte Art der Verabreichung richtet sich nach der Indikation, der zu
verabreichenden Dosis, Individuums-spezifischen Parametern etc.
Insbesondere ermöglichen die verschiedenen Arten der Verabreichung eine ortsspezifische Therapie, die Nebenwirkungen minimiert und die
Wirkstoffdosis verringert.
Die Darreichungsformen des pharmazeutischen Mittels werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise eingesetzten Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart in einer geeigneten Dosierung und in an sich bekannter Weise hergestellt. Grundsätzlich können also pharmazeutisch annehmbare und dem Fachkundigen bekannte Exzipienten einen Teil des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittels bilden, wobei die Menge des Exzipientenmaterials, die mit dem Wirkstoff kombiniert wird, um eine Einzeldosierung herzustellen, in Abhängigkeit vom zu behandelnden Individuum und der Art der Verabreichung variiert. Diese pharmazeutisch verträglichen Zusätze umfassen Salze, Puffer, Füllstoffe, Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien, Lösungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Tablettenüberzüge, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Stellmittel und dergleichen. Beispiele für solche Exzipienten sind Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglycol, Polyethylenglycol, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate, wie z.B. Laktose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk und Vaseline.
Die pharmazeutische Formulierung kann als Tablette, Filmtablette, Dragee, Lutschtablette, Kapsel, Pille, Pulver, Granulat, Sirup, Saft, Tropfen, Lösung, Dispersion, Suspension, Suppositor, Emulsion, Implantat, Creme, Gel, Salbe, Paste, Lotion, Serum, Öl, Spray, Aerosol, Kleber, Pflaster oder Verband vorliegen. Als orale Darreichungsform werden vorzugsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Lutschtabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte, Tropfen, Lösungen, Dispersionen oder
Suspensionen - auch als Depotform - zubereitet. Des Weiteren sind parenterale Arzneiformen, wie z.B. Suppositorien, Suspensionen,
Emulsionen, Implantate oder Lösungen, in Betracht zu ziehen,
vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen. Zur topischen Applikation wird der Arzneimittelwirkstoff mit mindestens einem pharmazeutisch
annehmbaren Trägerstoff, wie z.B. mikrokristalliner Cellulose, und ggf. weiteren Hilfsstoffen, wie z.B. Feuchtigkeitsspendern, zu auf die Haut auftragbaren festen Formulierungen, wie z.B. Cremes, Gelen, Salben, Pasten, Pulver oder Emulsionen bzw. zu auf die Haut auftragbaren flüssigen Formulierungen, wie z.B. Lösungen, Suspensionen, Lotionen, Seren, Ölen, Sprays oder Aerosole in üblicher Weise formuliert.
Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Mittel zur topischen Applikation vor. Das pharmazeutische Mittel kann auch als feste Zusammensetzung, beispielsweise im lyophilisierten Zustand vorliegen, und dann durch Zugabe eines auflösenden Mittels, wie z.B. destilliertes Wasser, vor der
Verwendung bereitet werden. Die Grundlagen der Herstellung von
Lyophilisaten sind dem Fachmann vertraut.
Die Konzentration der aktiven Verbindung in der Formulierung kann 0,01 bis 100 Gewichtsprozente betragen. Entscheidend ist, dass die
pharmazeutische Zusammensetzung als Wirkstoff eine effektive Menge der Verbindung zusammen mit den pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen umfasst. Die Begriffe„effektive Menge" oder„wirksame Dosis" werden hierin austauschbar verwendet und bezeichnen eine Menge des
pharmazeutischen Wirkstoffs, die eine prophylaktisch oder therapeutisch relevante Wirkung auf eine Krankheit oder pathologische Veränderung in Zelle, Gewebe, Organ oder Säuger hat. Eine„prophylaktische Wirkung" verhindert das Ausbrechen einer Krankheit und umfasst auch die Erhöhung der normalen physiologischen Funktion. Eine Prophylaxe ist insbesondere ratsam, wenn ein Individuum Veranlagungen für den Ausbruch der vorgenannten Krankheiten aufweist, wie z.B. eine familiäre Vorbelastung, einen Gendefekt oder eine kürzlich überstandene Krankheit. Eine
„therapeutisch relevante Wirkung" befreit teilweise oder vollständig von einem, mehreren oder allen Krankheitssymptomen oder führt zur teilweisen oder vollständigen Rückkehr eines, mehrerer oder aller physiologischer oder biochemischer Parameter, die mit der Krankheit oder pathologischen Veränderung in Zusammenhang stehen oder ursächlich dafür sind, in den Normalzustand. Auch wird die Verlaufskontrolle als Art der therapeutischen Behandlung verstanden, wenn die Verbindungen in bestimmten Intervallen verabreicht werden, z.B. um die Symptome einer Krankheit vollständig zu beseitigen. Die jeweilige Dosis bzw. der Dosisbereich für die Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen ist groß genug, um den gewünschten prophylaktischen oder therapeutischen Effekt der Induktion einer biologischen oder medizinischen Antwort zu erreichen. Im Allgemeinen wird die Dosis mit dem Alter, der Konstitution und dem Geschlecht des
Patienten variieren sowie die Schwere der Erkrankung berücksichtigen. Es versteht sich, dass die spezifische Dosis, Häufigkeit und Dauer der
Verabreichung darüber hinaus von einer Vielzahl an Faktoren abhängen, wie z.B. der Zielsteuerungs- und Bindungsfähigkeit der Verbindungen, Emährungsgewohnheiten des zu behandelnden Individuums, Art der Verabreichung, Ausscheidungsrate und Kombination mit anderen
Medikamenten. Die individuelle Dosis kann sowohl in Bezug auf die primäre Erkrankung als auch in Bezug auf das Eintreten eventueller Komplikationen eingestellt werden. Die exakte Dosis ist durch einen
Fachmann mit bekannten Mitteln und Methoden feststellbar.
In einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen in einer Dosis von 0,01 mg bis 1 g pro Dosierungseinheit verabreicht, vorzugsweise zwischen 1 bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 bis 100 mg. Die tägliche Dosierung liegt insbesondere zwischen 0,02 und 100 mg/kg Körpergewicht.
Zur Unterstützung der medizinischen Wirkung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in einer Ausgestaltung der Erfindung auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe umfassen, wobei eine gleichzeitige oder aufeinander folgende Verabreichung denkbar ist. Die therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann beispielsweise darin bestehen, dass durch die Hemmung der
Tyrosinase als erwünschter Nebeneffekt bestimmte Hautaufheller besser wirken oder durch die Verminderung der Dosis die Anzahl der
Nebenwirkungen dieser Medikamente reduziert wird.
Die Erfindung lehrt ferner ein Verfahren zur Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Pigmentstörungen der Haut, wobei eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, einem zu
behandelnden Probanden verabreicht wird. Bevorzugte Probanden im Sinne der Erfindung sind Mensch oder Tier, besonders bevorzugt der Mensch. Dem Fachmann ist hierbei bekannt, dass er die vorgenannten Verbindungen der Erfindung, die selbstverständlich auch als das
pharmazeutische Mittel verwendet werden können, in verschiedenen Dosierungen einem Organismus, insbesondere einem humanen Patienten, applizieren kann. Die wirksame Menge und die Art der Applikation können vom Fachmann durch Routineversuche bestimmt werden. Die vorherige Lehre der Erfindung und deren Ausführungsformen sind gültig und ohne Einschränkungen auf das Behandlungsverfahren anwendbar, sofern es sinnvoll erscheint.
Im Rahmen der hier vorgestellten Erfindung wurden Dihydroxyfumarsäure- Derivate der Formel (I) bereitgestellt. Die Verbindungen der Formel (I) zeichnen sich durch eine hohe Spezifität und Stabilität und leichte
Handhabung aus. Auf diesen Eigenschaften basieren eine reproduzierbare Wirkungsweise und die verlässliche und sichere Wechselwirkung mit den entsprechenden Zielstrukturen. Die Erfindung beinhaltet auch die
Verwendung der vorliegenden Dihydroxyfumarsäure-Derivate der Formel (I) zur Hemmung, Regulation und/oder Modulation der Signalkaskade von Tyrosinase und bietet damit neuartige Werkzeuge für Forschung und/oder Diagnostik.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die genannten Verbindungen enthalten, und der Einsatz dieser Verbindungen zur Behandlung
Tyrosinase-vermittelter Störungen sind ein vielversprechenden Ansatz, um bei Mensch und Tier eine direkte und unmittelbare Linderung von
Symptomen zu erreichen. Dies ist besonders für die wirksame Behandlung von Pigmentstörungen vorteilhaft, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen hautaufhellenden Therapien. Die Kontrolle der Hautpigmentierung ist ebenso ein zentrales Thema moderner kosmetischer Produkte. Ob dabei ein möglichst bleiches oder eher ein gebräuntes Erscheinungsbild bevorzugt wird, ist entscheidend von kulturellen Faktoren abhängig. Produkte, die der Hautaufhellung dienen, sind beispielsweise im asiatischen Kulturraum von besonderem Interesse, wo ein heller Hautton mit gehobener sozialer Stellung und wirtschaftlichem Reichtum verknüpft wird.
Aufgrund der starken und selektiven Hemmung von Tyrosinase, die über die Melanin-Synthese den Hautton regelt, können die Verbindungen der Formel (I) erfindungsgemäß bei erheblich niedriger Konzentration verabreicht werden, während sie im Vergleich mit den weniger potenten hautaufhellenden Substanzen des Stands der Technik eine ähnliche oder sogar überlegene biologische Wirksamkeit erzielen. Sie zeigen vorteilhaft eine hohe und lang anhaltende Aktivität bezüglich ihrer Wirkung als hautaufhellende Wirkstoffe. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zeichnen sich dabei nicht nur durch eine verbesserte Wirksamkeit, sondern auch durch Anwendungssicherheit und gute Formulierbarkeit aus. So sind sie leicht in Zubereitungen einzuarbeiten und besitzen eine erhöhte Stabilität in den Zubereitungen.
Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung in weitestem Umfang nutzen kann. Sämtliche genannte sowie weitere Bestandteile bzw. Komponenten sind dem Fachmann geläufig und können in Routineversuchen eine spezielle Ausgestaltung für die erfindungsgemäße Lehre erfahren. Sämtliche in der Beschreibung zitierten Dokumente sollen hiermit in ihrer Gesamtheit in die Offenbarung der vorliegenden Erfindung als Referenz einbezogen werden.
Die bevorzugten Ausführungsformen und Beispiele sind lediglich als beschreibende, keinesfalls als in irgendeiner Weise limitierende
Offenbarung aufzufassen. Es versteht sich folglich, dass diese Erfindung nicht auf die spezifischen Verbindungen, pharmazeutischen
Zusammensetzungen, Verwendungen und Verfahren beschränkt ist, wie sie hierin beschrieben sind, da solche Dinge variieren können. Es versteht sich des Weiteren, dass die vorliegend verwendete Terminologie
ausschließlich dem Zweck der Beschreibung besonderer
Ausführungsformen dient und nicht den Schutzumfang der Erfindung einschränken soll. Wie vorliegend in der Spezifikation einschließlich der anhängigen Ansprüche verwendet, schließen Wortformen im Singular, wie z. B.„ein",„eine",„einer",„der" oder„das" die Entsprechung im Plural ein, sofern der Kontext nicht eindeutig etwas anderes vorgibt. Beispielsweise enthält der Bezug auf„eine Verbindung" eine einzelne Verbindung oder mehrere Verbindungen, die wiederum identisch oder verschieden sein können, oder der Bezug auf„ein Verfahren" schließt äquivalente Schritte und Verfahren ein, die dem Fachmann bekannt sind. Im Folgenden wird die Erfindung anhand nicht limitierender Beispiele für konkrete Ausführungsformen näher erläutert. Die Beispiele sind
insbesondere dahingehend zu interpretieren, dass sie nicht auf die konkret veranschaulichten Merkmalskombinationen beschränkt sind, sondern die beispielhaften Merkmale wiederum frei kombiniert oder in Alleinstellung verwendet werden können, solange die Aufgabe der Erfindung gelöst wird.
Beispiele: Beispiel 1 : B16 V Maus-Melanomzellen-Test
B16V Maus-Melanomzellen (Hersteller: DSMZ; Artikel-Nr,: ACC370) werden in RPMI- Medium (Invitrogen, Artikel-Nr.: 31870), dem zusätzlich noch 10% FBS (Fetal Bovine Serum; Invitrogen, Artikel-Nr: 10499044), 2mM L-Glutamin (Invitrogen, Artikel-Nr: 25030) und 1mM Natriumpyruvat (Invitrogen, Artikel-Nr: 11360) hinzugefügt werden, überführt und 72h bei 37°C und 5%C02 inkubiert. Das Medium wird abgetrennt und die Zellen werden einmal mit 10mL DPBS (Dulbecco's Phosphate-Buffered Salines; Invitrogen, Artikel-Nr. 14190) gewaschen und das Medium anschließend abgesaugt. Es wird 1ml_ HyQtase- Cell Detachment Solution (Hyclone, Artikel-Nr. SV30030.01) auf die Zellen gegeben. Die Flasche wird mehrfach geschwenkt und die HyQtase- Cell Detachment Solution anschließend durch Absaugen entfernt. Dann werden die Zellen für 5min im Inkubator bei 37°C und 5%C02 inkubiert. Die Zellen werden in dem modifizierten RPMI- Medium (s.o.) aufgenommen und die Zellzahl bestimmt. Dazu werden die Zellen mit Trypanblau angefärbt und in einer Neubauer-Zählkammer ausgezählt. Anschließend werden die Zellen erneut im modifizierten RPMI- Medium (s.o.) in einer definierten Zellzahl von 80000 Zellen pro Well (6 Well Clear Plate, TCT, PS (Nunc)) ausgesät.
Die Zellen werden 24h bei 37°C und 5%C02 inkubiert, danach das Medium entfernt. Anschließend werden 1980μΙ_ der Verdünnung der jeweils zu testenden Substanz zugegeben. Für diese Substanzverdünnung wird die Substanz in DMSO gelöst und anschließend über einen Sterilfilter (0.2μηα, Millipore, Artikel Nr. SLLG013SL) filtriert. Die Lösung wird dann mit dem modifizierten RPMI-Medium (s.o., jedoch beträgt in diesem Fall der FBS- Gehalt nur 5%) so verdünnt, dass die Endkonzentration der
Substanzverdünnung die gewünschte Endkonzentration wie in Tabelle 1 dargestellt, aufweist.
Dann werden 20μί einer alpha-MSH Lösung (alpha-melanocyte stimulating hormone, DMSO, Sigma, Artikel-Nr.:D2650) zugegeben, so dass die alpha- MSH Konzentration im Well bei 0"8 M liegt. Anschließend wird erneut 24h bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Der in diesem Abschnitt beschriebene Vorgang wird insgesamt noch zweimal wiederholt. Nach der letzten Inkubationsperiode wird das Medium abgesaugt und die Zellen mit 1000 L DPBS (Invitrogen, Artikel-Nr. 14190) gewaschen. Das Medium wird erneut abgesaugt. Es werden 250pL HyQtase- Cell
Detachment Solution (Hyclone, Artikel-Nr. SV30030.01) auf die Zellen gegeben. Die 6 Well-Platte wird mehrfach geschwenkt und die HyQtase- Cell Detachment Solution anschließend durch Absaugen entfernt. Dann werden die Zellen für 5min im Inkubator bei 37°C und 5%CO2 inkubiert. Die Zellen werden in 1.5mL DPBS (Invitrogen, Artikel-Nr. 14190) aufgenommen und in ein Cup (SARSTEDT, Ref. 72.692.005) überführt. Anschließend wird die Zellzahl bestimmt. Dazu werden die Zellen mit Trypanblau angefärbt und in einer Neubauer-Zählkammer ausgezählt. Die Zellen bei 3500g 1min zentrifugiert. Die erhaltenen Pellets werden photographiert und
anschließend der Überstand abgesaugt. Die Pellets werden in 1mL 1 N NaOH 1 h bei 80°C aufgelöst und dann auf RT abgekühlt. Anschließend werden pro Cup viermal je 200μΙ_ (als Vierfachbestimmung) in eine 96 Well Platte (VWR, Artikel Nr. 4100636981) pipettiert und die Absorption bei 405nm Wellenlänge ermittelt (Safire, Tecan). Mittels einer Eichgeraden kann so der Gehalt an Melanin bestimmt werden.
Tabelle : Hautaufhellender Effekt verschiedener Wirkstoffe im Vergleich.
Es kann im Vergleich zu den Stand der Technik bekannten
hautaufhellenden Substanzen Ascorbinsäure und Kojisäure eine deutliche Verbesserung gezeigt werden, da mit einer erheblich niedrigeren
Konzentration ein wesentlich höherer Effekt erzielt wird.
Auch im Vergleich zu den in WO 01/66105 A1 offenbarten Hydroxysäuren Milchsäure und Glycolsäure, die darin in Kombination mit Kojisäure und einem Antioxidans als hautaufhellende Substanzen eingesetzt werden, ist der hautaufhellende Effekt der Dihydroxyfumarsäure überraschend höher. Beispiel 2: Q/W Emulsionen zur Hautaufhellung, Angaben in Gew%
Inhaltsstoffe 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5
Titandioxid 2 5
Methylen Bis-
Benztriazolyltetramethylbuty
Iphenol
Dihydroxyfumarsäure 0,5 0,25 0,1 0,25 0,1 dihydrat
4-Methylbenzylidencampher 2 3 4
BMDBM 1 3 3 3
Stearylalkohol (und) 3 3 3 3 3 Steareth-7 (und) Steareth- 10
Glycerylstearat (und) 3 3 3 3 3 Ceteth-20
Glycerylstearat 3 3 3 3 3
Microwax 1 1 1 1 1
Cetearyloctanoat 11 ,5 11 ,5 11 ,5 11 ,5 11 ,5
Caprylic/Capric triglyceride 6 6 6 6 6
Oleyloleat 6 6 6 6 6
Propylenglykol 4 4 4 4 4
Propylparaben 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Methylparaben 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
Tromethamin 1 ,8
Wasser Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100 Beispiel 2 (Fortsetzung):
Inhaltsstoffe 1-6 1-7 1-8 1-9 1-10
Titandioxid
Methylen Bis- 1 2 1
Benztriazolyltetramethylbuty
Iphenol
Dihydroxyfumarsäure 0,5 1 ,0 1 ,0 0,5 0,1 dihydrat
4-Methylbenzylidencampher 3 2
BMDBM 3 3 3 3
Stearylalkohol (and) 3 3 3 3 3
Steareth-7 (and) Steareth-
10
Glycerylstearat (and) 3 3 3 3 3 Ceteth-20
Glycerylstearat 3 3 3 3 3
Microwax 1 1 1 1 1
Cetearyloctanoat 11 ,5 11 ,5 11 ,5 11 ,5 11 ,5
Caprylic/Capric triglyceride 6 6 6 6 6
Oleyloleat 6 6 6 6 6
Propylenglykol 4 4 4 4 4
Propylparaben 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Methylparaben 0,15 0,15 0,15 0.15 0,15
Tromethamin
Wasser Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100 Beispiel 3: W/O Emulsionen zur Hautaufhellung, Angaben in Gew%
Inhaltsstoffe 2-1 2-2 2-3 2-4 2-5
Titandioxid 2 5
Dihydroxyfumarsäure 0,5 0,25 0,1 0,25 0,1 dihydrat
Zinkoxid
Polyglyceryl-3-dimerat 3 3 3 3 3
Cera alba 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3
Hydrogenated Castor oil 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Paraffinum liquidum 7 7 7 7 7
Caprylic/capric 7 7 7 7 7 triglyceride
Hexyllaurat 4 4 4 4 4
PVP/eicosen copolymer 2 2 2 2 2
Propylenglykol 4 4 4 4 4
Magnesiumsulfat 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
Tocopherol 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Tocopherolacetat 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Cyclomethicone 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Propylparaben 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Methylparaben 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
Wasser Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100
Beispiel 3 (Fortsetzung):
Inhaltsstoffe 2-6 2-7 2-8 2-9 2-10
Titandioxid
Dihydroxyfumarsäure 0,5 1 ,0 1 ,0 0,5 0,1 dihydrat
Zinkoxid 5 2
Polyglyceryl-3-dimerat 3 3 3 3 3
Cera alba 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3
Hydrogenated Castor oil 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Paraffinum liquidum 7 7 7 7 7
Caprylic/capric 7 7 7 7 7 triglyceride
Hexyllaurat 4 4 4 4 4
PVP/eicosen copolymer 2 2 2 2 2
Propylenglykol 4 4 4 4 4
Magnesiumsulfat 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
Tocopherol 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Tocopherolacetat 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Cyclomethicone 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Propylparaben 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Methylparaben 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
Wasser Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100
Beispiel 4: Creme zur Kontrastreduktion (Angaben in Gew. %)
Inhaltsstoffe INCI [%] A
Marlipal 1618/11 CETEARETH-11 3,00 Lanette O CETEARYLALCOHOL 7,00
Luvitol EHO CETEARYLOCTANOATE 5,00
Tegosoft TN C12-15 ALKYLBENZOATE 2,50
Miglyol 812 N CAPRYLIC/CAPRIC 2,50
TRIGLYCERIDE
Propyl-4-hydroxybenzoat PROPYLPARABEN 0,05 B
1 ,2-Propanediol PROPYLENE GLYCOL 4,00
Methyl-4-hydroxybenzoat METHYLPARABEN 0,15
Wasser, entmineralisiert AQUA (WATER) 60,80
Dihydroxyfumarsäure 1 ,00 dihydrat
C
Dihydroxyaceton D I H YD ROXYAC ETO N E 5,00
Wasser, entmineralisiert AQUA (WATER) 9,00
Herstellung:
Phase A auf 75°C erwärmen, Phase B auf 80°C. Unter Rührem langsam Phase B in Phase A eintragen. Homogenisieren. Unter gleichbleibendem Rühren abkühlen lassen und bei 40°C Phase C hinzufügen.
Beispiel 5: Lotion zur Kontrastreduktion
Inhaltsstoffe INCI [%] A
Dow Corning 3225 C CYCLOMETHICONE, 23,60
DIMETHICONE COPOLYOL
Propyl-4-hydroxybenzoate PROPYLPARABEN 0,05
B
Dihydroxyaceton D I H Y D ROXYAC ETO N E 5,00
Methyl-4-hydroxybenzoat METHYLPARABEN 0,15
Dihydroxyfumarsäure 1 ,00 dihydrat
1 ,2-Propanediol PROPYLENE GLYCOL 34,90
Wasser, entmineralisiert AQUA (WATER) 35,30
Herstellung:
Phase B vollständig gelöst zu Phase A geben.
Beispiel 6: Gel zur Kontrastreduktion
Inhaltsstoffe INCI [%] A
Dihydroxyaceton DIHYDROXYACETONE 5,00 1 ,2-Propanediol PROPYLENE GLYCOL 2,50
Sorbitol F liquid SORBITOL 2,50
Methyl-4-hydroxybenzoat METHYLPARABEN 0,20
Wasser, entmineralisiert AQUA (WATER) 28,30
B
Dihydroxyfumarsäure 1 ,00 dihydrat
Natrosol 250 HHR HYDROXYETHYLCELLULOSE 1 ,50
Wasser, entmineralisiert AQUA (WATER) 59,00
Herstellung:
Natrosol unter sehr starkem Rühren zur Wasserphase B geben. Die Dosierung der Zugabe muss so erfolgen, dass zwar eine gleichmäßige Verteilung der Partikel und eine vollständige Benetzung derselben mit Wasser erfolgen kann, aber gleichzeitig die Viskosität der wässrigen Phase minimiert wird, während das Polymer zugegeben wird. Dihydroxyaceton im Wasser der Phase A lösen und restliche Inhaltsstoffe unter Rühren zugeben. Phase A und B zusammengeben und homogenisieren.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I)
worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
H
unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 18 C-Atomen, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können,
cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei eine oder mehere CH2-Gruppen durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder -CEC- Gruppe ersetzt sein können,
ein-, zwei- oder dreikerniges aromatisches oder
heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 20 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH- Gruppen durch N und/oder ein oder mehrere nicht benachbarte CH2- Gruppen durch O ersetzt sein können, und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Aufhellung von Haut.
2. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I)
worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: H
unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 18 C-Atomen, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können,
cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere CH2-Gruppen durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder -CEC- Gruppe ersetzt sein können,
ein-, zwei- oder dreikerniges aromatisches oder
heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 20 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH- Gruppen durch N und/oder eine oder mehrere nicht benachbarte CH2- Gruppen durch O ersetzt sein können, und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Hemmung von Tyrosinase.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I)
worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
H
unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 18 C-Atomen, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können,
cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere CH2-Gruppen durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder -C-C- Gruppe ersetzt sein können,
ein-, zwei- oder dreikerniges aromatisches oder
heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 20 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH-
Gruppen durch N und/oder eine oder mehrere nicht benachbarte CH2- Gruppen durch O ersetzt sein können, und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Prophylaxe, Behandlung und/oder Verlaufskontrolle von
Pigmentstörungen der Haut.
Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Pigmentstörungen aus der Gruppe von Hyperpigmentierung,
Sommersprossen, Altersflecken und Sonnenflecken ausgewählt sind.
Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
H
unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 8 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können,
cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere CH2-Gruppen durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder -CEC- Gruppe ersetzt sein können,
aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 10 C- Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH-Gruppen durch N und/oder eine oder mehrere nicht benachbarte Ch -Gruppen durch O ersetzt sein können.
Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 8 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können
aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 6 C- Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH-Gruppen durch N und/oder eine oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können.
Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 für H stehen.
Kosmetische oder dermatologische Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I)
worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
H
unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 18 C-Atomen, wobei eine oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können,
cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei eine oder mehrere CH2-Gruppen durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder -CEC- Gruppe ersetzt sein können,
- ein-, zwei- oder dreikerniges aromatisches oder
heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 20 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH- Gruppen durch N und/oder eine oder mehrere nicht benachbarte CH2- Gruppen durch O ersetzt sein können, und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich ein oder mehrere UV-Filter enthalten sind.
10. Zubereitung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein weiterer Wirkstoff oder Extrakt mit einer
hautaufhellenden Aktivität enthalten ist.
11. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 10,
dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere
Selbstbräunungssubstanzen enthalten sind.
2. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 11 ,
dadurch gekennzeichnet, dass ein für kosmetische, pharmazeutische oder und/oder dermatologische Anwendungen geeigneter Träger und optional physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffe und/oder Füllstoffe enthalten sind.
3. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine Verbindung der Formel (I) und/oder ihre physiologisch
unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, mit mindestens einem für topische Anwendungen geeigneten Träger und optional mit
physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen und/oder Füllstoffen vermischt werden.
14. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I)
worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
H
unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 18 C-Atomen, wobei eine oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können,
cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei eine oder mehrere CH2-Gruppen durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder -CEC- Gruppe ersetzt sein können,
ein-, zwei- oder dreikerniges aromatisches oder
heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 20 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH- Gruppen durch N und/oder eine oder mehrere nicht benachbarte CH2- Gruppen durch O ersetzt sein können,
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen der Formel (I)
worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
H
unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 18 C-Atomen, wobei eine oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können,
cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei eine oder mehrere CH2-Gruppen durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder -CEC- Gruppe ersetzt sein können,
ein-, zwei- oder dreikerniges aromatisches oder
heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 20 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei eine oder mehrere CH-Gruppen durch N und/oder eine oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können, und wobei Verbindungen der Formeln
ausgeschlossen sind.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 15, worin die Carbonsäurefunktionalitäten der
Dihydroxyfumarsäure mit Verbindungen der Formel R1-OH und R2-OH verestert werden.
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