WO2013111085A1 - Composition pharmaceutique pour le traitement des dysfonctions érectiles - Google Patents

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WO2013111085A1
WO2013111085A1 PCT/IB2013/050613 IB2013050613W WO2013111085A1 WO 2013111085 A1 WO2013111085 A1 WO 2013111085A1 IB 2013050613 W IB2013050613 W IB 2013050613W WO 2013111085 A1 WO2013111085 A1 WO 2013111085A1
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acceptable salt
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erectile dysfunction
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    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition useful for treating erectile dysfunction in an individual, in particular by intracavernous injection.
  • Erectile dysfunction commonly known as impotence
  • impotence is considered to affect approximately 50% of men aged 40 to 70 years. Its treatment has recently been revolutionized by the arrival on the market of oral phophodiesterase type 5 inhibitors, such as sildenafil (Viagra®) and tadalafil (Cialis®).
  • sildenafil Viagra®
  • tadalafil Cialis®
  • some individuals do not respond to these first-line oral treatments.
  • the duration between the intake of phosphodiesterase type 5 inhibitors and the erectile response, of the order of the hour is relatively long.
  • the object of the present invention is therefore to provide a pharmaceutical composition, in particular capable of being administered intracavernously, to overcome the disadvantages mentioned above.
  • the present invention stems from the unexpected finding by the inventor that the intracavernous injection of a combination of papaverine, nicardipine and trinitrin, was effective in treating erectile dysfunction, without being associated with the effects. usually caused by papaverine, namely prolonged erection and cavernous tissue fibrosis.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as active substances:
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as active substances:
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating erectile dysfunction in an individual, comprising administering, in particular intracavernously, to the individual a prophylactically or therapeutically effective amount:
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating erectile dysfunction in an individual, comprising administering, in particular intracavernously, to the individual a prophylactically or therapeutically effective amount:
  • the present invention also relates to papaverine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with:
  • the present invention also relates to papaverine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with:
  • the present invention also relates to a product comprising:
  • papaverine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one calcium antagonist of the dihydropyridine class, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and or
  • the present invention also relates to a product comprising:
  • the pharmaceutical composition according to the invention, the method according to the invention, the combination for its use according to the invention, or the product according to the invention comprises at least one a calcium antagonist of the dihydropyridine class, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one nitro derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition according to the invention, the method according to the invention, the combination for its use according to the invention, or the product according to the invention comprises in besides prostaglandin Ei.
  • the present invention also relates to nicardipine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the prevention or treatment of erectile dysfunction in an individual.
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating erectile dysfunction in an individual, wherein the individual is administered a prophylactically or therapeutically effective amount of nicardipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to at least one compound for the treatment of erectile dysfunction by the intracavernous route for its use in the treatment of erectile dysfunction in an individual, the compound for the treatment of erectile dysfunction by the intracavernous route being administered intracavernously using a pen injector.
  • the present invention also relates to a method for the prevention or treatment of erectile dysfunction in an individual in which the individual is administered intravenously and with the aid of a pen injector prophylactically or prophylactically. therapeutically effective at least one compound for the treatment of erectile dysfunction by the intracavernous route.
  • Erectile dysfunction is considered equivalent to the term “erectile dysfunction” or the term “impotence”.
  • Erectile dysfunction is generally defined as the inability to develop or maintain an erection consistent with sexual intercourse in at least 25% of all attempts.
  • the prevention or treatment of erectile dysfunction according to the invention improves the erection of an individual so that less than 25% of his attempts at intercourse translate by failure.
  • erectile dysfunction is prevented or treated according to the invention if the administration to the individual of the composition, combination, or product, according to the invention, or the application to the individual of the method according to the invention allows the individual to obtain an erection sufficient for sexual intercourse.
  • the erectile dysfunction prevented or treated according to the invention may in particular be of psychological, neurological or vascular origin.
  • the individual according to the invention is a male mammal, preferably a man. In the case of a man, the individual according to the invention is preferably at least 40, 50, 60, 70, or 80 years old.
  • the individual may also have other diseases, or conditions, associated with erectile dysfunction, such as diabetes, paralysis, including paraplegia or quadriplegia, cancer, including prostate cancer or testicles. , multiple sclerosis, or having ablation of the prostate or testicles.
  • diseases, or conditions, associated with erectile dysfunction such as diabetes, paralysis, including paraplegia or quadriplegia, cancer, including prostate cancer or testicles.
  • multiple sclerosis or having ablation of the prostate or testicles.
  • the individual according to the invention is not afflicted with Peyronie's disease.
  • the compound intended for the treatment of erectile dysfunction by the intracavernous route according to the invention may be of any type making it possible to treat erectile dysfunction in the sense of the invention by administration by the intracavernous route.
  • This compound is preferably selected from the group consisting of prostaglandin Ei, papaverine, a calcium antagonist, especially the class of dihydropyridines, a nitro derivative, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. More preferably, the compound for the treatment of erectile dysfunction by the intracavernous route according to the invention is included in a pharmaceutical composition according to the invention.
  • Papaverine also called 1 - [(3,4-dimethoxyphenyl) methyl] -6,7-dimethoxy-isoquinoline, has the following formula:
  • Papaverine acts, in particular, as a nonspecific phosphodiesterase inhibitor.
  • the pharmaceutically acceptable salts of papaverine will be apparent to those skilled in the art.
  • the preferred pharmaceutically acceptable papaverine salt according to the invention is papaverine hydrochloride.
  • papaverine be present in the pharmaceutical composition according to the invention, or be administered or administered in the context of the method according to the invention, of the combination for its use according to the invention, or of the product. according to the invention, in the form of papaverine hydrochloride.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprises papaverine hydrochloride at a dose of 10 mg to 100 mg, especially from 13 mg to 80 mg, or at a concentration of 40 mg / ml.
  • papaverine hydrochloride be administered or administered at a unit dose of 10 mg to 100 mg, in particular from 13 mg to 80 mg, in the context of the method according to the invention, of the combination of for its use according to the invention, or the product according to the invention.
  • Calcium antagonists of the dihydropyridine class are particularly preferred.
  • Calcium antagonists of the dihydropyridine class also known as class II calcium antagonists, are well known to those skilled in the art. They are distinguished in particular antagonists of calcium class I, phenylalkylamine type, such as verapamil, or class III, benzothiazepine type, such as diltiazem.
  • the calcium antagonist of the dihydropyridine class according to the invention is selected from the group consisting of nicardipine, nifedipine, nitrendipine, amlodipine, felodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine and manidipine.
  • the calcium antagonist of the dihydropyridine class according to the invention is nicardipine.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the calcium antagonist of the dihydropyridine class according to the invention will become clear to those skilled in the art.
  • the salt of the calcium antagonist of the class of dihydropyridines according to the invention pharmaceutically acceptable preferred according to the invention is the hydrochloride salt.
  • nicardipine be present in the pharmaceutical composition according to the invention, or be administered or administered in the context of the method according to the invention, of the combination for its use according to the invention, or of the product. according to the invention, in the form of nicardipine hydrochloride.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprises nicardipine hydrochloride at a dose of 0.15 mg to 3 mg, in particular from 0.3 mg to 2 mg, or at a concentration of 1 mg / ml. .
  • nicardipine hydrochloride be administered, or administered, at a unit dose of 0.15 mg to 3 mg, particularly 0.3 mg to 2 mg, as part of the method according to US Pat. invention, the combination for its use according to the invention, or the product according to the invention.
  • Nitrate derivatives act, in particular, as donors of nitric oxide (NO).
  • NO nitric oxide
  • the nitrated derivative according to the invention is selected from the group consisting of trinitrin, isosorbide dinitrate, and isosorbide-5-mononitrate.
  • the nitro derivative according to the invention is trinitrin.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprises trinitrin, at a dose of 0.05 mg to 1.5 mg, in particular from 0.15 mg to 1 mg, or at a dosage of concentration of 0.5 mg / ml.
  • trinitrin be administered or administered at a unit dose of 0.05 mg to 1.5 mg, in particular 0.15 mg to 1 mg, in the context of the method according to US Pat. invention, the combination for its use according to the invention, or the product according to the invention.
  • Prostaglandin E ⁇ is also called alprostadil.
  • the prostaglandin Ei be included in the pharmaceutical composition according to the invention at a dose of 3 ⁇ g to 40 ⁇ g, or at a concentration of 20 ⁇ g / ml.
  • the prostaglandin Ei be administered or administered at a unit dose of 3 ⁇ g to 40 ⁇ g, in the context of the method according to the invention, of the combination for its use according to the invention, or of the product according to the invention.
  • composition according to the invention comprises:
  • papaverine hydrochloride at a dose of 13 mg to 80 mg or at a concentration of 40 mg / ml;
  • nicardipine hydrochloride at a dose of 0.3 mg to 2 mg, or at a concentration of 1 mg / ml;
  • trinitrin at a dose of 0.15 mg to 1 mg, or at a concentration of 0.5 mg / ml; and eventually :
  • prostaglandin E1 at a dose of 3 ⁇ g at 40 ⁇ g, or at a concentration of 20 ⁇ g / ml;
  • papaverine hydrochloride at a dose of 13 mg to 80 mg or at a concentration of 40 mg / ml;
  • nicardipine hydrochloride at a unit dose of 0.3 mg to 2 mg
  • prostaglandin Ej at a unit dose of 3 ⁇ g to 40 ⁇ g.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is administered, or administrable (that is to say, it is in a form suitable for administration), by the intracavernous route, in particular by an intracavernous injection, or by the intraurethral route, in particular by intraurethral injection.
  • the method according to the invention, the combination for its use according to the invention and the product according to the invention preferably make use of an administration, in particular by injection, by the intracavernous route or by the intravenous route. urethral.
  • a syringe capable of delivering a volume of 0.3 ml to 2 ml in one injection.
  • a syringe according to the invention is an injection pen, in particular of the insulin pen type.
  • Injection pens are well known to those skilled in the art; they are injection devices comprising a reservoir capable of containing several doses to be administered, the volume of each dose to be injected, in particular from 0.3 ml to 2 ml, being programmable before the injection, the injection of the dose to be injected at the programmed volume by pressing a push button.
  • insulin pens include insulin pens, such as Novopen 3 and 4 (Novo), Humanpen (Lilly), Optipenprol and 2 (Aventis), or Flexpen (Novo Nordisk).
  • the pharmaceutical composition according to the invention when the administration is carried out by the intraurethral route, the pharmaceutical composition according to the invention, the combination for its use according to the invention, the product according to the invention, papaverine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the calcium antagonist of the dihydropyridine class, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the nitro derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or the prostaglandin Ei are in the form of a gel.
  • papaverine and calcium channel blocker of the class of dihydropyridines and / or or the nitro derivative, as well as optionally the prostaglandin E 15 can be administered together, within the same pharmaceutical composition, or separately, according to administration regimes and / or sites or routes of different administration. It is preferred, however, that the papaverine and dihydropyridine calcium channel blocker and / or the nitrate derivative, as well as possibly the prostaglandin E 1, be administered together, particularly by intracavernous injection.
  • a pharmaceutical composition according to the invention may in particular be carried out by preparing a mixture of a volume of 2 ml comprising 80 mg of papaverine hydrochloride, 2 mg of nicardipine hydrochloride, 1 mg of trinitrin, and optionally 40 ⁇ g of prostaglandin E1, in a liquid solution adapted to intracavernous injection, such as water, in particular water for injection (ppi), which may comprise in particular salt (NaCl), preferably at the concentration of 9 g / 1.
  • ppi water for injection
  • NaCl salt
  • At least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient may be present in the pharmaceutical composition according to the invention, or may accompany the administration of papaverine and calcium channel blocker of the dihydropyridine class and / or nitro derivative, as well as optionally prostaglandin Ei, in the context of the method according to the invention, the combination for use according to the invention or the product according to the invention.
  • compositions or excipients according to the invention that is to say vehicles or excipients whose administration to an individual is not accompanied by significant deleterious effects, are well known to those skilled in the art.
  • a first mixture according to the invention is prepared by adding 2 mg of nicardipine hydrochloride in powder form and 1 mg of trinitrin in powder form to the content of two 1 ml ampoules each comprising 40 mg of papaverine hydrochloride in saline ppi water (NaCl).
  • This mixture is placed in a syringe of the insulin pen type which makes it possible to accurately inject unit volumes starting from 0.1 ml (corresponding to the volume for injecting 10 international units (IU) of insulin, which is usually in solution of 100 IU / ml in this type of pen).
  • a second mixture according to the invention is prepared as for the first mixture of Example 1 but additionally adding 40 ⁇ g of prostaglandin E ⁇ . As in Example 1, this mixture is placed in a syringe of the insulin pen type.
  • IPDE5 inhibitors such as sildenafil, tadalafil and vardenafil, are effective, can not use them because of their financial resources limited.
  • the estimated cost of this treatment is 3 to 6 times lower than that using
  • prostaglandin syringes E ⁇ of Edex or Caverject type and administering is by this means 5, 10, 15 or 20 micrograms of prostaglandin may advantageously receive injections performed with a syringe insulin pen type with a unit volume of 0.1 to 0.8 ml, corresponding to 10 to 80 IU, of the second mixture described in Example 2, which provide similar efficacy with less prostaglandin Ei.
  • Patients with erectile dysfunction who require high doses of prostaglandin (40 ⁇ g) to be treated may, instead of giving two injections of 20 ⁇ g prostaglandin Ei (maximum unit dose Edex and Caverject systems), make a single injection of 1.5 ml to 2 ml of the second mixture described in Example 2.
  • prostaglandin Ei maximal unit dose Edex and Caverject systems
  • Patients suffering from erectile dysfunction in whom the administration of prostaglandin Ei is painful, which may lead to the discontinuation of treatment, may advantageously use the first mixture of Example 1, which does not include prostaglandin Ei, or the second mixture of Example 2, which provides treatment efficacy similar to that of prostaglandin alone but with lesser amounts.
  • Patients suffering from erectile dysfunction and refractory to treatment with prostaglandin Ei at 40 ⁇ g, maximum acceptable dose, can inject 2 ml of the second mixture described in Example 2.
  • This last injection may also represent a therapeutic test because the inefficiency of the administration of this mixture must lead to the establishment of a penile prosthesis.

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Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DES DYSFONCTIONS ERECTILES
Domaine de l'invention
La présente invention concerne une composition pharmaceutique utile pour traiter une dysfonction érectile chez un individu, en particulier par injection intra-caverneuse.
Arrière-plan technique
On considère que la dysfonction érectile, communément appelée impuissance, touche approximativement 50% des individus masculins âgés de 40 à 70 ans. Son traitement a récemment été révolutionné par l'arrivée sur le marché des inhibiteurs de la phophodiestérase de type 5 à prise orale, tels que le sildénafil (Viagra®) et le tadalafil (Cialis®). Toutefois, certains individus ne répondent pas à ces traitements oraux de première intention. En outre, la durée entre la prise des inhibiteurs de phosphodiestérase de type 5 et la réponse érectile, de l'ordre de l'heure, est relativement longue.
Face à ces inconvénients, on se tourne alors vers les traitements de deuxième intention, qui impliquent, notamment, l'injection intra-caverneuse de prostaglandine E\ (PGEj, alprostadil) (Montorsi et al. (2003) BJU International 91:446-454). Ce traitement présente toutefois plusieurs inconvénients. L'utilisation d'alprostadil peut ainsi conduire à des érections prolongées, voire à un priapisme, et provoquer des douleurs susceptibles d'entraîner un abandon du traitement. Par ailleurs, certains individus répondent mal à Γ alprostadil.
Toutefois, à l'heure actuelle, il n'existe pas de véritable alternative à alprostadil. Ainsi, la papavérine, qui était prescrite de manière standard dans le cadre d'injection intra- caverneuse avant l'arrivée de Γ alprostadil sur le marché, présente un rapport bénéfice/risque plus défavorable que cette dernière, tant en ce qui concerne le traitement de la dysfonction érectile (Earle et al. (1990) J Urol. 143:57-59) qu'en ce qui concerne le risque de priapisme et de fibrose des corps caverneux (Montorsi et al. (2003) BJU International 91:446-454). Diverses associations médicamenteuses impliquant la papavérine, par exemple avec la phentolamine (Zentgraf et al. (1988) Urol. Int. 43:65-68), ont été testées afin d'améliorer ce rapport, sans que cela ne soit suffisant, au final, pour qu'elle soit considérée comme une véritable alternative à Γ alprostadil.
L'objet de la présente invention est donc de fournir une composition pharmaceutique, notamment susceptible d'être administrée par voie intra-caverneuse, permettant de surmonter les inconvénients mentionnés ci-dessus. Description de l'invention
Résumé de l 'invention
La présente invention découle de la mise en évidence inattendue, par l'inventeur, que l'injection intracaverneuse d'une combinaison de papavérine, de nicardipine et de trinitrine, permettait de traiter efficacement une dysfonction érectile, sans que cela ne soit associé aux effets négatifs habituellement provoqués par la papavérine, à savoir une érection prolongée et une fibrose des tissus caverneux.
Ainsi, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, à titre de substances actives :
- de la papavérine, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, et
- au moins un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; et/ou
- au moins un dérivé nitré, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ;
éventuellement en association avec au moins un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable, en particulier pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'une dysfonction érectile chez un individu.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, à titre de substances actives :
- de la papavérine, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, et
- au moins un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; et éventuellement
- au moins un dérivé nitré, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ;
éventuellement en association avec au moins un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable,
pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'une dysfonction érectile chez un individu.
La présente invention concerne également une méthode de prévention ou de traitement d'une dysfonction érectile chez un individu, comprenant l'administration, notamment par voie intra-caverneuse, à l'individu d'une quantité prophylactiquement ou thérapeutiquement efficace :
- de la papavérine, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, et
- d'au moins un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; et/ou - d'au moins un dérivé nitré, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; et éventuellement
- de la prostaglandine
La présente invention concerne également une méthode de prévention ou de traitement d'une dysfonction érectile chez un individu, comprenant l'administration, notamment par voie intra-caverneuse, à l'individu d'une quantité prophylactiquement ou thérapeutiquement efficace :
- de la papavérine, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, et
- d'au moins un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; et éventuellement
- d'au moins un dérivé nitré, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; et éventuellement
- de la prostaglandine E\.
La présente invention concerne également la papavérine, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec :
- au moins un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; et/ou
- au moins un dérivé nitré, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; et éventuellement
- de la prostaglandine E) ;
pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'une dysfonction érectile chez individu, notamment par administration par la voie intra-caverneuse.
La présente invention concerne également la papavérine, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec :
- au moins un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; et éventuellement
- au moins un dérivé nitré, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; et éventuellement
- de la prostaglandine Ei ;
pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'une dysfonction érectile chez individu, notamment par administration par la voie intra-caverneuse.
La présente invention concerne également un produit comprenant :
- de la papavérine, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, et - au moins un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; et/ou
- au moins un dérivé nitré, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; et éventuellement
- de la prostaglandine E\ ;
en tant que produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans la prévention ou le traitement d'une dysfonction érectile chez un individu.
La présente invention concerne également un produit comprenant :
- de la papavérine, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, et
- au moins un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; et éventuellement
- au moins un dérivé nitré, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; et éventuellement
- de la prostaglandine Ej ;
en tant que produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans la prévention ou le traitement d'une dysfonction érectile chez un individu.
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la composition pharmaceutique selon l'invention, la méthode selon l'invention, la combinaison pour son utilisation selon l'invention, ou le produit selon l'invention, comprend à la fois au moins un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui- ci, et au moins un dérivé nitré, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Par ailleurs, dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, la composition pharmaceutique selon l'invention, la méthode selon l'invention, la combinaison pour son utilisation selon l'invention, ou le produit selon l'invention, comprend en outre de la prostaglandine Ei.
La présente invention concerne également la nicardipine, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'une dysfonction érectile chez un individu.
La présente invention concerne également une méthode de prévention ou de traitement d'une dysfonction érectile chez un individu, dans laquelle on administre à l'individu une quantité prophylactiquement ou thérapeutiquement efficace de nicardipine ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention concerne également au moins un composé destiné au traitement d'une dysfonction érectile par la voie intra-caverneuse, pour son utilisation dans le traitement d'une dysfonction érectile chez un individu, le composé destiné au traitement d'une dysfonction érectile par la voie intra-caverneuse étant administré par voie intra- caverneuse à l'aide d'un stylo injecteur.
La présente invention concerne également une méthode de prévention ou de traitement d'une dysfonction érectile chez un individu dans laquelle on administre à l'individu, par la voie intra-caverneuse et à l'aide d'un stylo injecteur, une quantité prophylactiquement ou thérapeutiquement efficace d'au moins un composé destiné au traitement d'une dysfonction érectile par la voie intra-caverneuse.
Dysfonction érectile
Comme on l'entend ici l'expression « dysfonction érectile » est considérée équivalente à l'expression « trouble de l'érection » ou au terme « impuissance ». On définit généralement une dysfonction érectile comme étant l'incapacité à développer ou à maintenir une érection compatible avec un rapport sexuel dans au moins 25% des tentatives. Dans ce cadre, on considérera, d'une manière générale, que la prévention ou le traitement d'une dysfonction érectile selon l'invention améliore l'érection d'un individu de façon que moins de 25% de ses tentatives de rapport sexuel se traduisent par un échec. Plus spécifiquement, on considéra qu'une dysfonction érectile est prévenue ou traitée selon l'invention si l'administration à l'individu de la composition, de la combinaison, ou du produit, selon invention, ou l'application à l'individu de la méthode selon l'invention, permet l'obtention, chez l'individu, d'une érection suffisante pour un rapport sexuel. La dysfonction érectile prévenue ou traitée selon l'invention peut notamment être d'origine psychologique, neurologique ou vasculaire.
L'individu selon l'invention est un mammifère mâle, de préférence un homme. Lorsqu'il s'agit d'un homme, l'individu selon l'invention est de préférence âgé d'au moins 40, 50, 60, 70, ou 80 ans.
Par ailleurs, l'individu peut également présenter d'autres maladies, ou états, associés à une dysfonction érectile, tels que le diabète, une paralysie, notamment une paraplégie ou une tétraplégie, un cancer, notamment un cancer de la prostate ou des testicules, une sclérose en plaque, ou avoir subi une ablation de la prostate ou des testicules. Toutefois, on préférera que l'individu selon l'invention ne soit pas atteint de la maladie de Peyronie.
Composé destiné au traitement d'une dysfonction érectile par la voie intra-caverneuse Le composé destiné au traitement d'une dysfonction érectile par la voie intra- caverneuse selon l'invention peut être de tout type permettant de traiter d'une dysfonction érectile au sens de l'invention par administration par la voie intra-caverneuse. Ce composé est de préférence choisi dans le groupe constitué la prostaglandine Ei, de la papavérine, d'un antagoniste du calcium, notamment de la classe des dihydropyridines, d'un dérivé nitré, et d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers. Plus préférablement, le composé destiné au traitement d'une dysfonction érectile par la voie intra-caverneuse selon l'invention est inclus dans une composition pharmaceutique selon l'invention.
Papavérine
La papavérine, également nommée l-[(3,4-diméthoxyphényl)méthyl]-6,7- diméthoxy-isoquinoline, répond à la formule suivante :
Figure imgf000007_0001
La papavérine agit, notamment, comme un inhibiteur non spécifique de phosphodiestérase.
Les sels pharmaceutiquement acceptables de la papavérine apparaîtront clairement à l'homme du métier. Le sel de papavérine pharmaceutiquement acceptable préféré selon l'invention est le chlorhydrate de papavérine.
A ce titre, on préfère que la papavérine soit présente dans la composition pharmaceutique selon l'invention, ou soit administrée ou administrable dans le cadre de la méthode selon l'invention, de la combinaison pour son utilisation selon l'invention, ou du produit selon l'invention, sous forme de chlorhydrate de papavérine. En outre, on préfère que la composition pharmaceutique selon l'invention comprenne du chlorhydrate de papavérine à une dose de 10 mg à 100 mg, notamment de 13 mg à 80 mg, ou à une concentration de 40 mg/ml. De manière similaire, on préfère que du chlorhydrate de papavérine soit administré, ou administrable, à une dose unitaire de 10 mg à 100 mg, notamment de 13 mg à 80 mg, dans le cadre de la méthode selon l'invention, de la combinaison pour son utilisation selon l'invention, ou du produit selon l'invention. Antagonistes du calcium de la classe des dihydropyridines
Les « antagonistes du calcium de la classe des dihydropyridines », également nommé antagonistes du calcium de classe II, sont bien connus de l'homme du métier. Ils se distinguent notamment des antagonistes du calcium de classe I, de type phénylalkylamine, tel que le vérapamil, ou de classe III, de type benzothiazépine, tel que le diltiazem.
De préférence, l'antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines selon l'invention est sélectionné dans le groupe constitué de la nicardipine, de la nifédipine, de la nitrendipine, de l'amlodipine, de la félodipine, de l'isradipine, de la lacidipine, de la lercanidipine et de la manidipine. De manière particulièrement préférée, l'antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines selon l'invention est la nicardipine.
Les sels pharmaceutiquement acceptables de l'antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines selon l'invention apparaîtront clairement à l'homme du métier. Le sel de l'antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines selon l'invention pharmaceutiquement acceptable préféré selon l'invention est le sel de chlorhydrate.
A ce titre, on préfère que la nicardipine soit présente dans la composition pharmaceutique selon l'invention, ou soit administrée ou administrable dans le cadre de la méthode selon l'invention, de la combinaison pour son utilisation selon l'invention, ou du produit selon l'invention, sous forme de chlorhydrate de nicardipine. En outre, on préfère que la composition pharmaceutique selon l'invention comprenne du chlorhydrate de nicardipine à une dose de 0,15 mg à 3 mg, en particulier de 0,3 mg à 2 mg, ou à une concentration de 1 mg/ml. De manière similaire, on préfère que du chlorhydrate de nicardipine soit administré, ou administrable, à une dose unitaire de 0,15 mg à 3 mg, en particulier de 0,3 mg à 2 mg, dans le cadre de la méthode selon l'invention, de la combinaison pour son utilisation selon l'invention, ou du produit selon l'invention.
Dérivés nitrés
La classe médicamenteuse des dérivés nitrés est bien connue de l'homme du métier. Les dérivés nitrés agissent, notamment, comme donneurs de monoxyde d'azote (NO). De préférence, le dérivé nitré selon l'invention est sélectionné dans le groupe constitué de la trinitrine, de l'isosorbide dinitrate, et de l'isosorbide 5 -mononitrate. De manière particulièrement préférée, le dérivé nitré selon l'invention est la trinitrine.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des dérivés nitrés selon l'invention apparaîtront clairement à l'homme du métier.
On préfère que la composition pharmaceutique selon l'invention comprenne de la trinitrine, à une dose de 0,05 mg à 1,5 mg, en particulier de 0,15 mg à 1 mg, ou à une concentration de 0,5 mg/ml. De manière similaire, on préfère que de la trinitrine soit administré, ou administrable, à une dose unitaire de 0,05 mg à 1 ,5 mg, en particulier de 0, 15 mg à 1 mg, dans le cadre de la méthode selon l'invention, de la combinaison pour son utilisation selon l'invention, ou du produit selon l'invention.
Prostaglandine
La prostaglandine E\ (PGEi) est également nommée alprostadil. Lorsqu'elle est présente, on préfère que la prostaglandine Ei soit comprise dans la composition pharmaceutique selon l'invention à une dose de 3 μg à 40 μg, ou à une concentration de 20 μg/ml. De manière similaire, on préfère que la prostaglandine Ei soit administré, ou administrable, à une dose unitaire de 3 μg à 40 μg, dans le cadre de la méthode selon l'invention, de la combinaison pour son utilisation selon l'invention, ou du produit selon l'invention.
Administration
De manière tout particulièrement préférée, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend :
- du chlorhydrate de papavérine à une dose de 13 mg à 80 mg ou à une concentration de 40 mg/ml ; et
- du chlorhydrate de nicardipine à une dose de 0,3 mg à 2 mg, ou à une concentration de 1 mg/ml ; et
de la trinitrine à une dose de 0,15 mg à 1 mg, ou à une concentration de 0,5 mg/ml ; et éventuellement :
de la prostaglandine E\ à une dose de 3 μg à 40 μg, ou à une concentration de 20 μg/ml ;
éventuellement en association avec un excipient ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
De la même façon, la méthode selon l'invention, la combinaison pour son utilisation selon l'invention ainsi que le produit selon l'invention comprennent l'administration :
du chlorhydrate de papavérine à une dose de 13 mg à 80 mg ou à une concentration de 40 mg/ml ; et
- du chlorhydrate de nicardipine à une dose unitaire de 0,3 mg à 2 mg ; et
- de la trinitrine à une dose unitaire de 0, 15 mg à 1 mg ; et éventuellement :
de la prostaglandine Ej à une dose unitaire de 3 μg à 40 μg.
De manière préférée, la composition pharmaceutique selon l'invention est administrée, ou administrable (c'est-à-dire qu'elle se trouve sous une forme convenant pour une administration), par la voie intra-caverneuse, en particulier par une injection intra- caverneuse, ou par la voie intra-urétrale, en particulier par une injection intra-urétrale. De même, la méthode selon l'invention, la combinaison pour son utilisation selon l'invention et le produit selon l'invention font de préférence appel à une administration, notamment par injection, par la voie intra-caverneuse ou par la voie intra-urétrale.
Lorsqu'elle est réalisée par une injection intra-caverneuse, l'administration selon l'invention fera de préférence appel à une seringue susceptible de délivrer un volume de 0,3 ml à 2 ml en une injection. De manière particulièrement préférée, une seringue selon l'invention est un stylo injecteur, notamment du type stylo à insuline.
Les stylos injecteurs sont bien connus de l'homme du métier ; il s'agit de dispositifs d'injection comprenant un réservoir susceptible de contenir plusieurs doses à administrer, le volume de chaque dose à injecter, notamment de 0,3 ml à 2 ml, étant programmable avant l'injection, l'injection de la dose à injecter au volume programmé se faisant par pression sur un bouton poussoir. A titre d'exemple de stylos injecteurs on peut citer les stylos à insuline, tel que les Novopen 3 et 4 (Novo), le Humanpen (Lilly), les Optipenprol et 2 (Aventis), ou le Flexpen (Novo Nordisk).
Dans le cadre de l'invention, lorsque l'administration est réalisée par la voie intra- urétrale, la composition pharmaceutique selon l'invention, la combinaison pour son utilisation selon l'invention, le produit selon l'invention, la papavérine, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, l'antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, le dérivé nitré, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et/ou la prostaglandine Ei se trouvent sous forme d'un gel.
Par ailleurs, comme on l'entend ici, dans le cadre de la méthode selon l'invention, de la combinaison selon l'invention ou du produit selon l'invention, la papavérine et l'inhibiteur calcique de la classe des dihydropyridines et/ou le dérivé nitré, ainsi qu'éventuellement la prostaglandine El 5 peuvent être administrés ensemble, au sein d'une même composition pharmaceutique, ou bien de manière séparée, selon des régimes d'administration et/ou des site ou des voies d'administration différents. On préfère toutefois que la papavérine et l'inhibiteur calcique de la classe des dihydropyridines et/ou le dérivé nitré, ainsi qu'éventuellement la prostaglandine Ei soient administrés ensemble, notamment par une injection intra-caverneuse.
La réalisation d'une composition pharmaceutique selon l'invention pourra notamment être réalisée en préparant un mélange d'un volume de 2 ml comprenant 80 mg de chlorhydrate de papavérine, 2 mg de chlorhydrate de nicardipine, 1 mg de trinitrine, et éventuellement 40 μg de prostaglandine El, dans une solution liquidienne adaptée à une injection intra-caverneuse, telle que de l'eau, notamment de l'eau pour préparation injectable (ppi), pouvant comprendre en particulier du sel (NaCl), de préférence à la concentration de 9 g/1.
Comme on l'entend ici, au moins un véhicule ou un excipient pharmaceutiquement acceptable peut être présent dans la composition pharmaceutique selon l'invention, ou accompagner l'administration de la papavérine et de l'inhibiteur calcique de la classe des dihydropyridines et/ou du dérivé nitré, ainsi qu'éventuellement de la prostaglandine Ei, dans le cadre de la méthode selon l'invention, de la combinaison pour son utilisation selon l'invention ou du produit selon l'invention.
Des véhicules ou des excipients pharmaceutiquement acceptables selon l'invention, c'est à dire des véhicules ou des excipients dont l'administration à un individu ne s'accompagne pas d'effets délétères significatifs, sont bien connus de l'homme du métier.
Exemples
Exemple 1
On prépare un premier mélange selon l'invention en ajoutant 2 mg de chlorhydrate de nicardipine sous forme de poudre et 1 mg de trinitrine sous forme de poudre au contenu de deux ampoules de 1 ml comprenant chacune 40 mg de chlorhydrate de papavérine dans de l'eau ppi saline (NaCl). Ce mélange est disposé dans une seringue du type stylo à insuline qui permet d'injecter de manière précise des volumes unitaires à partir de 0,1 ml (correspondant au volume permettant d'injecter 10 unités internationales (UI) d'insuline, qui est habituellement en solution de 100 Ul/ml dans ce type de stylo).
Exemple 2
On prépare un deuxième mélange selon l'invention comme pour le premier mélange de l'Exemple 1 mais en ajoutant en plus 40 μg de prostaglandine E\. Tout comme dans l'Exemple 1 , ce mélange est disposé dans une seringue du type stylo à insuline.
Exemple 3
Des patients souffrant d'une dysfonction érectile chez lesquels des inhibiteurs de la phophodiestérase de type 5 (IPDE5) à prise orale, tels que le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil, sont efficaces, ne peuvent néanmoins les utiliser du fait de leurs ressources financières limitées.
Ces patients peuvent bénéficier d'un traitement par des injections unitaires de 0,10 à 0,20 mL, correspondant à 10 à 20 unités internationales (UI), à l'aide d'une seringue de type stylo à insuline remplie par la première solution décrite dans l'Exemple 1.
Le coût estimé de ce traitement est 3 à 6 fois moins élevé que celui faisant appel aux
(IPDE5).
Exemple 4
Les patients souffrant d'une dysfonction érectile habituellement bien contrôlée par les seringues de prostaglandine E\ du type Edex ou Caverject et s'administrant par ce biais 5, 10, 15 ou 20 μg de prostaglandine peuvent avantageusement recevoir des injections réalisées avec une seringue du type stylo à insuline d'un volume unitaires de 0,1 à 0,8 ml, correspondant à 10 à 80 UI, du deuxième mélange décrit dans l'Exemple 2, qui procurent une efficacité similaire avec moins de prostaglandine Ei.
Exemple 5
Les patients souffrant d'une dysfonction érectile qui nécessitent l'administration de fortes doses de prostaglandine (40 μg) afin d'être traités, peuvent, au lieu de réaliser deux injections de 20 μg de prostaglandine Ei (dose unitaire maximale à l'aide des systèmes Edex et Caverject), réaliser une seule injection de 1,5 ml à 2 ml du deuxième mélange décrit dans l'Exemple 2.
Exemple 6
Les patients souffrant d'une dysfonction érectile chez lesquels l'administration de prostaglandine Ei est douloureuse, ce qui peut conduire à l'abandon du traitement, peuvent avantageusement utiliser le premier mélange de l'Exemple 1, qui ne comprend pas de prostaglandine Ei, ou le deuxième mélange de l'Exemple 2, qui procure une efficacité de traitement similaire à celle de la prostaglandine seule mais avec des quantités moindres.
Exemple 7
Les patients souffrant d'une dysfonction érectile et réfractaires au traitement par prostaglandine Ei à 40 μg, dose acceptable maximale, peuvent pratiquer l'injection de 2 ml du deuxième mélange décrit dans l'Exemple 2.
Cette dernière injection peut d'ailleurs représenter un test thérapeutique car l'inefficacité de l'administration de ce mélange doit amener à la mise en place d'une prothèse pénienne.
En conclusion, l'utilisation des mélanges selon l'invention, notamment en conjonction avec des seringues du type seringue à insuline, permet de traiter toute la palette des patients souffrant d'une dysfonction érectile.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de substances actives :
- de la papavérine, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, et
- au moins un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; et éventuellement
- au moins un dérivé nitré, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ;
éventuellement en association avec au moins un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable,
pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'une dysfonction érectile chez un individu.
2. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 1, comprenant à la fois au moins un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et au moins un dérivé nitré, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
3. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle l'antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines est sélectionné dans le groupe constitué de la nicardipine, de la nifédipine, de la nitrendipine, de l'amlodipine, de la félodipine, de l'isradipine, de la lacidipine, de la lercanidipine et de la manidipine.
4. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle l'antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines est la nicardipine.
5. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle le dérivé nitré est sélectionné dans le groupe constitué de la trinitrine, de l'isosorbide dinitrate, et de l'isosorbide 5 -mononitrate.
6. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle le dérivé nitré est la trinitrine.
7. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, comprenant du chlorhydrate de papavérine à une dose de 10 mg à 100 mg.
8. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, comprenant du chlorhydrate de nicardipine à une dose de 0,15 mg à 3 mg.
9. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 8, comprenant de la trinitrine à une dose de 0,05 mg à 1,5 mg.
10. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 9, comprenant en outre de la prostaglandine E\.
11. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 10, sous une forme convenant pour une administration par la voie intra-caverneuse ou par la voie intra-urétrale.
12. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de substances actives :
- de la papavérine, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, et
- au moins un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; et
- au moins un dérivé nitré, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ;
éventuellement en association avec au moins un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, dans laquelle l'antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines est sélectionné dans le groupe constitué de la nicardipine, de la nifédipine, de la nitrendipine, de l'amlodipine, de la félodipine, de l'isradipine, de la lacidipine, de la lercanidipine et de la manidipine.
14. Composition pharmaceutique selon la revendication 12 ou 13, dans laquelle l'antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines est la nicardipine.
15. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 12 à 14, dans laquelle le dérivé nitré est sélectionné dans le groupe constitué de la trinitrine, de l'isosorbide dinitrate, et de l'isosorbide 5 -mononitrate.
16. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une des revendications 12 à 15, dans laquelle le dérivé nitré est la trinitrine.
17. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 12 à 16, comprenant du chlorhydrate de papavérine à une dose de 10 mg à 100 mg.
18. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 12 à 17, comprenant du chlorhydrate de nicardipine à une dose de 0,15 mg à 3 mg.
19. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 12 à 18, comprenant de la trinitrine à une dose de 0,05 mg à 1 ,5 mg.
20. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 12 à 19, comprenant en outre de la prostaglandine Έ .
21. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 12 à 20, sous une forme convenant pour une administration par la voie intra-caverneuse ou par la voie intra-urétrale.
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