WO2013176455A1 - 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 및 스타틴계 약물을 함유하는 다층코팅 형태의 경구투여용 약학 조성물 - Google Patents

오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 및 스타틴계 약물을 함유하는 다층코팅 형태의 경구투여용 약학 조성물 Download PDF

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이슬아
정민호
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition in a multilayer-coated form comprising an omega-3 fatty acid or an alkyl ester thereof and a statin-based drug. More specifically, the present invention provides a shield coating layer coated with a specific polymer polymer between a gelatin capsule core containing an omega-3 fatty acid or an alkyl ester thereof and a drug coating layer containing a statin-based drug.
  • a pharmaceutical composition in the form of a multilayer coating is a pharmaceutical composition in the form of a multilayer coating.
  • Omega-3 fatty acids are also called omega-3 unsaturated fatty acids, omega-3 highly unsaturated fatty acids, and polyunsaturated fatty acids (PUFAs).
  • Omega-3 fatty acids may also be used in the form of alkyl esters, for example alkyl esters of DHA, ethyl esters of EPA, and the like.
  • omega-3 fatty acids echil ester normally "Omega-3 acid echil ester 90 (omega-3-acid ethyl esters 90)" it is referred to as a) the product is ohmako TM (Omacor TM) containing as an active ingredient or Now TM Rover, including the country under the name of (LOVAZA TM) commercially available in Europe and the United States.
  • Omega-3 fatty acids or their alkyl esters have been used to treat patients with complex (IIb) type of hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia with unregulated triglyceride levels.
  • Statin-based drugs are HMG-CoA reduction inhibitors and are used to reduce cholesterol levels in the blood.
  • Statin drugs include simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, rosuvastatin, lovastatin, pitavastatin, cerivastatin, fluvastatin, and mevastatin mevastatin), and pravastatin.
  • omega-3 fatty acids including omega-3-acid ethyl ester 90 and statin drugs.
  • omega-3 acid echil ester 90 with atorvastatin e.g., Lipitor Le TM (Lipitor TM)] co-administration was more efficient than the atorvastatin alone prescription blood compared to in total cholesterol, triglycerides and VLDL levels (Bays, HEB, et al., Effects of prescription omega-3-acid esters on non-high-density lipoprotein cholesterol when administrated with escalating doses of atorvastatin. Mayo. Clin. Proc.
  • Korean Patent Publication No. 10-2007-0038553 discloses a pharmaceutical composition containing omega-3 fatty acid and a statin-based drug (pravastatin), but the stability of the formulation is greatly affected by the type of salt, In particular about 3% lactones and other decomposition products are disclosed to occur in the range of 2-3%.
  • Korean Patent Publication No. 10-2007-0083715 discloses a suspension including a microcapsule composed of a statin-based drug and a polymer material in order to secure the stability of a statin-based drug (eg simvastatin).
  • 10-2007-0108945 discloses a pharmaceutical composition in the form of a homogeneous solution comprising a statin-based drug in a solvent system containing omega-3 fatty acids, but the solution is completely dissolved in the statin-based drug. Cannot be achieved, less than 10% of the statin-based drug remains in the solvent system.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition in the form of a multilayer coating that can fundamentally block the contact of omega-3 fatty acids and statin-based drugs.
  • a drug coating layer containing a statin-based drug is formed by an aqueous coating on a gelatin capsule core containing an omega-3 fatty acid (for example, when the coating layer is formed using an aqueous 20% ethanol solution)
  • adhesion between the capsule cores is not possible to proceed with the coating process, and also causes a problem that the shape of the gelatin capsule core is deformed in the coating process.
  • the introduction of a shield coating layer coated with a specific polymer polymer may solve such a process problem.
  • the inventors have searched for a variety of coatings having excellent compatibility with the statin drug, and when using a specific coating agent (ie, coating base) to design a drug coating layer containing a statin drug, excellent stability It was found that can be achieved.
  • a specific coating agent ie, coating base
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for oral administration, comprising a gelatin core containing an omega-3 fatty acid or an alkyl ester thereof, a specific protective coating layer, and a coating layer containing a statin-based drug.
  • a gelatin capsule core containing (a) an omega-3 fatty acid or an alkyl ester thereof, (b) hydroxypropyl methylcellulose; And a first coating layer formed by coating a copolymer of 1: 2: 1 weight ratio of butyl methacrylate with (2-dimethyl aminoethyl) methacrylate with methyl methacrylate on the gelatin capsule core, and (c )
  • a pharmaceutical composition for oral administration comprising a second coating layer formed by coating a coating solution containing a statin-based drug on the first coating layer.
  • the alkyl ester of the omega-3 fatty acid may be an ethyl ester of the omega-3 fatty acid.
  • the weight ratio of the copolymer of may be 1: 0.8 to 10, preferably 1: 1 to 9.
  • the coating solution comprising the statin-based drug is atorvastatin or a salt thereof; And it may be obtained by dissolving at least one coating agent selected from the group consisting of polyethylene glycol, sodium alginate, hydroxypropyl methyl cellulose, and polyvinyl alcohol in water, ethanol or ethanol aqueous solution, the content of the coating agent is the atorvastatin or It may range from 1 to 20 parts by weight with respect to 1 part by weight of salt.
  • the coating solution comprising the statin-based drug is rosuvastatin or a salt thereof; And it may be obtained by dissolving at least one coating agent selected from the group consisting of hydroxypropyl methylcellulose, ethyl cellulose, and polyvinyl alcohol in water, ethanol or ethanol aqueous solution, the content of the coating agent is the rosuvastatin or salt thereof It may be in the range of 1 to 20 parts by weight based on 1 part by weight.
  • the coating solution comprising the statin-based drug is pitavastatin or a salt thereof; And it may be obtained by dissolving hydroxypropyl methyl cellulose in water, ethanol or ethanol aqueous solution, the content of the hydroxypropyl methyl cellulose may range from 1 to 50 parts by weight relative to 1 part by weight of the pitavastatin or salts thereof. have.
  • the second coating layer may further include at least one antioxidant selected from the group consisting of tocopherol, di-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 lycinate, and tocopheryl acetate, wherein the content of the antioxidant is It may range from 0.1 to 1 part by weight based on 1 part by weight of the statin drug.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention is also a 1: 2: 1 weight ratio of hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, butyl methacrylate and (2-dimethyl aminoethyl) methacrylate and methyl methacrylate.
  • the coating liquid for forming the third coating layer may further include a light blocking agent selected from the group consisting of talc, carnauba wax, ethyl vanillin, titanium oxide, and iron oxide.
  • the pharmaceutical composition of the multilayer-coated form according to the present invention is a protective coating coated with a specific polymer polymer between a gelatin capsule core containing an omega-3 fatty acid or an alkyl ester thereof and a drug coating layer comprising a statin drug.
  • a shielding layer By introducing a shielding layer, it is possible to fundamentally block the deformation of the gelatin capsule core and the mutual adhesion of the gelatin capsule core resulting from the formation of the statin-based drug-containing coating layer by the water-based coating.
  • the pharmaceutical composition in the form of a multilayer coating according to the present invention may be formulated to have excellent stability by forming a drug coating layer containing a coating agent having excellent compatibility with a statin-based drug.
  • omega-3 fatty acid refers to an omega-3 unsaturated fatty acid, omega-3 highly unsaturated fatty acid, polyunsaturated fatty acid, PUFA), all of which are also referred to as Docosahexaenoic acid (Docosahexaenoic acid (DHA), Eicosapentaenoic aicd (EPA), Arachidonic acid (ARA), Docosapentaenoic acid (Docosapentaenoic acid) aicd), ⁇ -linolenic acid, mixtures thereof, and the like.
  • DHA Docosahexaenoic acid
  • EPA Eicosapentaenoic aicd
  • ARA Arachidonic acid
  • Docosapentaenoic acid Docosapentaenoic acid
  • ⁇ -linolenic acid mixtures thereof, and the like.
  • Alkyl ester of omega-3 fatty acid is a derivative in which an alkyl group is bonded to an omega-3 fatty acid by an ester bond, including, for example, an ethyl ester of DHA, an ethyl ester of EPA, or a mixture thereof.
  • the "omega-3 fatty acids of the alkyl ester” is ohmako TM (Omacor TM) or Rover chair TM (LOVAZA TM) containing as an active ingredient in a conventional "Omega-3 acid echil ester 90 (omega-3- acid ethyl esters 90) "and at least 90% omega-3 fatty acid ethyl esters.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention comprises a therapeutically effective amount of omega-3 fatty acid or omega-3-acid ethyl ester 90, wherein the therapeutically effective amount is, for example, about 1,000 per unit dosage form. mg, but is not limited thereto.
  • statin-based drug refers to simvastatin or salts thereof (e.g., ammonium salt, sodium salt, etc.), atorvastatin or salts thereof (e.g., calcium salt, sodium salt, etc.), Rosuvastatin or salts thereof (e.g., calcium, sodium, methylamine, zinc, strontium salt, barium salt, cadmium salt, cesium) Salts (such as cesium salts), lovastatin or salts thereof (e.g., sodium salts, ammonium salts, etc.), pitavastatin or salts thereof (e.g., calcium salts, sodium salts, etc.), seri Cerivastatin or salts thereof (e.g., sodium salt, etc.), fluvastatin or salts thereof (e.g., sodium salt, etc.), mevastatin or salts thereof (e.g., Sodium salts, etc.), pravastatin or salts thereof (e.g., sodium salts,
  • the statin-based drug may be selected from the group consisting of rosuvastatin or salts thereof, atorvastatin or salts thereof, and pitavastatin or salts thereof.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention comprises a therapeutically effective amount of a statin-based drug, and the therapeutically effective amount can be easily determined from known literature.
  • rosuvastatin or a salt thereof may be contained in a dose of about 5 mg, atorvastatin or a salt thereof about 5 mg, pitavastatin or a salt thereof about 2 mg per unit dosage form, It is not limited to this.
  • the present invention relates to a gelatine capsule core containing (a) an omega-3 fatty acid or an alkyl ester thereof, (b) hydroxypropyl methylcellulose; And a first coating layer formed by coating a copolymer of 1: 2: 1 weight ratio of butyl methacrylate with (2-dimethyl aminoethyl) methacrylate with methyl methacrylate on the gelatin capsule core, and (c ) Provides a pharmaceutical composition for oral administration comprising a second coating layer formed by coating a coating solution containing a statin-based drug on the first coating layer.
  • the present inventors examined the applicability of an aqueous coating process to design a pharmaceutical composition in the form of a multilayer coating that can fundamentally block the contact of omega-3 fatty acids with a statin drug.
  • a drug coating layer containing a statin-based drug is formed by an aqueous coating on a gelatin capsule core containing an omega-3 fatty acid (for example, when the coating layer is formed using a 20% aqueous ethanol solution)
  • the capsule core Adhesion between each other was not able to proceed the coating process, and also a problem that the shape of the gelatin capsule core is deformed in the coating process. It has been found by the present invention that this problem can be solved by introducing a shield coating layer coated with a specific high polymer.
  • hydroxypropyl methylcellulose; And butyl methacrylate and (2-dimethylaminoethyl) methacrylate and methyl methacrylate and 1: 2: 1 weight ratio of copolymer e.g., Eudragit TM E (Eudragit TM E), drive oil E PO done TM (Eudragit E PO TM), etc.
  • the weight ratio of the copolymer of hydroxypropyl methylcellulose and butyl methacrylate with (2-dimethyl aminoethyl) methacrylate and methyl methacrylate in a 1: 2: 1 weight ratio is 1: 0.8 to 10, preferably 1 : 1 to 9, more preferably about 1: 4.
  • the inventors have searched for a variety of coatings having excellent compatibility with the statin drug, and when using a specific coating agent (ie, coating base) to design a drug coating layer containing a statin drug, excellent stability It was found that can be achieved.
  • a specific coating agent ie, coating base
  • the coating solution containing the statin-based drug is atorvastatin or a salt thereof; And it may be obtained by dissolving at least one coating agent selected from the group consisting of polyethylene glycol, sodium alginate, hydroxypropyl methyl cellulose, and polyvinyl alcohol in water, ethanol or ethanol aqueous solution, the content of the coating agent is the atorvastatin or It may range from 1 to 20 parts by weight with respect to 1 part by weight of salt.
  • the coating solution containing the statin drug is rosuvastatin or a salt thereof; And it may be obtained by dissolving at least one coating agent selected from the group consisting of hydroxypropyl methylcellulose, ethyl cellulose, and polyvinyl alcohol in water, ethanol or ethanol aqueous solution, the content of the coating agent is the rosuvastatin or salt thereof It may be in the range of 1 to 20 parts by weight based on 1 part by weight.
  • the coating solution containing the statin-based drug is pitavastatin or a salt thereof; And it may be obtained by dissolving hydroxypropyl methyl cellulose in water, ethanol or ethanol aqueous solution, the content of the hydroxypropyl methyl cellulose may range from 1 to 50 parts by weight relative to 1 part by weight of the pitavastatin or salts thereof. have.
  • the second coating layer further comprises at least one antioxidant selected from the group consisting of tocopherol, di-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 lycinate, and tocopheryl acetate.
  • the amount of the antioxidant may be in the range of 0.1 to 1 parts by weight based on 1 part by weight of the statin drug.
  • the second coating layer may further include a stabilizer, an adsorbent, a pH adjuster, a plasticizer, and the like commonly used in the pharmaceutical field.
  • stabilizers include, but are not limited to, sodium bicarbonate, magnesium oxide, calcium silicate, sodium citrate, sodium phosphate, and the like.
  • the adsorbents include, but are not limited to, sodium oleate and the like.
  • the pH adjusting agent includes but is not limited to sodium hydroxide and the like.
  • Such plasticizers include, but are not limited to, triethyl citrate and the like.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention may further include a third coating layer, which functions to improve the stability of statin-based drugs by minimizing contact with oxygen and moisture. That is, the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention has a 1: 2: 1 weight ratio of hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, butyl methacrylate and (2-dimethyl aminoethyl) methacrylate and methyl methacrylate.
  • a third coating formed by coating on the second coating layer a coating solution comprising at least one coating agent selected from a copolymer of carboxymethyl cellulose, a copolymer of polyvinyl alcohol and polyethylene glycol, polyvinyl acetate, and polyvinyl alcohol. It may further comprise a coating layer.
  • the amount of the coating agent for forming the third coating layer is preferably within the range of 10% by weight of the total capsule weight, for example, 3 to 5% by weight, but is not limited thereto.
  • the coating liquid for forming the third coating layer may include at least one light-shielding agent selected from the group consisting of talc, carnauba wax, ethyl vanillin, titanium oxide, and iron oxide; And / or dyes such as red No. 40.
  • the third coating layer is formed according to a conventional coating method after dissolving the coating agent, light shielding agent, and / or pigment in an appropriate solvent, for example, isopropyl alcohol, methanol, ethanol, acetone, distilled water, or a mixture thereof. You can.
  • a rosuvastatin-containing drug coating layer In order to form a rosuvastatin-containing drug coating layer, intercompatibility with various coating materials (coating base and surfactant) was evaluated. 2.5 mg of the coating material described in Table 1 was dissolved in 75% ethanol aqueous solution (5 ml), and 0.5 mg of rosuvastatin was added to dissolve completely. In addition, 0.5 mg of rosuvastatin alone was completely dissolved in 75% aqueous ethanol solution (5 ml) for compatibility evaluation. Each solution obtained was vacuum dried at 50 ° C. for 24 hours to completely remove the solvent. The sample obtained was stored under severe conditions (temperature 60 ° C. and relative humidity 85%) and observed the degree of generation of the flexible substance over time. The analogous material analysis was performed using HPLC and the analysis method is as follows.
  • the sample is dissolved in methanol (25 mL) and then diluted twice in mobile phase to prepare an assay sample using a 0.45 um filter.
  • the compatibility with various coating materials was evaluated.
  • 2.5 mg of the coating material described in Table 2 was dissolved in 75% ethanol aqueous solution (5 ml), and 0.5 mg of atorvastatin was added to dissolve completely.
  • 0.5 mg of atorvastatin alone was completely dissolved in 75% aqueous ethanol solution (5 ml) for conformity assessment.
  • Each solution obtained was vacuum dried at 50 ° C. for 24 hours to completely remove the solvent.
  • the sample obtained was stored under severe conditions (temperature 60 ° C. and relative humidity 85%) and observed the degree of generation of the flexible substance over time.
  • the analogous material analysis was performed using HPLC and the analysis method is as follows.
  • the sample is dissolved in methanol (25 mL) and then diluted twice in mobile phase to prepare an assay sample using a 0.45 um filter.
  • the compatibility with various coating materials was evaluated.
  • 2.5 mg of the coating material described in Table 3 was dissolved in 75% ethanol aqueous solution (5 ml) and 0.5 mg of pitavastatin was added to dissolve completely.
  • 0.5 mg of pitavastatin alone was completely dissolved in 75% aqueous ethanol solution (5 ml) for compatibility evaluation.
  • Each solution obtained was vacuum dried at 50 ° C. for 24 hours to completely remove the solvent.
  • the sample obtained was stored under severe conditions (temperature 60 ° C. and relative humidity 85%) and observed the degree of generation of the flexible substance over time.
  • the analogous material analysis was performed using HPLC and the analysis method is as follows.
  • the sample is dissolved in methanol (25 mL) and then diluted twice in mobile phase to prepare an assay sample using a 0.45 um filter.
  • a coating solution of a statin-based drug was prepared and water-based coating was performed on the gelatin capsule core containing omega-3 fatty acid.
  • mutual adhesion occurred between the gelatin capsule cores during the water-based coating process, and the shape of the capsule was deformed at the coating performance temperature to form a coating layer.
  • a variety of coating materials were used for the gelatine capsule core to prepare and evaluate a shield coating layer.
  • Preparation of multilayer coating type capsules by introducing relatively good coating materials such as hydroxypropyl methylcellulose, ethyl cellulose, Eudragit E 100, Eudragit E PO, or a combination thereof as a protective coating layer
  • the physical properties were evaluated.
  • omega-3-acid ethyl ester 1000 g is filled into a gelatin coating composed of gelatin, water, and glycerin, and then dried at 40 ° C. for 72 hours to remove moisture present in the coating.
  • the content of omega-acid-ethyl ester per capsule core obtained (ie per capsule) is 1000 mg
  • the content of gelatin in the capsule is 293 mg
  • the content of glycerin is 135 mg
  • the total weight of each capsule is 1428 mg (Based on 1 capsule).
  • the first coating layer to the third coating layer were formed on the capsule core according to the components and contents of Table 4 below.
  • the content in Table 4 represents the mg content per unit capsule.
  • each coating material described in Table 4 was dissolved in a 75% aqueous ethanol solution (300 ml) to prepare a coating solution.
  • the gelatin capsule core prepared in (1) was put in a pan coating machine, and coating was performed while spraying each coating liquid.
  • the coating conditions are as follows:
  • Atorvastatin and hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) were dissolved in a 20% aqueous ethanol solution (500 ml) to prepare a coating solution, respectively.
  • the capsule which formed the 1st coating layer was put into the pan coating machine, and coating was performed, spraying each coating liquid (2nd coating layer).
  • the coating conditions are as follows:
  • HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
  • Example 4-7 hydroxypropyl methylcellulose and Eudragit E PO
  • 50% ethanol aqueous solution 500 ml
  • the capsule which formed the 2nd coating layer was put into the pan coating machine, and coating was performed, spraying each coating liquid (3rd coating layer).
  • the coating conditions are as follows:
  • Disintegration time was measured in pH 1.2 aqueous solution of 37 degreeC on the basis of the KEPCO disintegration test method.
  • the disintegration time was measured in the commercial omega-3 acid echil sold as ester 90 Capsules (TM ohmako (Omacor TM)) under the same conditions. The results are shown in Table 5 below.
  • Comparative Examples 4-1 and Examples 4-1 to 4-7 are all purified in contrast exhibited a disintegration time similar to the preparation ((ohmako TM (Omacor TM)).
  • Omacor TM ethyl cellulose
  • a composition in the form of a multilayer coating containing omega-3-acid ethyl ester and atorvastatin was prepared.
  • the content in Table 7 represents mg per capsule obtained.
  • the multilayer coating composition was prepared in the same manner as in Example 1. However, the coating solution for forming the second coating layer is further dissolved by a stabilizer (sodium bicarbonate, magnesium oxide, calcium silicate, sodium citrate, sodium phosphate, etc.), adsorbent (sodium oleate, etc.), pH adjuster (sodium hydroxide, etc.) Prepared.
  • the coating liquid for forming the third coating layer was prepared by further dissolving a pigment (red No. 40).
  • a composition in the form of a multilayer coating containing omega-3-acid ethyl ester and rosuvastatin was prepared.
  • the content in Table 8 represents mg per capsule obtained.
  • Gelatin capsule cores containing 1000 mg of omega-3-acid ethyl ester were prepared in the same manner as in Example 1. (1) and (2), and a protective coating layer was formed on the gelatin capsule core (first coating layer). ). Rosuvastatin and a coating agent (hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), ethyl cellulose, or polyvinyl alcohol) were dissolved in a 20% ethanol aqueous solution (500 ml) to prepare a coating solution, respectively. Examples 6-4 to 6-6 further dissolved di-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 lycinate (TPGS) as an antioxidant to prepare a coating solution.
  • TPGS di-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 lycinate
  • Examples 6-7 and 6-8 further dissolved a stabilizer (such as sodium citrate), a pH adjuster (such as sodium hydroxide) to prepare a coating solution.
  • a stabilizer such as sodium citrate
  • a pH adjuster such as sodium hydroxide
  • hydroxypropyl methylcellulose HPMC
  • Eudragit E PO polyvinyl acetate
  • PVAc polyvinyl acetate
  • a composition in the form of a multilayer coating containing omega-3-acid ethyl ester and pitavastatin was prepared.
  • the content in Table 9 represents mg per capsule obtained.
  • Gelatin capsule cores containing 1000 mg of omega-3-acid ethyl ester were prepared in the same manner as in Example 1. (1) and (2), and a protective coating layer was formed on the gelatin capsule core (first coating layer). ).
  • Pitavastatin and hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) were dissolved in a 20% aqueous ethanol solution (500 ml) to prepare a coating solution, respectively.
  • Examples 7-2 and 7-3 further dissolved the di-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 lycinate (TPGS) as an antioxidant to prepare a coating solution.
  • TPGS di-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 lycinate
  • Examples 7-4 to 7-6 further dissolved a stabilizer (such as sodium bicarbonate) and an adsorbent (such as sodium oleate) to prepare a coating solution.
  • a stabilizer such as sodium bicarbonate
  • an adsorbent such as sodium oleate
  • hydroxypropyl methylcellulose HPMC
  • Eudragit E PO polyvinyl acetate
  • PVAc polyvinyl acetate

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Description

오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 및 스타틴계 약물을 함유하는 다층코팅 형태의 경구투여용 약학 조성물
본 발명은 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 및 스타틴계 약물을 포함하는 다층코팅 형태(multilayer-coated form)의 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르를 함유하는 젤라틴 캡슐 코어와 스타틴계 약물을 포함하는 약물코팅층 사이에, 특정 고분자 중합체로 코팅된 방어 코팅층(shield coating layer)이 도입된 다층코팅 형태의 약학 조성물에 관한 것이다.
오메가-3 지방산은 오메가-3 불포화 지방산(ω-3 unsaturated fatty acid), 오메가-3 고도 불포화 지방산(ω-3 highly unsaturated fatty acid), 고도불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid, PUFA)라고도 불리우며, 대표적으로는 도코사헥사엔산(Docosahexaenoic acid, DHA), 에이코사펜타엔산(Eicosapentaenoic aicd, EPA), 아라키돈산(Arachidonic acid, ARA), 도코사펜타엔산(Docosapentaenoic aicd), α-리놀렌산, 및 이들의 혼합물 등을 포함한다. 또한, 오메가-3 지방산은 알킬 에스테르 형태, 예를 들어 DHA의 에칠 에스테르, EPA의 에칠 에스테르 등의 알킬 에스테르 형태로 사용되기도 한다. 90% 이상의 오메가-3 지방산 에칠 에스테르(통상 "오메가-3-산 에칠 에스테르 90(omega-3-acid ethyl esters 90)"으로 칭해진다)를 유효성분으로 함유하는 제품이 오마코TM(OmacorTM) 또는 로바자TM(LOVAZATM)라는 상품명으로 국내를 포함하여 유럽 및 미국에서 시판 중이다. 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르는 트리글리세라이드 수치가 조절되지 않은 고콜레스테롤혈증과 고트리글리세라이드혈증의 복합형 (IIb)형 환자의 치료에 사용되고 있다.
스타틴계 약물은 HMG-CoA 환원 억제제로서, 혈액내 콜레스테롤 수치를 감소시키는데 사용되고 있다. 스타틴계 약물로서는 심바스타틴(simvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 메바스타틴(mevastatin), 및 프라바스타틴(Pravastatin) 등이 있다.
오메가-3-산 에칠 에스테르 90을 포함한 오메가-3 지방산과 스타틴계 약물의 병용 투여에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 예를 들어, 오메가-3-산 에칠 에스테르 90과 아토르바스타틴[예를 들어, 리피토르TM(LipitorTM)] 병용 투여는 아토르바스타틴 단독 처방에 비해서 혈액 내 총콜레스테롤 수치, 트리글리세라이드 수치 및 VLDL 수치를 보다 효율적으로 조절할 수 있음이 보고된 바 있으며(Bays, H.E.B., et al., Effects of prescription omega-3-acid esters on non-high-density lipoprotein cholesterol when administrated with escalating doses of atorvastatin. Mayo. Clin. Proc., 85, 122-128 (2010)), 오메가-3-산 에칠 에스테르 90 및 아토르바스타틴 각각의 단독 투여 대신 병용투여 되었을 때 TG, HDL, 콜레스테롤 수치 개선에 상승작용이 있음이 보고된 바 있다(Chan, D.C., et al., Factorial study of the effects of atorvastatin and fish oil on dyslipidaemia in visceral obesity. Eur. J. Clin., Invest., 32, 429-436, 2002). 또한, 오메가-3-산 에칠 에스테르 90과 로수바스타틴 병용 투여는 로수바스타틴 단독 투여 대비 개선된 지질 프로파일을 나타낼 뿐만 아니라, 두 약제의 병용 처방은 복합 고지혈증(mixed hyperlipidemia) 환자의 치료를 위한 대안으로서 사용될 수 있음이 보고된 바 있고(Lee, S.U., et al., Comparison of rosuvastatin plus omega-3 fatty acids combination therapy and rosuvastatin monotherapy in the treatment of mixed hyperlipidemia: A 8 weeks randomized trial. Atherosclerosis supplement, 2009, vol 10, p489), 오마코와 스타틴계 약물 단독 투여에 비해 병용 투여는 지속적인 고트리글리세라이드혈증을 가진 환자의 지질 프로파일을 개선시켰으며, 이는 스타틴계 약물의 LDL 및 VLDL 개선 효과 및 오메가-3-산 에칠 에스테르 90에 의한 간에서 VLDL 분비의 감소에 의해서 기인한 것으로 보고된 된 바 있다(Bays, H., et al., Prescription omega-3 fatty acids and their lipid effects: physiological mechanisms of action and clinical implications, Expert Review of Cardiovascular Therapy, 2008, 6(3), 391-409; 및 Maki, K.C., et al., Omega-3 fatty acids for the treatment of elevated triglycerides Clin Lipidology, 2009, 4(4). 425-437). 또한, 오메가-3-산 에칠 에스테르 90을 구성하고 있는 성분 중 EPA는 스타틴계 약물과 병용 투여시 심혈관계 질환 환자에 있어서 혈청 총 콜레스테롤과 트리글리세라이드 수치가 크게 개선되었을 뿐만 아니라, HDL 수치의 증가 효과를 보였으며, 이러한 결과로서 두 약물의 병용 투여는 고지혈증 치료에 있어서 효율적인 방법으로 사용될 수 있음이 보고된 바 있다(Farooqui, A., et al., Comparison of biochemical effects of statin and fish oil in brain: The battle of titans. Brain Research Reviews, 2007, 56, 443-471).
오메가-3-산 에칠 에스테르 90 등의 오메가-3 지방산 및 스타틴계 약물을 포함하는 복합제의 개발이 활발하게 시도되고 있다. 예를 들어, 대한민국 특허공개 제10-2007-0038553호는 오메가-3 지방산과 스타틴계 약물(프라바스타틴)을 함유하는 약학 조성물을 개시한 바 있으나, 제제의 안정성이 염의 종류에 따라서 크게 영향을 받으며, 특히 약 3% 락톤 및 다른 분해물질도 2∼3% 범위에서 발생됨을 개시하고 있다. 대한민국 특허공개 제10-2007-0083715호는 스타틴계 약물(예를 들어, 심바스타틴)의 안정성을 확보하기 위하여 스타틴계 약물과 고분자물질로 구성된 마이크로 캡슐을 포함한 현탁액을 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 특허공개 제10-2007-0108945호는 오메가-3 지방산을 포함하는 용매 시스템에 스타틴계 약물을 포함하는 균질한 용액 형태의 약학 조성물을 개시하고 있으나, 상기 용액은 스타틴계 약물의 완전한 용해를 달성할 수 없어, 용매 시스템 중에 10% 미만의 스타틴계 약물이 용해되어 있지 않은 채로 남아있다.
본 발명은 오메가-3 지방산과 스타틴계 약물의 접촉을 근본적으로 차단할 수 있는 다층코팅 형태의 약학 조성물을 제공한다. 오메가-3 지방산을 함유하는 젤라틴 캡슐 코어 상에 스타틴계 약물을 함유하는 약물코팅층을 수계 코팅(aqueous coating)에 의해 형성시킬 경우(예를 들어 20% 에탄올 수용액을 사용하여 코팅층을 형성시킬 경우), 캡슐 코어 상호간의 점착이 발생되어 코팅 공정을 진행할 수 없으며, 또한 코팅 공정에서 젤라틴 캡슐 코어의 형태가 변형되는 문제가 발생한다는 것이 발견되었다. 또한, 특정 고분자 중합체로 코팅된 방어 코팅층(shield coating layer)를 도입할 경우, 이와 같은 공정상의 문제점을 해결할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 스타틴계 약물과의 상호 적합성(compatibility)이 우수한 코팅제를 다양하게 검색하였으며, 특정 코팅제(즉, 코팅기제)를 사용하여 스타틴계 약물을 함유하는 약물코팅층을 설계할 경우, 우수한 안정성을 달성할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르를 함유하는 젤라틴 코어, 특정 방어 코팅층, 및 스타틴계 약물을 함유하는 코팅층을 포함하는, 경구투여용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르를 함유하는 젤라틴 캡슐 코어, (b) 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈; 및 부틸 메타크릴레이트와 (2-디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 1:2:1 중량비의 공중합체를 상기 젤라틴 캡슐 코어 상에 코팅하여 형성시킨 제1 코팅층, 및 (c) 스타틴계 약물을 포함하는 코팅액을 상기 제1 코팅층 상에 코팅하여 형성시킨 제2 코팅층을 포함하는, 경구투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 경구투여용 약학 조성물에 있어서, 상기 오메가-3 지방산의 알킬 에스테르는 오메가-3 지방산의 에칠 에스테르일 수 있다.
본 발명의 경구투여용 약학 조성물에 있어서, 상기 제1 코팅층 중의 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 및 부틸 메타크릴레이트와 (2-디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 1:2:1 중량비의 공중합체의 중량비는 1 : 0.8 ∼ 10, 바람직하게는 1 : 1 ∼ 9 일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 스타틴계 약물을 포함하는 코팅액은 아토르바스타틴 또는 그의 염; 및 폴리에틸렌글리콜, 소듐 알지네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 코팅제를 물, 에탄올 또는 에탄올 수용액에 용해시켜 얻어진 것일 수 있으며, 상기 코팅제의 함량은 상기 아토르바스타틴 또는 그의 염 1 중량부에 대하여 1 내지 20 중량부의 범위일 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 스타틴계 약물을 포함하는 코팅액은 로수바스타틴 또는 그의 염; 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 코팅제를 물, 에탄올 또는 에탄올 수용액에 용해시켜 얻어진 것일 수 있으며, 상기 코팅제의 함량은 상기 로수바스타틴 또는 그의 염 1 중량부에 대하여 1 내지 20 중량부의 범위일 수 있다.
또다른 구현예에서, 상기 스타틴계 약물을 포함하는 코팅액은 피타바스타틴 또는 그의 염; 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈를 물, 에탄올 또는 에탄올 수용액에 용해시켜 얻어진 것일 수 있으며, 상기 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈의 함량은 상기 피타바스타틴 또는 그의 염 1 중량부에 대하여 1 내지 50 중량부의 범위일 수 있다.
또한, 상기 제2 코팅층은 토코페롤, 디-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 썩시네이트, 및 토코페릴 아세테이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 항산화제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 항산화제의 함량은 상기 스타틴계 약물 1 중량부에 대하여 0.1 내지 1 중량부의 범위일 수 있다.
본 발명의 경구투여용 약학 조성물은 또한 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 부틸 메타크릴레이트와 (2-디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 1:2:1 중량비의 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐알콜과 폴리에틸렌글리콜과의 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 및 폴리비닐알콜로부터 1종 이상 선택된 코팅제를 포함하는 코팅액을 상기 제2 코팅층 상에 코팅하여 형성시킨 제3 코팅층을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 제3 코팅층 형성을 위한 코팅액은 탈크, 카르나우바납, 에틸 바닐린, 산화티탄, 및 산화철로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 차광제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 다층코팅 형태(multilayer-coated form)의 약학 조성물은 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르를 함유하는 젤라틴 캡슐 코어와 스타틴계 약물을 포함하는 약물코팅층 사이에, 특정 고분자 중합체로 코팅된 방어 코팅층(shield coating layer)를 도입함으로써, 수계 코팅에 의한 스타틴계 약물-함유 코팅층의 형성시 초래되는 젤라틴 캡슐 코어의 변형 및 젤라틴 캡슐 코어의 상호 점착을 근본적으로 차단할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 다층코팅 형태의 약학 조성물은 스타틴계 약물과의 상호 적합성(compatibility)이 우수한 코팅제를 함유하여 약물 코팅층을 구성함으로써, 우수한 안정성을 갖도록 제제화될 수 있다.
본 명세서에서 "오메가-3 지방산"이라 함은 오메가-3 불포화 지방산(ω-3 unsaturated fatty acid), 오메가-3 고도 불포화 지방산(ω-3 highly unsaturated fatty acid), 고도불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid, PUFA)라고도 지칭되는 것을 모두 포함하며, 도코사헥사엔산(Docosahexaenoic acid, DHA), 에이코사펜타엔산(Eicosapentaenoic aicd, EPA), 아라키돈산(Arachidonic acid, ARA), 도코사펜타엔산(Docosapentaenoic aicd), α-리놀렌산, 및 이들의 혼합물 등을 포함한다. "오메가-3 지방산의 알킬 에스테르"라 함은 오메가-3 지방산에 알킬 기가 에스테르 결합에 의해 결합된 유도체로서, 예를 들어 DHA의 에칠 에스테르, EPA의 에칠 에스테르, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 "오메가-3 지방산의 알킬 에스테르"는 오마코TM(OmacorTM) 또는 로바자TM(LOVAZATM)에 유효성분으로 함유된 통상 "오메가-3-산 에칠 에스테르 90(omega-3-acid ethyl esters 90)"으로 지칭되는 90% 이상의 오메가-3 지방산 에칠 에스테르를 포함한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 치료학적으로 유효한 양의 오메가-3 지방산 또는 오메가-3-산 에칠 에스테르 90을 포함하며, 상기 치료학적으로 유효한 양은 예를 들어, 단위 제형(unit dosage form) 당 약 1,000 mg일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, "스타틴계 약물"이라 함은 심바스타틴(simvastatin) 또는 그의 염(예를 들어, 암모늄염, 나트륨염 등), 아토르바스타틴(atorvasatin) 또는 그의 염(예를 들어, 칼슘염, 나트륨염 등), 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 그의 염(예를 들어, 칼슘염, 나트륨염, 메틸아민염, 아연염, 스트론티움염(strontium salt), 바륨염(barium salt), 카드뮴염(cardmium salt), 세슘염(cesium salt) 등), 로바스타틴(lovastatin) 또는 그의 염(예를 들어, 나트륨염, 암모늄염 등), 피타바스타틴(pitavastatin) 또는 그의 염(예를 들어, 칼슘염, 나트륨염 등), 세리바스타틴(cerivastatin) 또는 그의 염(예를 들어, 나트륨염 등), 플루바스타틴(fluvastatin) 또는 그의 염(예를 들어, 나트륨염 등), 메바스타틴(mevastatin) 또는 그의 염(예를 들어, 나트륨염 등), 프라바스타틴(pravastatin) 또는 그의 염(예를 들어, 나트륨염, 테르트옥틸아민염(tert-octylamine salt) 등) 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 스타틴계 약물은 로수바스타틴 또는 그의 염, 아토르바스타틴 또는 그의 염, 및 피타바스타틴 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 치료학적으로 유효한 양의 스타틴계 약물을 포함하며, 상기 치료학적으로 유효한 양은 공지의 문헌으로부터 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 단위 제형(unit dosage form) 당 로수바스타틴 또는 그의 염은 약 5 mg, 아토르바스타틴 또는 그의 염은 약 5 mg, 피타바스타틴 또는 그의 염은 약 2 mg의 용량으로 함유될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 (a) 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르를 함유하는 젤라틴 캡슐 코어, (b) 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈; 및 부틸 메타크릴레이트와 (2-디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 1:2:1 중량비의 공중합체를 상기 젤라틴 캡슐 코어 상에 코팅하여 형성시킨 제1 코팅층, 및 (c) 스타틴계 약물을 포함하는 코팅액을 상기 제1 코팅층 상에 코팅하여 형성시킨 제2 코팅층을 포함하는, 경구투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 오메가-3 지방산과 스타틴계 약물의 접촉을 근본적으로 차단할 수 있는 다층코팅 형태의 약학 조성물을 설계하기 위하여, 수계 코팅(aqueous coating) 공정의 적용가능성을 검토하였다. 그러나, 오메가-3 지방산을 함유하는 젤라틴 캡슐 코어 상에 스타틴계 약물을 함유하는 약물코팅층을 수계 코팅에 의해 형성시킬 경우(예를 들어 20% 에탄올 수용액을 사용하여 코팅층을 형성시킬 경우), 캡슐 코어 상호간의 점착이 발생되어 코팅 공정을 진행할 수 없었으며, 또한 코팅 공정에서 젤라틴 캡슐 코어의 형태가 변형되는 문제가 발생하였다. 이러한 문제점은 특정 고분자 중합체로 코팅된 방어 코팅층(shield coating layer)를 도입함으로써 해결할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 상기 제1 코팅층의 형성을 위한 고분자 중합체로는 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈; 및 부틸 메타크릴레이트와 (2-디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 1:2:1 중량비의 공중합체[예를 들어, 유드라짓TM E (EudragitTM E), 유드라짓TM E PO (EudragitTM E PO) 등]가 사용된다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 및 부틸 메타크릴레이트와 (2-디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 1:2:1 중량비의 공중합체의 중량비는 1 : 0.8 ∼ 10, 바람직하게는 1 : 1 ∼ 9, 더욱 바람직하게는 약 1 : 4 일 수 있다.
또한, 본 발명자들은 스타틴계 약물과의 상호 적합성(compatibility)이 우수한 코팅제를 다양하게 검색하였으며, 특정 코팅제(즉, 코팅기제)를 사용하여 스타틴계 약물을 함유하는 약물코팅층을 설계할 경우, 우수한 안정성을 달성할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 스타틴계 약물을 포함하는 코팅액은 아토르바스타틴 또는 그의 염; 및 폴리에틸렌글리콜, 소듐 알지네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 코팅제를 물, 에탄올 또는 에탄올 수용액에 용해시켜 얻어진 것일 수 있으며, 상기 코팅제의 함량은 상기 아토르바스타틴 또는 그의 염 1 중량부에 대하여 1 내지 20 중량부의 범위일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 스타틴계 약물을 포함하는 코팅액은 로수바스타틴 또는 그의 염; 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 코팅제를 물, 에탄올 또는 에탄올 수용액에 용해시켜 얻어진 것일 수 있으며, 상기 코팅제의 함량은 상기 로수바스타틴 또는 그의 염 1 중량부에 대하여 1 내지 20 중량부의 범위일 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 상기 스타틴계 약물을 포함하는 코팅액은 피타바스타틴 또는 그의 염; 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈를 물, 에탄올 또는 에탄올 수용액에 용해시켜 얻어진 것일 수 있으며, 상기 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈의 함량은 상기 피타바스타틴 또는 그의 염 1 중량부에 대하여 1 내지 50 중량부의 범위일 수 있다.
또한, 본 발명의 경구투여용 약학 조성물에 있어서, 상기 제2 코팅층은 토코페롤, 디-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 썩시네이트, 및 토코페릴 아세테이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 항산화제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 항산화제의 함량은 상기 스타틴계 약물 1 중량부에 대하여 0.1 내지 1 중량부의 범위일 수 있다. 또한, 필요에 따라, 상기 제2 코팅층은 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 안정화제, 흡착제, pH 조절제, 가소제 등을 추가로 포함할 수 있다. 상기 안정화제는 소듐 바이카보네이트, 산화마그네슘, 칼슘실리케이트, 구연산나트륨, 인산나트륨 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 흡착제는 올레인산나트륨 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 pH 조절제는 수산화나트륨 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 가소제는 트리에틸 시트레이트 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 경구투여용 약학 조성물은 또한 산소 및 수분과의 접촉을 최소화하여 스타틴계 약물의 안정성을 향상시키도록 기능하는, 제3 코팅층을 추가로 포함할 수 있다. 즉, 본 발명의 경구투여용 약학 조성물은 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 부틸 메타크릴레이트와 (2-디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 1:2:1 중량비의 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐알콜과 폴리에틸렌글리콜과의 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 및 폴리비닐알콜로부터 1종 이상 선택된 코팅제를 포함하는 코팅액을 상기 제2 코팅층 상에 코팅하여 형성시킨 제3 코팅층을 추가로 포함할 수 있다. 상기 제3 코팅층 형성을 위한 코팅제의 사용량은 전체 캡슐 중량의 10 중량% 이내, 예를 들어 3 ∼ 5 중량%의 범위가 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 제3 코팅층 형성을 위한 코팅액은 탈크, 카르나우바납, 에틸 바닐린, 산화티탄, 및 산화철로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 차광제; 및/또는 적색 40호 등의 색소를 추가로 포함할 수 있다. 상기 제3 코팅층은 상기 코팅제, 차광제, 및/또는 색소를 적절한 용매, 예를 들어 이소프로필 알코올, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 증류수, 또는 이들의 혼합물에 용해시킨 후, 통상의 코팅방법에 따라 형성시킬 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 로수바스타틴과 코팅물질과의 상호 적합성(compatibility) 평가
로수바스타틴-함유 약물코팅층 형성을 위하여, 다양한 코팅물질(코팅기제 및 계면활성제)와의 상호 적합성을 평가하였다. 표 1에 기재한 코팅물질 2.5 mg을 75% 에탄올 수용액(5 ml)에 용해시키고, 로수바스타틴 0.5 mg을 가하여 완전히 용해시켰다. 또한, 적합성 평가를 위하여 로수바스타틴 0.5 mg을 단독으로 75% 에탄올 수용액(5 ml)에 완전히 용해시켰다. 얻어진 각각의 용액을 50℃에서 24시간 동안 진공건조하여 용매를 완전히 제거하였다. 얻어진 샘플은 가혹조건(온도 60℃ 및 상대습도 85%)에서 보관하면서 시간의 경과에 따라서 유연물질의 발생 정도를 관찰하였다. 상기 유연물질 분석은 HPLC를 이용하여 실시하였으며 그 분석법은 다음과 같다.
<로수바스타틴 분석법>
샘플을 메탄올(25 mL)에 용해한 후 이를 이동상에 2배 희석하여 0.45um 필터를 이용하여 분석 샘플을 제조한다.
<HPLC 분석 조건>
컬럼: C18, 250 x 4.6 mm, 5um
이동상: 아세토니트릴: 0.5% (v/v) 포름산 수용액 = 50:50
유속: 1 mL/min
주입량: 20uL
온도: 40 ℃
파장: 248nm
상기 분석방법에 따라 분석된, 1주 및 3주째에 생성된 유연물질 함량(%)은 다음 표 1과 같다.
표 1
코팅물질 유연물질(%, 1주) 유연물질(%, 3주)
1-1 폴리에틸렌 글리콜 10000 1.5 5.9
1-2 폴록사머 188 5.6 14.8
1-3 폴록사머 407 12 24.3
1-4 크레모포어 1.0 8.9
1-5 폴리비닐피롤리돈 2.7 16.0
1-6 크레모포어 A25 2.5 9.0
1-7 에틸 셀룰로오즈 CP10 0.2 1.0
1-8 에틸 셀룰로오즈 CP45 0 0.01
1-9 소듐 알지네이트 0.6 16.0
1-10 유드라짓 L100 78.7 92.1
1-11 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 0 0
1-12 폴리소르베이트 22 23.2
1-13 솔루톨 HS15 20 22.4
1-14 젤루시어 14/44 9.1 31.5
1-15 폴리비닐알코올 0.5 0.7
비교 로수바스타틴 1.4 5.2
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 로수바스타틴을 가혹 조건에서 보관할 경우, 시간이 경과함에 따라서 점진적으로 유연물질의 발생이 증가하였다. 즉, 1주 동안 가혹조건에서 보관하였을 때 1.4%의 유연물질이 생성되었으며, 3 주 동안 가혹조건에서 보관하였을 때 5.2%의 유연물질이 생성되었다. 그러나, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC), 에틸 셀룰로오즈 및 폴리비닐알코올은 유연물질 발생이 현저하게 억제되어, 우수한 적합성을 나타내었다.
실시예 2. 아토르바스타틴과 코팅물질과의 상호 적합성 평가
아토르바스타틴-함유 약물코팅층 형성을 위하여, 다양한 코팅물질(코팅기제 및 계면활성제)와의 상호 적합성을 평가하였다. 표 2에 기재한 코팅물질 2.5 mg을 75% 에탄올 수용액(5 ml)에 용해시키고, 아토르바스타틴 0.5 mg을 가하여 완전히 용해시켰다. 또한, 적합성 평가를 위하여 아토르바스타틴 0.5 mg을 단독으로 75% 에탄올 수용액(5 ml)에 완전히 용해시켰다. 얻어진 각각의 용액을 50℃에서 24시간 동안 진공건조하여 용매를 완전히 제거하였다. 얻어진 샘플은 가혹조건(온도 60℃ 및 상대습도 85%)에서 보관하면서 시간의 경과에 따라서 유연물질의 발생 정도를 관찰하였다. 상기 유연물질 분석은 HPLC를 이용하여 실시하였으며 그 분석법은 다음과 같다.
<아토르바스타틴 분석법>
샘플을 메탄올(25 mL)에 용해한 후 이를 이동상에 2배 희석하여 0.45um 필터를 이용하여 분석 샘플을 제조한다.
<HPLC 분석 조건>
컬럼: C18, 250 x 4.6 mm, 5um
이동상: 아세토니트릴: 0.5% (v/v) 포름산 수용액 = 50:50
유속: 1 mL/min
주입량: 20uL
온도: 40 ℃
파장: 248nm
상기 분석방법에 따라 분석된, 1주 및 3주째에 생성된 유연물질 함량(%)은 다음 표 2과 같다.
표 2
코팅물질 유연물질(%, 1주) 유연물질(%, 3주)
2-1 폴리에틸렌 글리콜 10000 0 0
2-2 폴록사머 188 23.3 29.4
2-3 폴록사머 407 12.7 16.3
2-4 크레모포어 1.4 2.2
2-5 폴리비닐피롤리돈 3.0 3.4
2-6 크레모포어 A25 14.3 17.7
2-7 에틸 셀룰로오즈 CP10 1.7 0.9
2-8 에틸 셀룰로오즈 CP45 1.2 1.3
2-9 소듐 알지네이트 0.5 0
2-10 유드라짓 L100 98 98
2-11 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 0 0
2-12 폴리소르베이트 30 28.5
2-13 솔루톨 HS15 8.4 9.2
2-14 젤루시어 14/44 - 94.6
2-15 폴리비닐알코올 0.1 0.3
비교 아토르바스타틴 0.3 3.3
상기 표 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 아토르바스타틴을 가혹 조건에서 보관할 경우, 시간이 경과함에 따라서 점진적으로 유연물질의 발생이 증가하였다. 즉, 1주 동안 가혹조건에서 보관하였을 때 0.3%의 유연물질이 생성되었으며, 3 주 동안 가혹조건에서 보관하였을 때 3.3%의 유연물질이 생성되었다. 그러나, 폴리에틸렌글리콜, 소듐 알지네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 및 폴리비닐알코올은 유연물질 발생이 현저하게 억제되어, 우수한 적합성을 나타내었다.
실시예 3. 피타바스타틴과 코팅물질과의 상호 적합성 평가
피타바스타틴-함유 약물코팅층 형성을 위하여, 다양한 코팅물질(코팅기제 및 계면활성제)와의 상호 적합성을 평가하였다. 표 3에 기재한 코팅물질 2.5 mg을 75% 에탄올 수용액(5 ml)에 용해시키고, 피타바스타틴 0.5 mg을 가하여 완전히 용해시켰다. 또한, 적합성 평가를 위하여 피타바스타틴 0.5 mg을 단독으로 75% 에탄올 수용액(5 ml)에 완전히 용해시켰다. 얻어진 각각의 용액을 50℃에서 24시간 동안 진공건조하여 용매를 완전히 제거하였다. 얻어진 샘플은 가혹조건(온도 60℃ 및 상대습도 85%)에서 보관하면서 시간의 경과에 따라서 유연물질의 발생 정도를 관찰하였다. 상기 유연물질 분석은 HPLC를 이용하여 실시하였으며 그 분석법은 다음과 같다.
<피타바스타틴 분석법>
샘플을 메탄올(25 mL)에 용해한 후 이를 이동상에 2배 희석하여 0.45um 필터를 이용하여 분석 샘플을 제조한다.
<HPLC 분석 조건>
컬럼: C18, 250 x 4.6 mm, 5um
이동상: 아세토니트릴: 0.1% (v/v) 트리플루오로아세트산(TFA) 수용액 = 60:40
유속: 1 mL/min
주입량: 20 uL
온도: 40 ℃
파장: 245 nm
상기 분석방법에 따라 분석된, 1주 및 3주째에 생성된 유연물질 함량(%)은 다음 표 3과 같다.
표 3
코팅물질 유연물질(%, 1주) 유연물질(%, 3주)
3-1 폴리에틸렌 글리콜 10000 8.3 13.9
3-2 폴록사머 188 3.6 6.0
3-3 폴록사머 407 12.2 25.7
3-4 크레모포어 A25 7.2 21.7
3-5 에틸 셀룰로오즈 CP45 0.2 0.4
3-6 소듐 알지네이트 0 0.5
3-7 유드라짓 L100 88 85
3-8 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 0.5 0.1
3-9 폴리비닐피롤리돈 2.5 28.5
3-10 폴리비닐알코올 0.2 0.5
비교 피타바스타틴 0.1 0.2
상기 표 3의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 피타바스타틴을 가혹 조건에서 보관할 경우, 시간이 경과함에 따라서 점진적으로 유연물질의 발생이 증가하였다. 즉, 1주 동안 가혹조건에서 보관하였을 때 0.1%의 유연물질이 생성되었으며, 3 주 동안 가혹조건에서 보관하였을 때 0.2%의 유연물질이 생성되었다. 그러나, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈는 유연물질 발생이 현저하게 억제되어, 우수한 적합성을 나타내었다.
실시예 4. 방어 코팅층의 평가
실시예 1 내지 3의 결과로부터, 스타틴계 약물의 코팅액을 제조하여 오메가-3 지방산을 함유하는 젤라틴 캡슐 코어 상에 수계 코팅을 실시하였다. 그러나, 수계 코팅 과정에서 젤라틴 캡슐 코어 간에 상호 점착이 발생하였고, 또한 코팅 수행 온도에서 캡슐의 모양이 변형되어 코팅층을 형성할 수 없었다. 이에 젤라틴 캡슐 코어에 다양한 코팅 물질을 사용하여 방어 코팅층(shield coating layer)을 제조 및 평가하였다. 상대적으로 물성이 우수한 코팅물질들, 즉 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오스, 유드라짓 E 100, 유드라짓 E PO, 또는 이들의 조합물을 방어 코팅층으로서 도입하여 다층코팅 형태의 캡슐제를 제조하여 물성(붕해성 및 안정성)을 평가하였다.
1. 다층코팅 형태의 캡슐제의 제조
(1) 오메가-3-산 에칠 에스테르를 함유하는 젤라틴 캡슐 코어의 제조
오메가-3-산 에칠 에스테르를 1 뱃치(batch) 기준 1000 g를 젤라틴, 수분, 및 글리세린로 구성된 젤라틴 피막에 충진한 후, 40℃에서 72시간 건조하여 피막에 존재하는 수분을 제거하여 젤라틴 캡슐 코어를 제조하였다. 얻어진 캡슐 코어 당(즉, 1 캡슐 당) 오메가-산-에칠 에스테르의 함량은 1000 mg이며, 캡슐 중 젤라틴의 함량은 293 mg이고, 글리세린의 함량은 135 mg로서, 각 캡슐의 총 중량은 1428 mg(1 capsule 기준)이었다.
상기 캡슐 코어 상에 하기 표 4의 성분 및 함량에 따라 제1 코팅층 내지 제3 코팅층을 각각 형성시켰다. 표 4의 함량은 단위 캡슐당 mg 함량을 나타낸다.
(2) 제1 코팅층(방어 코팅층)의 형성
하기 표 4에 기재한 코팅물질 각각을 75% 에탄올 수용액(300 ml)에 용해시켜 코팅액을 제조하였다. 상기 (1)에서 제조한 젤라틴 캡슐 코어를 팬 코팅기(pan coating machine)에 넣고, 각각의 코팅액을 분사하면서 코팅을 수행하였다. 상기 코팅 조건은 다음과 같다:
<코팅 조건>
- 코팅팬 속도 10±2 rpm
- 급기팬 속도 1200±200 rpm
- 배기팬 속도 2000±200 rpm
- 급기온도 30±3 ℃
- 배기온도 28±3 ℃
- 코팅액 분사속도 20±5 mL/min
코팅액 분사가 완료된 후 잔류용매 제거를 하기 위해 코팅기 안에서 1시간 동안 추가로 건조하였다.
(3) 제2 코팅층 및 제3 코팅층의 형성
아토르바스타틴 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC)를 20% 에탄올 수용액(500 ml)에 용해시켜 코팅액을 각각 제조하였다. 제1 코팅층을 형성시킨 캡슐제를 팬 코팅기(pan coating machine)에 넣고, 각각의 코팅액을 분사하면서 코팅을 수행하였다(제2 코팅층). 상기 코팅 조건은 다음과 같다:
<코팅 조건>
- 코팅팬 속도 10±2 rpm
- 급기팬 속도 1200±200 rpm
- 배기팬 속도 2000±200 rpm
- 급기온도 30±3 ℃
- 배기온도 28±3 ℃
- 코팅액 분사속도 10±5 mL/min
히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC) (실시예 4-7의 경우에는, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 및 유드라짓 E PO)를 50% 에탄올 수용액(500 ml)에 용해시켜 코팅액을 제조하였다. 제2 코팅층을 형성시킨 캡슐제를 팬 코팅기(pan coating machine)에 넣고, 각각의 코팅액을 분사하면서 코팅을 수행하였다(제3 코팅층). 상기 코팅 조건은 다음과 같다:
<코팅 조건>
- 코팅팬 속도 10±2 rpm
- 급기팬 속도 1200±200 rpm
- 배기팬 속도 2000±200 rpm
- 급기온도 28±3 ℃
- 배기온도 30±3 ℃
- 코팅액 분사속도 20±5 mL/min
표 4
성분 비교예 실시예
4-1 4-2 4-1 4-2 4-3 4-4 4-5 4-6 4-7
제1코팅층 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 30 - 15 10 6 3 6 6 15
에틸 셀룰로오즈 - 30 - - - - - -
유드라짓 E PO - - 15 20 24 27 - 24 15
유드라짓 E 100 - - - - - - 24 - -
제2코팅층 아토르바스타틴 5 5 5 5 5 5 5 5 5
히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 25 25 25 25 25 25 25 50 25
제3코팅층 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 20 20 20 20 20 20 20 12.5 10
유드라짓 E PO - - - - - - - - 10
2. 다층코팅 형태의 캡슐제에 대한 붕해도 및 안정성 평가
(1) 붕해도 평가
대한약전 일반시험법 붕해시험법에 의거하여 37℃의 pH 1.2 수용액 중에서, 붕해 시간을 측정하였다. 비교를 위하여, 상업적으로 판매되는 오메가-3-산 에칠에스테르 90 캡슐제(오마코TM(OmacorTM))의 붕해 시간을 동일한 조건에서 측정하였다. 그 결과는 다음 표 5와 같다.
표 5
붕해 시간
오마코TM(OmacorTM) 6 - 7 분
비교예 4-1 7 - 8 분
비교예 4-2 30 분 이상
실시예 4-1 7 - 8 분
실시예 4-2 7 - 8 분
실시예 4-3 7 - 9 분
실시예 4-4 7 - 8 분
실시예 4-5 8 분
실시예 4-6 8 분
실시예 4-7 7 - 8 분
표 5의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 비교예 4-1 및 실시예 4-1 내지 4-7의 정제는 모두 대조 제제((오마코TM(OmacorTM))와 유사한 붕해 시간을 나타내었다. 그러나, 에틸 셀룰로오즈가 제1 코팅층에 사용된 경우에는 붕해 시간이 현저하게 지연되어, 경구투여 시 위장관 내에서 흡수 패턴에 유의성 있는 영향을 미칠 것으로 평가되었다.
(2) 안정성 평가
상기에서 제조한 다층코팅 형태의 캡슐제를 가속 조건(온도: 40℃, 상대습도: 75%)에서 6개월 동안 보관한 후, 유연물질 발생 및 함량변화를 고속액체크로마토그래피법으로 분석하였다. 그 결과는 다음 표 6과 같다.
표 6
비교예 실시예
4-1 4-2 4-1 4-2 4-3 4-4 4-5 4-6 4-7
초기 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
1 개월 0.7 0.3 0.3 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
3 개월 2.1 0.4 0.3 0.3 0.2 0.3 0.3 0.3 0.3
6 개월 5.3 0.7 0.6 0.5 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
표 6의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC)만이 제1 코팅층에 사용된 경우에는 유연 물질이 다량으로 생성되었다.
따라서, 표 5 및 표 6의 결과로부터, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈와 유드라짓 E 100 또는 유드라짓 E PO의 혼합물, 즉 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 및 부틸 메타크릴레이트와 (2-디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 1:2:1 중량비의 공중합체의 혼합물을 사용하여 방어 코팅층을 형성하는 것이 붕해도 및 안정성 측면에서 특히 적합함을 알 수 있다.
실시예 5. 오메가-3-산 에칠 에스테르 및 아토르바스타틴을 함유하는 다층코팅 형태의 조성물의 제조
하기 표 7의 코팅층의 성분 및 함량에 따라, 오메가-3-산 에칠 에스테르 및 아토르바스타틴을 함유하는 다층코팅 형태의 조성물을 제조하였다. 표 7의 함량은 얻어진 1 캡슐당 mg을 나타낸다. 상기 다층 코팅형 조성물은 실시예 4의 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 단, 제2 코팅층 형성을 위한 코팅액은 안정화제(소듐 바이카보네이트, 산화마그네슘, 칼슘실리케이트, 구연산나트륨, 인산나트륨 등), 흡착제(올레인산나트륨 등), pH 조절제(수산화나트륨 등)을 추가로 용해시켜 제조하였다. 또한, 제3 코팅층 형성을 위한 코팅액은 색소(적색 40호)을 추가로 용해시켜 제조하였다.
표 7
코팅물질 5-1 5-2 5-3 5-4 5-5 5-6 5-7
제1 코팅층 HPMC 6 6 6 6 6 6 6
유드라짓 E PO 24 24 24 24 24 24 24
제2 코팅층 아토르바스타틴 5 5 5 5 5 5 5
HPMC 50 50 50 50 50 50 50
소듐 바이카보네이트 5 - - - - - -
산화마그네슘 - 2.5 - - - - -
구연산나트륨 - - 5 - - - -
인산나트륨 - - - 5 - - -
칼슘실리케이트 - - - - 1 - -
올레인산나트륨 - - - - - 5 -
수산화나트륨 - - - - - - 2.5
제3 코팅층 HPMC 24 24 24 24 24 24 24
유드라짓 E PO 6 6 6 6 6 6 6
적색 40호 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
실시예 6. 오메가-3-산 에칠 에스테르 및 로수바스타틴을 함유하는 다층코팅 형태의 조성물의 제조
하기 표 8의 코팅층의 성분 및 함량에 따라, 오메가-3-산 에칠 에스테르 및 로수바스타틴을 함유하는 다층코팅 형태의 조성물을 제조하였다. 표 8의 함량은 얻어진 1 캡슐당 mg을 나타낸다.
실시예 4의 1. (1) 및 (2)와 동일한 방법으로 오메가-3-산 에칠 에스테르 1000 mg을 함유하는 젤라틴 캡슐 코어를 제조하고, 젤라틴 캡슐 코어 상에 방어 코팅층을 형성시켰다(제1 코팅층). 로수바스타틴 및 코팅제(히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC), 에틸 셀룰로오즈, 또는 폴리비닐알코올)을 20% 에탄올 수용액(500 ml)에 용해시켜 코팅액을 각각 제조하였다. 실시예 6-4 내지 6-6은 항산화제로서 디-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 썩시네이트(TPGS)를 추가로 용해시켜 코팅액을 제조하였다. 또한, 실시예 6-7 및 6-8은 안정화제(구연산나트륨 등), pH 조절제(수산화나트륨 등)을 추가로 용해시켜 코팅액을 제조하였다. 제1 코팅층을 형성시킨 캡슐제를 팬 코팅기(pan coating machine)에 넣고, 각각의 코팅액을 분사하면서 코팅을 수행하였다(제2 코팅층). 상기 코팅 조건은 다음과 같다:
<코팅 조건>
- 코팅팬 속도 10±2 rpm
- 급기팬 속도 1200±200 rpm
- 배기팬 속도 2000±200 rpm
- 급기온도 30±3 ℃
- 배기온도 28±3 ℃
- 코팅액 분사속도 10±5 mL/min
차광제와 함께, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC), 유드라짓 E PO 또는 폴리비닐 아세테이트(PVAc)를 50% 에탄올 수용액(500 ml)에 용해시켜 코팅액을 제조하였다. 제2 코팅층을 형성시킨 캡슐제를 팬 코팅기(pan coating machine)에 넣고, 각각의 코팅액을 분사하면서 코팅을 수행하였다(제3 코팅층). 상기 코팅 조건은 다음과 같다:
<코팅 조건>
- 코팅팬 속도 10±2 rpm
- 급기팬 속도 1200±200 rpm
- 배기팬 속도 2000±200 rpm
- 급기온도 28±3 ℃
- 배기온도 30±3 ℃
- 코팅액 분사속도 20±5 mL/min
표 8
코팅물질 6-1 6-2 6-3 6-4 6-5 6-6 6-7 6-8
제1 코팅층 HPMC 6 6 6 6 6 6 6 6
유드라짓 E PO 24 24 24 24 24 24 24 24
제2 코팅층 로수바스타틴 5 5 5 5 5 5 5 5
HPMC 50 - - 50 - 50 50 50
에틸 셀룰로오즈 - 50 - - 50 - - -
폴리비닐알코올 - - 50 - - - - -
TPGS - - - 5 5 5 - -
구연산나트륨 - - - - - - 5 -
수산화나트륨 - - - - - - - 2.5
제3 코팅층 산화티탄 20 20 20 20 20 20 - -
HPMC 50 50 50 50 50 - 24 24
PVAc - - - - - 50 - -
유드라짓 E PO - - - - - - 6 6
실시예 7. 오메가-3-산 에칠 에스테르 및 피타바스타틴을 함유하는 다층코팅 형태의 조성물의 제조
하기 표 9의 코팅층의 성분 및 함량에 따라, 오메가-3-산 에칠 에스테르 및 피타바스타틴을 함유하는 다층코팅 형태의 조성물을 제조하였다. 표 9의 함량은 얻어진 1 캡슐당 mg을 나타낸다.
실시예 4의 1. (1) 및 (2)와 동일한 방법으로 오메가-3-산 에칠 에스테르 1000 mg을 함유하는 젤라틴 캡슐 코어를 제조하고, 젤라틴 캡슐 코어 상에 방어 코팅층을 형성시켰다(제1 코팅층). 피타바스타틴 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC)를 20% 에탄올 수용액(500 ml)에 용해시켜 코팅액을 각각 제조하였다. 실시예 7-2 및 7-3은 항산화제로서 디-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 썩시네이트(TPGS)를 추가로 용해시켜 코팅액을 제조하였다. 또한, 실시예 7-4 내지 7-6은 안정화제(소듐 바이카보네이트 등), 흡착제(올레인산나트륨 등)를 추가로 용해시켜 코팅액을 제조하였다. 제1 코팅층을 형성시킨 캡슐제를 팬 코팅기(pan coating machine)에 넣고, 각각의 코팅액을 분사하면서 코팅을 수행하였다(제2 코팅층). 상기 코팅 조건은 다음과 같다:
<코팅 조건>
- 코팅팬 속도 10±2 rpm
- 급기팬 속도 1200±200 rpm
- 배기팬 속도 2000±200 rpm
- 급기온도 30±3 ℃
- 배기온도 28±3 ℃
- 코팅액 분사속도 10±5 mL/min
차광제와 함께, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC), 유드라짓 E PO 또는 폴리비닐 아세테이트(PVAc)를 50% 에탄올 수용액(500 ml)에 용해시켜 코팅액을 제조하였다. 제2 코팅층을 형성시킨 캡슐제를 팬 코팅기(pan coating machine)에 넣고, 각각의 코팅액을 분사하면서 코팅을 수행하였다(제3 코팅층). 상기 코팅 조건은 다음과 같다:
<코팅 조건>
- 코팅팬 속도 10±2 rpm
- 급기팬 속도 1200±200 rpm
- 배기팬 속도 2000±200 rpm
- 급기온도 28±3 ℃
- 배기온도 30±3 ℃
- 코팅액 분사속도 20±5 mL/min
표 9
코팅물질 7-1 7-2 7-3 7-4 7-5 7-6
제1 코팅층 HPMC 6 6 6 6 6 6
유드라짓 E PO 24 24 24 24 24 24
제2 코팅층 피타바스타틴 2 2 2 2 2 2
HPMC 20 20 20 20 20 20
TPGS - 5 5 - - -
소듐 바이카보네이트 - - - 2.5 - -
산화마그네슘 - - - - 1 -
올레인산나트륨 - - - - - 2.5
제3 코팅층 산화티탄 20 20 20 - - -
HPMC 50 50 - 24 24 24
PVAc - - 50 - - -
유드라짓 E PO - - - 6 6 6

Claims (14)

  1. (a) 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르를 함유하는 젤라틴 캡슐 코어,
    (b) 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈; 및 부틸 메타크릴레이트와 (2-디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 1:2:1 중량비의 공중합체를 상기 젤라틴 캡슐 코어 상에 코팅하여 형성시킨 제1 코팅층, 및
    (c) 스타틴계 약물을 포함하는 코팅액을 상기 제1 코팅층 상에 코팅하여 형성시킨 제2 코팅층
    을 포함하는, 경구투여용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 오메가-3 지방산의 알킬 에스테르가 오메가-3 지방산의 에칠 에스테르인 것을 특징으로 하는 경구투여용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1 코팅층 중의 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 및 부틸 메타크릴레이트와 (2-디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 1:2:1 중량비의 공중합체의 중량비가 1 : 0.8 ∼ 10 인 것을 특징으로 하는 경구투여용 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 제1 코팅층 중의 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 및 부틸 메타크릴레이트와 (2-디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 1:2:1 중량비의 공중합체의 중량비가 1 : 1 ∼ 9 인 것을 특징으로 하는 경구투여용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 스타틴계 약물을 포함하는 코팅액이 아토르바스타틴 또는 그의 염; 및 폴리에틸렌글리콜, 소듐 알지네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 코팅제를 물, 에탄올 또는 에탄올 수용액에 용해시켜 얻어진 것임을 특징으로 하는 경구투여용 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 코팅제의 함량이 상기 아토르바스타틴 또는 그의 염 1 중량부에 대하여 1 내지 20 중량부의 범위인 것을 특징으로 하는 경구투여용 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 스타틴계 약물을 포함하는 코팅액이 로수바스타틴 또는 그의 염; 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 코팅제를 물, 에탄올 또는 에탄올 수용액에 용해시켜 얻어진 것임을 특징으로 하는 경구투여용 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 코팅제의 함량이 상기 로수바스타틴 또는 그의 염 1 중량부에 대하여 1 내지 20 중량부의 범위인 것을 특징으로 하는 경구투여용 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 스타틴계 약물을 포함하는 코팅액이 피타바스타틴 또는 그의 염; 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈를 물, 에탄올 또는 에탄올 수용액에 용해시켜 얻어진 것임을 특징으로 하는 경구투여용 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈의 함량이 상기 피타바스타틴 또는 그의 염 1 중량부에 대하여 1 내지 50 중량부의 범위인 것을 특징으로 하는 경구투여용 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 제2 코팅층이 토코페롤, 디-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 썩시네이트, 및 토코페릴 아세테이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 항산화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 항산화제의 함량이 상기 스타틴계 약물 1 중량부에 대하여 0.1 내지 1 중량부의 범위인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 부틸 메타크릴레이트와 (2-디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 1:2:1 중량비의 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐알콜과 폴리에틸렌글리콜과의 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 및 폴리비닐알콜로부터 1종 이상 선택된 코팅제를 포함하는 코팅액을 상기 제2 코팅층 상에 코팅하여 형성시킨 제3 코팅층을 추가로 포함하는, 경구투여용 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 제3 코팅층 형성을 위한 코팅액이 탈크, 카르나우바납, 에틸 바닐린, 산화티탄, 및 산화철로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 차광제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약학 조성물.
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