WO2014088385A1 - Composición farmacéutica estable para el tratamiento de osteoporosis - Google Patents

Composición farmacéutica estable para el tratamiento de osteoporosis Download PDF

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Alejandro REYES SANTIAGO
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Definitions

  • the present invention relates to stable compositions comprising therapeutically effective doses of risedronate and cholecalciferol useful for inhibiting bone resorption, particularly osteoporosis.
  • Bone resorption causes bone mass reduction, causing diseases such as postmenopausal osteoporosis, osteoporosis in men, glucocorticoid-induced osteoporosis and Paget's disease (involves abnormal destruction and regeneration of the bone, which causes deformity), among others.
  • diseases such as postmenopausal osteoporosis, osteoporosis in men, glucocorticoid-induced osteoporosis and Paget's disease (involves abnormal destruction and regeneration of the bone, which causes deformity), among others.
  • the onset of osteoporosis increases with age, so there are major complications associated with bone fracture, as well as higher medical costs.
  • drugs whose active ingredient is a bisphosphonate are used which inhibits bone resorption.
  • the bisphosphonates used include salts of alendronic, pamidronic, risedronic, ibandronic and zolendronic acids.
  • vitamin D increases calcium absorption in the small intestine, plays an important role in differentiation cell in the bones and in the generation of bone matrix of high quality in osteoblasts. It is important to maintain appropriate levels of vitamin D or its metabolites in the blood to improve bone metabolism as a therapeutic effect against osteoporosis.
  • the active form of vitamin D3 is chemically unstable at temperature, oxygen and light, so it requires cooling, protection against light and replacement of 02 with an inert gas. It is an unsaponifiable heterolipid of the group of steroids, the active forms of Vitamin D3 is 1a-hydroxycholecalciferol, 1a, 25-dihydroxy-cholecalciferol or 1a, 24-dihydroxycholecalciferol, also called calcitriol, which is synthesized in the kidneys from of the circulating form in the blood 25-hydroxycholecalciferol or calcidiol which in turn is formed in the liver from vitamin D3. Its function is to increase the absorption of calcium and phosphorus in the intestine, induce the formation of osteoclasts for bone resorption (increases the concentration of calcium in the blood) and reduce the production of parathyroid hormone (PTH).
  • PTH parathyroid hormone
  • Rishedronate is a pyridinyl bisphosphonate that binds to bone hydroxyapatite and inhibits osteoclast-mediated bone resorption, increases bone mass and skeletal biomechanical resistance in a dose-dependent manner. Its activity was confirmed by measurements with biochemical markers of bone remodeling.
  • risedronate The absorption of risedronate is relatively rapid after administering an oral dose (Tmax. ⁇ 1 hour), and its rate is independent of the dose (single dose of 2.5 to 30 mg; multiple doses of 2.5 to 5 mg daily, and up to 50 mg weekly). It has an average oral bioavailability of 0.63%, and is reduced with food, it is similar in both men and women.
  • the average volume of distribution in the steady state is 6.3 L / kg in humans.
  • the binding to human plasma proteins is 24%. There is no evidence of systemic metabolism of risedronate sodium.
  • Half of the absorbed dose is excreted in the urine in the first 24 hours, and 85% of an intravenous dose is recovered in the urine after 28 days.
  • risedronate and vitamin D are described in the state of the art, such as application MX / a / 2012/002786, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT INCLUDE BIOPHOSPHONATE AND COLECALCIPHEROL DERIVATIVES IN HIGH DOSE; discloses a pharmaceutical composition to avoid or treat osteoporosis, to be administered once a month, the pharmaceutical composition comprises risedronic acid (or its salt) and cholecalciferol, in a high dose.
  • the composition comprises.
  • compositions and methods for preventing, inhibiting, reducing or treating conditions and diseases associated with abnormal bone resorption in mammals are described, for example, osteoporosis;
  • the embodiments of the compositions of the invention comprise a pharmaceutically effective amount of alendronate and vitamin D3 suitable for dosing once a week;
  • the compositions and methods of the invention provide vitamin D nutrition during bisphosphonate treatment, to facilitate normal bone formation and mineralization, while minimizing the occurrence of complications associated with vitamin D insufficiency, or the potential for the same, such as hypocalcemia and osteomalacia;
  • Methods for manufacturing compositions of the present invention, for measuring the stability and degradation of these compositions, and for measuring levels of vitamin D in blood plasma are also described.
  • the drug Actonel Plus Ca & D comprises tablets with an enteric coating containing 35 mg of risedronate, and effervecent granules containing 1 g of Calcium Carbonate and 880 Ul of vitamin D3.
  • the tablets comprise Lactose monohydrate, Microcrystalline cellulose, Crospovidone A, magnesium stearate;
  • the enteric shell comprises: Hypromellose, Macrogol, Hydroxypropylcellulose, silicon dioxide, Titanium (E171), yellow and red iron oxide (E172); and effervescent granules comprise: anhydrous Citric acid, Malic acid, Gluconolactone, Maltodextrin, Sodium cyclamate, Sodium saccharin, Sorbitol E420, Mannitol E421; it also includes other excipients such as Dextrin, acacia, natural lemon oil, lime aroma; rice starch, potassium carbonate, tocopherol, hydrogenated soybean oil, gelatin, sucrose, corn oil.
  • Actonel is administered in the treatment of postmenopausal osteoporosis, to reduce the risk of vertebral fractures. It is only for use in patients evaluated for whom it is considered that the amount of calcium and vitamin D3 included provides the appropriate supplement thereof.
  • the weekly unit of Actonel Plus Ca & D consists of 1 tablet coated with 35 mg of risonato and 6 sachets of calcium and vitamin D3.
  • the recommended dose in adults is a 35 mg tablet of risedronate the first day followed the next day with 1 sachet of calcium, vitamin D3 and one more daily for 6 days. This 7-day sequence is repeated every week.
  • the absorption of risedronate sodium is affected by food, therefore to ensure adequate absorption, patients should take the tablet before breakfast: at least 30 minutes before the first food, medication or drinks (except water) of the day.
  • the tablet should be swallowed whole and not aspirated or chewed.
  • patients should not lie down for 30 minutes after taking the pill and standing.
  • the sachet of calcium and vitamin D3 should be taken every day for 6 days per week, starting the day after taking the risedronate tablet. The contents of the sachet are poured into a glass of water, shake and drink it immediately.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions comprising the combination of active ingredients in a single dose in order to increase patient compliance for the treatment of diseases and conditions associated with abnormal bone resorption.
  • the combination includes a calcium salt, vitamin D and risedronate or pharmaceutically acceptable salt, derivative or hydrate thereof.
  • a second object of the invention is to provide shielding to Vitamin D3, by treating Vitamin D3 powder to increase its stability by using suitable excipients containing antioxidants and an enteric coating.
  • compositions of the present invention comprise a granulated core containing risedronate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one excipient, which acts as a bone anti-resorption useful in the treatment of osteoporosis; cholecalciferol, Vitamin D3 with a sprayed shield over risedronate granules, a first coating of risedronate granules sprinkled with armored cholecalciferol; pharmaceutically acceptable excipients for making a tablet from risedronate granules sprayed with shielded and coated cholecalciferol; and an enteric coating of the tablet.
  • Said composition comprises 10 to 40% by weight of the composition of risedronic acid or its derivatives, its pharmaceutically acceptable salts, amphiolates and hydrates; from 0.001 to 0.05% by weight of the composition of cholecalciferol, Vitamin D3; from 50 to 80% by weight of the composition of at least one emulsifying agent, from 2 to 6% by weight of the composition of at least one disintegrant, from 2 to 10% by weight of the composition of at least one diluting agent, from 0.1 to 2% by weight of the composition of at least one binding agent, from 0.2 to 0.5% by weight of the composition of a first enteric coating, from 3 to 5% by weight of the composition of a second enteric coating, of 0.25 to 5% by weight of the composition of at least one lubricating agent and the sufficient amount of one or more solvents or solvent mixture as dissolution medium.
  • the diluent agent is selected from the group comprising cellulose PH 102, microcrystalline cellulose PH 101, Ludipress, Prosolv 90;
  • the disintegrating agent is selected from the group comprising croscarmellose sodium, crospovidone, and sodium starch glycolate;
  • the binding agent is selected from the group consisting of polyvinyl K 30, polyvinyl PK 90, copovidone, hydroxypropyl methylcellulose, ethyl cellulose;
  • the emulsifying agent is selected from the group comprising Phosal 50 PG, phosphatidylcholine in soy lecithin, propylene glycol, sunflower monodiglycerides and ascorbyl palmitate;
  • the composition of an enteric coating comprises is selected from NS Enteric and sodium alginate, acryleze, methacrylic acid copolymer, sureteric, polymethacrylates, triethylcitrate, triacetin and polyethylene glycol; and the solvents are selected from purified
  • the composition of the risedronate granulate comprises Risedronate sodium, a disintegrant selected from the group comprising croscarmellose sodium, microcrystalline cellulose and povidone K30.
  • the cholecalciferol shield comprises an emulsifier selected from the group comprising Phosal, Phosphatidylcholine in soy lecithin, propylene glycol, sunflower monodiglycerides and ascorbyl palmitate and ethanol as solvent. This solution is sprayed on the sodium Risedronate granulate, and then coated with a suspension of a NS Enteric coating.
  • the tablet additionally comprises one or more of the following excipients selected from croscarmellose sodium, microcrystalline cellulose, povidone K30, Phosal and NS Enteric and lubricating agent such as magnesium stearate.
  • the coating consists of a methacrylic acid copolymer (in Acryleze), which provides the gastro-resistance product
  • compositions object of the present invention are shown in the following tables.
  • compositions described above are prepared by the procedure described below for the composition of Table 1: PREPARATION OF COMPOSITION OF GRANULATE:
  • NUCLEUS FORMATION Screen sieve No. 20 microcrystalline cellulose PH 102, croscarmellose sodium and mix with granulate step 6 for 5 minutes. Lubricate with magnesium stearate previously sieved by mesh No. 30, for 3 minutes.
  • the product complies with the gastro-resistance stage, as it has an enteric coating layer to protect the mucous membranes by passing through the gastrointestinal system DISSOLUTION Buffering stage
  • Vitamin D3 shows a slight decrease (5.96%) in the Assessment through the four weeks in which it was subjected to different conditions, with this it is concluded that vitamin D3 was stabilized with the proposed manufacturing process. On the other hand it is verified that with the formulation it complies with the specifications of Dissolution in acid stage and buffer stage.
  • Vitamin D3 helps absorption calcium, this is achieved in a single pharmaceutical form that contains both active ingredients, in a formulation that stabilizes Vitamin D3, since it is chemically unstable in the environment.
  • Sodium Risedronate is a soluble, but impermeable product, a solubilizing agent that acts as a transmembrane carrier that increases the low bioavailability of sodium Risedronate is added to the product, which will allow pharmacological effects in less time than products on the market
  • the tests that were carried out on the product demonstrate that vitamin D3 is stabilized without modifying the stability of sodium Risedronate, pharmacopoeial specifications of dissolution for sodium Risedronate are met, in which a gastro-resistance test is performed to ensure that it does not enter in contact with the mucous membranes as it causes severe irritation, and in the buffer stage it is shown that the product is bioavailable in less than 30 minutes, this to ensure that you will not have problems in dissolving Risedronate to be in the intestine, place where absorption will take place.
  • the pharmaceutical composition of Sodium Risedronate / Vitamin D3 offers a comprehensive treatment for Osteoporosis problems in which it is intended to improve the bioavailability of both active ingredients to have a pharmacological effect in less time.
  • Vitamin D3 manages to increase its stability, since the mixture of emulsifying, antimicrobial and antioxidant agents provide various functions that help maintain stability, according to the results obtained, the assessment of Vitamin D3 is constant throughout the period in which it regularly degrades.
  • the components of the pharmaceutical formulation also increases the bioavailability of risedronate sodium, so Phosal 50 PG provides a phosphatidylcholine, a component of cell membranes, which serves as a carrier to aid the absorption of sodium Risedronate.

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Abstract

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que aumentan la biodisponibilidad de risedronato de sodio, y proporciona Vitamina D3 con una mayor estabilidad, dichas composiciones son útiles para inhibir la resorción ósea.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ESTABLE PARA
EL TRATAMIENTO DE OSTEOPOROSIS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones estables que comprenden dosis terapéuticamente efectivas de risedronato y colecalciferol útiles para inhibir la resorción ósea, particularmente la osteoporosis.
ANTECEDENTES La resorción ósea provoca la reducción de masa ósea, causando enfermedades como Osteoporosis postmenopáusica, Osteoporosis en hombres, Osteoporosis inducida por glucocorticoides y la Enfermedad de Paget (involucra destrucción y regeneración anormal del hueso, lo cual causa deformidad), entre otras. La aparición de la osteoporosis se incrementa con la edad por lo cual existen complicaciones mayores asociadas a la fractura de hueso, así como costos médicos mayores. En el tratamiento de la resorción ósea y las enfermedades óseas asociadas se emplean medicamentos cuyo principio activo es un bisfosfonato el cual inhibe la resorción de hueso. Los bisfosfonatos empleados incluyen las sales de los ácidos alendrónico, pamidrónico, risedrónico, ibandrónico y zolendrónico. Se ha reportado que la administración de bisfosfonatos está asociada con hipocalcemia, toda vez que inhiben la resorción de huesos mediada por osteoclastos evitando así la fuga de calcio del hueso, consecuentemente se reduce la concentración de calcio en sangre. La disminución de calcio en la sangre aumenta en forma homostática el nivel de hormona paratiroides en la sangre, siendo esto peligroso para un paciente que recibe terapia para la deficiencia de vitamina D, disfunción de paratiroides, mal funcionamiento renal o enfermedad de Paget, hace necesaria la ingesta apropiada de calcio y vitamina D antes y durante la terapia con bisfosfonatos.
Dado que la terapia con bisfosfonato incrementa el requerimiento de calcio, la absorción de calcio deberá elevarse para lograr un tratamiento efectivo de osteoporosis. Por lo tanto un factor importante es el nivel de vitamina D en la sangre. De acuerdo con lo anterior es recomendable la ingesta de vitamina D durante las terapias con bisfosfonato, típicamente se recomienda una cantidad comprendida entre 400 y 800 Ul. La vitamina D aumenta la absorción de calcio en el intestino delgado, juega un papel importante en la diferenciación celular en los huesos y en la generación de matriz de hueso de alta calidad en los osteoblastos. Es importante mantener niveles apropiados de vitamina D o sus metaboiitos en la sangre para mejorar así el metabolismo de huesos como efecto terapéutico contra la osteoporosis.
La forma activa de vitamina D3 es químicamente inestable a la temperatura, oxigeno y luz, por lo cual requiere de refrigeración, protección contra la luz y sustitución de 02 por un gas inerte. Es un heterolípido insaponificable del grupo de los esteroids, las formas activas de la Vitamina D3 es el 1a- hidroxicolecalciferol, 1a,25 - dihidroxi-colecalciferol o 1 a,24 - dihidroxicolecalciferol, también denominado calcitriol, que se sintetiza en los ríñones a partir de la forma circulante en la sangre 25-hidroxicolecalciferol o calcidiol que a su vez se forma en el hígado a partir de vitamina D3. Su función es la de incrementar la absorción de calcio y fósforo en el intestino, inducir la formación de osteoclastos para la reabsorción ósea (aumenta la concentración de calcio en la sangre) y reducir la producción de hormona paratiroidea (PTH).
El risedronato es un bifosfonato de piridinilo que se une a la hidroxiapatita ósea e inhibe la resorción ósea mediada por osteoclastos, aumenta la masa ósea y la resistencia biomecánica esquelética de manera dependiente de la dosis. Su actividad fue confirmada mediante mediciones con marcadores bioquímicos de remodelado óseo.
La absorción de risedronato es relativamente rápida después de administrar una dosis oral (Tmáx. ~1 hora), y su velocidad es independiente de la dosis (monodosis de 2.5 a 30 mg; dosis múltiples de 2.5 a 5 mg diarios, y hasta 50 mg semanales). Tiene una biodisponibilidad oral media de 0.63%, y se reduce con alimentos, es similar tanto en hombres y mujeres. El volumen de distribución promedio en el estado de equilibrio es de 6.3 L/kg en humanos. La unión a proteínas plasmáticas humanas es del 24%. No existen evidencias de metabolismo sistémico del risedronato sódico. La mitad de la dosis absorbida se excreta con la orina en las primeras 24 horas, y 85% de una dosis endovenosa se recupera en la orina después de 28 días. Está indicado en el tratamiento de Osteoporosis post-menopáusica, Osteoporosis en hombres, Osteoporosis inducida por glucocorticoides, Enfermedad de Paget. Efectos secundarios: Hipersensibilidad conocida a risedronato sódico o a cualquiera de sus excipientes, hipocalcemia, insuficiencia renal grave.
En el estado de la técnica se describen diversas combinaciones que incluyen risedronato y vitamina D, así la solicitud MX/a/2012/002786, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN DERIVADOS BIOFOSFONATO Y COLECALCIFEROL EN ALTA DOSIS; divulga una composición farmacéutica para evitar o tratar osteoporosis, para administrarse una vez al mes, la composición farmacéutica comprende ácido risedrónico (o su sal) y colecalciferol, en una alta dosis. La composición comprende." (a) gránulos que contienen colecalciferol adsorbido en celulosa microcristalina, la cantidad de colecalciferol es de 24,000 a 50,000 Ul; y uno o más excipientes seleccionados de tocoferil acetato, butilhidroxitolueno, y butilhidroxianisol como un primer agente estabilizante; y un aglutinante en etanol o una solución acuosa de etanol, manítol como un segundo agente estabilizante, y ácido risedrónico o su sal.
En la solicitud mexicana PA/a/2004/004807, COMPOSICIONES Y METODOS PARA INHIBIR LA RESORCIÓN OSEA; se describen composiciones y métodos para prevenir, inhibir, reducir o tratar condiciones y enfermedades asociadas con resorción ósea anormal en mamíferos, por ejemplo, osteoporosis; las modalidades de las composiciones de la invención, comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de alendronato y vitamina D3 adecuada para dosificación una vez por semana; las composiciones y los métodos de la invención proveen nutrición de vitamina D durante el tratamiento con bisfosfonato, para facilitar la formación y mineralización normal de hueso, mientras se reduce al mínimo la ocurrencia de las complicaciones asociadas con insuficiencia de vitamina D, o el potencial para las mismas, tales como hipocalcemia y osteomalacia; se describen también métodos para fabricar composiciones de la presente invención, para medir la estabilidad y la degradación de esas composiciones, y para medir los niveles de vitamina D en plasma sanguíneo.
El medicamento Actonel Plus Ca & D comprende tabletas con una cubierta entérica conteniendo 35 mg de risedronato, y granulos efervecentes que contienen 1 g de Carbonato de calcio y 880 Ul de vitamina D3. Las tabletas comprenden monohidrato de Lactosa, Celulosa microcristalin, Crospovidona A, estearato de magnesio; la cubierta entérica comprende: Hipromelosa, Macrogol, Hidroxipropilcelulosa, dióxido de silicio, dióxido de Titanio (E171 ), óxido amarillo y rojo de fierro (E172); y los gránulos efervescentes comprenden: ácido Cítrico anhidro, ácido Málico, Gluconolactona, Maltodextrina, ciclamato de Sodio, Sacarina sódica, Sorbitol E420, Mannitol E421 ; además comprende otros excipientes como Dextrina, acacia, aceite natural de limón, aroma de lima; almidón de arroz, carbonato de potasio, tocoferol, aceite hidrogenadode soya, Gelatina, Sucrosa, aceite de maíz.
Actonel se administra en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, para reducir el riesgo de fracturas vertebrales. Es únicamente para su uso en pacientes evaluados para quien se considera que la cantidad de calcio y vitamina D3 incluido proporciona el suplemento adecuado de los mismos.
La unidad semanal de Actonel Plus Ca & D consta de 1 comprimido recubierto de 35 mg de risonato y 6 sobres de calcio yvitamina D3. La dosis recomendada en adultos es una tableta de 35 mg de risedronato el primer día seguido al día siguiente con 1 bolsita de calcio, vitamina D3 y uno más diariamente durante 6 días. Esta secuencia de 7 días, se repite cada semana. La absorción de risedronato sódico se ve afectada por alimentos, por lo tanto para asegurar la absorción adecuada, los pacientes deben tomar la tableta antes del desayuno: al menos 30 minutos antes del primer alimento, medicamento o bebidas (excepto agua) del día. La tableta debe ser tragada entera y no aspirada o masticada. Para facilitar la entrega de la tableta en el estómago los pacientes no deben acostarse durante 30 minutos después de tomar la pastilla y mantenerse de pie. La bolsita de calcio y vitamina D3 debe ser tomada cada día durante 6 días por semana, comenzando el día después de toma la tableta de risedronato. El contenido de la bolsita se vierte en un vaso de agua, agitar y beberlo inmediatamente.
En la patente de EUA nos. 7,473,684, del 6 enero de 2009, y 8,093,228 del 10 de enero de 2012; ambas denominadas: Formulación de Bifosfonato, se describe un bifosfonato entre ellos el risedronato para el tratamiento de la osteoporosis, el cual se formula con una cantidad de un agente antiespumoso eficaces para reducir la formación de espuma en el estómago, disminuyendo el reflujo reducido y la irritación esofágica logrando así un mayor cumplimiento del paciente.
La solicitud de los EUA no. de serie 2010/0048511 A1. FORMULACIÓN COMPLEJA PARA PREVENIR O TRATAR LA OSTEOPOROSIS QUE COMPRENDE LA DISPERSIÓN SÓLIDA DE VITAMINA D O SUS DERIVADOS Y BIFOSFONATO; se describe una dispersión sólida con vitamina D o un derivado del mismo y un ciclodextrina; y un método para preparar dicha formulación compleja. La formulación compleja puede mantener un nivel terapéutico constante de vitamina D o un derivado de la misma a través de su estabilidad mejorada, al tiempo que mejora el cumplimiento del paciente minimizando molestias y efectos adversos cuando se administra.
La publicación WO2010090614 A1 , FORMULACIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE EL RISEDRONATO, CARBONATO DE CALCIO Y VITAMINA D3 COMBINADO EN UNA SOLA FORMA DE DOSIFICACIÓN; la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprende la combinación de los ingredientes activos en una sola dosis con el fin de aumentar el cumplimiento de los pacientes para el tratamiento de enfermedades y condiciones asociadas con la reabsorción ósea anormal. La combinación incluye una sal de calcio, vitamina D y risedronato o sal farmacéuticamente aceptable, derivado o hidrato del mismo.
Por lo anterior, es plausible contar con una composición que conjunte las bondades del risedronato de sodio y de la vitamina D3, sin que implique los inconvenientes de las composiciones disponibles hasta ahora OBJETO DE LA INVENCIÓN
Es objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que aumenten la biodisponibilidad de risedronato de sodio, puesto que el mismo tiene una absorción muy baja (0.63 %) se propone aumentar la biodisponibilidad del risedronato para tener una menor dosificación con el mismo efecto.
Un segundo objeto de la invención es proporcionar blindaje a la Vitamina D3, mediante un tratamiento a la Vitamina D3 polvo para aumentar su estabilidad mediante el uso de excipientes adecuados conteniendo antioxidantes y un recubrimiento entérico.
Consecuentemente brindar una composición que permita mantener la Vitamina D3 en forma estable mediante un proceso de blindaje con ayuda de excipientes para formar un coprocesado y proveer un portador transmembranal incrementando la biodisponibilidad (mayor al 0.63 %) de Risedronato de sodio y Vitamina D. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un núcleo granulado que contiene risedronato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente, el cual actúa como antirresorcibo de hueso útil en el tratamiento de la osteoporosis; colecalciferol, Vitamina D3 con un blindaje aspersada sobre los gránulos de risedronato, un primer recubrimiento de los granúlos de risedronato aspersados con el colecalciferol blindado; excipientes farmacéuticamente aceptables para la elaboración de una tableta a partir de gránulos de risedronato aspersados con colecalciferol blindado y recubiertos; y un recubrimiento entérico de la tableta. Dicha composición comprende del 10 al 40% en peso de la composición de ácido risedronico o sus derivados, sus sales, anfiolatos e hidratos farmacéuticamente aceptables; del 0.001 al 0.05% en peso de la composición de colecalciferol, Vitamina D3; del 50 al 80% en peso de la composición de al menos un agente emulsificante, del 2 al 6% en peso de la composición de al menos un desintegrante, del 2 al 10% en peso de la composición de al menos un agente diluyente, del 0.1 al 2% en peso de la composición de al menos un agente aglutinante, del 0.2 al 0.5% en peso de la composición de un primer recubrimiento entérico, del 3 al 5% en peso de la composición de un segundo recubrimiento entérico, del 0.25 al 5% en peso de la composición de al menos un agente lubricante y la cantidad suficiente de uno o más disolventes o mezcla de disolventes como medio de disolución.
En donde el agente diluyente es seleccionado del grupo que comprende celulosa PH 102, celulosa microcristalina PH 101 , Ludipress, Prosolv 90; el agente desintegrante es seleccionado del grupo que comprende croscarmelosa de sodio, crospovidona, y glicolato de sodio de almidón; el agente aglutinante es seleccionado del grupo que consiste de polividona K 30, polividino PK 90, copovidona, hidroxipropil-metilcelulosa, etil celulosa; el agente emulsificante es seleccionado del grupo que comprende Phosal 50 PG, fosfatidilcolina en lecitina de soya, propilen glicol, monodigliceridos de girasol y ascorbilpalmitato; la composición de un recubrimiento entérico comprende se selecciona de NS Enteric y alginato de sodio, acril-eze, copolimero de ácido metacrílico, sureteric, polimetacrilatos, trietilcitrato, triacetina y polietilenglicol; y los disolventes son seleccionados de agua purificada, etanol, propanol y mezclas de los mismos.
Preferiblemente la la composición del granulado de risedronato, comprende Risedronato de sodio, un desintegrante seleccionado del grupo que comprende croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y povidona K30. El blindaje del colecalciferol comprende un emulsificante seleccionado del grupo que comprende Phosal, Fosfatidilcolina en lecitina de soya, propilenglicol, monodiglicéridos de girasol y ascorbilpalmitato y etanol como disolvente. Ésta solución se aspersa en el granulado de Risedronato de sodio, y posteriormente se recubre con una suspensión de un recubrimiento de NS Enteric.
La tableta adicionalmente comprende uno o más de los siguientes excipientes seleccionados de croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina, povidona K30, Phosal y NS Enteric y agente lubricante como estearato de magnesio.
El recubrimiento consiste de un Copolímero de ácido metacrílico (en Acryleze), el cual provee al producto de gastrorresistencia
En los cuadros siguientes se muestran ejemplos de las composiciones objeto de la presente invención.
Cuadro 1.
Figure imgf000008_0001
Cuadro 2
Figure imgf000009_0001
Las composiciones arriba descritas son preparadas mediante el procedimiento que describe a continuación para la composición del cuadro 1 : PREPARACIÓN DE LA COMPOSICIÓN DEL GRANULADO:
Pesar, mezclar y granular Risedronato de sodio, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina PH 102 y Polividona K 30 con agua purificada.
Tamizar por malla No. 14 y secar en horno hasta obtener una humedad menor al 3.0 %
ELABORACIÓN DEL BLINDAJE DE VITAMINA D3:
Solubilizar Vitamina D3 en Phosal 50 PG y posteriormente diluir con alcohol etílico, mezclar hasta formar una solución transparente color amarillo.
Introducir el granulado seco de risedronato a un tazón de lecho fluido, impregnar por aspersión la solución de vitamina D3 a temperatura entre 25° a 30°C. RECUBRIMIENTO ENTÉRICO DEL GRANULADO
Preparar una suspensión de NS Enteric en agua purificada al 10% de sólidos, agitar hasta completa incorporación y tamizar por malla No. 50. Aspersar la suspensión anterior en el granulado a una temperatura de 25°C a 35°C, secar el granulado en lecho fluido y tamizar por malla No. 18.
FORMACIÓN DE NÚCLEOS Tamizar por malla No. 20: celulosa microcristalina PH 102, croscarmelosa de sodio y mezclar con el granulado de paso No. 6 durante 5 minutos. Lubricar con estearato de magnesio previamente tamizado por malla No. 30, durante 3 minutos.
Comprimir en punzón hexagonal de 4 mm a 200 mg ± 5 % de peso. RECUBRIMIENTO ENTÉRICO DE LA TABLETA-NUCLEO Y VITAMINA D3 BLINDADA
Preparar una suspensión de recubrimiento con Acryl-eze y trietilcitrato en Agua purificada al 20 % de sólidos. Recubrir las tabletas con la suspensión de Acryl-eze a temperatura de 30°C a 35°C en bombo perforado. Preparar la suspensión de recubrimiento con Opadry FX en Agua purificada al 6.5 % de sólidos.
Recubrir las tabletas con la suspensión de Opadry FX a temperatura de 38°C a 43°C en bombo perforado.
Se realizaron dos pruebas de estabilidad de Vitamina D3 y de Risedronato de sodio, sometiendo a diferentes condiciones las tabletas preparadas según la composición del cuadro 1 as condiciones fueron las siguientes:
40°C/75% HR
30°C/65% HR Ciclado (40°C/75% HR- Refrigeración).
A continuación se presentan los resultados de las pruebas realizadas:
Pruebas:
DISOLUCIÓN Etapa ácida
Figure imgf000011_0001
El producto cumple con la etapa de gastrorresitencia, al tener una capa de recubrimiento entérico para protección de las mucosas por su paso a través del sistema gastrointestinal DISOLUCIÓN Etapa amortiguadora
Figure imgf000012_0001
Se aprecia que el Risedronato de sodio se disuelve rápidamente en medio con pH 6.8 obteniéndose más de 100 % en los primeros 10 minutos. EVALUACIÓN DE LA ESTABILIDAD DE VITAMINA D3
Se sometieron a diferentes condiciones dos lotes de la composición para evaluar la| estabilidad de la Vitamina D3, así como Risedronato de sodio, las condiciones fueron las siguientes: 30°C/65% HR, 40°C/75 % HR y Ciclado 40°C/75 % HR-Refrigeración (2°C-8°C), las muestras se sometieron durante 4 semanas y de las cuales se obtuvieron los siguientes resultados.
Resultados de prueba 1
Figure imgf000012_0002
Resultados de prueba 2
Figure imgf000013_0001
EVALUACIÓN DE LA ESTABILIDAD DE RISEDRONATO DE SODIO
Figure imgf000013_0002
Se observa que la Vitamina D3 muestra una ligera disminución (5.96 %) en la Valoración a través de las cuatro semanas en las que se sometió a diferentes condiciones, con esto se concluye que la vitamina D3 se logró estabilizar con el proceso de fabricación propuesto. Por otro lado se comprueba que con la formulación cumple con las especificaciones de Disolución en etapa ácida y etapa amortiguadora.
El objetivo de la combinación de Risedronato de sodio y Vitamina D3 busca una relación sinérgica para el tratamiento de Osteoporosis, el Risedronato de sodio inhibe la resorción ósea y se preserva la actividad osteoblástica y la mineralización ósea por otro lado la Vitamina D3 ayuda a la absorción de calcio, esto se logra en una sola forma farmacéutica que contiene ambos principios activos, en una formulación que logra estabilizar la Vitamina D3, puesto que es químicamente inestable en medio ambiente. El Risedronato de sodio es un producto soluble, pero impermeable, en el producto se adiciona un agente solubilizante que actúa como acarreador transmembranal que aumenta la baja biodisponibilidad que tiene el Risedronato de sodio, lo cual va a permitir tener efectos farmacológicos en menor tiempo que los productos en mercado. Las pruebas que se realizaron al producto demuestran que se logra estabilizar la vitamina D3 sin modificar la estabilidad de Risedronato de sodio, se cumplen especificaciones farmacopeicas de disolución para Risedronato de sodio, en la cual se realiza una prueba de gastrorresistencia para asegurar que éste no entra en contacto con las mucosas ya que causa severa irritación, y en la etapa amortiguadora se demuestra que el producto se encuentra biodisponible en menos de 30 minutos, esto para asegurar que no va a tener problemas en la disolución del Risedronato al estar en el intestino, lugar donde se va llevar cabo la absorción.
En conclusión la composición farmacéutica de Risedronato de sodio/Vitamina D3 ofrece un tratamiento integral para los problemas de Osteoporosis en la cual se pretende mejorar la biodisponibilidad de ambos principios activo para tener un efecto farmacológico en menor tiempo.
El blindaje de la Vitamina D3 logra aumentar la estabilidad de la misma, toda vez que la mezcla de los agentes emulsificantes, antimicrobianos y antioxidantes aportan diversas funciones que le ayudan a mantener la estabilidad, de acuerdo a los resultados obtenidos la valoración de Vitamina D3 es constante a lo largo del periodo en que regularmente se degrada. Los componentes de la formulación farmacéutica también aumenta la biodisponibilidad de risedronato de sodio, así el Phosal 50 PG aporta un fosfatidilcolina, componente de las membranas celulares por lo cual sirve como acarreador para ayudar a la absorción de Risedronato de sodio.

Claims

REIVINDICACIONES
1. - Una composición farmacéutica estable que comprenden dosis terapéuticamente efectivas de risedronato y colecalciferol útiles para inhibir la resorción ósea, caracterizada porque comprende un núcleo granulado que contiene risedronato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente; colecalciferol, Vitamina D3 con un blindaje asperjada sobre los gránulos de risedronato, un primer recubrimiento de los granulos de risedronato asperjados con el colecalciferol blindado; excipientes farmacéuticamente aceptables para la elaboración de una tableta a partir de gránulos de risedronato asperjados con colecalciferol blindado y recubiertos; y un recubrimiento entérico de la tableta.
2. - La composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque dicha composición comprende del 10 al 40% en peso de la composición de ácido risedronico o sus derivados, sus sales, anfiolatos e hidratos farmacéuticamente aceptables; del 0.001 al 0.05% en peso de la composición de colecalciferol, Vitamina D3; del 50 al 80% en peso de la composición de al menos un agente emulsificante, del 2 al 6% en peso de la composición de al menos un desintegrante, del 2 al 10% en peso de la composición de al menos un agente diuyente, del 0.1 al 2% en peso de la composición de al menos un agente aglutinante, del 0.2 al 0.5% en peso de la composición de un primer recubrimiento entérico, del 3 al 5% en peso de la composición de un segundo recubrimiento entérico, del 0.25 al 5% en peso de la composición de al menos un agente lubricante y la cantidad suficiente de uno o más disolventes o mezcla de disolventes como medio de disolución.
3.- La composición según la reivindicación 1 , en donde el agente diluyente es seleccionado del grupo que comprende celulosa PH 102, celulosa microcristalina PH 101 , Ludipress, Prosolv 90; el agente desintegrante es seleccionado del grupo que comprende croscarmelosa de sodio, crospovidona, y glicolato de sodio de almidón; el agente aglutinante es seleccionado del grupo que consiste de polividona K 30, polividino PK 90, copovidona, hidroxipropil- metilcelulosa, etil celulosa; el agente emulsificante es seleccionado del grupo que comprende Phosal 50 PG, fosfatidilcolina en lecitina de soya, propilen glicol, monodigliceridos de girasol y ascorbilpalmitato; la composición de un recubrimiento entérico comprende se selecciona de NS Enteric y alginato de sodio, acril-eze, copolimero de ácido metacrílico, sureteric, polimetacrilatos, trietilcitrato, triacetina y polietilenglicol; y los disolventes son seleccionados de agua purificada, etanol, propanol y mezclas de los mismos.
4.- La composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque la composición del granulado de risedronato, comprende Risedronato de sodio, un desintegrante seleccionado del grupo que comprende croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y povidona K30.
5.- La composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque el blindaje del coiecalciferol comprende un emulsificante seleccionado del grupo que comprende Phosal, Fosfatidilcolina en lecitina de soya, propilenglicol, monodiglicéridos de girasol y ascorbilpalmitato y etanol como disolvente.
6.- La composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque la solución de coiecalciferol se asperja en el granulado de Risedronato de sodio, y posteriormente se recubre con una suspensión de un recubrimiento de NS Enteric.
7. - La composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque la tableta adicionalmente comprende uno o más excipientes seleccionados de croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina, povidona 30, Phosal y NS Enteric y agente lubricante como estearato de magnesio.
8. - La composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque El recubrimiento consiste de un copolímero de ácido metacrílico.
9. - Un proceso para la preparación de la composición según la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende las siguientes etapas: a) PREPARAR LA COMPOSICIÓN DEL GRANULADO;
b) ELABORAR EL BLINDAJE DE VITAMINA D3;
c) RECUBRIR CON UNA CAPA ENTÉRICA EL GRANULADO;
d) FORMAR EL NÚCLEO DE LA TABLETA; Y e) RECUBRIR CON UNA CAPA ENTÉRICA LA TABLETA-NUCLEO Y VITAMINA D3 BLINDADA.
10. - El proceso según al reivindicación 1 , caracterizado porque la preparación de LA COMPOSICIÓN DEL GRANULADO comprende los pasos siguientes: a) Pesar, mezclar y granular Risedronato de sodio, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina PH 102 y Polividona K 30 con agua purificada.
b) Tamizar por malla No. 14 y secar en horno hasta obtener una humedad menor al 3.0
%
11 .- El proceso según al reivindicación 1 , caracterizado porque la preparación DEL BLINDAJE DE VITAMINA D3 comprende los pasos siguientes: a) Solubilizar Vitamina D3 en Phosal 50 PG y posteriormente diluir con alcohol etílico, mezclar hasta formar una solución transparente color amarillo. b) Introducir el granulado seco de risedronato a un tazón de lecho fluido, impregnar por aspersión la solución de vitamina D3 a temperatura entre 25° a 30°C.
12.- El proceso según al reivindicación 1 , caracterizado porque la preparación DEL RECUBRIMIENTO ENTÉRICO DEL GRANULADO comprende los pasos siguientes: a) Preparar una suspensión de NS Enteric en agua purificada al 10% de sólidos, agitar hasta completa incorporación y tamizar por malla No. 50. b) Asperjar la suspensión anterior en el granulado a una temperatura de 25°C a 35°C, secar el granulado en lecho fluido y tamizar por malla No. 18.
13. - El proceso según al reivindicación 1 , caracterizado porque la FORMACIÓN DE NÚCLEOS DEL GRANULADO comprende los pasos siguientes: a) Tamizar por malla No. 20: celulosa microcristalina PH 102, croscarmelosa de sodio y mezclar con el granulado de paso No. 6 durante 5 minutos.
b) Lubricar con estearato de magnesio previamente tamizado por malla No. 30, durante 3 minutos.
c) Comprimir en punzón hexagonal de 4 mm a 200 mg ± 5 % de peso.
14. - El proceso según al reivindicación 1 , caracterizado porque la preparación DEL RECUBRIMIENTO ENTÉRICO DE LA TABLETA-NUCLEO Y VITAMINA D3 BLINDADA comprende los pasos siguientes: a) Preparar una suspensión de recubrimiento con AcryI-eze y trietilcitrato en Agua purificada al 20 % de sólidos. b) Recubrir las tabletas con la suspensión de AcryI-eze a temperatura de 30°C a 35°C en bombo perforado. c) Preparar la suspensión de recubrimiento con Opadry FX en Agua purificada al 6.5 % de sólidos. d) Recubrir las tabletas con la suspensión de Opadry FX a temperatura de 38°C a 43°C en bombo perforado.
15. - La composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque el colecalcifenol tiene una estabilidad mayor del 93% después de 4 semanas a 30°C/65% HR, 40°C/75 % HR y Ciclado 40°C/75 % HR-Refrigeración (2°C-8°C).
16. -La composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque la disolución del risedronato no más de 10.0 % a pH ácido y es del 100% al pH fisiológico a los 10 minutos.
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