WO2014102504A1 - Nouveaux derives de l'acide sinapique et leurs utilisations cosmetiques ou pharmaceutiques. - Google Patents

Nouveaux derives de l'acide sinapique et leurs utilisations cosmetiques ou pharmaceutiques. Download PDF

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Sabrina Leoty-Okombi
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BASF Beauty Care Solutions France SAS
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Definitions

  • melanocytes in the skin make a dark pigment, melanin, during a process called melanogenesis.
  • the production of melanin at the level of the skin may however have the effect of developing particularly unsightly pigmented stains.
  • the search for inhibitory agents for the production of melanin has long been investigated in cosmetics.
  • certain melanins are actually protective for the skin, there is a particular form of melanin, called phaeomelanin, which is extremely phototoxic.
  • Inhibitors of the production of melanin can therefore also be particularly useful for therapeutic applications, in the context of pathologies characterized by an overproduction of melanin. There is thus a permanent need to identify agents capable of acting on melanogenesis, and in particular on the different pathways of melanogenesis.
  • para-coumaric or para-hydroxycinnamic acids have been described as inhibiting the production of melanin in many studies. These compounds are indeed known to inhibit the enzyme tyrosinase, which is involved in the mechanisms of melanogenesis.
  • JP1013017 Poly Chemical Industries
  • EP1437117 (Cognis France) patents describe, in particular, esterified derivatives of sinapic acid, as well as their inhibitory effects on melanogenesis, via an inhibition of the tyrosinase enzyme.
  • the present invention solves the technical problem of providing new compounds capable of more strongly inhibiting the production of melanin than those described in the prior art, in particular those described in patent FR2892923.
  • the present invention thus provides novel compounds derived from sinapic acid of general formula (I), preferably of formula (Ma) and / or of formula (Mb).
  • the subject of the invention is also the cosmetic and / or pharmaceutical, in particular dermatological, use of the compounds according to the invention, in particular as a depigmenting agent and / or as an anti-radical agent and / or as an anti-inflammatory agent.
  • the object of the invention is to provide a process for synthesizing the compounds according to the invention.
  • R 1, R 2 and R 3 represent independently of each other a hydrogen atom; a C1-12 alkyl group, advantageously C1 -6; C2-12 alkenyl group, advantageously C2-6; a C 2 -C 12 alkynyl group, advantageously C 2-6; C3-12cycloalkyl, advantageously C3-6; a C 1 -C 12 acyl group, advantageously C 1 -C 6; a sulfonyl group (SO 2 H) or a phosphonate group (PO 3 H 2 ); x: " Y
  • n is an integer from 1 to 3;
  • the ammonium salts may in particular be in the form substituted with alkyl groups and / or organic groups consisting of carbon chains.
  • the substituted ammonium salts have four groups of which at least one is a hydrogen atom and the other three are chosen independently from: a saturated or unsaturated alkyl chain C1 -C2; a hydrogen atom.
  • the groups are all hydrogen atoms.
  • the ammonium salts comprise at least one methyl group.
  • the compounds and their salts are preferably cosmetically or pharmaceutically acceptable salts and derivatives, preferably dermatologically acceptable, that is to say that they are non-toxic for administration to humans, in particular by topical application and can be applied without risk and without provoking an allergic or inflammatory reaction, in particular on the skin, mucous membranes and / or integuments.
  • C1 -12 alkyl group means any linear or branched alkyl group containing between 1 and 12 carbon atoms.
  • it is a C 1 -C 6 alkyl group, in particular a methyl group.
  • C2-12 alkenyl group means any linear or branched alkyl group comprising one or more double bonds and containing between 2 and 12 carbon atoms.
  • C3-12 cycloalkyl group means any saturated hydrocarbon ring containing between 3 and 12 carbon atoms.
  • R represents a C 1 -C 2 alkyl group as defined above.
  • R represents a C 1 -C 2 alkyl group as defined above.
  • CH 3 -C 0 group.
  • the compound according to the invention has the formula (I) in which:
  • R 1 R 2 and R 3 are identical and each represents a hydrogen atom.
  • the subject of the present invention is new compounds derived from sinapic acid of general formula (II)
  • R 1, R 2 and R 3 represent independently of each other a hydrogen atom; a C 1 -C 12 alkyl group, advantageously C 1 -C 6; C2-12 alkenyl, advantageously C2-6; a C 2 -C 12 alkynyl group, advantageously C 2-6; C3-12cycloalkyl, advantageously C3-6; a C 1 -C 12 acyl group, advantageously C 1 -C 6; a sulfonyl group (SO 2 H) or a phosphonate group (PO 3 H 2 ); x Y
  • the compound according to the invention has the formula (II) in which:
  • R 1 is a hydrogen atom and R 2 and R 3 independently of one another represent a hydrogen atom, a C 1 -C 2 alkyl group, preferentially a methyl group; a sulfonyl group (S0 2 H); or a phosphonate group (P0 3 H 2 ); or one of its salts.
  • R 2 and / or R 3 represents a hydrogen atom, preferably R 3 represents a hydrogen atom.
  • R 2 and R 3 are identical and each represents a hydrogen atom.
  • the compound of formula (II) according to the invention is the dihydrosinapate hydroxytyrosol of formula (IIa):
  • the compound according to formula (II) is hydroxytyrosol sinapate of formula (Mb):
  • CH CH
  • the subject of the present invention is also the use of at least one of the compounds according to the invention of formula (I), preferably the compounds of formula (II), in particular of formula (IIa) and / or of formula (Mb). ), for the manufacture of a cosmetic composition and / or for the manufacture of a pharmaceutical composition, in particular a dermatological composition, and / or as a medicament.
  • formula (I) preferably the compounds of formula (II), in particular of formula (IIa) and / or of formula (Mb).
  • the compounds of formula (I) according to the invention preferably the compounds of formula (II), and in particular compounds of formula (IIa) and (Mb), have a very strong inhibitory effect of melanin production.
  • the compounds of the present invention with para-coumaric acid derivatives such as those described and exemplified in patent FR2892923, the Applicant has found that the compounds of formula (I) according to the invention have an inhibitory activity. higher melanin production than those of the prior art.
  • the Applicant has also discovered that the compounds according to the invention do not inhibit tyrosinase, which means in a particularly interesting way that their route of action is different from the compounds described in the prior art and in particular those exemplified in the patent FR2892923, and in a very original way.
  • the measurement of tyrosinase activity is carried out in a conventional manner, in particular on human tyrosinase or extracted from melanocytes of murine line B16. The values are not statistically different when the different is not significant by the student test with p ⁇ 0.05.
  • the compounds of formula (I) according to the invention may be used in combination or in synergy with other depigmenting agents, especially anti-tyrosinase.
  • This embodiment is particularly interesting for maximizing the inhibition of production of melanin by acting on the different pathways of melanogenesis.
  • the invention thus relates to the cosmetic and / or pharmaceutical, in particular dermatological, use of at least one compound of formula (I) according to the invention, preferably of at least one compound of formula (II), in particular of formula (Ma) and / or (Mb), as depigmenting agent.
  • pigmenting agent means a compound capable of reducing the production of melanin.
  • decreasing the production of melanin is meant according to the present invention an inhibition of the production of melanin and / or a decrease in the amount of melanin produced, by cells which are capable thereof, in particular melanocytes.
  • Stimulated control is a control treated with conventional agents for the stimulation of melanin synthesis, such as alpha MSH, ACTH (adrenocorticotrophin hormone), and forskolin.
  • alpha MSH alpha MSH
  • ACTH adrenocorticotrophin hormone
  • forskolin an exemplary embodiment is presented in Example B.1.
  • the compounds according to the invention make it possible to obtain a percentage inhibition of melanin production of at least 40%, preferably of at least 50%, and still more preferably of at least 70%. Preferably, this reduction is measured at a concentration of the compound according to the tested invention of 10 ⁇ .
  • the subject of the present invention is also the cosmetic and / or pharmaceutical, in particular dermatological, use of at least one of the compounds according to the invention, preferably the compounds of formula (II), in particular compounds of formula (IIa) and / or of formula (Mb), to prevent and / or fight against hyperpigmentation.
  • the compounds according to the invention preferably the compounds of formula (II), in particular compounds of formula (IIa) and / or of formula (Mb), to prevent and / or fight against hyperpigmentation.
  • hyperpigmentation is understood to mean the appearance of pigmented spots which results in at least one darker and / or more colored skin zone, and which occurs especially during melanin accumulation at the level of the skin. of said skin zone.
  • pigmented spots such as the taking of certain drugs or hormones, for example in the context of a chloasma (or "pregnancy mask") that occurs mainly in pregnant women by the appearance of pigmented spots in the neckline, neck, but especially in the face, especially the forehead, temples and cheeks.
  • pigmented spots may appear following aggression such as mechanical aggression and / or by chemical agents or following skin inflammations, for example after skin trauma, eczematous rashes, psoriatic lesions, or other skin irritations. .
  • the subject of the present invention is also the cosmetic use of at least one of the compounds of formula (I) according to the invention, preferably of at least one compound of formula (II), in especially compounds of formula (IIa) and / or of formula (Mb), for preventing and / or controlling pigmented spots.
  • the subject of the present invention is thus the cosmetic use of at least one of the compounds of formula (I) according to the invention, preferably at least one compound of formula (II), in particular compounds of formula ( 11a) and / or of formula (Mb) for preventing and / or combating non-pathological hyperpigmentation, in particular for preventing and / or fighting against age-old pigment spots, and / or induced by exposure to the sun, and / or or freckles, and / or post-inflammatory and / or which appear in response to aggression, and / or of hormonal origin, in particular in the context of a chloasma, and / or of medicinal origin, and / or to prevent and / or fight against unsightly manifestations of a pathology.
  • at least one compound of formula (II) in particular compounds of formula ( 11a) and / or of formula (Mb) for preventing and / or combating non-pathological hyperpigmentation, in particular for preventing and / or fighting against age-old pigment spots
  • hyperpigmentation may consist of a real pathology of melanogenesis resulting in deregulation of melanogenesis and hypermelanic melanocytosis.
  • This hypermelanic pathology may for example result from hypersensitization of the skin or be a purpura, a solar lentigo, a Hori macula, a melanoma, a nevus, a macula including the ota nevus and the Hori nevus, a dermatosis papulosa nigra.
  • pathological hyperpigmentation are referred to as "pathological hyperpigmentation" according to the invention.
  • the subject of the present invention is one of the compounds of formula (I) according to the invention, preferably one of the compounds of formula (II), in particular compounds of formula (IIa) and / or of formula (IIb) for its use as a medicament, advantageously intended to prevent and / or fight against and / or treat pathological hyperpigmentation, in particular hypermelanic melanocytosis, especially a purpura, a solar lentigo, a Hori macula, a melanoma, a nevus, a macula including the ota nevus and the Hori naevus and / or papulosa nigra dermatosis.
  • pathological hyperpigmentation in particular hypermelanic melanocytosis, especially a purpura, a solar lentigo, a Hori macula, a melanoma, a nevus, a macula including the ota nevus and the Hori
  • the compounds of formula (I) according to the invention are also very suitable for the cosmetic care of normally pigmented skin, that is to say not having hyperpigmentation, for to whiten and / or brighten the skin and / or to increase the radiance of the complexion, and / or to even out the complexion and / or the complexion of the skin.
  • the visible and measurable lightening of the complexion is indeed particularly in the subjects having a skin of so-called non-Caucasian nature, in particular the Asian skins, and / or the skins of phenotype said matte to black.
  • lighter spots and particularly unsightly can occur for example in the case of post-lesion healing, or as unsightly manifestations of pathologies such as leukoderma such as vitiligo.
  • pathologies such as leukoderma such as vitiligo.
  • the invention also relates to the cosmetic use of at least one of the compounds of formula (I) according to the invention, preferably of at least one compound of formula (II), in particular compounds of formula (IIa) and or of formula (IIb), for whitening the skin, commonly otherwise known as “whitening effect", and / or for lightening the skin, commonly otherwise known as “lightening effect” and / or for increasing the brightness and / or brightness at the skin, commonly referred to otherwise as “brightening effect", and / or to visibly standardize the complexion of the skin.
  • the compounds of formula (I) according to the invention preferably the compounds of formula (II), in particular the compounds of formula (Ma) or (Mb), possess, elsewhere an anti-radical activity.
  • the subject of the invention is also the cosmetic and / or pharmaceutical, in particular dermatological, use of at least one of the compounds of formula (I) according to the invention, preferably of at least one of the compounds of formula ( II), in particular compounds of formula (IIa) and / or (Mb), as anti-radical agent.
  • anti-radical agent is understood to mean an agent capable of reducing the production of free radicals, otherwise known as oxygen reactive compounds or ROS for Reactive oxygen species, in particular capable of capturing free radicals.
  • the anti-radical agents are thus antioxidants.
  • reducing the production of free radicals is meant a decrease and / or an inhibition of the production and / or the quantity of free radicals produced in the skin, in particular in the cells, in particular by the cells and the skin, and / or mucous membranes.
  • the decrease in the production of free radicals is measured in vitro, as a percentage of inhibition relative to a negative control which is in general the untreated control.
  • the percentage of inhibition of DPPH (1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl) radicals will be measured preferentially according to a test as described in Example B.3a).
  • the compounds of formula (I) according to the invention make it possible to obtain a percentage of inhibition of DPPH radicals of at least 50%, preferably at least 80% relative to to the witness. It is also possible to choose, according to another test, to measure the percentage inhibition of lipid peroxidation, preferably according to a so-called Thiobarbituric Acid Reactive Substances (TBARS) test, in particular as described in Example B.3b).
  • TBARS Thiobarbituric Acid Reactive Substances
  • the compounds according to the invention make it possible to obtain a percent inhibition of lipid peroxidation with respect to an untreated control of at least 20%, preferably at least 40%. Preferably, this inhibition is measured, regardless of the test chosen, at a concentration of the compound according to the tested invention of 100 ⁇ .
  • the compounds according to the invention make it possible to fight against oxidative stress.
  • the invention relates to the cosmetic use of at least one of the compounds of formula (I) according to the invention, in particular compounds of formula (Ma) and / or of formula (Mb), for preventing and / or combatting oxidative stress, in particular as an anti-radical agent.
  • Oxidative stress is an imbalance in living beings, between the production of free radicals by cells and skin detoxification systems, that is to say that the production of free radicals becomes too important to allow their elimination. Oxidative stress can have an internal origin, as is the case during the skin aging process. It can also have an external origin, that is to say, be caused by aggressive agents and / or aggressive conditions. According to the present invention, oxidative stress is understood to mean non-pathological oxidative stress.
  • aggressive agents include, but are not limited to: environmental agents such as pollutants, cigarette, climatic factors (wind, cold, heat), solar radiation exposures (particularly UV), emotional factors including emotional stress and / or chemical agents such as heavy metals, detergents, compounds contained in cosmetic treatments such as perfumes, preservatives, pH, AHA or dermatological alcohols such as vitamin A acid.
  • environmental agents such as pollutants, cigarette, climatic factors (wind, cold, heat), solar radiation exposures (particularly UV), emotional factors including emotional stress and / or chemical agents such as heavy metals, detergents, compounds contained in cosmetic treatments such as perfumes, preservatives, pH, AHA or dermatological alcohols such as vitamin A acid.
  • photo-induced aging otherwise known as "photo-aging”.
  • aggressive conditions include, but are not limited to: sweating and mechanical aggression such as hair removal, shaving, rubbing.
  • the free radicals being susceptible to oxidizing the DOPA (dihydroxyphenylalanine) derivatives involved in melanogenesis;
  • the compounds of formula (I) according to the present invention because of its anti-radical properties and inhibition of the release of prostanglandins are particularly suitable for the realization of a soothing care and / or sensitive skin. They can thus be applied to any type of skin and particularly for the care and / or cosmetic treatment of sensitive skin, and / or reactive and / or hyperreactive and / or momentarily sensitive.
  • sensitive skin can be defined as skin that no longer tolerates aggressive agents and / or aggressive conditions. Sensitive or momentarily sensitive skins are not skin with pathological characters. They can nevertheless react to aggressive agents and / or conditions, by unsightly and / or uncomfortable cutaneous and / or mucosal manifestations.
  • the term "unsightly and / or uncomfortable cutaneous and / or mucosal manifestations” is understood to mean non-pathological manifestations such as: tingling sensation, and / or burning sensation, and / or itching sensation, and / or tugging and / or redness, and / or visible squamation, and / or thickening of the skin.
  • the "sensitive skin” character can be estimated by the subject himself with cutaneous sensations or objectively established by a dermatologist.
  • the invention thus relates to the use of at least one compound of formula (I) according to the invention, preferably of at least one compound of formula (II), in particular of the compound of formula (IIa) and / or of formula (IIb), to prevent and / or fight against benign manifestations caused by oxidative stress, preferably at the level of the skin and / or superficial body growths, and / or to prevent and / or fight against skin aging and / or mucosal and / or solar radiation and / or cutaneous and / or mucosal photoaging and / or unaesthetic and / or uncomfortable cutaneous and / or mucosal manifestations, preferably caused by aggressive agents and / or aggressive conditions, especially caused by solar radiation.
  • the invention preferably relates to the use of at least one compound of formula (I) according to the invention, preferably of at least one compound of formula (II), in particular of the compound of formula (Ma) and / or of formula (IIb), for preventing and / or combating cutaneous aging, in particular cutaneous and / or mucosal photoaging, in particular for preventing and / or controlling at least one condition chosen from: a dull complexion, and or heterogeneous, the transparency of the skin and / or its refinement and / or loss of radiance, and / or loss of softness, and / or loss of suppleness, and / or loss of elasticity, and / or formation of wrinkles and / or fine lines, and / or an appearance of pigmented spots.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are anti-inflammatory agents and in particular inhibitors of the release of prostaglandin, in particular E2.
  • the subject of the present invention is one of the compounds of formula (I) according to the invention, preferably one of the compounds of formula (II), in particular compounds of formula (IIa) and or (Mb), for use as an anti-inflammatory drug, in particular an inhibitor of the release of prostaglandins, in particular E2, in particular for use as a medicament for preventing and / or treating inflammation.
  • anti-inflammatory agent means an agent capable of preventing and / or treating inflammation. These inflammations are preferentially cutaneous and / or mucosal inflammations, especially associated with eczema, and / or psoriasis, and / or dermatitis, and / or urticaria, and / or rosacea, and / or acne, and / or or solar erythema, and / or hypertrophic scars, and / or keloids.
  • prostaglandin release inhibiting agent is intended to mean an agent which prevents the release and / or decrease of the amount of prostaglandin in the skin and / or mucous membranes, in particular prostaglandins E2.
  • the compounds of formula of formula (I) according to the invention are preferentially used for a topical application, preferentially for the skin of the hands, and / or the face and / or Vietnameselleté, and / or the skull, in particular the skull of the men, and / or for the nails, and / or the hair.
  • the compounds of formula of formula (I) according to the invention are preferably used at a concentration varying from 1 " 10 " 6 to 1 " 10 " 1 M, preferably 1 " 10 " 5 to 1 " 10 " 2 M, more preferably 1 " 10 " * M.
  • the compounds of formula (I) according to the invention preferably the compounds of formula (II), in particular the compounds of formula (IIa) and / or of formula (IIb), may be used alone, or in the form of a cosmetic and / or pharmaceutical composition, in particular a dermatological composition.
  • the subject of the invention is therefore also a composition, in particular a cosmetic and / or pharmaceutical, in particular dermatological, composition
  • a composition comprising at least one of the compounds of formula (I) according to the invention, preferably the compounds of formula (II), in particular the compounds of formula (IIa) and / or of formula (Mb), preferably with a cosmetic and / or pharmaceutical and preferably dermatological acceptable vehicle.
  • the cosmetic or pharmaceutical compositions according to the invention may contain an excipient such as, for example, at least one compound chosen from the group consisting of preservatives, emollients, emulsifiers, surfactants, moisturizers, thickeners, conditioners and agents. mattifying agents, stabilizers, antioxidants, texturizing agents, gloss agents, film-forming agents, solubilizers, pigments, dyes, perfumes and sunscreens.
  • an excipient such as, for example, at least one compound chosen from the group consisting of preservatives, emollients, emulsifiers, surfactants, moisturizers, thickeners, conditioners and agents. mattifying agents, stabilizers, antioxidants, texturizing agents, gloss agents, film-forming agents, solubilizers, pigments, dyes, perfumes and sunscreens.
  • excipients are preferably chosen from the group consisting of amino acids and their derivatives, polyglycerols, esters, polymers and cellulose derivatives, lanolin derivatives, phospholipids, lactoferrins, lactoperoxidases, stabilizers based on sucrose, vitamins E and its derivatives, natural and synthetic waxes, vegetable oils, triglycerides, unsaponifiables, phytosterols, vegetable esters, silicones and its derivatives, protein hydrolysates, Jojoba oil and its derivatives, lipo / water-soluble esters, betaines, aminoxides, plant extracts, sucrose esters, titanium dioxides, glycines, and parabens, and more preferably from the group consisting of butylene glycol, steareth-2, steareth-21, glycol-15 stearyl ether, cetearyl alcohol, phenoxyethanol, methylparaben, ethylparaben, propylparaben, butylpara
  • compositions are formulated in a form chosen from the group consisting of an aqueous or oily solution, an aqueous cream or gel or an oily gel, in particular in a pot or in a tube, in particular a shower gel, a shampoo; a milk ; an emulsion, a microemulsion or a nanoemulsion, especially oil-in-water or water-in-oil or multiple or silicone; a mask; a lotion, in particular in a glass or plastic bottle or in a measuring or aerosol flask; a lightbulb ; a liquid soap; a dermatological bread; an ointment ; a mousse; an anhydrous product, preferably a liquid, pasty or solid product, for example in the form of a stick, in particular in the form of a lipstick or tablets.
  • topical application is understood to mean the application of the composition on the surface of the skin and / or on the mucous membranes and / or on the integuments.
  • acceptable cosmetic or dermatological carrier means that the composition or components thereof are suitable for use in contact with human skin without toxicity, incompatibility, instability, allergic response, or their equivalents, undue.
  • compositions or components thereof are suitable for use in contact with at least a portion of the human body without toxicity, incompatibility, instability, allergic response, or their equivalents, undue.
  • CTFA Cosmetic Ingredient Handbook Second Edition (1992) describes various cosmetic and pharmaceutical ingredients commonly used in the cosmetic and pharmaceutical industry, which are particularly suitable for topical use.
  • these classes of ingredients include, but are not limited to, the following: abrasive, absorbent, aesthetic compound such as perfumes; pigments; dyes; essential oils, astringents such as clove oil, menthol, camphor, eucalyptus oil, eugenol, menthyl lactate, distilled hamelite; anti-acne agents; anti-flocculants; antifoam agents; antimicrobial agents such as iodopropyl butylcarbamate; antioxidants such as ascorbic acid; binders; buffer agents; blowing agents; chelating agents; additives; biocidal agents; denaturants; thickeners; and vitamins; film forming materials; polymers; opacifying agents; pH adjusters; reducing agents; conditioning agents such as humectants, and derivatives or equivalents thereof.
  • compositions according to the invention comprise one of the compounds of formula (I) according to the invention or one of their mixtures, preferably one of the compounds of formula (II) or one of its mixtures , in particular the compound of formula (IIa) and / or of formula (Mb), in which the compound according to the invention or the mixture is present in concentrations varying from 1 * 10 -6 to 1 * 10 -11 M, preferably 1 * 10 -5 to 1 * 10 -2 M, more preferably 1 * 10 -4 M.
  • the cosmetic compositions according to the invention therefore contain at least one other ingredient chosen from the group consisting of:
  • a depigmenting agent for example para-coumaric and para-hydroxycinnamic acid derivatives such as caffeic acid, sinapic acid, ferulic acid, as well as those described by the Applicant in the patent FR2892923, a extract of Juniperus communis or Galeapsis ochroleuca such as those described by the applicant in the patent application WO 20008/148892, kojic acid, hydroquinone, ⁇ - and ⁇ -arbutin, other hydroquinones glycosides, deoxyarbutine, diacetyl-boldine, azelaic acid, octadecenedioic acid, linoleic acid, conjugated linoleic acid, ⁇ -lipoic acid, glutathione and its derivatives, undecylenoyl-phenylalanine, vitamin C is its derivatives such as magnesium L-ascorbylphosphate, niacinamide, 4-n-butyl-res
  • anti-radical agent or antioxidant such as, for example, anti-radical agents such as those described by the applicant in patent FR2892923, tocopherol (vitamin E) or its derivatives, vitamin C or its derivatives, carotenoids, ubiquinone, green tea;
  • a sunscreen such as, for example, metal oxide pigments, dibenzoylmethane derivatives, anthranilates, cinnamic derivatives other than those of formula (I), salicylic derivatives, camphor, benzophenone or triazine derivatives; , benzylmalonate, benzimidazole, imidazolines, p-aminobenzoic acid (PABA) derivatives, benzotriazole, methylene bis (hydroxyphenyl benzotriazole), benzoxazole, filter polymers and silicone filters, dimers derived from ⁇ -alkylstyrene, 4,4-diarylbutadienes, merocyanine derivatives, indanylidene filters;
  • PABA p-aminobenzoic acid
  • an agent stimulating the synthesis of fibronectin in particular a corn extract, such an extract being in particular marketed by the Applicant under the name Deliner TM;
  • a moisturizing agent in particular a lipid synthesis stimulating agent such as, for example, a biotechnologically modified yeast extract marketed by the Applicant under the name Relipidium TM;
  • Ursolisome TM an agent for restoring the dermal structure, such as a ursolic acid stabilized in a liposome marketed by the Applicant under the name Ursolisome TM;
  • an anti-glycation agent in particular those described in the patent application WO200900741 1, preferably the Davilla rugosa extract.
  • an agent stimulating the synthesis of laminin in particular a malt extract modified by biotechnology, such an extract being in particular marketed by the Applicant under the name Basaline TM; an agent stimulating the expression and / or the activity of Hyaluronan synthase 2 (HAS2), such as the plant extracts described in the patent application FR 2 893 252 A1 and in particular an aqueous extract of Galanga (Alpinia galanga);
  • HAS2 Hyaluronan synthase 2
  • glycoaminoglycans GAG
  • elastin and / or collagen for example retinol, vitamin C and their derivatives, tetrapeptides containing between 50 to 500 ppm of palmitoyl-Gly-GIn-pro-Arg such as those marketed under the name of Matrixyl TM by Sederma, or a mixture of plant extracts marketed under the name of Strivectin TM, arabinogalactan or compounds containing it;
  • FGF fibroblast growth factor
  • a fibroblast growth factor (FGF) protecting agent such as the plant extract described in patent application GB244036 in the name of the Applicant, in particular an extract of Hibiscus abelmoscus, in particular that marketed under the name Linefactor TM
  • an agent stimulating the activity and / or proliferation of fibroblasts such as a fermented soybean peptide extract marketed under the name Phytokine TM, optionally in combination with a Hibiscus abelmoscus extract sold under the name Linefactor TM as described in US Pat. the patent application WO2009121422 in the name of the Applicant;
  • LOXL Lysyl Oxidase
  • a dill extract Pieris graveolens
  • a draining agent in particular hesperitin laurate (Flavagrum®), or quercetin caprylate (Flavenger®);
  • a veinotonic agent such as, for example, a spermine and / or spermidine scavenger, in particular a kappa-carrégenans hydrolyzate, such as that described in the patent application WO2009000935.
  • an agent decreasing the sensitivity threshold of the immune response for example a plant extract of Cestrum latifolium, such as that described in patent application WO20091 12590 and marketed under the name of Symbiocell TM.
  • the invention therefore also relates to a cosmetic composition and / or a pharmaceutical composition, in particular a dermatological composition comprising at least one of the compounds according to the invention, preferentially the compounds of formula (IIa) and / or (Mb), in a vehicle cosmetic and / or pharmaceutical and / or dermatological acceptable, optionally in combination with at least one other ingredient of interest including cosmetic, and / or pharmaceutical, preferably dermatological, preferentially as defined above.
  • the cosmetic compositions according to the invention are especially anti-aging, and / or anti-wrinkle and / or day care, and / or solar and / or after-sun protective care and / or depigmenting care, and / or soothing care.
  • the cosmetic or pharmaceutical composition according to the invention is intended for topical application.
  • the method according to the invention is intended for humans.
  • the method of cosmetic care or prevention and / or therapeutic treatment according to the invention is a method for decreasing the production of melanin, in particular at the level of the skin.
  • the subject of the present invention is a cosmetic care method for preventing and / or controlling pigmented spots, comprising the topical application, in particular at the level of these pigmented spots of at least one compound of formula (I) according to the invention, preferably of at least one compound of formula (II), in particular the compound of formula (IIa) and / or of formula (IIb), optionally in the form of a cosmetic composition according to the invention.
  • the invention also covers a cosmetic care method for whitening the skin, otherwise known as "whitening effect”, and / or for lightening the skin, otherwise so-called “lightening effect”, and / or to give brightness and / or brightness to the skin, otherwise referred to as “brightening effect”, and or to uniform skin appearance, particularly skin areas normally pigmented, preferentially for matte to brown skin.
  • the method of cosmetic care or prevention and / or therapeutic treatment according to the invention is a method for reducing the production of free radicals, in particular at the level of the skin and / or mucous membranes and / or superficial body growths, in particular the hair, eyelashes, nails and / or eyebrows.
  • the invention also advantageously relates to a cosmetic care method for preventing and / or combating oxidative stress, advantageously for preventing and / or fighting against benign manifestations caused by free radicals in the skin and / or integuments, in particular the hair, eyelashes, nails and / or eyebrows, and / or to prevent and / or fight against unsightly and / or uncomfortable cutaneous and / or mucosal manifestations.
  • the subject of the invention is also a method of treatment and / or therapeutic prevention, preferably dermatological, of a pathological hyperpigmentation, and / or inflammation comprising the preferential administration by topical application of at least one compound of formula (I) according to the invention, preferably at least one compound of formula (II), in particular compounds of formula (IIa) and / or of formula (IIb), optionally in the form of a pharmaceutical composition, in particular a dermatological composition according to the invention.
  • the compounds according to the invention in particular the compounds of formula (IIa) and / or of formula (IIb), optionally in the form of a composition according to the invention, are applied daily, preferably once or twice a day. , preferably in the morning and / or evening.
  • the compounds according to the invention in particular the compounds of formula (IIa) and / or of formula (IIb), optionally in the form of a composition according to the invention, are applied to the skin of the hands, and or the face and / or Vietnameselleté, and / or the skull, in particular the skull of the men, and / or on the nails, and / or the hair.
  • the compounds according to the invention in particular the compounds of formula (IIa) and / or of formula (IIb), optionally in the form of a composition according to the invention, are applied at a concentration varying from 1 ⁇ 10 "6 to 1 * 10 " 1 M, preferably 1 * 10 "5 to 1 * 10 " 2 M, more preferably 1 * 10 "4 M.
  • the subject of the present invention is also a process for the synthesis of the compounds of formula (I) according to the invention, in particular compounds of formula (IIa) and / or of formula (IIb) or of a salt thereof, as well as their isomers.
  • the process for synthesizing the compounds of formula (I) according to the invention comprises a step of coupling between an acid and an alcohol, advantageously by catalysis. acid.
  • the acid is thus preferably of formula: IIIa
  • n, R2 and R3 have the same meaning as in formula (I).
  • the acid is preferably of formula: IVa
  • n, R2 and R3 have the same meaning as in formula (I).
  • the acid is preferably of formula:
  • the acid is preferably of formula: Via
  • the acid to be coupled is thus chosen preferentially from the sinapic acid, in particular for the synthesis of the compounds of formula (I) in which x Y
  • the sinapic acid is readily available commercially, but can also be extracted from plants containing it, such as sunflower (Helianthus annus), wheat (Triticum vulgare), Chinese cabbage (Brassica rapa) or Polygala tenuifollia.
  • the sinapic acid will preferably be chosen as the starting compound.
  • an in situ synthesis of the dihydrosinapic acid will be carried out, that is to say by a succession of reactions carried out in the same reactor.
  • This synthesis is preferably carried out by hydrogenation of the double bond of the sinapic acid, preferably in the presence of Pd-C (palladium on carbon), preferentially of Pd-C at 5%.
  • Pd-C palladium on carbon
  • the alcohol to be coupled is preferably hydroxytyrosol.
  • Hydroxytyrosol can easily be found commercially, or extracted from plants, such as olive (Olea europea). However, because of its instability, hydroxytyrosol is preferentially synthesized in situ from dihydroxyphenylacetic acid also commercially available.
  • the process for synthesizing the compounds of formula (I) according to the invention preferably compounds of formula (II), in particular compounds of formula (IIa) and / or of formula (IIb), preferably comprises a step of in situ synthesis of hydroxytyrosol, preferably from dihydroxyphenylacetic acid, preferably by conversion of dihydroxyphenylacetic acid to methyl ester, preferably by acid catalysis, preferentially with paratoluene sulphonic acid.
  • the methyl ester thus obtained is subsequently reduced to alcohol to form hydroxytyrosol
  • this step of in situ synthesis of hydroxytyrosol is advantageously carried out in parallel with the in situ synthesis of dihydrosinapic acid.
  • the subject of the invention is a process for the synthesis of the compound of formula (IIb) or a salt thereof comprising at least the steps of:
  • step b) Coupling of the hydroxytyrosol obtained in step a) with the sinapic acid.
  • the process for synthesizing the compound of formula (IIa) or a salt thereof comprises at least the steps of:
  • steps a) and b) are performed in parallel.
  • the same alcohols or acids will be used as starting reagent after having alkylated, sulphated and / or phosphates and / or esterified according to the nature of the respective R group and according to conventional techniques.
  • this alkylation, sulfation, phosphatation and / or esterification reaction may be carried out after the coupling reaction in the same manner.
  • the alkylation reaction will be carried out before the coupling reaction.
  • the compounds thus obtained are the compounds of formula (IIa) and / or of formula (Mb).
  • the subject of the invention is also the compounds obtained according to the synthetic methods according to the invention.
  • the dihydroxyphenylacetic acid is dissolved in methanol and esterified at reflux in 3 hours with catalysis with paratoluene sulfonic acid, protected from light.
  • the methanol is evaporated, methyltetrahydrofuran (methylTHF) is added.
  • the solution obtained is washed with sodium bicarbonate and brine. After evaporation of the solvent, the residue is taken up in tetrahydrofuran and lithium aluminum hydride is added to the medium. The whole and refluxed 2h. A solution of 5N HCl is added to the medium, which is then extracted with methylTHF.
  • the hydroxytyrosol solution in toluene obtained in step a), as well as 4% paratoluene sulphonic acid are added to the sinapic acid.
  • the reaction medium is brought to reflux 12h. After filtration of the salts and washing of the organic phase, the reaction medium is concentrated to dryness under vacuum.
  • Example A.2. Synthesis of Hydroxytyrosol Dihydrosinapate of Formula (IIa) According to the Invention Step a): In situ synthesis of hydroxytyrosol from dihydroxyphenylacetic acid.
  • Hydroxytyrosol is synthesized according to the protocol described in Step a) of Example A.1. previous.
  • the double bond of the sinapic acid is, parallel to the in situ synthesis of the hydroxytyrosol as defined in step a), reduced in 4 hours under 5 bar of hydrogen at ambient temperature in the presence of Pd-C (5). %) in methylTHF. After filtration on Clarcel the solution is directly involved in Step c).
  • Step c) Coupling of the hydroxytyrosol obtained in Step a) with the dihydrosinapic acid obtained in Step b).
  • the melanocytes (B16 cells) are cultivated 24h in a 96-well plate in a suitable medium.
  • the culture medium is removed and then replaced by medium supplemented or not with an ⁇ -MSH derivative containing either the test compounds, the negative control (culture medium and solvent), or the positive control (kojic acid).
  • the culture medium is removed, the total melanin is quantified by measurement absorbance at 405nm against a standard range of synthetic melanin from 0.78 to 100 g / mL
  • the experimentally positive control is kojic acid at a concentration of 0.025 mg / ml with which a percent inhibition of melanin production was 50%.
  • the inhibitory activity of melanin production of the tested product is calculated according to the percentage formula:
  • % inhibition [(Mean Stimulated Control - Mean Basal Control) - (Sample Value - Basal Control Mean)] / (Mean Stimulated Control - Mean Basal Control) x100
  • Mean stimulated control average of values obtained with medium supplemented with an alpha-MSH derivative
  • Mean basal control Mean values obtained with medium not supplemented with alpha-MSH derivative
  • Example B.2 Tests of human anti-tyrosinase activity
  • Normal human melanocytes (from abdominoplasty) are seeded in a 24-well plate at 80000 cells per well. They are cultured to confluence and the compounds to be tested are applied for 24 hours in the culture media. After 24 hours, the media are eliminated and the melanocytes are removed by mechanical action. An extraction is carried out by thermal shock and the supernatants are then recovered and incubated with MBTH (methyl benzothiazolinone hydrazone) (Sigma) and L-Dopa (Sigma). The optical density (OD) at 490 nm (OD 4 g 0 ) is measured after 30 minutes of incubation, and the inhibition of tyrosinase is calculated according to the following formula:
  • % inhibition 100- [100x (OD 490 sample / Sample protein level) / (OD 490 negative control / negative control protein level)]
  • the OD 490 is related to the level of protein, that is to say the amount measured in each culture well. A percentage of the anti-tyrosinase activity is thus calculated relative to the negative control that is to say untreated.
  • Positive controls of experience are kojic acid and arbutin at 1 mM and the expected inhibition is approximately 35% thus allowing to validate the test.
  • Table 2 Inhibition of human tyrosinase after application of the hydroxyl tyrosine dihydrosinapate according to the invention or of a ferulic acid derivative of the prior art.
  • Example B.3a Study by the DPPH test (1,1-diphenyl-2-picrylhydrazine)
  • 1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl by its paramagnetic structure, can accept an electron or a hydrogen radical to become a stable diamagnetic molecule.
  • This free radical of violet color in ethanol, has a strong absorption band 530nm.
  • the DPPH is incubated for 30 minutes in the presence of the test compound at a concentration of 10 -5 M, or only for the negative control.At the end of the incubation, the anti-radical activity of the test compound is evaluated by measuring I absorbance of the solution at 530 nm.
  • the anti-radical activity of the tested product is calculated according to the percentage formula:
  • Example B.3b Study by the TBARS test
  • Two identical 96-well plates are made according to a defined plate plane. 50 ⁇ l of a sample mixture prepared by diluting a solution of a test compound or a negative control (support medium without test compound) or a positive control (DL-alpha-tocopherol) at 1/10 th in a liposomal suspension are distributed per well in quadruplicate. One of the two plates is irradiated with UVB for 2h. The other plate serves as a control and is incubated in the dark and at room temperature for 2 hours.
  • each well is centrifuged for 5 minutes at 5700 rpm, then a quantity of 100 ⁇ of supernatant was deposited in new plates, in the same plane and the absorbance was read at 530 nm.
  • the experimentally positive control was D-L-alpha-tocopherol, at a concentration of 1% for which an 80% inhibition percentage was obtained.
  • Table 3b shows the results obtained in% inhibition of lipid peroxidation, relative to the negative control.
  • test compound exhibits significant anti-radical activity, even at low concentrations (10 -6 M).
  • the cells (keratinocytes or melanocytes) were cultured in 96-well plate at 37 ° C. under 5% CO 2 in a suitable medium until confluence. The medium was removed and then 200 ⁇ L of a 0.5 mg / mL MTT solution was added. The plates were then incubated at 37 ° C for 3h, then the MTT solution was removed from each well and replaced with DMSO. The plates were shaken for 15 minutes and the optical density was measured at 550 nm.
  • the negative cytotoxicity control is PBS.
  • the positive cytotoxicity control is 0.25% SDS. 0.1% DMSO was used as a control.
  • Table 4a shows the results of the percentages of viable cells thus obtained, in which the cells are keratinocytes.
  • Table 4b shows the results of the percentages of viable cells thus obtained, in which the cells are melanocytes.
  • Hydroxytyrosol dihydrosinapate is non-cytotoxic at concentrations of the order of 10 "6 , 10 " 5 and 10 "4 M, ie even for the highest concentrations tested, since the viability percentages obtained are higher at 75% viability (tolerated threshold).
  • Example B5 Tests of the anti-inflammatory activity:
  • the keratinocytes of the A431 line are cultured in a suitable medium 72 h at 37 ° C. under 5% CO 2.
  • the culture medium is then removed and replaced with medium containing the test products as well as the positive and negative controls.
  • the cells are then irradiated with UV B at a rate of 30 mJ / cm 2.
  • the cells are incubated for an additional 24 hours at 37 ° C. under 5% CO 2.
  • the cell supernatants are then recovered and the released prostaglandins E2 (PGE2) are quantified by an ELISA assay.
  • the amount of prostaglandin E2 released after irradiation is deduced from a standard range of commercial PGE2 ranging from 0 to 400 ⁇ g / ml of PGE2.
  • the negative control represented by cells not treated with samples and irradiated with UV B resulted in a 100% release of PGE2.
  • the experimentally positive control is Aspirin which has 0.03% resulted in a release of PGE2 of 5% +/- 2%.
  • Example C1 Use of the products of the invention in cosmetic or pharmaceutical formulations of the oil-in-water emulsion type
  • Example C3 Use of the products of the invention in a formulation of the shampoo or shower gel type
  • Example C4 Use of the products of the invention in a formulation of the red lipid and other anhydrous products Wax Minerals 17.0
  • Example C5 Preparation of pharmaceutical formulations containing the product of the invention

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Abstract

La présente invention concerne un composé de formule générale (I) suivante : Formula (I) dans laquelle : R1 R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène; un groupe alkyle en C1 -12; un groupe alcényle en C2-12; un groupe alcynyle en C2-12; un groupe cycloalkyle en en C3-12; un groupe acyle, en C1 -12; un groupe sulfonyle ou un groupe phosphonate; x = Y représente un groupe CH2-CH2 ou un groupe CH=CH; n est un nombre entier compris entre 1 et 3; ou un de ses sels. Elle concerne en outre son procédé de synthèse, une composition le contenant, son utilisation cosmétique en particulier comme agent dépigmentant et/ou comme agent anti-radicalaire, un procédé de soin cosmétique et son utilisation comme médicament, avantageusement destiné à prévenir et/ou traiter une hyperpigmentation pathologique et/ou une inflammation.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE L'ACIDE SINAPIQUE ET LEURS UTILISATIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES
La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de l'acide sinapique, ainsi que leurs utilisations dans des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, en particulier dermatologiques.
Pour lutter contre les rayonnements solaires, les mélanocytes de la peau fabriquent un pigment sombre, la mélanine, au cours d'un processus appelé mélanogénèse. La production de mélanine au niveau de la peau peut cependant avoir pour effet le développement de tâches pigmentées particulièrement inesthétiques. Ainsi, la recherche d'agents inhibiteurs de production de la mélanine est depuis longtemps investiguée en cosmétique. Par ailleurs, si certaines mélanines sont effectivement protectrices pour la peau, il existe une forme particulière de mélanine, appelée phaeomélanine qui est extrêmement phototoxique. Les agents inhibiteurs de la production de la mélanine peuvent donc se révéler également particulièrement utiles pour des applications thérapeutiques, dans le cadre de pathologies caractérisées par une surproduction de la mélanine. Il existe ainsi un besoin permanent d'identifier des agents capables d'agir sur la mélanogénèse, et en particulier sur les différentes voies de la mélanogénèse.
Ainsi, les acides para-coumariques ou para-hydroxycinnamiques, ont été décrits comme inhibant la production de la mélanine dans de nombreux travaux. Ces composés sont en effet connus pour inhiber l'enzyme tyrosinase, impliquée dans les mécanismes de la mélanogénèse.
Les brevets JP1013017 (Pola Chemical Industries) et EP1437117 (Cognis France) décrivent en particulier des dérivés estérifiés de l'acide sinapique, ainsi que leurs effets inhibiteurs de la mélanogénèse, via une inhibition de l'enzyme tyrosinase.
Par ailleurs, dans son brevet FR2892923, la Demanderesse avait identifié des dérivés de l'acide para-coumarique ou para-hydroxycinnamiques particulièrement intéressants, présentant notamment une très bonne efficacité dans l'inhibition de la production de mélanine. Aussi, ces composés présentaient une forte activité anti- tyrosinase et tous les exemples étaient dérivés de l'acide caféique, de l'acide férulique et de l'acide coumarique si bien qu'aucun dérivé de l'acide sinapique n'avait été étudié et exemplifié. Ainsi, aucun document de l'art antérieur ne décrit de composés dérivés des acides para-coumariques ou para-hydroxycinnamiques particulièrement adaptés à une application topique, c'est-à-dire présentant une toxicité acceptable, chimiquement stables, inhibant de manière plus efficace la production de mélanine, et ce par l'intermédiaire d'une autre voie, en particulier sans passer par l'inhibition de la tyrosinase.
Aucun document de l'art antérieur ne fournit de composés dérivés de l'acide sinapique qui en agissant par une autre voie, pourraient notamment permettre de renforcer l'action d'un ingrédient anti-tyrosinase, préférentiellement en synergie.
Ainsi, la présente invention permet de résoudre le problème technique consistant à fournir de nouveaux composés capable d'inhiber plus fortement la production de mélanine que ceux décrits dans l'art antérieur, en particulier ceux décrits dans le brevet FR2892923.
En outre, il existait un besoin particulier de disposer de composés capables d'inhiber fortement la production de mélanine en agissant par l'intermédiaire d'une autre voie que la voie de l'inhibition de la tyrosinase. La présente invention permet également de résoudre ce problème technique.
La présente invention fournit ainsi de nouveaux composés dérivés de l'acide sinapique de formule générale (I), préférentiellement de formule (Ma) et/ou de formule (Mb).
L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique et/ou pharmaceutique, en particulier dermatologique, des composés selon l'invention, en particulier comme agent dépigmentant et/ou comme agent anti-radicalaire et/ou comme agent antiinflammatoire.
L'invention porte encore sur une composition cosmétique et/ou pharmaceutique comprenant au moins un des composés selon l'invention, ainsi que son utilisation cosmétique et/ou pharmaceutique, en particulier dermatologique.
L'invention a encore pour objet un procédé de soin cosmétique ou de prévention et/ou de traitement thérapeutique, notamment dermatologique, comprenant l'application, préférentiellement topique, d'au moins un composé ou une composition selon l'invention.
L'invention a enfin pour but de fournir un procédé de synthèse des composés selon l'invention.
La présente invention a donc pour objet de nouveaux composés dérivés de l'acide sinapique de formule générale (I) :
Figure imgf000005_0001
(
(I)
dans laquelle :
Ri, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en C1-12, avantageusement en C1 -6; un groupe alcényle en C2-12 avantageusement en C2-6; un groupe alcynyle en C2-12, avantageusement en C2-6; un groupe cycloalkyle en C3-12, avantageusement en C3-6 ; un groupe acyle, en C1 -12, avantageusement en C1 -6 ; un groupe sulfonyle (S02H) ou un groupe phosphonate (P03H2) ; x: "Y
représente un groupe CH2-CH2 ou un groupe CH=CH;
n est un nombre entier compris entre 1 et 3 ;
ou un de ses sels,
en particulier à l'exception du composé de formule (a) suivant :
Figure imgf000005_0002
Selon l'invention, on entend par « sels », les composés ioniques qui résultent de la réaction de neutralisation de la forme anionique du composé selon l'invention par un cation, notamment inorganiques, en particulier sodique, potassique, ammonium. En particulier, les sels seront formés par interaction ionique entre les cations et les groupements Ri, R2, et/ou R3 des composés selon l'invention, lorsque ceux-ci sont choisis parmi : un atome d'hydrogène ; un groupement sulfonyle (S02H) ; un groupement phosphonate (P03H2). On parlera alors respectivement de sels sodiques, potassiques ou d'ammonium. Préférentiellement, les sels selon l'invention sont des sels sodiques et/ou potassiques et/ou d'ammonium, préférentiellement sodiques.
Les sels d'ammonium peuvent notamment être sous forme substituée par des groupements alkyle et/ou des groupements organiques constitués de chaînes carbonées. Préférentiellement, les sels d'ammonium substitués ont quatre groupements dont au moins un est un atome d'hydrogène et les trois autres sont choisis indépendamment parmi : une chaîne alkyle saturée ou non en C1 -C2 ; un atome d'hydrogène. Selon un mode préférentiel, les groupements sont tous des atomes d'hydrogène. Selon un mode alternative, les sels d'ammonium comprennent au moins un groupement méthyle.
De manière préférentielle, les composés et leurs sels sont préférentiellement des sels et dérivés cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables, préférentiellement dermatologiquement acceptables, c'est-à-dire qu'ils sont non toxiques pour une administration sur l'être humain notamment par application topique et peuvent être appliqués sans risque et sans provoquer de réaction allergique ou inflammatoire en particulier sur la peau, les muqueuses et/ou les phanères.
Selon l'invention on entend par « groupe alkyle en C1 -12 », tout groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant entre 1 et 12 atomes de carbones. En particulier on peut citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, sec- butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle, heptyle, octyle, nonyle et decyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe alkyle en C1 -6, en particulier du groupe méthyle.
Selon l'invention on entend par « groupe alcényle en C2-12 », tout groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant une ou plusieurs doubles liaisons et contenant entre 2 et 12 atomes de carbones. En particulier on peut citer le groupe vinyle.
Selon l'invention on entend par « groupe alcynyle en C2-12 », tout groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant une ou plusieurs triples liaisons et contenant entre 2 et 12 atomes de carbones. En particulier on peut citer le groupe éthynyle.
Selon l'invention on entend par « groupe cycloalkyle en C3-12 », tout cycle hydrocarboné saturé contenant entre 3 et 12 atomes de carbones. En particulier on peut citer le groupe cyclohexyle.
Selon l'invention on entend par « groupe acyle en C1 -12 », tout groupe R-(C=0) dans lequel R représente un groupe alkyle en C1 - 2 tel que défini ci-dessus. Avantageusement il s'agit du groupe CH3-C=0. Dans un mode de réalisation préféré, le composé selon l'invention a la formule (I) dans laquelle :
R1 ( R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 -C2, préférentiellement un groupe méthyle ; un groupe sulfonyle (S02H); ou un groupe phosphonate (P03H2);
ou un de ses sels.
Préférentiellement, R^ R2 et R3 sont identiques et représentent chacun un atome d'hydrogène.
Selon une alternative, la présente invention a pour objet de nouveaux composés dérivés de l'acide sinapique de formule générale (II)
Figure imgf000007_0001
(H)
dans laquelle :
Ri , R2 et R3représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en C1 -12, avantageusement en C1 -6; un groupe alcényle en C2-12, avantageusement en C2-6; un groupe alcynyle en C2-12, avantageusement en C2-6; un groupe cycloalkyle en C3-12, avantageusement en C3-6 ; un groupe acyle, en C1 -12, avantageusement en C1 -6 ; un groupe sulfonyle (S02H) ou un groupe phosphonate (P03H2) ; x Y
représente un groupe CH2-CH2 ou un groupe CH=CH;
ou un de ses sels.
Dans un mode de réalisation préféré, le composé selon l'invention a la formule (II) dans laquelle :
R-i est un atome d'hydrogène et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 -C2, préférentiellement un groupe méthyle ; un groupe sulfonyle (S02H); ou un groupe phosphonate (P03H2); ou un de ses sels. Selon un mode encore préférentiel, R2 et/ou R3 représente un atome d'hydrogène, préférentiellement R3 représente un atome d'hydrogène.
Encore préférentiellement, R2 et R3 sont identiques et représentent chacun un atome d'hydrogène.
Ainsi, dans un mode de réalisation préféré, le composé de la formule (II) selon l'invention est le dihydrosinapate hydroxytyrosol de formule (lia) :
Figure imgf000008_0001
ou un de ses sels.
Dans un autre mode de réalisation préféré, le composé selon la formule (II) est le sinapate d' hydroxytyrosol de formule (Mb) :
Figure imgf000008_0002
ou un de ses sels.
"Y
Bien sûr, lorsque représente un groupe CH=CH, les composés selon l'invention incluent leurs isomères. Il pourra donc s'agir des composés trans ou bien des composés cis, ainsi que d'un mélange cis/trans. Préférentiellement, les composés seront sous forme trans.
La présente invention a également pour objet l'utilisation cosmétique et/ou pharmaceutique, en particulier dermatologique d'au moins un des composés selon l'invention de formule (I), préférentiellement de formule (II), en particulier de formule (Ha) et/ou de formule (Mb).
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un des composés selon l'invention de formule (I), préférentiellement les composés de formule (II), en particulier de formule (lia) et/ou de formule (Mb), pour la fabrication d'une composition cosmétique et/ou pour la fabrication d'une composition pharmaceutique, en particulier dermatologique, et/ou comme médicament.
En effet, et comme cela est démontré dans les exemples, les composés de formule (I) selon l'invention, préférentiellement les composés de formule (II), et en particulier des composés de formule (lia) et (Mb), ont un effet inhibiteur très fort de la production de mélanine. Ainsi, en comparant les composés de la présente invention aux dérivés de l'acide para-coumarique tels que ceux décrits et exemplifiées dans le brevet FR2892923, la Demanderesse a constaté que les composés de formule (I) selon l'invention avaient une activité inhibitrice de la production de mélanine supérieure à ceux de l'art antérieur.
De façon très surprenante et avantageuse, la Demanderesse a également découvert que les composés selon l'invention n'inhibent pas la tyrosinase, ce qui signifie de manière particulièrement intéressante que leur voie d'action est différente des composés décrits l'art antérieur et notamment de ceux exemplifiées dans le brevet FR2892923, et ce de manière très originale.
On entend selon l'invention « n'inhibe pas la tyrosinase », une activité mesurée sur la tyrosinase en présence du composé qui n'est statistiquement pas différente de celle mesurée en l'absence de ce composé dans les mêmes conditions. La mesure de l'activité de la tyrosinase est effectuée de manière classique, en particulier sur tyrosinase humaine ou extraite de mélanocytes de lignée murine B16. Les valeurs ne sont statistiquement pas différentes lorsque la différente est non significative par le test de student avec p<0.05.
Ainsi selon un mode avantageux, les composés de formule (I) selon l'invention, préférentiellement les composés de formule (II), en particulier le composé de formule (lia) et/ou le composé de formule (llb), peuvent être utilisés en combinaison ou en synergie avec d'autres agents dépigmentants, notamment anti-tyrosinase. Ce mode de réalisation est particulièrement intéressant pour maximiser l'inhibition de la production de mélanine en agissant sur les différentes voies de la mélanogénèse. L'invention porte ainsi sur l'utilisation cosmétique et/ou pharmaceutique, en particulier dermatologique, d'au moins un composé de formule (I) selon l'invention, préférentiellement d'au moins un composé de formule (II), en particulier de formule (Ma) et/ou (Mb), comme agent dépigmentant.
Il faut entendre par « agent dépigmentant » un composé capable de diminuer la production de la mélanine.
Par « diminuer la production de la mélanine », on entend selon la présente invention une inhibition de la production de mélanine et/ou une diminution de la quantité de mélanine produite, par des cellules qui en sont capables, notamment les mélanocytes. De manière préférentielle, la diminution de la production de mélanine est mesurée en pourcentage d'inhibition de la mélanine mesurée sur des cellules qui en produisent, par exemple les cellules mélanocytes murines de la lignée B16 en présence du composé à tester, par rapport à un témoin non traité, selon la formule : pourcentage d'inhibition = [(Moyenne Témoin stimulé - Moyenne Témoin basal)- (Valeur échantillon - Moyenne témoin basai)]/ (Moyenne Témoin stimulé - Moyenne Témoin basai) x100. Le Témoin stimulé correspond à un témoin traité par des agents classiques de la stimulation de la synthèse de mélanine, tels que l'alpha MSH, l'ACTH (hormone adrenocorticotrophine), et la forskoline. Un exemple de réalisation est présenté dans l'Exemple B.1. Avantageusement les composés selon l'invention permettent d'obtenir un pourcentage d'inhibition de la production de la mélanine d'au moins 40%, préférentiellement d'au moins 50%, encore préférentiellement d'au moins 70%. Préférentiellement, cette diminution est mesurée à une concentration du composé selon l'invention testé de 10μΜ.
Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention a également pour objet l'utilisation cosmétique et/ou pharmaceutique, en particulier dermatologique, d'au moins un des composés selon l'invention, préférentiellement les composés de formule (II), en particulier des composés de formule (lia) et/ou de formule (Mb), pour prévenir et/ou lutter contre une hyperpigmentation.
Selon la présente invention, on entend par « hyperpigmentation », l'apparition de taches pigmentées qui se traduit par au moins une zone de peau plus foncée et/ou plus colorée, et qui se produit notamment lors de l'accumulation de mélanine au niveau de ladite zone de peau.
Ces taches pigmentées sont le plus souvent bénignes mais donnent à la peau un teint et/ou une carnation hétérogène particulièrement inesthétique. Plusieurs facteurs peuvent contribuer à leur apparition parmi lesquels on peut notamment citer une exposition au soleil, en particulier aux UV, une prédisposition familiale, le vieillissement, en particulier chrono et/ou UV induit. Elles peuvent ainsi apparaître sur toutes les parties du corps, en particulier sur le crâne des hommes, le dos des mains, sur le visage, et/ou le décolleté. D'autres facteurs peuvent contribuer à l'apparition de taches pigmentées comme la prise de certains médicaments ou les hormones, comme par exemple dans le cadre d'un chloasma (ou « masque de grossesse ») qui se manifeste principalement chez les femmes enceintes par l'apparition de taches pigmentées au niveau du décolleté, du cou, mais plus particulièrement au niveau du visage, en particulier du front, des tempes et des joues. En outre, des taches pigmentées peuvent apparaître suite à des agressions telles que des agressions mécaniques et/ou par des agents chimiques ou suite à des inflammations cutanées, par exemple après un traumatisme cutané, des éruptions eczémateuses, des lésions psoriasiques, ou autres irritations cutanées. Ces problèmes pigmentaires sont particulièrement importants chez les sujets ayant une peau de nature dite non caucasienne, notamment les peaux asiatiques, et les peaux de phénotype dit matte à noire, qui marquent très facilement. Les hyperpigmentations peuvent aussi être des manifestations particulièrement inesthétiques de pathologies, comme par exemple dans le cas d'une affection hormonale telle que la maladie d'Addison, d'une affection par carence nutritionnelle ou d'une insuffisance hépatique. Dans tous ces cas, on parlera « d'hyperpigmentations, ou taches pigmentées, non pathologiques ».
Ainsi dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'au moins un des composés de formule (I) selon l'invention, préférentiellement d'au moins un composé de formule (II), en particulier des composés de formule (lia) et/ou de formule (Mb), pour prévenir et/ou lutter contre les taches pigmentées.
Préférentiellement, la présente invention a ainsi pour objet l'utilisation cosmétique d'au moins un des composés de formule (I) selon l'invention, préférentiellement d'au moins un composé de formule (II), en particulier des composés de formule (lia) et/ou de formule (Mb) pour prévenir et/ou lutter contre l'hyperpigmentation non pathologique, en particulier pour prévenir et/ou lutter contre les taches pigmentées de vieillesse, et/ou induites par une exposition au soleil, et/ou taches de rousseur, et/ou post-inflammatoires et/ou qui apparaissent en réponse à des agressions, et/ou d'origine hormonales, en particulier dans le cadre d'un chloasma, et/ou d'origine médicamenteuse, et/ou pour prévenir et/ou lutter contre les manifestations inesthétiques d'une pathologie. Dans d'autres cas, une hyperpigmentation peut consister en une réelle pathologie de la mélanogenèse se traduisant par une dérégulation de celle-ci et une mélanocytose hypermélanique. Cette pathologie hypermélanique peut par exemple résulter d'une hypersensibilisation de la peau ou être une purpura, un lentigo solaire, une macula de Hori, un mélanome, un naevus, une macule notamment le naevus d'ota et le naevus d'Hori , une dermatosis papulosa nigra. Ces pathologies hypermélaniques sont dénommées alors « hyperpigmentation pathologique » selon l'invention.
Ainsi dans un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention a pour objet un des composés de formule (I) selon l'invention, préférentiellement un des composés de formule (II), en particulier des composés de formule (lia) et/ou de formule (llb) pour son utilisation comme médicament, avantageusement destiné à prévenir et/ou lutter contre et/ou traiter une hyperpigmentation pathologique, en particulier mélanocytose hypermélanique, notamment une purpura, un lentigo solaire, une macula de Hori, un mélanome, un naevus, une macule notamment le naevus d'ota et le naevus d'Hori et/ou une dermatosis papulosa nigra.
Les composés de formule (I) selon l'invention, par leur activité inhibitrice de production de mélanine, conviennent aussi tout à fait pour le soin cosmétique des peaux normalement pigmentées, c'est-à-dire ne présentant pas d'hyperpigmentation, pour blanchir et/ou éclaircir la peau et/ou pour accroître l'éclat du teint, et/ou pour uniformiser le teint et/ou la carnation de la peau. L'éclaircissement visible et mesurable du teint est en effet particulièrement chez les sujets ayant une peau de nature dite non caucasienne, notamment les peaux asiatiques, et/ou les peaux de phénotype dit matte à noire. Par ailleurs, des taches plus claires et particulièrement inesthétiques peuvent survenir par exemple dans le cas de la cicatrisation post-lésionnelle, ou comme manifestations inesthétiques de pathologies comme les leucodermies comme par exemple le vitiligo. Dans ces cas-là, dans la mesure où il souvent difficile de recolorer la peau, il peut être utile de dépigmenter les zones de peau saine résiduelles pour donner à l'ensemble de la peau une teinte blanche homogène.
L'invention porte encore sur l'utilisation cosmétique d'au moins un des composés de formule (I) selon l'invention, préférentiellement d'au moins un composé de formule (II), en particulier des composés de formule (Ha) et/ou de formule (llb), pour blanchir la peau, couramment dénommé autrement « effet whitening », et/ou pour éclaircir la peau, couramment dénommé autrement « effet lightening » et/ou pour augmenter l'éclat et/ou la luminosité à la peau, couramment dénommé autrement « effet brightening », et/ou pour uniformiser visiblement le teint de la peau. De manière tout à fait intéressante, la Demanderesse a également découvert que les composés de formule (I) selon l'invention, préférentiellement les composés de formule (II), en particulier les composés de formule (Ma) ou (Mb), possèdent par ailleurs une activité anti-radicalaire.
Ainsi, l'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique et/ou pharmaceutique, en particulier dermatologique, d'au moins un des composés de formule (I) selon l'invention, préférentiellement d'au moins un des composés de formule (II), en particulier des composés de formule (lia) et/ou (Mb), comme agent anti- radicalaire.
Selon l'invention, on entend par « agent anti-radicalaire » un agent capable de diminuer la production des radicaux libres, autrement appelés composés réactifs de l'oxygène ou ROS pour Reactive oxygen species, notamment capable de capturer les radicaux libres. Les agents anti-radicalaires sont ainsi des agents antioxydants.
On entend par « diminuer la production de radicaux libres », une diminution et/ou une inhibition de la production et/ou de la quantité de radicaux libres produits dans la peau, notamment dans les cellules, en particulier par les cellules et la peau et/ou des muqueuses. De manière préférentielle, la diminution de la production de radicaux libres est mesurée in vitro, en pourcentage d'inhibition par rapport à un témoin négatif qui est en général le témoin non traité. Préférentiellement, le pourcentage d'inhibition de radicaux DPPH (1 ,1 -diphenyl-2-picrylhydrazyl) sera mesuré préférentiellement selon un test tel que décrit dans l'exemple B.3a). De manière avantageuse il a été observé dans ce cas que les composés de formule (I) selon l'invention permettent d'obtenir un pourcentage d'inhibition de radicaux DPPH d'au moins 50%, préférentiellement d'au moins 80% par rapport au témoin. On peut aussi choisir selon un autre test, de mesurer le pourcentage d'inhibition de la peroxydation lipidique, préférentiellement selon un test dit TBARS (Thiobarbituric Acid Reactive Substances), notamment tel que décrit dans l'exemple B.3b). Dans ce cas avantageusement, les composés selon l'invention permettent d'obtenir un pourcentage d'inhibition de la peroxydation lipidique par rapport à un témoin non traité d'au moins 20%, préférentiellement d'au moins 40%. Préférentiellement, cette inhibition est mesurée, quel que soit le test choisi, à une concentration du composé selon l'invention testé de 100μΜ.
Grâce à leur activité anti-radicalaire, les composés selon l'invention permettent de lutter contre le stress oxydatif.
Ainsi, dans un mode de réalisation avantageux, l'invention porte sur l'utilisation cosmétique d'au moins un des composés de formule (I) selon l'invention, en particulier des composés de formule (Ma) et/ou de formule (Mb), pour prévenir et/ou lutter contre un stress oxydatif, en particulier comme agent anti-radicalaire.
Le « stress oxydatif » est un déséquilibre chez les êtres vivants, entre la production des radicaux libres par les cellules et les systèmes de détoxication de la peau, c'est-à-dire que la production de radicaux libres devient trop importante pour permettre leur élimination. Le stress oxydatif peut avoir une origine interne, comme c'est le cas lors du processus de vieillissement cutané. Il peut également avoir une origine externe, c'est-à-dire être causé par des agents agressifs et/ou des conditions agressives. Selon la présente invention, on entend par stress oxydatif le stress oxydatif non pathologique.
Comme exemples d'agents agressifs, on peut citer de manière non limitative : les agents de l'environnement tels que les agents polluants, la cigarette, les facteurs climatiques (vent, froid, chaleur), les expositions aux rayonnements solaires (en particulier les UV), les facteurs émotionnels notamment le stress émotionnel et/ou les agents chimiques tels que les métaux lourds, détergents, composés contenus dans les traitements cosmétiques tels que les parfums, les conservateurs, alcools pH, AHA ou dermatologiques tels que vitamine A acide. Le stress oxydatif causé par les rayonnements solaires en particulier est un des mécanismes impliqués dans un phénomène de vieillissement particulier et complexe : le vieillissement photo-induit autrement dénommé « photo-vieillissement ».
Comme exemples de conditions agressives, on peut citer de manière non limitative : la transpiration et les agressions mécaniques telles que l'épilation, le rasage, le frottement.
Dans tous ces cas, les manifestations causées par un stress oxydatif et qui sont bénignes c'est-à-dire non pathologiques et purement esthétiques et/ou inconfortables se manifestent le plus souvent :
- au niveau de la peau, notamment par un vieillissement accéléré de la peau, avec en particulier un teint terne et/ou gris, et/ou un teint hétérogène, et/ou une perte de radiance et/ou de transparence de la peau, et/ou la formation précoce de rides ou ridules, et/ou une perte de douceur, et/ou de souplesse et/ou d'élasticité de la peau, et/ou l'apparition de taches pigmentées, les radicaux libres étant susceptibles d'oxyder les dérivés de la DOPA (dihydroxyphenylalanine), impliqués dans la mélanogénèse ;
- au niveau des phanères, en particulier les cheveux, et/ou ongles, et/ou cils, notamment par une diminution de la vigueur des cheveux et/ou une altération de leur apparence, et en particulier un aspect terne. Les composés de formule (I) selon la présente invention du fait de ses propriétés anti radicalaires et d'inhibition de la libération des prostanglandines conviennent particulièrement pour la réalisation d'un soin apaisant et/ou des peaux sensibles. Ils peuvent ainsi être appliqués sur tout type de peau et particulièrement pour le soin et/ou le traitement cosmétique des peaux sensibles, et/ou réactives et/ou hyperréactives et/ou rendues momentanément sensibles. D'une manière générale, les peaux sensibles peuvent être définies comme des peaux qui ne tolèrent plus ou très peu les agents agressifs et/ou les conditions agressives. Les peaux sensibles ou rendues sensibles momentanément ne sont pas des peaux à caractères pathologiques. Elles peuvent néanmoins réagir aux agents et/ou conditions agressives, par des manifestations inesthétiques et/ou inconfortables cutanées et/ou mucosales.
Selon l'invention, on entend par « manifestations inesthétiques et/ou inconfortables cutanées et/ou mucosales » des manifestations non pathologiques telles que : sensation de picotement, et/ou sensation de brûlure, et/ou sensation de démangeaison, et/ou tiraillement, et/ou rougeur, et/ou squame visible, et/ou épaississement de la peau. Ainsi, le caractère « peau sensible » peut être estimé par le sujet lui-même avec des sensations cutanées ou établi objectivement par un dermatologue.
L'invention porte ainsi sur l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) selon l'invention, préférentiellement d'au moins un composé de formule (II), en particulier du composé de formule (lia) et/ou de formule (llb), pour prévenir et/ou lutter contre les manifestations bénignes causés par un stress oxydatif, préférentiellement au niveau de la peau et/ou des phanères, et/ou pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané et/ou mucosales, et/ou les rayonnements solaires et/ou le photo-vieillissement cutané et/ou mucosale, et/ou les manifestations inesthétiques et/ou inconfortables cutanées et/ou mucosales, préférentiellement causées par des agents agressifs et/ou des conditions agressives, en particulier causées par les rayonnements solaires.
L'invention porte préférentiellement sur l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) selon l'invention, préférentiellement d'au moins un composé de formule (II), en particulier du composé de formule (Ma) et/ou de formule (llb), pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané, en particulier le photo-vieillissement cutané et/ou mucosale, en particulier pour prévenir et/ou lutter contre au moins une condition choisie parmi : un teint terne, et/ou hétérogène, la transparence de la peau et/ou son affinement et/ou une perte de radiance, et/ou une perte de douceur, et/ou une perte de souplesse, et ou une perte d'élasticité, et/ou une formation de rides et/ou de ridules, et/ou une apparition de taches pigmentées. Par ailleurs, les composés de formule (I) selon l'invention sont des agents antiinflammatoires et en particulier des inhibiteurs de la libération de prostaglandine, notamment E2.
Ainsi, dans un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention a pour objet un des composés de formule (I) selon l'invention, préférentiellement un des composés de formule (II), en particulier des composés de formule (lia) et/ou (Mb), pour utilisation comme médicament anti-inflammatoire, en particulier inhibiteur de la libération des prostaglandines, en particulier E2, en particulier pour utilisation comme médicament destiné à prévenir et/ou traiter une inflammation.
On entend par « agent anti-inflammatoire » selon l'invention, un agent capable de prévenir et/ou traiter une inflammation. Ces inflammations sont préférentiellement les inflammations cutanées et/ou mucosales, notamment associées à un eczéma, et/ou un psoriasis, et/ou une dermatite, et/ou un urticaire, et/ou la rosace, et ou l'acné, et/ou un érythème solaire, et/ou des cicatrices hypertrophiques, et/ou des chéloïdes.
On entend par « agent inhibiteur de libération des prostaglandines», un agent qui empêche la libération et/ou diminue la quantité de prostaglandine dans la peau et/ou les muqueuses, en particulier les prostaglandines E2.
Les composés de formule de formule (I) selon l'invention, préférentiellement les composés de formule (II), en particulier les composés de formule (Ma) et/ou de formule (Mb), sont préférentiellement utilisés pour une application topique, préférentiellement pour la peau des mains, et/ou du visage et/ou du décolleté, et/ou du crâne, en particulier du crâne des hommes, et/ou pour les ongles, et/ou les cheveux.
Les composés de formule de formule (I) selon l'invention, préférentiellement les composés de formule (II), en particulier les composés de formule (lia) et/ou de formule (Mb), sont préférentiellement utilisés à une concentration variant de 1*10"6 à 1*10"1 M, préférentiellement 1*10"5 à 1*10"2 M, encore préférentiellement 1*10"* M.
Les composés de formule (I) selon l'invention, préférentiellement les composés de formule (II), en particulier les composés de formule (lia) et/ou de formule (llb), peuvent être utilisés seuls, ou sous la forme d'une composition cosmétique et/ou pharmaceutique, en particulier dermatologique.
L'invention a ainsi également pour objet une composition, en particulier une composition cosmétique et/ou pharmaceutique, en particulier dermatologique, comprenant au moins un des composés de formule (I) selon l'invention, préférentiellement les composés de formule (II), en particulier les composés de formule (lia) et/ou de formule (Mb), préférentiellement avec un véhicule cosmétique et/ou pharmaceutique et préférentiellement dermatologique acceptable.
Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques selon l'invention, peuvent contenir un excipient comme par exemple au moins un composé choisi parmi le groupe consistant en les conservateurs, les émollients, les émulsifiants, les tensioactifs, les hydratants, les épaississants, les conditionneurs, les agents matifiants, les stabilisants, les antioxydants, les agents de texture, les agents de brillance, les agents filmogènes, les solubilisants, les pigments, les colorants, les parfums et les filtres solaires.
Ces excipients sont de préférence choisis parmi le groupe consistant en les acides aminés et leurs dérivés, les polyglycérols, les esters, les polymères et dérivés de cellulose, les dérivés de Lanoline, les phospholipides, les lactoferrines, les lactoperoxidases, les stabilisants à base de sucrose, les vitamines E et ses dérivés, les cires naturelles et synthétiques, les huiles végétales, les triglycérides, les insaponifiables, les phytosterols, les esters végétaux, les silicones et ses dérivés, les hydrolysats de protéines, l'huile de Jojoba et ses dérivés, les esters lipo/hydrosolubles, les betaines, les aminoxides, les extraits de plantes, les esters de Saccharose, les dioxydes de Titane, les glycines, et les parabènes, et encore de préférence parmi le groupe consistant en le butylène glycol, le stéareth-2, le stéareth-21 , le glycol-15 stéaryl éther, le cétéaryl alcool, le phénoxyéthanol, le méthylparaben, l'éthylparaben, le propylparaben, le butylparaben, le butylène glycol, les tocophérols naturels, la glycérine, le dihydroxycetyl sodium phosphate, l'isopropyl hydroxycétyl éther, le glycol stéarate, le triisononanoin, l'octyl cocoate, le polyacrylamide, l'isoparaffine, le laureth-7, un carbomer, le propylène glycol, le glycérol, le bisabolol, une diméthicone, l'hydroxyde de sodium, le PEG 30-dipolyhydroxystérate, les caprique/caprylique triglycérides, le cétéaryl octanoate, le dibutyl adipate, l'huile de pépin de raisin, l'huile de jojoba, le sulfate de magnésium, l'EDTA, une cyclométhicone, la gomme de xanthane, l'acide citrique, le lauryl sulfate de sodium, les cires et les huiles minérales, l'isostéaryl isostéarate, le dipélargonate de propylène glycol, l'isostéarate de propylène glycol, le PEG 8, Beeswax, les glycérides d'huile de cœur de palme hydrogénée, les glycérides d'huile de palme hydrogénée, l'huile de lanoline, l'huile de sésame, le cétyl lactate, le lanoline alcool, l'huile de ricin, le dioxyde de titane, le lactose, le saccharose, le polyéthylène basse densité, une solution isotonique salée.
Avantageusement, les compositions précitées sont formulées sous une forme choisie parmi le groupe consistant en une solution, aqueuse ou huileuse, une crème ou un gel aqueux ou un gel huileux, notamment en pot ou en tube, notamment un gel douche, un shampoing ; un lait ; une émulsion, une microémulsion ou une nanoémulsion, notamment huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple ou siliconée ; un masque ; une lotion, notamment en flacon de verre, de plastique ou en flacon doseur ou en aérosol ; une ampoule ; un savon liquide ; un pain dermatologique ; une pommade ; une mousse ; un produit anhydre, de préférence liquide, pâteux ou solide, par exemple sous forme de bâtonnet notamment sous forme de rouge à lèvre ou de comprimés.
Selon la présente invention, on entend par "application topique" l'application de la composition sur la surface de la peau et/ou sur les muqueuses et/ou sur les phanères.
Les termes "véhicule cosmétique ou dermatologique acceptable", utilisés ici, signifient que la composition ou les composants de celle-ci sont adaptés à l'utilisation en contact avec la peau humaine sans toxicité, incompatibilité, instabilité, réponse allergique, ou leurs équivalents, indue.
Les termes "véhicule pharmaceutique acceptable", utilisés ici, signifient que la composition ou les composants de celle-ci sont adaptés à l'utilisation en contact avec au moins une partie du corps humain sans toxicité, incompatibilité, instabilité, réponse allergique, ou leurs équivalents, indue.
De nombreux ingrédients cosmétiquement actifs sont connus par l'homme du métier pour améliorer la santé et/ou l'apparence physique de la peau. L'homme du métier sait formuler les compositions cosmétiques ou dermatologiques pour obtenir les meilleurs effets. D'autre part les composés décrits dans la présente invention peuvent avoir un effet de synergie lorsqu'ils sont combinés les uns aux autres. Ces combinaisons sont également couvertes par la présente invention.
Le CTFA Cosmetic Ingrédient Handbook, Second Edition (1992) décrit différents ingrédients cosmétiques et pharmaceutiques utilisés couramment dans l'industrie cosmétique et pharmaceutique, qui sont en particulier adaptés à une utilisation topique. Des exemples de ces classes d'ingrédients comprennent, sans en être limité les composés suivants: abrasif, absorbants, composé à but esthétique tel que les parfums ; les pigments ; les colorants ; les huiles essentielles ;les astringents tels que l'huile de clou de girofle, menthol, camphre, l'huile d'eucalyptus, eugénol, menthyle lactate, distillât d'hamélis ; les agents anti-acné ; les agents anti-floculants ; les agents antimousse ; les agents antimicrobiens tels que iodopropyl butylcarbamate ; les antioxydants tels que l'acide ascorbique; les liants ; les agents tampon ; les agents gonflants ; les agents chélatants ; les additifs ; les agents biocides ; les dénaturants ; les épaississants ; et les vitamines ; les matériaux formant des films ; les polymères ; les agents opacifiants ; les ajusteurs de pH ; les agents réducteurs ; les agents de conditionnement tels que les humectants, et les dérivés ou équivalents de ceux-ci. Dans un mode de réalisation avantageux, les compositions selon l'invention comprennent un des composés de formule (I) selon l'invention ou l'un de leurs mélanges, préférentiellement un des composés de formule (II) ou l'un de ses mélanges, en particulier le composé de formule (lia) et/ou de formule (Mb), dans lesquelles le composé selon l'invention ou le mélange est présent à des concentrations variant de 1*10"6 à 1*10"1 M, préférentiellement 1*10"5 à 1*10"2 M, encore préférentiellement 1*10"4 M.
Dans un mode de réalisation avantageux, les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques selon l'invention contiennent d'autres ingrédients d'intérêt notamment cosmétique, pharmaceutique ou dermatologique, préférentiellement des ingrédients ayant des propriétés complémentaires. Préférentiellement il s'agit des ingrédients dépigmentants et/ou améliorant l'éclat du teint, préférentiellement des inhibiteurs de tyrosinase, et/ou des ingrédients anti-radicalaires, et/ou des ingrédients antiinflammatoires. Préférentiellement les ingrédients complémentaires agissent en synergie avec ces derniers, pour fournir une composition cosmétique de meilleure efficacité.
Selon un mode de réalisation avantageux, les compositions cosmétiques selon l'invention contiennent donc au moins un autre ingrédient choisi parmi le groupe constitué de :
- un agent dépigmentant, comme par exemple les dérivés d'acides para- coumariques et para-hydroxycinnamiques tels que l'acide caféique, l'acide sinapique, l'acide férulique, ainsi que ceux décrits par la demanderesse dans le brevet FR2892923, un extrait de Juniperus communis ou de Galeapsis ochroleuca tels que ceux décrit par la demanderesse dans la demande de brevet WO 20008/148892, l'acide kojique, l'hydroquinone, l'a- et la β-arbutine, d'autres hydroquinones glycosides, la désoxyarbutine, la diacétyl-boldine, l'acide azélaïque, l'acide octadecenedioic, l'acide linoléique, l'acide linoléique conjugué, l'acide α-lipoïque la glutathione et ses dérivés, la undecylenoyl- phénylalanine, la vitamine C est ses dérivés comme le magnésium L-ascorbyl- phosphate, la niacinamide, le 4-n-butyl-resorcinol, les acides a- et la β- hydroxy, l'acide ellagique, le resvératrol, les extraits de Morus alba, les extraits de glabridine et de liquorice, l'impératorine et l'isoimpératorine, les extraits d'Angelica dahurica, les extraits de millefeuille et de centauréidine, les extraits de Bellis perennis, les extraits de Phyllanthus emblica, les extraits de cresson, les extraits de Veratum nigrum, les extraits de Sophora flavescens, les enzymes dégradant la mélanine dérivées de ascomycètes ; un agent anti-inflammatoire notamment inhibant la PLA2, en particulier un des actifs décrits dans la demande de brevet FR2847267, préférentiellement un extrait de racines de Pueraria lobata (Inhipase®) ;
- Un agent anti-radicalaire ou antioxydant comme par exemple les agents anti- radicalaires tels que ceux décrits par la demanderesse dans le brevet FR2892923, le tocophérol (vitamine E) ou ses dérivés, la vitamine C ou ses dérivés, les caroténoïdes, l'ubiquinone, le thé vert ;
- Un filtre solaire, comme par exemple les pigments d'oxydes métalliques, les dérivés de dibenzoylméthane, les anthranilates, les dérivés cinnamiques autres que ceux de formule (I), les dérivés salicyliques, les dérivés du camphre, de la benzophénone, de triazine, de benzylmalonate, de benzimidazole, les imidazolines, les dérivés de l'acide p- aminobenzoïque (PABA), de benzotriazole, de méthylène bis- (hydroxyphényl benzotriazole), de benzoxazole, les polymères filtres et silicones filtres, les dimères dérivés d'a- alkylstyrène, les 4,4-diarylbutadiènes, les dérivés de mérocyanine, les filtres indanylidènes ;
un agent stimulant la synthèse de fibronectine, en particulier un extrait de mais, un tel extrait étant notamment commercialisés par la Demanderesse sous le nom Deliner™ ;
- un agent mimant les effets de la DHEA notamment stimulation de la synthèse des lipides, prévention de la glycation, en particulier un extrait de feuilles de mauve {Malva sylvestris) commercialisé par la Demanderesse sous le nom Phystrogène™;
- un agent hydratant notamment un agent de stimulation de la synthèse des lipides comme par exemple un extrait de levure modifié par biotechnologie commercialisé par la Demanderesse sous le nom de Relipidium™ ;
- un agent de restauration de la structure dermique, tel qu'un acide ursolique stabilisé dans un liposome commercialisé par la Demanderesse sous le nom d'Ursolisome™ ;
un agent anti-glycation, en particulier ceux décrits dans la demande de brevet WO200900741 1 , préférentiellement l'extrait de Davilla rugosa.
un agent stimulant la synthèse de laminine, en particulier un extrait de malt modifié par biotechnologie, un tel extrait étant notamment commercialisé par la Demanderesse sous le nom Basaline™; - un agent stimulant l'expression et/ou l'activité de la Hyaluronane synthase 2 (HAS2) tels que les extraits végétaux décrits dans la demande de brevet FR2 893 252 A1 et en particulier un extrait aqueux de Galanga (Alpinia galanga) ;
- un agent stimulant la synthèse des molécules de la matrice extracellulaire, en particulier les glycoaminoglycanes (GAG) et /ou l'élastine et/ou le collagène comme par exemple le rétinol, la vitamine C et leurs dérivés, des tétrapeptides contenant entre 50 à 500ppm de palmitoyl-Gly-GIn-pro-Arg comme ceux commercialisé sous le nom de Matrixyl™ par Sederma, ou un mélange d'extraits végétaux commercialisé sous le nom de Strivectin™, l'arabinogalactane ou des composés en contenant ;
un agent mimant les effets des beta-endorphines, comme ceux cités dans la demande de brevet US 2006069032, un extrait de cacao, un extrait de Tephrosia purpurea (Solliance);
un agent protecteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) en particulier le FGF2 tel que l'extrait végétal décrit dans la demande de brevet GB244036 au nom de la Demanderesse, en particulier un extrait d'Hibiscus abelmoscus notamment celui commercialisé sous le nom Linefactor™ ;
- un agent stimulant l'activité et/ou la prolifération des fibroblastes tels que un extrait de peptide de soja fermenté commercialisé sous le nom Phytokine™ , éventuellement en combinaison avec un extrait d'Hibiscus abelmoscus commercialisé sous le nom Linefactor™ .comme décrit dans la demande de brevet WO2009121422 au nom de la Demanderesse ;
- un agent stimulant l'activité et/ou la synthèse de la Lysyl Oxidase Like LOXL, notamment choisi parmi les composés décrit dans la demande de brevet FR2855968, en particulier un extrait d'aneth (Peucedanum graveolens) pour la stimulation des fibres élastiques;
- un agent drainant notamment l'hesperitine laurate (Flavagrum®), ou la quercetine caprylate (Flavenger®) ;
- un agent veinotonique comme par exemple un agent piégeur de la spermine et/ou spermidine, en particulier un hydrolysat de kappa-carrégenans comme celui décrit dans la demande de brevet WO2009000935.
- un agent diminuant le seuil de sensibilité de la réponse immune comme par exemple un extrait végétal de Cestrum latifolium comme celui décrit dans la demande de brevet WO20091 12590 et commercialisé sous le nom de Symbiocell™.
ainsi que leurs mélanges. L'invention concerne donc encore une composition cosmétique et/ou une composition pharmaceutique, en particulier une composition dermatologique comprenant au moins un des composés selon l'invention, préférentiellement les composés de formule (Ha) et/ou (Mb), dans un véhicule cosmétique et/ou pharmaceutique et/ou dermatologique acceptable, éventuellement en combinaison avec au moins un autre ingrédient d'intérêt notamment cosmétique, et/ou pharmaceutique, préférentiellement dermatologique, préférentiellement tel que défini ci-dessus.
Les compositions cosmétiques selon l'invention sont notamment des soins anti- âge, et/ou anti-rides et/ou des soins de jour, et/ou des soins protecteurs solaires et/ou après-solaires et/ou des soins dépigmentants, et/ou des soins apaisants.
Préférentiellement, la composition cosmétique ou pharmaceutique selon l'invention est destinée à une application par voie topique.
En particulier, elle est destinée à la peau des mains, et/ou du visage et/ou du décolleté, et/ou du crâne, en particulier du crâne des hommes, et/ou pour les ongles, et/ou les cheveux.
La présente invention a aussi pour objet un procédé de soin cosmétique ou de prévention et/ou de traitement thérapeutique, en particulier dermatologique, comprenant l'administration préférentiellement par application topique d'au moins un composé de formule (I) selon l'invention, préférentiellement d'au moins un composé de formule (II), en particulier du composé de formule (lia) et/ou de formule (llb), éventuellement sous la forme d'une composition selon l'invention, préférentiellement pour l'une ou l'autre des utilisations mentionnées avant.
Avantageusement, le procédé selon l'invention est destiné à l'être humain.
Dans un mode de réalisation avantageux, le procédé de soin cosmétique ou de prévention et/ou de traitement thérapeutique selon l'invention est un procédé pour diminuer la production de la mélanine, en particulier au niveau de la peau.
Avantageusement, la présente invention a pour objet un procédé de soin cosmétique pour prévenir et/ou lutter contre les taches pigmentées, comprenant l'application topique, en particulier au niveau de ces taches pigmentées d'au moins un composé de formule (I) selon l'invention, préférentiellement d'au moins un composé de formule (II), en particulier le composé de formule (lia) et/ou de formule (llb), éventuellement sous la forme d'une composition cosmétique selon l'invention.
L'invention couvre encore un procédé de soin cosmétique pour blanchir la peau, autrement dénommé « effet whitening », et/ou pour éclaircir la peau, autrement dénommé « effet lightening », et/ou pour donner de l'éclat et/ou de la luminosité à la peau, autrement dénommé « effet brightening », et ou pour uniformiser l'apparence de la peau, en particulier des zones de peau normalement pigmentées, préférentiellement pour des peaux mattes à brunes.
Dans un autre mode de réalisation avantageux, le procédé de soin cosmétique ou de prévention et/ou de traitement thérapeutique selon l'invention est un procédé pour diminuer la production des radicaux libres, en particulier au niveau de la peau et/ou des muqueuses et/ou des phanères, en particulier les cheveux, les cils, les ongles et/ou sourcils.
L'invention porte encore avantageusement sur un procédé de soin cosmétique pour prévenir et/ou lutter contre un stress oxydatif, avantageusement pour prévenir et/ou lutter contre les manifestations bénignes causées par les radicaux libres au niveau de la peau et/ou des phanères, en particulier les cheveux, les cils, les ongles et/ou sourcils, et/ou pour prévenir et/ou lutter contre les manifestations inesthétiques et/ou inconfortables cutanées et/ou mucosales.
L'invention a également pour objet un procédé de traitement et ou de prévention thérapeutique, préférentiellement dermatologique d'une hyperpigmentation pathologique, et ou d'une inflammation comprenant l'administration préférentiellement par application topique d'au moins un composé de formule (I) selon l'invention, préférentiellement d'au moins un composé de formule (II), en particulier des composés de formule (lia) et/ou de formule (llb), éventuellement sous la forme d'une composition pharmaceutique, en particulier dermatologique selon l'invention.
Préférentiellement les composés selon l'invention, en particulier les composés de formule (lia) et/ou de formule (llb), éventuellement sous la forme d'une composition selon l'invention, sont appliqués quotidiennement, préférentiellement une à deux fois par jour, préférentiellement le matin et/ou le soir.
Préférentiellement, les composés selon l'invention, en particulier les composés de formule (lia) et/ou de formule (llb), éventuellement sous la forme d'une composition selon l'invention, sont appliqués sur la peau des mains, et/ou du visage et/ou du décolleté, et/ou du crâne, en particulier du crâne des hommes, et/ou sur les ongles, et/ou les cheveux.
Préférentiellement, les composés selon l'invention, en particulier les composés de formule (lia) et/ou de formule (llb), éventuellement sous la forme d'une composition selon l'invention, sont appliqués à une concentration variant de 1*10"6 à 1*10"1 M, préférentiellement 1*10"5 à 1*10"2 M, encore préférentiellement 1*10"4 M. La présente invention a aussi pour objet un procédé de synthèse des composés de formule (I) selon l'invention, en particulier des composés de formule (lia) et/ou de formule (llb) ou d'un de leurs sels, ainsi que leurs isomères.
Avantageusement, le procédé de synthèse des composés de formule (I) selon l'invention, en particulier des composés de formule (lia) et ou de formule (llb), comprend une étape de couplage entre un acide et un alcool, avantageusement par catalyse acide.
Pour la synthèse des composés de formule (I) selon l'invention, l'acide est ainsi préférentiellement de formule : llla
Figure imgf000024_0001
dans laquelle, X, Y et R1 ont la même signification que dans la formule (I) et l'alcool est ainsi préférentiellement de formule : lllb
Figure imgf000024_0002
dans laquelle n, R2 et R3 ont la même signification que dans la formule (I).
Pour la synthèse des composés de formule II, l'acide est préférentiellement de formule : IVa
Figure imgf000024_0003
dans laquelle, X, Y et R1 ont la même signification que dans la formule (I) et l'alcool est préférentiellement de formule : IVb
Figure imgf000025_0001
dans laquelle n, R2 et R3 ont la même signification que dans la formule (I).
Pour la synthèse des composés de formule lia), l'acide est préférentiellement de formule : Va
Figure imgf000025_0002
et l'alcool est préférentiellement de formule
Figure imgf000025_0003
Pour la synthèse des composés de formule llb), l'acide est préférentiellement de formule : Via
Figure imgf000025_0004
et l'alcool est préférentellement de formule
Figure imgf000026_0001
L'acide à coupler est ainsi choisi préférentiellement parmi l'acide sinapique, notamment pour la synthèse des composés de formule (I) dans laquelle x Y
représente un groupe CH=CH, , en particulier du composé de formule (Mb), et/ou l'acide dihydrosinapique, notamment pour la synthèse des x Y
composés de formule (I) dans laquelle représente un groupe CH2-
CH2, en particulier pour la synthèse du composé de formule (lia).
L'acide sinapique est facilement disponible dans le commerce, mais peut également être extrait de plantes en contenant, comme par exemple le tournesol (Helianthus annus), le blé (Triticum vulgare), le chou chinois {Brassica rapa) ou le Polygala tenuifollia.
Pour la synthèse l'acide dihydrosinapique, l'acide sinapique sera préférentiellement choisi comme composé de départ. Dans ce cas une synthèse in situ de l'acide dihydrosinapique sera réalisée, c'est-à-dire par une succession de réactions effectuées dans le même réacteur. Cette synthèse est préférentiellement effectuée par hydrogénation de la double liaison de l'acide sinapique, préférentiellement en présence de Pd-C (Palladium sur charbon), préférentiellement de Pd-C à 5%. Ce mode de réalisation est particulièrement avantageux pour la synthèse du composé de formule (lia).
L'invention a donc également pour objet un procédé de synthèse d'un composé de formule (I) dans laquelle n=2. Dans ce cas, l'alcool à coupler est préférentiellement l'hydroxytyrosol.
L'hydroxytyrosol peut facilement être trouvé dans le commerce, ou extrait de plantes, comme par exemple l'olive (Olea europea). Cependant du fait de son instabilité, l'hydroxytyrosol est préférentiellement synthétisé in situ à partir de l'acide dihydroxyphénylacétique également disponible dans le commerce.
Ainsi, le procédé de synthèse des composés de formule (I) selon l'invention, préférentiellement des composés de formule (II), en particulier des composés de formule (lia) et/ou de formule (llb), comprend préférentiellement une étape de synthèse in situ de Phydroxytyrosol, préférentiellement à partir de l'acide dihydroxyphénylacétique, préférentiellement par transformation de l'acide dihydroxyphénylacétique en ester méthylique, préférentiellement par catalyse acide, préférentiellement à l'acide paratoluene sulfonique.
Préférentiellement, l'ester méthylique ainsi obtenu est réduit par la suite en alcool pour former l'hydroxytyrosol
Lorsque l'acide pour la réaction de couplage est l'acide dihydrosinapique, cette étape de synthèse in situ de l'hydroxytyrosol est réalisée avantageusement en parallèle de la synthèse in situ de l'acide dihydrosinapique.
Pour la synthèse d'un composé selon l'invention de formule (I) pour lequel n n'est pas 2, l'hydroxytyrosol sera remplacé par un autre composé pour la réaction de couplage. Par exemple et préférentiellement, on pourra choisir comme le 4- (hydroxymethyl) benzène- 1 ,2-diol (nom UICPA) comme alcool à coupler lorsque n = 1 et le 4-(3-hydroxypropyl)benzene-1 ,2-diol (nom UICPA) par exemple lorsque n = 3.
De tels composés de départ peuvent facilement être trouvés dans le commerce.
Selon un mode préférentiel, l'invention a pour objet un procédé de synthèse du composé de formule (llb) ou un de ses sels comprenant au moins les étapes de :
a) Synthèse, préférentiellement in situ, de l'hydroxytyrosol à partir de l'acide dihydroxyphénylacétique ;
b) Couplage de l'hydroxytyrosol obtenu à l'Etape a) avec l'acide sinapique.
Selon un mode préférentiel de l'invention, le procédé de synthèse du composé de formule (lia) ou un de ses sels comprend au moins les étapes de :
a) Synthèse, préférentiellement in situ, de l'hydroxytyrosol à partir de l'acide dihydroxyphénylacétique ;
b) Synthèse, préférentiellement in situ, de l'acide dihydrosinapique à partir de l'acide sinapique ;
c) Couplage de l'hydroxytyrosol obtenu à l'Etape a) avec l'acide dihydrosinapique obtenu à l'Etape b).
Avantageusement, les étapes a) et b) sont réalisées en parallèle.
Lorsque les groupements R1 f R2 et/ou R3 des composés à synthétiser selon l'invention ne sont pas des atomes d'hydrogènes, les mêmes alcools ou acides seront utilisés comme réactif de départ après les avoir alkylés, sulfatés et/ou phosphatés et/ou estérifiés selon la nature du groupement R respectif et d'après les techniques classiques. Alternativement, cette réaction d'alkylation, sulfatation, phosphatation et/ou estérification pourra être réalisée après la réaction de couplage de la même manière. Avantageusement, lorsque le composé comprend un groupement alkyl en position R2 et/ou R3, alors la réaction d'alkylation sera effectuée avant la réaction de couplage. Préférentiellement, les composés ainsi obtenus sont les composés de formule (Ha) et/ou de formule (Mb).
L'invention a également pour objet les composés obtenus selon les procédés de synthèse selon l'invention.
Les exemples ci-après font partie intégrante de la présente invention et servent à l'illustrer sans néanmoins en constituer une limitation. Toute caractéristique apparaissant nouvelle par rapport à un état de la technique antérieure quelconque à partir de la description prise dans son ensemble, incluant les exemples, fait partie intégrante de l'invention dans sa fonction et dans sa généralité.
D'autre part, dans les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids, sauf indication contraire, et la température est exprimée en degré Celsius sauf indication contraire, et la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire.
EXEMPLES
A. SYNTHESE DES COMPOSES SELON L'INVENTION
Exemple A.1. : Synthèse du Sinapate d'hvdroxytyrosol de formule (Mb) selon l'invention
Etape a) : Synthèse in situ de l'hydroxytyrosol à partir de l'acide dihydroxyphénylacétique.
L'acide dihydroxyphénylacétique est mis en solution dans le méthanol et estérifié à reflux en 3h avec une catalyse à l'acide paratoluene sulfonique, à l'abri de la lumière. Le méthanol est évaporé, du methyltetrahydrofuran (methylTHF) est rajouté. La solution obtenue est lavée par du bicarbonate de soude et de la saumure. Après évaporation du solvant, le résidu est repris par du tétrahydrofurane et de l'hydrure de lithium aluminium est rajouté au milieu. L'ensemble et porté à reflux 2h. Une solution d'HCI 5N est rajoutée au milieu qui est ensuite extrait par du methylTHF.
Etape b) : Couplage de l'hydroxytyrosol obtenu à l'Etape a) avec l'acide sinapique.
La solution d'hydroxytyrosol dans le toluène obtenue à l'Etape a), ainsi que 4% d'acide paratoluene sulfonique sont ajoutés à l'acide sinapique. Le milieu réactionnel est porté à reflux 12h. Après filtration des sels et lavage de la phase organique, le milieu réactionnel est concentré à sec sous vide.
Exemple A.2. : Synthèse du Dihydrosinapate d'hvdroxytyrosol de formule (lia) selon l'invention Etape a) : Synthèse in situ de l'hydroxytyrosol à partir de l'acide dihydroxyphénylacétique.
L'hydroxytyrosol est synthétisé selon le protocole décrit à l'Etape a) de l'Exemple A.1. précédent.
Etape b) : Synthèse in situ de l'acide dihydrosinapique à partir de l'acide sinapique.
La double liaison de l'acide sinapique est, parallèlement à la synthèse in situ de l'hydroxytyrosol telle que définie à l'Etape a), réduite en 4h sous 5 bars d'hydrogène à température ambiante en présence de Pd-C (5%) dans du methylTHF. Après filtration sur Clarcel la solution est engagée directement dans l'Etape c).
Etape c) : Couplage de l'hydroxytyrosol obtenu à l'Etape a) avec le l'acide dihydrosinapique obtenu à l'Etape b).
La réaction de couplage est réalisée selon le protocole défini dans l'Etape b) de l'Exemple A. 1. précédent.
B. RESULTATS DES TESTS EXPERIMENTAUX
Dans les exemples qui suivent, il est fait référence à un dérivé de l'acide férulique de l'art antérieur qui correspond à l'exemple 1 du Tableau 1 1 du brevet FR2892923. Ce composé est le N-trans-féruloyldopamine de formule :
Figure imgf000029_0001
Exemple B.1 : Tests d'inhibition de la production de mélanine
Principe : Détermination du pourcentage d'inhibition de la production de mélanine par le Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol de l'invention de formule (lia) ou le dérivé de l'acide férulique de l'art antérieur par dosage de la mélanine totale synthétisée par des mélanocytes de lignée murine B16 après application du composé à tester.
Protocole :
Les mélanocytes (cellules B16) sont cultivés 24h en plaque 96 puits dans un milieu adéquat. Le milieu de culture est retiré puis remplacé par du milieu supplémenté ou non en un dérivé d'a-MSH contenant soit les composés à tester, soit le témoin négatif (milieu de culture et solvant), soit le témoin positif (acide kojique). Après 72h d'incubation, le milieu de culture est retiré, la mélanine totale est quantifiée par mesure de l'absorbance à 405nm contre une gamme étalon de mélanine synthétique de 0,78 à 100 g/mL
Le témoin positif d'expérience est l'acide kojique à une concentration de 0,025 mg/mL avec lequel un pourcentage d'inhibition de la production de mélanine a été de 50%.
Résultats :
Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de la production de la mélanine par rapport au témoin négatif, et sont présentés dans le Tableau 1.
L'activité inhibitrice de la production de mélanine du produit testé est calculée selon la formule en pourcentage :
% d'inhibition = [(Moyenne Témoin stimulé - Moyenne Témoin basal)-(Valeur échantillon - Moyenne témoin basai)]/ (Moyenne Témoin stimulé - Moyenne Témoin basai) x100
Avec :
Moyenne Témoin stimulé : Moyenne des valeurs obtenues avec un milieu supplémenté en un dérivé d'alpha-MSH
- Valeur échantillon : valeur obtenue avec le composé à tester
Moyenne Témoin basai : Moyenne des valeurs obtenues avec un milieu non supplémenté en un dérivé d'alpha-MSH
Tableau 1 : Pourcentages d'inhibition de la mélanine sur cellules B16 après application du Dihydrosinapate d'hvdroxytyrosol selon l'invention ou d'un dérivé de l'acide féruligue de l'art antérieur.
Conclusions :
Ces résultats montrent que le Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol (lia) a un fort effet inhibiteur de la production de la mélanine et ce, même à de faibles concentrations. En effet, un effet inhibiteur important de 75% est obtenu pour la plus petite concentration testée (10 μΜ). Ces résultats démontrent bien les avantages des composés selon l'invention et leur meilleure efficacité par rapport aux composés de l'art antérieur.
Exemple B.2 : Tests de l'activité anti-tyrosinase humaine
Principe : Etude de l'inhibition de la tyrosinase par le Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol de l'invention de formule (lia) en comparaison avec le dérivé acide férulique de l'art antérieur par dosage de l'activité de la tyrosinase humaine de mélanocytes cultivés en monocouche après application du composé à tester.
Protocole :
Les mélanocytes humains normaux (issus de plastie abdominale) sont ensemencés en plaque 24 puits à raison de 80000 cellules par puits. Ils sont cultivés jusqu'à confluence et les composés à tester sont appliqués pendant 24 heures dans les milieux de culture. Après 24h, les milieux sont éliminés et les mélanocytes sont décrochés par action mécanique. Une extraction est réalisée par choc thermique puis les surnageants sont récupérés et incubés avec le MBTH (Methyl Benzothiazonlinone- hydrazone) (Sigma) et la L-Dopa (Sigma). La densité optique (DO) à 490nm (DO4g0) est mesurée après 30 minutes d'incubation, et l'inhibition de la tyrosinase est calculée d'après la formule suivante :
% inhibition = 100-[100x (DO490 échantillon/Taux de protéines échantillon)/ (DO490 témoin négatif/Taux de protéines témoin négatif)]
Ainsi la DO490 est rapportée au taux de protéine c'est-à-dire le mesuré dans chaque puits de culture. Un pourcentage de l'activité anti-tyrosinase est ainsi calculé par rapport au témoin négatif c'est-à-dire non traité.
Les témoins positifs d'expérience sont l'acide kojique et l'arbutine à 1 mM et l'inhibition attendue est approximativement 35% permettant ainsi de valider le test.
Résultats :
Les résultats sont présentés en % d'inhibition de l'activité de la tyrosinase dans le Tableau 2.
Tableau 2 : Inhibition de la tyrosinase humaine après application du Dihydrosinapate d'hvdroxytyrosol selon l'invention ou d'un dérivé de l'acide férulique de l'art antérieur.
Echantillon Concentration testée % d'inhibition de l'activité de la tyrosinase +/- Ecart- type
Dihydrosinapate 1 μΜ -5,85 +/- 9,76 d'hydroxytyrosol (lia) 10μ -4,53 +/- 5,17
100μΜ -36,64 +/- 29
Dérivé acide férulique de 1 μΜ -9,22 +/- 99,66 l'art antérieur 10μΜ 18,82+/- 6,63
100μΜ 67,85 +/- 3,39
Acide kojique 0,1 % (en M) 20% ± 5%
Arbutine 1 mM 65% ± 8,71 %
Conclusions :
Ces résultats montrent que le Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol (lia) selon l'invention n'inhibe pas l'activité de la tyrosinase humaine des mélanocytes, contrairement à ce qui avait déjà été observé pour les dérivés de l'acide férulique de l'art antérieur.
Ceci suggère que l'effet inhibiteur de la production de la mélanine des composés selon l'invention, notamment tels qu'observé dans l'exemple B.1 . précédent, s'exercent par l'intermédiaire de voies différentes de celles des composés déjà connus.
Exemple B.3 : Tests de l'activité anti-radicalaire
Exemple B.3a) : Etude par le test DPPH (1,1-diphenyl-2-picrylhvdrazyl)
Principe : Etude de l'activité anti-radicalaire du Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol de l'invention de formule (lia) et du dérivé de l'acide férulique de l'art antérieur dans un modèle in vitro acellulaire utilisant le DPPH.
Protocole :
Le 1 ,1 -diphényl 2-picrylhydrazyl, de par sa structure paramagnétique, peut accepter un électron ou un radical hydrogène pour devenir une molécule diamagnétique stable.
Ce radical libre, de couleur violette dans l'éthanol, présente une forte bande d'absorption 530nm.
L'ajout d'un composé apportant des électrons entraîne une décoloration du 1 ,1 - diphényl 2-picrylhydrazyl proportionnelle au nombre d'électrons captés par le radical, qui peut être suivie par mesure de I'absorbance à 530nm (DO530).
Le DPPH est incubé 30 minutes en présence du composé testé à une concentration de 10"5M, ou seul pour le contrôle négatif. A la fin de l'incubation, l'activité anti-radicalaire du composé à tester est évaluée en mesurant I'absorbance de la solution à 530nm.
Résultats : Les résultats sont présentés en % d'inhibition du radical DPPH dans le Tableau
3a).
L'activité anti-radicalaire du produit testé est calculée selon la formule en pourcentage :
100 - ((DO530 en présence du composé à tester/DO530 en absence de composé) x100)
Tableau 3a) : Pourcentages d'inhibition du radical DPPH obtenus pour le Dihvdrosinapate d'hvdroxytyrosol
Figure imgf000033_0001
Exemple B.3b) : Etude par le test TBARS
Principe : Etude de l'activité anti-radicalaire du Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol de l'invention de formule (lia) et du dérivé de l'acide férulique de l'art antérieur par le test TBARS.
Protocole :
Deux plaques de 96 puits identiques sont réalisées selon un plan de plaque défini. 50μί d'un mélange d'échantillon préparé par dilution d'une solution d'un composé testé ou d'un témoin négatif (milieu support sans composé testé) ou d'un témoin positif (D-L-alpha-tocophérol) au 1/10ème dans une suspension liposomale sont distribués par puits en quadruplicat. Une des deux plaques est irradiée aux UVB pendant 2h. L'autre plaque, servant de contrôle, est incubée à l'abri de la lumière et à température ambiante pendant 2h.
En fin d'irradiation, une quantité de "Ι ΟΟμί d'une solution d'acide trichloroacétique à 20% a été ajoutée par puits suivie d'une quantité de 34pL d'une solution d'acide thiobarbiturique à 1%. Les plaques sont ensuite incubées 25 minutes à 105°C.
Le contenu de chaque puits est centrifugé 5 minutes à 5700rpm, puis une quantité de 100μί de surnageant a été déposé dans de nouvelles plaques, selon le même plan et l'absorbance a été lue à 530nm.
Le témoin positif d'expérience a été le D-L-alpha-tocophérol, à une concentration de 1 % pour laquelle un pourcentage d'inhibition de 80% a été obtenu.
Résultats :
Le Tableau 3b) présente les résultats obtenus en % d'inhibition de la peroxydation lipidique, par rapport au témoin négatif.
Tableau 3b) : Pourcentages d'inhibition de la peroxydation lipidique obtenus pour le Dihydrosinapate d'hvdroxytyrosol
Figure imgf000034_0001
Le composé testé présente une activité anti-radicalaire importante, et ce, même à de faibles concentrations (10"6M). Exemple B4 : Tests de cvtotoxicité
Principe : Etude de la viabilité cellulaire après application du Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol de l'invention de formule (Ha) sur kératinocytes ou mélanocytes.
Protocole :
Les cellules (kératinocytes ou mélanocytes) ont été cultivées en plaque 96 puits à 37°C sous 5% de C02 dans un milieu adapté jusqu'à confluence. Le milieu a été retiré, puis une quantité de 200pL d'une solution de MTT à 0,5mg/mL a été rajouté. Les plaques ont été ensuite incubées à 37°C pendant 3h, puis la solution de MTT a été retirée de chaque puits et remplacée par du DMSO. Les plaques ont été agitées 15 minutes et la densité optique a été mesurée à 550nm.
Le témoin négatif de cytotoxicité est le PBS. Le témoin positif de cytotoxicité est le SDS 0,25%. Le DMSO 0,1% a été utilisé comme contrôle.
Résultats :
Le tableau 4a) présente les résultats des pourcentages de cellules viables ainsi obtenus, dans lesquels les cellules sont des kératinocytes.
Le tableau 4b) présente les résultats des pourcentages de cellules viables ainsi obtenus, dans lesquels les cellules sont des mélanocytes.
Tableau 4a) : Pourcentages de viabilité cellulaire obtenus pour le Dihydrosinapate d'hvdroxytyrosol sur kératinocytes
Figure imgf000035_0001
Tableau 4b) : Pourcentages de viabilité cellulaire obtenus pour le Dihydrosinapate d'hvdroxytyrosol sur mélanocytes
Moyenne Ecart-type
T PBS 100,0 2,83
SDS 0,25% 0,8 0,59
Figure imgf000036_0001
Conclusions de l'Exemple B.4a) et de l'Exemple B.4b) :
Le Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol est non cytotoxique pour des concentrations de l'ordre de 10"6, 10"5 et 10"4 M, c'est à dire même pour les plus fortes concentrations testées, puisque les pourcentages de viabilité obtenus sont supérieurs à 75% de viabilité (seuil toléré).
Exemple B5 : Tests de l'activité antiinflammatoire :
Principe : Etude de l'activité anti-inflammatoire du Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol de l'invention de formule (Ma) par mesure de l'inhibition de la libération des prostaglandines E2 par des kératinocytes sous l'effet des UVB.
Protocole :
Les kératinocytes de la lignée A431 sont cultivés dans un milieu adéquat 72h à 37°C sous 5% de C02. Le milieu de culture est ensuite retiré et remplacé par du milieu contenant les produits à tester ainsi que les témoins positifs et négatifs. Les cellules sont ensuite irradiées par des UV B à raison de 30mJ/cm2. Les cellules sont incubées 24h supplémentaires à 37°C sous 5% de C02. Les surnageants cellulaires sont ensuite récupérés et les prostaglandines E2 (PGE2) libérées sont quantifiées par une dosage ELISA.
Une quantité de 100pL de chaque échantillon, témoins ou de standard PGE2 est transférée dans les puits d'une plaque 96 puits coatés en anticorps dirigé contre des immunoglobuline G (IgG) de rat. Ensuite une quantité de 25pL de conjugué PGE2- Peroxydase est rajoutée dans chaque puits suivie d'une quantité de 25pL d'anticorps monoclonal anti-PGE2. La plaque est incubée une nuit à 4°C. Les puits sont ensuite rincés et une quantité de 100pL de substrat de peroxydase est rajoutée. Après 15 minutes d'incubation à température ambiante la densité optique est lue à 450nm. La quantité de prostaglandine E2 libérée après irradiation est déduite d'une gamme étalon de PGE2 commercial allant de 0 à 400pg/mL de PGE2. Le témoin négatif représenté par les cellules n'ayant pas traité par des échantillons et ayant subi une irradiation par les UV B a entraîné une libération de 100% de PGE2. Le témoin positif d'expérience est l'Aspirine qui a 0,03% a entraîné une libération de PGE2 de 5% +/- 2%.
Résultats :
Les résultats obtenus avec le Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol (lia) sont les suivants :
Figure imgf000037_0001
Conclusion :
Le dihydrosinapate d'hydroxytyrosol de formule (lia) à 30μΜ a fortement inhibée la libération de prostaglandine E2 par les kératinocytes après irradiation de ceux-ci aux UVB. Les composés selon l'invention ont donc bien un effet antiinflammatoire.
C. EXEMPLES DE COMPOSITIONS
On procède selon les méthodes connues de l'homme de l'art pour mélanger ensemble les différentes parties A, B, C, D, E, ou F pour préparer une composition selon la présente invention.
Il est entendu par « produits de l'invention », les composés répondant à la formule générale (I), préférentiellement les composés de formule (II), notamment les composés préférés répondant aux formules générales (Ma) ou (Mb), ainsi que leurs mélanges et sa quantité est ajustée de telle sorte que sa concentration est d'environ 1*10"4 M dans la composition finale.
Exemple C1 : Utilisation des produits de l'invention dans des formulations cosmétiques ou pharmaceutiques de type émulsion huile dans eau
Formulation la :
Eau qsp 100
Butylène Glycol 2
Glycérine 3
Sodium Dihydroxycetyl 2
Phosphate,Isopropyl
Hydroxycetyl Ether
B Glycol Stéarate SE
Triisononaoin
Octyl Cocoate
C I Butylène Glycol, Methylparaben, 2 Ethylparaben, Propylparaben,
pH ajusté à 5,5
D Produits de l'invention ajustés à 1*10"4 M
Formulation lb :
Eau qsp 100
Butylène Glycol 2
Glycérine 3
Polyacrylamide, Isoparafin, 2,8
Laureth-7
Butylène Glycol, Methylparaben, 2
Ethylparaben, Propylparaben ;
Phenoxyethanol, Methylparaben, 2
Propylparaben, Butylparaben,
Ethylparaben 0,5
Butylène Glycol
D Produits de l'invention ajustés à 1*10"4 M
Formulation le :
Carbomer 0,50
Propylene Glycol 3
Glycerol 5
Eau qsp 100
Octyl Cocoate 5
Bisabolol 0,30
Dimethicone 0,30
C I Sodium Hydroxide 1,60
D Phenoxyethanol, Methylparaben, 0,50
Propylparaben, Butylparaben,
Ethylparaben
Parfum 0,30
F Produits de l'invention ajustés à 1*10"4 M
Exemple C2 : Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type eau dans huile PEG 30 - dipolyhydroxystearate
Capric Triglycérides
Cetearyl Octanoate
Dibutyl Adipate
Grape Seed Oil
Jojoba Oil
Phenoxyethanol, Methylparaben,
Propylparaben, Butylparaben,
Ethylparaben
Glycérine 3
Butylène Glycol 3
Magnésium Sulfate 0,5
EDTA 0,05
Eau qsp 100
Cyclomethicone
Dimethicone
D Parfum 0,3
E Produits de l'invention ajustés à 1*10"4 M
Exemple C3 : Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type shampoinq ou gel douche
Xantham Gum 0,8
Eau qsp 100
Butylène Glycol, Methylparaben, 0,5
Ethylparaben, Propylparaben
Phenoxyethanol, Methylparaben, 0,5
Propylparaben, Butylparaben,
Ethylparaben
C Citric acid 0,8
D Sodium Laureth Sulfate 40,0
E Produit de l'invention ajustés à 1*10_4
Exemple C4 : Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type rouge à lèyres et autres produits anhydres Minerai Wax 17,0
Isostearyl Isostearate 31,5
Propylene Glycol Dipelargonate 2,6
Propylene Glycol Isostearate 1,7
PEG 8 Beewax 3,0
Hydrogenated Palm Kernel Oil 3,4
Glycerides, Hydrogenated Palm
Glycerides
Lanoline Oil 3,4
Sesame Oil 1,7
Cetyl Lactate 1,7
Minerai Oil, Lanolin Alcohol 3,0
B Castor Oil qsp 100
Titanium Dioxide 3,9
CI 15850 :1 0,616
CI 45410 :1 0,256
CI 19140 :1 0,048
CI 77491 2,048
Produits de l'invention ajustés à 1 *10'4 M
Exemple C5 : Préparation de formulations pharmaceutiques contenant le produit de l'invention
Formulation 5a :
Excipients En g par comprimé
Lactose 0,359
Saccharose 0,240
B Produits de l'invention ajustés à 1*10"4 M
Formulation 5b :
Excipients
Polyéthylène basse densité 5,5
Paraffine liquide qsp 100
B Produits de l'invention ajustés à 1*10"4 M
Exemple C6 : Préparation d'une formule injectable
Excipient
Solution isotonique salée 5 ml
B Produits de l'invention ajustés à 1*10~4 M

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000041_0001
(I) dans laquelle :
RL R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en C1 -12 ; un groupe alcényle en C2-12 ; un groupe alcynyle en C2-12 ; un groupe cycloalkyle en en C3-12 ; un groupe acyle, en C1 -12 ; un groupe sulfonyle ou un groupe phosphonate ; x Y
représente un groupe CH2-CH2 ou un groupe CH=CH;
n est un nombre entier compris entre 1 et 3 ;
ou un de ses sels,
à l'exception du composé de formule (a) suivant :
Figure imgf000041_0002
2. Composé selon la revendication 1 , dans lequel n est égal à 2.
3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2 dans lequel Ri, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C2, préférentiellement un groupe méthyle ; un groupe sulfonyle ; ou un groupe phosphonate; ou un de ses sels.
4. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel R2 et R3 sont identiques et représentent chacun un atome d'hydrogène.
5. Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol de formule (lia) suivante :
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
ou un de ses sels.
7. Utilisation cosmétique d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou du composé de formule (a) comme agent dépigmentant, et/ou comme agent anti-radicalaire.
8. Utilisation cosmétique d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou du composé de formule (a) pour prévenir et/ou lutter contre les taches pigmentées non pathologiques et/ou prévenir et/ou lutter contre les taches pigmentées de vieillesse, et ou induites par une exposition au soleil, et/ou taches de rousseur, et/ou post-inflammatoires et/ou qui apparaissent en réponse à des agressions, et/ou d'origine hormonales, et/ou d'origine médicamenteuse, et/ou pour prévenir et/ou lutter contre les taches pigmentées qui sont des manifestations inesthétiques d'une pathologie, et/ou pour blanchir la peau et/ou éclaircir la peau et/ou donner de l'éclat et/ou de la luminosité à la peau, et/ou uniformiser l'apparence de la peau, et/ou prévenir et/ou lutter contre un stress oxydatif, et/ou les manifestations bénignes causées par un stress oxydatif , préférentiellement au niveau de la peau, des muqueuses et/ou des phanères, et/ou pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané, notamment le photo-vieillissement cutané, et/ou les manifestations inesthétiques et/ou inconfortables cutanées et/ou mucosales causées par des agents agressifs et/ou des conditions agressives, en particulier causées par les rayonnements solaires.
9. Utilisation cosmétique d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou du composé de formule (a) pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané, pour prévenir et/ou lutter contre au moins une condition choisie parmi : un teint terne, et/ou hétérogène, et/ou une perte de radiance, et/ou la transparence de la peau, et/ou une perte de douceur, et/ou une perte de souplesse, et/ou une perte d'élasticité, et/ou une formation précoce de rides et/ou de ridules, et/ou une apparition de taches pigmentées.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour son utilisation comme médicament.
1 1. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou composé de formule (a) pour son utilisation comme médicament destiné à prévenir et/ou traiter une hyperpigmentation pathologique et/ou une inflammation.
12. Composition cosmétique et/ou pharmaceutique, en particulier dermatologique, comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6.
13. Composition selon la revendication 12 caractérisée en ce que le composé est présent à une concentration comprise entre 1*10"6 et 1*10"1 M, préférentiellement entre 1*10"5 et 1*10"2 M, encore préférentiellement de 1*10"4 M.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 11 ou 12, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une application par voie topique.
15. Composition selon la revendication 13 caractérisée en ce qu'elle est destinée à la peau des mains, et/ou du visage et/ou du décolleté, et/ou du crâne, en particulier du crâne des hommes, et/ou pour les ongles, et/ou les cheveux.
16. Composition cosmétique selon l'une quelconque des revendications 11 à 14 caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un autre ingrédient d'intérêt cosmétique choisi parmi : un ingrédient dépigmentant, et ou améliorant l'éclat du teint, préférentiellement des inhibiteurs de tyrosinase, et/ou des ingrédients anti- radicalaires.
17. Procédé de soin cosmétique pour prévenir et/ou lutter contre les taches pigmentées non pathologique et/ou prévenir et/ou lutter contre les taches pigmentées de vieillesse, et/ou induites par une exposition au soleil, et/ou de rousseur, et/ou post-inflammatoires et/ou qui apparaissent en réponse à des agressions, et/ou d'origine hormonales, et/ou d'origine médicamenteuse, et/ou pour prévenir et/ou lutter contre les manifestations inesthétiques d'une pathologie, et/ou pour blanchir la peau et/ou éclaircir la peau et/ou donner de l'éclat et/ou de la luminosité à la peau , et/ou uniformiser l'apparence de la peau, et/ou prévenir et/ou lutter contre un stress oxydatif, et/ou les manifestations bénignes causées par un stress oxydatif, préférentiellement au niveau de la peau, les muqueuses et/ou des phanères, et/ou pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané et/ou mucosale, notamment le photo-vieillissement cutané et/ou mucosales, et/ou les manifestations inesthétiques et/ou inconfortables cutanées et/ou mucosales, causées par des agents agressifs et/ou des conditions agressives, en particulier causées par les rayonnements solaires, comprenant l'application topique, d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou du composé de formule (a) ou d'au moins une des compositions cosmétiques selon l'une quelconque des revendications 12 à 16.
18. Procédé de synthèse d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 comprenant une étape de couplage entre un alcool et un acide, l'acide étant choisi parmi : l'acide sinapique et/ou l'acide dihydrosinapique.
19. Procédé de synthèse selon la revendication 18, dans lequel l'acide dihydrosinapique est synthétisé in situ à partir de l'acide sinapique.
20. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 18 à 19, dans lequel l'alcool est l'hydroxytyrosol et le composé est le composé de formule (I) dans lequel n est égal à 2.
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