FR3000488A1 - Nouveaux derives de l'acide sinapique et leurs utilisations cosmetiques ou pharmaceutiques - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne un composé de formule générale (I) suivante : dans laquelle : R1, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en C1-12 ; un groupe alcényle en C2-12 ; un groupe alcynyle en C2-12 ; un groupe cycloalkyle en en C3-12 ; un groupe acyle, en C1-12 ; un groupe sulfonyle ou un groupe phosphonate ; représente un groupe CH2-CH2 ou un groupe CH=CH; n est un nombre entier compris entre 1 et 3 ; ou un de ses sels. Elle concerne en outre son procédé de synthèse, une composition le contenant, son utilisation cosmétique en particulier comme agent dépigmentant et/ou comme agent anti-radicalaire, un procédé de soin cosmétique et son utilisation comme médicament, avantageusement destiné à prévenir et/ou traiter une hyperpigmentation pathologique et/ou une inflammation.

Description

3000488 La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de l'acide sinapique, ainsi que leurs utilisations dans des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, en particulier dermatologiques.

Pour lutter contre les rayonnements solaires, les mélanocytes de la peau fabriquent un pigment sombre, la mélanine, au cours d'un processus appelé mélanogénèse. La production de mélanine au niveau de la peau peut cependant avoir pour effet le développement de tâches pigmentées particulièrement inesthétiques. Ainsi, la recherche d'agents inhibiteurs de production de la mélanine est depuis longtemps investiguée en cosmétique. Par ailleurs, si certaines mélanines sont effectivement protectrices pour la peau, il existe une forme particulière de mélanine, appelée phaeomélanine qui est extrêmement phototoxique. Les agents inhibiteurs de la production de la mélanine peuvent donc se révéler également particulièrement utiles pour des applications thérapeutiques, dans le cadre de pathologies caractérisées par une surproduction de la mélanine. Il existe ainsi un besoin permanent d'identifier des agents capables d'agir sur la mélanogénèse, et en particulier sur les différentes voies de la mélanogénèse. Ainsi, les acides para-coumariques ou para-hydroxycinnamiques, ont été décrits 20 comme inhibant la production de la mélanine dans de nombreux travaux. Ces composés sont en effet connus pour inhiber l'enzyme tyrosinase, impliquée dans les mécanismes de la mélanogénèse. Les brevets JP1013017 (Pola Chemical Industries) et EP1437117 (Cognis 25 France) décrivent en particulier des dérivés estérifiés de l'acide sinapique, ainsi que leurs effets inhibiteurs de la mélanogénèse, via une inhibition de l'enzyme tyrosinase. Par ailleurs, dans son brevet FR2892923, la Demanderesse avait identifié des dérivés de l'acide para-coumarique ou para-hydroxycinnamiques particulièrement 30 intéressants, présentant notamment une très bonne efficacité dans l'inhibition de la production de mélanine. Aussi, ces composés présentaient une forte activité antityrosinase et tous les exemples étaient dérivés de l'acide caféique, de l'acide férulique et de l'acide coumarique si bien qu'aucun dérivé de l'acide sinapique n'avait été étudié et exemplifié.

35 Ainsi, aucun document de l'art antérieur ne décrit de composés dérivés des acides para-coumariques ou para-hydroxycinnamiques particulièrement adaptés à une application topique, c'est-à-dire présentant une toxicité acceptable, chimiquement 2 3000488 stables, inhibant de manière plus efficace la production de mélanine, et ce par l'intermédiaire d'une autre voie, en particulier sans passer par l'inhibition de la tyrosinase. Aucun document de l'art antérieur ne fournit de composés dérivés de l'acide 5 sinapique qui en agissant par une autre voie, pourraient notamment permettre de renforcer l'action d'un ingrédient anti-tyrosinase, préférentiellement en synergie. Ainsi, la présente invention permet de résoudre le problème technique consistant à fournir de nouveaux composés capable d'inhiber plus fortement la production de mélanine que ceux décrits dans l'art antérieur, en particulier ceux décrits dans le 10 brevet FR2892923. En outre, il existait un besoin particulier de disposer de composés capables d'inhiber fortement la production de mélanine en agissant par l'intermédiaire d'une autre voie que la voie de l'inhibition de la tyrosinase. La présente invention permet également de résoudre ce problème technique.

15 La présente invention fournit ainsi de nouveaux composés dérivés de l'acide sinapique de formule générale (I), préférentiellement de formule (Ila) et/ou de formule (I lb). L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique et/ou pharmaceutique, en particulier dermatologique, des composés selon l'invention, en particulier comme agent 20 dépigmentant et/ou comme agent anti-radicalaire et/ou comme agent anti-inflammatoire. L'invention porte encore sur une composition cosmétique et/ou pharmaceutique comprenant au moins un des composés selon l'invention, ainsi que son utilisation cosmétique et/ou pharmaceutique, en particulier dermatologique.

25 L'invention a encore pour objet un procédé de soin cosmétique ou de prévention et/ou de traitement thérapeutique, notamment dermatologique, comprenant l'application, préférentiellement topique, d'au moins un composé ou une composition selon l'invention. L'invention a enfin pour but de fournir un procédé de synthèse des composés 30 selon l'invention. La présente invention a donc pour objet de nouveaux composés dérivés de l'acide sinapique de formule générale (I) : 3 3000488 O H3C0 OR2 R10 OR3 (I) OCH3 (I) dans laquelle : R1, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; 5 un groupe alkyle en C1-12, avantageusement en C1-6; un groupe alcényle en C2-12 avantageusement en C2-6; un groupe alcynyle en C2-12, avantageusement en C2-6; un groupe cycloalkyle en C3-12, avantageusement en C3-6 ; un groupe acyle, en C1-12, avantageusement en C1-6 ; un groupe sulfonyle (SO2H) ou un groupe phosphonate (P03H2) ; X Y 10 représente un groupe CH2-CH2 ou un groupe CH=CH; n est un nombre entier compris entre 1 et 3 ; ou un de ses sels. Selon l'invention, on entend par « sels », les composés ioniques qui résultent de la réaction de neutralisation de la forme anionique du composé selon l'invention par un 15 cation, notamment inorganiques, en particulier sodique, potassique, ammonium. En particulier, les sels seront formés par interaction ionique entre les cations et les groupements R1, R2, et/ou R3 des composés selon l'invention, lorsque ceux-ci sont choisis parmi : un atome d'hydrogène ; un groupement sulfonyle (502H) ; un groupement phosphonate (P03H2). On parlera alors respectivement de sels sodiques, potassiques ou d'ammonium. Préférentiellement, les sels selon l'invention sont des sels sodiques et/ou potassiques et/ou d'ammonium, préférentiellement sodiques. Les sels d'ammonium peuvent notamment être sous forme substituée par des groupements alkyle et/ou des groupements organiques constitués de chaines carbonées. Préférentiellement, les sels d'ammonium substitués ont quatre groupements dont au moins un est un atome d'hydrogène et les trois autres sont choisis indépendamment parmi : une chaine alkyle saturée ou non en Cl-C2 ; un atome d'hydrogène. Selon un mode préférentiel, les groupements sont tous des 4 3000488 atomes d'hydrogène. Selon un mode alternative, les sels d'ammonium comprennent au moins un groupement méthyle. De manière préférentielle, les composés et leurs sels sont préférentiellement des sels et dérivés cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables, 5 préférentiellement dermatologiquement acceptables, c'est-à-dire qu'ils sont non toxiques pour une administration sur l'être humain notamment par application topique et peuvent être appliqués sans risque et sans provoquer de réaction allergique ou inflammatoire en particulier sur la peau, les muqueuses et/ou les phanères. Selon l'invention on entend par « groupe alkyle en C1-12 », tout groupe alkyle 10 linéaire ou ramifié contenant entre 1 et 12 atomes de carbones. En particulier on peut citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle, heptyle, octyle, nonyle et decyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe alkyle en C1-6, en particulier du groupe méthyle.

15 Selon l'invention on entend par « groupe alcényle en C2-12 », tout groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant une ou plusieurs doubles liaisons et contenant entre 2 et 12 atomes de carbones. En particulier on peut citer le groupe vinyle. Selon l'invention on entend par « groupe alcynyle en C2-12 », tout groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant une ou plusieurs triples liaisons et contenant 20 entre 2 et 12 atomes de carbones. En particulier on peut citer le groupe éthynyle. Selon l'invention on entend par « groupe cycloalkyle en C3-12 », tout cycle hydrocarboné saturé contenant entre 3 et 12 atomes de carbones. En particulier on peut citer le groupe cyclohexyle. Selon l'invention on entend par « groupe acyle en C1-12 », tout groupe 25 R-(C=0) dans lequel R représente un groupe alkyle en C1-12 tel que défini ci-dessus. Avantageusement il s'agit du groupe CH3-C=O. Dans un mode de réalisation préféré, le composé selon l'invention a la formule (I) dans laquelle : R1, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C2, préférentiellement un groupe méthyle ; un groupe sulfonyle (502H); ou un groupe phosphonate (P03H2); ou un de ses sels. Préférentiellement, R1, R2 et R3 sont identiques et représentent chacun un atome 35 d'hydrogène.

5 3000488 Selon une alternative, la présente invention a pour objet de nouveaux composés dérivés de l'acide sinapique de formule générale (II) H3C0 OR2 R10 OR3 OCH3 (Il) 5 dans laquelle : R1, R2 et R3représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en C1-12, avantageusement en C1-6; un groupe alcényle en C2-12, avantageusement en C2-6; un groupe alcynyle en C2-12, avantageusement en C2-6; un groupe cycloalkyle en C3-12, avantageusement 10 en C3-6 ; un groupe acyle, en C1-12, avantageusement en C1-6 ; un groupe sulfonyle (502H) ou un groupe phosphonate (P03H2) ; X Y représente un groupe CH2-CH2 ou un groupe CH=CH; ou un de ses sels. Dans un mode de réalisation préféré, le composé selon l'invention a la formule 15 (II) dans laquelle : R1 est un atome d'hydrogène et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C2, préférentiellement un groupe méthyle ; un groupe sulfonyle (502H); ou un groupe phosphonate (P03H2); ou un de ses sels.

20 Selon un mode encore préférentiel, R2 et/ou R3 représente un atome d'hydrogène, préférentiellement R3 représente un atome d'hydrogène. Encore préférentiellement, R1, R2 et R3 sont identiques et représentent chacun un atome d'hydrogène. Ainsi, dans un mode de réalisation préféré, le composé de la formule (II) selon 25 l'invention est le dihydrosinapate hydroxytyrosol de formule (Ila) : 6 3000488 OH H300 OH HO OCH3 ou un de ses sels. Dans un autre mode de réalisation préféré, le composé selon la formule (11) est le 5 sinapate d'hydroxytyrosol de formule (11b) : OH H300 OH HO OCH3 (11b) ou un de ses sels. X _ _ Y Bien sûr, lorsque représente un groupe CH=CH, les composés selon l'invention incluent leurs isomères. Il pourra donc s'agir des composés trans ou 10 bien des composés cis, ainsi que d'un mélange cis/trans. Préférentiellement, les composés seront sous forme trans. La présente invention a également pour objet l'utilisation cosmétique et/ou pharmaceutique, en particulier dermatologique d'au moins un des composés selon l'invention de formule (I), préférentiellement de formule (11), en particulier de formule 15 (11a) et/ou de formule (11b).

7 3000488 La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un des composés selon l'invention de formule (I), préférentiellement les composés de formule (11), en particulier de formule (11a) et/ou de formule (11b), pour la fabrication d'une composition cosmétique et/ou pour la fabrication d'une composition pharmaceutique, 5 en particulier dermatologique, et/ou comme médicament. En effet, et comme cela est démontré dans les exemples, les composés de formule (1) selon l'invention, préférentiellement les composés de formule (11), et en particulier des composés de formule (11a) et (11b), ont un effet inhibiteur très fort de la production de mélanine. Ainsi, en comparant les composés de la présente invention 10 aux dérivés de l'acide para-coumarique tels que ceux décrits et exemplifiées dans le brevet FR2892923, la Demanderesse a constaté que les composés de formule (1) selon l'invention avaient une activité inhibitrice de la production de mélanine supérieure à ceux de l'art antérieur. De façon très surprenante et avantageuse, la Demanderesse a également 15 découvert que les composés selon l'invention n'inhibent pas la tyrosinase, ce qui signifie de manière particulièrement intéressante que leur voie d'action est différente des composés décrits l'art antérieur et notamment de ceux exemplifiées dans le brevet FR2892923, et ce de manière très originale. On entend selon l'invention « n'inhibe pas la tyrosinase », une activité mesurée 20 sur la tyrosinase en présence du composé qui n'est statistiquement pas différente de celle mesurée en l'absence de ce composé dans les mêmes conditions. La mesure de l'activité de la tyrosinase est effectuée de manière classique, en particulier sur tyrosinase humaine ou extraite de mélanocytes de lignée murine B16. Les valeurs ne sont statistiquement pas différentes lorsque la différente est non significative par le test 25 de student avec p<0.05. Ainsi selon un mode avantageux, les composés de formule (1) selon l'invention, préférentiellement les composés de formule (11), en particulier le composé de formule (11a) et/ou le composé de formule (11b), peuvent être utilisés en combinaison ou en synergie avec d'autres agents dépigmentants, notamment anti-tyrosinase. Ce mode de 30 réalisation est particulièrement intéressant pour maximiser l'inhibition de la production de mélanine en agissant sur les différentes voies de la mélanogénèse. L'invention porte ainsi sur l'utilisation cosmétique et/ou pharmaceutique, en particulier dermatologique, d'au moins un composé de formule (1) selon l'invention, préférentiellement d'au moins un composé de formule (11), en particulier de formule (11a) et/ou (11b), comme agent dépigmentant.

8 3000488 Il faut entendre par « agent dépigmentant » un composé capable de diminuer la production de la mélanine. Par « diminuer la production de la mélanine », on entend selon la présente invention une inhibition de la production de mélanine et/ou une diminution de la 5 quantité de mélanine produite, par des cellules qui en sont capables, notamment les mélanocytes. De manière préférentielle, la diminution de la production de mélanine est mesurée en pourcentage d'inhibition de la mélanine mesurée sur des cellules qui en produisent, par exemple les cellules mélanocytes murines de la lignée B16 en présence du composé à tester, par rapport à un témoin non traité, selon la formule : 10 pourcentage d'inhibition = [(Moyenne Témoin stimulé - Moyenne Témoin basal)- (Valeur échantillon - Moyenne témoin basal)]/ (Moyenne Témoin stimulé - Moyenne Témoin basal) x100. Le Témoin stimulé correspond à un témoin traité par des agents classiques de la stimulation de la synthèse de mélanine, tels que l'alpha MSH, I'ACTH (hormone adrenocorticotrophine), et la forskoline. Un exemple de réalisation est 15 présenté dans l'Exemple B.1. Avantageusement les composés selon l'invention permettent d'obtenir un pourcentage d'inhibition de la production de la mélanine d'au moins 40%, préférentiellement d'au moins 50%, encore préférentiellement d'au moins 70%. Préférentiellement, cette diminution est mesurée à une concentration du composé selon l'invention testé de 10pM.

20 Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention a également pour objet l'utilisation cosmétique et/ou pharmaceutique, en particulier dermatologique, d'au moins un des composés selon l'invention, préférentiellement les composés de formule (Il), en particulier des composés de formule (lia) et/ou de formule (11b), pour prévenir et/ou lutter contre une hyperpigmentation.

25 Selon la présente invention, on entend par « hyperpigmentation », l'apparition de taches pigmentées qui se traduit par au moins une zone de peau plus foncée et/ou plus colorée, et qui se produit notamment lors de l'accumulation de mélanine au niveau de ladite zone de peau. Ces taches pigmentées sont le plus souvent bénignes mais donnent à la peau un 30 teint et/ou une carnation hétérogène particulièrement inesthétique. Plusieurs facteurs peuvent contribuer à leur apparition parmi lesquels on peut notamment citer une exposition au soleil, en particulier aux UV, une prédisposition familiale, le vieillissement, en particulier chrono et/ou UV induit. Elles peuvent ainsi apparaitre sur toutes les parties du corps, en particulier sur le crâne des hommes, le dos des mains, 35 sur le visage, et/ou le décolleté. D'autres facteurs peuvent contribuer à l'apparition de taches pigmentées comme la prise de certains médicaments ou les hormones, comme 9 3000488 par exemple dans le cadre d'un chloasma (ou « masque de grossesse ») qui se manifeste principalement chez les femmes enceintes par l'apparition de taches pigmentées au niveau du décolleté, du cou, mais plus particulièrement au niveau du visage, en particulier du front, des tempes et des joues. En outre, des taches 5 pigmentées peuvent apparaître suite à des agressions telles que des agressions mécaniques et/ou par des agents chimiques ou suite à des inflammations cutanées, par exemple après un traumatisme cutané, des éruptions eczémateuses, des lésions psoriasiques, ou autres irritations cutanées. Ces problèmes pigmentaires sont particulièrement importants chez les sujets ayant une peau de nature dite non 10 caucasienne, notamment les peaux asiatiques, et les peaux de phénotype dit matte à noire, qui marquent très facilement. Les hyperpigmentations peuvent aussi être des manifestations particulièrement inesthétiques de pathologies, comme par exemple dans le cas d'une affection hormonale telle que la maladie d'Addison, d'une affection par carence nutritionnelle ou d'une insuffisance hépatique. Dans tous ces cas, on 15 parlera « d'hyperpigmentations, ou taches pigmentées, non pathologiques ». Ainsi dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'au moins un des composés de formule (I) selon l'invention, préférentiellement d'au moins un composé de formule (11), en particulier des composés de formule (11a) et/ou de formule (11b), pour prévenir et/ou lutter contre 20 les taches pigmentées. Préférentiellement, la présente invention a ainsi pour objet l'utilisation cosmétique d'au moins un des composés de formule (1) selon l'invention, préférentiellement d'au moins un composé de formule (11), en particulier des composés de formule (11a) et/ou de formule (11b) pour prévenir et/ou lutter contre 25 l'hyperpigmentation non pathologique, en particulier pour prévenir et/ou lutter contre les taches pigmentées de vieillesse, et/ou induites par une exposition au soleil, et/ou taches de rousseur, et/ou post-inflammatoires et/ou qui apparaissent en réponse à des agressions, et/ou d'origine hormonales, en particulier dans le cadre d'un chloasma, et/ou d'origine médicamenteuse, et/ou pour prévenir et/ou lutter contre les 30 manifestations inesthétiques d'une pathologie. Dans d'autres cas, une hyperpigmentation peut consister en une réelle pathologie de la mélanogenèse se traduisant par une dérégulation de celle-ci et une mélanocytose hypermélanique. Cette pathologie hypermélanique peut par exemple résulter d'une hypersensibilisation de la peau ou être une purpura, un lentigo solaire, 35 une macula de Hori, un mélanome, un naevus, une macule notamment le naevus d'ota 10 3000488 et le naevus d'Hori , une dermatosis papulosa nigra. Ces pathologies hypermélaniques sont dénommées alors « hyperpigmentation pathologique » selon l'invention. Ainsi dans un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention a pour objet un des composés de formule (I) selon l'invention, préférentiellement un des 5 composés de formule (11), en particulier des composés de formule (11a) et/ou de formule (11b) pour son utilisation comme médicament, avantageusement destiné à prévenir et/ou lutter contre et/ou traiter une hyperpigmentation pathologique, en particulier mélanocytose hypermélanique, notamment une purpura, un lentigo solaire, une macula de Hori, un mélanome, un naevus, une macule notamment le naevus d'ota et le 10 naevus d'Hori et/ou une dermatosis papulosa nigra. Les composés de formule (I) selon l'invention, par leur activité inhibitrice de production de mélanine, conviennent aussi tout à fait pour le soin cosmétique des peaux normalement pigmentées, c'est-à-dire ne présentant pas d'hyperpigmentation, 15 pour blanchir et/ou éclaircir la peau et/ou pour accroître l'éclat du teint, et/ou pour uniformiser le teint et/ou la carnation de la peau. L'éclaircissement visible et mesurable du teint est en effet particulièrement chez les sujets ayant une peau de nature dite non caucasienne, notamment les peaux asiatiques, et/ou les peaux de phénotype dit matte à noire. Par ailleurs, des taches plus claires et particulièrement inesthétiques peuvent 20 survenir par exemple dans le cas de la cicatrisation post-lésionnelle, ou comme manifestations inesthétiques de pathologies comme les leucodermies comme par exemple le vitiligo. Dans ces cas-là, dans la mesure où il souvent difficile de recolorer la peau, il peut être utile de dépigmenter les zones de peau saine résiduelles pour donner à l'ensemble de la peau une teinte blanche homogène.

25 L'invention porte encore sur l'utilisation cosmétique d'au moins un des composés de formule (I) selon l'invention, préférentiellement d'au moins un composé de formule (11), en particulier des composés de formule (11a) et/ou de formule (11b), pour blanchir la peau, couramment dénommé autrement « effet whitening », et/ou pour éclaircir la peau, couramment dénommé autrement « effet lightening » et/ou pour augmenter 30 l'éclat et/ou la luminosité à la peau, couramment dénommé autrement « effet brightening », et/ou pour uniformiser visiblement le teint de la peau. De manière tout à fait intéressante, la Demanderesse a également découvert que les composés de formule (I) selon l'invention, préférentiellement les composés de formule (11), en particulier les composés de formule (11a) ou (11b), possèdent par ailleurs 35 une activité anti-radicalaire.

11 3000488 Ainsi, l'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique et/ou pharmaceutique, en particulier dermatologique, d'au moins un des composés de formule (I) selon l'invention, préférentiellement d'au moins un des composés de formule (Il), en particulier des composés de formule (11a) et/ou (11b), comme agent anti- 5 radicalaire. Selon l'invention, on entend par « agent anti-radicalaire » un agent capable de diminuer la production des radicaux libres, autrement appelés composés réactifs de l'oxygène ou ROS pour Reactive oxygen species, notamment capable de capturer les radicaux libres. Les agents anti-radicalaires sont ainsi des agents antioxydants.

10 On entend par « diminuer la production de radicaux libres », une diminution et/ou une inhibition de la production et/ou de la quantité de radicaux libres produits dans la peau, notamment dans les cellules, en particulier par les cellules et la peau et/ou des muqueuses. De manière préférentielle, la diminution de la production de radicaux libres est mesurée in vitro, en pourcentage d'inhibition par rapport à un témoin négatif qui est 15 en général le témoin non traité. Préférentiellement, le pourcentage d'inhibition de radicaux DPPH (1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl) sera mesuré préférentiellement selon un test tel que décrit dans l'exemple B.3a). De manière avantageuse il a été observé dans ce cas que les composés de formule (I) selon l'invention permettent d'obtenir un pourcentage d'inhibition de radicaux DPPH d'au moins 50%, préférentiellement d'au 20 moins 80% par rapport au témoin. On peut aussi choisir selon un autre test, de mesurer le pourcentage d'inhibition de la peroxydation lipidique, préférentiellement selon un test dit TBARS (Thiobarbituric Acid Reactive Substances), notamment tel que décrit dans l'exemple B.3b). Dans ce cas avantageusement, les composés selon l'invention permettent d'obtenir un pourcentage d'inhibition de la peroxydation lipidique 25 par rapport à un témoin non traité d'au moins 20%, préférentiellement d'au moins 40%. Préférentiellement, cette inhibition est mesurée, quel que soit le test choisi, à une concentration du composé selon l'invention testé de 100pM. Grace à leur activité anti-radicalaire, les composés selon l'invention permettent de lutter contre le stress oxydatif.

30 Ainsi, dans un mode de réalisation avantageux, l'invention porte sur l'utilisation cosmétique d'au moins un des composés de formule (I) selon l'invention, en particulier des composés de formule (11a) et/ou de formule (11b), pour prévenir et/ou lutter contre un stress oxydatif, en particulier comme agent anti-radicalaire. Le « stress oxydatif » est un déséquilibre chez les êtres vivants, entre la 35 production des radicaux libres par les cellules et les systèmes de détoxication de la peau, c'est-à-dire que la production de radicaux libres devient trop importante pour 12 3000488 permettre leur élimination. Le stress oxydatif peut avoir une origine interne, comme c'est le cas lors du processus de vieillissement cutané. Il peut également avoir une origine externe, c'est-à-dire être causé par des agents agressifs et/ou des conditions agressives. Selon la présente invention, on entend par stress oxydatif le stress oxydatif 5 non pathologique. Comme exemples d'agents agressifs, on peut citer de manière non limitative : les agents de l'environnement tels que les agents polluants, la cigarette, les facteurs climatiques (vent, froid, chaleur), les expositions aux rayonnements solaires (en particulier les UV), les facteurs émotionnels notamment le stress émotionnel et/ou les 10 agents chimiques tels que les métaux lourds, détergents, composés contenus dans les traitements cosmétiques tels que les parfums, les conservateurs, alcools pH, AHA ou dermatologiques tels que vitamine A acide. Le stress oxydatif causé par les rayonnements solaires en particulier est un des mécanismes impliqués dans un phénomène de vieillissement particulier et complexe : le vieillissement photo-induit 15 autrement dénommé « photo-vieillissement ». Comme exemples de conditions agressives, on peut citer de manière non limitative : la transpiration et les agressions mécaniques telles que l'épilation, le rasage, le frottement. Dans tous ces cas, les manifestations causées par un stress oxydatif et qui sont 20 bénignes c'est-à-dire non pathologiques et purement esthétiques et/ou inconfortables se manifestent le plus souvent : - au niveau de la peau, notamment par un vieillissement accéléré de la peau, avec en particulier un teint terne et/ou gris, et/ou un teint hétérogène, et/ou une perte de radiance et/ou de transparence de la peau, et/ou la formation 25 précoce de rides ou ridules, et/ou une perte de douceur, et/ou de souplesse et/ou d'élasticité de la peau, et/ou l'apparition de taches pigmentées, les radicaux libres étant susceptibles d'oxyder les dérivés de la DOPA (dihydroxyphenylalanine), impliqués dans la mélanogénèse ; - au niveau des phanères, en particulier les cheveux, et/ou ongles, et/ou 30 cils, notamment par une diminution de la vigueur des cheveux et/ou une altération de leur apparence, et en particulier un aspect terne. Les composés de formule (I) selon la présente invention du fait de ses propriétés anti radicalaires et d'inhibition de la libération des prostanglandines conviennent particulièrement pour la réalisation d'un soin apaisant et/ou des peaux sensibles. Ils 35 peuvent ainsi être appliqués sur tout type de peau et particulièrement pour le soin et/ou le traitement cosmétique des peaux sensibles, et/ou réactives et/ou hyperréactives 13 3000488 et/ou rendues momentanément sensibles. D'une manière générale, les peaux sensibles peuvent être définies comme des peaux qui ne tolèrent plus ou très peu les agents agressifs et/ou les conditions agressives. Les peaux sensibles ou rendues sensibles momentanément ne sont pas des peaux à caractères pathologiques. Elles 5 peuvent néanmoins réagir aux agents et/ou conditions agressives, par des manifestations inesthétiques et/ou inconfortables cutanées et/ou mucosales. Selon l'invention, on entend par « manifestations inesthétiques et/ou inconfortables cutanées et/ou mucosales » des manifestations non pathologiques telles que : sensation de picotement, et/ou sensation de brûlure, et/ou sensation de 10 démangeaison, et/ou tiraillement, et/ou rougeur, et/ou squame visible, et/ou épaississement de la peau. Ainsi, le caractère « peau sensible » peut être estimé par le sujet lui-même avec des sensations cutanées ou établi objectivement par un dermatologue. L'invention porte ainsi sur l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) selon 15 l'invention, préférentiellement d'au moins un composé de formule (11), en particulier du composé de formule (11a) et/ou de formule (11b), pour prévenir et/ou lutter contre les manifestations bénignes causés par un stress oxydatif, préférentiellement au niveau de la peau et/ou des phanères, et/ou pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané et/ou mucosales, et/ou les rayonnements solaires et/ou le photo-vieillissement 20 cutané et/ou mucosale, et/ou les manifestations inesthétiques et/ou inconfortables cutanées et/ou mucosales, préférentiellement causées par des agents agressifs et/ou des conditions agressives, en particulier causées par les rayonnements solaires. L'invention porte préférentiellement sur l'utilisation d'au moins un composé de formule (1) selon l'invention, préférentiellement d'au moins un composé de formule (11), 25 en particulier du composé de formule (11a) et/ou de formule (11b), pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané, en particulier le photo-vieillissement cutané et/ou mucosale, en particulier pour prévenir et/ou lutter contre au moins une condition choisie parmi : un teint terne, et/ou hétérogène, la transparence de la peau et/ou son affinement et/ou une perte de radiance, et/ou une perte de douceur, et/ou une perte de 30 souplesse, et/ou une perte d'élasticité, et/ou une formation de rides et/ou de ridules, et/ou une apparition de taches pigmentées. Par ailleurs, les composés de formule (1) selon l'invention sont des agents anti-inflammatoires et en particulier des inhibiteurs de la libération de prostaglandine, notamment E2.

35 Ainsi, dans un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention a pour objet un des composés de formule (1) selon l'invention, préférentiellement un des 14 3000488 composés de formule (11), en particulier des composés de formule (11a) et/ou (11b), pour utilisation comme médicament anti-inflammatoire, en particulier inhibiteur de la libération des prostaglandines, en particulier E2, en particulier pour utilisation comme médicament destiné à prévenir et/ou traiter une inflammation.

5 On entend par « agent anti-inflammatoire » selon l'invention, un agent capable de prévenir et/ou traiter une inflammation. Ces inflammations sont préférentiellement les inflammations cutanées et/ou mucosales, notamment associées à un eczéma, et/ou un psoriasis, et/ou une dermatite, et/ou un urticaire, et/ou la rosace, et/ou l'acné, et/ou un érythème solaire, et/ou des cicatrices hypertrophiques, 10 et/ou des chéloïdes. On entend par « agent inhibiteur de libération des prostaglandines», un agent qui empêche la libération et/ou diminue la quantité de prostaglandine dans la peau et/ou les muqueuses, en particulier les prostaglandines E2. Les composés de formule de formule (I) selon l'invention, préférentiellement les 15 composés de formule (11), en particulier les composés de formule (11a) et/ou de formule (11b), sont préférentiellement utilisés pour une application topique, préférentiellement pour la peau des mains, et/ou du visage et/ou du décolleté, et/ou du crâne, en particulier du crâne des hommes, et/ou pour les ongles, et/ou les cheveux. Les composés de formule de formule (1) selon l'invention, préférentiellement les 20 composés de formule (11), en particulier les composés de formule (11a) et/ou de formule (11b), sont préférentiellement utilisés à une concentration variant de 1*10-6 à 1*10-1 M, préférentiellement 1*10-5 à 1*10-2 M, encore préférentiellement 1*1 0-4 M. Les composés de formule (1) selon l'invention, préférentiellement les composés de formule (11), en particulier les composés de formule (11a) et/ou de formule (11b), 25 peuvent être utilisés seuls, ou sous la forme d'une composition cosmétique et/ou pharmaceutique, en particulier dermatologique. L'invention a ainsi également pour objet une composition, en particulier une composition cosmétique et/ou pharmaceutique, en particulier dermatologique, comprenant au moins un des composés de formule (1) selon l'invention, 30 préférentiellement les composés de formule (11), en particulier les composés de formule (11a) et/ou de formule (11b), préférentiellement avec un véhicule cosmétique et/ou pharmaceutique et préférentiellement dermatologique acceptable. Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques selon l'invention, peuvent contenir un excipient comme par exemple au moins un composé choisi parmi le groupe 35 consistant en les conservateurs, les émollients, les émulsifiants, les tensioactifs, les hydratants, les épaississants, les conditionneurs, les agents matifiants, les stabilisants, 15 3000488 les antioxydants, les agents de texture, les agents de brillance, les agents filmogènes, les solubilisants, les pigments, les colorants, les parfums et les filtres solaires. Ces excipients sont de préférence choisis parmi le groupe consistant en les acides aminés et leurs dérivés, les polyglycérols, les esters, les polymères et dérivés 5 de cellulose, les dérivés de Lanoline, les phospholipides, les lactoferrines, les lactoperoxidases, les stabilisants à base de sucrose, les vitamines E et ses dérivés, les cires naturelles et synthétiques, les huiles végétales, les triglycérides, les insaponifiables, les phytosterols, les esters végétaux, les silicones et ses dérivés, les hydrolysats de protéines, l'huile de Jojoba et ses dérivés, les esters lipo/hydrosolubles, 10 les betaines, les aminoxides, les extraits de plantes, les esters de Saccharose, les dioxydes de Titane, les glycines, et les parabènes, et encore de préférence parmi le groupe consistant en le butylène glycol, le stéareth-2, le stéareth-21, le glycol-15 stéaryl éther, le cétéaryl alcool, le phénoxyéthanol, le méthylparaben, l'éthylparaben, le propylparaben, le butylparaben, le butylène glycol, les tocophérols naturels, la 15 glycérine, le dihydroxycetyl sodium phosphate, l'isopropyl hydroxycétyl éther, le glycol stéarate, le triisononanoin, l'octyl cocoate, le polyacrylamide, l'isoparaffine, le laureth-7, un carbomer, le propylène glycol, le glycérol, le bisabolol, une diméthicone, l'hydroxyde de sodium, le PEG 30-dipolyhydroxystérate, les caprique/caprylique triglycérides, le cétéaryl octanoate, le dibutyl adipate, l'huile de pépin de raisin, l'huile de jojoba, le 20 sulfate de magnésium, l'EDTA, une cyclométhicone, la gomme de xanthane, l'acide citrique, le lauryl sulfate de sodium, les cires et les huiles minérales, l'isostéaryl isostéarate, le dipélargonate de propylène glycol, l'isostéarate de propylène glycol, le PEG 8, Beeswax, les glycérides d'huile de coeur de palme hydrogénée, les glycérides d'huile de palme hydrogénée, l'huile de lanoline, l'huile de sésame, le cétyl lactate, le 25 lanoline alcool, l'huile de ricin, le dioxyde de titane, le lactose, le saccharose, le polyéthylène basse densité, une solution isotonique salée. Avantageusement, les compositions précitées sont formulées sous une forme choisie parmi le groupe consistant en une solution, aqueuse ou huileuse, une crème ou un gel aqueux ou un gel huileux, notamment en pot ou en tube, notamment un gel 30 douche, un shampoing ; un lait ; une émulsion, une microémulsion ou une nanoémulsion, notamment huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple ou siliconée ; un masque ; une lotion, notamment en flacon de verre, de plastique ou en flacon doseur ou en aérosol ; une ampoule ; un savon liquide ; un pain dermatologique ; une pommade ; une mousse ; un produit anhydre, de préférence liquide, pâteux ou solide, 35 par exemple sous forme de bâtonnet notamment sous forme de rouge à lèvre ou de comprimés.

16 3000488 Selon la présente invention, on entend par "application topique" l'application de la composition sur la surface de la peau et/ou sur les muqueuses et/ou sur les phanères. Les termes "véhicule cosmétique ou dermatologique acceptable", utilisés ici, signifient que la composition ou les composants de celle-ci sont adaptés à l'utilisation 5 en contact avec la peau humaine sans toxicité, incompatibilité, instabilité, réponse allergique, ou leurs équivalents, indue. Les termes "véhicule pharmaceutique acceptable", utilisés ici, signifient que la composition ou les composants de celle-ci sont adaptés à l'utilisation en contact avec au moins une partie du corps humain sans toxicité, incompatibilité, instabilité, réponse 10 allergique, ou leurs équivalents, indue. De nombreux ingrédients cosmétiquement actifs sont connus par l'homme du métier pour améliorer la santé et/ou l'apparence physique de la peau. L'homme du métier sait formuler les compositions cosmétiques ou dermatologiques pour obtenir les meilleurs effets. D'autre part les composés décrits dans la présente invention peuvent 15 avoir un effet de synergie lorsqu'ils sont combinés les uns aux autres. Ces combinaisons sont également couvertes par la présente invention. Le CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Second Edition (1992) décrit différents ingrédients cosmétiques et pharmaceutiques utilisés couramment dans l'industrie cosmétique et pharmaceutique, qui sont en particulier adaptés à une utilisation topique.

20 Des exemples de ces classes d'ingrédients comprennent, sans en être limité les composés suivants: abrasif, absorbants, composé à but esthétique tel que les parfums ; les pigments ; les colorants ; les huiles essentielles ;les astringents tels que l'huile de clou de girofle, menthol, camphre, l'huile d'eucalyptus, eugénol, menthyle lactate, distillat d'hamélis ; les agents anti-acné ; les agents anti-floculants ; les agents 25 antimousse ; les agents antimicrobiens tels que iodopropyl butylcarbamate ; les antioxydants tels que l'acide ascorbique; les liants ; les agents tampon ; les agents gonflants ; les agents chélatants ; les additifs ; les agents biocides ; les dénaturants ; les épaississants ; et les vitamines ; les matériaux formant des films ; les polymères ; les agents opacifiants ; les ajusteurs de pH ; les agents réducteurs ; les agents de 30 conditionnement tels que les humectants, et les dérivés ou équivalents de ceux-ci. Dans un mode de réalisation avantageux, les compositions selon l'invention comprennent un des composés de formule (I) selon l'invention ou l'un de leurs mélanges, préférentiellement un des composés de formule (11) ou l'un de ses mélanges, en particulier le composé de formule (lia) et/ou de formule (11b), dans 35 lesquelles le composé selon l'invention ou le mélange est présent à des concentrations 17 3000488 variant de 1*10-6 à 1*10-1 M, préférentiellement 1'10-5 à 1*1 0-2 M, encore préférentiellement 1*1 0-4 M. Dans un mode de réalisation avantageux, les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques selon l'invention contiennent d'autres ingrédients d'intérêt notamment 5 cosmétique, pharmaceutique ou dermatologique, préférentiellement des ingrédients ayant des propriétés complémentaires. Préférentiellement il s'agit des ingrédients dépigmentants et/ou améliorant l'éclat du teint, préférentiellement des inhibiteurs de tyrosinase, et/ou des ingrédients anti-radicalaires, et/ou des ingrédients anti-inflammatoires. Préférentiellement les ingrédients complémentaires agissent en 10 synergie avec ces derniers, pour fournir une composition cosmétique de meilleure efficacité. Selon un mode de réalisation avantageux, les compositions cosmétiques selon l'invention contiennent donc au moins un autre ingrédient choisi parmi le groupe constitué de : 15 - un agent dépigmentant, comme par exemple les dérivés d'acides para- coumariques et para-hydroxycinnamiques tels que l'acide caféique, l'acide sinapique, l'acide férulique, ainsi que ceux décrits par la demanderesse dans le brevet FR2892923, un extrait de Juniperus communis ou de Galeapsis ochroleuca tels que ceux décrit par la demanderesse dans la demande de 20 brevet WO 20008/148892, l'acide kojique, l'hydroquinone, l'a- et la [3-arbutine, d'autres hydroquinones glycosides, la désoxyarbutine, la diacétyl-boldine, l'acide azélaïque, l'acide octadecenedioic, l'acide linoléique, l'acide linoléique conjugué, l'acide a-lipoïque la glutathione et ses dérivés, la undecylenoylphénylalanine, la vitamine C est ses dérivés comme le magnésium L-ascorbyl- 25 phosphate, la niacinamide, le 4-n-butyl-resorcinol, les acides a- et la [3- hydroxy, l'acide ellagique, le resvératrol, les extraits de Morus alba, les extraits de glabridine et de liquorice, l'impératorine et l'isoimpératorine, les extraits d'Angelica dahurica, les extraits de millefeuille et de centauréidine, les extraits de Bellis perennis, les extraits de Phyllanthus emblica, les extraits de cresson, 30 les extraits de Veratum nigrum, les extraits de Sophora flavescens, les enzymes dégradant la mélanine dérivées de ascomycètes ; - un agent anti-inflammatoire notamment inhibant la PLA2, en particulier un des actifs décrits dans la demande de brevet FR2847267, préférentiellement un extrait de racines de Pueraria lobata (Inhipase0) ; 35 - Un agent anti-radicalaire ou antioxydant comme par exemple les agents anti- radicalaires tels que ceux décrits par la demanderesse dans le brevet 18 3000488 FR2892923, le tocophérol (vitamine E) ou ses dérivés, la vitamine C ou ses dérivés, les caroténoïdes, l'ubiquinone, le thé vert ; - Un filtre solaire, comme par exemple les pigments d'oxydes métalliques, les dérivés de dibenzoylméthane, les anthranilates, les dérivés cinnamiques 5 autres que ceux de formule (I), les dérivés salicyliques, les dérivés du camphre, de la benzophénone, de triazine, de benzylmalonate, de benzimidazole, les imidazolines, les dérivés de l'acide p- aminobenzoïque (PABA), de benzotriazole, de méthylène bis- (hydroxyphényl benzotriazole), de benzoxazole, les polymères filtres et silicones filtres, les dimères dérivés d'a- 10 alkylstyrène, les 4,4-diarylbutadiènes, les dérivés de mérocyanine, les filtres indanylidènes ; - un agent stimulant la synthèse de fibronectine, en particulier un extrait de mais, un tel extrait étant notamment commercialisés par la Demanderesse sous le nom Deliner TM ; 15 - un agent mimant les effets de la DHEA notamment stimulation de la synthèse des lipides, prévention de la glycation, en particulier un extrait de feuilles de mauve (Malva sylvestris) commercialisé par la Demanderesse sous le nom PhystrogèneTM; - un agent hydratant notamment un agent de stimulation de la synthèse des 20 lipides comme par exemple un extrait de levure modifié par biotechnologie commercialisé par la Demanderesse sous le nom de Relipidium TM ; - un agent de restauration de la structure dermique, tel qu'un acide ursolique stabilisé dans un liposome commercialisé par la Demanderesse sous le nom d'Ursolisome TM ; 25 - un agent anti-glycation, en particulier ceux décrits dans la demande de brevet W02009007411, préférentiellement l'extrait de D'avilie rugosa. - un agent stimulant la synthèse de laminine, en particulier un extrait de malt modifié par biotechnologie, un tel extrait étant notamment commercialisé par la Demanderesse sous le nom Basaline TM ; 30 - un agent stimulant l'expression et/ou l'activité de la Hyaluronane synthase 2 (HAS2) tels que les extraits végétaux décrits dans la demande de brevet FR2 893 252 Al et en particulier un extrait aqueux de Galanga (Alpinia galanga) ; - un agent stimulant la synthèse des molécules de la matrice extracellulaire, en particulier les glycoaminoglycanes (GAG) et /ou l'élastine et/ou le collagène 35 comme par exemple le rétinol, la vitamine C et leurs dérivés, des tétrapeptides contenant entre 50 à 500ppm de palmitoyl-Gly-Gln-pro-Arg comme ceux 19 3000488 commercialisé sous le nom de MatrixylTM par Sederma, ou un mélange d'extraits végétaux commercialisé sous le nom de StrivectinTM l'arabinogalactane ou des composés en contenant ; - un agent mimant les effets des beta-endorphines, comme ceux cités dans la 5 demande de brevet US 2006069032, un extrait de cacao, un extrait de Tephrosia purpurea (Solliance); - un agent protecteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) en particulier le FGF2 tel que l'extrait végétal décrit dans la demande de brevet GB244036 au nom de la Demanderesse, en particulier un extrait d'Hibiscus 10 abelmoscus notamment celui commercialisé sous le nom Linefactor TM ; - un agent stimulant l'activité et/ou la prolifération des fibroblastes tels que un extrait de peptide de soja fermenté commercialisé sous le nom Phytokine TM éventuellement en combinaison avec un extrait d'Hibiscus abelmoscus commercialisé sous le nom Linefactor TM ,comme décrit dans la demande de 15 brevet W02009121422 au nom de la Demanderesse ; - un agent stimulant l'activité et/ou la synthèse de la Lysyl Oxidase Like LOXL, notamment choisi parmi les composés décrit dans la demande de brevet FR2855968, en particulier un extrait d'aneth (Peucedanum graveolens) pour la stimulation des fibres élastiques; 20 - un agent drainant notamment l'hesperitine laurate (Flavagrum®), ou la quercetine caprylate (Flavenger0) ; - un agent veinotonique comme par exemple un agent piégeur de la spermine et/ou spermidine, en particulier un hydrolysat de kappa-carrégenans comme celui décrit dans la demande de brevet W02009000935. 25 - un agent diminuant le seuil de sensibilité de la réponse immune comme par exemple un extrait végétal de Cestrum latifolium comme celui décrit dans la demande de brevet W02009112590 et commercialisé sous le nom de Symbiocell TM. ainsi que leurs mélanges.

30 L'invention concerne donc encore une composition cosmétique et/ou une composition pharmaceutique, en particulier une composition dermatologique comprenant au moins un des composés selon l'invention, préférentiellement les composés de formule (lia) et/ou (11b), dans un véhicule cosmétique et/ou pharmaceutique et/ou dermatologique acceptable, éventuellement en combinaison 35 avec au moins un autre ingrédient d'intérêt notamment cosmétique, et/ou 20 3000488 pharmaceutique, préférentiellement dermatologique, préférentiellement tel que défini ci-dessus. Les compositions cosmétiques selon l'invention sont notamment des soins anti-âge, et/ou anti-rides et/ou des soins de jour, et/ou des soins protecteurs solaires et/ou 5 après-solaires et/ou des soins dépigmentants, et/ou des soins apaisants. Préférentiellement, la composition cosmétique ou pharmaceutique selon l'invention est destinée à une application par voie topique. En particulier, elle est destinée à la peau des mains, et/ou du visage et/ou du décolleté, et/ou du crâne, en particulier du crâne des hommes, et/ou pour les ongles, et/ou les 10 cheveux. La présente invention a aussi pour objet un procédé de soin cosmétique ou de prévention et/ou de traitement thérapeutique, en particulier dermatologique, comprenant l'administration préférentiellement par application topique d'au moins un 15 composé de formule (I) selon l'invention, préférentiellement d'au moins un composé de formule (11), en particulier du composé de formule (11a) et/ou de formule (11b), éventuellement sous la forme d'une composition selon l'invention, préférentiellement pour l'une ou l'autre des utilisations mentionnées avant. Avantageusement, le procédé selon l'invention est destiné à l'être humain.

20 Dans un mode de réalisation avantageux, le procédé de soin cosmétique ou de prévention et/ou de traitement thérapeutique selon l'invention est un procédé pour diminuer la production de la mélanine, en particulier au niveau de la peau. Avantageusement, la présente invention a pour objet un procédé de soin cosmétique pour prévenir et/ou lutter contre les taches pigmentées, comprenant 25 l'application topique, en particulier au niveau de ces taches pigmentées d'au moins un composé de formule (1) selon l'invention, préférentiellement d'au moins un composé de formule (11), en particulier le composé de formule (11a) et/ou de formule (11b), éventuellement sous la forme d'une composition cosmétique selon l'invention. L'invention couvre encore un procédé de soin cosmétique pour blanchir la peau, 30 autrement dénommé « effet whitening », et/ou pour éclaircir la peau, autrement dénommé « effet Iightening », et/ou pour donner de l'éclat et/ou de la luminosité à la peau, autrement dénommé « effet brightening », et/ou pour uniformiser l'apparence de la peau, en particulier des zones de peau normalement pigmentées, préférentiellement pour des peaux mattes à brunes.

35 Dans un autre mode de réalisation avantageux, le procédé de soin cosmétique ou de prévention et/ou de traitement thérapeutique selon l'invention est un procédé 21 3000488 pour diminuer la production des radicaux libres, en particulier au niveau de la peau et/ou des muqueuses et/ou des phanères, en particulier les cheveux, les cils, les ongles et/ou sourcils. L'invention porte encore avantageusement sur un procédé de soin cosmétique 5 pour prévenir et/ou lutter contre un stress oxydatif, avantageusement pour prévenir et/ou lutter contre les manifestations bénignes causées par les radicaux libres au niveau de la peau et/ou des phanères, en particulier les cheveux, les cils, les ongles et/ou sourcils, et/ou pour prévenir et/ou lutter contre les manifestations inesthétiques et/ou inconfortables cutanées et/ou mucosales.

10 L'invention a également pour objet un procédé de traitement et ou de prévention thérapeutique, préférentiellement dermatologique d'une hyperpigmentation pathologique, et/ou d'une inflammation comprenant l'administration préférentiellement par application topique d'au moins un composé de formule (I) selon l'invention, préférentiellement d'au moins un composé de formule (11), en particulier des composés 15 de formule (11a) et/ou de formule (11b), éventuellement sous la forme d'une composition pharmaceutique, en particulier dermatologique selon l'invention. Préférentiellement les composés selon l'invention, en particulier les composés de formule (11a) et/ou de formule (11b), éventuellement sous la forme d'une composition selon l'invention, sont appliqués quotidiennement, préférentiellement une à deux fois 20 par jour, préférentiellement le matin et/ou le soir. Préférentiellement, les composés selon l'invention, en particulier les composés de formule (11a) et/ou de formule (11b), éventuellement sous la forme d'une composition selon l'invention, sont appliqués sur la peau des mains, et/ou du visage et/ou du décolleté, et/ou du crâne, en particulier du crâne des hommes, et/ou sur les ongles, 25 et/ou les cheveux. Préférentiellement, les composés selon l'invention, en particulier les composés de formule (11a) et/ou de formule (11b), éventuellement sous la forme d'une composition selon l'invention, sont appliqués à une concentration variant de 1*10-6 à 1*10-1 M, préférentiellement 1*10-5 à 1*10-2 M, encore préférentiellement 1*10-4 M.

30 La présente invention a aussi pour objet un procédé de synthèse des composés de formule (1) selon l'invention, en particulier des composés de formule (11a) et/ou de formule (11b) ou d'un de leurs sels, ainsi que leurs isomères. Avantageusement, le procédé de synthèse des composés de formule (1) selon l'invention, en particulier des composés de formule (11a) et ou de formule (11b), 35 comprend une étape de couplage entre un acide et un alcool, avantageusement par catalyse acide.

22 3000488 Pour la synthèse des composés de formule (I) selon l'invention, l'acide est ainsi préférentiellement de formule : Illa o H3C0 OH R10 OCH3 dans laquelle, X, Y et R1 ont la même signification que dans la formule (I) 5 et l'alcool est ainsi préférentiellement de formule : Illb dans laquelle n, R2 et R3 ont la même signification que dans la formule (I). Pour la synthèse des composés de formule II, l'acide est préférentiellement de formule : IVa o H3C0 X,L.' R10 OH OCH3 10 dans laquelle, X, Y et R1 ont la même signification que dans la formule (I) et l'alcool est préférentiellement de formule : IVb OH dans laquelle n, R2 et R3 ont la même signification que dans la formule (I).

23 3000488 Pour la synthèse des composés de formule lia), l'acide est préférentiellement de formule : Va H3C0 OH HO OCH3 et l'alcool est préférentiellement de formule : Vb HO OH HO Pour la synthèse des composés de formule 11b), l'acide est préférentiellement de formule : Vla H3C0 OH HO OCH3 et l'alcool est préférentellement de formule : VIb HO OH HO L'acide à coupler est ainsi choisi préférentiellement parmi l'acide sinapique, notamment pour la synthèse des composés de formule (I) dans laquelle 24 3000488 X Y représente un groupe CH=CH, en particulier du composé de formule (11b), et/ou l'acide dihydrosinapique, notamment pour la synthèse des X Y composés de formule (I) dans laquelle représente un groupe CI-12- CH2, en particulier pour la synthèse du composé de formule (lia).

5 L'acide sinapique est facilement disponible dans le commerce, mais peut également être extrait de plantes en contenant, comme par exemple le tournesol (Helianthus annus), le blé (Triticum vulgare), le chou chinois (Brassica rapa) ou le Polygala tenuifollia.

10 Pour la synthèse l'acide dihydrosinapique, l'acide sinapique sera préférentiellement choisi comme composé de départ. Dans ce cas une synthèse in situ de l'acide dihydrosinapique sera réalisée, c'est-à-dire par une succession de réactions effectuées dans le même réacteur. Cette synthèse est préférentiellement effectuée par hydrogénation de la double liaison de l'acide sinapique, préférentiellement en présence 15 de Pd-C (Palladium sur charbon), préférentiellement de Pd-C à 5%. Ce mode de réalisation est particulièrement avantageux pour la synthèse du composé de formule (lia). L'invention a donc également pour objet un procédé de synthèse d'un composé de formule (I) dans laquelle n=2. Dans ce cas, l'alcool à coupler est préférentiellement 20 l'hydroxytyrosol. L'hydroxytyrosol peut facilement être trouvé dans le commerce, ou extrait de plantes, comme par exemple l'olive (Olea europea). Cependant du fait de son instabilité, l'hydroxytyrosol est préférentiellement synthétisé in situ à partir de l'acide dihydroxyphénylacétique également disponible dans le commerce.

25 Ainsi, le procédé de synthèse des composés de formule (I) selon l'invention, préférentiellement des composés de formule (11), en particulier des composés de formule (lia) et/ou de formule (11b), comprend préférentiellement une étape de synthèse in situ de l'hydroxytyrosol, préférentiellement à partir de l'acide dihydroxyphénylacétique, préférentiellement par transformation de l'acide 30 dihydroxyphénylacétique en ester méthylique, préférentiellement par catalyse acide, préférentiellement à l'acide paratoluene sulfonique. Préférentiellement, l'ester méthylique ainsi obtenu est réduit par la suite en alcool pour former l'hydroxytyrosol 25 3000488 Lorsque l'acide pour la réaction de couplage est l'acide dihydrosinapique, cette étape de synthèse in situ de l'hydroxytyrosol est réalisée avantageusement en parallèle de la synthèse in situ de l'acide dihydrosinapique. Pour la synthèse d'un composé selon l'invention de formule (I) pour lequel n n'est 5 pas 2, l'hydroxytyrosol sera remplacé par un autre composé pour la réaction de couplage. Par exemple et préférentiellement, on pourra choisir comme le 4- (hydroxymethyl)benzene-1,2-diol (nom UICPA) comme alcool à coupler lorsque n = 1 et le 4-(3-hydroxypropyl)benzene-1,2-diol (nom UICPA) par exemple lorsque n = 3. De tels composés de départ peuvent facilement être trouvés dans le commerce.

10 Selon un mode préférentiel, l'invention a pour objet un procédé de synthèse du composé de formule (11b) ou un de ses sels comprenant au moins les étapes de : a) Synthèse, préférentiellement in situ, de l'hydroxytyrosol à partir de l'acide di hydroxyphénylacétique ; b) Couplage de l'hydroxytyrosol obtenu à l'Etape a) avec l'acide sinapique.

15 Selon un mode préférentiel de l'invention, le procédé de synthèse du composé de formule (lia) ou un de ses sels comprend au moins les étapes de : a) Synthèse, préférentiellement in situ, de l'hydroxytyrosol à partir de l'acide di hydroxyphénylacétique ; b) Synthèse, préférentiellement in situ, de l'acide dihydrosinapique à partir de 20 l'acide sinapique ; c) Couplage de l'hydroxytyrosol obtenu à l'Etape a) avec l'acide dihydrosinapique obtenu à l'Etape b). Avantageusement, les étapes a) et b) sont réalisées en parallèle. Lorsque les groupements R1, R2 et/ou R3 des composés à synthétiser selon 25 l'invention ne sont pas des atomes d'hydrogènes, les mêmes alcools ou acides seront utilisés comme réactif de départ après les avoir alkyles, sulfatés et/ou phosphatés et/ou estérifiés selon la nature du groupement R respectif et d'après les techniques classiques. Alternativement, cette réaction d'alkylation, sulfatation, phosphatation et/ou estérification pourra être réalisée après la réaction de couplage de la même manière.

30 Avantageusement, lorsque le composé comprend un groupement alkyl en position R1, R2 et/ou R3, alors la réaction d'alkylation sera effectuée avant la réaction de couplage. Préférentiellement, les composés ainsi obtenus sont les composés de formule (lia) et/ou de formule (11b). L'invention a également pour objet les composés obtenus selon les procédés de 35 synthèse selon l'invention.

26 3000488 Les exemples ci-après font partie intégrante de la présente invention et servent à l'illustrer sans néanmoins en constituer une limitation. Toute caractéristique apparaissant nouvelle par rapport à un état de la technique antérieure quelconque à partir de la description prise dans son ensemble, incluant les exemples, fait partie 5 intégrante de l'invention dans sa fonction et dans sa généralité. D'autre part, dans les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids, sauf indication contraire, et la température est exprimée en degré Celsius sauf indication contraire, et la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire.

10 EXEMPLES A. SYNTHESE DES COMPOSES SELON L'INVENTION Exemple A.1. : Synthèse du Sinapate d'hydroxytyrosol de formule (11b) selon l'invention Etape a) : Synthèse in situ de l'hydroxytyrosol à partir de l'acide 15 dihydroxyphénylacétique. L'acide dihydroxyphénylacétique est mis en solution dans le méthanol et estérifié à reflux en 3h avec une catalyse à l'acide paratoluene sulfonique, à l'abri de la lumière. Le méthanol est évaporé, du methyltetrahydrofuran (methylTHF) est rajouté. La solution obtenue est lavée par du bicarbonate de soude et de la saumure. Après 20 évaporation du solvant, le résidu est repris par du tétrahydrofurane et de l'hydrure de lithium aluminium est rajouté au milieu. L'ensemble et porté à reflux 2h. Une solution d'HCI 5N est rajoutée au milieu qui est ensuite extrait par du methylTHF. Etape b) : Couplage de l'hydroxytyrosol obtenu à l'Etape a) avec l'acide sinapique.

25 La solution d'hydroxytyrosol dans le toluène obtenue à l'Etape a), ainsi que 4% d'acide paratoluene sulfonique sont ajoutés à l'acide sinapique. Le milieu réactionnel est porté à reflux 12h. Après filtration des sels et lavage de la phase organique, le milieu réactionnel est concentré à sec sous vide. Exemple A.2. : Synthèse du Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol de formule 30 (11a) selon l'invention Etape a) : Synthèse in situ de l'hydroxytyrosol à partir de l'acide dihydroxyphénylacétique. L'hydroxytyrosol est synthétisé selon le protocole décrit à l'Etape a) de l'Exemple A.1. précédent.

35 Etape b) : Synthèse in situ de l'acide dihydrosinapique à partir de l'acide sinapique.

27 3000488 La double liaison de l'acide sinapique est, parallèlement à la synthèse in situ de l'hydroxytyrosol telle que définie à l'Etape a), réduite en 4h sous 5 bars d'hydrogène à température ambiante en présence de Pd-C (5%) dans du methylTHF. Après filtration sur Clarcel la solution est engagée directement dans l'Etape c).

5 Etape c) : Couplage de l'hydroxytyrosol obtenu à l'Etape a) avec le l'acide dihydrosinapique obtenu à l'Etape b). La réaction de couplage est réalisée selon le protocole défini dans l'Etape b) de l'Exemple A. 1. précédent. B. RESULTATS DES TESTS EXPERIMENTAUX 10 Dans les exemples qui suivent, il est fait référence à un dérivé de l'acide férulique de l'art antérieur qui correspond à l'exemple 1 du Tableau 11 du brevet FR2892923. Ce composé est le N-trans-féruloyldopamine de formule : Exemple B.1 : Tests d'inhibition de la production de mélanine 15 Principe : Détermination du pourcentage d'inhibition de la production de mélanine par le Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol de l'invention de formule (lia) ou le dérivé de l'acide férulique de l'art antérieur par dosage de la mélanine totale synthétisée par des mélanocytes de lignée murine B16 après application du composé à tester. Protocole : 20 Les mélanocytes (cellules B16) sont cultivés 24h en plaque 96 puits dans un milieu adéquat. Le milieu de culture est retiré puis remplacé par du milieu supplémenté ou non en un dérivé d'a-MSH contenant soit les composés à tester, soit le témoin négatif (milieu de culture et solvant), soit le témoin positif (acide kojique). Après 72h d'incubation, le milieu de culture est retiré, la mélanine totale est quantifiée par mesure 25 de l'absorbance à 405nm contre une gamme étalon de mélanine synthétique de 0,78 à 100 pg/m L. Le témoin positif d'expérience est l'acide kojique à une concentration de 0,025 mg/mL avec lequel un pourcentage d'inhibition de la production de mélanine a été de 50%.

30 Résultats : 28 3000488 Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de la production de la mélanine par rapport au témoin négatif, et sont présentés dans le Tableau 1. L'activité inhibitrice de la production de mélanine du produit testé est calculée selon la formule en pourcentage : 5 % d'inhibition = [(Moyenne Témoin stimulé - Moyenne Témoin basal)-(Valeur échantillon - Moyenne témoin basal)]/ (Moyenne Témoin stimulé - Moyenne Témoin basal) x100 Avec : - Moyenne Témoin stimulé : Moyenne des valeurs obtenues avec un milieu 10 supplémenté en un dérivé d'alpha-MSH - Valeur échantillon : valeur obtenue avec le composé à tester - Moyenne Témoin basal : Moyenne des valeurs obtenues avec un milieu non supplémenté en un dérivé d'alpha-MSH Tableau 1 : Pourcentages d'inhibition de la mélanine sur cellules B16 après 15 application du Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol selon l'invention ou d'un dérivé de l'acide férulique de l'art antérieur. Echantillon Concentration testée % d'inhibition de la mélanine +/- Ecart-type Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol (lia) 10pM 75 +/- 1 30pM 106 +/- 1 50pM 115 +/- 1 Dérivé acide férulique de l'art antérieur 10pM 37 +/- 4 30pM 76 +/- 2 50pM 88 +/- 2 Conclusions : Ces résultats montrent que le Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol (lia) a un fort effet inhibiteur de la production de la mélanine et ce, même à de faibles 20 concentrations. En effet, un effet inhibiteur important de 75% est obtenu pour la plus petite concentration testée (10 pM). Ces résultats démontrent bien les avantages des composés selon l'invention et leur meilleure efficacité par rapport aux composés de l'art antérieur. Exemple B.2 : Tests de l'activité anti-tyrosinase humaine 25 Principe : Etude de l'inhibition de la tyrosinase par le Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol de l'invention de formule (lia) en comparaison avec le dérivé acide férulique de l'art antérieur par dosage de l'activité de la tyrosinase humaine de mélanocytes cultivés en monocouche après application du composé à tester.

29 3000488 Protocole : Les mélanocytes humains normaux (issus de plastie abdominale) sont ensemencés en plaque 24 puits à raison de 80000 cellules par puits. Ils sont cultivés jusqu'à confluence et les composés à tester sont appliqués pendant 24 heures dans 5 les milieux de culture. Après 24h, les milieux sont éliminés et les mélanocytes sont décrochés par action mécanique. Une extraction est réalisée par choc thermique puis les surnageants sont récupérés et incubés avec le MBTH (Methyl Benzothiazonlinonehydrazone) (Sigma) et la L-Dopa (Sigma). La densité optique (DO) à 490nm (DO490) est mesurée après 30 minutes d'incubation, et l'inhibition de la tyrosinase est calculée 10 d'après la formule suivante : % inhibition = 1004100x (DO490 échantillon/Taux de protéines échantillon)/ (DO490 témoin négatif/Taux de protéines témoin négatif)] Ainsi la DO490 est rapportée au taux de protéine c'est-à-dire le mesuré dans chaque puits de culture. Un pourcentage de l'activité anti-tyrosinase est ainsi calculé 15 par rapport au témoin négatif c'est-à-dire non traité. Les témoins positifs d'expérience sont l'acide kojique et l'arbutine à 1mM et l'inhibition attendue est approximativement 35% permettant ainsi de valider le test. Résultats : Les résultats sont présentés en % d'inhibition de l'activité de la tyrosinase dans 20 le Tableau 2. Tableau 2 : Inhibition de la tyrosinase humaine après application du Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol selon l'invention ou d'un dérivé de l'acide férulique de l'art antérieur. Echantillon Concentration testée % d'inhibition de l'activité de la tyrosinase +/- Ecart- type Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol (Ila) 1pM -5,85 +/- 9,76 10pM -4,53 +/- 5,17 100pM -36,64 +/- 29 Dérivé acide férulique de l'art antérieur 1pM -9,22 +/- 99,66 10pM 18,82+/- 6,63 100pM 67,85 +/- 3,39 Acide kojique 0,1% (en M) 20% ± 5% Arbutine 1mM 65% ± 8,71% 30 3000488 Conclusions : Ces résultats montrent que le Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol (lia) selon l'invention n'inhibe pas l'activité de la tyrosinase humaine des mélanocytes, contrairement à ce qui avait déjà été observé pour les dérivés de l'acide férulique de 5 l'art antérieur. Ceci suggère que l'effet inhibiteur de la production de la mélanine des composés selon l'invention, notamment tels qu'observé dans l'exemple B.1. précédent, s'exercent par l'intermédiaire de voies différentes de celles des composés déjà connus. Exemple B.3 : Tests de l'activité anti-radicalaire 10 Exemple B.3a) : Etude par le test DPPH (1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl) Principe : Etude de l'activité anti-radicalaire du Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol de l'invention de formule (lia) et du dérivé de l'acide férulique de l'art antérieur dans un modèle in vitro acellulaire utilisant le DPPH. Protocole : 15 Le 1,1-diphényl 2-picrylhydrazyl, de par sa structure paramagnétique, peut accepter un électron ou un radical hydrogène pour devenir une molécule diamagnétique stable. Ce radical libre, de couleur violette dans l'éthanol, présente une forte bande d'absorption 530nm.

20 L'ajout d'un composé apportant des électrons entraîne une décoloration du 1,1- diphényl 2-picrylhydrazyl proportionnelle au nombre d'électrons captés par le radical, qui peut être suivie par mesure de l'absorbance à 530nm (DO530). Le DPPH est incubé 30 minutes en présence du composé testé à une concentration de 10-5M, ou seul pour le contrôle négatif. A la fin de l'incubation, 25 l'activité anti-radicalaire du composé à tester est évaluée en mesurant l'absorbance de la solution à 530nm. Résultats : Les résultats sont présentés en % d'inhibition du radical DPPH dans le Tableau 3a).

30 L'activité anti-radicalaire du produit testé est calculée selon la formule en pourcentage : 100 - ((DO530 en présence du composé à tester/D0530 en absence de composé) x100) Tableau 3a) : Pourcentages d'inhibition du radical DPPH obtenus pour le 35 Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol 31 3000488 Concentration testée % d'inhibition du radical DPPH Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol (lia) 1pM 10,7 +/- 0,59 5pM 59,68 +/- 0,89 10pM 82,01 +/- 1,05 30pM 86,68 +/- 0,44 50pM 88,78 +/- 0,49 100pM 88,28 +/- 0,56 1000pM 89,14 +/- 0,40 Dérivé acide férulique de l'art antérieur 1pM 6,02 +/- 0,758 5pM 35,02 +/- 1,209 10pM 61,85 +/- 1,35 30pM 89,91 +/- 0,66 50pM 89,91 +/- 0,59 100pM 89,91 +/- 0,66 1000pM 90,99 +/- 0,46 Exemple B.3b) : Etude par le test TBARS Principe : Etude de l'activité anti-radicalaire du Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol de l'invention de formule (lia) et du dérivé de l'acide férulique de l'art antérieur par le 5 test TBARS. Protocole : Deux plaques de 96 puits identiques sont réalisées selon un plan de plaque défini. 50pL d'un mélange d'échantillon préparé par dilution d'une solution d'un composé testé ou d'un témoin négatif (milieu support sans composé testé) ou d'un 10 témoin positif (D-L-alpha-tocophérol) au 1/10ème dans une suspension liposomale sont distribués par puits en quadruplicat. Une des deux plaques est irradiée aux UVB pendant 2h. L'autre plaque, servant de contrôle, est incubée à l'abri de la lumière et à température ambiante pendant 2h. En fin d'irradiation, une quantité de 100pL d'une solution d'acide trichloroacétique 15 à 20% a été ajoutée par puits suivie d'une quantité de 34pL d'une solution d'acide thiobarbiturique à 1%. Les plaques sont ensuite incubées 25 minutes à 105°C. Le contenu de chaque puits est centrifugé 5 minutes à 5700rpm, puis une quantité de 100pL de surnageant a été déposé dans de nouvelles plaques, selon le même plan et l'absorbance a été lue à 530nm.

32 3000488 Le témoin positif d'expérience a été le D-L-alpha-tocophérol, à une concentration de 1% pour laquelle un pourcentage d'inhibition de 80% a été obtenu. Résultats : Le Tableau 3b) présente les résultats obtenus en % d'inhibition de la 5 peroxydation lipidique, par rapport au témoin négatif. Tableau 3b) : Pourcentages d'inhibition de la peroxydation lipidique obtenus pour le Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol Concentration testée % d'inhibition de la (après dilution au 1/10e peroxydation lipidique dans la suspension liposomale) Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol (lia) 1pM -10,58 5pM 8,21 30pM 7,14 50pM 19,12 100pM 41,95 1000pM 77,04 Dérivé acide férulique de l'art antérieur 1pM -16,95 5pM 6,69 30pM 11,77 50pM 31,74 100pM 64,04 1000pM 94,72 Conclusions de l'Exemple B.3a) et de l'Exemple B.3b) : 10 Le composé testé présente une activité anti-radicalaire importante, et ce, même à de faibles concentrations (10-6M). Exemple B4 : Tests de cytotoxicité Principe : Etude de la viabilité cellulaire après application du Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol de l'invention de formule (lia) sur kératinocytes ou mélanocytes.

15 Protocole : Les cellules (kératinocytes ou mélanocytes) ont été cultivées en plaque 96 puits à 37°C sous 5% de CO2 dans un milieu adapté jusqu'à confluence. Le milieu a été retiré, puis une quantité de 200pL d'une solution de MTT à 0,5mg/mL a été rajouté. Les plaques ont été ensuite incubées à 37°C pendant 3h, puis la solution 33 3000488 de MTT a été retirée de chaque puits et remplacée par du DMSO. Les plaques ont été agitées 15 minutes et la densité optique a été mesurée à 550nm. Le témoin négatif de cytotoxicité est le PBS. Le témoin positif de cytotoxicité est le SDS 0,25%. Le DMSO 0,1% a été utilisé comme contrôle.

5 Résultats : Le tableau 4a) présente les résultats des pourcentages de cellules viables ainsi obtenus, dans lesquels les cellules sont des kératinocytes. Le tableau 4b) présente les résultats des pourcentages de cellules viables ainsi obtenus, dans lesquels les cellules sont des mélanocytes.

10 Tableau 4a) : Pourcentages de viabilité cellulaire obtenus pour le Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol sur kératinocytes Moyenne Ecart-type PBS 100,0 4,0 SDS 0,25°A 1,3 0,1 DMSO 0,1% 93,6 5,0 Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol (1pM) 105,8 4,7 Dihydrosinapate 115,2 4,4 d'hydroxytyrosol (10pM) Dihydrosinapate 75,7 2,6 d'hydroxytyrosol (100pM) Tableau 4b) : Pourcentages de viabilité cellulaire obtenus pour le Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol sur mélanocytes Moyenne Ecart-type T PBS 100,0 2,83 SDS 0,25% 0,8 0,59 DMSO 0,1% 112,51 9,08 Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol (1pM) 109,67 7,63 Dihydrosinapate 107,53 8,95 d'hydroxytyrosol (10pM) Dihydrosinapate 111,30 3,50 d'hydroxytyrosol (100pM) 15 34 3000488 Conclusions de l'Exemple B.4a) et de l'Exemple B.4b) : Le Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol est non cytotoxique pour des concentrations de l'ordre de 10-6, 10-5 et 10-4 M, c'est à dire même pour les plus fortes concentrations testées, puisque les pourcentages de viabilité obtenus sont supérieurs à 75% de 5 viabilité (seuil toléré). Exemple B5 : Tests de l'activité antiinflammatoire : Principe : Etude de l'activité anti-inflammatoire du Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol de l'invention de formule (Ila) par mesure de l'inhibition de la 10 libération des prostaglandines E2 par des kératinocytes sous l'effet des UVB. Protocole : Les kératinocytes de la lignée A431 sont cultivés dans un milieu adéquat 72h à 37°C sous 5% de CO2. Le milieu de culture est ensuite retiré et remplacé par du milieu contenant les produits à tester ainsi que les témoins positifs et négatifs. Les cellules 15 sont ensuite irradiées par des UV B à raison de 30mJ/cm2. Les cellules sont incubées 24h supplémentaires à 37°C sous 5% de CO2. Les surnageants cellulaires sont ensuite récupérés et les prostaglandines E2 (PGE2) libérées sont quantifiées par une dosage ELISA. Une quantité de 100pL de chaque échantillon, témoins ou de standard PGE2 est 20 transférée dans les puits d'une plaque 96 puits coatés en anticorps dirigé contre des immunoglobuline G (IgG) de rat. Ensuite une quantité de 25pL de conjugué PGE2Peroxydase est rajoutée dans chaque puits suivie d'une quantité de 25pL d'anticorps monoclonal anti-PGE2. La plaque est incubée une nuit à 4°C. Les puits sont ensuite rincés et une quantité de 100pL de substrat de peroxydase est rajoutée. Après 15 25 minutes d'incubation à température ambiante la densité optique est lue à 450nm. La quantité de prostaglandine E2 libérée après irradiation est déduite d'une gamme étalon de PGE2 commercial allant de 0 à 400pg/mL de PGE2. Le témoin négatif représenté par les cellules n'ayant pas traité par des échantillons et ayant subi une irradiation par les UV B a entraîné une libération de 100% de PGE2.

30 Le témoin positif d'expérience est l'Aspirine qui a 0,03% a entraîné une libération de PGE2 de 5% +/- 2%. Résultats : Les résultats obtenus avec le Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol (Ila) sont les suivants : Concentration composé Ila % de Libération de PGE2 après irradiation 30pM 22% 35 3000488 Conclusion : Le dihydrosinapate d'hydroxytyrosol de formule (lia) à 30pM a fortement inhibée la libération de prostaglandine E2 par les kératinocytes après irradiation de ceux-ci aux UVB. Les composés selon l'invention ont donc bien un effet antiinflammatoire.

5 C. EXEMPLES DE COMPOSITIONS On procède selon les méthodes connues de l'homme de l'art pour mélanger ensemble les différentes parties A, B, C, D, E, ou F pour préparer une composition selon la présente invention.

10 Il est entendu par « produits de l'invention », les composés répondant à la formule générale (I), préférentiellement les composés de formule (11), notamment les composés préférés répondant aux formules générales (lia) ou (11b), ainsi que leurs mélanges et sa quantité est ajustée de telle sorte que sa concentration est d'environ 1*1 0-4 M dans la composition finale.

15 Exemple Cl : Utilisation des produits de l'invention dans des formulations cosmétiques ou pharmaceutiques de type émulsion huile dans eau Formulation la : A Eau qsp 100 Butylene Glycol 2 Glycerine 3 Sodium Di hydroxycetyl 2 Phosphate,Isopropyl Hydroxycetyl Ether 20 B Glycol Stearate SE 14 Triisononaoin 5 Octyl Cocoate 6 C Butylene Glycol, Methylparaben, 2 Ethylparaben, Propylparaben, pH ajusté à 5,5 D Produits de l'invention ajustés à 1'104 M Formulation lb : A Eau qsp 100 Butylene Glycol 2 Glycerine 3 36 3000488 Polyacrylamide, Isoparafin, 2,8 Laureth-7 Butylene Glycol, Methylparaben, 2 Ethylparaben, Propylparaben ; Phenoxyethanol, Methylparaben, 2 Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben 0,5 B Butylene Glycol ajustés à 1'104 M D Produits de l'invention Formulation lc : A Carbomer 0,50 Propylene Glycol 3 Glycerol Eau 5 qsp 100 5 B Octyl Cocoate 5 Bisabolol 0,30 Dimethicone 0,30 C Sodium Hydroxide 1,60 D Phenoxyethanol, Methylparaben, 0,50 Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben E Parfum 0,30 F Produits de l'invention ajustés à 1'104 M 10 Exemple C2 : Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type eau dans huile A PEG 30 - dipolyhydroxystearate 3 Capric Triglycerides 3 Cetearyl Octanoate 4 Dibutyl Adipate 3 Grape Seed Oil 1,5 Jojoba Oil 1,5 Phenoxyethanol, Methylparaben, 0,5 Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben 37 3000488 Glycerine 3 Butylene Glycol 3 Magnesium Sulfate 0,5 EDTA 0,05 Eau qsp 100 Cyclomethicone 1 Dimethicone 1 D Parfum 0,3 E Produits de l'invention ajustés à 1'10-4 M 5 Exemple C3 : Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type shampoing ou gel douche A Xantham Gum 0,8 Eau qsp 100 Butylene Glycol, Methylparaben, 0,5 Ethylparaben, Propylparaben Phenoxyethanol, Methylparaben, 0,5 Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben C Citric acid 0,8 D Sodium Laureth Sulfate 40,0 10 E Produit de l'invention ajustés à 1'104 M Exemple C4 : Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type rouge à lèvres et autres produits anhydres Minerai Wax 17,0 Isostearyl Isostearate 31,5 Propylene Glycol Dipelargonate 2,6 Propylene Glycol Isostearate 1,7 PEG 8 Beewax 3,0 Hydrogenated PaIm Kernel Oi I 3,4 Glycerides, Hydrogenated PaIm Glycerides Lanoline Oil 3,4 Sesame Oil 1,7 Cetyl Lactate 1,7 B C B A 38 3000488 Minerai Oil, Lanolin Alcohol 3,0 Castor Oil qsp 100 Titanium Dioxide 3,9 CI 15850 :1 0,616 CI 45410 :1 0,256 CI 19140 :1 0,048 CI 77491 2,048 Produits de l'invention ajustés à 1'104 M 5 produit Exemple C5 : Préparation de formulations pharmaceutiques contenant le de l'invention En g par comprimé 0,359 0,240 ajustés à 1'104 M A Formulation 5a : B Excipients Lactose Saccharose Produits de l'invention Formulation 5b : A Excipients Polyéthylène basse densité Paraffine liquide 5,5 qsp 100 10 B Produits de l'invention ajustés à 1'104 M Exemple C6 : Préparation d'une formule injectable A Excipient Solution isotonique salée 5 ml B Produits de l'invention ajustés à 1'104 M B C 39

Claims (6)

1. REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I) suivante : H3C0 R10 o OR2 OR3 OCH3 (I) dans laquelle : R1, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en C1-12 ; un groupe alcényle en C2-12 ; un groupe alcynyle en C2-12 ; un groupe cycloalkyle en en C3-12 ; un groupe acyle, en C1-12 ; un groupe sulfonyle ou un groupe phosphonate ; X Y représente un groupe CH2-CH2 ou un groupe CH=CH; n est un nombre entier compris entre 1 et 3 ; ou un de ses sels.
2. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel n est égal à 2.
3. 3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2 dans lequel R1, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C2, préférentiellement un groupe méthyle ; un groupe sulfonyle ; ou un groupe phosphonate; ou un de ses sels.
4. 4. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel R1, R2 et R3 sont identiques et représentent chacun un atome d'hydrogène.
5. 5. Dihydrosinapate d'hydroxytyrosol de formule (I la) suivante : 40 3000488 OH H300 OH HO OCH3 ou un de ses sels. 6 Sinapate d'hydroxytyrosol de formule (11b) suivante : OH H300 OH HO OCH3 (11b) 5 ou un de ses sels. 7. Utilisation cosmétique d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 comme agent dépigmentant, et/ou comme agent antiradicalaire. 10 8. Utilisation cosmétique d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour prévenir et/ou lutter contre les taches pigmentées non pathologiques et/ou prévenir et/ou lutter contre les taches pigmentées de vieillesse, et/ou induites par une exposition au soleil, et/ou taches de rousseur, et/ou post-inflammatoires et/ou qui apparaissent en réponse à des agressions, et/ou d'origine 15 hormonales, et/ou d'origine médicamenteuse, et/ou pour prévenir et/ou lutter contre les taches pigmentées qui sont des manifestations inesthétiques d'une pathologie, et/ou pour blanchir la peau et/ou éclaircir la peau et/ou donner de l'éclat et/ou de la 41 3000488 luminosité à la peau, et/ou uniformiser l'apparence de la peau, et/ou prévenir et/ou lutter contre un stress oxydatif, et/ou les manifestations bénignes causées par un stress oxydatif , préférentiellement au niveau de la peau, des muqueuses et/ou des phanères, et/ou pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané, 5 notamment le photo-vieillissement cutané, et/ou les manifestations inesthétiques et/ou inconfortables cutanées et/ou mucosales causées par des agents agressifs et/ou des conditions agressives, en particulier causées par les rayonnements solaires. 10 9. Utilisation cosmétique d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané, pour prévenir et/ou lutter contre au moins une condition choisie parmi : un teint terne, et/ou hétérogène, et/ou une perte de radiance, et/ou la transparence de la peau, et/ou une perte de douceur, et/ou une perte de souplesse, et/ou une perte 15 d'élasticité, et/ou une formation précoce de rides et/ou de ridules, et/ou une apparition de taches pigmentées. 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour son utilisation comme médicament. 20 11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour son utilisation comme médicament destiné à prévenir et/ou traiter une hyperpigmentation pathologique et/ou une inflammation. 25 12. Composition cosmétique et/ou pharmaceutique, en particulier dermatologique, comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à
6. 6. 13. Composition selon la revendication 12 caractérisée en ce que le composé est présent à une concentration comprise entre Vie et 1*10-1 M, préférentiellement entre 1*10-5 et 1*1 0-2 M, encore préférentiellement de 1*1 0-4 M. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications 11 ou 12, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une application par voie topique. 42 3000488 15. Composition selon la revendication 13 caractérisée en ce qu'elle est destinée à la peau des mains, et/ou du visage et/ou du décolleté, et/ou du crâne, en particulier du crâne des hommes, et/ou pour les ongles, et/ou les cheveux. 5 16. Composition cosmétique selon l'une quelconque des revendications 11 à 14 caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un autre ingrédient d'intérêt cosmétique choisi parmi : un ingrédient dépigmentant, et/ou améliorant l'éclat du teint, préférentiellement des inhibiteurs de tyrosinase, et/ou des ingrédients antiradicalaires. 10 17. Procédé de soin cosmétique pour prévenir et/ou lutter contre les taches pigmentées non pathologique et/ou prévenir et/ou lutter contre les taches pigmentées de vieillesse, et/ou induites par une exposition au soleil, et/ou de rousseur, et/ou post-inflammatoires et/ou qui apparaissent en réponse à des 15 agressions, et/ou d'origine hormonales, et/ou d'origine médicamenteuse, et/ou pour prévenir et/ou lutter contre les manifestations inesthétiques d'une pathologie, et/ou pour blanchir la peau et/ou éclaircir la peau et/ou donner de l'éclat et/ou de la luminosité à la peau , et/ou uniformiser l'apparence de la peau, et/ou prévenir et/ou lutter contre un stress oxydatif, et/ou les manifestations bénignes causées par un 20 stress oxydatif, préférentiellement au niveau de la peau, les muqueuses et/ou des phanères, et/ou pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané et/ou mucosale, notamment le photo-vieillissement cutané et/ou mucosales, et/ou les manifestations inesthétiques et/ou inconfortables cutanées et/ou mucosales, causées par des agents agressifs et/ou des conditions agressives, en particulier 25 causées par les rayonnements solaires, comprenant l'application topique, d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou une des compositions cosmétiques selon l'une quelconque des revendications 12 à 16. 18. Procédé de synthèse d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 30 6 comprenant une étape de couplage entre un alcool et un acide, l'acide étant choisi parmi : l'acide sinapique et/ou l'acide dihydrosinapique. 19. Procédé de synthèse selon la revendication 18, dans lequel l'acide dihydrosinapique est synthétisé in situ à partir de l'acide sinapique. 35 43 3000488 20. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 18 à 19, dans lequel l'alcool est l'hydroxytyrosol et le composé est le composé de formule (I) dans lequel n est égal à 2.