WO2017170854A1 - 有効成分の化学的安定性に優れたフィルムコーティング錠 - Google Patents

有効成分の化学的安定性に優れたフィルムコーティング錠 Download PDF

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coated tablet
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fatty acid
plasticizer
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光洋 的野
葉山　哲也
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Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Definitions

  • the present invention relates to chemicals of an active ingredient, which contains, as an active ingredient, obeticholic acid, which is an agonist for FXR, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and suppresses the increase of obeticholic acid dimer which is an easily produced impurity.
  • the present invention relates to a film-coated tablet having excellent stability.
  • Obeticholic acid also known as INT-747 or DSP-1747
  • INT-747 or DSP-1747 represented by the following chemical formula is a ligand that activates farnesoid X receptor (FXR), that is, a compound having a pharmacological action as an FXR agonist. Yes, it is expected to be used for treatment such as NASH and PBC (Patent Documents 1 and 2).
  • Patent Document 1 states that oral administration is preferable for the prevention and treatment of FXR-mediated diseases and symptoms of obeticholic acid compounds, and tablets, capsules, cachets, troches as preparations suitable for oral administration
  • film-coated tablets containing obeticholic acid there is no description regarding film-coated tablets containing obeticholic acid.
  • Patent Document 2 discloses a tablet containing 1 to 25 mg of oveticholic acid, and 1 to 25 mg of oveticholic acid, 157 to 185 mg of microcrystalline cellulose, 12 mg of sodium starch glycolate, 2 mg of oveticic acid. There is a disclosure of a tablet containing magnesium stearate, 4 mg colloidal silicon dioxide, 8 mg coating material (Opadry® II®), ie a specific film-coated tablet.
  • obeticholic acid dimer in Patent Document 2, “Impurity 6”, “3 ⁇ (3 ⁇ , 7 ⁇ -dihydroxy-6 ⁇ -ethyl-5 ⁇ -cholan-24-oiloxy)- 7 ⁇ -Hydroxy-6 ⁇ -ethyl-5 ⁇ -3-cholan-24-acid ”and“ 6ECDCA dimer ”are included as one of a plurality of impurities generated in the manufacturing process. Has been.
  • Patent No. 4021327 International Publication No. 2013/192020 (Special Table 2015-52162)
  • An object of the present invention is to provide a film-coated tablet that contains obeticholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and is excellent in chemical stability of the active ingredient. More specifically, an object of the present invention is to provide a film-coated tablet containing obeticholic acid, which suppresses easy production and significant increase of obeticholic acid dimer, which is an easily produced impurity of obeticholic acid.
  • a film-coated tablet containing obeticholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof (A) an uncoated tablet containing obeticholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and (b) a film base on the surface of the uncoated tablet and substantially free of a plasticizer, or Triethyl citrate, lecithin, glycerin fatty acid ester, propylene glycol, triacetin, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, concentrated glycerin, sorbitan fatty acid ester, sorbitol, glycerin, diethyl phthalate, dibutyl sebacate, tributyl citrate, diethyl sebacate, acetyl A film having a coating layer containing at least one specific plasticizer selected from the group consisting of hydrogenated monoglyceride, acetyl triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, diethyl sebacate, acet
  • the specific plasticizer is selected from the group consisting of triethyl citrate, lecithin, glycerin fatty acid ester, propylene glycol, triacetin, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, concentrated glycerin and sorbitan fatty acid ester, [1] or The film-coated tablet according to [3].
  • the specific plasticizer is selected from the group consisting of triethyl citrate, lecithin, glycerin fatty acid ester, propylene glycol, triacetin, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, [1] and [3] to [6]
  • the film-coated tablet according to any one of the above.
  • the specific plasticizer is selected from the group consisting of triethyl citrate, propylene glycol, triacetin and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, according to any one of [1] and [3] to [8] Film-coated tablet.
  • the coating layer substantially free of a plasticizer contains at least one film base selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose and a polyvinyl alcohol-based resin, [1], [2] and [14] The film-coated tablet according to any one of the above.
  • polyvinyl alcohol-based resin is any one of polyvinyl alcohol, a polyvinyl alcohol derivative and a polyvinyl alcohol copolymer, or a mixture thereof.
  • the coating layer containing at least one specific plasticizer is at least one selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, polyvinyl alcohol resins, polyvinylpyrrolidone, and methacrylic acid copolymers.
  • the coating layer containing at least one specific plasticizer contains at least one film base selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose and a polyvinyl alcohol resin. [1], [3] to [13] ] And film-coated tablet in any one of [20].
  • polyvinyl alcohol-based resin is any one of polyvinyl alcohol, a polyvinyl alcohol derivative and a polyvinyl alcohol copolymer, or a mixture thereof.
  • the obeticholic acid dimer is a very easily produced impurity that can be produced and increased in a relatively small amount even when the obeticholic acid is stored only with the drug substance under the same conditions. I understood.
  • the threshold value required for the safety of the decomposed products in the new drug product Depending on the maximum daily dose of the active ingredient, for example, when the maximum daily dose of the new active ingredient is 10 mg to 100 mg, “0.5% or the total daily intake of 200 ⁇ g, whichever is lower” It is said that. Needless to say, it is desirable to reduce the generation of degradation products as much as possible in order to meet this guideline.
  • the decomposition product does not exceed 0.5%. That is, in the present invention, one specific problem is to suppress the formation of obeticholic acid dimer, which is the main decomposition product in the obeticholic acid preparation, to less than 0.5% under such conditions. there were.
  • the cause of promoting the increase of the obeticholic acid dimer in the preparation disclosed in Patent Document 2 is usually a film coating agent that should stabilize the active ingredient Of some general purpose plasticizers (polyethylene glycol).
  • the film coating component is further studied, and the composition of the present invention is characterized in that the composition of the film coating component is different from the formulation disclosed in Patent Document 2, in particular, the plasticizer is substantially not used or the use of a specific plasticizer is used. It was found that the formation and increase of obeticholic acid dimer can be suppressed by making the above.
  • an oral preparation particularly a film-coated tablet, which contains oveticholic acid as an active ingredient and is excellent in chemical stability of the active ingredient.
  • an easily formed impurity (major decomposition product) obeticholic acid dimer in obeticholic acid preparation Body formation can be suppressed to less than 0.5%.
  • the film-coated tablet of the present invention is significantly superior in stability as compared with a film-coated tablet containing a normal plasticizer. Therefore, the film-coated tablets of the present invention can be stored in a state where they are not individually packaged (for example, PTP packaging), so-called rose packaging. Therefore, the film-coated tablets of the present invention are packaged in a simple form (for example, wrapped in glassine paper, medicine wrapping paper, etc.), or in a single package (one-dose package) that is bundled together for each dose. But it can be prescribed to patients.
  • a first aspect of the present invention is a coating layer (hereinafter referred to as film coating) containing a film base and substantially free of a plasticizer on the surface of an uncoated tablet containing obeticholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • film coating a coating layer
  • the film-coated tablet is capable of suppressing the decomposition of oveticholic acid, which is an active ingredient, even if it is not subjected to protective wrapping such as aluminum wrapping during long-term storage, and / or generation of obeticholic acid dimer, which is an easily generated impurity. It has the effect of being suppressed.
  • Film-coated film-coated tablets usually contain a plasticizer generally used in the film coating part (coating layer), and the general-purpose plasticizer is usually considered to be difficult to react with an active ingredient, and The film coating itself is rather generally considered to stabilize the active ingredient.
  • the active ingredient contained in the uncoated tablet part is only in two-dimensional contact with the general-purpose plasticizer contained in the film-coated part at the very limited part of the interface between the two.
  • the film coating layer functions as a protective film against the outside, blocking moisture and light from entering the uncoated tablet part. This is possible.
  • the cause of promoting the increase in the obeticholic acid dimer as described above is surprisingly that some general purpose in the film coating layer that should normally contribute to the stabilization of the active ingredient. It was found to be a plasticizer, specifically polyethylene glycol.
  • the general-purpose plasticizer (polyethylene glycol) contained in the film coating part in this preparation and the obeticholic acid contained in the uncoated tablet part are in contact with each other at the very limited part of the interface between them as described above. Even surprisingly, it has been found that the formation of obeticholic acid dimer is particularly significantly promoted.
  • the obeticholic acid is contained in the uncoated tablet part under humidified conditions (for example, 40 ° C., 75% RH, open, 1M and 3M).
  • the formulation containing the above-mentioned general-purpose plasticizer (polyethylene glycol) in the film coating portion accelerates the formation of obeticholic acid dimer far exceeding the standard value (for example, 0.5%) (for example, 1% or more). Turned out to be.
  • a second aspect of the present invention is a film-coated tablet having a coating layer containing a film base and at least one specific plasticizer on the surface of an uncoated tablet containing obeticholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is.
  • a preferable specific plasticizer found by the present inventors the “specific plasticizer” described in the present specification
  • the present inventors is blended in the coating layer so that the coating process proceeds smoothly.
  • the second aspect that does not interfere with the production is a more preferable aspect than the first aspect described above.
  • Obeticholic acid refers to a compound having the following chemical structure.
  • Other chemical names, names or abbreviations for obeticholic acid include 6 ⁇ -ethyl-3 ⁇ , 7 ⁇ -dihydroxy-5 ⁇ -cholan-24-acid, 3 ⁇ , 7 ⁇ -dihydroxy-6 ⁇ -ethyl-5 ⁇ -cholan-24-acid, 6 ⁇ -ethyl-chenodeoxycholic acid, 6-ethyl-CDCA, 6ECDCA, cholan-24-acid, 6-ethyl-3,7-dihydroxy- (3 ⁇ , 5 ⁇ , 6 ⁇ , 7 ⁇ )-, OCA, DSP-1747, and INT -747.
  • the CAS registration number for obeticholic acid is 459789-99-2.
  • the term encompasses all forms of oveticholic acid (eg, amorphous, crystalline, various crystalline polymorphs, etc.).
  • obeticholic acid is treated as an acidic compound, and inorganic salts (for example, sodium salt, potassium salt, lithium salt, barium salt, calcium salt, magnesium salt, etc.) ) And organic salts (for example, pyridinium salts, picolinium salts, triethylammonium salts, etc.).
  • obeticholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes solvates thereof.
  • pharmaceutically acceptable organic solvents such as ethanol, acetone, ethyl acetate, hexane and the like can be used in addition to water, but the solvent is not limited thereto.
  • obeticholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is particularly preferably obeticholic acid (free form).
  • the form of obeticholic acid is particularly preferably an amorphous form (also referred to as an amorphous form or an amorphous form).
  • the obeticholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the present invention may be pulverized to a desired particle size before producing the particles, if necessary.
  • the pulverization is performed by a conventional method such as pulverization using a fine pulverizer, but may be very fine particles.
  • particles having a volume ratio of 90% or more (D90) are 100 ⁇ m or less, and the average particle diameter by volume ratio (50% particle diameter, D50) is, for example, in the range of 0.1 to 20 ⁇ m, preferably 1 A range of ⁇ 10 ⁇ m is mentioned.
  • the amount of obeticholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, in the range of 0.1 to 50% by weight, preferably 1 to 30% by weight, based on the total weight of the tablet when the preparation is a tablet. Particularly preferably, it is selected from the range of 3 to 20% by weight.
  • the content of obeticholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in one tablet is 0.1 to 160 mg, 1 to 80 mg, preferably 2.5 to 40 mg or 2.5 to 50 mg, particularly preferably 2.5 to 20 mg, 5 to 20 mg, 2.5 to 25 mg or 5 to 25 mg can be mentioned.
  • a tablet for example, 1 mg tablet, 1.25 mg tablet, 2 mg tablet, 2.5 mg tablet, 5 mg tablet, 10 mg tablet, 12.5 mg tablet, 20 mg tablet, 25 mg tablet, 40 mg tablet, 50 mg tablet, 80 mg tablet or 100 mg tablet 2.5 mg tablets, 5 mg tablets, 10 mg tablets, 20 mg tablets, 25 mg tablets, 40 mg tablets and 50 mg tablets are preferable.
  • a 25 mg tablet is particularly preferred.
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 2015-52162 discloses a method for producing obeticholic acid.
  • obeticholic acid dimer in Patent Document 2 , “Impurity 6”, “3 ⁇ (3 ⁇ , 7 ⁇ -dihydroxy-6 ⁇ -ethyl-5 ⁇ -cholan-24-oiloxy) -7 ⁇ -hydroxy-6 ⁇ -ethyl-5 ⁇ -3-cholan-24-acid” (3 ⁇ ( 3 ⁇ , 7 ⁇ -dihydroxy-6 ⁇ -ethyl-5 ⁇ -cholan-24-oyloxy) -7 ⁇ -hydroxy-6 ⁇ -ethyl-5 ⁇ -cholan-24-oic acid) and “6ECDCA dimer”) Is included as one of six types of impurities generated in the manufacturing process.
  • the present impurity is an easily generated (easy-to-generate) impurity during storage of the drug substance or drug product and in the formulation process, and the present inventors have found for the first time as an object of the present invention. It is knowledge.
  • the tablet of the present invention is characterized by a specific film coating, in other words, a specific coating layer is formed.
  • the film-coated tablet formed with a coating layer
  • a film-coated tablet (sometimes referred to as an FC tablet in the present specification).
  • the film coating agent used for film coating generally, for example, hypromellose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol resins (including polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol derivatives, polyvinyl alcohol copolymers), methacrylic acid copolymer L , Methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, etc., and generally, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, triacetin, triethyl citrate, glycerin And a combination of plasticizers such as glycerin fatty acid esters.
  • plasticizers such as glycerin fatty acid esters.
  • plasticizer in the present invention means an additive which gives flexibility by giving plasticity to a material, and refers to all plasticizers generally used. For example, it refers to an additive described as “plasticizer” in the “use” of the Pharmaceutical Additives Dictionary 2007, specifically, dioctyl adipate, polyester adipate, epoxidized soybean oil, epoxy hexahydrophthalic acid diester, carion 83, Triethyl citrate, glycerin, glycerin fatty acid ester, sesame oil, vinyl acetate resin, dimethyl polysiloxane / silicon dioxide mixture, D-sorbitol, medium chain triglyceride, corn starch-derived sugar alcohol solution, triacetin, concentrated glycerin, castor oil Phytosterol, diethyl phthalate, dioctyl phthalate, dibutyl phthalate, butyl phthalyl butyl glycolate, propylene glycol, polyoxyethylene (105) poly
  • No plasticizer means that the coating layer does not contain any of the above plasticizers or the following specific plasticizers.
  • substantially free of plasticizer means that the coating layer does not contain any plasticizer or generally does not function as a plasticizer, that is, contains only an amount that does not impart plasticity to the coating layer. Means. More specifically, the plasticizer content (upper limit) corresponding to the “substantially free” is, for example, less than 1% by weight, preferably less than 0.1% by weight in the coating layer. In the present invention, it is preferable to use the specific plasticizer described below, and the film base described below is preferable.
  • (B) Specific plasticizer As the "specific plasticizer” in this embodiment, triethyl citrate, lecithin, glycerin fatty acid ester, propylene glycol, triacetin, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, concentrated glycerin, sorbitan fatty acid ester, Sorbitol, glycerin, diethyl phthalate, dibutyl sebacate, tributyl citrate, diethyl sebacate, acetylated monoglyceride, acetyl triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, monostearin, dioctyl phthalate, butyl phthalyl butyl glycolate and medium chain Examples include fatty acid triglycerides. These compounds are generally blended into a preparation as a plasticizer. In addition, some of these compounds are blended in the preparation as an emulsifier, a dispersant, a brightener,
  • At least one specific plasticizer specifically, triethyl citrate, lecithin, glycerin fatty acid ester (including glyceryl monostearate), propylene glycol, triacetin, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (polyoxy monooleate) Ethylene sorbitan), concentrated glycerin, sorbitan fatty acid ester (including sorbitan sesquioleate, sorbitan monolaurate), sorbitol, glycerin, diethyl phthalate, dibutyl sebacate, tributyl citrate, diethyl sebacate, acetylated monoglyceride, citrate From acetyl triethyl acid, acetyl tributyl citrate, monostearin, dioctyl phthalate, butyl phthalyl butyl glycolate and medium chain fatty acid triglycerides It is preferably incorporated in
  • the formation of a dimer of obeticholic acid is further suppressed, and compared with the case where no plasticizer is used, the coating process proceeds smoothly at the time of manufacture, and the coating layer is imparted with plasticity so that film-coated tablets can be obtained.
  • the film peeling of the film can be suppressed.
  • the glycerin fatty acid ester is not particularly limited as long as it is a fatty acid ester of glycerin, and examples thereof include glyceryl monolaurate, glyceryl monomyristate, glyceryl monopalmitate, glyceryl monostearate, and glyceryl monooleate. In particular, glyceryl monostearate is preferable.
  • the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is not particularly limited as long as it is a fatty acid ester of polyoxyethylene sorbitan.
  • polyoxyethylene sorbitan monolaurate polyoxyethylene sorbitan monomyristate, polyoxyethylene sorbitan monopalmitate , Polyoxyethylene sorbitan monostearate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and the like, and polyoxyethylene sorbitan monooleate (also referred to as polysorbate 80) is particularly preferable.
  • sorbitan fatty acid ester is not particularly limited as long as it is a sorbitan fatty acid ester.
  • sorbitan sesquioleate for example, sorbitan sesquioleate, sorbitan monolaurate, sorbitan monomyristate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan monooleate Sorbitan sesquioleate and sorbitan monolaurate are preferable, and sorbitan sesquioleate is particularly preferable.
  • the content of these specific plasticizers is selected from the range of, for example, 0.1 to 30 wt%, preferably 1 to 25 wt%, more preferably 1 to 15 wt% in the coating layer.
  • Examples of the components contained in the coating layer other than the plasticizer (substantially) and the components contained in the coating layer other than the specific plasticizer include the following.
  • cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), methylcellulose (MC), ethylcellulose (EC), polyvinyl alcohol (PVA) resin, polyvinylpyrrolidone
  • vinyl polymers such as (PVP)
  • acrylic polymers such as methacrylic acid copolymers.
  • Preferred examples include hydroxypropyl methylcellulose and polyvinyl alcohol resins (including polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol derivatives and polyvinyl alcohol copolymers), more preferred examples include hydroxypropyl methylcellulose and polyvinyl alcohol, and more preferred is hydroxypropyl.
  • An example is methylcellulose.
  • the concentration of the film base in the coating layer is about 5 to about 100% by weight, preferably about 30 to about 100% by weight in the case of a coating layer containing no plasticizer or a coating layer substantially free of a plasticizer. In particular, about 30 to about 98% by weight is preferable. In the case of a coating layer containing a specific plasticizer, it is preferably about 5 to about 99.9% by weight, preferably about 30 to about 98% by weight, especially about 30 to about 93% by weight.
  • a polyvinyl alcohol-type resin refers to polyvinyl alcohol (PVA), a polyvinyl alcohol derivative, and a polyvinyl alcohol copolymer, and what is generally marketed can be used.
  • polyvinyl alcohol examples include, for example, GOHSENOL (registered trademark) EG-03P, EG-05P, EG-18P, EG-22P, EG-30P, EG-40P, EG-48P, and EG- 05PW, EG-30PW, EG-40PW.
  • polyvinyl alcohol copolymers include BASF polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer, Kollicoat® IR, and the like.
  • polyvinyl alcohol derivatives include POVACOAT (registered trademark) Type F, Type R, and Type L manufactured by Daido Kasei Kogyo Co., Ltd., which are polyvinyl alcohol copolymers.
  • Polyvinyl alcohol is usually produced by completely or partially saponifying vinyl acetate after polymerization.
  • the polyvinyl alcohol in the present invention for example, those described in the standard of pharmaceutical additives can be used, and a saponification degree of 97 mol% or more is called a complete saponification product, and a saponification degree of 79 to 96 mol% is called a partial saponification product.
  • the saponification degree of polyvinyl alcohol is not particularly limited, but it is preferable to use a partially saponified product.
  • the viscosity of the polyvinyl alcohol in the present invention is not particularly limited, but the viscosity at 20 ° C.
  • a 4% by weight aqueous solution is preferably 2 to 40 mPa ⁇ s, more preferably 3 to 30 mPa ⁇ s, and still more preferably. 4 to 20 mPa ⁇ s, most preferably 4.5 to 6 mPa ⁇ s.
  • the viscosity is a value measured by the method described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Test Method 2.53 Viscosity Measurement Method 1 Capillary Viscometer Method.
  • components that may be added to the coating layer other than the film base and the specific plasticizer include colorants such as titanium oxide and iron sesquioxide (content in the coating layer: about 0.1 to about 50% by weight), anti-sticking agent such as talc (content in coating layer: about 0.1 to about 50% by weight), light anhydrous silicic acid, brightening agent such as carnauba wax (content in coating layer) : About 0.01 to about 10% by weight).
  • colorants such as titanium oxide and iron sesquioxide (content in the coating layer: about 0.1 to about 50% by weight)
  • anti-sticking agent such as talc (content in coating layer: about 0.1 to about 50% by weight)
  • light anhydrous silicic acid brightening agent such as carnauba wax (content in coating layer) : About 0.01 to about 10% by weight).
  • blend a plasticizer suitably as needed.
  • one or two or more film bases (or film base and specific plasticizer) described above are selected and dissolved in water or an organic solvent such as
  • the apparatus classified into a coating pan is mentioned, for example.
  • an apparatus classified by a ventilated coating system is used.
  • the uncoated tablet “uncoated tablet” may be obeticholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone, but generally comprises other formulation components (additives). These other preparation components may be any as long as there is no inconvenience even if they are blended and there is a need for blending. Examples thereof include excipients, binders, disintegrants, lubricants, and the like. Although a preferable example is illustrated below, this invention has the main characteristics in a coating layer as above-mentioned, and an uncoated tablet component (uncoated part) is not limited to these.
  • excipient excipients include sugar or sugar alcohol, crystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, calcium sulfate, etc., preferably sugar or sugar alcohol Is mentioned. These excipients can be used alone or in combination of two or more.
  • the sugar or sugar alcohol is not particularly limited, and examples thereof include mannitol, erythritol, xylitol, maltitol, sorbitol, lactose, sucrose, and tolhalose.
  • mannitol erythritol, lactose and tolhalose
  • more preferred are mannitol, erythritol and lactose
  • more preferred are mannitol and lactose
  • most preferred is lactose.
  • the blending amount of the excipient in the present invention is, for example, 30 to 90% by weight, preferably 40 to 80% by weight, more preferably 45 to 75% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • (E) Binder As the binder in the present invention, a water-soluble polymer binder usually used in formulation can be used.
  • methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol resin and the like can be mentioned. More preferable examples include methyl cellulose and polyvinyl alcohol resin. More preferable examples include polyvinyl alcohol resins.
  • Preferable examples of the polyvinyl alcohol-based resin include polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl alcohol derivatives, and polyvinyl alcohol copolymers. Particularly preferred is polyvinyl alcohol.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PVA polyvinyl alcohol derivatives
  • polyvinyl alcohol copolymers Particularly preferred is polyvinyl alcohol.
  • One or more of these binders can be used at the same time.
  • the blending amount of the binder is, for example, in the range of 0.1 to 10% by weight, preferably 0.2 to 5% by weight, more preferably 0.5 to 4% by weight, particularly preferably based on the total weight of the tablet. It is selected from the range of 1 to 3% by weight.
  • polyvinyl alcohol-based resin and “polyvinyl alcohol” are synonymous with those defined in the section of the film base.
  • the “polyvinyl alcohol resin” used in the present invention is, for example, 0.1 to 10% by weight, preferably 0.2 to 5% by weight, more preferably 0.5 to 4%, based on the total weight of the tablet. % By weight, more preferably 1 to 3% by weight.
  • Disintegrant used in the present invention can be used as the disintegrant in the present invention.
  • examples include starches, low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, and crospovidone. Croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch (also called sodium starch glycolate), and the like.
  • the disintegrant is preferably starches, low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, crospovidone, croscarmellose sodium, more preferably starches, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, particularly preferably Starches, crospovidone.
  • pregelatinized starches are more preferred, and particularly preferred is partially pregelatinized starch.
  • disintegrants can be used alone or in combination of two or more.
  • two or more disintegrating agents are combined, for example, preferably two disintegrating agents are combined, preferably a combination of starches and crospovidone, a combination of low-substituted hydroxypropylcellulose and crospovidone, More preferred is a combination of partially pregelatinized starch and crospovidone.
  • the disintegrant used in the present invention is, for example, 5 to 50% by weight, preferably 5 to 40% by weight, more preferably 10 to 40% by weight, and further preferably 10 to 40% by weight based on the total weight of the tablet. 30% by weight, more preferably 10 to 25% by weight.
  • one of the disintegrants used eg, starches, low-substituted hydroxypropylcellulose, partially pregelatinized) Starch, etc.
  • the other disintegrant used is for example 0.1 to 10% by weight, preferably 0. It is 5 to 8% by weight, more preferably 1 to 5% by weight.
  • Lubricant A lubricant can be added as a formulation component of the tablet. Lubricants prevent the drug substance and granules from adhering to the die during tableting depending on the type of drug substance and granules, and are expected to produce tablets efficiently.
  • the type of lubricant in the present invention is not limited, and examples thereof include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, carnauba wax, and sucrose fatty acid ester.
  • stearic acid magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate and sucrose fatty acid ester, more preferably magnesium stearate, calcium stearate and sodium stearyl fumarate, still more preferably magnesium stearate, and Sodium stearyl fumarate is preferable, and magnesium stearate is particularly preferable.
  • These lubricants can be used alone or in combination of two or more. The lubricant may be mixed with other components before tableting, or may be sprayed onto the die during tableting.
  • the blending amount of the lubricant in the present invention is, for example, 0.2 to 3% by weight, preferably 0.3 to 2% by weight, more preferably 0, based on the total weight of the tablet in the case of the internal lubricant method. .5 to 1.5% by weight.
  • the external lubrication method it is, for example, 0.01 to 1.0% by weight, preferably 0.05 to 0.5% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • a sweetening agent for example, a sweetening agent, a flavoring agent, a flavoring agent, a fragrance
  • the present invention is not limited to these, but examples of preparing the FC tablet of the present invention by a wet granulation method will be given below.
  • Preparation of aqueous solution of binder Dissolve the binder in purified water.
  • the amount of the binder is selected from the range of, for example, 1 to 20% by weight, preferably 2 to 8% by weight, based on the amount of purified water.
  • Drying the granulated product The granulated product is dried under reduced pressure or normal pressure. This drying is performed such that the loss on drying value measured with an infrared moisture meter is, for example, within 3% by weight, preferably within 1 to 2% by weight.
  • Lubricant formulation A lubricant is added to the granulated product dried in (3) above and mixed.
  • a mixer classified as “Diffusion mixers [Table]” is used for the mixing.
  • a tumbler blender Tumble Blender
  • V blender V Blenders
  • Double cone Double Cone
  • bin tumbler bin Tumble
  • Tablets are prepared by tableting the above mixture.
  • Examples of the tableting device include a tableting machine classified as a tablet press.
  • the tableting hardness is selected from the range of 30 to 200 N, for example.
  • the tablet is coated with the film coating agent.
  • the apparatus classified into a coating pan is mentioned, for example.
  • the apparatus classified by the air-permeable type coating system Perforated Coating System is mentioned.
  • Drying The tablets obtained as described above are dried. Drying is performed under reduced pressure or normal pressure, and the drying loss value measured with an infrared moisture meter is, for example, within 3% by weight, preferably within 1 to 2% by weight.
  • Mannitol Peritol 50C: Rocket Japan Crystalline Cellulose (Ceolas PH101): Asahi Kasei Chemicals Corn Starch (Pharmacopeia Matsutani Corn Starch): Matsutani Chemical Lactose (Pharmatose 200M): DFE Pharma Anhydrous lactose (Tablettose 80): MEGLE Partially pregelatinized starch (PCS PC-10): Asahi Kasei Chemicals Crospovidone (Kollidon CL): BASF Sodium carboxymethyl starch (Primojel): DMV Carboxymethylcellulose (NS-300): Nichirin low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH-31): Shin-Etsu Chemical Croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol): FMC Calcium hydrogen phosphate (calcium hydrogen phosphate T)
  • Test methods in the examples, test examples, and comparative examples are as follows.
  • Patent Document 2 discloses a tablet containing 1 to 25 mg of obeticholic acid. More specifically, 1-25 mg obeticholic acid per tablet, 157-185 mg microcrystalline cellulose, 12 mg sodium starch glycolate, 2 mg magnesium stearate, 4 mg colloidal silicon dioxide, 8 mg coating material There is a disclosure of tablets containing Table 1 shows the formulation of obeticholic acid 10 mg FC tablets described in Patent Document 2.
  • the obeticholic acid 10 mg FC tablet used in Comparative Example 1 was prepared by a dry granulation method, and Opadry II (registered trademark) white contains macrogol 4000 (polyethylene glycol 4000) as a plasticizer.
  • Detector Charged particle detector
  • Column SUPELCO Discovery C8 (particle size 5 ⁇ m, inner diameter 4.6 mm, length 15 cm) manufactured by Sigma-Aldrich
  • Mobile phase acetonitrile / methanol / acetic acid aqueous solution (pH 3.0) mixed solution (8/1/1)
  • Analysis time 15 minutes
  • Flow rate 1.0 mL / min.
  • Obeticholic acid the state of a single drug substance that does not contain any additives, hereinafter referred to simply as “single product”.
  • Coating ⁇ Preparation of coating solution> A coating solution having a solid content concentration of 15% was prepared so that a coating layer having the composition shown in Table 5 could be formed.
  • Opadry registered trademark
  • macrogol 4000 polyethylene glycol 4000
  • the prepared suspension 1 was sieved with a nylon mesh (150 #) to prepare a coating solution.
  • ⁇ Coating> The uncoated tablet prepared in the above (2) was coated using Hicoater HCT30N (Freund Sangyo Co., Ltd.) under the following conditions so that the coating amount of the coating agent was about 4 mg to obtain FC tablets.
  • compositions for film coating are generally available, for example, under the trade names Opadry and Opadry II, Colorcon, Inc. Are commercially available or custom made by the company and can be purchased. These compositions can be prepared from the various film bases and plasticizers (eg, polyethylene glycol, lecithin, monostearic acid). (Glycerin, propylene glycol, etc.) may be contained in an appropriate amount, and may be contained in an appropriate amount, and can be conveniently selected by appropriately selecting as a coating agent used in the following Examples.
  • Example 1 A film-coated tablet was obtained in the same manner as in Comparative Example 2, except that the uncoated tablet obtained in Comparative Example 2 was used and the above-described commercially available coating agent containing lecithin was used as a plasticizer.
  • Example 2 A film-coated tablet was obtained in the same manner as in Comparative Example 2, except that the uncoated tablet obtained in Comparative Example 2 was used and the above-described commercially available coating agent containing glyceryl monostearate as a plasticizer was used.
  • Example 3 The same as in Comparative Example 2 except that the unobtainable tablet obtained in Comparative Example 2 was used, the above-described commercially available coating agent containing no plasticizer was used, and the solid content concentration of the coating liquid was 10%. Film-coated tablets were obtained by this method.
  • Example 4 Comparative Example 2 except that the uncoated tablet obtained in Comparative Example 2 was used, and the above-mentioned commercially available coating agent containing propylene glycol as a plasticizer was used, and the solid content concentration of the coating liquid was 10%. Film-coated tablets were obtained in the same manner.
  • Example 5 An FC tablet was obtained in the same manner as in Comparative Example 2 except that the FC component was changed.
  • ⁇ Preparation of coating solution> A coating solution having a solid content concentration of 10% was prepared so that a coating layer having the composition shown in Table 6 could be formed per tablet.
  • Hydroxypropyl methylcellulose (TC-5R: Nippon Soda) and triethyl citrate (Citroflex-2: Morimura Shoji) as a plasticizer were added to purified water and dissolved (solution 1).
  • talc Tealcan Hayashi: Hayashi Kasei
  • titanium oxide titanium oxide NA61: Toho Titanium
  • Solution 1 was added and dispersed in the prepared suspension 1, and sieved with a sieve (150 #) to prepare a coating solution.
  • Table 7 shows the formulations of obeticholic acid FC tablets prepared in Comparative Example 2 and Examples 1 to 5.
  • Comparative Examples 1 to 3 and Examples 1 to 5 are shown in Tables 8 and 9.
  • Comparative Examples 1 and 2 using polyethylene glycol, which is a commonly used plasticizer, the increase in obeticholic acid dimer was significantly promoted.
  • the increase of the acid dimer was remarkably moderate as compared with Comparative Examples 1 and 2, and was suppressed to the same level as that of obeticholic acid (single product) (Comparative Example 3).
  • Example 6- Obeticholic acid 20 mg FC tablet Formulation of FC tablet having 20 mg of obeticholic acid Granules, uncoated tablet and FC tablet having the following composition were prepared in order.
  • A Granule formulation and charge
  • B Formulation and preparation amount of uncoated tablets
  • C Formulation of FC tablets
  • Coating ⁇ Preparation of coating solution> A coating solution having a solid content concentration of 10% was prepared so that a coating layer having the composition shown in Table 12 could be formed. Hydroxypropyl methylcellulose and triethyl citrate were added to purified water and dissolved (solution 1). Separately, talc and titanium oxide were added to purified water and suspended and dispersed (suspension 1). Solution 1 was added to and dispersed in the prepared suspension 1, and sieved with a nylon mesh (150 #) to prepare a coating solution.
  • Example 6- (2) Obeticholic acid 20 mg FC tablet Partially pregelatinized starch was adjusted to 21 mg per tablet, and the amount was adjusted with lactose, and FC tablet was prepared in the same manner as in Example 6- (1). Obtained.
  • Example 6- (3) FC tablets were obtained in the same manner as in Example 6- (1) except that the FC component of obeticholic acid 20 mg FC tablets was changed.
  • ⁇ Preparation of coating solution> A coating solution having a solid content concentration of 15% was prepared so that a coating layer having the composition shown in Table 13 could be formed. Polyvinyl alcohol and triethyl citrate were added to purified water and dissolved (solution 1). Separately, talc and titanium oxide were added to purified water and suspended and dispersed (suspension 1). Solution 1 was added to and dispersed in the prepared suspension 1, and sieved with a nylon mesh (150 #) to prepare a coating solution.
  • Example 6- (4) Obeticholic acid 20 mg FC tablet Partially pregelatinized starch was 35 mg per tablet, and the amount was adjusted with lactose, and FC tablets were prepared in the same manner as in Example 6- (1). Obtained.
  • Example 6- (5) Obeticholic acid 20 mg FC tablet FC tablet was obtained in the same manner as in Example 6- (1) except that crospovidone was not included in the formulation and the amount was adjusted with lactose.
  • Example 6- (6) Obeticholic acid 20 mg FC tablet The content per tablet of polyvinyl alcohol was adjusted to 1.4 mg, and the amount was adjusted with lactose, and the FC tablet was prepared in the same manner as in Example 6- (1). Obtained.
  • Example 6- (7) Obeticholic acid 20 mg FC tablet The content per tablet of polyvinyl alcohol was changed to 4.2 mg, and the amount was adjusted with lactose, and the FC tablet was prepared in the same manner as in Example 6- (1). Obtained.
  • Example 6- (8) Obeticholic acid 20 mg FC tablets Magnesium stearate in an amount of 0.7 mg per tablet and FC tablets were prepared in the same manner as in Example 6- (1) except that the amount was prepared with lactose. Got.
  • Example 6- (9) Obeticholic acid 20 mg FC tablet 2.1 mg of magnesium stearate was mixed with the granule prepared in Example 6- (8) to prepare about 141.4 mg of uncoated tablet . Thereafter, FC tablets were obtained in the same manner as in Example 6- (8).
  • Example 6- (11) except that obeticholic acid 20 mg FC tablet partially pregelatinized starch was used instead of low-substituted hydroxypropylcellulose, the content per tablet was 16.8 mg, and the amount was adjusted with lactose FC tablets were obtained in the same manner as in Example 6- (1).
  • Table 13 shows the formulations of obeticholic acid FC tablets of Examples 6- (1) to 6- (11).
  • Test Example 3 Evaluation of Obeticholic Acid 2.5 mFC Tablet
  • the amount of obeticholic acid dimer produced was measured in the same manner as in Test Example 1 except for the preparation of the following sample solutions.
  • Acetonitrile / water 9/1 was added to make a constant volume, centrifuged (3000 rpm, 10 minutes), and the supernatant was used as a sample for HPLC measurement (500 ⁇ g / mL as obeticholic acid).
  • Test Example 4 Evaluation of Obeticholic Acid 20 mg FC Tablet
  • the amount of obeticholic acid dimer produced was measured in the same manner as in Test Example 1 except for the preparation of the following sample solutions.
  • Example 6- The increase in the obeticholic acid dimer of 1) to 6- (11) was remarkably gradual as compared with Comparative Example 1 in which polyethylene glycol was used as the plasticizer.
  • FC tablets of Example 6 represented by Examples 6- (1), 6- (7), 6- (10) and 6- (11), 1M and / or 40% at 75 ° C. and 75% RH open.
  • Example 7 Obeticholic acid 10 mg FC tablets Formulation of film-coated (FC) tablets having an obeticholic acid content of 10 mg Granules, plain tablets and FC tablets having the following composition were prepared in sequence.
  • ⁇ Preparation of coating solution> A coating solution having a solid content concentration of 10% was prepared so that a coating layer having the composition shown in Table 18 could be formed. Hydroxypropyl methylcellulose and triacetin were added to purified water and dissolved (solution 1). Separately, titanium oxide was added to purified water and suspended (dispersion 1). Solution 1 was added to and dispersed in the prepared suspension 1, and sieved with a nylon mesh (150 #) to prepare a coating solution.
  • ⁇ Coating> The uncoated tablet prepared in the above (3) was coated using a high coater HCT30N (Freund Sangyo) under the following conditions so that the coating amount of the coating agent was about 4 mg to obtain FC tablets.
  • Example 8 Obeticholic acid 10 mg FC tablet The uncoated tablet prepared in Example 7 was film-coated to obtain an FC tablet.
  • FC tablets were obtained in the same manner as in Example 7, except that polyoxyethylene sorbitan monooleate (polysorbate 80) was used instead of triacetin.
  • Table 19 shows the formulations of obeticholic acid FC tablets of Examples 7 and 8.
  • Example 9 Obeticholic acid 20 mg FC tablet (biaxial screw wet granulation method) Obeticholic acid 285.7 g, lactose hydrate 1354.29 g, low-substituted hydroxypropylcellulose 240.0 g and crospovidone 60.0 g were weighed and mixed in a plastic bag. The mixed powder was put into a powder supply feeder of a twin screw wet granulator. The mixed powder was supplied into the chamber at 20 kg / h from the powder supply feeder, and an 8.5 wt% aqueous solution of polyvinyl alcohol was added thereto at 80 g / min. Then, granulation was carried out continuously for 4 minutes with a screw configuration of 700 rpm and a screw configuration shown in Table 22.
  • the granulated powder was dried with a fluidized bed dryer. 450 g of the dried powder was taken, and granulated at 1200 rpm using a sizing type screen (mesh size: 1.06 mm) using a granulator (product name: Quadrocomil 197S, manufactured by POWREC) with a compression type wing. 4.0 g of magnesium stearate was added to 396 g of the obtained sized powder and mixed. After the tableting, FC tablets were obtained in the same manner as in Example 6- (1).
  • Example 10 Obeticholic acid 10 mg FC tablet (biaxial screw wet granulation method) Obeticholic acid 50.0 g, lactose hydrate 524.0 g, low-substituted hydroxypropylcellulose 84.0 g and crospovidone 21.0 g were weighed and mixed in a plastic bag. The mixed powder was put into a powder supply feeder of a twin screw wet granulator. The mixed powder was supplied into the chamber at 20 kg / h from the powder supply feeder, and an 8.5 wt% aqueous solution of polyvinyl alcohol was added thereto at 80 g / min. Then, granulation was carried out continuously for 1.5 minutes with a screw configuration of 700 rpm and a screw configuration shown in Table 22.
  • the granulated powder was dried with a fluidized bed dryer. 455 g of the dried powder was taken, and granulated at 1200 rpm using a sizing type screen (mesh size: 1.06 mm) with a granulator (product name: Quadrocomil 197S, manufactured by POWREC) using a compression type wing. 4.0 g of magnesium stearate was added to 396 g of the obtained sized powder and mixed. After the tableting, FC tablets were obtained in the same manner as in Example 6- (1).
  • Example 11 Obeticholic acid 10 mg FC tablet (biaxial screw wet granulation method) Obeticholic acid 50.0 g, lactose hydrate 468.0 g, partially pregelatinized starch (Starch 1500: manufactured by Colorcon) 140.0 g, and crospovidone 21.0 g were weighed and mixed in a plastic bag. The mixed powder was put into a powder supply feeder of a twin screw wet granulator. The mixed powder was supplied into the chamber at 20 kg / h from the powder supply feeder, and 13.8 wt% polyvinyl alcohol aqueous solution was supplied to the chamber by a peristaltic pump at 50 g / min.
  • Table 23 shows the formulations of obeticholic acid FC tablets of Examples 9-11.
  • Example 12- (1) to 12- (15) that is, the increase in oveticholic acid dimer after mixing oveticholic acid and 13 additives (excipient, disintegrant, fluidizing agent) (Single product) It was almost the same as (Comparative Example 3). In other words, none of the various additives tested in this example promoted the increase of obeticholic acid dimer.
  • Example 13 For the purpose of obtaining basic data for designing a desired preparation of the present invention, by the following formulation change test, in the presence of lactose commonly used as an excipient, obeticholic acid and various additives are directly contacted, It was investigated whether there was an additive that promoted the increase of the obeticolic acid dimer, an easily produced impurity.
  • the obtained wet mixture was dried with a thermostat (50 ° C., 4 hours), and weighed about 102 mg (corresponding to 5 mg as obeticholic acid) in a test tube and stored. Storage was performed under two conditions of 50 ° C., 85% RH (open), and 60 ° C. (closed), and the storage period was 2 weeks (2 W) and 4 weeks (4 W).
  • the production amount of obeticholic acid dimer was measured according to Test Example 2.
  • Example 13 The evaluation results of Example 13 are shown in Tables 28 and 29.
  • Examples 13- (2) to 13- (9) ie the increase in the obeticholic acid dimer after mixing obeticholic acid with seven binders and one surfactant in the presence of lactose No. (that is, only obeticholic acid and lactose) was the same as Example 13- (1). That is, none of the binders and surfactants tested in this example promoted the increase in obeticholic acid dimer in the presence of lactose as an excipient.
  • Sorbitan sesquioleate (Example 13- (18)) is similar to Example 13- (1) with no additives (ie, only obeticholic acid and lactose) and in the presence of lactose as an excipient. , Did not promote the increase of obeticholic acid dimer.
  • macrogol 400 and macrogol 6000 which are polyethylene glycols, are excipients compared to Example 13- (1) in which no additive is added.
  • the threshold value or index functioning as a preferred specific plasticizer for the coating layer in FC tablets was polyethylene glycol (Examples 13- (15) and 13).
  • -It is lower than the numerical value of the increase amount of the dimer shown in (16) (for example, 16 to 18% at 60 ° C. and closed 4 W), and is shown by triacetin It was considered that the amount of the polymer was increased (for example, 10 to 11% at 60 ° C.
  • sorbitan sesquioleate (Example 13- (18)), which does not promote the increase of dimer based on the index discovered and proved by the present inventor, is of course concentrated glycerin (Example 13- (12 )) also promotes the increase in obeticholic acid dimer very slowly in this combination test (for example, 2% at 60 ° C. and closed 4 W), but functions as a preferred specific plasticizer. If the structure and properties are similar to those of a plasticizer that can be classified as a preferred specific plasticizer, and the structure and properties are different from those of polyethylene glycol, any plasticizer that can be determined by those skilled in the art can function as the specific plasticizer.
  • the film-coated tablet of the present invention can be obtained.
  • the film-coated tablet of the present invention can be obtained.

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Abstract

本発明は、（ａ）オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩を含有する素錠および（ｂ）該素錠の表面に、フィルム基剤を含み、可塑剤を実質的に含まないか、もしくは特定可塑剤を少なくとも１種含む被覆層を有する、有効成分の化学的安定性に優れたフィルムコーティング錠に関する。

Description

有効成分の化学的安定性に優れたフィルムコーティング錠
　本発明はＦＸＲに対するアゴニストであるオベチコール酸（Obeticholic acid）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、易生成不純物であるオベチコール酸二量体の増加を抑制する、有効成分の化学的安定性に優れたフィルムコーティング錠に関する。
　下記の化学式で示されるオベチコール酸（Obeticholic acid；INT-747またはDSP-1747としても知られている）はファルネソイドＸ レセプター（ＦＸＲ）を活性化するリガンド、すなわちＦＸＲアゴニストとしての薬理作用を有する化合物であり、ＮＡＳＨやＰＢＣ等の治療への用途が期待されている（特許文献１、２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　特許文献１には、オベチコール酸の化合物について、ＦＸＲが媒介する疾患や症状の予防と治療には経口投与が好ましいとの記載、経口投与に適した製剤として錠剤、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤の例示記載はあるが、オベチコール酸を含むフィルムコーティング錠に関する記載はない。
　特許文献２には、オベチコール酸を１～２５ｍｇ含有する錠剤についての開示があり、１個の錠剤あたり１～２５ｍｇのオベチコール酸、１５７～１８５ｍｇの微結晶セルロース、１２ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、８ｍｇのコーティング材料（Opadry II（登録商標））を含有する錠剤、すなわち特定のフィルムコーティング錠の開示がある。また、オベチコール酸の原薬の中に、オベチコール酸二量体（特許文献２において、「不純物６」、「３α（３α，７α－ジヒドロキシ－６α－エチル－５β－コラン-２４－オイルオキシ）－７α－ヒドロキシ－６α－エチル－５β－３－コラン－２４－酸」、および「６ＥＣＤＣＡ二量体」と称されている）が、製造プロセスで生じる複数ある不純物の一つとして含まれることが開示されている。
　近年、病院や調剤薬局等の医療現場では、患者が複数の薬を服用する場合には、患者が薬を呑み忘れたり、呑み間違えたりするのを防ぐために、服用する時間帯ごとに複数の薬を一つのパッケージに納めた、いわゆる、一包化による服薬アドヒアランス改善の取り組みが盛んとなってきており、特に日本国内の医療現場においては重要視されている。このため、薬局での処方において薬剤がパッケージやＰＴＰシートから取り出されてから患者が同薬剤を服用するまでのある一定期間、当該薬剤が、保管条件として最適ではない加湿条件下に曝露されることがある。このような背景と医療ニーズにより、医療現場では、たとえ過度の加湿条件下（例えば、４０℃、７５％ＲＨ（相対湿度）、開放条件のような苛酷な試験条件下）で保存しても分解等により薬剤が劣化・変質しない、有効成分の化学的安定性がより優れた経口製剤が強く望まれている。
特許第４０２１３２７号 国際公開第２０１３／１９２０９７号（特表２０１５‐５２１６２）
　本発明の目的は、オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、当該有効成分の化学的安定性に優れたフィルムコーティング錠を提供することにある。より具体的には、オベチコール酸の易生成不純物であるオベチコール酸二量体の容易な生成及び顕著な増加を抑制する、オベチコール酸を含むフィルムコーティング錠を提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討したところ、以下の手段により当該課題を解決することを見出すに至った。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩を含有するフィルムコーティング錠であって、
（ａ）オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩を含有する素錠および
（ｂ）該素錠の表面に、フィルム基剤を含み、可塑剤を実質的に含まないか、もしくは、
クエン酸トリエチル、レシチン、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール、トリアセチン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、濃グリセリン、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビトール、グリセリン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジエチル、アセチル化モノグリセライド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン、フタル酸ジオクチル、ブチルフタリルブチルグリコレートおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群から選ばれる特定可塑剤を少なくとも１種含む被覆層を有するフィルムコーティング錠。
［２］可塑剤を実質的に含まない被覆層を有する、［１］に記載のフィルムコーティング錠。
［３］クエン酸トリエチル、レシチン、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール、トリアセチン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、濃グリセリン、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビトール、グリセリン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジエチル、アセチル化モノグリセライド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン、フタル酸ジオクチル、ブチルフタリルブチルグリコレートおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群から選ばれる特定可塑剤を少なくとも１種含む被覆層を有する、［１］に記載のフィルムコーティング錠。
［４］特定可塑剤が、クエン酸トリエチル、レシチン、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール、トリアセチン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、濃グリセリン及びソルビタン脂肪酸エステルからなる群から選ばれるものである、［１］又は［３］に記載のフィルムコーティング錠。
［５］ソルビタン脂肪酸エステルがセスキオレイン酸ソルビタンまたはモノラウリン酸ソルビタンである、［１］、［３］及び［４］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［６］ソルビタン脂肪酸エステルがセスキオレイン酸ソルビタンである、［１］及び［３］～［５］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［７］特定可塑剤が、クエン酸トリエチル、レシチン、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール、トリアセチンおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルからなる群から選ばれるものである、［１］及び［３］～［６］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［８］グリセリン脂肪酸エステルがモノステアリン酸グリセリンである、［１］及び［３］～［７］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［９］特定可塑剤が、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、トリアセチンおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルからなる群から選ばれるものである、［１］及び［３］～［８］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［１０］ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである、［１］及び［３］～［９］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［１１］特定可塑剤が、クエン酸トリエチル、プロピレングリコールおよびトリアセチンからなる群から選ばれるものである、［１］及び［３］～［１０］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［１２］特定可塑剤がクエン酸トリエチルである、［１］及び［３］～［１１］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［１３］特定可塑剤の含有量が被覆層中０．１～３０重量％である、［１］及び［３］～［１２］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［１４］可塑剤を実質的に含まない被覆層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール系樹脂、ポリビニルピロリドンおよびメタアクリル酸コポリマーからなる群から選ばれる少なくとも１種のフィルム基剤を含む、［１］又は［２］に記載のフィルムコーティング錠。
［１５］可塑剤を実質的に含まない被覆層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコール系樹脂からなる群から選ばれる少なくとも１種のフィルム基剤を含む、［１］、［２］及び［１４］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［１６］ポリビニルアルコール系樹脂がポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール誘導体及びポリビニルアルコール共重合体のいずれか又はその混合物である、［１４］または［１５］に記載のフィルムコーティング錠。
［１７］ポリビニルアルコール系樹脂がポリビニルアルコールである、［１４］～［１６］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［１８］可塑剤を実質的に含まない被覆層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであるフィルム基剤を含む［１］、［２］、［１４］及び［１５］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［１９］フィルム基剤の含有量が、被覆層中３０～１００重量％である、［１］、［２］及び［１４］～［１８］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［２０］前記特定可塑剤を少なくとも１種含む被覆層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール系樹脂、ポリビニルピロリドンおよびメタアクリル酸コポリマーからなる群から選ばれる少なくとも１種のフィルム基剤を含む、［１］及び［３］～［１３］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［２１］前記特定可塑剤を少なくとも１種含む被覆層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルアルコール系樹脂からなる群から選ばれる少なくとも１種のフィルム基剤を含む、［１］、［３］～［１３］及び［２０］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［２２］ポリビニルアルコール系樹脂がポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール誘導体及びポリビニルアルコール共重合体のいずれか又はその混合物である、［２０］又は［２１］に記載のフィルムコーティング錠。
［２３］ポリビニルアルコール系樹脂がポリビニルアルコールである、［２０］～［２２］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［２４］前記特定可塑剤を少なくとも１種含む被覆層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであるフィルム基剤を含む、［１］、［３］～［１３］、［２０］及び［２１］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［２５］フィルム基剤の含有量が、被覆層中３０～９８重量％である、［２０］～［２４］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
　医療現場で強く望まれている服薬アドヒアランス改善のための可能なニーズである一包化を適用するには、具体的には、加湿条件下（例えば、４０℃、７５％ＲＨ（相対湿度）、開放条件、のような苛酷な試験条件下）で保存しても有効成分の化学的安定性に優れた、経口製剤の設計が要求される。
　本発明者が検討した結果、特許文献２に開示されているオベチコール酸を含有する錠剤は、４０℃、７５％ＲＨ、開放条件下での保存中に、原薬由来の不純物の一つとして開示のあるオベチコール酸二量体が、特に容易に生成し、かつ顕著に増加することがわかった。なお、当該オベチコール酸二量体は、同様な条件下、オベチコール酸を原薬のみで保存した場合でさえも、相対的に極微少ながら生成、増加が認められる、非常に易生成の不純物であるとわかった。前記一包化のニーズに確実に対応するためには、製剤中で、この易生成不純物であるオベチコール酸二量体の顕著な増加を抑制する必要がある。すなわち、特許文献２に開示の製剤よりも、オベチコール酸二量体の増加を抑制することが可能な、オベチコール酸の化学的安定性により優れた経口製剤を見出すことが、本願発明の一つの主要な課題となった。
　また、ＩＣＨのガイドライン、Ｑ３Ｂ「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドライン」では、新製剤中の分解生成物に関して、その分解物の安全性の確認が必要とされる閾値は、その新有効成分の最大１日投与量にも依存するが、例えば新有効成分の最大１日投与量が１０ｍｇ～１００ｍｇの場合は、「０．５％あるいは１日総摂取量２００μｇのいずれか低い方」とされている。本ガイドラインに適合するために、分解生成物の生成をでき得る限り低減するのが望ましいことはいうまでもないが、医療現場に供される製剤の実用的な有効使用期限を考慮して、例えば一包化を適用するために、具体的には、加湿条件（例えば、４０℃、７５％ＲＨ（相対湿度）、開放条件（ｏｐｅｎ）のような苛酷な試験条件下、例えば、１か月（１Ｍ）または３か月（３Ｍ））で保存しても、その分解生成物が０．５％を超えないことが現実的かつ実用的な目安として好ましい。すなわち、本願発明では前記オベチコール酸製剤中での主分解生成物であるオベチコール酸二量体の生成を、そのような条件下で０．５％未満に抑制することが、一つの具体的課題であった。
　本発明者らは課題を解決するために鋭意検討した結果、特許文献２に開示の製剤において、オベチコール酸二量体の増加を促進する原因が、通常は有効成分を安定化するべきフィルムコーティング剤の或る一般汎用可塑剤（ポリエチレングリコール）にあることを見出した。さらにフィルムコーティング成分についても検討を重ね、特許文献２に開示の製剤とは異なるフィルムコーティング成分の構成、特に可塑剤を実質的に用いない又は特定可塑剤の使用等を特徴とする本願発明の製剤にすることにより、オベチコール酸二量体の生成、増加を抑えることができることを見出した。本発明により、オベチコール酸を有効成分として含み、当該有効成分の化学的安定性により優れた経口製剤、特にフィルムコーティング錠を提供することが可能となった。本願発明の好ましい態様では、加湿条件下（例えば、４０℃、７５％ＲＨ、ｏｐｅｎ、１Ｍ及び３Ｍ）で保存しても、オベチコール酸製剤中の易生成不純物（主分解生成物）オベチコール酸二量体の生成を０．５％未満に抑制することができる。
　本発明のフィルムコーティング錠は、通常の可塑剤を含有するフィルムコーティング錠に比べ、安定性が顕著に優れたものである。従って、本発明のフィルムコーティング錠は、個別に包装（例えば、ＰＴＰ包装など）されていない状態で保存すること、いわゆるバラ包装も可能である。それゆえ、本発明のフィルムコーティング錠は、簡易な形態で包装（例えば、グラシン紙、薬包紙などによる包装）された形で、または服用時毎にひとまとめにする一包化（ワンドースパッケージ）の形でも患者に処方できる。
　以下、本発明につき、さらに詳しく説明する。
　本発明の第１の態様は、オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩を含有する素錠の表面に、フィルム基剤を含み、可塑剤を実質的に含まない被覆層（以下、フィルムコーティング部、フィルムコーティング膜、フィルムコーティング層、又は単にコーティング層と記載することがある）を有するフィルムコーティング錠である。前記フィルムコーティング錠は、長期保存においてもアルミ包装等の保護包装を施さなくても有効成分であるオベチコール酸の分解が抑制され、及び／又は、易生成不純物であるオベチコール酸二量体の生成が抑制される効果を奏するものである。
　フィルムコーティングされたフィルムコーティング錠は、通常フィルムコーティング部（被覆層）に一般に汎用される可塑剤を含んでおり、そして当該汎用可塑剤は、通常は有効成分とは反応しにくいと考えられ、またフィルムコーティング部自体が、むしろ一般には有効成分を安定化するものと考えられている。これは、フィルムコーティング錠においては、素錠部に含まれる有効成分がフィルムコーティング部に含まれる汎用可塑剤と、両者間の界面という非常に限られた部分で２次元的に接触しているのみで、素錠部内で両者が３次元的に均一に混合接触しているような状態でないこと、及びフィルムコーティング層が外部に対する保護膜として機能し、素錠部への湿気や光の侵入を遮断しうるためである。しかしながら、本発明者の研究によって、前記のようにオベチコール酸二量体の増加を促進する原因が、意外なことに、通常は有効成分の安定化に寄与するべきフィルムコーティング層中の或る汎用可塑剤、具体的にはポリエチレングリコールであることがわかった。この製剤中のフィルムコーティング部に含まれる汎用可塑剤（ポリエチレングリコール）と、素錠部に含まれるオベチコール酸とが前記のようにその両者間の界面という非常に限られた部分で接触することでさえも、意外なことには、オベチコール酸二量体の生成が特に顕著に促進されることがわかった。具体的には、例えば以下の例（比較例１及び２）において示すように、加湿条件下（例えば、４０℃、７５％ＲＨ、ｏｐｅｎ、１Ｍ及び３Ｍ）で本オベチコール酸を素錠部に含有し、かつ上記汎用可塑剤（ポリエチレングリコール）をフィルムコーティング部に含有した製剤はオベチコール酸二量体の生成が基準値（例えば、０．５％）を大きく超えて（例えば、１％以上）促進されることが判明した。
　本発見に基づき本発明者は、通常は被覆層（フィルムコーティング部）に含まれるべき可塑剤を実質的に含まないコーティング層で被覆すると、長期保存においてもオベチコール酸二量体の生成が抑制されること（第１の態様）を見出した。具体的には、例えば以下の実施例において示すように、オベチコール酸を含む素錠を、可塑剤を含まないコーティング層で被覆したフィルムコーティング錠は、苛酷な加湿条件下（例えば、４０℃、７５％ＲＨ、ｏｐｅｎ、１Ｍ及び３Ｍ）でさえも、オベチコール酸二量体の生成が基準値（例えば、０．５％）未満に抑制される。
　また本発明者らは、更なる研究によって、オベチコール酸二量体の生成を抑制する好ましい特定の可塑剤があることも見出した。
　本発明の第２の態様は、オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩を含有する素錠の表面に、フィルム基剤を含み、特定可塑剤を少なくとも１種含む被覆層を有するフィルムコーティング錠である。前記フィルムコーティング錠は、被覆層に本発明者らが見出した好ましい特定の可塑剤（本明細書において記載の「特定可塑剤」）を配合することにより、コーティング工程が円滑に進行し、フィルムコーティング膜に可塑性が付与されることでフィルムコーティング錠のフィルムの膜剥がれを抑制でき、かつ、長期保存においてもアルミ包装等の保護包装を施さなくても有効成分であるオベチコール酸の分解が抑制され、及び／又は、易生成不純物であるオベチコール酸二量体の生成が顕著に抑制される効果を奏する。当該有効成分の化学的安定性についてより具体的には、例えば以下の実施例において示すように、オベチコール酸を含む素錠を、特定可塑剤を含むコーティング層で被覆したフィルムコーティング錠は、苛酷な加湿条件下（例えば、４０℃、７５％ＲＨ、ｏｐｅｎ、１Ｍ及び３Ｍ）でさえも、オベチコール酸二量体の生成が基準値（例えば、０．５％）未満に抑制される特徴を有する。
　また、上記コーティング工程の円滑化、フィルム膜剥がれの抑制等、製造においても支障を来たすこともない第２の態様は、前述の第１の態様よりもさらに好ましい態様である。
有効成分
（ａ）オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩
　本明細書中で使用される場合、「オベチコール酸」とは、以下の化学構造を有する化合物をいう。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　オベチコール酸の他の化学名、名称または略称としては、６α－エチル－３α，７α－ジヒドロキシ－５β－コラン－２４－酸、３α，７α－ジヒドロキシ－６α－エチル－５β－コラン－２４－酸、６α－エチル－ケノデオキシコール酸、６－エチル－ＣＤＣＡ、６ＥＣＤＣＡ、コラン－２４－酸，６－エチル－３，７－ジヒドロキシ－（３α，５β，６α，７α）－、ＯＣＡ、ＤＳＰ－１７４７、および ＩＮＴ－７４７が挙げられる。オベチコール酸についてのＣＡＳ登録番号は、459789-99-2である。この用語は、オベチコール酸の全ての形態（例えば、非晶質、結晶性、様々な結晶多形など）を包含する。
　本発明において「オベチコール酸の薬学的に許容される塩」としては、オベチコール酸は酸性化合物として扱われ、無機塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）や有機塩（例えば、ピリジニウム塩、ピコリニウム塩、トリエチルアンモニウム塩等）が挙げられる。
　また、本発明においてはオベチコール酸またはその薬学的に許容される塩は、それらの溶媒和物を包含する。当該溶媒和物を形成する溶媒としては、水のほか、薬学的に許容される有機溶媒、例えばエタノール、アセトン、酢酸エチル、ヘキサンなどを用いることができるが、これらに限定されるものではない。
　本発明においてオベチコール酸またはその薬学的に許容される塩としては、オベチコール酸（フリー体）が特に好ましい。また、本発明においてオベチコール酸の形態としては、非晶質（アモルファス、非結晶形態とも称される）のものが特に好ましい。
　本発明におけるオベチコール酸またはその薬学的に許容される塩は、必要に応じ、粒子を製造する前に所望の粒子径に粉砕してもよい。粉砕は微粉砕機を用いる粉砕等の慣用法で行われるが、非常に細かい粒子であっても良い。例えば体積比９０％以上の粒子（D90）が１００μｍ以下であり、体積比による平均粒子径（５０％粒子径，D50）としては例えば、０．１～２０μｍの範囲が挙げられ、好ましくは、１～１０μｍの範囲が挙げられる。オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩の配合量としては、本製剤が錠剤の場合、錠剤全質量に基づいて、例えば、０．１～５０重量％の範囲、好ましくは１～３０重量％、特に好ましくは３～２０重量％の範囲から選択される。また例えば、本製剤が錠剤の場合、１錠中に含まれるオベチコール酸またはその薬学的に許容される塩の含量としては、０．１～１６０ｍｇ、１～８０ｍｇ、好ましくは２．５～４０ｍｇまたは２．５～５０ｍｇ、特に好ましくは２．５～２０ｍｇ、５～２０ｍｇ、２．５～２５ｍｇまたは５～２５ｍｇが挙げられる。あるいは錠剤として、例えば、１ｍｇ錠、１．２５ｍｇ錠、２ｍｇ錠、２．５ｍｇ錠、５ｍｇ錠、１０ｍｇ錠、１２．５ｍｇ錠、２０ｍｇ錠、２５ｍｇ錠、４０ｍｇ錠、５０ｍｇ錠、８０ｍｇ錠または１００ｍｇ錠が挙げられ、２．５ｍｇ錠、５ｍｇ錠、１０ｍｇ錠、２０ｍｇ錠、２５ｍｇ錠、４０ｍｇ錠および５０ｍｇ錠が好ましい。特に２５ｍｇ錠が好ましい。
易生成不純物
「オベチコール酸二量体」とは、以下の化学構造を有する化合物をいう。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　前記特許文献２（特表２０１５‐５２１６２）にはオベチコール酸の製造方法の開示があり、同製造方法等で調製されるオベチコール酸の原薬の中に、オベチコール酸二量体（特許文献２において、「不純物６」、「３α（３α，７α－ジヒドロキシ－６α－エチル－５β－コラン-２４－オイルオキシ）－７α－ヒドロキシ－６α－エチル－５β－３－コラン－２４－酸」（3α(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-5β-cholan-24-oyloxy)-7α-hydroxy-6α-ethyl-5β-cholan-24-oic acid）、および「６ＥＣＤＣＡ二量体」と称されている）が、製造プロセスで生じる６種類の不純物の一つとして含まれることが開示されている。本不純物が、原薬や製剤の保存中及び製剤化工程において、特に生成しやすい（易生成）不純物であることは、これまで開示が無く、本発明者らが本発明の課題として初めて見出した知見である。
被覆層（フィルムコーティング部）
フィルムコーティング剤
　本発明の錠剤は、特定のフィルムコーティングがなされる、言い換えれば、特定の被覆層が形成されていることが特徴である。当該フィルムコーティングした（被覆層を形成した）錠剤は、フィルムコーティング錠（本願明細書において、ＦＣ錠と記載することもある）と称される。フィルムコーティングに用いるフィルムコーティング剤としては、一般には、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール系樹脂（ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール誘導体、ポリビニルアルコール共重合体が含まれる）、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのフィルム基材と、一般には、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル等の可塑剤を組み合わせたものが挙げられる。
　本発明における「可塑剤」とは、材料に塑性を与えることで柔軟性を与える添加剤を意味し、一般に汎用される全ての可塑剤を指す。例えば医薬品添加物辞典２００７の「用途」に「可塑剤」と記載のある添加剤を指し、具体的には、アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ポリエステル、エポキシ化ダイズ油、エポキシヘキサヒドロフタル酸ジエステル、カリオン８３、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ゴマ油、酢酸ビニル樹脂、シメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、Ｄ－ソルビトール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トウモロコシデンプン由来糖アルコール液、トリアセチン、濃グリセリン、ヒマシ油、フィトステロール、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール（ポリエチレングリコールには、例えば、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等が挙げられる）、ミリスチン酸イソプロピル、綿実油・ダイズ油混合物、モノステアリン酸グリセリン、リノール酸イソプロピル、流動パラフィン等が挙げられる。
　「可塑剤を含まない」とは、被覆層に上記の可塑剤あるいは下記の特定可塑剤のいずれも一切含まないことを意味する。
　「可塑剤を実質的に含まない」とは、可塑剤を一切含まないか、あるいは一般的に可塑剤として機能しない量、すなわち被覆層に可塑性を付与できない量しか、被覆層中に含まないことを意味する。当該「実質的に含まない」に相当する可塑剤含有量（上限値）は、より具体的には、被覆層中、例えば、１重量％未満、好ましくは、０．１重量％未満である。
　本発明では、以下に記載した特定可塑剤を使用することが好ましい特徴となり、また以下に記載のフィルム基材が好ましいものとして挙げられる。
（ｂ）特定可塑剤
本態様における「特定可塑剤」としては、クエン酸トリエチル、レシチン、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール、トリアセチン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、濃グリセリン、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビトール、グリセリン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジエチル、アセチル化モノグリセライド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン、フタル酸ジオクチル、ブチルフタリルブチルグリコレートおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドが挙げられる。これら化合物は、一般的には可塑剤として製剤に配合されるものである。また、これら化合物の中には、乳化剤、分散剤、光沢化剤、安定化剤、界面活性剤などとして製剤に配合されるものもある。
　従って、特定可塑剤の少なくとも１種、具体的には、クエン酸トリエチル、レシチン、グリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸グリセリンを含む）、プロピレングリコール、トリアセチン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンを含む）、濃グリセリン、ソルビタン脂肪酸エステル（セスキオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタンを含む）、ソルビトール、グリセリン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジエチル、アセチル化モノグリセライド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン、フタル酸ジオクチル、ブチルフタリルブチルグリコレートおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群から選ばれる少なくとも１種の成分を被覆層に配合することが好ましい。これにより、オベチコール酸の二量体生成がさらに抑制され、また可塑剤を使用しない場合と比較して、製造時にコーティング工程が円滑に進行し、被覆層に可塑性が付与されることでフィルムコーティング錠のフィルムの膜剥がれを抑制できる。好ましくは、クエン酸トリエチル、レシチン、グリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸グリセリンを含む）、プロピレングリコール、トリアセチン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンを含む）、濃グリセリン、ソルビタン脂肪酸エステル（セスキオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタンを含む）であり、より好ましくはクエン酸トリエチル、レシチン、グリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸グリセリンを含む）、プロピレングリコール、トリアセチン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンを含む）であり、さらに好ましくは、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、トリアセチン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンを含む）であり、特に好ましくは、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、トリアセチンであり、最も好ましくはクエン酸トリエチルである。
　前記グリセリン脂肪酸エステルとは、グリセリンの脂肪酸エステルであれば特に限定はされないが、例えば、モノラウリン酸グリセリン、モノミリスチン酸グリセリン、モノパルミチン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン等が挙げられ、特に、モノステアリン酸グリセリンが好ましい。前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとは、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルであれば特に限定はされないが、例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノミリスチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等が挙げられ、特に、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０とも称される）が好ましい。前期ソルビタン脂肪酸エステルとは、ソルビタンの脂肪酸エステルであれば特に限定はされないが、例えば、セスキオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノミリスチン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン等が挙げられ、セスキオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタンが好ましく、特に、セスキオレイン酸ソルビタンが好ましい。
　これら特定可塑剤の含有量は、被覆層中、例えば、０．１～３０重量％、好ましくは１～２５重量％、より好ましくは１～１５重量の範囲から選択される。
　上記可塑剤を（実質的に）含まない被覆層に含まれる成分、および特定可塑剤以外に被覆層に含まれる成分としては以下のものが挙げられる。
（ｃ）フィルム基剤
　フィルム基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）などのセルロース誘導体、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系樹脂、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのビニル高分子類、メタアクリル酸コポリマーなどのアクリル高分子などが例示できる。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルアルコール系樹脂（ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール誘導体及びポリビニルアルコール共重合体が含まれる）が例示でき、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルアルコールが例示でき、さらに好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースが例示できる。被覆層中のフィルム基剤の濃度としては、可塑剤を含まない被覆層もしくは可塑剤を実質的に含まない被覆層の場合、約５～約１００重量％、好ましくは約３０～約１００重量％、とりわけ、約３０～約９８重量％が好ましい。また、特定可塑剤を含む被覆層の場合、約５～約９９．９重量％、好ましくは約３０～約９８重量％、とりわけ、約３０～約９３重量％が好ましい。
　ポリビニルアルコール系樹脂とは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール誘導体およびポリビニルアルコール共重合体を指し、一般に市販されているものを用いることができる。ポリビニルアルコールの具体的な商品として例えば、日本合成化学製のゴーセノール（登録商標）ＥＧ-０３Ｐ、ＥＧ-０５Ｐ、ＥＧ-１８Ｐ、ＥＧ-２２Ｐ、ＥＧ-３０Ｐ、ＥＧ-４０Ｐ、ＥＧ-４８Ｐ、ＥＧ-０５ＰＷ、ＥＧ-３０ＰＷ、ＥＧ-４０ＰＷが挙げられる。ポリビニルアルコールの共重合体の具体的な商品として例えば、ＢＡＳＦ製のポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ(登録商標)ＩＲなどが挙げられる。ポリビニルアルコールの誘導体の具体的な商品として例えば、ポリビニルアルコールコポリマーの大同化成工業製のＰＯＶＡＣＯＡＴ(登録商標)Ｔｙｐｅ Ｆ、Ｔｙｐｅ Ｒ、Ｔｙｐｅ Ｌなどが挙げられる。
　ポリビニルアルコールとは、通常、酢酸ビニルを重合させた後、完全又は部分的にけん化することにより製造される。本発明におけるポリビニルアルコールとしては例えば、医薬品添加物規格に記載されているものを使用することができ、けん化度が９７ｍｏｌ％以上を完全けん化物、けん化度が７９から９６ｍｏｌ％は部分けん化物と呼ばれる。本発明においてポリビニルアルコールのけん化度は特に限定されるものではないが、部分けん化物を用いることが好ましい。また本発明におけるポリビニルアルコールの粘度は特に限定されるものではないが、４重量％水溶液の２０℃における粘度としては、好ましくは２～４０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは３～３０ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは４～２０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは４．５～６ｍＰａ・ｓである。粘度は第十六改正日本薬局方 一般試験法２．５３粘度測定法第１法毛細管粘度計法に記載の方法で測定した値である。
　上記フィルム基剤および上記特定可塑剤以外の被覆層に追加してもよい成分としては、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄のような着色剤（被覆層中の含有量：約０．１～約５０重量％）、タルクのような固着防止剤（被覆層中の含有量：約０．１～約５０重量％）、軽質無水ケイ酸、カルナウバロウのような光沢化剤（被覆層中の含有量：約０．０１～約１０重量％）などが挙げられる。その他必要に応じて、適宜可塑剤を配合してもよい。
　被覆層の形成工程は、上記記載の一種または二種以上のフィルム基剤（またはフィルム基剤および特定可塑剤）を選択し、これを水またはエタノール等の有機溶媒、好適には、水に溶解もしくは懸濁させて製した液状組成物（コーティング液）を素錠のうえに噴霧することにより実施できる。また、コーティング液には、必要に応じて上記着色剤、固着防止剤あるいは光沢化剤などを配合してもよい。
　装置としては、例えば、コーティングパンに分類される装置が挙げられる。好ましくは、通気式コーティングシステムで分類される装置が挙げられる。
素錠
　「素錠」はオベチコール酸またはその薬学的に許容される塩単独であってもよいが、一般的には、他の製剤成分（添加剤）を配合してなる。これら他の製剤成分は、配合しても不都合がなく、且つ、配合の必要性があるものならばいずれでもよい。例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などがその例として挙げられる。
　好ましい例を以下に例示するが、本願発明は前記のとおり被覆層に主な特徴があり、素錠成分（素錠部）は、これらに限定されるものではない。
（ｄ）賦形剤
　賦形剤の具体例としては、糖又は糖アルコール、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウムなどが挙げられ、好ましくは糖又は糖アルコールが挙げられる。これらの賦形剤は単独又は二種以上を組み合わせて使用することができる。
　糖又は糖アルコールとしては、特に限定されるものではないが、例えば、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、乳糖、白糖、トルハロースなどが挙げられる。好ましくは、マンニトール、エリスリトール、乳糖及びトルハロースであり、さらに好ましくは、マンニトール、エリスリトール及び乳糖であり、さらに好ましくは、マンニトール及び乳糖であり、最も好ましくは乳糖である。
　本発明における賦形剤の配合量としては、錠剤全重量に基づいて、例えば、３０～９０重量％、好ましくは４０～８０重量％、より好ましくは４５～７５重量％が挙げられる。
（ｅ）結合剤
　本発明における結合剤としては通常製剤化において用いられる水溶性高分子結合剤を用いることができる。例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール系樹脂等が挙げられる。より好ましいものとしては、メチルセルロース、ポリビニルアルコール系樹脂が挙げられる。さらに好ましいものとしては、ポリビニルアルコール系樹脂が挙げられる。ポリビニルアルコール系樹脂について、好ましいものとして、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール誘導体およびポリビニルアルコール共重合体等が挙げられる。特に好ましいものとしてポリビニルアルコールが挙げられる。該結合剤は、これらの１種または同時に２種類以上を用いることができる。結合剤の配合量としては錠剤全重量に基づいて、例えば、０．１～１０重量％の範囲、好ましくは０．２～５重量％、より好ましくは０．５～４重量％、特に好ましくは１～３重量％の範囲から選択される。
　ここでの「ポリビニルアルコール系樹脂」および「ポリビニルアルコール」は、上記フィルム基剤の箇所で定義されたものと同義である。
　本発明において用いられる「ポリビニルアルコール系樹脂」は、錠剤全重量に基づいて、例えば、０．１～１０重量％、好ましくは０．２～５重量％であり、より好ましくは０．５～４重量％であり、さらに好ましくは１～３重量％である。
（ｆ）崩壊剤
　本発明における崩壊剤としては通常製剤化において用いられる崩壊剤を用いることができ、例えば、デンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウムとも称される）などが挙げられる。崩壊剤としては、好ましくはデンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムであり、さらに好ましくはデンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンであり、特に好ましくはデンプン類、クロスポビドンである。デンプン類について、さらに好ましくはα化デンプン類であり、特に好ましくは部分α化デンプンである。これらの崩壊剤は単独又は２種以上を組み合わせて使用することもできる。
　崩壊剤２種以上を組み合わせる場合は、例えば、好ましくは崩壊剤２種を組み合わせることであり、好ましくは、デンプン類とクロスポビドンの組み合わせ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとクロスポビドンの組み合わせが挙げられ、さらに好ましくは、部分α化デンプンとクロスポビドンの組み合わせが挙げられる。
　本発明において用いられる崩壊剤は、錠剤全重量に基づいて、例えば、５～５０重量％、好ましくは５～４０重量％であり、より好ましくは１０～４０重量％であり、さらに好ましくは１０～３０重量％であり、さらに好ましくは１０～２５重量％である。
　本発明の別の態様において、崩壊剤２種以上を組み合わせる場合、特に例えば、崩壊剤２種を組み合わせる場合、用いられる一方の崩壊剤（例えば、デンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分α化デンプンなど）は、錠剤全重量に基づいて、例えば、５～５０重量％、好ましくは５～４０重量％であり、より好ましくは１０～４０重量％であり、さらに好ましくは１０～３０重量％であり、さらに好ましくは１５～２５重量％であり、用いられるもう一方の崩壊剤（例えば、クロスポビドンなど）は、錠剤全重量に基づいて、例えば、０．１～１０重量％、好ましくは０．５～８重量％であり、より好ましくは１～５重量％である。
（ｇ）滑沢剤
　当該錠剤の製剤化成分として滑沢剤を添加することができる。滑沢剤は、原薬や顆粒の種類により打錠時に杵臼に原薬や顆粒が付着することを防止し、錠剤の効率的な製造が期待される。本発明における滑沢剤の種類は制限されるものではないが、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、カルナウバロウ、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。好ましくは、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルであり、より好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムであり、さらに好ましくはステアリン酸マグネシウム、及びフマル酸ステアリルナトリウムであり、特に好ましくはステアリン酸マグネシウムである。これらの滑沢剤は単独又は二種以上を組み合わせて使用することができる。滑沢剤は、打錠前にその他の成分と混合してもよいし、打錠時に杵臼に噴霧してもよい。
　本発明における滑沢剤の配合量としては、内部滑沢法の場合、錠剤全重量に基づいて、例えば、０．２～３重量％、好ましくは０．３～２重量％、より好ましくは０．５～１．５重量％である。外部滑沢法の場合、錠剤全重量に基づいて、例えば、０．０１～１．０重量％、好ましくは０．０５～０．５重量％である。
　上記以外にも本発明の機能を失わない程度に以下の添加剤を加えることができる。例えば、甘味剤、矯味剤、矯臭剤、香料、流動化剤（例、アエロジル）、帯電防止剤、可塑剤、凝集防止剤等が挙げられる。
　本願発明はこれらに限定されるわけではないが、以下に、例えば湿式造粒法で、本発明のＦＣ錠を調製する例を挙げる。
（１）結合剤の水溶液の調製
　結合剤を精製水に溶解する。結合剤の量としては、精製水の量に対し、例えば１～２０重量％の範囲、好ましくは２～８重量％の範囲から選択される。
（２）オベチコール酸含有造粒物の調製
　オベチコール酸、水溶性賦形剤、および崩壊剤を仕込んだ流動層造粒機に、上記(１)の工程で調製された結合剤を散布しながら造粒する。
　造粒装置としては、例えば、流動層造粒（Fluid Bed Granulation）、高速攪拌造粒（Highshare granulation）、転動型流動層造粒（Roto Fluid Bed Granulation）、二軸スクリュー湿式造粒法等に分類される造粒装置が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
　なお、造粒方法として二軸スクリュー湿式造粒法を使用する場合の結合剤の添加方法は、粉末として添加してもよいし、溶液として添加してもよいし、粉末／溶液の両形態で添加してもよい。
（３）造粒物の乾燥：
　上記造粒物を、減圧または常圧にて乾燥する。この乾燥は、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば、３重量％以内、好ましくは１～２重量％以内になるように行う。
（４）滑沢剤の配合：
　上記(３)で乾燥した造粒物に滑沢剤を加えて混合する。混合は、例えば、攪拌ミキサー[タンブル]（Diffusion mixers ［Ｔｕｍｂｌｅ］）に分類される混合機が用いられる。具体的には、タンブラーブレンダー（Tumble Blender）、Ｖ ブレンダー（V Blenders）、ダブルコーン（Double Cone）、ビンタンブラー（ビン Tumble）等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
（５）打錠：
　上記混合物を打錠して錠剤を調製する。打錠装置としては、例えば、錠剤プレス（Tablet Press）に分類される打錠機等が挙げられる。打錠硬度としては、例えば３０～２００Ｎの範囲から選択される。
（６）フィルムコーティングを施す：
　上記錠剤には、上記フィルムコーティング剤によりフィルムコーティングを施す。コーティング装置としては、例えばコーティングパンに分類される装置が挙げられる。好ましくは、通気式コーティングシステム（Perforated Coating System）で分類される装置が挙げられる。
（７）乾燥：
　上記のようにして得られた錠剤を乾燥する。乾燥は減圧または常圧で行い、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば、３重量％以内、好ましくは１～２重量％以内になるように行う。
　以下、実施例、試験例及び比較例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　本実施例、試験例及び比較例において使用した添加剤は、特に断りがない限り、以下のものを使用した。
マンニトール（パーリトール ５０Ｃ）：ロケットジャパン
結晶セルロース（セオラス ＰＨ１０１）：旭化成ケミカルズ
トウモロコシデンプン（局方松谷コーンスターチ）：松谷化学
乳糖（Pharmatose 200M）：ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ
無水乳糖（Tablettose 80）：ＭＥＧＧＬＥ
部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ－１０）：旭化成ケミカルズ
クロスポビドン（Kollidon CL）：ＢＡＳＦ
カルボキシメチルスターチナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ）：ＤＭＶ
カルボキシメチルセルロース（ＮＳ－３００）：ニチリン
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ ＬＨ－３１）：信越化学
クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）：ＦＭＣ
リン酸水素カルシウム（リン酸水素カルシウムＴ）：富田製薬
無水リン酸水素カルシウム（無水リン酸水素カルシウム）：富田製薬
沈降炭酸カルシウム（沈降炭酸カルシウム）：備北粉化工業
軽質無水ケイ酸（アエロジール２００）：日本アエロジル
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＬ）：日本曹達
メチルセルロース（ＳＭ－４）：信越化学
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ－５Ｅ）：信越化学
ポリビニルアルコール（部分けん化物）（ゴーセノール ＥＧ－０５Ｐ）：日本合成化学
ポリビニルピロリドンＫ３０（ＰＶＰ Ｋ－３０）：ＢＡＳＦ
コポリビドン（Kollidon ＶＡ－６４）：ＢＡＳＦ
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）：日光ケミカルズ
クエン酸トリエチル（Citroflex-2）：森村商事
トリアセチン（トリアセチン）：大八化学工業
濃グリセリン（濃グリセロール－Ｓ）：日油
プロピレングリコール（プロピレングリコール）：ＡＤＥＫＡ
ポリソルベート８０（ポリソルベート８０（ＲＳ））：日油
マクロゴール４００（ポリエチレングリコール４００）：日油
マクロゴール６０００（ポリエチレングリコール６０００）：日油
モノステアリン酸グリセリン（ＭＧＳ－ＢＭＶ）：日光ケミカルズ
セスキオレイン酸ソルビタン（ＳＯ－１５Ｖ）：日光ケミカルズ
カルナウバロウ（ポリシングワックス－１０５）：フロイント産業
またオベチコール酸（インターセプト社より入手）は、フリー体の非晶質の形態のものを使用した。
　本実施例、試験例及び比較例における試験方法は以下の通りである。
比較例１：オベチコール酸１０ｍｇＦＣ錠
　特許文献２には、オベチコール酸を１～２５ｍｇ含有する錠剤についての開示がある。より具体的には、１個の錠剤あたり１～２５ｍｇのオベチコール酸、１５７～１８５ｍｇの微結晶セルロース、１２ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、８ｍｇのコーティング材料を含有する錠剤の開示がある。特許文献２に記載のオベチコール酸１０ｍｇＦＣ錠の処方を表１に示す。比較例１で用いたオベチコール酸１０ｍｇＦＣ錠は乾式造粒法で調製されたものであり、Ｏｐａｄｒｙ II（登録商標）白色は可塑剤としてマクロゴール４０００（ポリエチレングリコール４０００）を成分として含有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
＜保存＞
　比較例１のオベチコール酸を１０ｍｇ含有する錠剤を以下の条件で保存した。保存前（Ｉｎｉｔｉａｌ）、保存後のオベチコール酸二量体の生成量を試験例１に従い測定した。
・４０℃、７５％ＲＨ 開放条件下（ｏｐｅｎ）で１か月（１Ｍ）及び３か月（３Ｍ）
・５０℃、８５％ＲＨ（ｏｐｅｎ）で４週（４Ｗ）
・６０℃密栓条件下（ｃｌｏｓｅｄ）で４週（４Ｗ）
試験例１
＜試料溶液の調製＞
　保存から取り出した、１錠あたりオベチコール酸を１０ｍｇ含有する錠剤１錠を２０ｍＬ容メスフラスコに入れた。メスフラスコにアセトニトリル／水＝９／１を加え、超音波処理（１０分）し、錠剤の崩壊を確認した。振とう器にて十分に振とうさせ（３００ｒｐｍ、６０分）、さらに超音波処理（１０分）し、オベチコール酸を抽出した。アセトニトリル／水＝９／１を加えて定容とし、遠心分離し（３０００ｒｐｍ、１０分）、上澄み液をＨＰＬＣ測定用サンプルとした（オベチコール酸として５００μｇ／ｍＬ）。
＜標準溶液の調製＞
　オベチコール酸を１００ｍＬ容メスフラスコに５０ｍｇ秤量し、アセトニトリル／水＝９／１を用いて溶解させた（５００μｇ／ｍＬ）。アセトニトリル／水＝９／１を用いて希釈し、１５．０μｇ／ｍＬ（３．０％）、５．０μｇ／ｍＬ（１．０％）、０．２５μｇ／ｍＬ（０．０５％）の標準溶液を調製した。
＜定量＞
　上記、３点の標準溶液を用いて検量線を作成し、試料溶液に含まれるオベチコール酸二量体を定量した。分析条件は以下に示す。
＜分析条件＞
検出器：荷電化粒子検出器
カラム：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製 ＳＵＰＥＬＣＯ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ８（粒径５μｍ、内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ）
移動相：アセトニトリル／メタノール／酢酸水溶液（ｐＨ３．０）混液（８／１／１）
分析時間：１５分
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
カラム温度：３０℃
注入量：１００μＬ
サンプルクーラー温度：１０℃
シリンジ洗浄液：アセトニトリル／メタノール／酢酸水溶液（ｐＨ３．０）混液（８／１／１）
試料溶解溶媒：アセトニトリル／水＝９／１
荷電化粒子検出器パラメーター
Ｇａｓ：Ｎｉｔｒｏｇｅｎ
Ｇａｓ ｐｒｅｓｓｕｒｅ：３５ｐｓｉ
Ｒａｎｇｅ：１００ｐＡ
Ｆｉｌｔｅｒ：Ｈｉｇｈ
＜結果＞
　比較例１の評価結果を表２および表３に示す。前記の各種条件で保存後、オベチコール酸二量体の顕著な増加がみられた。特に、４０℃、７５％ＲＨ ｏｐｅｎで１Ｍ及び３Ｍの保存後、０．５％を超える二量体の生成が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
　オベチコール酸二量体増加の原因を究明するために、フィルムコーティング部の処方がオベチコール酸二量体増加に及ぼす影響を評価した。オベチコール酸（添加剤を一切含まない原薬の単品状態、以下、この状態を単に「単品」と記載）を比較対象とした。
比較例２：オベチコール酸１０ｍｇＦＣ錠
Ａ．オベチコール酸の含量１０ｍｇのＦＣ錠の処方
　下記組成からなる素錠およびＦＣ錠を順次調製した。
（ａ）素錠の処方及び仕込み量
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007

（ｂ）ＦＣ錠の処方
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
Ｂ．製造方法
（１）混合：
　表４に記載の仕込み量に従い、オベチコール酸５０ｇ、乳糖（Dilactose S：Freund）５０３ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ－１０：ＢＡＳＦ）３５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ ＬＨ－２１：信越化学）１０５ｇをＰＥ袋に仕込み、十分に手混合した。そこにステアリン酸マグネシウム（植物性：太平化学産業株式会社）７．０ｇを加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
（２）打錠：
　上記（１）で調製した打錠用顆粒を、ロータリー打錠機（ＶＥＬ２、菊水製作所製）を用いて打錠し、下記条件で打錠を行い、１錠あたり約１４０ｍｇの素錠を得た。
杵：円形Ｒ錠
杵サイズ：φ７ｍｍ、１０Ｒ
回転盤回転数：２０ｒｐｍ
打錠圧縮圧力：錠剤硬度が６０～１４０Ｎになるように調製した。
（３）コーティング：
＜コーティング液の調製＞
　表５に記載の組成の被覆層が形成できるよう、固形分濃度が１５％のコーティング液を調製した。精製水に表５に記載の成分組成を有し、可塑剤としてマクロゴール４０００（ポリエチレングリコール４０００）を含むOpadry（登録商標）を加え、懸濁分散させた。調製した懸濁液１をナイロンメッシュ（１５０＃）で篩過し、コーティング液を調製した。
＜コーティング＞
　上記（２）で調製した素錠を、ハイコーターＨＣＴ３０Ｎ（フロイント産業製）を用い、コーティング剤の皮膜量が約４ｍｇになるように下記条件でコーティングを行い、ＦＣ錠を得た。
＜ＦＣ条件＞
給気温度：８５℃
風量：０．６ｍ３／分
パン回転数：２４ｒｐｍ
スプレー圧：０．１５ＭＰａ
液速：３－５ｇ／分
ガン距離：１１ｃｍ
　フィルムコーティング用の適切な組成物（コーティング剤）は一般に種々のものが入手可能であり、例えば、ＯｐａｄｒｙおよびＯｐａｄｒｙ IIの商標名でＣｏｌｏｒｃｏｎ，　Ｉｎｃ．から市販されているか、ないしは同社でカスタム調製（ｃｕｓｔｏｍ ｍａｄｅ）されて購入が可能であり、これらの組成物は、前記の各種フィルム基剤や各種可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、プロピレングリコール等）を適量含みうる、また含まないものがあり、以下の実施例で用いるコーティング剤として適宜選択して、簡便に利用可能である。
実施例１
　比較例２で得られた素錠を用い、可塑剤としてレシチンを含む前記の購入可能なコーティング剤を用いた以外は、比較例２と同様の手法でフィルムコーティング錠を得た。
実施例２
　比較例２で得られた素錠を用い、可塑剤としてモノステアリン酸グリセリンを含む前記の購入可能なコーティング剤を用いた以外は、比較例２と同様の手法でフィルムコーティング錠を得た。
実施例３
　比較例２で得られた素錠を用い、可塑剤を含まない前記の購入可能なコーティング剤を用いたこと、コーティング液の固形分濃度を１０％としたこと以外は、比較例２と同様の手法でフィルムコーティング錠を得た。
実施例４
　比較例２で得られた素錠を用い、可塑剤としてプロピレングリコールを含む前記の購入可能なコーティング剤を用いたこと、コーティング液の固形分濃度を１０％としたこと以外は、比較例２と同様の手法でフィルムコーティング錠を得た。
実施例５
　ＦＣ成分を変更した以外は、比較例２と同様の手法でＦＣ錠を得た。
＜コーティング液の調製＞
　１錠あたり表６に記載の組成の被覆層が形成できるよう、固形分濃度が１０％のコーティング液を調製した。精製水にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ－５Ｒ：日本曹達）及び可塑剤としてクエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ－２：森村商事）を加え、溶解させた（溶液１）。別途、精製水にタルク（タルカンハヤシ：林化成）及び酸化チタン（酸化チタン ＮＡ６１：東邦チタニウム）を加え、懸濁分散させた（懸濁液１）。調製した懸濁液１に溶液１を加えて分散させ、篩（１５０＃）で篩過し、コーティング液を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
　比較例２、実施例１～５で調製したオベチコール酸ＦＣ錠の処方を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
＜保存＞
　比較例２、実施例１～５で調製したオベチコール酸を１０ｍｇ含有する錠剤を以下の条件で保存した。保存前（Ｉｎｉｔｉａｌ）、保存後のオベチコール酸二量体の生成量を試験例１に従い測定した。
・４０℃、７５％ＲＨ（ｏｐｅｎ）で１か月（１Ｍ）及び３か月（３Ｍ）
・５０℃、８５％ＲＨ（ｏｐｅｎ）で４週（４Ｗ）
・６０℃（ｃｌｏｓｅｄ）で４週（４Ｗ）
比較例３：オベチコール酸（単品）の安定性
　オベチコール酸（単品）を試験管に評価サンプルとして５ｍｇずつ秤量した。
＜保存＞
　実施例１で調製したオベチコール酸（単品）を入れた試験管を以下の条件で保存した。保存前（Ｉｎｉｔｉａｌ）、保存後のオベチコール酸二量体の生成量を試験例２に従い測定した。
・５０℃、８５％ＲＨ（ｏｐｅｎ）で４週（４Ｗ）
・６０℃（ｃｌｏｓｅｄ）で４週（４Ｗ）
試験例２
　以下の試料溶液の調製以外は、試験例１と同様の手法でオベチコール酸二量体の生成量を測定した。
＜試料溶液の調製＞
　保存から取り出した試験管にアセトニトリル／水＝９／１を１０ｍL正確に加え、超音波処理し、オベチコール酸を抽出した。遠心分離し（３０００ｒｐｍ、１０分間）、上澄み液をＨＰＬＣ測定用サンプルとした（オベチコール酸として５００μｇ／ｍＬ）。
＜結果＞
　比較例１～３、実施例１～５の評価結果を表８、９に示す。通常汎用される可塑剤であるポリエチレングリコールを使用した比較例１及び２において、オベチコール酸二量体の増加が顕著に促進された。可塑剤を使用していない実施例３、並びに特定可塑剤としてレシチン、モノステアリン酸グリセリン、プロピレングリコール、及びクエン酸トリエチルを使用した実施例１、２、４、５のフィルムコーティング錠の保存中オベチコール酸二量体の増加は比較例１及び２と比べて顕著に緩やかであり、オベチコール酸（単品）（比較例３）と同程度まで抑制された。特に実施例１～５のＦＣ錠について、４０℃、７５％ＲＨ ｏｐｅｎで１Ｍ～３Ｍの保存後、二量体の生成が０．５％未満に抑制されることは優れた効果である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
　素錠部の処方がオベチコール酸二量体増加に及ぼす影響を評価した。
実施例６－（１）：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠
Ａ．オベチコール酸の含量２０ｍｇのＦＣ錠の処方
　下記組成からなる顆粒、素錠およびＦＣ錠を順次調製した。
（ａ）顆粒の処方及び仕込み量
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014

（ｂ）素錠の処方及び仕込み量
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015

（ｃ）ＦＣ錠の処方
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
Ｂ．製造方法
（１）造粒－整粒
＜結合液の調製＞
　水溶性高分子結合剤のポリビニルアルコールを、８０℃に加温した精製水に加えて溶解させた。室温に放冷後、精製水を加えて４％結合液を調製した。
＜造粒＞
　表１０に記載の仕込み量に従い、ポリビニルアルコール以外の処方を流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ－０１／パウレック製）に仕込み、上記（１）で調製した結合液を用いて、下記条件でスプレー造粒を行い、顆粒を得た。
＜造粒条件＞
給気温度：７５℃
風量：３０－５０ｍ３／ｈｒ
スプレー速度：８－１２ｇ／分
スプレーノズル径：１．０ｍｍ
スプレー圧力：０．１ＭＰａ
ガン位置：中段
＜整粒＞
　得られた顆粒をスクリーンサイズは７１０μｍのメッシュで篩過し、整粒顆粒を得た。
（２）顆粒と滑沢剤の混合：
　表１１に記載の仕込み量に従い、上記（１）で調製した顆粒にステアリン酸マグネシウムを加え、小型Ｖ型混合機（筒井理化学器械製）を用いて、混合（４０ｒｐｍ、５分）し、打錠用顆粒を得た。
（３）打錠：
　上記（２）で調製した打錠用顆粒を、ロータリー打錠機（ＶＥＬ２、菊水製作所製）を用いて打錠し、下記条件で打錠を行い、１錠あたり約１４０ｍｇの素錠を得た。
杵：円形Ｒ錠
杵サイズ：φ７ｍｍ、１０Ｒ
回転盤回転数：２０ｒｐｍ
打錠圧縮圧力：錠剤硬度が６０～１４０Ｎになるように調製した。
（４）コーティング：
＜コーティング液の調製＞
　表１２に記載の組成の被覆層が形成できるよう、固形分濃度が１０％のコーティング液を調製した。精製水にヒドロキシプロピルメチルセルロース及びクエン酸トリエチルを加え、溶解させた（溶液１）。別途、精製水にタルク及び酸化チタンを加え、懸濁分散させた（懸濁液１）。調製した懸濁液１に溶液１を加えて分散させ、ナイロンメッシュ（１５０＃）で篩過し、コーティング液を調製した。
＜コーティング＞
　上記（３）で調製した素錠を、ハイコーターＨＣＴ３０Ｎ（フロイント産業製）を用い、コーティング剤の皮膜量が約４ｍｇになるように下記条件でコーティングを行い、ＦＣ錠を得た。カルナウバロウはフィルムコーティング工程の乾燥後に添加した。
＜ＦＣ条件＞
給気温度：８５℃
風量：０．６ｍ３／分
パン回転数：２４ｒｐｍ
スプレー圧：０．１５ＭＰａ
液速：３－５ｇ／分
ガン距離：１１ｃｍ
実施例６－（２）：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠
　部分α化デンプンの１錠あたりの含量を２１ｍｇにし、その分を乳糖で調整した以外は実施例６－（１）と同様の手法でＦＣ錠を得た。
実施例６－（３）：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠
　ＦＣ成分を変更した以外は実施例６－（１）と同様の手法でＦＣ錠を得た。
＜コーティング液の調製＞
　表１３に記載の組成の被覆層が形成できるよう、固形分濃度が１５％のコーティング液を調製した。精製水にポリビニルアルコール及びクエン酸トリエチルを加え、溶解させた（溶液１）。別途、精製水にタルク及び酸化チタンを加え、懸濁分散させた（懸濁液１）。調製した懸濁液１に溶液１を加えて分散させ、ナイロンメッシュ（１５０＃）で篩過し、コーティング液を調製した。
実施例６－（４）：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠
　部分α化デンプンの１錠あたりの含量を３５ｍｇにし、その分を乳糖で調整した以外は実施例６－（１）と同様の手法でＦＣ錠を得た。
実施例６－（５）：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠
　クロスポビドンを処方中に含有させず、その分を乳糖で調整した以外は実施例６－（１）と同様の手法でＦＣ錠を得た。
実施例６－（６）：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠
　ポリビニルアルコールの１錠あたりの含量を１．４ｍｇにし、その分を乳糖で調整した以外は実施例６－（１）と同様の手法でＦＣ錠を得た。
実施例６－（７）：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠
　ポリビニルアルコールの１錠あたりの含量を４．２ｍｇにし、その分を乳糖で調整した以外は実施例６－（１）と同様の手法でＦＣ錠を得た。
実施例６－（８）：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠
　ステアリン酸マグネシウムの１錠あたりの含量を０．７ｍｇにし、その分を乳糖で調製した以外は実施例６－（１）と同様の手法でＦＣ錠を得た。
実施例６－（９）：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠
　実施例６－（８）で調製した顆粒にステアリン酸マグネシウムを２．１ｍｇ混合し、約１４１．４ｍｇの素錠を調製した。その後は実施例６－（８）と同様の手法でＦＣ錠を得た。
実施例６－（１０）：オベチコール酸２．５ｍｇＦＣ錠
　オベチコール酸の１錠あたりの含量を２．５ｍｇにし、その分を乳糖で調整した以外は実施例６－（１）と同様の手法でＦＣ錠を得た。
実施例６－（１１）：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠
　部分α化デンプンの代わりに低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを使用し、その１錠あたりの含量を１６．８ｍｇにし、その分を乳糖で調整した以外は実施例６－（１）と同様の手法でＦＣ錠を得た。
　実施例６－（１）～６－（１１）のオベチコール酸ＦＣ錠の処方を表１３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
＜保存＞
　実施例６－（１）～６－（１１）で調製したオベチコール酸を２．５ｍｇまたは２０ｍｇ含有する錠剤を以下の条件で保存した。保存前（Ｉｎｉｔｉａｌ）、保存後のオベチコール酸二量体の生成量を以下の試験例３、４の手法で測定した。
・４０℃、７５％ＲＨ（ｏｐｅｎ）で１か月（１Ｍ）及び３か月（３Ｍ）
・５０℃、８５％ＲＨ（ｏｐｅｎ）で４週（４Ｗ）
・６０℃（ｃｌｏｓｅｄ）で４週（４Ｗ）
試験例３：オベチコール酸２．５ｍＦＣ錠の評価
　以下の試料溶液の調製以外は、試験例１と同様の手法でオベチコール酸二量体の生成量を測定した。
＜試料溶液の調製＞
　保存から取り出した、１錠あたりオベチコール酸を２．５ｍｇ含有する錠剤４錠を２０ｍＬ容メスフラスコに入れた。メスフラスコにアセトニトリル／水＝９／１を加え、超音波処理（１０分）し、錠剤の崩壊を確認した。振とう器にて十分に振とうさせ（３００ｒｐｍ、６０分）、さらに超音波処理（１０分）し、オベチコール酸を抽出した。アセトニトリル／水＝９／１を加えて定容とし、遠心分離し（３０００ｒｐｍ、１０分）、上澄み液をＨＰＬＣ測定用サンプルとした（オベチコール酸として５００μｇ／ｍＬ）。
試験例４：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠の評価
　以下の試料溶液の調製以外は、試験例１と同様の手法でオベチコール酸二量体の生成量を測定した。
＜試料溶液の調製＞
　保存から取り出した、１錠あたりオベチコール酸を２０ｍｇ含有する錠剤１錠を４０ｍＬ容メスフラスコに入れた。メスフラスコにアセトニトリル／水＝９／１を加え、超音波処理（１０分）し、錠剤の崩壊を確認した。振とう器にて十分に振とうさせ（３００ｒｐｍ、６０分）、さらに超音波処理（１０分）し、オベチコール酸を抽出した。アセトニトリル／水＝９／１を加えて定容とし、遠心分離し（３０００ｒｐｍ、１０分）、上澄み液をＨＰＬＣ測定用サンプルとした（オベチコール酸として５００μｇ／ｍＬ）。
＜結果＞
　実施例６－（１）～６－（１１）の評価結果を表１４及び表１５に示す。
　比較として比較例１の結果も合わせて示す。結果から明らかなように、前述の特定可塑剤として好ましいクエン酸トリエチルを使用したフィルムコーティング錠においては、素錠部の処方はオベチコール酸二量体の増加に影響は及ぼさず、実施例６－（１）～６－（１１）のオベチコール酸二量体の増加は可塑剤としてポリエチレングリコールが使用された比較例１と比べて顕著に緩やかであった。特に実施例６－（１）、６－（７）、６－（１０）及び６－（１１）で代表されるこれら実施例６のＦＣ錠について、４０℃、７５％ＲＨ ｏｐｅｎで１Ｍ及び／又は３Ｍの保存後、二量体の生成が０．５％未満に抑制されることは優れた効果である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
実施例７：オベチコール酸１０ｍｇＦＣ錠
Ａ．オベチコール酸の含量１０ｍｇのフィルムコーティング（ＦＣ）錠の処方
　下記組成からなる顆粒、素錠およびＦＣ錠を順次調製した。
（ａ）顆粒の処方及び仕込み量
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022

（ｂ）素錠の処方及び仕込み量
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023

（ｃ）ＦＣ錠の処方
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
Ｂ．製造方法
（１）造粒－整粒
＜結合液の調製＞
　水溶性高分子結合剤のポリビニルアルコールを、８０℃に加温した精製水に加えて溶解させた。室温に放冷後、精製水を加えて４％結合液を調製した。
＜造粒＞
　表１６に記載の仕込み量に従い、ポリビニルアルコール以外の処方を流動層造粒機（フローコーター、ＮＦＬＦ－３０ＳＪＣ型／フロイント産業製）に仕込み、上記（１）で調製した結合液を用いて、下記条件でスプレー造粒を行い、顆粒を得た。
＜造粒条件＞
給気温度：７５℃
風量：６－８ｍ３／分
スプレー速度：１６０ｇ／分
スプレーノズル径：１．８ｍｍ
スプレーエアー圧力：０．４６ＭＰａ
＜整粒＞
　得られた顆粒を、サニタリー式振動篩機（５０２ＳＢ型／ダルトン製）を用いて篩過し、整粒顆粒を得た。スクリーンサイズは７１０μｍを用いた。
（２）顆粒と滑沢剤の混合：
　表１７に記載の仕込み量に従い、上記（１）で調製した整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを加え、容器混合機（１１０Ｌ、山崎金属産業製）を用いて、混合（２０ｒｐｍ、５分）し、打錠用顆粒を得た。
（３）打錠：
　上記（２）で調製した打錠用顆粒をロータリー打錠機、ＡＱＵ３０５１８ＳＷ２ＡII（菊水製作所製）を用いて打錠し、下記条件で打錠を行い、１錠あたり約１４０ｍｇの素錠を得た。
杵：円形Ｒ錠
杵サイズ：φ７ｍｍ、１０Ｒ
回転盤回転数：５０ｒｐｍ
打錠圧縮圧力：錠剤硬度が４０～１２０Ｎになるように調製した。
（４）コーティング： 
＜コーティング液の調製＞
　表１８に記載の組成の被覆層が形成できるよう、固形分濃度が１０％のコーティング液を調製した。精製水にヒドロキシプロピルメチルセルロース及びトリアセチンを加え、溶解させた（溶液１）。別途、精製水に酸化チタンを加え、懸濁分散させた（懸濁液１）。調製した懸濁液１に溶液１を加えて分散させ、ナイロンメッシュ（１５０＃）で篩過し、コーティング液を調製した。
＜コーティング＞
　上記（３）で調製した素錠を、ハイコーターＨＣＴ３０Ｎ（フロイント産業製）を用い、コーティング剤の皮膜量が約４ｍｇになるように下記条件でコーティングを行い、ＦＣ錠を得た。カルナウバロウはフィルムコーティング工程の乾燥後に添加した。
＜ＦＣ条件＞
給気温度：８５℃
風量：０．６ｍ３／分
パン回転数：２４ｒｐｍ
スプレー圧：０．１５ＭＰａ
液速：３－５ｇ／分
ガン距離：１１ｃｍ
実施例８：オベチコール酸１０ｍｇＦＣ錠
　実施例７で調製した素錠にフィルムコーティングを行い、ＦＣ錠を得た。トリアセチンの代わりにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０）を用いたこと以外は実施例７と同様の手法でＦＣ錠を得た。
　実施例７及び８のオベチコール酸ＦＣ錠の処方を表１９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
＜保存＞
　実施例７及び８で調製したオベチコール酸を１０ｍｇ含有する錠剤を以下の条件で保存した。保存前（Ｉｎｉｔｉａｌ）、保存後のオベチコール酸二量体の生成量を試験例１の手法で測定した。
・５０℃、８５％ＲＨ（ｏｐｅｎ）で４週（４Ｗ）
・６０℃（ｃｌｏｓｅｄ）で４週（４Ｗ）
＜結果＞
　実施例７及び８の評価結果を表２０、２１に示す。
　比較として比較例１の結果も合わせて示す。可塑剤として好ましい特定可塑剤であるトリアセチン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０）を使用したフィルムコーティング錠の保存中オベチコール酸二量体の増加は、可塑剤としてポリエチレングリコールが使用された比較例１と比べて顕著に緩やかであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
実施例９：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠（二軸スクリュー湿式造粒法）
　オベチコール酸２８５．７ｇ、乳糖水和物１３５４．２９ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２４０．０ｇ、クロスポビドン６０．０ｇを秤量し、ポリ袋で混合した。混合末を二軸スクリュー湿式造粒機の粉体供給フィーダーに投入した。混合末を粉体供給フィーダーからチャンバー内に２０ｋｇ／ｈで供給し、そこに８．５重量％のポリビニルアルコール水溶液をペリスタポンプで８０ｇ／ｍｉｎ．で供給しながらスクリュー回転数７００ｒｐｍ、表２２に示すスクリュー構成で４分間連続して造粒を行った。造粒末は流動層乾燥機で乾燥した。乾燥末４５０ｇをとり、整粒機（製品名：クアドロコーミル１９７Ｓ、パウレック製）を用いておろし金タイプのスクリーン（メッシュサイズ１．０６ｍｍ）で圧縮型の羽を使用し、１２００ｒｐｍで整粒した。得られた整粒末３９６ｇにステアリン酸マグネシウム４．０ｇを加えて混合した。打錠以降の工程は実施例６－（１）と同様の手法でＦＣ錠を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
実施例１０：オベチコール酸１０ｍｇＦＣ錠（二軸スクリュー湿式造粒法）
　オベチコール酸５０．０ｇ、乳糖水和物５２４．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース８４．０ｇ、クロスポビドン２１．０ｇを秤量し、ポリ袋で混合した。混合末を二軸スクリュー湿式造粒機の粉体供給フィーダーに投入した。混合末を粉体供給フィーダーからチャンバー内に２０ｋｇ／ｈで供給し、そこに８．５重量％のポリビニルアルコール水溶液をペリスタポンプで８０ｇ／ｍｉｎ．で供給しながらスクリュー回転数７００ｒｐｍ、表２２に示すスクリュー構成で１．５分間連続して造粒を行った。造粒末は流動層乾燥機で乾燥した。乾燥末４５５ｇをとり、整粒機（製品名：クアドロコーミル１９７Ｓ、パウレック製）を用いておろし金タイプのスクリーン（メッシュサイズ１．０６ｍｍ）で圧縮型の羽を使用し、１２００ｒｐｍで整粒した。得られた整粒末３９６ｇにステアリン酸マグネシウム４．０ｇを加えて混合した。打錠以降の工程は実施例６－（１）と同様の手法でＦＣ錠を得た。
実施例１１：オベチコール酸１０ｍｇＦＣ錠（二軸スクリュー湿式造粒法）
　オベチコール酸５０．０ｇ、乳糖水和物４６８．０ｇ、部分α化デンプン（Ｓｔａｒｃｈ１５００：Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製）１４０．０ｇ、クロスポビドン２１．０ｇを秤量し、ポリ袋で混合した。混合末を二軸スクリュー湿式造粒機の粉体供給フィーダーに投入した。混合末を粉体供給フィーダーからチャンバー内に２０ｋｇ／ｈで供給し、そこに１３．８重量％のポリビニルアルコール水溶液をペリスタポンプで５０ｇ／ｍｉｎ．で供給しながらスクリュー回転数７００ｒｐｍ、表２２に示すスクリュー構成で１．５分間連続して造粒を行った。造粒末は流動層乾燥機で乾燥した。乾燥末４８９ｇをとり、整粒機（製品名：クアドロコーミル１９７Ｓ、パウレック製）を用いておろし金タイプのスクリーン（メッシュサイズ１．０６ｍｍ）で圧縮型の羽を使用し、１２００ｒｐｍで整粒した。得られた整粒末３９６ｇにステアリン酸マグネシウム４．０ｇを加えて混合した。打錠以降の工程は実施例６－（１）と同様の手法でＦＣ錠を得た。
　実施例９～１１のオベチコール酸ＦＣ錠の処方を表２３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
＜保存＞
　実施例９～１１で調製したオベチコール酸を１０ｍｇ、２０ｍｇ含有する錠剤を以下の条件で保存した。保存前（Ｉｎｉｔｉａｌ）、保存後のオベチコール酸二量体の生成量を、それぞれ試験例１及び４の手法で測定した。
・４０℃、７５％ＲＨ（ｏｐｅｎ）で１か月（１Ｍ）及び３か月（３Ｍ）
＜結果＞
　実施例９～１１の評価結果を表２４及び表２５に示す。
　比較のため比較例１の結果も合わせて示す。前述の特定可塑剤として好ましいクエン酸トリエチルを使用し、二軸スクリュー湿式造粒法で調製したオベチコール酸フィルムコーティング錠の保存中のオベチコール酸二量体の増加は、可塑剤としてポリエチレングリコールを使用した比較例１と比べて顕著に緩やかであった。特に実施例９～１１のＦＣ錠について、４０℃、７５％ＲＨ ｏｐｅｎで１Ｍ及び３Ｍの保存後、二量体の生成が０．５％未満に抑制されることは優れた効果である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
実施例１２
　本発明の所望の製剤を設計するための基礎データを得る目的で、下記の配合変化試験により、オベチコール酸と各種添加剤を直接接触することで、易生成不純物であるオベチコール酸二量体の増加を促進させるものがあるかどうかを調べた。
＜配合変化試験：乾式混合＞オベチコール酸／各種添加剤＝１／１９
　オベチコール酸／各種添加剤（賦形剤、崩壊剤、流動化剤：全１５種）を１／１９の比率で十分に乾式混合し、得られた混合物を試験管に約１００ｍｇ（オベチコール酸として５ｍｇ相当）ずつ秤量し、保存にかけた。保存は５０℃、８５％ＲＨ（ｏｐｅｎ）、６０℃（ｃｌｏｓｅｄ）の２条件とし、保存期間は２週間（２Ｗ）及び４週間（４Ｗ）とした。オベチコール酸二量体の生成量を試験例２に従って測定した。
　実施例１２の評価結果を表２６、２７に示す。実施例１２－（１）～１２－（１５）、すなわちオベチコール酸と１３種の添加剤（賦形剤、崩壊剤、流動化剤）を混合後のオベチコール酸二量体の増加は、オベチコール酸（単品）（比較例３）と同程度であった。つまり本実施例で試験された各種添加剤において、オベチコール酸二量体の増加を促進するものはなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
実施例１３
　本発明の所望の製剤を設計するための基礎データを得る目的で、下記の配合変化試験により、賦形剤として汎用される乳糖の存在下、オベチコール酸と各種添加剤を直接接触することで、易生成不純物であるオベチコール酸二量体の増加を促進させる添加剤があるかどうかを調べた。
＜配合変化試験：湿式混合＞オベチコール酸／賦形剤（乳糖）／各種添加剤＝１／１９／０．４
　オベチコール酸／賦形剤（乳糖）を１／１９の比率で十分に乾式混合し、得られた混合物に、溶液または懸濁液にした各種添加剤（結合剤７種：実施例１３－（２）～１３－（８）、界面活性剤1種：実施例１３－（９）、可塑剤９種：実施例１３－（１０）～１３－（１８））を、オベチコール酸／賦形剤／各種添加剤＝１／１９／０．４の比率になるように湿式混合した。比較として添加剤を加えないサンプルを実施例１３－（１）として実施した。得られた湿式混合物を恒温機（５０℃、４時間）で乾燥させ、試験管に約１０２ｍｇ（オベチコール酸として５ｍｇ相当）ずつ秤量し、保存にかけた。保存は５０℃、８５％ＲＨ（ｏｐｅｎ）、６０℃（ｃｌｏｓｅｄ）の２条件とし、保存期間は２週間（２Ｗ）及び４週間（４Ｗ）とした。オベチコール酸二量体の生成量を試験例２に従って測定した。
　実施例１３の評価結果を表２８、２９に示す。実施例１３－（２）～１３－（９）、すなわち乳糖の存在下、オベチコール酸と７種の結合剤及び１種の界面活性剤を混合後のオベチコール酸二量体の増加は、添加剤を加えない（つまりオベチコール酸と乳糖のみの）実施例１３－（１）と同程度であった。つまり本実施例で試験された結合剤及び界面活性剤において、賦形剤としての乳糖の存在下、オベチコール酸二量体の増加を促進するものはなかった。
　一方、実施例１３－（１０）～１３－（１８）、すなわち乳糖の存在下、オベチコール酸と９種の可塑剤を混合後のオベチコール酸二量体の増加速度は、様子が異なった。セスキオレイン酸ソルビタン（実施例１３－（１８））は添加剤を加えない（つまりオベチコール酸と乳糖のみの）実施例１３－（１）と同程度であり、賦形剤としての乳糖の存在下、オベチコール酸二量体の増加を促進しなかった。しかしながら、ポリエチレングリコールであるマクロゴール４００及びマクロゴール６０００（実施例１３－（１５）及び１３－（１６））は、添加剤を加えない実施例１３－（１）と比較して、賦形剤としての乳糖の存在下、オベチコール酸二量体の増加を著しく促進した。この増加促進の程度は、本実施例で試験した賦形剤の中で最大のものであり、前記比較例１及び２においてＦＣ錠における被覆層の可塑剤として使用した場合の知見と一致する。そして、興味深いことにトリアセチン（実施例１３－（１１）は、本配合試験においては、ポリエチレングリコール（実施例１３－（１５）及び１３－（１６））ほどではないが、相当程度、オベチコール酸二量体の増加を促進した。しかし、本発明者は（本結果からは意外にも）前記実施例７に述べたとおり、ＦＣ錠における被覆層の可塑剤として使用した場合はオベチコール酸二量体の増加を促進しないことを見出した。そこで発明者は、ＦＣ錠における被覆層の好ましい特定可塑剤として機能する閾値あるいは指標は、本配合試験において、ポリエチレングリコール（実施例１３－（１５）及び１３－（１６））の示す二量体の増加量の数値（例えば、６０℃、ｃｌｏｓｅｄ ４Ｗで１６～１８%）よりは低く、かつトリアセチンの示す二量体の増加量程度の数値（例えば、６０℃、ｃｌｏｓｅｄ ４Ｗで１０～１１%）にあると考えた。そして実際、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン及びモノステアリン酸グリセリン及び（実施例１３－（１０）、１３－（１３）、１３－（１４）及び１３－（１７））は、本配合試験において、ポリエチレングリコールほど顕著ではなく、かつトリアセチンよりもさらに緩やかであるが、オベチコール酸二量体の増加を促進しており（例えば、６０℃、ｃｌｏｓｅｄ ４Ｗで３～６%）、一方、前記実施例２、４～６及び８等に述べたとおり、ＦＣ錠における被覆層の可塑剤として使用した場合はオベチコール酸二量体の増加を促進することはなく、好ましい特定可塑剤として機能した。この本発明者により発見され証明された指標に基づき、前記、二量体の増加を促進しないセスキオレイン酸ソルビタン（実施例１３－（１８））は無論、濃グリセリン（実施例１３－（１２））も、本配合試験では非常に緩やかにオベチコール酸二量体の増加を促進しているが（例えば、６０℃、ｃｌｏｓｅｄ ４Ｗで２％）、好ましい特定可塑剤として機能する。また本配合試験で好ましい特定可塑剤と分類可能な可塑剤と構造や性質が類似し、かつポリエチレングリコールとは構造や性質が異なると、当業者によって判断可能な可塑剤も全て、特定可塑剤として機能しうる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
実施例１４～２２
　特許文献２に開示されたオベチコール酸を含有する錠剤（特定のフィルムコーティング錠）のコーティング材料を本願発明のものと置換することにより、本願発明のフィルムコーティング錠とすることが可能である。例えば、より具体的には、特許文献２に記載の、１個の錠剤あたり２５ｍｇのオベチコール酸、１５７ｍｇの微結晶セルロース、１２ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、８ｍｇのコーティング材料（Opadry II）を含有する錠剤の開示に基づき、Opadry IIを除くオベチコール酸２５ｍｇ素錠に対して、実施例１～５、７～８、９（又は１０）及び１１各々に示すコーティング成分処方（ただし、オベチコール酸や素錠の量に応じて適宜、量を調整）及び記載された方法でコーティングを行い、実施例１４～２２各々のＦＣ錠を得ることができる。
実施例１４～２２の処方を表３０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036

　実施例１４～２２に示すＦＣ錠を実施例１～５及び７～１１のＦＣ錠と同様の方法で評価することで、同等の効果を確認することができる。

Claims (25)

  1. 　オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩を含有するフィルムコーティング錠であって、
    （ａ）オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩を含有する素錠および
    （ｂ）該素錠の表面に、フィルム基剤を含み、可塑剤を実質的に含まないか、もしくは、
    クエン酸トリエチル、レシチン、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール、トリアセチン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、濃グリセリン、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビトール、グリセリン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジエチル、アセチル化モノグリセライド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン、フタル酸ジオクチル、ブチルフタリルブチルグリコレートおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群から選ばれる特定可塑剤を少なくとも１種含む被覆層を有するフィルムコーティング錠。
  2. 　可塑剤を実質的に含まない被覆層を有する、請求項１に記載のフィルムコーティング錠。
  3. 　クエン酸トリエチル、レシチン、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール、トリアセチン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、濃グリセリン、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビトール、グリセリン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジエチル、アセチル化モノグリセライド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン、フタル酸ジオクチル、ブチルフタリルブチルグリコレートおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群から選ばれる特定可塑剤を少なくとも１種含む被覆層を有する、請求項１に記載のフィルムコーティング錠。
  4. 　特定可塑剤が、クエン酸トリエチル、レシチン、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール、トリアセチン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、濃グリセリン及びソルビタン脂肪酸エステルからなる群から選ばれるものである、請求項１又は３に記載のフィルムコーティング錠。
  5. 　ソルビタン脂肪酸エステルがセスキオレイン酸ソルビタンまたはモノラウリン酸ソルビタンである、請求項１、３及び４のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  6. 　ソルビタン脂肪酸エステルがセスキオレイン酸ソルビタンである、請求項１及び３～５のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  7. 　特定可塑剤が、クエン酸トリエチル、レシチン、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール、トリアセチンおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルからなる群から選ばれるものである、請求項１及び３～６のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  8. 　グリセリン脂肪酸エステルがモノステアリン酸グリセリンである、請求項１及び３～７のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  9. 　特定可塑剤が、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、トリアセチンおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルからなる群から選ばれるものである、請求項１及び３～８のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  10. 　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである、請求項１及び３～９のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  11. 　特定可塑剤が、クエン酸トリエチル、プロピレングリコールおよびトリアセチンからなる群から選ばれるものである、請求項１及び３～１０のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  12. 　特定可塑剤がクエン酸トリエチルである、請求項１及び３～１１のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  13. 　特定可塑剤の含有量が被覆層中０．１～３０重量％である、請求項１及び３～１２のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  14. 　可塑剤を実質的に含まない被覆層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール系樹脂、ポリビニルピロリドンおよびメタアクリル酸コポリマーからなる群から選ばれる少なくとも１種のフィルム基剤を含む、請求項１又は２に記載のフィルムコーティング錠。
  15. 　可塑剤を実質的に含まない被覆層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコール系樹脂からなる群から選ばれる少なくとも１種のフィルム基剤を含む、請求項１、２及び１４のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  16. 　ポリビニルアルコール系樹脂がポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール誘導体及びポリビニルアルコール共重合体のいずれか又はその混合物である、請求項１４または１５に記載のフィルムコーティング錠。
  17. 　ポリビニルアルコール系樹脂がポリビニルアルコールである、請求項１４～１６のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  18. 　可塑剤を実質的に含まない被覆層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであるフィルム基剤を含む、請求項１、２、１４及び１５のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  19. 　フィルム基剤の含有量が、被覆層中３０～１００重量％である、請求項１、２及び１４～１８のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  20. 　前記特定可塑剤を少なくとも１種含む被覆層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール系樹脂、ポリビニルピロリドンおよびメタアクリル酸コポリマーからなる群から選ばれる少なくとも１種のフィルム基剤を含む、請求項１及び３～１３のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  21. 　前記特定可塑剤を少なくとも１種含む被覆層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルアルコール系樹脂からなる群から選ばれる少なくとも１種のフィルム基剤を含む、請求項１、３～１３及び２０のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  22. 　ポリビニルアルコール系樹脂がポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール誘導体及びポリビニルアルコール共重合体のいずれか又はその混合物である、請求項２０又は２１に記載のフィルムコーティング錠。
  23. 　ポリビニルアルコール系樹脂がポリビニルアルコールである、請求項２０～２２のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  24. 　前記特定可塑剤を少なくとも１種含む被覆層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであるフィルム基剤を含む、請求項１、３～１３、２０及び２１のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  25. 　フィルム基剤の含有量が、被覆層中３０～９８重量％である、請求項２０～２４のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
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