WO2017196201A1 - Устройство для пожизненного приёма переменных доз геропротектора, повышения постадаптации гормезис - Google Patents

Устройство для пожизненного приёма переменных доз геропротектора, повышения постадаптации гормезис Download PDF

Info

Publication number
WO2017196201A1
WO2017196201A1 PCT/RU2016/000278 RU2016000278W WO2017196201A1 WO 2017196201 A1 WO2017196201 A1 WO 2017196201A1 RU 2016000278 W RU2016000278 W RU 2016000278W WO 2017196201 A1 WO2017196201 A1 WO 2017196201A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
drug
solid
blister
dose
liquid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2016/000278
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Анатолий Викторович ЗАЗУЛЯ
Владимир Анатольевич ЗАЗУЛЯ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to PCT/RU2016/000278 priority Critical patent/WO2017196201A1/ru
Priority to US15/576,861 priority patent/US20180168927A1/en
Priority to JP2017526706A priority patent/JP6481911B2/ja
Priority to RU2017110012A priority patent/RU2017110012A/ru
Publication of WO2017196201A1 publication Critical patent/WO2017196201A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/03—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for pills or tablets
    • A61J1/035—Blister-type containers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D75/00—Packages comprising articles or materials partially or wholly enclosed in strips, sheets, blanks, tubes or webs of flexible sheet material, e.g. in folded wrappers
    • B65D75/28—Articles or materials wholly enclosed in composite wrappers, i.e. wrappers formed by associating or interconnecting two or more sheets or blanks
    • B65D75/30—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding
    • B65D75/32—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding one or both sheets or blanks being recessed to accommodate contents
    • B65D75/325—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding one or both sheets or blanks being recessed to accommodate contents one sheet being recessed, and the other being a flat not- rigid sheet, e.g. puncturable or peelable foil
    • B65D75/327—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding one or both sheets or blanks being recessed to accommodate contents one sheet being recessed, and the other being a flat not- rigid sheet, e.g. puncturable or peelable foil and forming several compartments
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/03—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for pills or tablets
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D75/00—Packages comprising articles or materials partially or wholly enclosed in strips, sheets, blanks, tubes or webs of flexible sheet material, e.g. in folded wrappers
    • B65D75/28—Articles or materials wholly enclosed in composite wrappers, i.e. wrappers formed by associating or interconnecting two or more sheets or blanks
    • B65D75/30—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D2575/00—Packages comprising articles or materials partially or wholly enclosed in strips, sheets, blanks, tubes or webs of flexible sheet material, e.g. in folded wrappers
    • B65D2575/28—Articles or materials wholly enclosed in composite wrappers, i.e. wrappers formed by association or interconnecting two or more sheets or blanks
    • B65D2575/30—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding
    • B65D2575/32—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding one or both sheets or blanks being recessed to accommodate contents
    • B65D2575/3209—Details
    • B65D2575/3218—Details with special means for gaining access to the contents
    • B65D2575/3227—Cuts or weakening lines
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D2575/00—Packages comprising articles or materials partially or wholly enclosed in strips, sheets, blanks, tubes or webs of flexible sheet material, e.g. in folded wrappers
    • B65D2575/28—Articles or materials wholly enclosed in composite wrappers, i.e. wrappers formed by association or interconnecting two or more sheets or blanks
    • B65D2575/30—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding
    • B65D2575/32—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding one or both sheets or blanks being recessed to accommodate contents
    • B65D2575/3209—Details
    • B65D2575/3281—Tear lines dividing the package into a plurality of packages
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D75/00—Packages comprising articles or materials partially or wholly enclosed in strips, sheets, blanks, tubes or webs of flexible sheet material, e.g. in folded wrappers
    • B65D75/52—Details
    • B65D75/527—Tear-lines for separating a package into individual packages

Definitions

  • the invention relates to medicine.
  • the essence of the invention is to provide a device consisting of a blister pack with a solid form of the drug and the liquid form of the drug.
  • the technical result of the invention is constructively in the creation of a biotechnological system of the joint elements of the blister pack, which consistently provide the drug with excellent ways of delivering a solid medium therapeutic dose by oral or liquid subtherapeutic dose sublingually. 1 sec and 6 z.p. f., 2 ill.
  • Geroprotectors (protecting against old age) is a common name for a group of substances in respect of which the ability to increase the life expectancy of animals and people has been found. Geroprotectors have a positive effect on the quality of life of organisms, including increasing life expectancy, increasing resistance to stress, reducing the rate of development of various age-related diseases, etc. Scientific studies of geroprotectors in animals actively influence studies of the aging regime in humans.
  • Hero protectors very significantly prolong youth and human life - metformin is the most studied and reliable medicine, slows down cell aging and prolongs life by 4–37% [1]
  • aspirin cardio prevents cancer, stroke, heart attack, stimulates life extension by 8% [2]
  • vitamin K1 and K2 reduces mortality by 43% and prevents cancer, stroke, heart attack [3]
  • vitamin B3 nicotinamide riboside increases the life extension of model organisms by 240%
  • nicotinic acid protects a person from acquired dementia (pellagra), dementia, depression, aggressiveness, promotes DNA repair in cells with injuries [4]
  • the antibiotic doxycycline slows down the aging of the whole body, inhibits brain aging [5], glucosamine sulfate in the treatment of joints, has shown in humans a decrease in cancer mortality by 13%, from respiratory diseases by 41% [6] et al.
  • geroprotectors drugs designed to treat diseases associated with aging (mild immune activation, diabetes mellitus, diseases of the cardiovascular system, cancer) in healthy people.
  • the old rule applies here: prevention is better than cure - it is better to prevent the disease than to cure.
  • Identification of geroprotector as a prophylactic factor in aging can be of great importance for public health.
  • the disadvantage of lifelong prevention and treatment of diseases during human aging is the need for a gradual increase in the dosage of the drug due to the compensatory-adaptive reaction of the body to this agent.
  • the problem of the safety of its prolonged use arises, which includes not only immediate side effects, but also the development of resistance to the hero protector during treatment.
  • Addiction to the drug necessitates a long break in taking the drug, which leads to the loss of heroperotic effect and the need to select a new drug.
  • Known technical solutions for the same purpose as the claimed device for example, "blister pack", patent [7], patent [8].
  • the disadvantage of patents is the lack of use in a blister pack of a liquid dosage form of a medicinal substance.
  • the disadvantage of this technique is the conduct of frequent blood tests. A blood test takes time, and the desired dose change is delayed, which reduces the effectiveness of the method.
  • the object of the present invention is a biotechnological system of joint elements of a blister pack, such a design consistently provides the drug daily individually different ways of delivering a therapeutic dose of an oral or subtherapeutic dose sublingually, which makes it possible to increase the effectiveness of the therapeutic effect and which is free from the drawbacks noted above.
  • Burlakova group [11] devoted to studies of the response of a neuron to the action of one of the chemicals, it was shown that there are two areas: the therapeutic effect and the biological effect of low concentrations, clearly defined in the experiment. Subsequent work of this group showed that a very large number of chemicals (of course, not all) demonstrate a similar effect at very low concentrations, including many drugs.
  • the research program of the Van Wijk and Wigant group focused on the following question: can the effect of post-adaptation hormesis be demonstrated at the molecular level of the synthesis of stress proteins hsps28, hsps 60, hsps 70, hsps 90 and hsps 100 and how this is reflected in the dynamics of survival ability.
  • Van Wijk and Wigant 2006, 2010 used in laboratory conditions cultured Reuber H35 rat hepatoma cells pretreated with a large dose of arsenite, copper, cadmium, mercury, lead, two different oxidative stress conditions (menadion and diethyldithiocarbamate) or heat shock stress, followed by incubation at low doses of the initial stressor. It was proved that without pretreatment with a high dose, the low dose of stress exposure (stressor) used in the studies did not stimulate the detectable synthesis of hsps stress proteins and they (proteins) also could not affect the ability to survive.
  • stressor stress exposure
  • the liquid form of the drug is heated to a temperature of 36-37 ° C, preferably Zb, b ° C and shaken vertically in a hermetically sealed vessel by succus on a hard elastic surface for 30-90 seconds, preferably 60 seconds, then Pour into a blister film-substrate and sealed with a film-overlay.
  • Biopharmacy claims the dosage form, with its entire set of properties (and not just the active substance), affects the pathological process in the body and can be considered an important structural unit of pharmacotherapy. Therefore, the daily combination of individually different ways of delivering a solid medium therapeutic dose of an oral or liquid subtherapeutic dose is subligually a qualitatively new structural unit of pharmacotherapy and makes the effect of post-adaptation hormesis possible.
  • This previously unknown structural unit of pharmacotherapy is provided by physical laws: quantum spin-spin and magnetic interactions.
  • the advantage of a solid - liquid form of post-adaptation hormesis is the convenience and ease of use, which does not require water for washing down the drug, the liquid form, the rapid onset of the drug.
  • the advantage is the elimination of the effect of the presystemic metabolism in the liver of the subtherapeutic dose of the drug with an increase in systemic bioavailability due to the effect of superfluidity of water, prevention of the destruction of the drug by hydrochloric acid of the stomach and alkaline contents of the intestine, increase of the body resistance.
  • the present invention consists structurally in a biotechnological system of joint elements of a blister pack, characterized in that it has the following structure (FIG. 1, FIG. 2): a) a relatively rigid N? L substrate film having at least two parallel rows of blisters, in one row, the solid dose of the drug N? 3, and in the other row opposite the first row, blisters with a liquid solution of N? 4 subtherapeutic dose of the drug. b) N? 2 overlay film seals the blister hole. c) N? 5 notches for opening the film-lining of the blister cell with the liquid form of the drug. d) perforation lines on N? 6 films.
  • substrate materials are aluminum laminate, polyvinyl chloride (PVC), polyvinyl dichloride (PVDC), low density polyethylene (PET), polypropylene (PP) and other laminates.
  • substrate materials are aluminum laminate, polyvinyl chloride (PVC), polyvinyl dichloride (PVDC), low density polyethylene (PET), polypropylene (PP) and other laminates.
  • lining materials are hard aluminum, soft aluminum, paper, polyester, polyvinyl chloride (PVC), etc.
  • a common method of sealing a blister pack is thermal and at least one thin film must have thermoplastic properties.
  • the invention is characterized in that in a blister pack the liquid form of the drug can be printed on the notches only after opening a solid dose, the blisters are recognizable by the patient by touch and visually.
  • the blister pack has at least two groups, one group containing a solid form of the drug and to be taken after it, a liquid sub-therapeutic drug contained in another group of blisters.
  • the blister pack has perforations such that individual blister units containing a solid and liquid dose of the drug can be separated from the blister pack.
  • the invention is applicable to all types of materials for a backing film and an overlay film, as well as to any number of blisters in one package, when the blisters are located at least in two rows against each other.
  • the film overlay for the solid form is torn by forcing when pressing with the finger on the bottom of the blister cell. After that, the film-overlay blister for liquid form is separated from the film-substrate by peeling along the notch line.
  • the blister packaging machine of the invention may be of a conventional type, but should be provided with means for filling into blisters through a series of solid and liquid forms of the drug.
  • the shape of the bubbles in the blisters can be cylindrical, oval, semicircular, parallelepiped.
  • taurine taurine
  • Taurine protects muscles from aging, weakness, sagging [20].
  • the amino acid taurine has a prophylactic effect against liver damage with medicine, alcohol, etc. [21].
  • Taurine deficiency can cause retinal dystrophy [22].
  • Taurine deficiency can cause severe heart damage (dilated cardiomyopathy), which often ends fatally [23].

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Packages (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Технический результат изобретения заключается конструктивно в создании биотехнической системы из совместных элементов блистерной упаковки, последовательно обеспечивающих лекарственному веществу отличные пути доставки твёрдой средней терапевтической дозы перорально или жидкой субтерапевтической дозы сублигвально. Ежедневное сочетание индивидуально отличных путей доставки твёрдой средней терапевтической дозы перорально или жидкой субтерапевтической дозы сублигвально являються качественно новой структурной единицей фармакотерапии и делает возможным эффект постадаптации гормезис. Эта ранее не известная структурная единица фармакотерапии обеспечиваеться физическими законами: квантовыми спин- спиновыми и магнитными взаимодействиями. Преимуществом твердой - жидкой формы постадаптации гормезис являеться устранение эффекта пресистемного метаболизма в печени субтерапевтической дозы лекарства с увеличением системной биодоступности за счёт эффекта сверхтекучести воды, предупреждение разрушения препарата хлороводневой кислотой желудка и щелочным содержанием кишечника, повышение резистентности организма. По этим причинам является перспективным производство фармацевтического препарата в совместной блистерной упаковке твёрдой средней терапевтической дозой для перорального приёма и жидкой субтерапевтической дозы для сублигвального приёма.

Description

УСТРОЙСТВО ДЛЯ ПОЖИЗНЕННОГО ПРИЁМА ПЕРЕМЕННЫХ ДОЗ ГЕРОПРОТЕКТОРА, ПОВЫШЕНИЯ ПОСТАДАПТАЦИИ ГОРМЕЗИС.
Изобретение имеет отношение к медицине. Сущность изобретения заключается в создании устройства состоящего из блистерной упаковки с твёрдой формой лекарственного средства и жидкой формой лекарственного средства.
Технический результат изобретения заключается конструктивно в создании биотехнической системы из совместных элементов блистерной упаковки, последовательно обеспечивающих лекарственному веществу отличные пути доставки твёрдой средней терапевтической дозы перорально или жидкой субтерапевтической дозы сублигвально. 1 с. и 6 з.п. ф- лы.,2 ил.
В 2005 году группа биогеронтологов обнаружила под землёй в Африке вид млекопитающего с уникальными качествами, голого землекопа (Heterocephalus glaber). Голый землекоп имеет необыкновенную особенность - он пренебрежимо стареет. При пренебрежимом старении существует нулевая корреляция между возрастом и вероятностью смерти, ни внешний вид, ни уровень экспрессии генов не зависят в большой степени от возраста. Достижение пренебрежимого старения - это одна из хорошо поставленных и решаемых проблем, связанных с продолжительностью и качеством жизни человека и препаратом выбора являеться геропротектор.
Геропротекторы (защищающие от старости) общее название для группы веществ, в отношении которых обнаружена способность, увеличивать продолжительность жизни животных и людей. Геропротекторы оказывают положительное влияние на качество жизни организмов, в том числе увеличивают продолжительность жизни, увеличивают сопротивление стрессу, снижают скорость развития различных возрастных заболеваний и т.д. Научные исследования геропротекторов на животных активно влияют на исследования режима старения у людей. Геро протекторы очень существенно продлевают молодость и жизнь человека - метформин самое изученное и надёжное лекарство, замедляет старение клеток и продлевает жизнь на 4- 37% [1], аспирин кардио предупреждает рак, инсульт, инфаркт, стимулирует продление жизни на 8% [2], витамин К1 и К2 снижает смертность на 43% и предупреждает рак, инсульт, инфаркт [3], витамин ВЗ никотинамид рибозид увеличивает продление жизни модельных организмов на 240%, никотиновая кислота предохраняет личность человека от приобретённого слабоумия (пеллагра), деменции, депресси, агрессивности, способствует репарации ДНК в клетках при повреждениях [4], антибиотик доксициклин замедляет старение всего организма, тормозит старение мозга [5], глюкозамин сульфат при лечении суставов, показал на людях уменьшение смертности от рака на 13%, от респираторных заболеваний на 41% [6] и др.
Возможно продление здорового долголетия геропротекторами (лекарственными препаратами), разработанными для лечения заболеваний, ассоциированных со старением (лёгкая иммунная активация, сахарный диабет, заболевания сердечно-сосудистой системы, онкологические заболевания) у здоровых людей. Здесь действует старое правило: профилактика лучше лечения - лучше предупреждать болезнь, чем лечить. Идентификация геропротектора в качестве профилактического фактора старения может иметь большое значение для здравоохранения.
Недостатком пожизненной профилактики и лечения заболеваний при старении человека, являеться необходимость постепенного увеличения дозировки лекарственного препарата вследствие компенсаторно-адаптивной реакции организма на это средство. В связи с этим встает проблема безопасности его длительного применения, что включает не только непосредственные побочные эффекты, но и развитие резистентности к геро протектору в процессе лечения. Привыкание к лекарственному средству вызывает необходимость длительного перерыва в приёмах лекарства, что ведёт к потере героп роте кто рного эффекта и необходимости подбора нового препарата. Известны технические решения того же назначения, что и заявляемое устройство: например "блистерная упаковка", патент [7], патент [8]. Недостатком патентов, являеться отсутствие применения в блистерной упаковке жидкой лекарственной формы лекарственного вещества.
Известена методика повышения резистентности организма [9], включающая развитие реакции активации путем правильно подобранной дозы биостимулятора и систематическое ее изменение (сила воздействия) в сторону увеличения или уменьшения, по сигнальному показателю реакции - процентному содержанию лимфоцитов в лейкоцитарной формуле. Недостатком методики являеться проведения частых анализов крови. Анализ крови требует времени, и нужное изменение дозы запаздывает, что снижает эффективность метода.
Наиболее близкой к заявляемой является система, описанная в патенте [10]. Пациентам ежедневно вводят изменяющиеся субтерапевтические дозы биостимуляторов растительного происхождения. При этом ежедневную дозу определяют по закону случайных чисел (способ Монте-Карло) из диапазона их вариаций, каждая из которых отличается количеством препарата, содержащегося в одной капле настойки. Недостатком методики являеться отсутствие приёма средней терапевтической дозы для достижения лечебного эффекта и неадекватная терапевтическая биологическая доступность субтерапевтической дозы из-за её разрушения в желудке хлороводневой кислотой, щёлочной средой в кишках и пищеварительными ферментами ЖКТ.
Объектом настоящего изобретения является биотехническая система из совместных элементов блистерной упаковки, такое конструктивное исполнение последовательно обеспечивает лекарственному веществу ежедневно индивидуально отличные пути доставки терапевтической дозы перорально или субтерапевтической дозы сублигвально, позволяет повысить, эффективность лечебного воздействия и которая лишена недостатков отмеченых выше. В опубликованной работе группы Бурлаковой [11], посвященной исследованиям отклика нейрона на действие одного из химических веществ, было показано, что имеются две области: лечебное действие и биологическое воздействие низких концентраций, четко определявшихся в эксперементе. Последующими работами этой группы было показано, что аналогичный эффект при очень низких концентрациях демонстрируют очень многие химические вещества (конечно, не все), в том числе и многие лекарства.
В опубликованном обзоре экспериментальных и клинических исследований «Постадаптационный гормезис в перспективе» [12] группой F.A.C. Wiegant, Н.А.В. Prins, R. Van Wijk, рассмотрен благоприятный эффект применения низких доз стрессоров на клетки или организмы, которые предварительно были подвержены высокой степенью стрессоров. Начальная высокая степень нагрузки (высокая доза) активирует врожденные механизмы самовосстановления. Модуляция этих эндогенных стратегий адаптации путем введения последующей низкой степени нагрузки (низкой дозы) может создавать эффекты весьма полезные для биологической системы. Исследовательская программа группы Ван Вийка и Виганта была ориентирована на следующий вопрос: может ли эффект постадаптации гормезис быть продемонстрирован на молекулярном уровне синтеза стрессовых белков hsps28, hsps 60, hsps 70, hsps 90 и hsps 100 и как это отражаеться на динамике способности выживания. Ван Вийк и Вигант (2006, 2010) использовали в лабораторных условиях культивируемые клетки гепатомы крысы линии Reuber Н35, предварительно обработанные большой дозой арсенита, меди, кадмия, ртути, свинца, двумя различными окислительными стрессовыми кондициями (menadion и diethyldithiocarbamate) или стрессом теплового шока, с последующей инкубацией при низких дозах первоначального стрессора. Было доказано, что без предварительной обработки высокой дозой, низкая доза стрессового воздействия (стрессора), использующаяся в исследованиях, не стимулировала обнаруживаемый синтез стрессовых белков hsps и они (белки) также не смогли повлиять на способность к выживанию. Клеточные культуры, первоначально подвергнувшиеся вредным стрессовым условиям (высокой дозе), были инкубированы с более низкой дозой концентрации исходного стрессора в соотношении от 1 : 10 до 1 : 100. Синтез белков теплового шока hsps, так и способность к выживанию увеличились благодаря постадаптации гормезис (Ovelgonne et al. 1995; Wiegant et al. 1997). Следующее при этом увеличение синтеза белков теплового шока интерпретируется как положительное явление, так как больше шаперонов будет задействовано в послестрессовом восстановлении (Van Wijk and Wiegant 2006; Wiegant and Van Wijk 2010). Наблюдается связь между суровостью условий предварительного воздействия и поствоздействием. Чем жестче исходные стрессовые условия, тем меньше требуется концентрации стрессора для стимуляции индукции стрессовых белков теплового шока hsps и повышения способности к выживанию.
Термин «фармацевтические факторы» получил рас- пространение в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существенной зависимости эффективности препаратов от методов их получения [13]. Биофармация показала полнейшую несостоятельность эмпирического отношения к вспомогательным веществам и дистиллированной воде, унаследованного фармацией от далекого прошлого. До самого недавнего времени во вспомо- гательных веществах и дистиллированной воде видели только индифферентные формообразователи, значение которых сводилось к приданию соответствующей формы, объема лекар- ственного вещества и растворения с целью удобства его приема, транспортировки, хранения. Однако открытия последних десятилетий привели к осознанию биологической роли дистиллированной воды для лекарственных растворов. При температуре 36,6°С у воды, как хорошо известно, наблюдается минимум теплоемкости при постоянном давлении. В окрестности температур 36-37°С происходит скачок центра ОН полосы в спектре комбинационного рассеяния в дистиллированной воде, в которой растворяют лекарственное вещество, в этих пределах термодинамические параметры воды проходят через экстремум. Этот скачок интерпретирован как проявление фазового перехода второго рода, отражающего перестройку структуры сетки водородных связей в области температур особых точек, т.е. изменение наноструктуры воды [14]. Сугубо квантовые спин-спиновые и магнитные взаимодействия индуцируют конверсию орто и пара-изомеров протонов, эти не имеющие классического аналога резонансы энергий с эффектом сверхтекучести воды на молекулярном уровне, могут проявляться, как было установлено, именно в окрестностях температур особых точек воды 36-37°С. Существенное влияние на динамическую микроструктуру водной среды оказывает молекулярный кислород, поскольку его удаление из воды приводит к исчезновению наблюдаемых особенностей [15]. Столкновительный механизм накачки и резонансной передачи возбуждения в гелий-неоновом лазере поддерживает возможность резонансного обмена при столкновениях молекул, от суккусии при ударах закрытого сосуда с раствором лекарственного средства о твёрдую эластичную поверхность. В процессе производства лекарственного препарата, жидкая форма лекарственного средства нагреваеться до температуры 36-37°С, предпочтительно Зб,б°С и в герметически закрытом сосуде вертикально встряхиваеться посредством суккусии о твёрдую эластичную поверхность в течении 30-90 секуд, предпочтительно 60 секунд, далее разливаеться в блистер пленки-подложки и запаиваеться пленкой-накладкой.
Биофармация утверждает: лекарственная форма всей совокупностью свойств (а не только активным веществом) воздействует на патологический процесс в организме и может считаться важной структурной единицей фармакотерапии. Поэтому ежедневное сочетание индивидуально отличных путей доставки твёрдой средней терапевтической дозы перорально или жидкой субтерапевтической дозы сублигвально являються качественно новой структурной единицей фармакотерапии и делает возможным эффект постадаптации гормезис. Эта ранее не известная структурная единица фармакотерапии обеспечиваеться физическими законами : квантовыми спин- спиновыми и магнитными взаимодействиями. Преимуществом твердой - жидкой формы постадаптации гормезис являються удобство и простота применения, не требующая воды для запивания препарата жидкая форма, быстрое начало действия препарата. Преимуществом являеться устранение эффекта пресистемного метаболизма в печени субтерапевтической дозы лекарства с увеличением системной биодоступности за счёт эффекта сверхтекучести воды, предупреждение разрушения препарата хлороводневой кислотой желудка и щелочным содержанием кишечника, повышение резистентности организма.
По этим причинам является перспективным производство фармацевтического препарата в совместной блистерной упаковке с твёрдой средней терапевтической дозой для перорального приёма и жидкой субтерапевтической дозой для сублигвального приёма. Первоночально осуществляеться пероральный приём твёрдой средней терапевтической дозы лекарственного препарата. Следующий, приём лекарственного средства осуществляеться в жидкой субтерапевтической дозе, препарат выливаеться на язык или в чайную ложку без добавления воды и лекарственное средство необходимо держать во рту до проглатывания слюны в течение 1-2 минут.
Настоящее изобретение состоит конструктивно в биотехнической системе из совместных элементов блистерной упаковки, отличающейся тем, что она имеет следующую структуру (Фиг.1, Фиг2) : а) относительно жёсткая пленка-подложка N?l имеющая, по меньшей мере, два параллельных ряда блистеров, в одном ряду твёрдая доза лекарственного средства N?3, а в другом ряду напротив первого ряда, блистеры с жидким раствором N?4 субтерапевтической дозы препарата. б) пленка-накладка N?2 запечатывает отверстие блистеров. в) насечки N?5 для открывания плёнки-накладки ячейки блистера с жидкой формой лекарственного препарата. г) линии перфорации на плёнках N?6. Примерами материалов для подложек являются алюминиевый ламинат, поливинилхлорид (ПВХ), поливинилендихлорид (ПВДХ), полиэтилен низкой плотности (ПЭТ), полипропилен (ПП) и другие ламинаты. Примерами материалов для накладок являются твердый алюминий, мягкий алюминий, бумага, полиэфир, поливинилхлорид (ПВХ) и др.
Распространенным способом герметизации блистерной упаковки является тепловой и, по меньшей мере, одна тонкая пленка должна обладать термопластичными свойствами.
Изобретение отличается тем, что в блистерной упаковке жидкую форму лекарственного средства можно распечатать по насечкам только после вскрытия твёрдой дозы, блистеры узнаваемы пациентом осязанием и визуально. Предпочтительно блистерная упаковка имеет, по меньшей мере, две группы, причем одна группа содержит твёрдую форму лекарственного препарата и подлежащий приему после него, жидкий субтерапевтический препарат, содержащийся в другой группе блистеров. Предпочтительно блистерная упаковка имеет перфорации, выполненные таким образом, что отдельные блистерные единицы, содержащие твёрдую и жидкую дозу лекарственного препарата, могли быть отделены от блистерной упаковки. Изобретение применимо ко всем видам материалов для пленки подложки и пленки накладки, а также к любому количеству блистеров в одной упаковке, когда блистеры расположены, по меньшей мере, в два ряда друг против друга.
Пленка-накладка для твёрдой формы разрываеться путём продавливания при надавливании пальцем на дно блистерной ячейки. После этого пленка-накладка блистера для жидкой формы отделяеться от пленки-подложки посредством отслаивания по линии насечки.
Машина для изготовления блистерной упаковки по изобретению может быть общепринятого типа, однако должна быть снабжена средствами для заполнения в блистеры, через ряд твёрдой и жидкой формы лекарственного средства. Форма пузырьков в блистерах может быть цилиндрической, овальной, полукруглой, параллелепипедной.
Приведённый пример предназначен для пояснения изобретения.
Известно, что в рационе современного человека, при отсутствии постоянного употребления в пищу морепродуктов (морские гребешки, мидии и моллюски), существует дефецит таурина [16].
В исследованиях линий мышей с «нокаутом траспортёра таурина ТаиТКО» было замечено более быстрое сокращние мышечной массы животных, более быстрое старение клеток и сокращение их продолжительности жизни [17].
В исследованиях показано, что регулярное употребление добавок таурина снижает риск внезапно умереть от ишемической болезни сердца, приводит к снижению повышенного артериального давления, защищает сердце от старения, снижает риск ожирения [18]. Аминокислота таурин задерживает старение мозга, снижает возрастное ухудшение памяти и старческого слабоумия [19]. Таурин защищает мышцы от старения, слабости, дряблости [20]. Аминокислота таурин обладает профилактическим действием против поражения печени лекарством, алкоголем и др. [21]. Дефицит таурина может вызвать дистрофию сетчатки глаза [22]. Дефицит таурина может вызвать тяжёлое поражение сердца (дилатационная кардиомиопатия), которе часто заканчиваеться летально [23].
Пример 1.
Женщина 36 лет, донор крови, гемоглобин обычно 125-135. Утром перорально принимала 250 мг таурина в таблетке в течение 2 недель в профилактических целях. При очередной сдаче крови показатель гемоглобина 103. Донор проходила медицинское обследование, и определенного заболевания выявлено не было. В исследованиях на животных показано, что аминокислота таурин способна понижать гемоглобин в крови [24]. Проводили коррекцию уровня гемоглобина донора эффектом постадаптации гормезис, терапевтической твёрдой и жидкой субтерапевтической дозой таурина. Для этого использовали блистерную упаковку таурина с твёрдой дозой 250 мг, для перорально приема утром и жидкой субтерапевтической дозой 25 мг сублигвально вечером. Через 2 недели каждодневного приёма таурина в указанных дозах субъективно улучшилось состояние, повысилась работоспособность. Показатели гемоглобина крови донора нормализовались - 130. Таким образом, применение блистерной упаковки с твёрдой и жидкой субтерапевтической дозой лекарственного средства позволяет повысить эффект постадаптации гормезис.
По этим причинам, является перспективным производство фармацевтического препарата таурин в блистерной упаковке с твёрдой терапевтической и жидкой субтерапевтической дозой.
(56) Список документов, цитированных в отчёте о поиске:
[I] http://www. scienceagainstaging.com/Books/OBZOR_razvorot- final.pdf r21http://cancerres.aacriournals.orq/content/74/19 Supplement/21 53.abstract r31http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24647393 r41http://www. nature. com/nchembio/iournal/v9/nl 1/full/nchembio. 1352.html
[5]http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9972141 r61http://link.sprinqer.com/article/10.1007%252Fsl0654-012- 9714-6
[7] патент США 5236749, МКИ 5 В 65 D 75/60, В 32 В 3/16.
[8] патент Франции 2599343, МКИ 4 В 65 D 75/36, 1986 г.
[9] Адаптационные реакции и резистентность организма. Гаркави Л. X. Квакина Е. Б. Уколова М. А. 1990, Ростов-на-Дону, с. 45
[10] патент РФ 14° 2069566 А61К 35/78
[II] Е.Б.Бурлакова, С.Ф.Терехова, Т.Н.Греченко, Е.Н.Соколов. Эффект подавления реакции окисления радикала липида при электрической активности изолированного нейрона. Биофизика, 1986, т.31, N°5, с. 921-923.
[ 12] 7Dose-Response, 9 : 209-224, 2011 Formerly Nonlinearity in Biology, Toxicology, and Medicine Copyright © 2011 University of Massachusetts ISSN : 1559-3258 DOI: 10.2203/dose-response.lO- 004.Wiegant
[13] Технология лекарственных форм. В двух томах. Под редакцией Л. А. Ивановой. М. Медицина.1991. [14] Bunkin A.F. and Pershin S.M. Temperature anomalies of liquid water stretching vibrations Raman band envelope // Physics of Vibrations, 1997, V.61(3), 158-164;
[15] С.М.Першин. Орто/пара конверсия H20 в воде и скачок «текучести» эритроцитов через микрокапилляр при температуре 36.6±0.3°С. http://www.biophys.ru/archive/congress2Q09/pro- p87.pdf
[16] Schuller-Levis G, Park Е. Is taurine a biomarker? Adv Clin Chem. 2006;41 : 1-21.
[17]http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pon e.0107409
[18] http://www.ncbi.nlm.nih.aov/pubmed/18388409 fl91http://www. sciencedirect.com/science/article/pii/S1873506115 000434
[20] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2994395/ [21] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22918604 [22] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1138364 [23] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3616607 [24] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21850928

Claims

Формула изобретения.
1. Блистерная упаковка, в которой пленка-подложка, сформированная с блистерами, присоединена к плоской пленке-накладке и которая содержит, по меньшей мере, два параллельных ряда блистеров, отличающаяся тем, что блистеры одного ряда с твёрдым лекарственным средством расположены напротив блистеров другого ряда с жидкой формой лекарственного средства так, что только после вскрытия блистера с твёрдой формой препарата, появляеться возможность раскрыть блистер с жидкой формой препарата, конструктивно биотехническая система из совместных элементов последовательно обеспечивает лекарственному веществу отличные пути доставки твёрдой средней терапевтической дозы перорально и последующий приём жидкой субтерапевтической дозы сублигвально.
2. Блистерная упаковка по п.1, отличающаяся тем, что линии насечек на плоской пленке-накладке для вскрытия жидкой формы лекарственного средства, расположены над блистером с твёрдой формой лекарственного средства.
3. Блистерная упаковка по п.1, отличающаяся тем, что она используется для одного фармацевтически активного лекарственного вещества в твёрдой и жидкой форме.
4. Блистерная упаковка по п.1, отличающаяся тем, что имеет перфорации, выполненные таким образом, что отдельные блистерные единицы, содержащие твёрдую и жидкую дозу лекарственного препарата, могут быть отделены от блистерной упаковки.
5. Блистерная упаковка по п.1, отличающееся тем, что блистер для твёрдой формы лекарственного средства может быть заполнен средней терапевтической дозой в таблетке, капсуле, драже, грануле, порошке.
6. Устройство по п.1 отличающееся тем, что концентрация лекарственного вещества в жидкой субтерапевтической дозе к концентрации в твёрдой средней терапевтической дозе находяться в соотношении от 1 : 10 до 1 : 100, предпочтительно 1 : 10.
7. Устройство по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что в процессе производства препарата, жидкая форма лекарственного средства нагреваеться до температуры 36-37°С, предпочтительно 36,6°С и в герметически закрытом сосуде вертикально встряхиваеться посредством суккусии о твёрдую эластичную поверхность в течении 30- 90 секуд, предпочтительно 60 секунд, далее разливаеться в блистер пленки-подложки и запаиваеться пленкой- накладкой.
PCT/RU2016/000278 2016-05-10 2016-05-10 Устройство для пожизненного приёма переменных доз геропротектора, повышения постадаптации гормезис Ceased WO2017196201A1 (ru)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2016/000278 WO2017196201A1 (ru) 2016-05-10 2016-05-10 Устройство для пожизненного приёма переменных доз геропротектора, повышения постадаптации гормезис
US15/576,861 US20180168927A1 (en) 2016-05-10 2016-05-10 Device for the life-long administration of varying doses of a geroprotector and for increasing hormesis post-adaptation
JP2017526706A JP6481911B2 (ja) 2016-05-10 2016-05-10 老化保護剤の可変投与量の終生服用、又はホルミシス事後適応向上用のデバイス
RU2017110012A RU2017110012A (ru) 2016-05-10 2016-05-10 Устройство для пожизненного приёма переменных доз геропротектора, повышения постадаптации гормезис

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2016/000278 WO2017196201A1 (ru) 2016-05-10 2016-05-10 Устройство для пожизненного приёма переменных доз геропротектора, повышения постадаптации гормезис

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017196201A1 true WO2017196201A1 (ru) 2017-11-16

Family

ID=60266638

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2016/000278 Ceased WO2017196201A1 (ru) 2016-05-10 2016-05-10 Устройство для пожизненного приёма переменных доз геропротектора, повышения постадаптации гормезис

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20180168927A1 (ru)
JP (1) JP6481911B2 (ru)
RU (1) RU2017110012A (ru)
WO (1) WO2017196201A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220177169A1 (en) * 2019-03-18 2022-06-09 Galderma Holding SA Pharmaceutical Packaging System and Method of Manufacturing Same
FR3100532B1 (fr) * 2019-09-10 2021-10-01 Neovia Ensemble de conditionnement d’aliments complementaires pour animaux

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6253920B1 (en) * 1995-06-30 2001-07-03 Astrazeneca Ab Blister pack
RU2314786C2 (ru) * 2003-03-26 2008-01-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Набор для фармацевтического использования
RU2483708C2 (ru) * 2008-03-17 2013-06-10 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Дозирующее устройство, приспосабливаемое к требованиям пользователя
RU2548476C2 (ru) * 2004-02-17 2015-04-20 Меникон Сингапур Пте Лтд. Упаковка для одноразовых мягких контактных линз

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3503493A (en) * 1968-01-08 1970-03-31 Hoffmann La Roche Medicament packaging device
US4537312A (en) * 1983-05-19 1985-08-27 Intini Thomas D Child-resistant tamper-evident package
WO1996003329A1 (en) * 1994-07-26 1996-02-08 Pharmacia & Upjohn Company Convertible child-resistant blister package
CA2284132C (en) * 1997-04-01 2004-09-07 Cima Labs Inc. Blister package and packaged tablet
JP2001046469A (ja) * 1999-08-11 2001-02-20 Takeda Chem Ind Ltd ブリスター包装体
JP3935677B2 (ja) * 2001-01-30 2007-06-27 大和グラビヤ株式会社 包装体
JP2005027987A (ja) * 2003-07-10 2005-02-03 Nipro Corp 視覚障害者用ｐｔｐ
CN101351148B (zh) * 2005-12-28 2010-09-08 奥林巴斯医疗株式会社 被检体内观察系统
TWI453150B (zh) * 2007-10-29 2014-09-21 Toyo Aluminium Kk 壓穿型包裝體及其製造方法
US20090134054A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-28 Lee David M Water-soluble product package and product
US8443977B2 (en) * 2008-06-30 2013-05-21 Gsk Llc Blister package apparatus and methods for tablets
US9468584B2 (en) * 2014-04-02 2016-10-18 Bemis Company, Inc. Child-resistant packaging

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6253920B1 (en) * 1995-06-30 2001-07-03 Astrazeneca Ab Blister pack
RU2314786C2 (ru) * 2003-03-26 2008-01-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Набор для фармацевтического использования
RU2548476C2 (ru) * 2004-02-17 2015-04-20 Меникон Сингапур Пте Лтд. Упаковка для одноразовых мягких контактных линз
RU2483708C2 (ru) * 2008-03-17 2013-06-10 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Дозирующее устройство, приспосабливаемое к требованиям пользователя

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018525040A (ja) 2018-09-06
RU2017110012A (ru) 2020-06-10
JP6481911B2 (ja) 2019-03-13
US20180168927A1 (en) 2018-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI507215B (zh) 脂質體的製造方法、以此方法製得的脂質體組成物、及其使用方法
US20080058407A1 (en) Methods of improving the pharmacokinetics of doxepin
RU2013127423A (ru) Повышение биодоступности лекарственных средств при терапии налтрексоном
Lopes et al. Parenteral nutrition for horses with gastrointestinal disease: a retrospective study of 79 cases
RU2010135514A (ru) Комбинации пероральных лекарственных средств, соединенных посредством оболочки
JPWO2014061808A1 (ja) 胃ろう栄養患者用栄養組成物
WO2017196201A1 (ru) Устройство для пожизненного приёма переменных доз геропротектора, повышения постадаптации гормезис
AU2022275452A1 (en) Formulation and method for the prevention and/or treatment of hangover symptoms
Morita et al. Clinical evaluation of changes in biomarkers by oral intake of NMN.
RU172988U1 (ru) Блистерная упаковка для пожизненного приёма переменных доз геропротектора
White et al. Seizure resulting from a venlafaxine overdose
Tsutaoka et al. Superwarfarin and Glass Ingestion with Prolonged Coagulopathy Requiring High‐Dose Vitamin K1 Therapy
CN109999044B (zh) 一种含有醉茄素a的组合物及其应用
KUSHALI et al. Comparison study of vitamin-B12 for its efficacy and bioavailability of various formulations in the treatment of pernicious anemia
EP3493826A1 (en) Multivitamin capable of beneficial gene regulation through microrna (mirna)
RU2801087C1 (ru) Способ увеличения минеральной плотности костной ткани у пациентов с остеопорозом и полинейропатией при сахарном диабете 2 типа
RU2799244C1 (ru) Способ увеличения минеральной плотности костной ткани у пациентов с остеопорозом и полинейропатией при сахарном диабете 2 типа
CN104352447A (zh) 一种盐酸可乐定缓释微丸
JP5571000B2 (ja) メトフォルミンおよびｍｔｐ阻害剤の組み合わせ物
WO2025050793A1 (zh) 用于预防、改善及/或治疗肌肉疾病或肌肉失调的组合
Kagawa et al. Masticatory Movement With Whey Peptide Supplementation Inhibits the Decrease of Masseter Weight in Protein Malnourished Rats
Das et al. Immunonutrition with glutamine in ICU patients
AU2009204796B2 (en) Combination of metformin and an MTP inhibitor
Movahed et al. Normal Saline and Dextrose-Saline Infusion Comparison in the Duration of Active Phase in Nulliparous Women
Bistrian Vitamin and antioxidant supplementation: critical evaluation of clinical outcomes

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017526706

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15576861

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16901803

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16901803

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1