WO2020004652A1 - エムリカサンを含む製剤 - Google Patents

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範子 小泉
直毅 奥村
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Doshisha Co Ltd
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the present disclosure relates to a formulation containing emuricasan or a derivative thereof as an active ingredient.
  • Emlikasan is known as a pan-caspase inhibitor and has effects such as suppression of apoptosis.
  • Emlicasan is well soluble in organic solvents such as ethanol and DMSO, but is hardly soluble in water, and is hardly used as a formulation dissolved in water such as eye drops.
  • FECD Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy
  • FECD is a disease in which corneal endothelial cells are progressively depleted, leading to blindness as it progresses.
  • the present inventors have found conditions under which emuricasan or a derivative thereof at a concentration at which a medicinal effect can be expected is solubilized in a solution (particularly, in an aqueous solution). Furthermore, the present inventors have also found conditions under which emricasan or a derivative thereof is stabilized in a solution (particularly in an aqueous solution). Specifically, the present inventors have proposed that emricasan or a derivative thereof can be made soluble and / or soluble in a solution of emlicasan or a derivative thereof by adjusting a solubilizing agent (eg, a surfactant) and pH conditions in the formulation. Or it has been found that the stability is optimized.
  • a solubilizing agent eg, a surfactant
  • the present disclosure provides, for example: (Item 1) (i) Emulikasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, (ii) a nonionic surfactant containing a polyoxyethylene group, and (iii) a pH of about A buffer maintained at 3.0 to about 8.5. (Item 2) The formulation according to item 1, wherein the buffer maintains the pH at about 3.5 to about 8.0. (Item 3) The formulation according to any one of the preceding items, wherein the buffer maintains a pH of about 4.0 to about 7.0. (Item 4) The formulation according to any one of the preceding items, wherein the buffer maintains a pH of about 4.5 to about 6.5.
  • the nonionic surfactant containing a polyoxyethylene group is polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, polyethylene glycol monostearate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and polyoxyethylene- The formulation according to any one of the above items, selected from the group consisting of polyoxypropylene copolymers.
  • the nonionic surfactant containing a polyoxyethylene group is HCO-20, HCO-40, HCO-60, HCO-80, HCO-100, CO-35, MYS-40, Tween80, and The formulation of any one of the preceding items, selected from the group consisting of poloxamer 407.
  • Any of the preceding items, wherein the emlicasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is present in the preparation at about 0.05% to about 5% by weight.
  • a preparation containing emuricasan comprising: (I) Emlikasan present in the formulation at about 0.1% to about 1% by weight and (ii) HCO-20, HCO-40, HCO-60, HCO-80, HCO-100, CO-35, A surfactant selected from the group consisting of MYS-40, Tween 80, and Poloxamer 407, wherein the surfactant is present in the formulation at about 0.1% to about 4% by weight and (iii) the pH A buffer that is maintained at about 3.0 to about 8.0.
  • (Item 12) A preparation containing emuricasan, wherein the preparation comprises: (I) Emulikasan present in the formulation at about 0.1% to about 1% by weight, and (ii) HCO-60 present in the formulation at about 0.1% to about 4% by weight, and (iii) A) a buffer that maintains the pH at about 4.0 to about 7.0.
  • (Item 13) A preparation containing emuricasan, wherein the preparation comprises: (I) Emulikasan present in the formulation at about 0.1% to about 1% by weight, and (ii) Tween 80 present in the formulation at about 0.1% to about 4% by weight, and (iii) pH.
  • the preparation according to item 16 wherein the preparation is a preparation for treating or preventing a symptom, disorder or disease of the corneal endothelium.
  • composition for freshly preparing the formulation according to any one of the above items, comprising emuricasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the composition wherein the composition is in powder form and reconstituted with a reconstitution medium.
  • composition comprises: (I) emuricasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, (ii) a nonionic surfactant containing a polyoxyethylene group, and (iii) a pH of about 3.0 to A composition according to any one of the preceding items comprising a buffer maintained at about 8.5.
  • reconstitution medium comprises purified water, physiological saline, a buffer, or any combination thereof.
  • the powder form is a lyophilized powder form.
  • the reconstituting medium includes a nonionic surfactant containing a polyoxyethylene group. 26. The composition of any one of the preceding clauses, wherein the reconstitution medium comprises a buffer that maintains a pH between about 3.0 and about 8.5.
  • the saccharide is selected from the group consisting of mannitol, sucrose, and trehalose.
  • kit for preparing the preparation according to any one of the above items before use wherein the kit comprises: (I) Emulikasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, a nonionic surfactant containing a polyoxyethylene group, and maintaining the pH at about 3.0 to about 8.5.
  • a kit comprising: a powder containing a buffer agent to be used; and (ii) a reconstitution solvent.
  • the powder comprises emlicasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, a nonionic surfactant containing a polyoxyethylene group, and a pH of about 3.0 to about 3.0.
  • the kit according to any one of the preceding items which is a powder obtained by freeze-drying a solution containing a buffer maintained at 8.5.
  • the reconstitution medium includes purified water, physiological saline, buffer, or any combination thereof.
  • kits for preparing the preparation according to any one of the above items before use, wherein the kit comprises: (I) powder of emlicasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and (ii) a nonionic surfactant containing a polyoxyethylene group, if necessary, and (iii) A buffer that maintains the pH at about 3.0 to about 8.5, if necessary.
  • kits for preparing the preparation according to any one of the above items before use comprising: (I) powder of emlicasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and (ii) a nonionic surfactant containing a polyoxyethylene group and a pH of about 3.0 to about 3.0. 8.5.
  • a reconstitution medium comprising a buffer maintained at 8.5.
  • the powder is a lyophilized powder.
  • the reconstitution medium further contains a saccharide, if necessary.
  • (Item 37) The kit according to any one of the preceding items, wherein the saccharide is selected from the group consisting of mannitol, sucrose, and trehalose.
  • (Item 38) A method for preparing a preparation according to any one of the above items before use, (I) Emulikasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, a nonionic surfactant containing a polyoxyethylene group, and maintaining the pH at about 3.0 to about 8.5. Providing a powder comprising a buffering agent, and (ii) reconstituting the powder with a reconstitution medium.
  • the powder comprises emlicasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, a nonionic surfactant containing a polyoxyethylene group, and a pH of about 3.0 to about 3.0.
  • the reconstitution medium comprises purified water, physiological saline, a buffer, or any combination thereof.
  • the reconstituting medium further comprises at least one selected from the group consisting of a preservative, a stabilizer and a tonicity agent.
  • the reconstituting medium further comprises at least one selected from the group consisting of a preservative, a stabilizer and a tonicity agent.
  • a method for preparing the formulation according to any one of the above items before use (I) providing a powder of Emlikasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof; and (ii) providing the powder with a nonionic surfactant containing a polyoxyethylene group; reconstituting with a reconstitution medium comprising a buffer that maintains the pH between about 6.0 and about 8.5.
  • a medium or solution for dissolving the crystals of the solvate or the powder thereof wherein the medium or the solution is A medium or solution comprising (i) a solvent, (ii) a nonionic surfactant containing polyoxyethylene groups, and (iii) a buffer that maintains the pH at about 3.0 to about 8.5.
  • the medium or solution further contains a saccharide, if necessary.
  • the saccharide is selected from the group consisting of mannitol, sucrose, and trehalose.
  • Method. (Item 50) The method according to item 49, further comprising the features described in one or more of items 2 to 19.
  • a method for treating and / or treating a disease, disorder or symptom that can be treated and / or prevented by emricasan in a subject comprising: a) emricasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • composition in powder form comprising a salt or a solvate thereof that can be reconstituted with a reconstitution medium
  • administering to a subject in need thereof an effective amount of a formulation comprising Emlikasan prepared by said reconstitution,
  • the formulation comprises: (I) Emulikasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, (ii) a nonionic surfactant containing a polyoxyethylene group, and (iii) a pH of about 3.0 to A buffer maintained at about 8.5.
  • Method. (Item 52) The method according to item 51, further comprising the features described in one or more of items 21 to 28.
  • (Item 55) A preparation for treating and / or treating a disease, disorder or symptom that can be treated and / or prevented by emricasan, wherein the preparation comprises: (I) Emulikasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, (ii) a nonionic surfactant containing a polyoxyethylene group, and (iii) a pH of about 3.0 to A buffer maintained at about 8.5. Formulation. (Item 56) The formulation of item 55, further comprising the features of one or more of items 2 to 19.
  • Formulations of the present disclosure have particular conditions that can optimize the solubility and / or stability of emlicasan or a derivative thereof in the formulation.
  • FIG. 1 shows the effect of surfactants (Tween 80, HCO-60, MYS-40) on the solubility of Emlikasan at various pHs.
  • FIG. 2 shows the effect of surfactants (HCO-100, HCO-60, HCO-40, HCO-20, HCO-20, MYS-40, Poloxamer 407) on the solubility of emlicasan at low pH.
  • FIG. 3 shows a graph of the stability of emricasan using HCO-60.
  • the vertical axis indicates the ratio of the remaining amount of emlicasan when the amount of emlicasan immediately after the preparation of the emlicasan solution is 100, and the horizontal axis indicates the storage period after the preparation of the emlicasan solution.
  • the storage was performed at 4 ° C., respectively, and the emulikasan solutions were adjusted to pH 6, pH 6.5, pH 7, and pH 8, respectively.
  • FIG. 4 shows a graph of the stability of Emlikasan using Tween 80.
  • the vertical axis indicates the ratio of the remaining amount of emlicasan when the amount of emlicasan immediately after the preparation of the emlicasan solution is 100, and the horizontal axis indicates the storage period after the preparation of the emlicasan solution.
  • the storage was performed at 4 ° C., respectively, and the emulikasan solutions were adjusted to pH 6, pH 6.5, pH 7, and pH 8, respectively.
  • FIG. 5 shows a graph of the stability of Emlikasan with Tween 80 under acidic conditions.
  • the vertical axis indicates the ratio of the remaining amount of emlicasan when the amount of emlicasan immediately after the preparation of the emlicasan solution is 100, and the horizontal axis indicates the storage period after the preparation of the emlicasan solution.
  • the preservation was performed at 4 ° C. and 25 ° C., respectively, and the emulikasan solution was adjusted to pH 4.5 and pH 5.5, respectively.
  • FIG. 6 shows the results of a freeze-drying test of Emlikasan ophthalmic solution.
  • FIG. 7 shows a graph of the stability of the freeze-dried powder of emulikasan ophthalmic solution.
  • the vertical axis indicates the ratio of the remaining amount of emlicasan when the amount of emlicasan immediately after the preparation of the emlicasan solution is 100, and the horizontal axis indicates the storage period after the preparation of the emlicasan solution. Storage was performed at 4 ° C, 25 ° C and 37 ° C, respectively.
  • caspase is a generic term for endopeptidases having cysteine as an active center and hydrolyzing a peptide bond at the C-terminal side of aspartic acid.
  • Caspases function in the processing of cytokines (such as interleukin 1 ⁇ ) and are known to be involved in the execution of programmed cell death and in the inflammatory response. All caspases are translated as zymogens, and activation is activated by itself or by degradation by other caspases, and functions in a cascade fashion. Caspases are numbered in the order in which they were discovered, and to date caspase 1 to caspase 14 are known in mammals. About 10 types have been found in human cells. For example, caspase 1 functions to induce inflammation by cytokine processing, caspase 3 is directly involved in the execution of programmed cell death, and caspase 8 is located upstream of the cascade and is responsible for signaling of programmed cell death.
  • caspase inhibitor refers to any drug that inhibits any caspase signal transduction.
  • a caspase inhibitor is a compound that can inhibit any one or more of the caspase family.
  • Emlikasan is a pan-caspase inhibitor that can inhibit all caspases.
  • iFECD immortalized Fuchs ’endothelial corneal dystrophy
  • HCEC human corneal endothelial cells
  • IHCEC immortalized human corneal endothelial cell
  • the term “derivative” refers to a compound whose core structure is the same as or similar to that of the parent compound, but has a chemical modification such as a different functional group or an additional functional group. The derivative has the same or similar biological activity as the parent compound.
  • the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a relatively non-toxic salt (eg, an acidic salt, a basic salt, etc.) of the compound of the present disclosure. These salts may be used to react the compound purified temporarily or during its final isolation and purification of the compound, or separately in its free base form, with a suitable organic or inorganic acid, and so on. It can be prepared by isolating the salt formed.
  • Pharmaceutically acceptable basic salts of the compounds of the present disclosure include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt, triethylamine Salts, aliphatic amine salts such as dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, procaine salt, meglumine salt, diethanolamine salt and ethylenediamine salt; aralkylamines such as N, N-dibenzylethylenediamine and veneamine salt Salts; heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, and isoquinoline salts; tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts, benzyltriethylammonium Salt, benzyltributylammonium salt, methyl
  • Pharmaceutically acceptable acid salts of the compounds of the present disclosure include, for example, inorganic salts such as hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates, carbonates, bicarbonates, perchlorates; Organic acid salts such as propionate, lactate, maleate, fumarate, tartrate, malate, citrate, and ascorbate; methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p -Sulfonates such as toluenesulfonate; acidic amino acids such as aspartate and glutamate;
  • inorganic salts such as hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates, carbonates, bicarbonates, perchlorates
  • Organic acid salts such as propionate, lactate, maleate, fumarate, tartrate, malate, citrate, and ascorbate
  • methanesulfonate isethionate
  • solvate means a solvate of a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example, a solvate with an organic solvent (eg, an alcohol (eg, ethanol)) Hydrate), hydrate and the like.
  • an organic solvent eg, an alcohol (eg, ethanol)
  • Hydrates include monohydrate, dihydrate and the like.
  • surfactant refers to a substance having a hydrophilic portion and a hydrophobic portion in a molecule, and having a function of dissolving in a liquid to significantly lower the surface tension.
  • nonionic surfactant refers to a surfactant that does not ionize when dissolved in water.
  • Nonionic surfactants containing polyoxyethylene groups include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and poloxamers, It is not limited to.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil refers to a compound obtained by addition polymerization of polyoxyethylene to hydrogenated castor oil (hydrogenated) and has the following structure.
  • the sum of l, m, n, x, y and z is usually 5 to 120, but is not limited thereto.
  • a polyethylene-hardened castor oil in which the sum of l, m, n, x, y and z is 20 is referred to as polyethylene-hardened castor oil-20 (HCO-20).
  • Polyoxyethylene hydrogenated castor oils include, but are not limited to, for example, HCO-20, HCO-40, HCO-60, HCO-80, and HCO-100.
  • polyoxyethylene castor oil refers to a compound obtained by addition polymerization of polyoxyethylene to castor oil that has not been cured (hydrogenated). Examples include, but are not limited to, CO-3, CO-10, and CO-35.
  • polyoxyethylene fatty acid ester has the following structure: RCOO- (CH 2 CH 2 O) n H Having the following.
  • R is an alkyl group having usually 12 to 18 carbon atoms or an alkenyl group having usually 12 to 18 carbon atoms, and the alkyl group and the alkenyl group may be linear or branched. Usually, it is 10 to 70, but is not limited to these.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester has the following structure:
  • R is an alkyl group usually having 12 to 18 carbon atoms, an alkenyl group usually having 12 to 18 carbon atoms or an alkynyl group usually having 12 to 18 carbon atoms, and the alkyl group, alkenyl group and alkynyl group May be linear or branched, and the total of k, l, m and n is usually 20, but is not limited thereto.
  • polysorbate 80 polyoxyethylene sorbitan monooleate
  • polysorbate 60 polyoxyethylene sorbitan monostearate
  • polysorbate 40 polyoxyethylene Sorbitan monopalmitate
  • polyoxyethylene monolaurate polyethylene sorbitan triolate
  • polysorbate 65 polyoxyethylene sorbitan tristearate
  • polyxamer refers to a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, generally having a molecular weight in the range of about 2000 to about 15,000 daltons, and having the general formula: 2 H 4 O) a (C 3 H 6 O) b (C 2 H 4 O) a H Wherein a is from about 10 to about 150, depending on the particular grade, and represents a block of polyoxyethylene repeating units (hereinafter referred to as the PEO moiety); b is from about 20 to about 60; Represents a block of a repeating unit of polyoxypropylene (hereinafter, referred to as a PPO portion).) Specific poloxamers include, for example, poloxamer 124, poloxamer 188 (PLURONIC F68), poloxamer 237 (PLURONIC F87), poloxamer 338 (PLURONIC F108), poloxamer 407 (PLURONIC F127) shown in Table 1, and polox
  • buffering agent refers to one or more compounds that, when added to a solution, exhibit the ability to change little or no from a given pH, or to which the compound has dissolved Refers to an aqueous solution.
  • the buffer include, but are not limited to, phosphate buffer, citrate buffer, borate buffer, carbonate buffer, acetate buffer, tartrate buffer, aminocarboxylic acid buffer, trometamol, and the like. Not done.
  • corneal endothelial condition, disorder, or disease refers to any condition, disorder, or disease that occurs in the corneal endothelium.
  • corneal endothelial symptoms, disorders, or diseases include Fuchs corneal endothelial dystrophy, corneal transplant disorder, corneal endothelitis, trauma, disorders after ophthalmic surgery, disorders after ophthalmic laser surgery, aging, posterior polymorphic cornea Dystrophy (posterior polymorphous dystrophy) (PPD), congenital hereditary corneal endothelial dystrophy (CHED), and idiopathic corneal endothelial dystrophy are not limited thereto.
  • PPD posterior polymorphic cornea Dystrophy
  • CHED congenital hereditary corneal endothelial dystrophy
  • idiopathic corneal endothelial dystrophy are not limited thereto.
  • prepared before use means that a lyophilized powder containing emlicasan is immediately mixed with a reconstitution medium (eg, purified water, saline, or other components immediately before administration of emlicasan to a subject). Dissolved in a solution for reconstitution, etc.) to prepare a formulation suitable for administration containing emuricasan.
  • a reconstitution medium eg, purified water, saline, or other components immediately before administration of emlicasan to a subject.
  • a reconstitution medium eg, purified water, saline, or other components immediately before administration of emlicasan to a subject.
  • a reconstitution medium eg, purified water, saline, or other components immediately before administration of emlicasan to a subject.
  • a short period of time eg, several days, several weeks
  • the term “subject” refers to a subject to which the formulation of the present disclosure is administered, and the subject may be a mammal (eg, human, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, horse, sheep) , Monkeys, etc.), primates are preferred, and humans are particularly preferred.
  • a mammal eg, human, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, horse, sheep
  • Monkeys, etc. primates are preferred, and humans are particularly preferred.
  • constitutional refers to returning a dry state to a liquid state by adding water or a solution to a dry powder such as a freeze-dried powder.
  • reconstitution medium refers to a solution for making a liquid state in addition to a dry powder such as a lyophilized powder, and purified water (eg, sterilized purified water), physiological saline, a buffer, Or any sterile solution for pharmaceutically acceptable reconstitution, or any combination thereof.
  • reconstitution media that can be used in the present disclosure include buffers, surfactants, preservatives and the like. Preservatives may be included to prevent cross-contamination.
  • Surfactants that may be included as a reconstitution medium include, for example, non-ionic surfactants that include a polyoxyethylene group, but are not limited to any of the surfactants disclosed herein.
  • Surfactants can be utilized, and any of the buffers disclosed herein can be used, preferably, for example, maintaining the pH at about 3.0 to about 8.5.
  • Buffering agents can be used. Examples of preservatives include, but are not limited to, those commonly used in formulations such as benzalkonium chloride, parabens, sorbate, benzyl alcohol, chlorhexidine gluconate, and the like (eg, ophthalmic formulations). Not done.
  • the reconstitution medium is also called a reconstitution solution. Alternatively, these terms may be abbreviated to medium or solution.
  • the “kit” is usually divided into two or more compartments and provided with a portion to be provided (for example, a test agent, a diagnostic agent, a therapeutic agent, an antibody, a label, an instruction, and the like).
  • a portion to be provided for example, a test agent, a diagnostic agent, a therapeutic agent, an antibody, a label, an instruction, and the like.
  • This kit form is preferred when it is intended to provide a composition that should not be provided as a mixture for stability and the like, but is preferably used by mixing immediately before use.
  • a kit form is preferable.
  • Such kits preferably include instructions or instructions describing how to use the provided portions (eg, test, diagnostic, therapeutic) or how to process the reagents. It is advantageous to have a letter.
  • the present disclosure provides (i) emuricasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and (ii) a nonionic surfactant comprising a polyoxyethylene group, (Iii) a buffer that maintains the pH at about 4.5 to about 8.5.
  • the buffering agent has a pH of about 3.0 to about 8.5, about 3.5 to about 8.0, about 3.5 to about 7.5, about 3.5 to about 7. 0.0, about 3.5 to about 6.5, about 3.5 to about 6.0, about 4.0 to about 7.0, about 4.0 to about 6.5, about 4.0 to about 6 4.0, about 4.0 to about 5.5, about 4.0 to about 5.0, about 4.5 to about 5.0, about 4.5 to about 5.5, about 4.5 to about 6 0.0, about 4.5 to about 6.5, about 4.5 to about 7.0, about 4.5 to 7.5, about 4.5 to 8.0, about 5.0 to about 5.5.
  • the buffer may be a buffer that maintains between about 6.0 and about 8.0, between about 6.0 and about 7.0, or between about 6.0 and about 6.5.
  • the buffering agent is from about 3.5 to about 8.0, from about 4.0 to about 7.0, from about 4.0 to about 6.0, or from about 4.5 to about 7. Buffer.
  • the buffering agent has a pH of about 3.0, about 3.5, about 4.0, about 4.5, about 5.0, about 5.5, about 6.0, about 6.0.
  • the buffer may be maintained at about 0.5, about 7.0, about 7.5, about 8.0, or about 8.5.
  • the pH of the formulations of the present disclosure are from about 3.0 to about 8.5, from about 3.5 to about 8.0, from about 3.5 to about 7.5, about 3. 5 to about 7.0, about 3.5 to about 6.5, about 3.5 to about 6.0, about 4.0 to about 7.0, about 4.0 to about 6.5, about 4.0. 0 to about 6.0, about 4.0 to about 5.5, about 4.0 to about 5.0, about 4.5 to about 5.0, about 4.5 to about 5.5, about 4.0.
  • the pH of the formulation of the present disclosure is about pH 3.0, about 3.5, about 4.0. It can be about 4.5, about 5.0, about 5.5, about 6.0, about 6.5, about 7.0, about 7.5, about 8.0, or about 8.5. Those skilled in the art can appropriately adjust the pH of the formulation of the present disclosure using the above buffer.
  • Different buffers may be used in combination as long as the pH of the final preparation falls within the above pH range.
  • the buffer (if any) contained in the solution during lyophilization and the solvent for reconstitution may be used. May be different from the buffer (if any) contained therein, and a plurality of different buffers may be contained in the lyophilized solution or the reconstitution solvent.
  • the pH is around neutral (about 4.0 to about 8.0, about 5.0 to about 7.0, preferably about 6.0), In consideration of the above, the pH on the acidic side (about 3.5 to about 5.5, preferably about 4.5) is preferable.
  • emlicasan is prepared by freeze-drying.
  • the solubility of Emlikasan is reduced as compared to near neutral pH, but exceeds the effective concentration (ie, in vitro test using immortalized cells of Fuchs corneal endothelial dystrophy (iFECD) (WO 2017). / 10094), at least 100 times the concentration of 10 ⁇ mol / L that showed pharmacological activity), and at least about 0.1% by weight of emricasan was dissolved.
  • the preparation at the time of use may be stored for a short period of time at the acidic side (about 3.5 to about 5.5, preferably about 4.5) from the viewpoint of stability. (From about 4.0 to about 8.0, from about 5.0 to about 7.0, preferably about 6.0).
  • the surfactant comprises from about 0.05% to about 5%, from about 0.1% to about 5%, preferably from about 0.1% to about 4% by weight. , More preferably, from about 0.1% to about 2% by weight in the formulations of the present disclosure.
  • non-ionic surfactants containing polyoxyethylene groups include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene fatty acid esters (eg, polyethylene glycol monostearate), Examples include, but are not limited to, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers (poloxamers).
  • Polyoxyethylene hydrogenated castor oil includes, but is not limited to, for example, HCO-20, HCO-40, HCO-60, HCO-80, and HCO-100.
  • the polyoxyethylene hydrogenated castor oil is HCO-60.
  • Polyoxyethylene castor oil includes, but is not limited to, for example, CO-3, CO-10, and CO-35.
  • the polyoxyethylene hydrogenated castor oil is CO-35.
  • Polyoxyethylene fatty acid esters include polyethylene glycol monolaurate 10 (MYL-10), polyethylene glycol monostearate 10 (MYS-10), polyethylene glycol monostearate 25 (MYS-25), and polyethylene glycol monostearate 40 (MYS-25). MYS-40), and polyethylene glycol monostearate 55 (MYS-55).
  • the polyoxyethylene fatty acid ester is MYS-40.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester examples include polysorbate 80 (Tween 80), polysorbate 60 (Tween 60), polysorbate 40 (Tween 40), polyoxyethylene monolaurate, polyethylene sorbitan triolate, and polysorbate 65 (Tween 65). It is not limited to these. In a preferred embodiment, the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is polysorbate 80 (Tween 80).
  • Polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer includes, but is not limited to, poloxamer 124, poloxamer 188, poloxamer 237, poloxamer 338, and poloxamer 407.
  • the polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer (poloxamer) is poloxamer 407.
  • emuricasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof comprises about 0.05% to about 5%, about 0.1% to about 2% by weight. %, Preferably from about 0.1% to about 1%, more preferably from about 0.1% to about 0.5% by weight of the formulation.
  • the present disclosure is a formulation comprising emuricasan, wherein the formulation comprises: (I) Emlikasan present in the formulation at about 0.1% to about 1% by weight, and (ii) HCO-20, HCO-40, HCO-60, HCO-80, HCO-100, CO-35. , MYS-40, Tween 80, and poloxamer 407, wherein the surfactant is present in the formulation at about 0.1% to about 4% by weight; and (iii) a buffer that maintains the pH between about 3.0 and about 8.0, preferably between about 4.0 and about 7.0.
  • the present disclosure is directed to a formulation comprising emuricasan, wherein the formulation comprises (i) emuricasan present in the formulation at about 0.1% to about 1% by weight; Provided is a formulation comprising HCO-60 present in the formulation at 0.1% to about 4% by weight and (iii) a buffer that maintains the pH at about 4.0 to about 7.0.
  • a formulation comprising emuricasan, wherein the formulation comprises (i) from about 0.1% to about 1% by weight of emuricasan, and (ii) about 0.1% by weight. % To about 4% by weight of Tween 80 present in the formulation; and (iii) a buffer that maintains the pH at about 4.0 to about 7.0.
  • preparations of the present disclosure can be used, if necessary, with drugs such as preservatives, stabilizers, isotonic agents, pH adjusters, and freeze-drying auxiliaries usually used in preparations (eg, ophthalmic preparations such as eye drops). May be further included.
  • drugs such as preservatives, stabilizers, isotonic agents, pH adjusters, and freeze-drying auxiliaries usually used in preparations (eg, ophthalmic preparations such as eye drops). May be further included.
  • the formulations of the present disclosure are ophthalmic formulations.
  • a formulation of the present disclosure can be a formulation for treating or preventing a corneal endothelial condition, disorder or disease of the corneal endothelium.
  • emricasan included in the formulations of the present disclosure is highly effective against corneal endothelial conditions, disorders or diseases caused by transforming growth factor- ⁇ (TGF- ⁇ ) (incorporated herein by reference).
  • TGF- ⁇ transforming growth factor- ⁇
  • WO 2017/11094 for example, fuchs corneal endothelial dystrophy, corneal endothelitis, trauma, injury after ophthalmic surgery, injury after ophthalmic laser surgery, aging, posterior polymorphism in corneal endothelium Shaped corneal dystrophy (PPD: posterior polymorphous dystrophy), congenital hereditary corneal endothelial dystrophy (CHED), and idiopathic corneal endothelial disorder, but are not limited thereto.
  • PPD posterior polymorphous dystrophy
  • CHED congenital hereditary corneal endothelial dystrophy
  • idiopathic corneal endothelial disorder but are not limited thereto.
  • uses of the formulations of the present disclosure include, but are not limited to, eye drops, for example, injection into the anterior chamber, impregnation into a sustained release agent, subconjunctival injection, systemic Administration methods such as administration (oral administration, intravenous injection) and the like can also be mentioned.
  • the formulation of the present disclosure may be in the form of powder, solid, or liquid, but is preferably in the form of a liquid, particularly an aqueous solution.
  • the formulations of the present disclosure may optionally further include saccharides such as mannitol, sucrose and trehalose.
  • the present invention provides a formulation for treating and / or treating a disease, disorder or condition that can be treated and / or prevented by Emlikasan.
  • This formulation comprises (i) emuricasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, (ii) a nonionic surfactant containing a polyoxyethylene group, and (iii) a pH of about A buffer maintained at 3.0 to about 8.5.
  • Preservation method When the formulation of the present disclosure is to be stored for a long period of time, it is preferable to store the formulation in a dehydrated state (for example, in a powder form, particularly, a lyophilized powder form). Formulations of the present disclosure may be stored at about 4 ° C. to about 25 ° C. for the stability of Emlikasan. In certain embodiments, when the formulation is stored as a solution, it is preferable to store it at a low temperature (about 4 ° C.), and more preferably to adjust the pH of the solution to the acidic side (pH about 3.0 to about 5.5). And the formulation is preserved.
  • the present disclosure is a method for storing emricasan, wherein the emlicasan is stored in a dehydrated state (eg, a powdered form, especially a lyophilized powdered form).
  • a method of characterizing is provided.
  • the present disclosure is a method of storing emuricasan in solution, wherein the solution is maintained at a low temperature (about 4 ° C.) and at an acidic pH (pH of about 4.5 to about 5.5).
  • the formulation in solution is stored so as to maintain about 4 ° C. and a pH of about 4.5.
  • composition for preparation before use Emuricasan was found to be very stable in lyophilized form, while it was very unstable in solution. Further, it was revealed that even after reconstitution of the freeze-dried powder of emricasan, it can be relatively stabilized under specific conditions. Thus, the composition for fresh preparation of the present disclosure including the freeze-dried powder of emlicasan can stably provide a formulation of emlicasan.
  • the present disclosure relates to a composition comprising emlicasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, in powder form (eg, lyophilized powder form).
  • compositions of the present disclosure are prepared by dissolving in a reconstitution medium (eg, purified water, saline, buffer, or any combination thereof).
  • a reconstitution medium eg, purified water, saline, buffer, or any combination thereof.
  • the compositions of the present disclosure may further include agents such as preservatives, stabilizers, tonicity agents, pH adjusters, lyophilization aids, if necessary.
  • a composition of the present disclosure comprises (i) emricasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and (ii) a nonionic interface comprising a polyoxyethylene group.
  • An active agent and (iii) a buffer that maintains the pH at about 3.0 to about 8.5.
  • the reconstitution media used in the present disclosure is, for example, purified water, saline, buffer, or any combination thereof, and the composition of the present disclosure is dissolved in these reconstitution media. It is prepared by
  • the reconstitution medium can include a non-ionic surfactant that includes polyoxyethylene groups.
  • the reconstitution medium can include a buffer that maintains the pH at about 3.0 to about 8.5.
  • the preferred pH for the reconstitution medium can be similar to the preferred values for the pH of the buffer described elsewhere herein, for example, from about pH 4.0 to about 7.0 (eg, about 4 to about 7.0). 0.0, about 4.5, about 5.0, about 5.5, about 6.0, about 6.5, about 7.0, etc.).
  • a pH close to the tear may be preferred, so the pH that may be employed may be near neutral (eg, pH about 6.0 to about 8.0).
  • the pH at the time of freeze-drying (the solution immediately before freeze-drying) and the pH of the reconstitution medium may be different, and the pH at the time of freeze-drying is acidic on the viewpoint of stability (pH about 3.5 to about 5.5). 5, preferably about 4.5) and upon reconstitution at a neutral pH (about 4.0 to about 8.0, preferably about 6.0) suitable for solubility and / or administration. There may be.
  • the reconstitution solvent may further contain an agent such as a preservative, a stabilizing agent, a tonicity agent, a pH adjuster, etc., if necessary.
  • an agent such as a preservative, a stabilizing agent, a tonicity agent, a pH adjuster, etc., if necessary.
  • the reconstitution medium used in the present disclosure may further contain a saccharide such as mannitol, sucrose and trehalose, if necessary.
  • kits in another aspect, relate to a kit for preparing the above-mentioned preparation before use, wherein the kit comprises (i) emuricasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the kit comprises (i) emuricasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the kit comprises (i) emuricasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • lyophilized powder optionally a non-ionic surfactant containing polyoxyethylene groups
  • a pH of about 3.0 to about 8 optionally a pH of about 3.0 to about 8
  • a buffer maintained at 0.5 a buffer maintained at 0.5.
  • the pH that may be employed here may be similar to the preferred values of the pH of the buffer described elsewhere herein, for example, a pH of about 4.0 to about 7.0 (eg, about 4.0. 0, about 4.5,
  • kits of the present disclosure may or may not include a nonionic surfactant and / or buffer comprising a polyoxyethylene group, and a user of the kit of the present disclosure may Nonionic surfactants and / or buffers containing polyoxyethylene groups may be obtained from other providers.
  • kits of the present disclosure may include instructions for use.
  • kits for preparing the above preparation at the time of use comprising (i) a powder of emlicasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof (for example, A lyophilized powder), and (ii) a reconstitution medium, optionally comprising a non-ionic surfactant containing polyoxyethylene groups and a buffer to maintain the pH at about 3.0 to about 8.5.
  • a kit comprising:
  • the pH that may be employed here may be similar to the preferred values of the pH of the buffer described elsewhere herein, for example, a pH of about 4.0 to about 7.0 (eg, about 4.0.
  • a pH close to the tear may be preferred, so the pH that may be employed may be near neutral (eg, pH about 6.0 to about 8.0).
  • the present disclosure provides a method for freshly preparing the above formulation, comprising: (i) emuricasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, polyoxyethylene Providing a powder comprising a nonionic surfactant comprising a group and a buffer which maintains the pH at about 3.0 to about 8.5; and (ii) reconstituting the powder with a reconstitution medium. And a method comprising: In some embodiments, the powder comprises emuricasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, a nonionic surfactant containing a polyoxyethylene group, and a pH of about 3.0. It may be a powder obtained by lyophilizing a solution containing a buffer that maintains a pH of about 8.5.
  • the present disclosure provides a method for preparing the above-described formulation fresh, comprising: (i) powder of emlicasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof (for example, a lyophilized powder), and (ii) the powder comprises a nonionic surfactant comprising polyoxyethylene groups and a buffer to maintain the pH at about 3.0 to about 8.5. Reconstituting with a reconstituting medium.
  • the pH that may be employed here may be similar to the preferred values of the pH of the buffer described elsewhere herein, for example, a pH of about 4.0 to about 7.0 (eg, about 4.0. 0, about 4.5, about 5.0, about 5.5, about 6.0, about 6.5, about 7.0, etc.).
  • the pH at the time of freeze-drying (the solution immediately before freeze-drying) and the pH of the reconstitution medium may be different, and the pH at the time of freeze-drying is acidic on the viewpoint of stability (pH about 3.5 to about 5.5). 5, preferably about 4.5) and upon reconstitution at a neutral pH (about 4.0 to about 8.0, preferably about 6.0) suitable for solubility and / or administration. There may be.
  • the present disclosure is a solution for reconstituting a lyophilized powder of emlicasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein the composition comprises: Provide a solution comprising: i) a solvent; (ii) a nonionic surfactant containing polyoxyethylene groups; and (iii) a buffer that maintains a pH of about 3.0 to about 8.5.
  • the solvent is selected from the group consisting of purified water, saline, or any combination thereof.
  • the pH that may be employed here may be similar to the preferred values of the pH of the buffer described elsewhere herein, for example, a pH of about 4.0 to about 7.0 (eg, about 4.0. 0, about 4.5, about 5.0, about 5.5, about 6.0, about 6.5, about 7.0, etc.).
  • a pH close to the tear may be preferred, so the pH that may be employed may be near neutral (eg, pH about 6.0 to about 8.0).
  • the pH at the time of freeze-drying (the solution immediately before freeze-drying) and the pH of the reconstitution medium may be different, and the pH at the time of freeze-drying is acidic on the viewpoint of stability (pH about 3.5 to about 5.5). 5, preferably about 4.5) and upon reconstitution at a neutral pH (about 4.0 to about 8.0, preferably about 6.0) suitable for solubility and / or administration. There may be.
  • the present disclosure is a solution for dissolving crystals of emlicasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, or a powder thereof, wherein the composition comprises: Provide a solution comprising: i) a solvent; (ii) a nonionic surfactant containing polyoxyethylene groups; and (iii) a buffer that maintains a pH of about 3.0 to about 8.5.
  • the pH that may be employed here may be similar to the preferred values of the pH of the buffer described elsewhere herein, for example, a pH of about 4.0 to about 7.0 (eg, about 4.0.
  • a pH close to the tear may be preferred, so the pH that may be employed may be near neutral (eg, pH about 6.0 to about 8.0).
  • the pH at the time of freeze-drying (the solution immediately before freeze-drying) and the pH of the solution for dissolution may be different, and the pH at the time of freeze-drying is preferably acidic (pH of about 3.5 to about 5.5) from the viewpoint of stability. And preferably about 4.5) upon dissolution and at a neutral pH suitable for dissolution and / or administration (about 4.0 to about 8.0, preferably about 6.0). Is also good.
  • the solvent is selected from the group consisting of purified water, saline, or any combination thereof.
  • the solution of the present disclosure may further contain an agent such as a preservative, a stabilizer, an isotonic agent, and a pH adjuster, if necessary.
  • an agent such as a preservative, a stabilizer, an isotonic agent, and a pH adjuster, if necessary.
  • a method of treating or preventing a corneal endothelial condition, disorder or disease comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a formulation of the present disclosure.
  • the one or more embodiments and / or features described above may be appropriately adopted in aspects of the present disclosure.
  • the present invention provides a disease, disorder treatable and / or preventable by emuricasan in a subject, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a formulation comprising emuricasan.
  • a method for treating and / or treating a condition is provided.
  • the formulation comprises: i) emuricasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and (ii) a nonionic surfactant containing a polyoxyethylene group, and (iii) a buffer that maintains the pH at about 3.0 to about 8.5.
  • the term "disease, disorder or condition that can be treated and / or prevented by emricasan” includes any disease, disorder or condition that can be treated and / or prevented by emricasan, such as cancer, fuchs, and the like. Corneal dystrophy and the like can be mentioned. This method is described in one or more sections of (formulation), (storage method), (composition for fresh preparation), (kit), (preparation method), (reconstitution solution) and (dissolution solution). Any of the features described above can be applied singly or in combination.
  • the disclosure provides a method for treating and / or treating a disease, disorder or condition that can be treated and / or prevented by emricasan in a subject.
  • the method comprises the steps of: a) reconstituting a powdered composition comprising emricasan or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof with a reconstitution medium; and b) reconstituting the composition.
  • the method of the present disclosure may be performed using a kit provided in the present disclosure.
  • the formulations of the present disclosure may or may not be made fresh.
  • Example 1 Influence of Surfactant and pH Value on Solubility of Emlikasan Emlikasan is poorly soluble and cannot be dissolved in physiological saline, phosphate buffer, purified water, and the like at a concentration to be used as eye drops. Then, it was tested whether various surfactants can be used to dissolve emlicasan.
  • emurikasan a concentration of 10 ⁇ mol / L which showed pharmacological activity in an in vitro test using immortalized cells of Fuchs corneal endothelial dystrophy (iFECD) (WO 2017/11094) was used. 10 mmol / L, which is twice as large.
  • Emulikasan powder (Chemscene) was accurately measured at a target concentration of 28 mg with an electronic balance (AUW220D, SHIMADZU) and transferred to a glass test tube. 100 ⁇ l of 99% ethanol was added and dissolved therein. Vortex thoroughly to ensure complete dissolution.
  • polysorbate 80 (Tween 80: Polysorbate 80, NIKKOL) which is a nonionic surfactant containing a polyoxyethylene group
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 HCO-60: Polyoxyethylene Hydrogenated Caster Oil 60, NIKKOL
  • Polyethylene glycol 40 MYS-40: Polyethylene Glycol Monostearate 40, NIKKOL
  • PBS Phosphate buffered saline
  • Example 2 Influence of various surfactants on emulikasan solubility at low pH values Since emuricasan is expected to degrade under basic conditions, it was tested for solubility at pH below pH 7.0.
  • Example 1 the target dissolution concentration of emlicasan was set to 10 mmol / L. Exactly 28 mg of emlicasan was measured with an electronic balance (AUW220D, SHIMADZU) and transferred to a glass test tube. 100 ⁇ l of 99% ethanol was added and dissolved therein. Vortex thoroughly to ensure complete dissolution.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil 100 NIKKOL
  • a polyoxyethylene hydrogenated castor oil 100 NIKKOL
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 HCO-60: Polyoxyethylene
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40 HCO-40: polyoxyethylene Hydrogenated castor oil 40, NIKKOL
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20 HCO-20: polyoxyethylene Hydrogenated castor oil 20, NIKKOL
  • Polyoxyethyl Ren castor oil 35 CO-35: Polyoxyethylene Castor Oil 35, NIKKOL
  • polyethylene glycol monostearate 40 MYS-40: Polyethylene Glycol Monostearate 40, NIKOL
  • polyoxyethylene polyoxypropylene glycol 407 Polyoxypropylene polyoxypropylene glycol 407.
  • PBS Phosphate buffered saline
  • FIG. 2 shows the results.
  • the solubility of emuricasan showed a similar tendency.
  • the final concentration of the surfactant was 0.5%, dissolution was confirmed at a final pH of 6.5 or more. Therefore, it became clear that the solubility of Emlikasan was easily affected by pH.
  • Example 3 Stability of emlicasan using HCO-60
  • emuricasan was solubilized in a specific pH range using a nonionic surfactant containing a polyoxyethylene group.
  • the stability of emlicasan in solution was tested.
  • Emulicasan was tested for stability when dissolved to a final concentration of 0.5% using HCO-60 as a surfactant.
  • Emricasan was accurately measured on a 500 mg electronic balance (AUW220D, SHIMADZU) and transferred to a glass test tube. 2 ml of 99% ethanol was added and dissolved therein. Vortex thoroughly to ensure complete dissolution.
  • a polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (HCO-60: Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 60, NIKKOL) as a surfactant was added to a final concentration of 0.5%, and the mixture was sufficiently stirred. Thereafter, ethanol was distilled off with a nitrogen stream.
  • High Performance Liquid Chromatography (High Performance Liquid) (Chromatography: HPLC, Shimadzu Corporation) to examine the stability of this sample.
  • HPLC conditions were as follows: acetonitrile containing 0.05% trifluoroacetic acid in a mobile phase and water were used at a ratio of 60:40, and the temperature of a VR-ODS column (4.6 ⁇ 150 mm, Shimadzu Corporation) was set to 40 ° C.
  • the flow rate was 1.0 ml / min
  • the detection wavelength was 254 nm
  • the injection volume was 10 ⁇ l
  • the detection time was 10 minutes.
  • the stability was evaluated over time by comparing the results of HPLC measurement immediately after preparation with 100% and the results after 2 weeks and 4 weeks.
  • the conditions of pH 7, pH 6.5 and pH 6 were prepared and examined in the same manner as described above.
  • Example 4 Stability of emlicasan using Tween 80
  • Stability was tested when emricasan was dissolved to a final concentration of 0.5% using Tween 80 as a surfactant.
  • Emricasan was accurately measured on a 500 mg electronic balance (AUW220D, SHIMADZU) and transferred to a glass test tube. 2 ml of 99% ethanol was added and dissolved therein. Vortex thoroughly to ensure complete dissolution.
  • Polysorbate 80 Teween80: Polysorbate 80, NIKKOL
  • a surfactant was added to a final concentration of 0.5%, and the mixture was sufficiently stirred. Thereafter, ethanol was distilled off with a nitrogen stream.
  • HPLC High Performance Liquid Chromatography: HPLC, Shimadzu Corporation.
  • HPLC conditions were as follows: acetonitrile containing 0.05% trifluoroacetic acid in a mobile phase and water were used at a ratio of 60:40, and the temperature of a VR-ODS column (4.6 ⁇ 150 mm, Shimadzu Corporation) was set to 40 ° C.
  • the flow rate was 1.0 ml / min
  • the detection wavelength was 254 nm
  • the injection volume was 10 ⁇ l
  • the detection time was 10 minutes. This time, the result of HPLC measurement immediately after preparation was taken as 100%, and the results after 2 weeks and after 4 weeks were compared and examined over time.
  • the conditions of pH 7, pH 6.5 and pH 6 were prepared and examined in the same manner as described above.
  • FIG. 4 shows the results. Under the condition of 4 ° C., the amount of emuricasan which was not decomposed was not less than 90% in 4 weeks. However, under 25 ° C. and 37 ° C. conditions, the degradation of emricasan was observed, and at 25 ° C. and 37 ° C., it was suggested that emuricasan might be unstable in solution (data not shown) and the pH was high. The lower the result, the lower the stability. These results had the same tendency as the result using HCO-60 (Example 3), but Tween 80 showed a somewhat stable tendency as compared with HCO-60.
  • Example 5 Examination of stability under acidic region
  • the stability of emlicasan which is an acidic compound
  • the emulicasan takes a molecular form to improve the intraocular transfer. It is expected that internalization will decrease. Therefore, the stability of Emlikasan under acidic conditions was examined.
  • Emlicasan was accurately measured on a 45 mg electronic balance (AUW220D, SHIMADZU) and transferred to a glass test tube. 0.9 ml of 99% ethanol was added and dissolved therein. Vortex thoroughly to ensure complete dissolution. Polysorbate 80 (Tween 80: Polysorbate # 80, NIKKOL) as a surfactant was added to a final concentration of 0.5% and stirred sufficiently. Thereafter, ethanol was distilled off with a nitrogen stream. To adjust the osmotic pressure, concentrated glycerin was added to this solution to a final concentration of 1%.
  • Phosphate buffer Phosphate buffered saline: PBS
  • PBS Phosphate buffered saline
  • the solution was sufficiently stirred, and 20 ml was collected and filtered through a 0.22 ⁇ m GV filter (Merck Millipore). The first 5 ml of the filtrate were discarded and the next 15 ml were collected.
  • the filtrate was divided into 5 ml glass test tubes for 4 ° C., 25 ° C., and 37 ° C., protected from light with parafilm and aluminum foil, and stored at each temperature condition. The stability of this sample was examined by high performance liquid chromatography (High Performance Liquid Liquid Chromatography: HPLC, Shimadzu Corporation).
  • HPLC conditions were as follows: acetonitrile containing 0.05% trifluoroacetic acid in a mobile phase and water were used at a ratio of 60:40, and the temperature of a VR-ODS column (4.6 ⁇ 150 mm, Shimadzu Corporation) was set to 40 ° C.
  • the flow rate was 1.0 ml / min
  • the detection wavelength was 254 nm
  • the injection volume was 10 ⁇ l
  • the detection time was 10 minutes. This time, the result of HPLC measurement immediately after preparation was taken as 100%, and the results after 2 weeks and after 4 weeks were compared and examined over time.
  • pH 4.5 conditions were prepared and examined in the same manner as described above.
  • FIG. 5 shows the results.
  • emuricasan dissolved at both pH 4.5 and pH 5.5.
  • pH 5.5 the amount of emuricasan present without decomposition in 25 weeks at 25 ° C. was less than 90%, but did not fall below 50% even after 4 weeks.
  • pH 4.5 the emuricasan, which was not decomposed in 2 weeks at 25 ° C., did not fall below 90%.
  • emlicasan showed decomposition at pH 4.5 and pH 5.5, suggesting that it may be unstable even under low pH conditions. Therefore, the stability was good at pH 4.5 as compared with other pH.
  • Example 6 Lyophilization test of emulikasan ophthalmic solution
  • emuricasan ophthalmic solution may be degraded when stored at room temperature for a long period of time in a pH range of 6 or more.
  • the development of long-term stabilization techniques for the preparation of emricasan as eye drops has advantages in clinical use. Therefore, the development of a freeze-dried preparation was studied.
  • Emlicasan was accurately measured on a 7 mg electronic balance (AUW220D, SHIMADZU) and transferred to a glass test tube. 140 ⁇ l of 99% ethanol was added and dissolved therein. Vortex thoroughly to ensure complete dissolution. Polysorbate 80 (Tween80: Polysorbate 80, NIKKOL) as a surfactant was added to a final concentration of 0.5%, and the mixture was sufficiently stirred. Thereafter, ethanol was distilled off with a nitrogen stream.
  • D-mannitol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) is dissolved in phosphate buffered saline (PBS) to a final concentration of 4.5%, adjusted to pH 4.5, and added to a total volume of 7 ml. did.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the solution was allowed to stir well and stored in a -83 ° C freezer for one day. After freezing, the water was completely removed by a freeze dryer (FDU-1200, Tokyo Rikakikai Co., Ltd.) over 12 hours.
  • the first 4 ml of the filtrate was discarded, and the next 8 ml was collected, divided into glass test tubes for initial values of 4 ° C., 25 ° C., and 37 ° C., and stored in a freezer at ⁇ 83 ° C. for one day. After freezing, the water was completely removed by a freeze dryer (FDU-1200, Tokyo Rikakikai Co., Ltd.) over 12 hours. The lyophilized powder was stored at each temperature condition, protected from light with parafilm and aluminum foil. The stability of this sample was examined by high performance liquid chromatography (High Performance Liquid Chromatography: HPLC, Shimadzu Corporation).
  • HPLC conditions were as follows: acetonitrile containing 0.05% trifluoroacetic acid in a mobile phase and water were used at a ratio of 60:40, and the temperature of a VR-ODS column (4.6 ⁇ 150 mm, Shimadzu Corporation) was set to 40 ° C.
  • the flow rate was 1.0 ml / min
  • the detection wavelength was 254 nm
  • the injection volume was 10 ⁇ l
  • the detection time was 10 minutes. This time, the result of HPLC measurement immediately after preparation was taken as 100%, and the results after two weeks were compared and examined over time.
  • emulikasan ophthalmic solution in a lyophilized formulation can be formulated as a formulation.
  • Example 8 Preparation example of ophthalmic solution
  • the ophthalmic solution is provided as lyophilized emricasan and a solvent for reconstitution thereof.
  • Emricasan ophthalmic solution is prepared by mixing emlicasan, which has been freeze-dried immediately before use, with a reconstituting solvent in an ophthalmic container. After the preparation of emulikasan ophthalmic solution, it can be stored at room temperature for 2 weeks, for example.
  • a solvent for reconstitution a 0.2% phosphate buffered ophthalmic base adjusted to pH 4.5 is used.
  • the reconstitution solvent may include physiological saline and may further include a preservative.
  • Example 9 in vivo test
  • a mouse having a type 8 collagen mutation is used as a Fuchs corneal endothelial dystrophy model mouse (Col8a2 Q455K / Q455K ).
  • the severity of Fuchs corneal endothelial dystrophy is graded from the corneal endothelium image before the eye drop test, and a 20 to 24 week old Fuchs corneal endothelial dystrophy model mouse having the same symptoms is used.
  • Emuricasan ophthalmic solution (0.1% (pH 4.5), 0.5% (pH 7.0) prepared by dissolving lyophilized emurikasan with a phosphate buffer was applied to 45 mice every morning and evening.
  • Two drops of 2 ⁇ l are applied to the left and right eyes twice.
  • a phosphate buffer of pH 4.5 or pH 7.0 is used as a control.
  • the instillation period is three months, during which the experimenter conducts the experiment in blind condition with respect to Emlikasan ophthalmic solution and control ophthalmic solution.
  • the corneal endothelium image is observed with a contact type corneal endothelium specular to perform grading. Every four weeks after the start of the eye drop test, the corneal endothelium image of the mouse is observed using a contact type corneal endothelium specular to evaluate the usefulness of Emlikasan ophthalmic solution.
  • Emuricasan is expected to have a therapeutic effect on corneal endothelial damage, and provides a technique that can be used particularly in the technical field related to ophthalmic preparations.

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Abstract

本開示は、エムリカサンの可溶性および／または安定性が改善された製剤を提供する。一態様において、本開示は、（ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物と、（ｉｉ）ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と、（ｉｉｉ）ｐＨを約４．５～約８．５に維持する緩衝剤とを含む製剤を提供する。また、本開示は、このような製剤を用時調製するための粉末形態の組成物も提供する。

Description

エムリカサンを含む製剤
　本開示は、有効成分としてエムリカサンまたはその誘導体を含有する製剤に関する。
　エムリカサンは汎カスパーゼ阻害剤として知られておりアポトーシス抑制等の効果を有する。エムリカサンは、エタノールやDMSO等の有機溶媒には良く溶けるが、水には溶けにくく、点眼剤等の水に溶かして使用される製剤としては用いられにくい。しかしながら、様々な疾患に対する製剤としての有効性は期待されている。例として、角膜内皮細胞を障害する疾患の一つであるフックス角膜内皮ジストロフィ(Fuchs　Endothelial　Corneal　Dystrophy：FECD)が挙げられる。FECDは、角膜内皮細胞が進行的に減少する疾患で、進行すると失明に至る。現在のFECDに対する唯一の治療法は、角膜移植のみであるが手術侵襲やドナー不足の問題から新規治療法の開発が望まれている。エムリカサンはin　vitroにおいてこの疾患に対する有効性を示している（特許文献１）。これらのことを踏まえると、エムリカサンの水溶性製剤に対する需要は大きい。
国際公開第２０１７／１１００９４号
　本発明者らは、薬効が期待できる濃度のエムリカサンまたはその誘導体が溶液中（特に水溶液中）で可溶化する条件を見出した。さらに、本発明者らは、エムリカサンまたはその誘導体が溶液中（特に水溶液中）で安定化する条件も見出した。具体的には、本発明者らは、エムリカサンまたはその誘導体は、製剤における可溶化剤（例えば、界面活性化剤）およびｐＨ条件を調節することによって、エムリカサンまたはその誘導体の溶液中の可溶性および／または安定性が最適化されることを見出した。
　したがって、本開示は、例えば、以下を提供する。
（項目１）（ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物と
（ｉｉ）ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
（ｉｉｉ）ｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤と
を含む製剤。
（項目２）前記緩衝剤がｐＨを約３．５～約８．０に維持する、項目１に記載の製剤。
（項目３）前記緩衝剤がｐＨを約４．０～約７．０に維持する、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
（項目４）前記緩衝剤がｐＨを約４．５～約６．５に維持する、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
（項目５）前記界面活性剤が、約０．０５重量％～約５重量％で前記製剤中に存在する、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
（項目６）前記界面活性剤が、約０．１重量％～約４重量％で前記製剤中に存在する、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
（項目７）前記ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレン共重合体からなる群から選択される、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
（項目８）前記ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤が、ＨＣＯ－２０、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、ＨＣＯ－１００、ＣＯ－３５、ＭＹＳ－４０、Ｔｗｅｅｎ８０、およびポロキサマー４０７からなる群から選択される、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
（項目９）前記エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物が、約０．０５重量％～約５重量％で前記製剤中に存在する、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１０）前記エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物が、約０．１重量％～約１重量％で前記製剤中に存在する、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１１）エムリカサンを含む製剤であって、該製剤は、
（ｉ）約０．１重量％～約１重量％で前記製剤中に存在するエムリカサンと
（ｉｉ）ＨＣＯ－２０、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、ＨＣＯ－１００、ＣＯ－３５、ＭＹＳ－４０、Ｔｗｅｅｎ８０、およびポロキサマー４０７からなる群から選択される界面活性剤であって、約０．１重量％～約４重量％で該製剤中に存在する界面活性剤と
（ｉｉｉ）ｐＨを約３．０～約８．０に維持する緩衝剤と
を含む製剤。
（項目１２）エムリカサンを含む製剤であって、該製剤は、
（ｉ）約０．１重量％～約１重量％で該製剤中に存在するエムリカサンと
（ｉｉ）約０．１重量％～約４重量％で該製剤中に存在するＨＣＯ－６０と
（ｉｉｉ）ｐＨを約４．０～約７．０に維持する緩衝剤と
を含む製剤。
（項目１３）エムリカサンを含む製剤であって、該製剤は、
（ｉ）約０．１重量％～約１重量％で該製剤中に存在するエムリカサンと
（ｉｉ）約０．１重量％～約４重量％で該製剤中に存在するＴｗｅｅｎ８０と
（ｉｉｉ）ｐＨを約４．０～約７．０に維持する緩衝剤と
を含む製剤。
（項目１４）前記製剤が、必要に応じて、糖類をさらに含む、上記項目に記載の製剤。
（項目１５）前記糖類が、マンニトール、ショ糖およびトレハロースからなる群から選択される、上記項目に記載の製剤。
（項目１６）前記製剤が、眼科用製剤である、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１７）前記製剤が、角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防するための製剤である、項目１６に記載の製剤。
（項目１８）前記製剤が点眼用製剤または前房内への注射のための製剤である、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１９）前記製剤が水溶液である、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
（項目２０）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物を含む、上記項目のいずれか一項に記載の製剤を用時調製するための組成物であって、該組成物は、粉末形態であり、再構成用媒体により再構成されることを特徴とする、組成物。
（項目２１）前記組成物は、
（ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物と
（ｉｉ）ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
（ｉｉｉ）ｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤と
を含む、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２２）前記再構成用媒体は、精製水、生理食塩水、緩衝液またはこれらの任意の組み合わせを含む、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２３）前記再構成用媒体は、さらに防腐剤、安定化剤および等張化剤からなる群より選択される少なくとも一つを含む、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２４）前記粉末形態は、凍結乾燥粉末形態である、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２５）前記再構成用媒体はポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤を含む、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２６）前記再構成用媒体はｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤を含む、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２７）前記再構成用媒体が、必要に応じて、糖類をさらに含む、上記項目に記載の組成物。
（項目２８）前記糖類が、マンニトール、ショ糖およびトレハロースからなる群から選択される、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２９）上記項目のいずれか一項に記載の製剤を用時調製するためのキットであって、該キットは、
（ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤を含む粉末と
（ｉｉ）再構成用溶媒と
を含む、キット。
（項目３０）前記粉末は、エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤を含む溶液を凍結乾燥して得られた粉末である、上記項目のいずれか一項に記載のキット。
（項目３１）前記再構成用媒体は、精製水、生理食塩水、緩衝液またはこれらの任意の組み合わせを含む、上記項目のいずれか一項に記載のキット。
（項目３２）前記再構成用媒体は、さらに防腐剤、安定化剤および等張化剤からなる群より選択される少なくとも一つを含む、上記項目のいずれか一項に記載のキット。
（項目３３）上記項目のいずれか一項に記載の製剤を用時調製するためのキットであって、該キットは、
（ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の粉末と
（ｉｉ）必要に応じて、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
（ｉｉｉ）必要に応じて、ｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤と
を含む、キット。
（項目３４）上記項目のいずれか一項に記載の製剤を用時調製するためのキットであって、該キットは、
（ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の粉末と
（ｉｉ）ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤を含む再構成用媒体と
を含む、キット。
（項目３５）前記粉末が、凍結乾燥粉末である、上記項目のいずれか一項に記載のキット。
（項目３６）前記再構成用媒体が、必要に応じて、糖類をさらに含む、上記項目のいずれか一項に記載のキット。
（項目３７）前記糖類が、マンニトール、ショ糖およびトレハロースからなる群から選択される、上記項目のいずれか一項に記載のキット。
（項目３８）上記項目のいずれか一項に記載の製剤を用時調製するための方法であって、
（ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤を含む粉末を提供するステップと
（ｉｉ）該粉末を、再構成用媒体により再構成するステップと
を含む方法。
（項目３９）前記粉末は、エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤を含む溶液を凍結乾燥して得られた粉末である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）前記再構成用媒体は、精製水、生理食塩水、緩衝液またはこれらの任意の組み合わせを含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）前記再構成用媒体は、さらに防腐剤、安定化剤および等張化剤からなる群より選択される少なくとも一つを含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）上記項目のいずれか一項に記載の製剤を用時調製するための方法であって、
（ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の粉末を提供するステップと
（ｉｉ）該粉末を、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびｐＨを約６．０～約８．５に維持する緩衝剤を含む再構成用媒体により再構成するステップと
を含む方法。
（項目４３）前記粉末が、凍結乾燥粉末である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）前記再構成用溶媒が、必要に応じて、糖類をさらに含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）前記糖類が、マンニトール、ショ糖およびトレハロースからなる群から選択される、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の凍結乾燥粉末を再構成するための、あるいはエムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の結晶またはその粉末を溶解するための媒体または溶液であって、該媒体または溶液は、
（ｉ）溶媒と
（ｉｉ）ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
（ｉｉｉ）ｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤と
を含む媒体または溶液。
（項目４７）前記媒体または溶液が、必要に応じて、糖類をさらに含む、上記項目のいずれか一項に記載の媒体または溶液。
（項目４８）前記糖類が、マンニトール、ショ糖およびトレハロースからなる群から選択される、上記項目のいずれか一項に記載の媒体または溶液。
（項目４９）エムリカサンを含む製剤の有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、該被験体におけるエムリカサンによって治療および／または予防し得る疾患、障害または症状の治療および／または治療するため方法であって、該製剤は、
（ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物と
（ｉｉ）ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
（ｉｉｉ）ｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤と
を含む、
方法。
（項目５０）項目２～１９の１つまたは複数に記載の特徴をさらに含む項目４９に記載の方法。
（項目５１）被験体におけるエムリカサンによって治療および／または予防し得る疾患、障害または症状の治療および／または治療するため方法であって、該方法は
ａ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物を含む粉末形態の組成物を、再構成用媒体により再構成する工程と、
ｂ）該再構成によって調製されたエムリカサンを含む製剤の有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する工程を
包含し、
該製剤は、
（ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物と
（ｉｉ）ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
（ｉｉｉ）ｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤と
を含む、
方法。
（項目５２）項目２１～２８の１つまたは複数に記載の特徴をさらに含む項目５１に記載の方法。
（項目５３）前記用時調製は、項目２９～３７のいずれかまたは複数の記載の特徴を有するキットを用いて行われる、項目５１または５２に記載の方法。
（項目５４）前記用時調製は、項目３８～４５のいずれかまたは複数に記載の特徴を有する工程によって実施される、項目５１～５３のいずれかに記載の方法。
（項目５５）エムリカサンによって治療および／または予防し得る疾患、障害または症状の治療および／または治療するための製剤であって、該製剤は、
（ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物と
（ｉｉ）ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
（ｉｉｉ）ｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤と
を含む、
製剤。
（項目５６）項目２～１９の１つまたは複数に記載の特徴をさらに含む項目５５に記載の製剤。
　本開示において、上記１または複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供されうることが意図される。本開示のなおさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。
　本開示の製剤は、特定の条件を有しており、エムリカサンまたはその誘導体の製剤中の可溶性および／または安定性を最適化することができる。
図１は、種々のｐＨにおける界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ８０、ＨＣＯ－６０、ＭＹＳ－４０）のエムリカサンの溶解性に対する影響を示す。 図２は、低ｐＨにおける界面活性剤（ＨＣＯ－１００、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－２０、ＨＣＯ－２０、ＭＹＳ－４０、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７）のエムリカサンの溶解性に対する影響を示す。 図３は、ＨＣＯ－６０を用いたエムリカサンの安定性のグラフを示す。縦軸は、エムリカサン溶液を調製した直後のエムリカサン量を１００とした場合のエムリカサンの残存量の割合を示し、横軸は、エムリカサン溶液の調製後の保存期間を示す。保存はそれぞれ、４℃で行い、エムリカサン溶液は、ｐＨは、ｐＨ６、ｐＨ６．５、ｐＨ７およびｐＨ８となるようにそれぞれ調製した。 図４は、Ｔｗｅｅｎ８０を用いたエムリカサンの安定性のグラフを示す。縦軸は、エムリカサン溶液を調製した直後のエムリカサン量を１００とした場合のエムリカサンの残存量の割合を示し、横軸は、エムリカサン溶液の調製後の保存期間を示す。保存はそれぞれ、４℃で行い、エムリカサン溶液は、ｐＨは、ｐＨ６、ｐＨ６．５、ｐＨ７およびｐＨ８となるようにそれぞれ調製した。 図５は、酸性領域下でのＴｗｅｅｎ８０を用いたエムリカサンの安定性のグラフを示す。縦軸は、エムリカサン溶液を調製した直後のエムリカサン量を１００とした場合のエムリカサンの残存量の割合を示し、横軸は、エムリカサン溶液の調製後の保存期間を示す。保存はそれぞれ、４℃および２５℃で行い、エムリカサン溶液は、ｐＨは、ｐＨ４．５およびｐＨ５．５となるようにそれぞれ調製した。 図６は、エムリカサン点眼液の凍結乾燥試験の結果を示す。左の写真は、エムリカサン点眼液の凍結乾燥物を示し、右の写真は、エムリカサン点眼液の凍結乾燥物を水で溶解した溶液を示している。 図７は、エムリカサン点眼液の凍結乾燥粉末の安定性のグラフを示す。縦軸は、エムリカサン溶液を調製した直後のエムリカサン量を１００とした場合のエムリカサンの残存量の割合を示し、横軸は、エムリカサン溶液の調製後の保存期間を示す。保存はそれぞれ、４℃、２５℃および３７℃で行った。
　以下、本開示を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　（定義）
　本明細書において、「約」とは、後に続く値の±１０％を意味する。
　本明細書において「カスパーゼ」とは、システインを活性中心に持ち、アスパラギン酸のＣ末端側でペプチド結合を加水分解するエンドペプチダーゼの総称である。カスパーゼは、サイトカイン（インターロイキン１β等）のプロセッシングに機能しており、プログラム細胞死の実行や炎症反応に関与していることが知られている。すべてのカスパーゼは酵素前駆体として翻訳され、活性化は自分自身、または他のカスパーゼによる分解によって活性化され、カスケードの形式で機能する。カスパーゼは、発見された順に番号が付けられており、現在に至るまで哺乳類においてカスパーゼ１からカスパーゼ１４までが知られている。ヒトの細胞においては１０種類程度発見されている。例えば、カスパーゼ１はサイトカインのプロセシングによる炎症誘導に機能し、カスパーゼ３はプログラム細胞死の実行に直接関与し、カスパーゼ８はカスケードの上流に位置しプログラム細胞死のシグナル伝達を担っている。
　本明細書において、「カスパーゼ阻害剤」とは、任意のカスパーゼのシグナル伝達を阻害する任意の薬剤をいう。したがって、カスパーゼ阻害剤は、カスパーゼファミリーのうちのいずれか１つまたは複数を阻害することができる化合物である。エムリカサンは、すべてのカスパーゼを阻害することができる汎（ｐａｎ）カスパーゼ阻害剤である。
　本明細書において「ｉＦＥＣＤ」（ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚｅｄ　Ｆｕｃｈｓ’　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｏｒｎｅａｌ　ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）は、フックス角膜内皮ジストロフィの不死化細胞の略称である。
　本明細書において「ＨＣＥＣ」（ｈｕｍａｎ　ｃｏｒｎｅａｌ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ）とは、ヒト角膜内皮細胞の略称である。「ｉＨＣＥＣ」は、不死化（ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚｅｄ）ヒト角膜内皮細胞の略称である。
　本明細書において、「誘導体」とは、そのコア構造が親化合物のそれと同じかまたはよく似ているが、異なる官能基または付加的な官能基などの化学的修飾を有するような化合物を指す。誘導体は、親化合物と同一または類似の生物学的活性を有する。
　本明細書において、「薬学的に許容され得る塩」とは、比較的非毒性の、本開示の化合物の塩（例えば、酸性塩、塩基性塩など）をいう。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に一時的に、またはその遊離塩基型で精製された化合物を適切な有機もしくは無機の酸と別々に反応させること、およびそのように形成された塩を単離することによって調製することができる。
　本開示の化合物の薬学的に許容され得る塩基性塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
　本開示の化合物の薬学的に許容され得る酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
　本明細書において、「溶媒和物」とは、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば有機溶媒との溶媒和物（例えば、アルコール（エタノールなど）和物）、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。水和物としては、１水和物、２水和物等を挙げることができる。
　本明細書において、「界面活性剤」とは、分子内に親水性部分と疎水性部分とを有し、液体に溶解して表面張力を著しく低下させる作用を有する物質をいう。本明細書において、「非イオン性界面活性剤」とは、水に溶解したときに電離してイオンにならない界面活性剤をいう。「ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤」としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において、「ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油」は、硬化（水素添加された）ヒマシ油に、ポリオキシエチレンが付加重合した化合物を指し、以下の構造を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
式中、ｌ、ｍ、ｎ、ｘ、ｙおよびｚの合計は、通常５～１２０であるがこれらに限定されない。例えば、ｌ、ｍ、ｎ、ｘ、ｙおよびｚの合計が２０であるポリエチレン硬化ヒマシ油をポリエチレン硬化ヒマシ油－２０（ＨＣＯ－２０）という。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、例えば、ＨＣＯ－２０、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において、「ポリオキシエチレンヒマシ油」とは、硬化（水素添加）されていないヒマシ油にポリオキシエチレンが付加重合した化合物を指す。例えば、ＣＯ－３、ＣＯ－１０、およびＣＯ－３５が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「ポリオキシエチレン脂肪酸エステル」とは、下記の構造：
ＲＣＯＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ
を有するものをいう。式中、Ｒは、炭素数が通常１２～１８のアルキル基もしくは炭素数が通常１２～１８のアルケニル基であり、当該アルキル基およびアルケニル基は直鎖または分岐鎖であってもよく、ｎは通常１０～７０であるが、これらに限定されない。具体的には、例えば、モノラウリン酸ポリエチレングリコール１０（ＭＹＬ－１０；ｎ＝１０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール１０（ＭＹＳ－１０；ｎ＝１０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５（ＭＹＳ－２５；ｎ＝２５）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４０（ＭＹＳ－４０；ｎ＝４０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール５５（ＭＹＳ－５５；ｎ＝５５）が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル」とは、以下の構
造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
を有するものをいう。式中、Ｒは、炭素数が通常１２～１８のアルキル基、炭素数が通常１２～１８のアルケニル基または炭素数が通常１２～１８のアルキニル基であり、当該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は直鎖又は分岐鎖であってもよく、ｋ、ｌ、ｍ及びｎの合計は通常２０であるが、これらに限定されない。具体的には、例えば、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート）（Ｔｗｅｅｎ８０とも称される）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート）（Ｔｗｅｅｎ６０とも称される）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート）（Ｔｗｅｅｎ４０とも称される）、ポリオキシエチレンモノラウリレート、ポリエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５（ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート）（Ｔｗｅｅｎ６５とも称される）が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において、「ポロキサマー」とは、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体をいい、一般に分子量が約２０００～約１５，０００ダルトンの範囲であり、以下の一般式を有する
ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨ
（式中、特定のグレードに応じて、ａは約１０～約１５０であり、ポリオキシエチレンの繰り返し単位のブロック（以下、ＰＥＯ部分と呼ぶ）を表し、ｂは約２０～約６０であり、ポリオキシプロピレンの繰り返し単位のブロック（以下、ＰＰＯ部分と呼ぶ）を表す。）。具体的なポロキサマーとしては、例えば、表１に示されるポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ　Ｆ６８）、ポロキサマー２３７（ＰＬＵＲＯＮＩＣ　Ｆ８７）、ポロキサマー３３８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ　Ｆ１０８）、ポロキサマー４０７（ＰＬＵＲＯＮＩＣ　Ｆ１２７）、およびそれらのポロキサマーの混合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　本明細書において、「緩衝剤」とは、ある溶液に添加された場合、その溶液が、所定のｐＨからほとんどまたは全く変化させない能力を示す１種もしくは複数種の化合物、またはその化合物が溶解した水溶液をいう。緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、アミノカルボン酸緩衝剤、トロメタモールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において、「角膜内皮の症状、障害または疾患」とは、角膜内皮において生じる任意の症状、障害または疾患をいう。例えば、角膜内皮の症状、障害または疾患としては、フックス角膜内皮ジストロフィ、角膜移植後障害、角膜内皮炎、外傷、眼科手術後の障害、眼科レーザー手術後の障害、加齢、後部多形性角膜ジストロフィ（ＰＰＤ：ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｕｓ　ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、先天性遺伝性角膜内皮ジストロフィ（ＣＨＥＤ：ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ　ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、および特発性角膜内皮障害等が挙げられるがそれらに限定されない。
　本明細書において、「用時調製」とは、エムリカサンを被験体に投与する直前に、エムリカサンを含む凍結乾燥粉末を、再構成用媒体（例えば、精製水、生理食塩水、または他の成分を含む再構成用の溶液等）に溶解して、エムリカサンを含む投与に適した製剤を調製することをいう。また、「用時調製」は、エムリカサンの投与毎にその投与直前に調製されることを指してもよく、製剤を調製した後、短期間（例えば、数日、数週間）、室温、冷所または冷蔵で保存して使用する場合の最初の投与の直前の製剤の調製を指してもよい。したがって、用時調製は、投与毎に使い切ることも、調製された製剤を短期間保存して繰り返し使用されることも企図される。本明細書において、用時調製用に調製された製剤を用時調製製剤という。
　本明細書において「被験体」とは、本開示の製剤の投与対象を指し、被験体としては、哺乳動物(例えば、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等)があげられるが、霊長類が好ましく、特にヒトが好ましい。
　本明細書において、「再構成」とは、凍結乾燥粉末などの乾燥粉末に水または溶液を添加することによって、乾燥状態を液体状態に戻すことをいう。
　本明細書において「再構成用媒体」とは、凍結乾燥粉末などの乾燥粉末に加えて液体状態にするための溶液をいい、精製水（例えば、滅菌精製水）、生理食塩水、緩衝剤、または薬学的に許容され得る再構成のための任意の無菌の溶液、あるいはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。上記に加えて、本開示において使用され得る再構成用媒体としては、緩衝剤、界面活性剤、防腐剤などを含む。防腐剤は、二次汚染を防止するために含まれ得る。再構成用媒体として含まれ得る界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤を挙げることができるが、これに限定されず、本明細書で開示された任意の界面活性剤を利用することができ、緩衝剤としては、本明細書において開示された任意の緩衝剤を用いることができるが、好ましくは例えば、ｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤を使用することができる。防腐剤としては、例えば、ベンザルコニウム塩化物、パラベン類、ソルビン酸塩、ベンジルアルコール、グルコン酸クロルヘキシジンなどの製剤（例えば、眼科用製剤）に汎用されているものが挙げられるが、これらに限定されない。再構成用媒体は、再構成溶液ともいう。あるいは、これらの用語は、省略して媒体または溶液ということもある。
　本明細書において、「キット」とは、通常２つ以上の区画に分けて、提供されるべき部分（例えば、検査薬、診断薬、治療薬、抗体、標識、説明書など）が提供されるユニットをいう。安定性等のため、混合されて提供されるべきでなく、使用直前に混合して使用することが好ましいような組成物の提供を目的とするときに、このキットの形態は好ましい。あるいは、溶液状態では不安定な化合物を提供する際、使用直前に凍結乾燥した粉末を適切な溶媒で溶解して用時調製する必要がある場合に、キットの形態が好ましい。そのようなキットは、好ましくは、提供される部分（例えば、検査薬、診断薬、治療薬）をどのように使用するか、あるいは、試薬をどのように処理すべきかを記載する指示書または説明書を備えていることが有利である。
　（好ましい実施形態の説明）
　以下に好ましい実施形態の説明を記載するが、この実施形態は本開示の例示であり、本開示の範囲はそのような好ましい実施形態に限定されないことが理解されるべきである。当業者はまた、以下のような好ましい実施例を参考にして、本開示の範囲内にある改変、変更などを容易に行うことができることが理解されるべきである。これらの実施形態について、当業者は適宜、任意の実施形態を組み合わせ得る。
　（製剤）
　一態様において、本開示は、（ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物と、（ｉｉ）ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と、（ｉｉｉ）ｐＨを約４．５～約８．５に維持する緩衝剤とを含む製剤を提供する。
　いくつかの実施形態において、緩衝剤は、ｐＨを約３．０～約８．５、約３．５～約８．０、約３．５～約７．５、約３．５～約７．０、約３．５～約６．５、約３．５～約６．０、約４．０～約７．０、約４．０～約６．５、約４．０～約６．０、約４．０～約５．５、約４．０～約５．０、約４．５～約５．０、約４．５～約５．５、約４．５～約６．０、約４．５～約６．５、約４．５～約７．０、約４．５～７．５、約４．５～８．０、約５．０～約５．５、約５．０～約６．０、約５．０～約６．５、約５．０～約７．０、約５．０～約７．５、約５．０～約７．５、約５．０～約８．０、約５．０～約８．５、約５．５～約６．０、約５．５～約６．５、約５．５～約７．０、約５．５～約７．５、約５．５～約８．０、約５．５～約８．５、約６．０～約６．５、約６．０～約７．０、約６．０～約７．５、約６．０～約８．０、約６．０～約８．５、約６．５～約７．０、約６．５～約７．５、約６．５～約８．０、約６．５～約８．５、約７．０～約７．５、約７．０～約８．０、約７．０～約８．５、約７．５～約８．０、約７．５～約８．５、または約８．０～約８．５に維持する緩衝剤であり得る。
　特定の実施形態では、緩衝剤は、約６．０～約８．０、約６．０～約７．０、または約６．０～約６．５に維持する緩衝剤であり得る。別の好ましい実施形態では、緩衝剤は、約３．５～約８．０、約４．０～約７．０、約４．０～約６．０、または、約４．５～約７．０に維持する緩衝剤である。具体的な実施形態において、緩衝剤は、ｐＨを約３．０、約３．５、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約７．０、約７．５、約８．０、または約８．５に維持する緩衝液であり得る。
　したがって、いくつかの実施形態において、本開示の製剤のｐＨは、約３．０～約８．５、約３．５～約８．０、約３．５～約７．５、約３．５～約７．０、約３．５～約６．５、約３．５～約６．０、約４．０～約７．０、約４．０～約６．５、約４．０～約６．０、約４．０～約５．５、約４．０～約５．０、約４．５～約５．０、約４．５～約５．５、約４．５～約６．０、約４．５～約６．５、約４．５～約７．０、約４．５～７．５、約４．５～８．０、約５．０～約５．５、約５．０～約６．０、約５．０～約６．５、約５．０～約７．０、約５．０～約７．５、約５．０～約７．５、約５．０～約８．０、約５．０～約８．５、約５．５～約６．０、約５．５～約６．５、約５．５～約７．０、約５．５～約７．５、約５．５～約８．０、約５．５～約８．５、約６．０～約６．５、約６．０～約７．０、約６．０～約７．５、約６．０～約８．０、約６．０～約８．５、約６．５～約７．０、約６．５～約７．５、約６．５～約８．０、約６．５～約８．５、約７．０～約７．５、約７．０～約８．０、約７．０～約８．５、約７．５～約８．０、約７．５～約８．５、または約８．０～約８．５であり得る。具体的な実施形態において、本開示の製剤のｐＨは、ｐＨを約３．０、約３．５、約４．０．約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約７．０、約７．５、約８．０、または約８．５であり得る。当業者であれば、本開示の製剤のｐＨを上記緩衝剤を用いて適宜調節することができる。
　最終的な製剤のｐＨが、上記ｐＨの範囲に包含される限り、異なる緩衝剤を組み合わせて使用してもよく、凍結乾燥時の溶液に含まれる緩衝剤（ある場合）と、再構成用溶媒に含まれる緩衝剤（ある場合）とが異なっていてもよく、凍結乾燥時の溶液または再構成用溶媒に複数の異なる緩衝剤が含まれていてもよい。
　エムリカサンの溶解度を考慮すると、中性付近のｐＨ（約４．０～約８．０、約５．０～約７．０、好ましくは約６．０）であることが好ましく、エムリカサンの安定性を考慮すると酸性側のｐＨ（約３．５～約５．５、好ましくは約４．５）が好ましい。エムリカサンの安定性を考慮すると、エムリカサンは、凍結乾燥により調製されることが好ましい。酸性側のｐＨでは中性付近のｐＨと比べてエムリカサンの溶解度が低下するが、有効濃度を超える（すなわち、フックス角膜内皮ジストロフィの不死化細胞（ｉＦＥＣＤ）を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験（国際公開第２０１７／１１００９４号）において薬理活性を示した濃度１０μｍｏｌ／Ｌの１００倍以上）約０．１重量％のエムリカサンが少なくとも溶解する。
　用時調製製剤は、安定性の観点から酸性側（約３．５～約５．５、好ましくは約４．５）のｐＨで短期間保存してもよく、投与時に中性側のｐＨ（約４．０～約８．０、約５．０～約７．０、好ましくは約６．０）に調整されてもよい。
　いくつかの実施形態において、界面活性剤は、約０．０５重量％～約５重量％、約０．１重量％～約５重量％、好ましくは、約０．１重量％～約４重量％、より好ましくは、約０．１重量％～約２重量％で本開示の製剤中に存在し得る。
　いくつかの実施形態において、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレン共重合体（ポロキサマー）が挙げられるが、これらに限定されない。
　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、例えば、ＨＣＯ－２０、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、ＨＣＯ－６０である。
　ポリオキシエチレンヒマシ油としては、例えば、ＣＯ－３、ＣＯ－１０、およびＣＯ－３５が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、ＣＯ－３５である。
　ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、モノラウリン酸ポリエチレングリコール１０（ＭＹＬ－１０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール１０（ＭＹＳ－１０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５（ＭＹＳ－２５）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４０（ＭＹＳ－４０）、およびモノステアリン酸ポリエチレングリコール５５（ＭＹＳ－５５）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルは、ＭＹＳ－４０である。
　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ４０）、ポリオキシエチレンモノラウリレート、ポリエチレンソルビタントリオレート、およびポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ６５）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）である。
　ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレン共重合体（ポロキサマー）としては、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、およびポロキサマー４０７が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレン共重合体（ポロキサマー）は、ポロキサマー４０７である。
　いくつかの実施形態において、エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物は、約０．０５重量％～約５重量％、約０．１重量％～約２重量％、好ましくは、約０．１重量％～約１重量％、より好ましくは、約０．１重量％～約０．５重量％で製剤中に存在し得る。
　好ましい一態様において、本開示は、エムリカサンを含む製剤であって、該製剤は、
（ｉ）約０．１重量％～約１重量％で前記製剤中に存在するエムリカサンと、（ｉｉ）ＨＣＯ－２０、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、ＨＣＯ－１００、ＣＯ－３５、ＭＹＳ－４０、Ｔｗｅｅｎ８０、およびポロキサマー４０７からなる群から選択される界面活性剤であって、約０．１重量％～約４重量％で該製剤中に存在する界面活性剤と、（ｉｉｉ）ｐＨを約３．０～約８．０、好ましくは約４．０～約７．０に維持する緩衝剤とを含む製剤を提供する。
　好ましい別の態様において、本開示は、エムリカサンを含む製剤であって、該製剤は、（ｉ）約０．１重量％～約１重量％で前記製剤中に存在するエムリカサンと、（ｉｉ）約０．１重量％～約４重量％で該製剤中に存在するＨＣＯ－６０と、（ｉｉｉ）ｐＨを約４．０～約７．０に維持する緩衝剤とを含む製剤を提供する。
　好ましい別の態様において、エムリカサンを含む製剤であって、該製剤は、（ｉ）約０．１重量％～約１重量％で前記製剤中に存在するエムリカサンと、（ｉｉ）約０．１重量％～約４重量％で該製剤中に存在するＴｗｅｅｎ８０と、（ｉｉｉ）ｐＨを約４．０～約７．０に維持する緩衝剤とを含む製剤を提供する。
　本開示の製剤は、必要に応じて、製剤（例えば、点眼剤などの眼科用製剤）に通常用いられる防腐剤、安定化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、凍結乾燥補助剤などの薬剤をさらに含んでもよい。
　いくつかの実施形態において、本開示の製剤は、眼科用製剤である。特定の実施形態では、本開示の製剤は、角膜内皮の角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防するための製剤であり得る。特に、本開示の製剤に含まれるエムリカサンは、トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）に起因する角膜内皮の症状、障害または疾患に対して非常に有効であり（参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１７／１１００９４号）、例えば、角膜内皮における、フックス角膜内皮ジストロフィ、角膜移植後障害、角膜内皮炎、外傷、眼科手術後の障害、眼科レーザー手術後の障害、加齢、後部多形性角膜ジストロフィ(PPD：posterior　polymorphous　dystrophy)、先天性遺伝性角膜内皮ジストロフィ(CHED：congenital　hereditary　endothelial　dystrophy)、および特発性角膜内皮障害等が挙げられるが、これらに限定されない。
　いくつかの実施形態において、本開示の製剤の利用法としては、例えば点眼剤が挙げられるが、これに限定されず、前房内への注射、徐放剤への含浸、結膜下注射、全身投与（内服、静脈注射）などの投与方法も挙げることができる。
　本開示の製剤の形態は、粉末、固体または液体のいずれの形態であってもよいが、好ましくは、液体、特に水溶液の形態であることが好ましい。
　本開示の製剤は、必要に応じて、マンニトール、ショ糖およびトレハロースなどの糖類をさらに含んでもよい。
　別の態様では、本発明は、エムリカサンによって治療および／または予防し得る疾患、障害または症状の治療および／または治療するための製剤を提供する。この製剤は、（ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物と（ｉｉ）ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と（ｉｉｉ）ｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤とを含む。
　（保存方法）
　本開示の製剤は、長期保存する場合は、脱水された状態（例えば、粉末形態、特に凍結乾燥粉末形態）で保存されるのが好ましい。本開示の製剤は、エムリカサンの安定性のために、約４℃～約２５℃で保存され得る。特定の実施形態において、製剤を溶液として保存する場合は、低温（約４℃）で保存することが好ましく、より好ましくは、溶液のｐＨを酸性側（ｐＨ約３．０～約５．５）に維持して、製剤が保存される。
　したがって、本開示の別の態様において、本開示は、エムリカサンを保存するための方法であって、エムリカサンは、脱水された状態（例えば、粉末形態、特に凍結乾燥粉末形態）で保存されることを特徴とする方法を提供する。さらに別の態様において、本開示は、エムリカサンを溶液状態で保存する方法であって、溶液を低温（約４℃）かつ酸性側のｐＨ（ｐＨ約４．５～約５．５）を維持するように保存することを特徴とする方法を提供する。好ましい実施形態では、溶液状態の製剤は、約４℃かつｐＨ約４．５を維持するように保存される。
　（用時調製のための組成物）
　エムリカサンは、溶液中で非常に不安定であるところ、凍結乾燥形態では、非常に安定することが明らかになった。また、エムリカサンの凍結乾燥粉末の再構成後も、特定の条件下で比較的安定化させることができることが明らかになった。このように、エムリカサンの凍結乾燥粉末を含む本開示の用時調製のための組成物により、安定して、エムリカサンの製剤を提供することができる。したがって、本開示の別の態様において、本開示は、エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物を粉末形態（例えば、凍結乾燥粉末形態）で含む組成物であって、再構成用媒体（例えば、精製水、生理食塩水、緩衝液またはこれらの任意の組み合わせ）に溶解して調製されることを特徴とする、組成物を提供する。本開示の組成物は、必要に応じて、防腐剤、安定化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、凍結乾燥補助剤などの薬剤をさらに含んでもよい。
　好ましい実施形態において、本開示の組成物は、（ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物と、（ｉｉ）ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と、（ｉｉｉ）ｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤と、を含む。好ましい実施形態では、本開示で用いられる再構成用媒体は、例えば、精製水、生理食塩水、緩衝剤またはこれらの任意の組み合わせであり、本開示の組成物はこれらの再構成用媒体に溶解して調製される。
　１つの実施形態において、再構成用媒体は、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤を含み得る。別の実施形態において、再構成用媒体はｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤を含み得る。再構成用媒体として好ましいｐＨは、本明細書において他の箇所において記載される緩衝剤のｐＨの好ましい数値と同様であり得、例えば、ｐＨ約４．０～約７．０（例えば、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約７．０など）であり得る。再構成時には、涙液に近いｐＨが好ましくあり得ることから、採用され得るｐＨは中性付近（例えば、ｐＨ約６．０～約８．０）であってもよい。
　凍結乾燥時（凍結乾燥直前の溶液）のｐＨと再構成用媒体のｐＨは異なっていてもよく、凍結乾燥時のｐＨは、安定性の観点から酸性側（ｐＨ約３．５～約５．５、好ましくは約４．５）であってよく、再構成時には、溶解性および／または投与に適した中性のｐＨ（約４．０～約８．０、好ましくは約６．０）であってもよい。
　再構成用溶媒は、必要に応じて、防腐剤、安定化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤などの薬剤をさらに含んでもよい。
　本開示で使用される再構成用媒体は、必要に応じて、マンニトール、ショ糖およびトレハロースなどの糖類をさらに含んでもよい。
　（キット）
　別の態様において、本開示は、上記製剤を用時調製するためのキットであって、該キットは、（ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の粉末（例えば、凍結乾燥粉末）と、（ｉｉ）必要に応じて、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と、（ｉｉｉ）必要に応じて、ｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤とを含む、キットを提供する。ここで採用され得るｐＨは、本明細書において他の箇所において記載される緩衝剤のｐＨの好ましい数値と同様であり得、例えば、ｐＨ約４．０～約７．０（例えば、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約７．０など）であり得る。
　いくつかの実施形態では、本開示のキットは、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤および／または緩衝剤を含んでも、含んでなくてもよく、本開示のキットの使用者は、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤および／または緩衝剤を、別の提供者から入手してもよい。いくつかの実施形態において、本開示のキットは、使用説明書を含んでもよい。
　さらなる態様において、上記製剤を用時調製するためのキットであって、該キットは、（ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の粉末（例えば、凍結乾燥粉末）と、（ｉｉ）必要に応じて、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤を含む再構成用媒体とを含む、キットを提供する。ここで採用され得るｐＨは、本明細書において他の箇所において記載される緩衝剤のｐＨの好ましい数値と同様であり得、例えば、ｐＨ約４．０～約７．０（例えば、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約７．０など）であり得る。再構成時には、涙液に近いｐＨが好ましくあり得ることから、採用され得るｐＨは中性付近（例えば、ｐＨ約６．０～約８．０）であってもよい。
　（用時調製方法）
　別の態様において、本開示は、上記製剤を用時調製するための方法であって、（ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤を含む粉末を提供するステップと（ｉｉ）該粉末を、再構成用媒体により再構成するステップとを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、粉末は、エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤を含む溶液を凍結乾燥して得られた粉末であり得る。
　さらなる別の態様において、本開示は、上記製剤を用時調製するための方法であって、（ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の粉末（例えば、凍結乾燥粉末）を提供するステップと、（ｉｉ）該粉末を、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤を含む再構成用媒体により再構成するステップとを含む方法を提供する。ここで採用され得るｐＨは、本明細書において他の箇所において記載される緩衝剤のｐＨの好ましい数値と同様であり得、例えば、ｐＨ約４．０～約７．０（例えば、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約７．０など）であり得る。
　凍結乾燥時（凍結乾燥直前の溶液）のｐＨと再構成用媒体のｐＨは異なっていてもよく、凍結乾燥時のｐＨは、安定性の観点から酸性側（ｐＨ約３．５～約５．５、好ましくは約４．５）であってよく、再構成時には、溶解性および／または投与に適した中性のｐＨ（約４．０～約８．０、好ましくは約６．０）であってもよい。
　（再構成用溶液）
　別の態様において、本開示は、エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の凍結乾燥粉末を再構成するための溶液であって、該組成物は、（ｉ）溶媒と、（ｉｉ）ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と、（ｉｉｉ）ｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤とを含む溶液を提供する。
　いくつかの実施形態において、溶媒は、精製水、生理食塩水、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。ここで採用され得るｐＨは、本明細書において他の箇所において記載される緩衝剤のｐＨの好ましい数値と同様であり得、例えば、ｐＨ約４．０～約７．０（例えば、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約７．０など）であり得る。再構成時には、涙液に近いｐＨが好ましくあり得ることから、採用され得るｐＨは中性付近（例えば、ｐＨ約６．０～約８．０）であってもよい。
　凍結乾燥時（凍結乾燥直前の溶液）のｐＨと再構成用媒体のｐＨは異なっていてもよく、凍結乾燥時のｐＨは、安定性の観点から酸性側（ｐＨ約３．５～約５．５、好ましくは約４．５）であってよく、再構成時には、溶解性および／または投与に適した中性のｐＨ（約４．０～約８．０、好ましくは約６．０）であってもよい。
　（溶解用溶液）
　別の態様において、本開示は、エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の結晶またはその粉末を溶解するための溶液であって、該組成物は、（ｉ）溶媒と、（ｉｉ）ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と、（ｉｉｉ）ｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤とを含む溶液を提供する。ここで採用され得るｐＨは、本明細書において他の箇所において記載される緩衝剤のｐＨの好ましい数値と同様であり得、例えば、ｐＨ約４．０～約７．０（例えば、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約７．０など）であり得る。再構成時には、涙液に近いｐＨが好ましくあり得ることから、採用され得るｐＨは中性付近（例えば、ｐＨ約６．０～約８．０）であってもよい。
　凍結乾燥時（凍結乾燥直前の溶液）のｐＨと溶解用溶液のｐＨは異なっていてもよく、凍結乾燥時のｐＨは、安定性の観点から酸性側（ｐＨ約３．５～約５．５、好ましくは約４．５）であってよく、溶解時には、溶解性および／または投与に適した中性のｐＨ（約４．０～約８．０、好ましくは約６．０）であってもよい。
　いくつかの実施形態において、溶媒は、精製水、生理食塩水、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
　本開示の溶液は、必要に応じて、防腐剤、安定化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤などの薬剤をさらに含んでもよい。
　（治療および予防）
　その他の態様において、治療有効量の本開示の製剤を被験体に投与するステップを含む、角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防する方法が提供され得る。上記１または複数の実施形態および／または特徴は、本開示の態様に適宜採用され得る。
　例えば、１つの態様では、本発明は、エムリカサンを含む製剤の有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、該被験体におけるエムリカサンによって治療および／または予防し得る疾患、障害または症状の治療および／または治療するため方法を提供する。この方法において、該製剤は、ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物と（ｉｉ）ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と（ｉｉｉ）ｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤とを含む。
　本明細書において、「エムリカサンによって治療および／または予防し得る疾患、障害または症状」とはエムリカサンにより治療および／予防し得る任意の疾患、障害または症状を挙げることができ、例えば、がん、フックス角膜ジストロフィ等を挙げることができる。この方法では、（製剤）（保存方法）（用時調製のための組成物）（キット）（用時調製方法）（再構成用溶液）（溶解用溶液）のいずれかまたは複数のセクションにおいて説明した任意の特徴を１つまたは組み合わせて適用することができる。
　別の態様において、本開示は、被験体におけるエムリカサンによって治療および／または予防し得る疾患、障害または症状の治療および／または治療するため方法を提供する。この方法はａ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物を含む粉末形態の組成物を、再構成用媒体により再構成する工程と、ｂ）該再構成によって調製されたエムリカサンを含む製剤の有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する工程を包含し、該製剤は、（ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物と（ｉｉ）ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と（ｉｉｉ）ｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤とを含む。この方法でもまた、（製剤）（保存方法）（用時調製のための組成物）（キット）（用時調製方法）（再構成用溶液）（溶解用溶液）のいずれかまたは複数のセクションにおいて説明した任意の特徴を１つまたは組み合わせて適用することができる。
　１つの実施形態では、本開示の方法は、本開示で提供されるキットを用いて行われもよい。
　１つの実施形態において、本開示の製剤は、用時調製で行われても、そうでなくてもよい。
　以上、本開示を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本開示を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本開示を限定する目的で提供したのではない。従って、本開示の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。
　以下、実施例に基づいて本開示をより具体的に説明する。本実施例において用いられる各種試薬は、具体的に示したもののほか、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＢＡＳＦジャパン株式会社などから入手されるものも用いることができることが理解される。
　（実施例１：界面活性剤およびｐＨ値のエムリカサンの溶解性に対する影響）
　エムリカサンは難溶性であり、生理的食塩水、リン酸緩衝液、精製水などには点眼薬として使用するための濃度では溶解することが出来ない。そこで、各種の界面活性剤を用いてエムリカサンを溶解することができるかについて試験した。
　（材料および方法）
　本実施例では、エムリカサンの目標溶解濃度として、フックス角膜内皮ジストロフィの不死化細胞（ｉＦＥＣＤ）を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験（国際公開第２０１７／１１００９４号）において薬理活性を示した濃度１０μｍｏｌ／Ｌの１０００倍となる１０ｍｍｏｌ／Ｌとした。エムリカサン粉末（Chemscene社）を正確に目標濃度分である２８ｍｇを電子天秤（ＡＵＷ２２０Ｄ、ＳＨＩＭＡＤＺＵ）で測りガラス試験管に移した。そこに９９％エタノール１００μｌを添加し溶解させた。完全に溶解させるため、ボルテックスで十分に撹拌させた。その後、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤であるポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０：Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ　８０、ＮＩＫＫＯＬ）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ－６０：Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ　Ｃａｓｔｏｒ　Ｏｉｌ　６０、ＮＩＫＫＯＬ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４０（ＭＹＳ－４０：Ｐｏｌｙｅｔｙｌｅｎｅ　Ｇｌｙｃｏｌ　Ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ　４０、ＮＩＫＫＯＬ）を終濃度２％になるようにそれぞれ添加し十分に撹拌させた。この溶液にリン酸緩衝液（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒｅｄ　ｓａｌｉｎｅ：ＰＢＳ）を全量５ｍｌになるように添加し十分に撹拌させ溶解性を目視により確認した。
　（結果）
　結果を図１に示す。エムリカサンは酸性化合物であるため溶液のｐＨ値が塩基性側ほど溶解性は高くなる。すなわち、酸性物質の場合、ｐＨが塩基性になることでイオン形濃度が上昇し分子形濃度が減るので、溶解度が高くなる。界面活性剤を用いない条件ではｐＨ値７．０～８．０の条件では沈殿を起こし溶解は確認できなかった。ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０、ＨＣＯ－６０、ＭＹＳ－４０を用いたものでは、ｐＨ７条件において全て溶解することが確認できた。また、ｐＨ５．０の条件では界面活性剤を用いることでわずかに溶けたが、沈殿を起こし完全な溶解は確認できなかった。一方、ＨＣＯ－６０を用いたものは懸濁状態を維持し他の界面活性剤と比較し良好な結果であることが確認できた。１０ｍｍｏｌ／Ｌを目標溶解濃度として設定した場合、目視により溶解が確認できた溶媒の最低のｐＨ値はｐＨ６．０であった。したがって、本実施例における目標溶解濃度を達成するためには、終濃度２％のポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤を用いることにより、最終ｐＨ６．０以上でエムリカサンを溶解させることができた。
　（実施例２：低ｐＨ値における種々の界面活性剤のエムリカサンの溶解性に対する影響）
　エムリカサンは塩基性条件では分解される可能性があることが予測されるため、ｐＨ７．０よりも低いｐＨにおいての溶解性について試験した。
　（材料および方法）
　本実施例では、実施例１と同様に、エムリカサンの目標溶解濃度を１０ｍｍｏｌ／Ｌとした。エムリカサンを正確に２８ｍｇを電子天秤（ＡＵＷ２２０Ｄ、ＳＨＩＭＡＤＺＵ）で測りガラス試験管に移した。そこに９９％エタノール１００μｌを添加し溶解させた。完全に溶解させるため、ボルテックスで十分に撹拌させた。その後、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００（ＨＣＯ－１００：Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ　Ｃａｓｔｏｒ　Ｏｉｌ　１００、ＮＩＫＫＯＬ）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ－６０：Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ　Ｃａｓｔｏｒ　Ｏｉｌ　６０、ＮＩＫＫＯＬ）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ－４０：Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ　Ｃａｓｔｏｒ　Ｏｉｌ　４０、ＮＩＫＫＯＬ）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０（ＨＣＯ－２０：Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ　Ｃａｓｔｏｒ　Ｏｉｌ　２０、ＮＩＫＫＯＬ）、ポリオキシエチレンヒマシ油３５（ＣＯ－３５：Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　Ｃａｓｔｏｒ　Ｏｉｌ　３５、ＮＩＫＫＯＬ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４０（ＭＹＳ－４０：Ｐｏｌｙｅｔｙｌｅｎｅ　Ｇｌｙｃｏｌ　Ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ　４０、ＮＩＫＫＯＬ）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール４０７（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７：Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　Ｐｏｌｙｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　Ｇｌｙｃｏｌ　４０７、ＮＩＫＫＯＬ）を終濃度０．５％になるように添加し十分に撹拌させた。この溶液にリン酸緩衝液（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒｅｄ　ｓａｌｉｎｅ：ＰＢＳ）を全量５ｍｌになるように添加し十分に撹拌させ溶解性を目視により確認した。
　（結果）
　結果を図２に示す。本実施例において使用した界面活性剤間で、エムリカサンの溶解性は同様の傾向を示した。界面活性剤の終濃度が０．５％である場合で、最終ｐＨが６．５以上で溶解が確認できた。したがって、エムリカサンの溶解性はｐＨによる影響を受けやすいことが明らかになった。
　（実施例３：ＨＣＯ－６０を用いたエムリカサンの安定性）
　実施例１および２において、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤を用いて、特定のｐＨ範囲で、エムリカサンが可溶化することが明らかになった。本実施例では、溶液中のエムリカサンの安定性を試験した。
　（材料および方法）
　エムリカサンをＨＣＯ－６０を界面活性剤として用いて終濃度０．５％に溶解した際の安定性について試験した。エムリカサンを正確に５００ｍｇ電子天秤（ＡＵＷ２２０Ｄ、ＳＨＩＭＡＤＺＵ）で測りガラス試験管に移した。そこに９９％エタノール２ｍｌを添加し溶解させた。完全に溶解させるため、ボルテックスで十分に撹拌させた。界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ－６０：Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ　Ｃａｓｔｏｒ　Ｏｉｌ　６０、ＮＩＫＫＯＬ）を終濃度０．５％になるように添加し十分に撹拌させた。その後、エタノールを窒素気流により留去した。浸透圧を調整するため、この溶液に終濃度１％になるよう濃グリセリンを添加した。リン酸緩衝液（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒｅｄ　ｓａｌｉｎｅ：ＰＢＳ）をｐＨ８に調整し全量１００ｍｌになるように添加した。その溶液を十分に撹拌させ、２０ｍｌを採取し０．２２μｍＧＶフィルター（メルクミリポア）で濾過した。最初の濾液５ｍｌは廃棄し、次の１５ｍｌを採取した。この濾液を４℃、２５℃、３７℃用に５ｍｌずつガラス製試験管に分け入れ、パラフィルムとアルミホイルで遮光し各温度条件に保存した。高速液体クロマトグラフィー（Ｈｉｇｈ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　Ｌｉｑｕｉｄ
　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＨＰＬＣ、島津製作所）によりこのサンプルの安定性を検討した。ＨＰＬＣ条件は、移動相に０．０５％トリフルオロ酢酸を含有させたアセトニトリルと水を６０：４０で使用し、ＶＲ－ＯＤＳカラム（４．６×１５０ｍｍ、株式会社島津製作所）の温度を４０℃、流速を１．０ｍｌ／分、検出波長を２５４ｎｍ、注入量を１０μｌ、検出時間を１０分とした。今回、調製直後のＨＰＬＣ測定結果を１００％とし、２週間後、４週間後との結果を比較し経時的に安定性を評価した。また、ｐＨ７、ｐＨ６．５、ｐＨ６条件も上記同様の方法で調製し検討した。
　（結果）
　結果を図３に示す。４℃条件では、分解せずに存在しているエムリカサンは４週間では９０％を下回ることはなかった。しかし、２５℃および３７℃条件では、エムリカサンの分解が見られ、２５℃および３７℃では、エムリカサンが溶液中で不安定である可能性が示唆された（データは示さず）。また、試験した範囲内では、ｐＨが高いほど安定性が低い結果になった。
　（実施例４：Ｔｗｅｅｎ８０を用いたエムリカサンの安定性）
　（材料および方法）
　エムリカサンをＴｗｅｅｎ８０を界面活性剤として用いて終濃度０．５％に溶解した際の安定性について試験した。エムリカサンを正確に５００ｍｇ電子天秤（ＡＵＷ２２０Ｄ、ＳＨＩＭＡＤＺＵ）で測りガラス試験管に移した。そこに９９％エタノール２ｍｌを添加し溶解させた。完全に溶解させるため、ボルテックスで十分に撹拌させた。界面活性剤であるポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０：Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ　８０、ＮＩＫＫＯＬ）を終濃度０．５％になるように添加し十分に撹拌させた。その後、エタノールを窒素気流により留去した。浸透圧を調整するため、この溶液に終濃度１％になるよう濃グリセリンを添加した。リン酸緩衝液（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒｅｄ　ｓａｌｉｎｅ：ＰＢＳ）をｐＨ８に調整し全量１００ｍｌになるように添加した。その溶液を十分に撹拌させ、２０ｍｌを採取し０．２２μｍＧＶフィルター（メルクミリポア）で濾過した。最初の濾液５ｍｌは廃棄し、次の１５ｍｌを採取した。この濾液を４℃、２５℃、３７℃用に５ｍｌずつガラス製試験管に分け入れ、パラフィルムとアルミホイルで遮光し各温度条件に保存した。高速液体クロマトグラフィー（Ｈｉｇｈ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　Ｌｉｑｕｉｄ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＨＰＬＣ、島津製作所）によりこのサンプルの安定性を検討した。ＨＰＬＣ条件は、移動相に０．０５％トリフルオロ酢酸を含有させたアセトニトリルと水を６０：４０で使用し、ＶＲ－ＯＤＳカラム（４．６×１５０ｍｍ、株式会社島津製作所）の温度を４０℃、流速を１．０ｍｌ／分、検出波長を２５４ｎｍ、注入量を１０μｌ、検出時間を１０分とした。今回、調製直後のＨＰＬＣ測定結果を１００％とし、２週間後、４週間後との結果を比較し経時的に検討した。また、ｐＨ７、ｐＨ６．５、ｐＨ６条件も上記同様の方法で調製し検討した。
　（結果）
　結果を図４に示す。４℃条件では、分解せずに存在しているエムリカサンは４週間では９０％を下回ることはなかった。しかし、２５℃および３７℃条件では、エムリカサンの分解が見られ、２５℃および３７℃では、エムリカサンが溶液中で不安定である可能性が示唆された（データは示さず）また、ｐＨが高いほど安定性が低い結果になった。これらの結果はＨＣＯ－６０を用いた結果（実施例３）と同様の傾向であったが、Ｔｗｅｅｎ８０がＨＣＯ－６０と比較するとやや安定化傾向であった。
　（実施例５：酸性領域下での安定性の検討）
　酸性領域下では酸性化合物であるエムリカサンの安定性が向上し、エムリカサンが分子型の形態をとることで眼内移行が向上し、反対にアルカリ性領域下ではエムリカサンがイオン型の形態をとることで眼内移行が低下することが予測される。したがって、酸性領域下におけるエムリカサンの安定性について検討した。
　（材料および方法）
　エムリカサンをＴｗｅｅｎ８０を界面活性剤として用いて終濃度０．１％に溶解した際の安定性について試験した。
　エムリカサンを正確に４５ｍｇ電子天秤（ＡＵＷ２２０Ｄ、ＳＨＩＭＡＤＺＵ）で測りガラス試験管に移した。そこに９９％エタノール０．９ｍｌを添加し溶解させた。完全に溶解させるため、ボルテックスで十分に撹拌させた。界面活性剤であるポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０：Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ　８０、ＮＩＫＫＯＬ）を終濃度０．５％になるように添加し十分に撹拌させた。その後、エタノールを窒素気流により留去した。浸透圧を調整するため、この溶液に終濃度１％になるよう濃グリセリンを添加した。リン酸緩衝液（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒｅｄ　ｓａｌｉｎｅ：ＰＢＳ）をｐＨ５．５に調整し全量４５ｍｌになるように添加した。その溶液を十分に撹拌させ、２０ｍｌを採取し０．２２μｍＧＶフィルター（メルクミリポア）で濾過した。最初の濾液５ｍｌは廃棄し、次の１５ｍｌを採取した。この濾液を４℃、２５℃、３７℃用に５ｍｌずつガラス製試験管に分け入れ、パラフィルムとアルミホイルで遮光し各温度条件に保存した。高速液体クロマトグラフィー（Ｈｉｇｈ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　Ｌｉｑｕｉｄ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＨＰＬＣ、島津製作所）によりこのサンプルの安定性を検討した。ＨＰＬＣ条件は、移動相に０．０５％トリフルオロ酢酸を含有させたアセトニトリルと水を６０：４０で使用し、ＶＲ－ＯＤＳカラム（４．６×１５０ｍｍ、株式会社島津製作所）の温度を４０℃、流速を１．０ｍｌ／分、検出波長を２５４ｎｍ、注入量を１０μｌ、検出時間を１０分とした。今回、調製直後のＨＰＬＣ測定結果を１００％とし、２週間後、４週間後との結果を比較し経時的に検討した。また、ｐＨ４．５条件も上記同様の方法で調製し検討した。
　（結果）
　結果を図５に示す。終濃度０．１％では、エムリカサンは、ｐＨ４．５およびｐＨ５．５のいずれのｐＨでも溶解した。終濃度０．１％に溶解した場合には、４℃条件では、分解せずに存在しているエムリカサンはどのｐＨにおいても４週間では９０％を下回ることはなかった。ｐＨ５．５では２５℃条件において２週間で分解せずに存在しているエムリカサンは９０％を下回ったが、４週間経過しても、５０％を下回ることはなかった。一方、ｐＨ４．５では２５℃条件において２週間で分解せずに存在しているエムリカサンは９０％を下回ることはなかった。また、３７℃での条件では、エムリカサンは、ｐＨ４．５およびｐＨ５．５において分解を示し、低いｐＨ条件下でも不安定である可能性が示唆された。したがって、ｐＨ４．５では他のｐＨと比較し安定性が良好であった。
　（実施例６：エムリカサン点眼液の凍結乾燥試験）
　エムリカサン点眼液はｐＨ６以上の領域では長期的に室温保存すると分解される可能性があることが示された。点眼薬としてエムリカサンを調製するためには長期的に安定化させる手法を開発することで、臨床における使用において利点がある。そこで、凍結乾燥製剤の開発を検討した。
　（材料および方法）
　エムリカサンを正確に７ｍｇ電子天秤（ＡＵＷ２２０Ｄ、ＳＨＩＭＡＤＺＵ）で測りガラス試験管に移した。そこに９９％エタノール１４０μｌを添加し溶解させた。完全に溶解させるため、ボルテックスで十分に撹拌させた。界面活性剤であるポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０：Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ　８０、ＮＩＫＫＯＬ）を終濃度０．５％になるように添加し十分に撹拌させた。その後、エタノールを窒素気流により留去した。この溶液に終濃度４．５％になるようＤ－マンニトール（和光純薬工業）をリン酸緩衝液（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒｅｄ　ｓａｌｉｎｅ：ＰＢＳ）に溶解させ、ｐＨ４．５に調整し全量７ｍｌになるように添加した。その溶液を十分に撹拌させ、－８３℃の冷凍庫で１日保存した。凍結後、凍結乾燥機（ＦＤＵ－１２００、東京理化器械株式会社）に１２時間かけて完全に水分を飛ばした。
　その後、水を加えて再溶解性を検討した。また、このサンプルを０．２２μｍＧＶフィルター（メルクミリポア）で濾過後、高速液体クロマトグラフィー（Ｈｉｇｈ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　Ｌｉｑｕｉｄ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＨＰＬＣ、島津製作所）によりエムリカサンの再溶解度を測定した。ＨＰＬＣ条件は、移動相に０．０５％トリフルオロ酢酸を含有させたアセトニトリルと水を６０：４０で使用し、ＶＲ－ＯＤＳカラム（４．６×１５０ｍｍ、株式会社島津製作所）の温度を４０℃、流速を１．０ｍｌ／分、検出波長を２５４ｎｍ、注入量を１０μｌ、検出時間を１０分とした。
　（結果）
　凍結乾燥直後のサンプルは、白色の粉末状であった。水を添加後、速やかに溶解したが淡白色であった。０．２２μｍＧＶフィルターで濾過後、凍結乾燥前の約８８％量のエムリカサンが溶解していた。したがって、エムリカサンは、凍結乾燥が可能であり、水の再溶解にも耐えうることが明らかになった。　（実施例７：凍結乾燥製させたエムリカサンより調製した点眼液の安定性試験）
　（材料および方法）
エムリカサンを正確に１５ｍｇ電子天秤（ＡＵＷ２２０Ｄ、ＳＨＩＭＡＤＺＵ）で測りガラス試験管に移した。そこに９９％エタノール３００μｌを添加し溶解させた。完全に溶解させるため、ボルテックスで十分に撹拌させた。界面活性剤であるポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０：Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ　８０、ＮＩＫＫＯＬ）を終濃度０．５％になるように添加し十分に撹拌させた。その後、エタノールを窒素気流により留去した。この溶液に終濃度４．５％になるようＤ－マンニトール（和光純薬工業）をリン酸緩衝液（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒｅｄ　ｓａｌｉｎｅ　：　ＰＢＳ）に溶解させ、ｐＨ４．５に調整し全量１５ｍｌになるように添加した。その溶液を十分に撹拌させ、１３ｍｌを採取し０．２２μｍＧＶフィルター（メルクミリポア）で濾過した。最初の濾液４ｍｌは廃棄し、次の８ｍｌを採取し初期値、４℃、２５℃、３７℃用に２ｍｌずつガラス製試験管に分け入れ、－８３℃の冷凍庫で１日保存した。凍結後、凍結乾燥機（ＦＤＵ－１２００、東京理化器械株式会社）に１２時間かけて完全に水分を飛ばした。パラフィルムとアルミホイルで遮光し、凍結乾燥粉末を各温度条件に保存した。高速液体クロマトグラフィー（Ｈｉｇｈ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　Ｌｉｑｕｉｄ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＨＰＬＣ、島津製作所）によりこのサンプルの安定性を検討した。ＨＰＬＣ条件は、移動相に０．０５％トリフルオロ酢酸を含有させたアセトニトリルと水を６０：４０で使用し、ＶＲ－ＯＤＳカラム（４．６×１５０ｍｍ、株式会社島津製作所）の温度を４０℃、流速を１．０ｍｌ／分、検出波長を２５４ｎｍ、注入量を１０μｌ、検出時間を１０分とした。今回、調製直後のＨＰＬＣ測定結果を１００％とし、２週間後との結果を比較し経時的に検討した。
　（結果）
　本実施例で測定した結果から、凍結乾燥した状態の処方であれば安定性が保たれることがわかった。したがって、凍結乾燥製剤でのエムリカサン点眼液は製剤として成り得る。
　（実施例８：点眼液の調製例）
　点眼液は、凍結乾燥したエムリカサンおよびその再構成用溶媒として提供される。使用直前に凍結乾燥したエムリカサンを再構成用溶媒にて点眼容器内で混和することによりエムリカサン点眼液を調製する。エムリカサン点眼液調製後、例えば2週間室温保存して使用することができる。再構成用溶媒はpH4.5に調整された0.2%リン酸緩衝液点眼薬用基剤を用いる。再構成用溶媒は、生理食塩水を含んでもよく、防腐剤をさらに含んでもよい。
　（実施例９：ｉｎ　ｖｉｖｏ試験）
　（マウスへの点眼試験）
　フックス角膜内皮ジストロフィモデルマウスとして8型コラーゲンの変異を有するマウスを用いる（Ｃｏｌ８ａ２Ｑ４５５Ｋ／Ｑ４５５Ｋ）。点眼試験前の角膜内皮像からフックス角膜内皮ジストロフィの重症度のグレーディングを行い、同程度の症状を持つ生後２０～２４週齢のフックス角膜内皮ジストロフィモデルマウスを用いる。凍結乾燥製したエムリカサンをリン酸緩衝液で溶解して調製したエムリカサン点眼液（０．１％（ｐＨ４．５）、０．５％（ｐＨ７．０））を、マウス４５匹に対し毎日朝夕の２回、左右の眼に２μｌずつ点眼する。コントロールにはｐＨ４．５あるいはｐＨ７．０リン酸緩衝液を用いる。点眼期間は３ヶ月としその間、実験担当者はエムリカサン点眼液およびコントロール点眼液についてブラインドの状態で実験を行う。
　（点眼液の有用性の評価）
　点眼試験開始前に、接触式角膜内皮スペキュラーで角膜内皮像を観察し、グレーディングを行う。点眼試験開始後４週間おきに、接触式角膜内皮スペキュラーを用いてマウスの角膜内皮像を観察し、エムリカサン点眼液の有用性を評価する。
　（期待される結果）
　フックス角膜内皮ジストロフィモデルマウスにおける接触式角膜内皮スペキュラーにより観察される角膜内皮細胞密度の減少が、コントロールと比べてエムリカサン点眼液を投与した個体では抑制されることが期待される。また、コントロールと比べてエムリカサン点眼液を投与した個体では、ｇｕｔｔａｅの面積の割合が減少することが期待される。
　以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。本願は、２０１８年６月２９日に出願された日本国特許出願第２０１８－１２５２３４号の優先権の利益を請求し、その内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
　エムリカサンが可溶化／安定化された製剤が提供される。エムリカサンは、角膜内皮障害に対する治療効果が期待されており、特に眼科用製剤に関連する技術分野において利用可能な技術が提供される。

Claims (48)

  1. （ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物と
    （ｉｉ）ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
    （ｉｉｉ）ｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤と
    を含む製剤。
  2. 前記緩衝剤がｐＨを約３．５～約８．０に維持する、請求項１に記載の製剤。
  3. 前記緩衝剤がｐＨを約４．０～約７．０に維持する、請求項２に記載の製剤。
  4. 前記緩衝剤がｐＨを約４．５～約６．５に維持する、請求項２に記載の製剤。
  5. 前記界面活性剤が、約０．０５重量％～約５重量％で前記製剤中に存在する、請求項１～４のいずれか一項に記載の製剤。
  6. 前記界面活性剤が、約０．１重量％～約４重量％で前記製剤中に存在する、請求項１～４のいずれか一項に記載の製剤。
  7. 前記ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレン共重合体からなる群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の製剤。
  8. 前記ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤が、ＨＣＯ－２０、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、ＨＣＯ－１００、ＣＯ－３５、ＭＹＳ－４０、Ｔｗｅｅｎ８０、およびポロキサマー４０７からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の製剤。
  9. 前記エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物が、約０．０５重量％～約５重量％で前記製剤中に存在する、請求項１～８のいずれか一項に記載の製剤。
  10. 前記エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物が、約０．１重量％～約１重量％で前記製剤中に存在する、請求項１～８のいずれか一項に記載の製剤。
  11. エムリカサンを含む製剤であって、該製剤は、
    （ｉ）約０．１重量％～約１重量％で前記製剤中に存在するエムリカサンと
    （ｉｉ）ＨＣＯ－２０、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、ＨＣＯ－１００、ＣＯ－３５、ＭＹＳ－４０、Ｔｗｅｅｎ８０、およびポロキサマー４０７からなる群から選択される界面活性剤であって、約０．１重量％～約４重量％で該製剤中に存在する界面活性剤と
    （ｉｉｉ）ｐＨを約３．０～約８．０に維持する緩衝剤と
    を含む製剤。
  12. エムリカサンを含む製剤であって、該製剤は、
    （ｉ）約０．１重量％～約１重量％で該製剤中に存在するエムリカサンと
    （ｉｉ）約０．１重量％～約４重量％で該製剤中に存在するＨＣＯ－６０と
    （ｉｉｉ）ｐＨを約４．０～約７．０に維持する緩衝剤と
    を含む製剤。
  13. エムリカサンを含む製剤であって、該製剤は、
    （ｉ）約０．１重量％～約１重量％で該製剤中に存在するエムリカサンと
    （ｉｉ）約０．１重量％～約４重量％で該製剤中に存在するＴｗｅｅｎ８０と
    （ｉｉｉ）ｐＨを約４．０～約７．０に維持する緩衝剤と
    を含む製剤。
  14. 前記製剤が、必要に応じて、糖類をさらに含む、請求項１～１３に記載の製剤。
  15. 前記糖類が、マンニトール、ショ糖およびトレハロースからなる群から選択される、請求項１４に記載の製剤。
  16. 前記製剤が、眼科用製剤である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の製剤。
  17. 前記製剤が、角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防するための製剤である、請求項１６に記載の製剤。
  18. 前記製剤が点眼用製剤または前房内への注射のための製剤である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の製剤。
  19. 前記製剤が水溶液である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の製剤。
  20. エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物を含む、請求項１９に記載の製剤を用時調製するための組成物であって、該組成物は、粉末形態であり、再構成用媒体により再構成されることを特徴とする、組成物。
  21. 前記組成物は、
    （ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物と
    （ｉｉ）ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
    （ｉｉｉ）ｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤と
    を含む、請求項２０に記載の組成物。
  22. 前記再構成用媒体は、精製水、生理食塩水、緩衝液またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項２０または２１に記載の組成物。
  23. 前記再構成溶媒は、さらに防腐剤、安定化剤および等張化剤からなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の組成物。
  24. 前記粉末形態は、凍結乾燥粉末形態である、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の組成物。
  25. 前記再構成用媒体はポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤を含む、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の組成物。
  26. 前記再構成用媒体はｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤を含む、請求項２０～２５のいずれか一項に記載の組成物。
  27. 前記再構成用媒体が、必要に応じて、糖類をさらに含む、請求項２０～２６に記載の組成物。
  28. 前記糖類が、マンニトール、ショ糖およびトレハロースからなる群から選択される、請求項２７に記載の組成物。
  29. 請求項１９に記載の製剤を用時調製するためのキットであって、該キットは、
    （ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤を含む粉末と
    （ｉｉ）再構成用溶媒と
    を含む、キット。
  30. 前記粉末は、エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤を含む溶液を凍結乾燥して得られた粉末である、請求項２９に記載のキット。
  31. 前記再構成用媒体は、精製水、生理食塩水、緩衝液またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項２９または３０に記載のキット。
  32. 前記再構成用媒体は、さらに防腐剤、安定化剤および等張化剤からなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項２９～３１のいずれか一項に記載のキット。
  33. 請求項１９に記載の製剤を用時調製するためのキットであって、該キットは、
    （ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の粉末と
    （ｉｉ）必要に応じて、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
    （ｉｉｉ）必要に応じて、ｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤と
    を含む、キット。
  34. 請求項１７に記載の製剤を用時調製するためのキットであって、該キットは、
    （ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の粉末と
    （ｉｉ）ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤を含む再構成用媒体と
    を含む、キット。
  35. 前記粉末が、凍結乾燥粉末である、請求項３３または３４に記載のキット。
  36. 前記再構成用媒体が、必要に応じて、糖類をさらに含む、請求項２９～３５に記載のキット。
  37. 前記糖類が、マンニトール、ショ糖およびトレハロースからなる群から選択される、請求項３６に記載のキット。
  38. 請求項１９に記載の製剤を用時調製するための方法であって、
    （ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤を含む粉末を提供するステップと
    （ｉｉ）該粉末を、再構成用媒体により再構成するステップと
    を含む方法。
  39. 前記粉末は、エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤を含む溶液を凍結乾燥して得られた粉末である、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記再構成用媒体は、精製水、生理食塩水、緩衝液またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項３８または３９に記載の方法。
  41. 前記再構成用媒体は、さらに防腐剤、安定化剤および等張化剤からなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項３８～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 請求項１９に記載の製剤を用時調製するための方法であって、
    （ｉ）エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の粉末を提供するステップと
    （ｉｉ）該粉末を、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびｐＨを約６．０～約８．５に維持する緩衝剤を含む再構成用媒体により再構成するステップと
    を含む方法。
  43. 前記粉末が、凍結乾燥粉末である、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記再構成用溶媒が、必要に応じて、糖類をさらに含む、請求項４２または４３に記載の方法。
  45. 前記糖類が、マンニトール、ショ糖およびトレハロースからなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
  46. エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の凍結乾燥粉末を再構成するための、あるいはエムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の結晶またはその粉末を溶解するための媒体または溶液であって、該媒体または溶液は、
    （ｉ）溶媒と
    （ｉｉ）ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
    （ｉｉｉ）ｐＨを約３．０～約８．５に維持する緩衝剤と
    を含む媒体または溶液。
  47. 前記媒体または溶液が、必要に応じて、糖類をさらに含む、請求項４６に記載の媒体または溶液。
  48. 前記糖類が、マンニトール、ショ糖およびトレハロースからなる群から選択される、請求項４７に記載の媒体または溶液。
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