WO2020009486A1 - 탁산-함유 약학 조성물을 함유하는 의약품의 안정성 개선방법 - Google Patents

탁산-함유 약학 조성물을 함유하는 의약품의 안정성 개선방법 Download PDF

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이인현
손민희
정재우
박혜진
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Definitions

  • the present invention relates to a method for improving the stability of a medicament containing a taxane-containing pharmaceutical composition. More specifically, the present invention relates to a method for improving the stability of an oral medicine containing a taxane-containing pharmaceutical composition in a container, the method comprising reducing the oxygen concentration in the headspace of the container to a specific concentration or less.
  • Taxanes Huizing MT et al., Cancer Inv., 1995, 13: 381-404
  • ovarian cancer breast cancer
  • ovarian cancer breast cancer
  • ovarian cancer breast cancer
  • ovarian cancer breast cancer
  • ovarian cancer breast cancer
  • ovarian cancer breast cancer
  • ovarian cancer breast cancer
  • ovarian cancer breast cancer
  • melanoma a malignant neoplasm originating from a tumor necroscopy TM
  • Taxotere TM Taxotere TM
  • Taxanes are known to have very low solubility in water, for example paclitaxel-containing formulation Taxol TM is currently formulated in the form of emulsion preconcentrates and is used diluted prior to injection.
  • Taxol TM is currently formulated in the form of emulsion preconcentrates and is used diluted prior to injection.
  • problems such as patient compliance (patient compliance), the stability of the formulation, and the safety to the human body due to the use of the injection form is being studied for oral formulations.
  • 10-2004-0009015 uses a medium chain triglyceride such as triacetin, a monoglyceride-based compound such as monoolein, and a surfactant such as Tween.
  • Oral taxane-containing solubilizing compositions formulated by the present disclosure have been disclosed.
  • Korean Patent Application Publication No. 10-2007-0058776 discloses an improved method for preparing the oral taxane-containing solubilizing composition, that is, paclitaxel using a medium chain triglyceride, a monoglyceride compound, and a surfactant. It has been disclosed a preparation method comprising dissolving together.
  • the Applicant has not yet converted the composition prepared according to the Republic of Korea Patent Publication Nos. 10-2004-0009015 and 10-2007-0058776 to room temperature at room temperature, and is still present in a semi-solid form even if left for a long time, administration to the patient It has been found that a problem arises in that a further treatment through heating is required in order to convert to a possible solution state, and to improve this problem, a pharmaceutical composition for oral administration prepared using a specific oleyl glaserol complex and a method of preparing the same It has been disclosed (Korean Patent Registration No. 10-1542364).
  • the inventors of the present invention disclose that oral medicines obtained by filling a pharmaceutical composition prepared according to Korean Patent Registration No. 10-1542364, ie, a taxane-containing pharmaceutical composition, in a container such as an ampoule or vial according to storage and / or distribution conditions, etc. It has been found that a variety of flexible substances occur.
  • the inventors have variously investigated the causes of the formation of analogues derived from such formulations, and as a result, oxygen in the headspace of the container has a significant effect on the formation of these analogs, reducing oxygen in the headspace below a certain concentration. It has been found that the process can significantly reduce the generation of lead substances.
  • an object of the present invention is to provide a method for improving the stability of an oral medicine containing a taxane-containing pharmaceutical composition in a container, the method comprising reducing the oxygen concentration in the headspace of the container below a certain concentration.
  • a monooleyl glycerol content of (a) taxane, (b) medium chain triglycerides, (c) 30 to 65 wt%; Dioleyl glycerol content of 15 to 50% by weight; And having a trioleyl glycerol content of 2 to 20% by weight.
  • An improvement is provided that includes adjusting to.
  • the improvement method of the present invention may include adjusting the oxygen concentration in the headspace of the vessel to 10 v / v% or less, preferably 0 to 10 v / v%.
  • the adjustment of the oxygen concentration may be performed by replacing the air in the headspace of the container with nitrogen gas.
  • the taxane is paclitaxel, docetaxel, 7-epipaclitaxel, t-acetylpaclitaxel, 10-desacetylpaclitaxel, 10-desacetyl-7-epipaclitaxel, 7-xyllosilpaclitaxel, 10- It may be selected from the group consisting of desacetyl-7- glutaryl paclitaxel, 7-N, N- dimethyl glycyl paclitaxel, and 7-L- alanyl paclitaxel.
  • medium chain triglyceride may be selected from the group consisting of triacetin, tributyrin, tricaproin, tricapryline, tricaprine and triolein.
  • the oleyl glycerol complex has a monooleyl glycerol content of 32 to 52% by weight; Diolyl glycerol content of 30 to 50% by weight; And a trioleyl glycerol content of 5 to 20% by weight, or a monooleyl glycerol content of 55 to 65% by weight; Dioleyl glycerol content of 15 to 35% by weight; And a trioleyl glycerol content of 2 to 10% by weight.
  • the surfactant may be selected from the group consisting of polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer, sorbitan ester, polyoxyethylene sorbitan and polyoxyethylene ether.
  • the taxane-containing pharmaceutical composition comprises 0.01-20 wt% taxane, 0.01-90 wt% medium chain triglycerides, 4-90 wt% oleyl glycerol complex, and 1-50 wt% Surfactants, preferably from 0.5 to 1.5% by weight of taxane, from 20 to 35% by weight of medium chain triglycerides, from 45 to 60% by weight of oleyl glycerol complex, and from 15 to 25% by weight.
  • Surfactants more preferably 0.8-1.2 wt% taxane, 25-30 wt% medium chain triglycerides, 50-55 wt% oleyl glycerol complex, and 15-20 wt% May comprise% surfactant.
  • Oral medicines obtained by filling a container such as an ampoule or vial with a taxane-containing pharmaceutical composition eg, a pharmaceutical composition prepared according to Korean Patent Registration No. 10-1542364
  • a taxane-containing pharmaceutical composition eg, a pharmaceutical composition prepared according to Korean Patent Registration No. 10-1542364
  • various flexible substances derived from the preparation are generated according to these storage and / or distribution conditions.
  • the oxygen in the headspace of the container has a significant effect on the above-described generation of the flexible material, and when the oxygen in the headspace is reduced below a certain concentration, it can be significantly reduced by the present invention Turned out.
  • the method of the present invention can effectively improve the stability of oral medicaments containing taxane-containing pharmaceutical compositions.
  • Formulation-1 Oxygen Concentration: 21 v / v%)
  • Formulation-2 Oxygen Concentration: 15 v / v%)
  • Formulation-3 Oxygen Concentration: 10 v / v%)
  • Formulation-4 Oxygen concentration: 0 v / v%) shows the result of measuring the content of analogue derived from the formulation.
  • Oxygen in the headspace of the vessel has a significant effect on the formation of the flexible material of the taxane-containing lipid composition, it is possible to significantly reduce the formation of the flexible material when the oxygen in the headspace to below a certain concentration Turned out to be.
  • the generation of such analogues is presumed to be due to oxidation of the lipids contained in the taxane-containing pharmaceutical composition, ie medium chain triglycerides and / or oleyl glaserol complexes. Therefore, the improvement method of the present invention can effectively improve the stability of oral medicines containing taxane-containing pharmaceutical compositions by improving the oxidative stability of lipid components.
  • the present invention comprises (a) taxane, (b) medium chain triglycerides, (c) a monooleyl glycerol content of 30 to 65% by weight; Dioleyl glycerol content of 15 to 50% by weight; And having a trioleyl glycerol content of 2 to 20% by weight.
  • improvement of stability refers to a significant reduction in total analogues derived from a drug (or formulation).
  • the term “improving stability” means that the total HPLC area of the flexible peaks derived from the formulation is non-reduced when the oral medicine containing the taxane-containing pharmaceutical composition is stored in a container for 30 days under severe conditions. At least about 70% or less, preferably about 65% or less, more preferably about 50% or less, even more preferably about 45% or less, particularly preferably about 40% or less relative to the treated drug (100%) Means reduced.
  • the vessel includes, without limitation, a conventional sealed container used for packaging the oral pharmaceutical composition in the form of an oily solution in the pharmaceutical field, for example, such as ampoules, vials, etc.
  • a sealed glass container used for packaging the oral pharmaceutical composition in the form of an oily solution in the pharmaceutical field, for example, such as ampoules, vials, etc.
  • the oxygen concentration in the headspace of the vessel is preferably adjusted to 10 v / v% or less, more preferably 0 to 10 v / v%.
  • the adjustment of the oxygen concentration in the headspace can be carried out by methods commonly used in the field of formulations, for example by replacing the air in the headspace of the vessel with nitrogen gas.
  • the taxanes is paclitaxel (paclitaxel), docetaxel (docetaxel), 7-epipaclitaxel (7-epipaclitaxel), t-acetyl paclitaxel (t-acetylpaclitaxel), 10-desacetyl paclitaxel ( 10-desacetylpaclitaxel), 10-desacetyl-7-epipaclitaxel, 7-xylosylpaclitaxel, 10-desacetyl-7-glutaryl paclitaxel (10- desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), 7-N, N-dimethylglycylpaclitaxel (7-N, N-dimethylglycylpaclitaxel), 7-L-alanylpaclitaxel (7-L-alanylpaclitaxel) and the like.
  • the taxane may be paclitaxel and / or docetaxel.
  • the medium chain triglycerides refer to a substance in which three molecules of saturated or unsaturated C 2 -C 20 fatty acids and one molecule of glycerol are connected by an ester bond.
  • the medium chain triglyceride is triacetin, tributyrin, tricaproin, tricapprolin, tricaprylin, tricaprin, triolein ), And the like.
  • the "oleoyl glycerol complex” is obtained by partial glycerolysis of vegetable oil mainly containing triglycerol of oleic acid or by esterification of glycerol and oleic acid. Means complex. Partial glycerol degradation and / or esterification results in varying amounts of monooleyl glycerol, dioleyl glycerol, and trioleyl glycerol.
  • Improvement methods of the present invention include oleyl glycerol complex having a specific content ratio thereof, that is, monooleyl glycerol content of 30 to 65% by weight; Dioleyl glycerol content of 15 to 50% by weight: and trioleyl glycerol content of 2 to 20% by weight
  • the oleyl glaserol complex is used.
  • the oleyl glycerol complex has a monooleyl glycerol content of 32 to 52% by weight; Diolyl glycerol content of 30 to 50% by weight; And a trioleyl glycerol content of 5 to 20% by weight.
  • the oleyl glaserol complex has a monooleyl glycerol content of 55 to 65 wt%; Dioleyl glycerol content of 15 to 35% by weight; And a trioleyl glycerol content of 2 to 10% by weight.
  • commercially available oleyl glaserol composites having the above content ratios may be used, such as peceol (PECEOL TM , Gattefosse) or capmul (CAPMUL TM , Abitec).
  • the surfactant is polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers [e.g., poloxamer TM (Poloxamer TM)], sorbitan esters, for example, Span TM (Span TM)], polyoxyethylene sorbitan EXAMPLES for example, tween TM (tween TM)], polyoxyethylene ethers, for eXAMPLES, and the like Breeze TM (Brij TM)].
  • poloxamer TM Polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers
  • sorbitan esters for example, Span TM (Span TM)
  • polyoxyethylene sorbitan EXAMPLES for example, tween TM (tween TM)]
  • polyoxyethylene ethers for eXAMPLES, and the like Breeze TM (Brij TM)
  • the taxane-containing pharmaceutical composition comprises 0.01 to 20% by weight of taxane, 0.01 to 90% by weight of medium chain triglyceride, 4 to 90% by weight of oleyl glycerol complex, and 1 to And 50% by weight of surfactant.
  • the taxane-containing pharmaceutical composition comprises 0.5 to 1.5 wt% taxane, 20 to 35 wt% medium chain triglycerides, 45 to 60 wt% oleyl glycerol complex, and 15 to 25 wt% It may comprise a surfactant.
  • the taxane-containing pharmaceutical composition comprises 0.8-1.2 wt% taxane, 25-30 wt% medium chain triglycerides, 50-55 wt% oleyl glycerol complex, and 15-20 wt% It may include a surfactant.
  • the taxane-containing pharmaceutical composition may be prepared according to the method disclosed in the applicant's patent, that is, the Republic of Korea Patent Registration No. 10-1542364.
  • paclitaxel prepared according to the ingredients and contents of Table 1.
  • Paclitaxel and tricapryline were dissolved in methylene chloride (about 0.5 mL per 1 g of tricapryline), and then concentrated under reduced pressure at 40 ° C. to remove methylene chloride.
  • Peceol (PECEOL TM , Gattefosse) and Tween 80 were added to the resulting mixture, followed by stirring at about 40 ° C. to prepare an oral taxane formulation in the form of a clear oily solution, and then the formulation was filled in an experimental brown glass vial (SciLab).
  • the oxygen concentration in the headspace (headspace) was measured using an oxygen measuring instrument (XP-3180, New Cosmos Electric Co., LTD.), And then the cap was closed to seal (formulation-1).
  • the oxygen concentration in the headspace of Formulation-1 was about 21 v / v%.
  • Taxane Paclitaxel 1.023 2 Medium Chain Triglycerides Tricapryline 27.003 3 Oleyl glaserol complex Peseol 53.553 4 Surfactants Twin 80 18.421 Sum 100.00
  • Formulations 1 to 4 prepared above were stored under severe conditions (70 ° C.) for 30 days, and then analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC) under the following conditions.
  • A1 HPLC area of all peaks except the paclitaxel peak of Formulation-2, 3, or 4

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Abstract

본 발명은 탁산-함유 약학 조성물을 용기 중에 함유하는 경구용 의약품의 안정성 개선방법으로서, 용기의 헤드스페이스 중의 산소 농도를 특정 농도 이하로 감소시키는 것을 포함하는 개선방법을 제공한다.

Description

탁산-함유 약학 조성물을 함유하는 의약품의 안정성 개선방법
본 발명은 탁산-함유 약학 조성물을 함유하는 의약품의 안정성 개선방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 탁산-함유 약학 조성물을 용기 중에 함유하는 경구용 의약품의 안정성 개선방법으로서, 용기의 헤드스페이스 중의 산소 농도를 특정 농도 이하로 감소시키는 것을 포함하는 개선방법에 관한 것이다.
탁산(taxanes)은 세포성 세포골격 시스템에서 미소관의 조직화에 작용함으로써 증식방지 효과를 나타내는 항암제로서(Huizing M. T. et al., Cancer Inv., 1995, 13: 381-404), 난소암, 유방암, 식도암, 흑색종, 백혈병 등 각종 암에 대해 현저한 세포독성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 파클리탁셀 및 도세탁셀의 비경구 투여 형태는 각각 상표명 탁솔TM(TaxolTM) 및 탁소텔TM(TaxotereTM)로 시판되고 있다. 탁산은 물에 대한 용해도가 매우 낮은 것으로 알려져 있어, 예를 들어 파클리탁셀-함유 제제인 탁솔TM은 현재 에멀젼 예비농축액(emulsion preconcentrate) 형태로 제제화되어, 주사전에 희석하여 사용되고 있다. 그러나, 주사제 형태의 사용으로 인한 환자의 순응도(patient compliance), 제제의 안정성, 및 인체에 대한 안전성 등의 문제를 극복하기 위하여 경구투여용 제제에 대한 연구가 진행되고 있다.
한편, 파클리탁셀 등의 탁산을 경구투여할 경우, 외부로 향한 유출 펌프 작용으로 인해 낮은 경구 생체이용률을 나타낸다고 보고된 바 있으며(Walle 등, Drug Metabo. Disp. 26(4): 343 - 346 (1998)), 또한 경구 투여시 파클리탁셀은 매우 불완전하게 흡수된다고(1 % 이하) 보고된 바 있다(Eiseman 등, Second NCI Workshop on Taxol and Taxus(sept. 1992), Suffness(ed.) 등, TaxolTM Science and Applications, CRC Press (1995)). 이러한 낮은 경구 생체이용률을 개선하기 위한 시도로서, 대한민국 공개특허 제10-2004-0009015호는 트리아세틴 등의 미디움 체인 트리글리세라이드, 모노올레인 등의 모노글리세라이드계 화합물, 트윈 등의 계면활성제를 이용하여 제제화한 경구용 탁산-함유 가용화 조성물을 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 공개특허 제10-2007-0058776호는 상기 경구용 탁산-함유 가용화 조성물의 개선된 제조방법, 즉 파클리탁셀을 유기용매를 이용하여 미디움 체인 트리글리세라이드, 모노글리세라이드계 화합물, 및 계면활성제와 함께 용해시키는 것을 포함하는 제조방법을 개시한 바 있다.
또한, 본 출원인은 대한민국 공개특허 제10-2004-0009015호 및 제10-2007-0058776호에 따라 제조된 조성물이 실온에서 용액으로 전환되지 아니하고, 장시간 방치하더라도 여전히 반고체 형태로 존재하여, 환자에게 투여 가능한 용액 상태로 전환하기 위해서는 가온을 통한 추가적인 처리를 수행하여야 하는 문제점이 발생한다는 것을 발견하였으며, 이를 개선하기 위하여 특정 올레일 글레세롤 복합체를 사용하여 제제화한 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법을 개시한 바 있다(대한민국 특허등록 제10-1542364호).
본 발명자들은 대한민국 특허등록 제10-1542364호에 따라 제조된 약학 조성물, 즉 탁산-함유 약학 조성물을 앰플 또는 바이알 등의 용기에 충진하여 얻어진 경구용 의약품이 보관 및/또는 유통 조건 등에 따라 제제 유래의 다양한 유연물질이 발생된다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 이러한 제제 유래의 유연물질 발생 원인을 다양하게 검토하였으며, 그 결과 용기의 헤드스페이스(headspace) 중의 산소가 이러한 유연물질 발생에 유의성 있는 영향을 미치며, 헤드스페이스 중의 산소를 특정 농도 이하로 감소시킬 경우 유연물질 발생을 현저히 감소시킬 수 있다는 것을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명은 용기의 헤드스페이스 중의 산소 농도를 특정 농도 이하로 감소시키는 것을 포함하는, 탁산-함유 약학 조성물을 용기 중에 함유하는 경구용 의약품의 안정성 개선방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 탁산, (b) 미디움 체인 트리글리세라이드, (c) 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글레세롤 복합체, 및 (d) 계면활성제를 포함하는 탁산-함유 약학 조성물을 용기 중에 함유하는 경구용 의약품의 안정성 개선방법으로서, 상기 용기의 헤드스페이스 중의 산소 농도를 15 v/v% 이하로 조절하는 것을 포함하는 개선방법이 제공된다.
본 발명의 개선방법은 상기 용기의 헤드스페이스 중의 산소 농도를 10 v/v% 이하, 바람직하게는 0 ∼ 10 v/v%로 조절하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 상기 산소 농도의 조절은 용기의 헤드스페이스 중의 공기를 질소 가스로 치환함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 개선방법에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 7-에피파클리탁셀, t-아세틸파클리탁셀, 10-데스아세틸파클리탁셀, 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀, 7-크실로실파클리탁셀, 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀, 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀, 및 7-L-알라닐파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
또한, 상기 미디움 체인 트리글리세라이드는 트리아세틴, 트리부티린, 트리카프로인, 트리카프릴린, 트리카프린 및 트리올레인으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
또한, 상기 올레일 글레세롤 복합체는 32 내지 52 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 30 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 5 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖거나, 혹은 55 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 35 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 10 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 가질 수 있다.
또한, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 솔비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 폴리옥시에틸렌 에테르로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 탁산-함유 약학 조성물은 0.01 내지 20 중량%의 탁산, 0.01 내지 90 중량%의 미디움 체인 트리글리세라이드, 4 내지 90 중량%의 올레일 글레세롤 복합체, 및 1 내지 50 중량%의 계면활성제를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 중량%의 탁산, 20 내지 35 중량%의 미디움 체인 트리글리세라이드, 45 내지 60 중량%의 올레일 글레세롤 복합체, 및 15 내지 25 중량%의 계면활성제를 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 1.2 중량%의 탁산, 25 내지 30 중량%의 미디움 체인 트리글리세라이드, 50 내지 55 중량%의 올레일 글레세롤 복합체, 및 15 내지 20 중량%의 계면활성제를 포함할 수 있다.
올레일 글레세롤 복합체를 사용하여 제조된 탁산-함유 약학 조성물(예를 들어, 대한민국 특허등록 제10-1542364호에 따라 제조된 약학 조성물)을 앰플 또는 바이알 등의 용기에 충진하여 얻어진 경구용 의약품이 보관 및/또는 유통 조건 등에 따라 제제 유래의 다양한 유연물질이 발생된다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 또한, 용기의 헤드스페이스(headspace) 중의 산소가 상기한 유연물질 발생에 유의성 있는 영향을 미치며, 헤드스페이스 중의 산소를 특정 농도 이하로 감소시킬 경우 유연물질 발생을 현저히 감소시킬 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 방법은 탁산-함유 약학 조성물을 함유하는 경구용 의약품의 안정성을 효과적으로 개선할 수 있다.
도 1은 제제-1(산소 농도: 21 v/v%), 제제-2(산소 농도: 15 v/v%), 제제-3(산소 농도: 10 v/v%), 및 제제-4(산소 농도: 0 v/v%)의 제제로부터 유래된 유연물질 함량을 측정한 결과를 나타낸다.
용기의 헤드스페이스(headspace) 중의 산소가 탁산-함유 지질 조성물의 유연물질 발생에 유의성 있는 영향을 미치며, 헤드스페이스 중의 산소를 특정 농도 이하로 감소시킬 경우 유연물질 발생을 현저히 감소시킬 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 이와 같은 유연물질의 발생은 탁산-함유 약학 조성물에 함유된 지질, 즉 미디움 체인 트리글리세라이드 및/또는 올레일 글레세롤 복합체의 산화에 의한 것으로 추정된다. 따라서, 본 발명의 개선방법은 지질 성분들의 산화 안정성을 개선함으로써, 탁산-함유 약학 조성물을 함유하는 경구용 의약품의 안정성을 효과적으로 개선할 수 있다.
본 발명은 (a) 탁산, (b) 미디움 체인 트리글리세라이드, (c) 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글레세롤 복합체, 및 (d) 계면활성제를 포함하는 탁산-함유 약학 조성물을 용기 중에 함유하는 경구용 의약품의 안정성 개선방법으로서, 상기 용기의 헤드스페이스 중의 산소 농도를 15 v/v% 이하로 조절하는 것을 포함하는 개선방법을 제공한다.
상기 "안정성 개선"이라 함은 의약품(또는 제제)로부터 유래되는 총 유연물질이 유의성 있게 감소되는 것을 말한다. 예를 들어, 상기 "안정성 개선"이라 함은 상기 탁산-함유 약학 조성물을 용기에 함유하는 경구용 의약품을 가혹조건에서 30일 동안 보관하였을 때, 제제로부터 유래되는 유연물질 피크들의 총 HPLC 면적이 비-처리 의약품(100%)에 비하여 적어도 약 70% 이하, 바람직하게는 약 65% 이하, 더욱 바람직하게는 약 50% 이하, 더더욱 바람직하게는 약 45% 이하, 특히 바람직하게는 약 40% 이하로 감소됨을 의미한다.
본 발명의 개선방법에 있어서, 상기 용기(vessel)는 제제학 분야에서 유성 용액 형태의 경구용 약학 조성물을 포장하는데 사용되는 통상의 밀봉 용기를 제한 없이 포함하며, 예를 들어, 앰플, 바이알과 같은 밀봉 유리 용기를 포함한다.
본 발명의 개선방법에 있어서, 용기의 헤드스페이스 중의 산소 농도는 바람직하게는 10 v/v% 이하, 더욱 바람직하게는 0 ∼ 10 v/v%로 조절될 수 있다. 상기 헤드스페이스 중의 산소 농도의 조절은 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들어 용기의 헤드스페이스 중의 공기를 질소 가스로 치환함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 개선방법에 있어서, 상기 탁산(taxanes)은 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 7-에피파클리탁셀(7-epipaclitaxel), t-아세틸파클리탁셀(t-acetylpaclitaxel), 10-데스아세틸파클리탁셀(10-desacetylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀(10-desacetyl-7-epipaclitaxel), 7-크실로실파클리탁셀(7-xylosylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel), 7-L-알라닐파클리탁셀(7-L-alanylpaclitaxel) 등을 포함한다. 예를 들어, 상기 탁산은 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀일 수 있다.
상기 미디움 체인 트리글리세라이드(medium chain triglycerides)는 포화 또는 불포화 C2-C20 지방산 3분자와 글리세롤 1분자가 에스테르 결합으로 연결된 물질을 의미한다. 예를 들어, 상기 미디움 체인 트리글리세라이드는 트리아세틴(triacetin), 트리부티린(tributyrin), 트리카프로인(tricaproin), 트리카프릴린(tricaprylin), 트리카프린(tricaprin), 트리올레인(triolein) 등을 포함한다.
상기 "올레일 글레세롤 복합체(oleoyl glycerol complex)"는 올레산(oleic acid)의 트리글리세롤을 주로 함유하는 식물유의 부분 글리세롤분해(partial glycerolysis)에 의해 얻어지거나 혹은 글리세롤과 올레산의 에스테르화에 의해 얻어진 복합체를 의미한다. 부분 글리세롤분해 및/또는 에스테르화에 따라 모노올레일 글리세롤, 다이올레일 글리세롤, 및 트리올레일 글리세롤의 함량이 달라지게 된다. 본 발명의 개선방법은 이들의 특정 함량비를 갖는 올레일 글레세롤 복합체, 즉 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글레세롤 복합체를 사용한다. 일 구현예에서, 상기 올레일 글레세롤 복합체는 32 내지 52 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 30 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 5 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는다. 다른 구현예에서, 상기 올레일 글레세롤 복합체가 55 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 35 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 10 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는다. 또한, 상기 함량비를 갖는 상업적으로 구입가능한 올레일 글레세롤 복합체, 예를 들어 페세올(PECEOLTM, Gattefosse) 또는 카프멀(CAPMULTM, Abitec) 등을 사용할 수도 있다.
상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체[예를 들어, 폴록사머TM(PoloxamerTM)], 솔비탄 에스테르[예를 들어, 스판TM(SpanTM)], 폴리옥시에틸렌 솔비탄[예를 들어, 트윈TM(TweenTM)], 폴리옥시에틸렌 에테르[예를 들어, 브리즈TM(BrijTM)] 등을 포함한다.
본 발명의 개선방법에 있어서, 상기 탁산-함유 약학 조성물은 0.01 내지 20 중량%의 탁산, 0.01 내지 90 중량%의 미디움 체인 트리글리세라이드, 4 내지 90 중량%의 올레일 글레세롤 복합체, 및 1 내지 50 중량%의 계면활성제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 탁산-함유 약학 조성물은 0.5 내지 1.5 중량%의 탁산, 20 내지 35 중량%의 미디움 체인 트리글리세라이드, 45 내지 60 중량%의 올레일 글레세롤 복합체, 및 15 내지 25 중량%의 계면활성제를 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 탁산-함유 약학 조성물은 0.8 내지 1.2 중량%의 탁산, 25 내지 30 중량%의 미디움 체인 트리글리세라이드, 50 내지 55 중량%의 올레일 글레세롤 복합체, 및 15 내지 20 중량%의 계면활성제를 포함할 수 있다. 또한, 상기 탁산-함유 약학 조성물은 본 출원인의 특허, 즉 대한민국 특허등록 제10-1542364호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명이 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.
실시예. 경구용 탁산 제제의 제조 및 평가
(1) 용액 형태의 경구용 탁산 제제의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 파클리탁셀을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다. 파클리탁셀과 트리카프릴린을 메틸렌 클로라이드(트리카프릴린 1 g에 대하여 약 0.5 mL)에 용해시킨 다음, 40 ℃에서 감압 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 혼합물에 페세올(PECEOLTM, Gattefosse)과 트윈 80을 첨가한 후, 약 40 ℃에서 교반하여 맑은 유성 용액 형태의 경구용 탁산 제제를 제조한 후, 제제를 실험용 갈색 유리 바이알(SciLab)에 충진하고, 헤드스페이스(headspace) 중의 산소 농도를 산소 측정기(XP-3180, New Cosmos Electric Co., LTD.)를 사용하여 측정한 다음, 캡을 닫아 밀봉하였다(제제-1). 상기 제제-1의 헤드스페이스(headspace) 중의 산소 농도는 약 21 v/v%이었다.
상기와 동일한 방법으로 맑은 유성 용액 형태의 경구용 탁산 제제를 제조한 후, 실험용 갈색 유리 바이알(SciLab)에 충진하고, 산소 측정기(XP-3180, New Cosmos Electric Co., LTD.)로 산소 농도를 특정하면서, 질소 가스로 헤드스페이스의 공기를 치환하여 헤드스페이스 중의 산소 농도를 각각 15 v/v%(제제-2), 10 v/v%(제제-3), 및 0 v/v%(제제-4)로 조절한 다음, 캡을 닫아 밀봉하였다.
구분 성분 함량(중량%)
1 탁산 파클리탁셀 1.023
2 미디움 체인 트리글리세라이드 트리카프릴린 27.003
3 올레일 글레세롤 복합체 페세올 53.553
4 계면활성제 트윈 80 18.421
합계 100.00
(2) 탁산 제제의 유연물질 함량 측정
상기에서 제조한 제제-1 내지 제제-4를 가혹 조건(70℃) 하에서 30일 동안 보관한 후, 하기 조건하에서 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다.
<HPLC 분석조건>
- HPLC 기기: Agilent 1260
- 검출기: 자외부흡광광도계(227 nm)
- 컬럼: YMC-Pack ODS-A (4.6 mm x 150 mm, 3 μm)
- 컬럼 온도: 35 ℃
- 주입량: 10 μL
상기와 같이 분석한 결과, 각 제제들 사이에서 파클리탁셀의 HPLC 함량은 유의성 있는 차이를 나타내지 않았다. 그러나, 제제-2 내지 제제-4에 비해 제제-1은 다양한 유연물질 피크들이 나타났다. 각 제제들의 HPLC 크로마토그램으로부터, 파클리탁셀 피크를 제외한 모든 피크들의 HPLC 면적을 합하여, 하기 식에 의해 각 제제(즉, 첨가제들)로부터 유래된 총 유연물질 함량을 계산하였다. 그 결과는 도 1과 같다.
총 유연물질의 함량(%) = A1/A2*100
- A1: 제제-2, 3, 또는 4의 파클리탁셀 피크를 제외한 모든 피크들의 HPLC 면적
- A2: 제제-1의 파클리탁셀 피크를 제외한 모든 피크들의 HPLC 면적
도 1의 결과로부터, 헤드스페이스의 산소 농도에 의존하여, 제제로부터 유래된 유연물질의 함량이 증가함을 알 수 있다. 즉, 제제-3 및 제제-4는 제제-1에 비하여 약 2.5배 감소된(100% -> 40%) 유연물질 함량을 나타내었으며, 제제-2는 약 1.6배 감소된(100% -> 60%) 유연물질 함량을 나타내었다. 따라서, 제제의 헤드스페이스 중의 산소 농도를 15% 이하, 바람직하게는 10% 이하로 감소시킬 경우 제제로부터 유래되는 유연물질의 함량을 현저하게 감소시킬 수 있다.

Claims (12)

  1. (a) 탁산, (b) 미디움 체인 트리글리세라이드, (c) 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글레세롤 복합체, 및 (d) 계면활성제를 포함하는 탁산-함유 약학 조성물을 용기 중에 함유하는 경구용 의약품의 안정성 개선방법으로서,
    상기 용기의 헤드스페이스 중의 산소 농도를 15 v/v% 이하로 조절하는 것을 포함하는 개선방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 용기의 헤드스페이스 중의 산소 농도를 10 v/v% 이하로 조절하는 것을 특징으로 하는 개선방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 용기의 헤드스페이스 중의 산소 농도를 0 ∼ 10 v/v%로 조절하는 것을 특징으로 하는 개선방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 산소 농도의 조절이 용기의 헤드스페이스 중의 공기를 질소 가스로 치환함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 개선방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탁산이 파클리탁셀, 도세탁셀, 7-에피파클리탁셀, t-아세틸파클리탁셀, 10-데스아세틸파클리탁셀, 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀, 7-크실로실파클리탁셀, 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀, 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀, 및 7-L-알라닐파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 개선방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미디움 체인 트리글리세라이드가 트리아세틴, 트리부티린, 트리카프로인, 트리카프릴린, 트리카프린 및 트리올레인으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 개선방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올레일 글레세롤 복합체가 32 내지 52 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 30 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 5 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 개선방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올레일 글레세롤 복합체가 55 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 35 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 10 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 개선방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 솔비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 폴리옥시에틸렌 에테르로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 개선방법.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탁산-함유 약학 조성물이 0.01 내지 20 중량%의 탁산, 0.01 내지 90 중량%의 미디움 체인 트리글리세라이드, 4 내지 90 중량%의 올레일 글레세롤 복합체, 및 1 내지 50 중량%의 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 개선방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 탁산-함유 약학 조성물이 0.5 내지 1.5 중량%의 탁산, 20 내지 35 중량%의 미디움 체인 트리글리세라이드, 45 내지 60 중량%의 올레일 글레세롤 복합체, 및 15 내지 25 중량%의 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 개선방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 탁산-함유 약학 조성물이 0.8 내지 1.2 중량%의 탁산, 25 내지 30 중량%의 미디움 체인 트리글리세라이드, 50 내지 55 중량%의 올레일 글레세롤 복합체, 및 15 내지 20 중량%의 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 개선방법.
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