ITRM940621A1 - "composizione farmaceutica stabilizzata, relativo solvente e procedimento di preparazione" - Google Patents

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ITRM940621A1
ITRM940621A1 IT94RM000621A ITRM940621A ITRM940621A1 IT RM940621 A1 ITRM940621 A1 IT RM940621A1 IT 94RM000621 A IT94RM000621 A IT 94RM000621A IT RM940621 A ITRM940621 A IT RM940621A IT RM940621 A1 ITRM940621 A1 IT RM940621A1
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carboxylate
pharmaceutical
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Shreerham Narahari Agharkar
Uday S Gogate
Thomas Cavanak
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Una composizione farmaceutica stabilizzata contenente paclitaxel, teniposide, camptothecin o altro agente antineoplastico suscettibile di degradazione durante il magazzinaggio viene prodotta usando un sistema solvente contenente un basso contenuto di anione di carbossilato. Il sistema solvente è una miscela di etanolo e un olio di ricino poliossietilato. L'olio di ricino poliossietilato viene trattato con un acido o posto in contatto con allumina per ridurre il contenuto di anione di carbossilato del solvente. Il basso contenuto di anione di carbossilato del solvente fornisce una prolungata durata di magazzinaggio e quantità minori di sottoprodotti di degradazione.

Description

DESCRIZIONE
IF
La-presemte-invenzione-è- rivolta - ad un sistema solvente ariatto per_La preparazione di un concentrato per iniezione stabilizzato contenente un agente farmaceutico. Più in particolare, la presente Invenzione si riferisce ad un concentrato stabilizzato per Iniezione che Impiega un sistema solvente trattato avente un contenuto ridotto di anione carbossilato e ad un metodo per stabilizzare una composizione farmaceutica.
Le composizioni farmaceutiche di solito richiedono un adatto-sistema-di solvente o sistema di veicolo per disperdere 11 l'agente attivo pe r poter somministrare la composizione ad un paziente. Il solvente deve essere tipicamente capace di solubilizzare o disperdere una quantità terapeuticamente efficace dell'agente attivo così da produrre una composizione efficace per iniezione. Inoltre, il sistema solvente deve essere compatibile con l'agente attivo e non deve essere tossico per il paziente.
Numerosi-agenti farmaceutici non—sono-suffi cientemente-solubili-in un-solvente-per-rendere-la composizione risultante efficiente.Per-superare gli-svantaggi-delle-limitazioni-del-solventesolubilizzare-l'agente-attivo,talvolta-si-usano miscele-di-due-o-più-solventi.Questi-sistemi-di
co-solventi- sono-adatti-per-solubilizzare-molti agenti farmaceutici,che altrimenti- non-possono essere-solubilizzati-o- dispersi-in un sistema di veicolo.
Un esempio-di-un-sistema-co-solvente-incorpora- una miscela-di-un-solvente-polare-e di un-solvente non ionico, come una miscela di glicole polietllenico e Cremophor EL. Cremophor EL è un prodotto di condensazione di olio di ricino ed ossido di etilene venduto dalla BASF. Un altro adatto sistema co-so1-vente per molti agenti farmaceutici è una misce1a 50/50 di etanolo e Cremophor EU Sebbene questi sistemi di co-solventi possano essere efficaci nel solubilizzare molti composti, essi non sono senza svantaggi. Per esempio, si sa che i co-solventi di etanolo e Cremophor danno come risultato materiali particellari che si formano per diluizione con soluzioni di Infusione. Inoltre, si formano precipitati fibrosi di composizione sconosciuta in alcune composizioni-durante-il- magazzinaggio-per-periodi
estesi-di-tempo.Generalmente -si - pensa- che-i preci pitati siano-i-sottoprodotti di-decomposizione.
Nel-brevetto W091/02531 pubblicato-il 7.marzo, 1991, è descritto -come-tale-da-invertire il-fenotipo-di-resistenza-a-multi-medicamenti
di-una-cellula tumorale senza-alterare-la-sensibilità al medicamento della linea cellulare genitrice. E' anche descritto che Cremophor aumenta la capacità-di ricostituire l’emopoiesi e/ovvero mantenere la capacita di ricostituire l'emopoiesi dopo l'alterazione del midollo osseo per proteggere un paziente durante i trattementi del cancro mediante radiazione e/ovvero chemloterapia.
Un'altro esemplo di una composizione farmaceutica comprendente un sistema co-solvente è Taxol che contiene paclitaxel in una miscela 50/50 di etanolo e-Cremophor EL. Il-paclitaxel isolato_dalla corteccia del tasso del Pacifico è_stato usato per curare pazienti con cancro. Sebbene il sistema di co-solventi di etanolo e Cremophor EL sia efficace in quantità sufficienti solubilizzanti di paclitaxel, è stato mostrato che la composizione risultante ha una limitata durata di ccomersazione. Durante il magazzinaggio per-periodi-di-tempo- prolungati,la-po terza-o-l 'attività-farmaceutica-della- composizione può-diminuire-fino-al 60% .
E'-stato-scopero-che Cremophor-EL-di-qualità-commerciale-con-etanolo-come-co-solvente, sebbene-sia-efficace-nel-solubilizzare-agenti-farmaceutici,produce-composizioni-per-iniexione-che-mostrano instabilità per-periodi-estesi-di-tempo. In-particolare,le composizioni-farmaceutiche di Taxol-incosolvente di 50/50 in volume-di-alcool-etilico disidratato e Cremophor EL di-Qualità commerciale mostrano_una perdita di_potenza maggiore del 60 % dopo magazzinaggio per 12 settimane a 50°C. La perdita di potenza è attribuita alla decomposizione di palitaxel durante il magazzinaggio.
Gli-sforzi-precedenti per sviluppare una-composizione- stabile al magazzinaggio di-alcune-composizioni-farmaceutiche-in svariati- sistemi-di-co-
Cosi, vi è una-continua neessità nel-ramo-relativo di -un-sistema-co-solvente-capace di essere-usato . per preparare composizione stabilizzate e in parti- -colarle, composizioni_stabilizzate per iniezioni contenenti un agente farmaceutiche.
La presente Invenzione è diretta ad un slstema solvente- ed-in-particolare-ad-un-sistema-co-solvente- adatto- per- preparare composizioni per iniezione stabilizzate- contenenti-almeno-un-agente-farmaceutico . Pertanto-, - un- oggetto- primario- della presente- invenzione -quello-di-fornire un metodo per preparazione di unn-solvente e-un-metodo per la
che includono il nuovo-solvente
La- composizione- farmaceutica- stabilizzata
prodotta- a partire dal- sistema solvente della presente Invenzione- come- è stato dimostrato possiede una durata utile In magazzinaggio maggiore di quella delle composizioni precedenti. Il sistema co-solvente della presente Invenzione è particolarmente adatto per l'impiego con composti farmaceutlci che mostrano decomposizione che è catalizzata da anione carbossilato. Di particolare interesse sono gli agenti antl-neoplastici come paclltaxel, teniposide camptothecin e loro derivati.
Il sistema solvente della presente invenzione comprende un agente solubilizzante non ionico. Il sistema solvente include tipicamente un solvente ed un agente solubilizzante. Nelle forme preferite della presente invenzione, gli agenti solubl1izzanti sono lipidi modificati con poitossialchilene ed ossidi- alchilenici come glicole polietil enico suod derivati.L'agente-solubilizzante-può-essere un-prodotto- di-condenzsazione- di- un- ossido alchilenico-ed un lipide-o- acido- grasso.I l -sistema - solvente— pre ferito- comprende- un- olio-d i- ricino- poliossietilato come-ad-esempio- quello- venduto- con il- nome- commerciale-di- Cremophor- EL.Il Cremophor- EL- è- trattato per- ridurre- il- contenute—dell' anione- carbossilato ad una- concentrazione- sufficientemente bassa per minimizzare-la- decomposizione-dell' agente- farmaceutico-che- viene catalizzata-dagli- anioni-carbossillato.
Il- contenuto- di- anione-carbossilato-Cremopher-EL- viene abbassato-mediante- contatto- del Cremophor EL-con-un letto-di-ossido-di alluminio-per-separare
vero mediante-l'addizione-di un acido ed in particolare un-acido-incorganico-come-HCI o HNO3. In-ulteriori-realizzazioni,il solvente-viene-trattato-conun- reagente- per- ridurre l'anion carbossilato o convertire l'anione carbossllato ad una forma non' reattiva.
I vantaggi della presente invenzione vengono anche raggiunti mediante la produzione di una composizione farmaceutica stabilizzata comprendente almeno un composto antineoplastico ed un solvente capace di disperdere il composto antineoplastico stesso-, il solvente—comprendendo una—quantità -solu bilizzante di- un- olio di- ricino - poliessitilato avente-un—contenuto-di-anione-carbossilato - sufficientemente-basso-per- impedire- sostanzialmente- la degradazione- catalizzata- dall'’-anione- carbossilato del- composto-antineoplastico.
Ulteriori-vantaggi- della-presente- invenzione sono- raggiunti- mediante- l'operazione-di- fornire-un metodo- per- la stabilizzazione- di- un a composizione farmaceutica-contenente-un-agente farmaceutico-scelto-dal-gruppo-costituito-da-paclitaxel-e-teniposide
ed-un-solvente- contenente- etanolo-ed- una- quantità solubilizzante-di-almeno-un-agente solubilizzante.
Il-metodo-comprendendo-il- trattamento del solvente per ridurre il contenuto di carbossllato ad un livello sufficientemente basso per impedire sostanzialmente la deordazione catalizzata dell’anione carbossilato dell'agente farmaceutico.
Gli svantaggi e le limitazione della composizione precedente per iniezione e dei sistemi solventi sono sorpassati mediante la presente invenzione fornendo nel contempo un metodo conveniente ed efficiente di produrre un sistema solvente ed un metodo per la stabilizzazione di composizioni farmaceutiche adatte per l'Iniezione. La presente invenzione-è-principalmente-rivolta- ad-un-sistema-solvente adatto-per- produrre- una- composizione- farmaceutica stabilizzata ead un metodo per-la-produzione-e- la stabilizzazione di-una-composizione- farmaceutica.
E'- stato-scoperto-in-maniera-sorprendente. che-il-paclitaxel-reagisce—con—etanolo—due-ante-il
produrre-un-effetto-stabilizzante- nella-composizione
lato-estende-la-durata utile-in-magazzinaggio- della composizione riducendo la velocita di decomposizione dell'agente farmaceutico e riducendo la formazione di- sottoprodotti della decomposizione.
Il sistema solvente ha un contenuto di impurezze sufficientemente basso per fornire un effetto stabilizzante nelle composizioni farmaceutiche. La risultante composizione farmaceutica prodotta: mediante il detto procedimento può essere impiegata per preparare composizioni per Iniezione mediante diluizione con un veicolo o un diluente farmaceuticamente accettabili. La composizione è sufficientemente stabile da minimizzare la degradazione del composto-attivo- -e--da-ridurre -la-perdita-di-potenza-durante-il-magazzinaggio.La-composizione-diluita-nonmostra-la-formazione-di- precipitati cosi-che-l'agente farmaceuticamente-attivo- può essere-conservato in-forma-facilmente-impiegabile.
La-composizione-farmaceutica-in-forme-di-realizzazioni-preferita-include-almeno-un-compostofarmaceutico-avente- una-certa- tendenza a degradarsί durante il magazzinaggio dove la reazione—di decomposizione-è-catalizzata-da- anioni-di-carbossillato. I composti-farmaceutici-preferiti hanno-attività antineoplastica come ad esempio-il-paclitaxel venduto col nome commerciale di Taxol. Gli svariati analoghi e derivati del Taxol possono anche essere impiegati.
Il Taxol viene preparato come un concentrato per iniezioni contenesto 6 mq/ml di paclltaxel in una miscela 50/50 In volume di etanolo ed olio di ricino poliossletilato. L'olio di ricino poliossietilato viene venduto col nome commerciale di Cremophor EL. Il paclltaxel è un componente attivo isolato dalla corteccia dell'albero del tasso del Pacifico. Di recente il paclltaxel secondo quanto & stato trovato viene prodotto in piccole quantità da un fungo che si trova nella corteccia del tasso del Pacifico. Il taclitaxel è noto per avere attività antineoplastica.
Un-altro-composto-che-è-adatto-all'impiego nell'ambito-della-presente-invenzione- e-che-possiede attività- antineoplastica-è-il- teniposide.Il teniposide-è- un-derivato- semisintetico- della-podofilio tossina-avente-il-nome-chimico-di 4'demetilpiodofillotossin9-(4.6-0-2-tenilidene- beta-D-glucopira-
rati col metodo descritto nel brevetto US No.3524844 .
Un'altro-agente farmaceutico-adatto-è- il campothecin avente il nome chimico di 4-etil-idrossi-1H-pirano (3' ,46 ,7)-indolizino(1,2-b ]chinolin 3,14(4H, 2H)-dione.Il camptothecin è isolato dal legno-del gambo dell'albero della Cina ed è stato dimostrato che esso ha-attività-antlleucemica edarititumorale.
Gli- agenti farmaceutici di particolare interesse sono quelli che mostrano degradazione e perdi-_ ta di attività durante 11 magazzinaggio. Il sistema solvente ed il processo della presente invenzione_ sono particolarmente vantaggiosi per l ' impiego con_ agenti-farmaceutici-che reagiscono con o sono in-_ stabili nel-solvente. In particolare, gli agenti_ farmaceutici di interesse sono quelli che hanno un legame-estere il quale—può—essere—scisso—mediante un- alcool- in-presenza—di— anioni— di— carbassilato . Parecchi-agenti-farmaceutici-noti-quando-sono-diluiti- formano-precipitati- dopo- periodi- estesi di tempo -Sebbene-gli-a genti antineoplastici siano-di particolare Interesse, altri agenti farmaceutici che sono soggetti- a-degradazione durante il magazzinaggio- sono-anche- adatti. L'agente_ farmaceutico in-alternati-va- può-per-esempio-essere- un-agente-antifungale-o-un-agente- antibatterico.
Il-paclitaxel-vi ene chimicamente-prodotto- come concentrato-o- soluzione in un veicolo adatto per iniezioni, nella quantità di 6 mg/ml. Il veicolo è di solito costituito da una miscela di etanolo e Cremophor EL nella quantità di 50/50 in volume. Durante il magazzinaggio, l'attività del- paclitaxel diminuisce secondo quanto è noto. Il paclitaxel ha la formula I che la cromatografia HPLC mostra· degradarsi a baccatina III della formula IIe la catena laterale di estere etilico della formula III
Nelle — forme— di- realizzazione— preferite-, il solvente è-una-miscela-co-solvente-di-almeno un solvente -ad-un—agente-solubilizzante. I solventi -preferiti includono-gli- alcoli come- etanolo- disidratato-ed-i- polioli- farmaceuticamente-accettabili- come il polietilene- glicol. L' agentete solubilizzante nelle forme—di—realizzazione preferite —è—un- olio ricino-polioessietilato come—quello- venduto—col nome commerciale-di- Cremophor-EL-dalla BASF.Il cosolvente-nelle-forme di- realizzazione-preferite contiene da-circa-40 % a-60 % In volume-dell'olio di ricino paliiossietalto con-la quantità di bilancio che costituta da- un— alcool- o- da- un- poltalo. In- unatorma— di— realizzazione particolarmente preferita della presente invenzione il cosolvente- comprende circa 50/50 in volume di etanolo.isidratato-e Cremophor EL.
Il-cosolvente della-presente-invenzione- comprende un tensioattivo non ionico come agente solubilizzantecon Cremophor EL-cheè il più-preferito. CremophorEL-è un prodotto-di- condensazione-di-olio di ricino e circa da 20 a 40 moli e preferibilmente da 30 a 35 moli di ossido di etilene per mole di ollo di ricino. Cremophor EL può essere preparato mediante il metodo descritto nel brevetto US No.
3070499. Cremophor EL è anche noto con 1 suol nomi comuni di poilossletllene-glicerol trlrlcinoleato e di glicerol-polietilene glicol rlcinoleato. Gli equivalenti biologici e chimici o derivati di Cremophor EL possono anche essere usati.
In forme di realizzazione alternative, il tensioattivo-non-ionico- o-agente-solubilizzante- puòcomprendere- altri- lipidi- modificati-co n -ossido-di etilene-,— oli— di- sego- idro ssillati , polisorbato 80, anche noto come-Tween —80-,— acido— 1-2—idrossistearico polietossillato,esteri di acidi grassi poliossieti lene—sorbitanici,— esteri—di— glicole - polietilenico esteri-di- acidi—grassi- polietilenici-co- copolimeri a-blocchi-di—ossido-di—etilene-e-ossido-di-propilene-, eteri— di- alcoli- grassi- etilati- e -composti ottil-fenossi-polietossietanolici. Questi sono lubilizzanti non ionici-,_ possono essere prodotti. mediante metodi ben noti- nella tecnica o-da- fonti commerciali.Il solubilizzante può comprendere. altri prodotti di-condensazione-di- ossidi - alchilenisebbene i lipidi- modificati-con-ossido-alchilenic siano-generalmente-preferiti.Esempi-di-adatti agenti-solubilizzanti-sono- olio - ricino PEG 400 e PEG40.
Il contenuto- di anione carbossllato del solvente_ può essere diminuito mediante_un certo numero di metodi. In una prima forma dI realizzazione della invenzione, 11 Cremophorr EL o altro solvente viene fatto passare attraverso una colonna cromatografica standard di ossido di alluminio. L'oss1do di alluminio assorbe gli anioni car-bossilato —come—pure-altre— impurezze—per- ridurre contenuto -di-anione-carbossilato-del- solvente,
In— una— fornia- di realizzazione - alteroativa della-presente-invenzione,il-solvente-viene trattamediante l'aggiunta-di-u n-acido-in - una-quantità Stabilizzante, per- ridurre-il- contenuto- di- anione carbossilato ad un livello sufficientemente basso per_ Impedire sostanzialmente. La- degradazione- catalizzata del- composto-farmaceutico- L'acido -può essere aggiunto al-solvente prima o dopo la-miscelazione con il composto farmaceutico.In generale,si usano acidi inorganici come , per esempio HCI, HBr, HF, HI, H2s04EDHNO3. In-alternativa,si possono usare acidi organici come l'acido acetico. Gli acidi organici sono generalmente meno preferiti poiché essi possono fornire bos silte di anioni carbossllato per impedire l'effetto stabilizzante del trattamento con acido. L'acido è preferibilmente aggiunto In quantità tali da fornire 5,6 x 10-6 fino a 8,4 x 10-6 grammi di H+ per ml del solvente. La stabillzzazione effettiva della composizione è ottenuta mediante l aggiunta dell'acido in modo da fornire circa 7,0 x 10-6 grammi di H+ per mi. L'acido è aggiunto per abbassare il contenuto di anione carbossllato a meno di circa 0,6 x 10-6 grammi equivalenti o a-un-valore-eguale-a0,6x10-6 grammi equivalenti di-anione-carbossilato-per-ml-di-solvente.
Le-soluzioni di— Taxol contenenti- 0,6x10- 6 grammi—equivalente di-anione- carbossilato-hanno-mostrato-che-il94% di-paclitaxel-restava-dopo-magazzinaggio-a-50°C per-28giorni 1,0 grammi-equivalenti di anioni-sono—neutralizzati-da1,0 grammi diH+.
dipenderà dalla quantità del tensioattivo non ionico nel- sistema cosolvente e dal tipo-di- tensioattivo. I tensioattivi non ionici che per il loro metodo di preparazione contengono inerentemente quantità maggiori di impurezze di anione carbossilato tipicamente richiederanno quantità maggiori di acido per abbassare il contenuto di anione carbossilato.
In ulteriori forme di- realizzazione il sol -vente può essere trattato con altri reagenti che sono capaci di abbassare la concentrazione di artone carbossilato della soluzione. Per esempio, i sali insolubili del carbossllati o derivati insolubili di carbossilati possono essere formati. Generalmente si preferisce rimuovere gli anioni carbossilato usando un reagente che non forma precipitati nella composizione . L'aggiunta di- un acido— inorganico forte generalmente è- preferita- poichè- gli- acidiinorganici ed i risultanti acidi carbossilici— non-
solvente.—Quando- gli anioni carbossilato sono fatti reagire in maniera da formare un-precipitato insolubile
I seguenti esempi non limitativi sono intesi dimostrarelerealizzazioni preferite della presente invenzione. Uno che sia esperto nel ramo relativo riconoscerà facilmente che numerose forme di realizzazione della presente lnvenzione possono essere effettuale per ottenere l'effetto stabtlizzante.
ESEMPIO 1
Questo esempio analizza le proprietà di Taxol e paclitaxel in una soluzione di etanolo e Cremophor EL. Il Taxol era ottenuto che conteneva 6 mg/ml di paclltaxel in una miscela 50/50 in volume di Cremophor EL e etanolo disidratato. Un primo gruppo di campioni 1-4 veniva preparato unsando di-; verse quantità di Cremophor EL sottoposto a trattamento ed un secondo gruppo di campione 5-7 era preparati usando diverse quantità di Cremophor EL di ! qualità-commerciale-non-trattato. Il —Cremophor— EL trattato veniva preparato facendo-passare-100-kg-di Cremophor -EL attraverso una colonna-di—cromatografia-standard-contenente-19,5kg di ossido-di-allumi nio-venduto-col- nomer commerciale di CAMAG. Per co m prendere la-causa-dell'instabilità-di Taxol in Cremophor EL non trattato,ciascun campione-veniva analizzato-osservando-l'umidità- ,il contenuto- di- ioni potassio,il valore di- acido-e- il valore di perossido. I risultati di queste osservazioni sono-presentati intabella1
del-cont e nu-to-d-i— umidità-,— conten uto-di—patassi-o,—va---l-ore-d-i— a-G-i-do-e— calore— di— peross-i-do— tra--i— quarvt i t a --t-i-vl— d-i C r e roopPor — El tr-atCatO— u satl -per — pre pa-na^re i -cam.pi.onJ — L^A. — l_da-tl- mos-t-rano -U-l-ter_i-o.rmen.te— Live 11 1 -canslsteptemente p t Q eXe-V-atl di _ umid-Lti* _ conte mito ■d-L-potasslo, V-aLorl— d i acido e V-a-Lorl. di _ perossido per i 1 Cremnphor EL non trattato .
Esemplo 2.
_Q.ujestc_esemp.LQ__v-e.rLL\i.a---re-aJLi-zz-atQ_alLo _ scopo jU . .. d i.mo.s tr-ar_e_LLi-nct_a.b-LLLt.a_d eL_La x.o-l__e.__d_e-I_pa_c-LLL· t.axe.l _ in _ un _ c o - sol v ente _ con te.n_en.te _ C rem pp_h or _ E.L _ e allo SCOPO di determinare la natura d el prodotti di decomposizione. In maniera specifica, quest'esemp i o era realizzato allo SCOPO di determinare se oli a 1 -ti livelli di umidità, di potassio, di valore di acidità e valore di perossidi del Cremophor EL non trattato come determinati nell'esempio 1 fossero i n rei azione con la velocità di decomposizione e la perdita di potenza del Taxol.
I campioni da 8 a 21 venivano preparati medi ante dissoluzione di 6 mg/ml di paclitaxel in una miscela nel rapporto 50/50 in volume/volume di Cremo phor EL trattato ed etanolo disidratato. Il Cr e -mophor EL dei campioni 8-21 era sottoposto a trattamento come discusso sopra nell'esempio 1. Il campione 22- veniva preparato come—campione—di- controllo da Cremophor EL non trattato in una-miscela nel-rap porto 50/50 in volume/volume- con- il— paclitaxel nella quantità di 6 mg per ml Ciascuno dei campioni da 8 a 20 era miscelato con i componenti- citati nelle tabelle 2e 3. Aliquote-del- volume di 3 ml dei campioni-di-prova erano poste infiale di vetro flint del tipo I di 6 cc. Le fiale venivano tappate con tappi rivestitidi Teflox West 4455/45, sigillati e conservati per 4 settimane a 50°C e poi analizzati mediante HPLC per stabilire la concentrazionne del Taxol. I parametri di controllo di_HPLC sono come segue:
Il valore di pH per ciascun dei-campioni era
porto di 1/10.Il valore del perossidi (metodo EP), li valore-di-acidità (metodo USP), contenuto di umiditàe e livelli di potassio erano determinati comemostrato nelle tabelle 2 e 3.
f) valore di-acidità= 0,5; valore dei perossidi=4
Come mostrato in tabella 2. la stabilità di Taxol come soluzione di una miscela 50:50 d' etanolo disidratato e Cremophor EL non è Influenzata dall aggiunta di perossldo di idrogeno, acqua, o acido acetico, dimostrando cosi che l'Instabilità di Taxol non è In relazione con il valore di perossido, ίl contenuto di umidità o il valore di acldo del Cremophor EL. Ognuno dei campioni 8-11 mostrava una perdita paragonabile di potenza di Taxol indipendentemente dal reagente aggiunto. In ognuno dei campioni 8-11, la percentuale di Taxol rimanente rifletten do la quantità di paclltaxel nel campioni variava da 94,1 % a 96,8 3⁄4 in paragone al 95,5 % del campione di controllo 12.
Il campione 13 della tabella 3 contenente acetato di potassio è mostrato-che è meno stabile del-campione di controllo 21 che non conteneva alcun- componente-aggiunto- E' mostrato che il campione 14.contenente cloruro di potassio è paragonabile con il campione di controllo 21. Questi dati suggeriscono-che-la -stablità di Taxol non-è influenzata-dalla presenza di toni—potassio—ma—piuttosto-einfluenzata negativamente dalla forma anionica degli acidi carbossilici Il campione 13 contenente acetato-di-potassio il-campione 16 contenente-acetato di ammonio il campione 17 contenente acetatodi sodio il campione 18 contenente proprio di potassio ed 11 campione 20 contenente linolelaidato di potassio sono tutti meno stabili del campione di controllo 22. Tuttavia la stabilità del campione 11 contenente acido acetico e del campione 19 contenente acido linolelaidico è paragonabile a quella del campione di controllo 22 cosa che indica che oli acidi carbossilici nella forma non ionizzata non influiscono sulla stabiliti di Taxol. Il campione 22 contenente Cremophor EL non trattato è anche mostrato essere meno stabile del campione di controllo 21 contenente Cremophor EL trattato. L'HPLC di ognuno del campioni indicava i prodotti di degradazione che erano Baccatin III e l'estere etilico della catena laterale di Taxol.
Esemplo 3 Questo esempio dimostra l'effetto stabilizzan te degli acidi aggiuntiai campioni di Taxol con tenenti Cremo phor EL nontrattato.I campioni in questo esempio- venivano preparati da Taxol contenente 6-mg/ml-di-paclitaxel in una miscela 50:50 In-volume/volume di-etanolo-disidratatoe Cremophor EL di qualità commerciale— non- trattata Come— indicato nella -tabella-4, i campioni 23-28 venivano con HC1-, il campione-29 era miscelato con acide acetico ed il campione—30 era miscelato— con acido -nitrico. il-campione-31—era-il-campione-di-controllo 100— conteneva acido aggiunto U campione 32 contenente acido acetica e il campione di controllo 33 non contenente aciso aggiunto erano anche preparati-da Cremophor EL non trattato. I campioni erano parati in-quantità- allquote di 3 ml e posti in fiale di vetro flint da 5 cc di tipo 1 e tappati con tappi rivestiti di fiuoreslna Daikyo No.713. Le fiale erano conservate a 50°C per 56 giorni ed analizzate tramite HPLC per determinare la concentrazlone di paclltaxel (Taxol). parametri d1 HPLC era no i seguenti:
stabilizzante dell'acido -aumentava con l'aumento -di quantltà dell'acido. Questi risultati sono In accorrio con la premessa che la degradazione del Taxol è dovuta alla presenza di anioni carbossllato anziché dell'acido. I dati Inoltre dimostrano che gli acidi inorganici come HC1 ed HN03 sono agenti stabi1izzanti migliori con più del 97 % del Taxol che resta dopo 56 giorni quando l'acido è aggiunto a livelli tali da fornire da 5,6x 10-6 a 8,4 x 10 gramm i di H+ per mi. Gli acidi inorganici mostravano un effetto stabilizzante maggiore dell'acido acetico anche quando l'acido acetico era aggiunto ad un li· vello maggiore di 70 x 10-6 grammi di H per mi. Questi risultati sono dovuti alla forza di acido degli acidi inorganici in paragone con gli acidi organici per neutralizzare gli anioni carbossilato. Inoltre, l'acido acetico come fonte di anioni carbossllato pud contribuire ad una certa degradazione del paclitaxel.La quantità di paclitaxel che rima ne-nei-campioni 26 e 30 che è maggiore-del 100 % èdovuta-a variazioni analitiche nelle-misure
come-mostratoin tabella 5 erano preparati— usande lotti diversi di Cremophor per-mostrare la-consistenza-dell' effetto stabilizzante degli acidi—inorganici. Ciascun—campione— era— preparato— contenente— 6— mg-/-ml dipaclitaxel in una-miscela 50/50 di-etanolo-disi dratato- e- Cremophor EL non trattato. I campioni 34A-, 35A — 36A venivano reparati— nella manieradei campioni 23-28-e-contenevano HC1 in una-quantità tale da-fornire H+ per ml .I campioni di controllo 34B, 35 B e36B- non contenevano acido aggiunto. I_ campioni erano conservati In_ fiali
xel restante era determinata mediante HPLC come mostrato in tabella 5
-
i
I dati della tabella 5- dimostrano l' effetto stabilizzante consistente degli- acidi inorganici con più del 97% del paclitaxel che resta-dopo 56 giorni In paragone- con il-50% che rimane nei campioni di-controllo
I dati degli esempi 2 e 3-dimostrano l'effetto stabilizzante del trattamento di Cremophor EL ponendolo in contatto con ossido di alluminio o trattandolo con un acido per ridurre il contenuto di carbossilato del solvente. Sarà apprezzato da coloro che sono esperti_ nel ramo relativo che li processo di ridurre il livello di anioni carbossllato pud essere usato con altri solventi e solubilizzantl. Il Taxol è descritto nella forma di realizzazione preferita della presente invenzione in cui. è stato dimostrato che mostra una durata utile al magazzlnaggio aumentata per l'effetto stabilizzante degli acidi e la riduzione del contenuto di anioni. carbossllato. In altre forme di realizzazione della presente invenzione, si possono usare altri agenti bioattivi che sono sensibili alla degradazione con anione carbossllato.

Claims (1)

  1. Rivendicazioni 1Solventechecomprendeunprodottodi-codensazione di ossido di alchilene, detto solvente stentemente basso da impedire in modo— sostanziale l a decomposizione dell'agente farmaceutico vente è minore di o uguale a 0.6 x 10 -6 grammi equivalenti di anione carbossilato per ml 3 Solvente della rivendicazione 1 in cui detto prodotto di condensazione è un prodotto di condensazione di detto ossido di_ alchilene e un lipide 4. Solvente della rivendicazione 3, in cui detto prodotto di condensazione è un olio di ricino poliossietilato. 5. Solvente della rivendicazione 3,_ In cui detto solvente è.acido 12.-idrossistearico polietos silato _ _ 6. Solvente della rivendicazione f, in cui detto solvente ulteriormente comprende un alcoo1. _ 7. Solvente della rivendicazione 6, in cui detto alcool è scelto dal gruppo costituito da etanolo e glicole polietilenico. 8. Composizione stabilizzata comprendente almeno -un-composto farmaceutico è un—solvente capace-di disperdere o solubilizzare composto farmaceutico , detto — solvente comprendendo una quantità effettiva di un agente solubilizzante avente un contenuto di anione carbossilato sufficientemente basso da impedire la degra dazione catalizzatadi detto composto farmaceutico 9. Coraposizione della rivendicazione ; cui detto agente solubilizzante è un lipide modifi cato con ossido alchilenico 10. Composizione della rivendicazione 8 in cui detto solvente & una miscela di un alcool e_un olio di ricino poliessiteliato 11. Composizione della rivendicazione 10 in cui detto solvente è una miscela di-alcool etilico e di detto olio di ricino poliossietilato nel rapporto di circa 50/50 in volume. 12. Composizione della rivendicazione 8, in cui detto composto farmaceutico è un composto antineoplastico scelto dal gruppo costituito da tenlposlde,paclitaxel,camptothecln e loro derivati. 13.Composizione della rivendicazione 8, In cui detto composto farmaceutico è un composto suscettibile di degradazione in presenza di anioni carbossilato cui detto solvente ha un contenuto di -anione -carbossilato di circa 0,6 x 10-6 grammi equivalenti di anione carbossilato per mi di solvente.._ 15. Composizione della rivendicazione 8 in cui detto solvente contieneuna quantità effettiva di un acido per-mantenere il- contenuto di anioni. carbossilato ad un valore minore di ca 0,6 x 10-6 grammi equivalenti di anioni carbossilato per mi di solvente. 16. Composizione della rivendicazione 15, in cui detto acido è un acido inorganico. 17. Composizione della rivendicazione 15,_ in: cui detto acido viene scelto dal gruppo costituito da HC1, HBr, HI, HF, H2S04 HN03 18. Composizione della rivendicazione 8, in cui detto agentesolubilizzante è un prodotto di condensazione di olio di ricino poliossletilato di olio di ricino e di 20 fino a 40 moli di ossido.di. etilene per mole di olio dl ricino. 19. Composizione della rivendicazione 8, in cui detto solvente ulteriormente contiene un acido inorganico in una quantità tale da fornire da 5,6 x 10-6 a 8.4 x 10-6 grammi diΉ per mi di solvente. 20 Composizione-della-rivendicazione-8- in cui detto agente solubilizzante viene scelto dal gruppo-costituito-da-lipidi poliossietiliati acido 12-idrossisterearico polioessitilato e glicole polietilenico 21.Metodo dipreparazione di una composizione stabilizzata, che comprende l'operazione di preparare un solvente comprendente un oli di ricino poliossietilato e l'operazione ne di trattare detto solvente per ridurre il contenuto di anione carbossilato,e l'operazione di disperdere un composto antineoplastico in detto solvente, detto solvente avendo un contenuto di anione carbossilato sufficientemente basso da impedire la degradazione catalizzata di detto composto antineoplastico. 22. Metodo della rivendicazione 21 incui dettoo solvente contiene un alcool scelto dal gruppo costituito da etanolo,e glicole polietilenico. 23. Metodo della rivendicazione 21. in cui detto solvente è una miscela di etanolo e di detto olio di ricino poiiossietilato in un rapporto di circa 50/50 in volume. 24. Metodo-della-rivendicazione 21, in cui. detto composto antineoplastico viene scelto dal gruppo-costituito da tenisposide ,pac litaxel,campto thecin e-loro derivati. 25. Metodo-della- rivendicazione- 21, in cui detto stadio di trattamento comprende l'operazione di porre in contatto detto olio diricinopoliossietilato con-ossido- di-alluminio-per ridurre ilcon tenuto di anione-carbossilato-del-solvente 26. Metodo- della- rivendicazione 21, in cui detto solvente haun contenuto di anione tominore di o eguale 0,6x10-6 grammi equivalenti ti di anione carbossilato per-ml disolvente 27. Metodo della rivendicazione 21,i n cui, detto-stadio di trattamento-comprende l'aggiunta di x10-6 grammi di H+ per ml di detto-solvente 28. Metodo della rivendicazione 21 in cui un acido in una quantità tale da fornire da circa 5,6 X 10-6 a 8,4 x 10-6 grammi di H+ per ml di solvente. 29. Metodo della rivendicazione 28, in cui detto acido è un acido inorganico. 30. Metodo della rivendicazione 28; in cui detto acido è scelto dal gruppo costituito da HC1, HBr,HF.HI,H2S04 HNO3 ed acido acetico. -31 Metodo per stabilizzare una compsizione farmaceutica contenente un prodotto di condensazione di un ossido alchelenico e di almeno un agente farmaceutico -capace di essere degradato in—presenza di anioni-carbossilato detto metodo comorendendo La purificazione di detta composizione per ridurre il contenuto di anione carbossillato 32. Metododellarivendicazione31in cui. detta composizione farmaceutica comprende etanolo e olio diricinino poliossietilato in una quantità di circa 50/50 in volume 33. Metodo- della-rivendicazione31 in cui detto agente farmaceutico viene scelto dal gruppo costituito da paciltaxel teniposide camptothecin e loro derivati. 34. Metodo della rivendicazione 32, in cui detto stadio di purificazione comprende l'aggiunta di un acido a detto olio di ricino pollossietllato in una quantità tale da ridurre la_ quantità di anioni carbossilato In modo da impedire la degradazione di detto agente farmaceutico. 35. Metodo della rivendicazione 34, in cui detto-acido-viene aggiunto-in-una-quantità tale da fornite da circa 5,6x10-6 a8,4x10-6 grammi H+ per ml di detta composizione farmaceutica 36. Metodo della rivendicazione 34 in cui detta purificazione abbassa ilcontenuto di anione carbossilato a meno di circa 0,6x 10-6 grammi equivalenti di anione carbossilato per ml di detta composizione formaceutica. 37. Metodo di stabilizzazione di una composizione farmaceutica contenente un agente farmaceutico scelto dal gruppo costituito da paclltaxel. tenlposide. camptothecin e loro derivati, ed un solvente contenente etanolo e una quantità solubi1izzante di almeno un agente solubilizzante, detto metodo comprendendo: il-trattamento di detto solventein modo da ridurre il contenuto di anione carbossilato ad un livello sufficientemente basso da impedire in modo sostanziale la degradazione di detto agente farmaceutico. 38. Metodo della rivendicazione 37. in cui detto agente solubilizzante viene scelto dal gruppo costituito da lipidi poliossietilati acido 12-idrossistearico polietossilato e glicole polietilenico. 39 Metodo- della- rivendicazione 17, in cui 40., Mododavndazon7nu dooodnopooaopodot di condensazione di olio di ricino e di circa 20 fino a 40 moli di ossido di etilene per mole di olio di ricino. 41. Metodo della rivendicazione 37. In cui dettostadioditrattenimento comprende la miscelazion ne di detto solvente con un acido, detto acido essendo in una quantità tale da fornire da 5,6 x 10 a 8.4 x 10-6 grammi di H+ per ml di composizione farmaceutica. 42. Metodo della rivendicazione 38, in cui detto stadio di trattamento- comprende l operazione di-porre in contatto detto solvente con- ossido- di alluminio per ridurre il contenuto di carbossllato in modo da re la degradazione di detto agente farmaceutico .
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Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5612694A (en) * 1992-11-27 1994-06-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Injectable composition
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6753006B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030068362A1 (en) * 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US6335356B1 (en) 1994-01-07 2002-01-01 Sugen, Inc. Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound
US5610173A (en) * 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
US6011062A (en) * 1994-12-22 2000-01-04 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
US5631287A (en) * 1994-12-22 1997-05-20 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
NL9500340A (nl) * 1995-02-22 1996-10-01 Yew Tree Pharmaceuticals B V Gestabiliseerde paclitaxel-oplossing en farmaceutisch preparaat dat deze oplossing bevat.
US5726181A (en) * 1995-06-05 1998-03-10 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
DE19536165A1 (de) * 1995-09-28 1997-04-03 Basf Ag Verfahren zur Reinigung von alkoxylierten Fetten
US6964946B1 (en) 1995-10-26 2005-11-15 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
US6245805B1 (en) * 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
AU724842B2 (en) * 1995-12-21 2000-09-28 Genelabs Technologies, Inc. Taxane composition and method
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US6576636B2 (en) * 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
KR100358934B1 (ko) * 1996-09-13 2003-01-29 주식회사한국신약 탁솔을함유한주사용약제조성물
AU741439B2 (en) 1996-12-30 2001-11-29 Battelle Memorial Institute Formulation and method for treating neoplasms by inhalation
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
BE1011216A3 (fr) * 1997-06-13 1999-06-01 Thissen En Abrege L T B Lab Forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel, procede de preparation d'une composition de paclitaxel prete a l'emploi et utilisation de cette composition.
US5925776A (en) * 1997-12-24 1999-07-20 Schein Pharmacetical, Inc. Polyethoxylated castor oil, process of making the same and formulations thereof
US7030155B2 (en) * 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US5922754A (en) * 1998-10-02 1999-07-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions containing paclitaxel
AU1214400A (en) * 1998-10-20 2000-05-08 Ben Venue Laboratories, Inc. Process for purification of solvents useful in the preparation of pharmaceuticalcompositions
US6017948A (en) * 1998-10-30 2000-01-25 Supergen, Inc. Water-miscible pharmaceutical compositions
US6071952A (en) * 1998-12-02 2000-06-06 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents
US6040330A (en) * 1999-01-08 2000-03-21 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of taxanes
US7235583B1 (en) 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
US6136846A (en) 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
US6828346B2 (en) * 1999-10-25 2004-12-07 Supergen, Inc. Methods for administration of paclitaxel
KR20030019327A (ko) * 2000-03-24 2003-03-06 아이박스 리서치 인코포레이티드 탁산-기저 조성물을 안정시키는 금속염의 용도
AU2001253336A1 (en) 2000-04-10 2001-10-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method 0f administration of paclitaxel-plasma protein formulation
CA2408548C (en) 2000-05-12 2008-03-11 Samyang Corporation Method for the preparation of polymeric micelle via phase separation of block copolymer
US7217770B2 (en) 2000-05-17 2007-05-15 Samyang Corporation Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
AU2001279168A1 (en) * 2000-08-02 2002-02-13 Atossa Healthcare, Inc. Bimodal emulsions of taxanes and butyrate polyalcohol esters
CN1116875C (zh) * 2000-10-19 2003-08-06 南京振中生物工程有限公司 紫杉醇脂质组合物及其制备方法
US6410059B1 (en) * 2000-10-20 2002-06-25 Council Of Scientific And Industrial Research Pharmaceutical composition containing cow urine distillate and an antibiotic
PL203300B1 (pl) * 2000-10-31 2009-09-30 Akad Medyczna Stabilna postać farmaceutyczna leku przeciwnowotworowego oraz sposób wytwarzania stabilnej postaci farmaceutycznej leku przeciwnowotworowego
EP1355634B8 (en) 2000-11-09 2009-03-04 Neopharm, Inc. Sn-38 lipid complexes and methods of use
US6919370B2 (en) * 2000-11-28 2005-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP4384409B2 (ja) 2000-12-05 2009-12-16 チルドレンズ・ホスピタル・ロス・アンジエルス バイオアベイラビリティが増加したフェンレチニドの医薬組成物、およびその使用方法
US7115565B2 (en) 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
MXPA03006412A (es) * 2001-01-25 2003-10-15 Bristol Myers Squibb Co Metodos para administrar analogos de epotilona para tratamiento de cancer.
EP1427407A4 (en) 2001-03-23 2005-05-11 Luitpold Pharm Inc FAT AMIN DRUG CONJUGATES
ES2387562T3 (es) * 2001-03-23 2012-09-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Conjugados alcohol graso-medicamento
DE10115740A1 (de) 2001-03-26 2002-10-02 Ulrich Speck Zubereitung für die Restenoseprophylaxe
WO2002080940A2 (en) 2001-04-06 2002-10-17 Cytorex Biosciences, Inc. Pharmacologically active strong acid solutions
WO2003030864A1 (en) * 2001-05-29 2003-04-17 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of irinotecan
KR100774366B1 (ko) * 2001-09-10 2007-11-08 주식회사 중외제약 파클리탁셀 주사제 조성물
KR20030023369A (ko) * 2001-09-13 2003-03-19 한국과학기술연구원 화학색전용 파클리탁셀 유성 조성물, 그의 제형 및 제조방법
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US6710195B2 (en) * 2001-11-26 2004-03-23 Supergen, Inc. Method for preparing and using polyoxyethylated castor oil in pharmaceutical compositions
WO2003045357A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Transform Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
WO2003080027A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
CZ294371B6 (cs) * 2002-06-10 2004-12-15 Pliva - Lachema, A. S. Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy
ATE424187T1 (de) * 2002-07-15 2009-03-15 Alcon Inc Bioerodierbare folie zur abgabe eines ophthalmischen arzneimittels
US20060030578A1 (en) * 2002-08-20 2006-02-09 Neopharm, Inc. Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan
WO2004035032A2 (en) * 2002-08-20 2004-04-29 Neopharm, Inc. Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives
DE10244847A1 (de) 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
AU2003291458A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives
US20050054716A1 (en) * 2002-11-08 2005-03-10 Gogate Uday Shankar Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives
DE502004009827D1 (de) * 2003-05-19 2009-09-10 Ebewe Pharma Gmbh Nfg Kg Verfahren zur herstellung einer stabilen injizierbaren formulierung von paclitaxel
RU2236852C1 (ru) * 2003-06-23 2004-09-27 Закрытое акционерное общество "ДЕСКО" Средство для ингибирования репродукции оболоченных вирусов, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования вирусных инфекций
US20050016926A1 (en) * 2003-07-24 2005-01-27 Dabur Research Foundation Stabilized formulation
EP1648988A1 (en) * 2003-07-24 2006-04-26 Dabur Research Foundation Process for the purification of non-ionic solvents for stabilized injectable pharmaceutical formulations
US7311901B2 (en) 2003-10-10 2007-12-25 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery
EP1947094A3 (en) 2003-12-12 2009-02-18 Quiral Quimica Do Brasil Process for the preparation of taxane derivatives
EP1694242B1 (en) * 2003-12-17 2014-04-16 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Process for making pharmaceutical 7-(2-trimethylsilylethyl) camptothecin formulations
JP4433918B2 (ja) * 2004-07-15 2010-03-17 コニカミノルタエムジー株式会社 画像形成方法
KR100651728B1 (ko) * 2004-11-10 2006-12-06 한국전자통신연구원 정착기를 갖는 전자 소자용 화합물 및 이를 포함하는 전자소자와 이들의 제조 방법
GT200500310A (es) 2004-11-19 2006-06-19 Compuestos organicos
US7361683B2 (en) * 2004-11-24 2008-04-22 Yung Shin Pharm. Ind., Co., Ltd Paclitaxel aqueous injection solution and methods for preparing the same
SA06270147B1 (ar) 2005-06-09 2009-12-22 نوفارتيس ايه جي عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين
CN100548274C (zh) * 2006-01-12 2009-10-14 永信药品工业股份有限公司 紫杉醇水性注射液及其制备方法
US8242165B2 (en) * 2006-10-26 2012-08-14 Creighton University Mucoadhesive nanoparticles for cancer treatment
JP2011509299A (ja) 2008-01-08 2011-03-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 増殖性疾患治療のための、抗ｃｔｌａ−４抗体とチューブリン調節剤との組み合わせ
PL2254570T3 (pl) * 2008-02-20 2014-05-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Połączenie zawierające paklitaksel do leczenia raka jajnika
DE102008059201A1 (de) 2008-11-27 2010-06-02 GÖPFERICH, Achim, Prof. Dr. In situ präzipitierende Arzneistofflösungen
EP2204167A1 (en) 2009-01-05 2010-07-07 Azad Pharma AG Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules
PT2769737T (pt) 2009-07-20 2017-06-29 Bristol Myers Squibb Co Combinação de um anticorpo anti-ctla4 com etopósido para o tratamento sinérgico de doenças proliferativas
AR093275A1 (es) 2010-03-17 2015-05-27 Centro De Excelencia En Productos Y Procesos De Cordoba (Ceprocor) Una composicion farmaceutica soluble en agua que comprende al menos una sustancia terapeuticamente activa de caracteristicas hidrofobicas y al menos un compuesto seleccionado entre los sialoglicoesfingolipidos, los glicoesfingolipidos o una mezcla de sialoglicoesfingolipidos y glicoesfingolipidos
ES2718090T3 (es) * 2010-11-08 2019-06-27 Cadila Pharmaceuticals Ltd Composición farmacéutica de taxoides
EP2884963B1 (en) * 2012-08-15 2017-12-27 Yung Shin Pharm. Ind. Co. Ltd. Stable pharmaceutical formulation of cabazitaxel
AU2014215421A1 (en) * 2013-02-05 2015-08-13 1Globe Health Institute Llc Biodegradable and clinically-compatible nanoparticles as drug delivery carriers
EP2777691A1 (en) 2013-03-14 2014-09-17 Pharmachemie B.V. Taxoid - Purification of Liquid Excipients
US10849916B2 (en) 2014-07-11 2020-12-01 Dr. Reddys Laboratories Limited Stable liquid formulations of cyclophosphamide and its impurities
WO2016005962A2 (en) * 2014-07-11 2016-01-14 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Stable liquid formulations of cyclophosphamide and processes
AR100034A1 (es) 2015-01-30 2016-09-07 Consejo Nac De Investig Científicas Y Técnicas (Conicet) Una composición farmacéutica soluble en agua que comprende, al menos, una sustancia terapéuticamente activa y, al menos, una sustancia con capacidad para formar micelas
CN116328361A (zh) * 2023-03-23 2023-06-27 四川汇宇制药股份有限公司 稳定的紫杉醇溶液及其制备方法和用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR830002614B1 (ko) * 1980-04-14 1983-05-30 후로인도 산교오 가부시끼 가이샤 활성화된 의약조성물의 제법
JPS61152621A (ja) * 1984-12-27 1986-07-11 Lion Corp 液状透明口腔用組成物
RO92831B1 (ro) * 1985-07-29 1988-01-01 Viorica Dobrescu Procedeu de purificare a polietilenglicolilor
HU201567B (en) * 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
JPH02196789A (ja) * 1989-01-25 1990-08-03 Sankyo Co Ltd リゾキシン類化合物の安定化法
FR2678833B1 (fr) 1991-07-08 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes.
JP2598206B2 (ja) * 1992-07-17 1997-04-09 ツヤック株式会社 蛋白繊維品のハイグラル・エクスパンションの安定化法
WO1994012198A1 (en) * 1992-11-27 1994-06-09 F.H. Faulding & Co. Limited Injectable taxol composition
AU5612694A (en) * 1992-11-27 1994-06-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Injectable composition

Also Published As

Publication number Publication date
DE69402022D1 (de) 1997-04-17
DK0645145T3 (da) 1997-04-07
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NZ264526A (en) 1996-10-28
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CA2132936A1 (en) 1995-03-30
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NO943583L (no) 1995-03-30
IL111065A (en) 2003-03-12
IL111065A0 (en) 1994-12-29
DE69402022T2 (de) 1997-07-17
CZ234994A3 (en) 1995-04-12
HU217962B (hu) 2000-05-28
CZ287485B6 (cs) 2000-12-13
BE1007987A5 (fr) 1995-12-05
ES2098842T3 (es) 1997-05-01
TW406020B (en) 2000-09-21
GR3023583T3 (en) 1997-08-29
BR1100361A (pt) 2000-07-18
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ATE149843T1 (de) 1997-03-15
EP0645145A3 (en) 1995-05-24
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ZA947482B (en) 1995-05-15
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FI944448L (fi) 1995-03-30
PL176826B1 (pl) 1999-07-30
CN1107367A (zh) 1995-08-30
US5504102A (en) 1996-04-02
CZ287358B6 (en) 2000-11-15
KR950007872A (ko) 1995-04-15
NO943583D0 (no) 1994-09-27
PL305240A1 (en) 1995-04-03
CA2132936C (en) 1999-06-29

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