WO2020095983A1 - Ｏ－置換セリン誘導体の製造方法 - Google Patents

Ｏ－置換セリン誘導体の製造方法 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to an O-substituted serine derivative useful as a pharmaceutical intermediate, a cyclic sulfamidate useful for its production, and a method for producing them.
  • Access to the tough target which is represented by inhibition of protein-protein interaction, may be better for medium-molecular compounds (molecular weight 500-2000) than for low-molecular compounds.
  • the medium-molecular compound may be superior to the antibody in that it can be transferred into cells.
  • 40 or more types of peptide drugs are already on the market and are valuable molecular species (Non-Patent Document 1).
  • Typical examples of the peptide drug include cyclosporin A and polymyxin B. Focusing on these structures, it can be seen that they are peptide compounds containing some unnatural amino acids.
  • An unnatural amino acid is an amino acid that is not naturally encoded on mRNA.
  • Non-Patent Document 2 a study on the interaction between the O-substituted serine site of lacosamide and a sodium channel is known (Non-Patent Document 2).
  • Non-Patent Document 3 A method of producing from serine and an alkyl halide in the presence of a base using the Williamson ether synthesis method, or an improved method thereof.
  • Non-Patent Document 4 A synthetic method applying Schmidt Glycosylation, which is produced from serine and trichloroacetimidate in the presence of an acid catalyst.
  • Non-Patent Document 5 A synthetic method produced from serine and allyl carbonate in the presence of a palladium catalyst.
  • Patent Documents 1 and 2 A synthetic method in which an aziridine compound derived from serine is reacted with an alcohol in the presence of a Lewis acid or Bronsted acid catalyst. 5. A method of reacting a cyclic sulfamidate derived from serine with an alcohol in the presence of a base (Non-Patent Document 6). These are methods for producing O-alkyl substituted serine derivatives via an intermediate derived from serine.
  • the methods of using aziridine derived from serine described in Patent Documents 1 and 2 have a problem of regioselectivity of reaction points.
  • the method using aziridine derived from serine described in Non-Patent Document 2 has a problem of regioselectivity of reaction points.
  • the method in the presence of a base described in Non-Patent Document 3 is known to eliminate the hydroxyl group of serine, and is limited to the production of highly reactive benzyl ether.
  • the substituent on the oxygen of the O-substituted serine derivative that can be produced is limited to an allyl group.
  • the present inventor diligently studied the reaction between a cyclic sulfamidate derived from an amino acid derivative and an alcohol, and as a result, using Scheme 1 or Scheme 2 below, excellent regioselectivity and chemical yield while maintaining optical purity were used.
  • the present invention has been completed by finding a method for producing an O-substituted serine derivative (I) having
  • R 1 is a C 1 -C 6 alkyl which may have a substituent, a C 3 -C 8 cycloalkyl which may have a substituent, an aralkyl which may have a substituent, or a substituent
  • R 2 is a C 1 -C 6 alkyl or amino protecting group
  • R 4 is a protecting group for a carboxyl group
  • L 1 is a single bond or —CH 2 —
  • L 2 is a single bond or —CH 2 —
  • n is 1 or 2
  • L 1 is a single bond
  • L 2 is a single bond
  • L 2 is a single bond
  • L 1 is a single bond.
  • the compound represented by the formula, a chemically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is reacted to give a compound represented by the general formula (IV): [In formula, R ⁇ 2 >, R ⁇ 4 >, L ⁇ 1 >, L ⁇ 2 > and n are synonymous with the above.
  • Step B A compound represented by the general formula (IV): a compound represented by the general formula (IV), a chemically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is reacted with an oxidizing agent to obtain the compound represented by the general formula (II): [In formula, R ⁇ 2 >, R ⁇ 4 >, L ⁇ 1 >, L ⁇ 2 > and n are synonymous with the above.
  • step C a compound represented by the general formula (II), a chemically acceptable salt thereof, or The solvate thereof is reacted with R 1 OH (wherein R 1 is as defined above) to give a compound represented by the general formula (I), a chemically acceptable salt thereof, or a compound thereof. Obtaining a solvate.
  • R 1 is a C 1 -C 6 alkyl which may have a substituent, a C 3 -C 8 cycloalkyl which may have a substituent, an aralkyl which may have a substituent, or a substituent Is a heteroaralkyl which may have R 2 is hydrogen
  • R 4 is a protecting group for a carboxyl group
  • L 1 is a single bond or —CH 2 —
  • L 2 is a single bond or —CH 2 —
  • n is 1 or 2
  • L 1 is a single bond
  • L 2 is a single bond
  • L 2 is a single bond
  • L 1 is a single bond.
  • Step B A compound represented by the general formula (IV ′), a chemically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is reacted with an oxidizing agent to give a compound represented by the general formula (II ′): [In the formula, R 2 ′ , R 4 , L 1 , L 2, and n have the same meanings as described above.
  • the compound represented by the general formula (I ′) is introduced by introducing the group represented by R 3 into the amino group of the compound represented by the general formula (I ′), a chemically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • R 1 may have one or more substituents independently selected from halogen, aryl optionally substituted with halogen, or hydroxyl group, C 3 -C 8 cycloalkyl, aralkyl, or heteroaralkyl
  • R 2 is selected from a Boc group, an Fmoc group, a Cbz group or an Alloc group
  • R 4 is benzyl or tert-Bu
  • R 1 may have one or more substituents independently selected from halogen, aryl optionally substituted with halogen, or hydroxyl group, C 3 -C 8 cycloalkyl, aralkyl, or heteroaralkyl
  • R 2 ′ is selected from a Boc group, an Fmoc group, a Cbz group, or an Alloc group
  • R 4 is benzyl or tert-Bu
  • Step C is performed in 2,2,2-trifluoroethanol, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, or 2-methyltetrahydrofuran, [1] to The method according to any one of [14].
  • step C is performed at a temperature of ⁇ 20 ° C. to a temperature near the boiling point of the solvent used in the step.
  • step C further comprises a step of extracting the reaction mixture with an organic solvent, and the extract is used in step D without being concentrated to dryness.
  • Step A is carried out in ethyl acetate, isopropyl acetate, or butyl acetate, and a compound represented by the general formula (V), a chemically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, or 1.5 to 5 equivalents of thionyl chloride are used relative to the compound represented by the general formula (V ′), a chemically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, [1] to [19 ] The method of any one of. [21] The method according to [20], wherein the step A is performed at a temperature of ⁇ 30 ° C. to 0 ° C.
  • alkyl is a monovalent group derived from an aliphatic hydrocarbon by removing one arbitrary hydrogen atom, and refers to a hetero atom (an atom other than carbon and hydrogen atoms) in the skeleton. ) Or unsaturated carbon-carbon bonds and having a subset of hydrocarbyl or hydrocarbon radical structures containing hydrogen and carbon atoms.
  • the alkyl group includes a straight chain or a branched chain.
  • the alkyl group is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms (C 1 -C 20 , hereinafter "C p -C q " means that the carbon number is p to q).
  • C 1 -C 6 alkyl group Specific examples of alkyl include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, tert-butyl group, sec-butyl group and the like.
  • cycloalkyl means a saturated or partially saturated cyclic monovalent aliphatic hydrocarbon group and includes a monocycle, a bicyclo ring and a spiro ring. Preferable one is C 3 -C 8 cycloalkyl.
  • the cycloalkyl group may be partially unsaturated. Specific examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • aryl means a monovalent aromatic hydrocarbon ring, and preferably C 6 -C 10 aryl is mentioned.
  • Specific examples of the aryl include phenyl, naphthyl (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl) and the like.
  • heteroaryl refers to one aromatic ring containing preferably 1 to 4 heteroatoms in the atoms constituting the ring (also referred to as “intracycle” in the present specification).
  • a valent group is meant and may be partially saturated.
  • the ring may be monocyclic or two fused rings (eg, bicyclic heteroaryl fused with benzene or monocyclic heteroaryl).
  • the number of atoms constituting the ring is preferably 5-10 (5-10 membered heteroaryl).
  • heteroaryl examples include furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl and the like.
  • arylalkyl is a group containing both aryl and alkyl, for example, a group in which at least one hydrogen atom of the alkyl is substituted with aryl, preferably “C”. 6 -C 10 aryl C 1 -C 6 alkyl ". Specific examples of arylalkyl include benzyl and phenethyl.
  • heteroarylalkyl (heteroaralkyl) is a group containing both heteroaryl and alkyl, and means, for example, a group in which at least one hydrogen atom of the alkyl is substituted with heteroaryl, and Includes “5- to 10-membered heteroaryl C 1 -C 6 alkyl”.
  • Specific examples of the heteroarylalkyl include pyridylmethyl, thienylmethyl, furanylmethyl and the like.
  • alkylene means a divalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from the above “alkyl”, and the alkylene is preferably C 1 -C 6 alkylene. .. Specific examples of such alkylene include methylene, 1,2-ethylene, 1,1-ethylene, 1,3-propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like.
  • the "phosphate” as used herein, anions phosphate ion (PO 4 3-), or hydrogen phosphate ion (H 2 PO 4 -, or HPO 4 2-) is a cation of metal Means a salt that is an ion.
  • the metal ion is selected from alkali metal ions or alkaline earth metal ions, preferably alkali metal ions, preferably sodium ions, potassium ions, or cesium ions.
  • the phosphate preferably includes disodium hydrogen phosphate anhydrous, dipotassium hydrogen phosphate anhydrous, or cesium hydrogen phosphate anhydrous, and hydrates thereof.
  • the “acid salt” means a salt that produces hydrogen ions when dissolved in a solvent, and includes sodium dihydrogen phosphate anhydrous (NaH 2 PO 4 ), potassium dihydrogen phosphate anhydrous (KH). 2 PO 4 ), cesium dihydrogen phosphate anhydrous (CsH 2 PO 4 ), disodium hydrogen phosphate anhydrous, dipotassium hydrogen phosphate anhydrous, disesium hydrogen phosphate anhydrous, sodium hydrogen sulfate anhydrous, sulfuric acid Examples include anhydrous potassium hydrogen, anhydrous cesium hydrogen sulfate, and hydrates thereof.
  • carbamate groups can be introduced by reacting an amino group with a carbamate agent in the presence of a base catalyst.
  • a carbamate agent include Boc 2 O, BocOPh, FmocOSu, FmocCl, CbzCl, AllocCl and the like.
  • the base catalyst include lithium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, cesium carbonate, cesium hydrogen carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, sodium phosphate and phosphorus.
  • Examples thereof include potassium acid salt, N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylaminopyridine and the like.
  • the carbamate group which is a protective group for the amino group, can be removed under basic conditions, acidic conditions, hydrogenolysis reaction conditions, or the like.
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include an alkyl group and a benzyl group.
  • the protecting group such as an alkyl group or a benzyl group can be removed by a hydrolysis reaction under basic or acidic conditions, a hydrogenolysis reaction in the presence of a transition metal catalyst, or the like.
  • the compound represented by each formula of the present invention may be a chemically acceptable salt thereof or a chemically acceptable solvate thereof.
  • Chemically acceptable salts of the compound represented by each formula include, for example, hydrochloride; hydrobromide; hydroiodide; phosphate; phosphonate; sulfate; methanesulfonate. , Sulfonates such as p-toluene sulfonate; carboxylates such as acetate, citrate, malate, tartrate, succinate, salicylate; or alkali metals such as sodium and potassium salts.
  • salts alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; ammonium salts such as ammonium salts, alkylammonium salts, dialkylammonium salts, trialkylammonium salts and tetraalkylammonium salts.
  • alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts
  • ammonium salts such as ammonium salts, alkylammonium salts, dialkylammonium salts, trialkylammonium salts and tetraalkylammonium salts.
  • the chemically acceptable solvate of the compound represented by each formula of the present invention refers to a phenomenon in which a solute molecule strongly attracts a solvent molecule in a solution to form one molecular group, and the solvent is water. If it is called a hydrate.
  • solvates of the compound of the present invention include not only solvates with water, alcohols (eg, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, etc.), dimethylformamide, etc., but also a plurality of solvates. Solvates with the solvents of are also included.
  • amino acid in the present specification includes natural amino acids and unnatural amino acids (amino acid derivatives).
  • the compounds of the present invention may be amino acids, preferably amino acid derivatives.
  • the “natural amino acid” in the present specification means Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Leu, Ile, Phe, Tyr, Trp, His, Glu, Asp, Gln, Asn, Cys, Met, Lys, Arg, Pro. Refers to.
  • the non-natural amino acid is not particularly limited, but includes N-alkyl amino acids, ⁇ -amino acids, ⁇ -amino acids, D-type amino acids, N-substituted serines, ⁇ , ⁇ -disubstituted serines, amino acids whose side chains are different from natural amino acids, O- Substituted serine and the like are exemplified.
  • the selection of the substituent bonded to the main chain of the amino acid is not particularly limited, but other than hydrogen atom, for example, alkyl group, aryl group, heteroaryl group, aralkyl group, heteroaralkyl Group or a cycloalkyl group or the like, and one or two methylene groups which are not directly connected to the main chain of the amino acid in these groups include an oxygen atom, a nitrogen atom, a carbonyl group (—CO—), Alternatively, it may be substituted with an atom or group selected from the group consisting of a sulfonyl group (—SO 2 —), and each may be substituted with any substituent, and the substituents are not limited.
  • an alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aralkyl group, a heteroaralkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxyalkyl group (eg, a methoxymethyl group) which may be substituted are exemplified.
  • the amino acid in the present specification may be a compound having a carboxy group and an amino group in the same molecule. As the amino acid in the present specification, any configuration is allowed.
  • the main chain amino group of an amino acid may be unsubstituted (NH 2 group) or may be substituted.
  • the main chain carboxyl group of an amino acid may be unsubstituted (CO 2 H group) or may be substituted.
  • the “amino acid” in the present specification includes all isotopes corresponding to each.
  • An “amino acid” isotope is one in which at least one atom has been replaced with an atom having the same atomic number (proton number) and different mass numbers (sum of protons and neutrons).
  • isotopes included in the "amino acid" in the present specification include a hydrogen atom, a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, a phosphorus atom, a sulfur atom, a fluorine atom, a chlorine atom, etc., and each is 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P, 35 S, 18 F, 36 Cl and the like are included.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • a halogen atom is a substituent for an aromatic carbocycle, an aromatic heterocycle, etc.
  • a preferable halogen atom is a fluorine atom or a chlorine atom.
  • a halogen atom is a substituent for an alkyl group or an alkoxy group
  • a preferable halogen atom is a fluorine atom.
  • “having a hetero atom in the ring” means containing a hetero atom in the atoms constituting the ring, and examples of such a group include a heteroaryl such as a pyridyl group or a thienyl group. Group, piperidyl group, morpholino group and the like. Further, when the hetero atom is an oxygen atom, it is described as “having an oxygen atom in the ring”.
  • the “oxidizing agent” is used in a reaction for obtaining a cyclic sulfamidate by oxidizing an in-ring sulfur atom of the cyclic sulfamidite from sulfoxide to sulfone, and hydrogen peroxide, organic peroxide, peroxide
  • examples include sulfates, halogen oxide salts, or combinations of halogen oxide salts and transition metal catalysts.
  • a combination of 3-chloroperbenzoic acid, oxone, periodate and a ruthenium catalyst is exemplified.
  • the periodate include sodium periodate and potassium periodate.
  • the ruthenium catalyst include ruthenium trichloride anhydrous or ruthenium trichloride hydrate.
  • One aspect of the present invention is to provide an unnatural amino acid useful for the search for peptide drugs.
  • Another aspect of the present invention is to provide a method for producing a high-quality unnatural amino acid for supplying a drug substance to a pharmaceutical product.
  • the compound represented by the formula (I) can be produced, for example, by Production Method 1 including Step C (addition ring-opening reaction) shown below. Manufacturing method 1:
  • R 1 in the formula is C 1 -C 6 alkyl optionally having substituent (s), C 3 -C 8 cycloalkyl optionally having substituent (s), aralkyl optionally having substituent (s) Or a heteroaralkyl which may have a substituent.
  • R 1 is preferably C 1 , which may have one or more substituents independently selected from halogen, aryl (wherein the aryl may be substituted with halogen or the like), or a hydroxyl group.
  • R 1 examples include methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl, n-butyl, i-pentyl, 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl, 2,2,3 , 3-tetrafluoropropyl, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methyl-propyl, 3-hydroxy-3-methyl-butyl, cyclopropyl, benzyl, fluorobenzyl, thienylmethyl, furanylmethyl and the like.
  • R 2 in the formula is a protecting group for a C 1 -C 6 alkyl or amino group.
  • R 2 includes, for example, methyl, ethyl, benzyl, Fmoc, Boc, Cbz, or Alloc group.
  • R 4 in the formula is a protective group for a carboxyl group.
  • R 4 includes, for example, alkyl such as t-butyl, trityl, cumyl, allyl, benzyl and the like.
  • L 1 is a single bond or —CH 2 —
  • L 2 is a single bond or —CH 2 —
  • L 1 is a single bond
  • L 1 is a single bond
  • n represents the number of methylene groups, and n is 1 or 2.
  • step C addition ring-opening reaction
  • the cyclic sulfamidate derivative (II) is subjected to a nucleophilic substitution reaction with the alcohol derivative (III) to introduce R 1 to give an O-substituted serine derivative
  • This step is carried out in the presence or absence of a solubilizing solvent, in the presence or absence of an acid salt, at a temperature between -20 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature of 0 ° C to 180 ° C, for 1 hour. It can be performed by stirring for 48 hours.
  • any alcohol derivative having R 1 defined above can be used.
  • Non-limiting examples of such alcohol derivatives include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 3-methylbutanol, 3,3,3-trifluoropropane-1,2-diol, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl alcohol, 2-hydroxypropyl alcohol, 2-methylpropane-1,2-diol, 3-hydroxy-3-methyl-butyl alcohol, cyclopropyl alcohol, benzyl alcohol, 3- Examples thereof include fluorobenzyl alcohol, 2-thiophene methanol and 2-furfuryl alcohol.
  • solubilizing solvent examples include halogenated solvents such as 2,2,2-trifluoroethanol, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, dichloromethane and chloroform, diethyl ether and tetrahydrofuran.
  • the acidic salt examples include sodium dihydrogen phosphate anhydrous (NaH 2 PO 4 ), potassium dihydrogen phosphate anhydrous (KH 2 PO 4 ), cesium dihydrogen phosphate anhydrous (CsH 2 PO 4 ), phosphorus Disodium hydrogen hydrate anhydrous, dipotassium hydrogen phosphate anhydrous, cesium hydrogen phosphate anhydrous, anhydrous sodium hydrogen sulfate, potassium hydrogen sulfate anhydrous, cesium hydrogen sulfate anhydrous, and hydrates thereof, etc.
  • NaH 2 PO 4 , KH 2 PO 4 , or CsH 2 PO 4 are preferred. It is also preferable to use 2 to 5 equivalents of these acidic salts with respect to the starting material.
  • the target compound can be efficiently obtained.
  • Step C can further include a step of extracting the reaction mixture with an organic solvent, which can be used in the next step without concentrating and drying the extract.
  • the compound of the present invention represented by the above formula (I) can be produced, for example, by the production method 2 including the step C (addition ring-opening reaction) shown below.
  • Manufacturing method 2 :
  • R 1 in the formula is C 1 -C 6 alkyl optionally having substituent (s), C 3 -C 8 cycloalkyl optionally having substituent (s), aralkyl optionally having substituent (s) Or a heteroaralkyl which may have a substituent.
  • R 1 is preferably halogen, aryl (wherein the aryl may be substituted with halogen or the like), or one or more substituents independently selected from a hydroxyl group, C 1- C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl.
  • R 1 examples include methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl, n-butyl, i-pentyl, 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl, 2,2,3 , 3-tetrafluoropropyl, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methyl-propyl, 3-hydroxy-3-methyl-butyl, cyclopropyl, benzyl, fluorobenzyl, thienylmethyl, furanylmethyl and the like.
  • R 2 in the formula is hydrogen.
  • R 2 ′ in the formula is a protective group for an amino group.
  • R 2 ′ includes, for example, Fmoc, Boc, Cbz, or Alloc group.
  • R 4 in the formula is a protective group for a carboxyl group.
  • R 4 includes, for example, alkyl such as t-butyl, trityl, cumyl, allyl, benzyl and the like.
  • L 1 is a single bond or —CH 2 —
  • L 2 is a single bond or —CH 2 —
  • L 1 is a single bond
  • L 1 is a single bond
  • n represents the number of methylene groups, and n is 1 or 2.
  • a cyclic sulfamidate derivative (II ′) is subjected to a nucleophilic substitution reaction with an alcohol derivative (III) to introduce R 1 and remove R 2 ′.
  • the step of producing an O-substituted serine derivative (I) having a free amino group is carried out in the presence or absence of a solubilizing solvent, in the presence or absence of an acid salt, at a temperature between -20 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature of 0 ° C to 180 ° C, for 1 hour. It can be performed by stirring for 48 hours.
  • any alcohol derivative having R 1 defined above can be used.
  • Non-limiting examples of such alcohol derivatives include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 3-methylbutanol, 3,3,3-trifluoropropane-1,2-diol, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl alcohol, 2-hydroxypropyl alcohol, 2-methylpropane-1,2-diol, 3-hydroxy-3-methyl-butyl alcohol, cyclopropyl alcohol, benzyl alcohol, 3- Examples thereof include fluorobenzyl alcohol, 2-thiophene methanol and 2-furfuryl alcohol.
  • solubilizing solvent the same solubilizing solvent used in the step C of the production method 1 can be used.
  • the same acidic salt as used in Step C of Production Method 1 can be used.
  • Step C can further include a step of extracting the reaction mixture with an organic solvent, which can be used in the next step without concentrating and drying the extract.
  • step C The compound of formula (I) obtained through the step C can be further subjected to the following step D (deprotection reaction), and this step is also included in the production method 1 or the production method 2.
  • This step is a step of producing an O-substituted serine derivative (I ′) by deprotecting the protecting group (R 4 ) for the carboxyl group of the O-substituted serine derivative of the formula (I).
  • This reaction is carried out by reacting the reaction mixture for 1 hour at a temperature of 0 ° C. to around the boiling point of the solvent in the presence or absence of a metal catalyst, preferably a Pd catalyst, or an acid catalyst, and in the presence or absence of a hydrogen source. It can be carried out by stirring for ⁇ 24 hours.
  • the metal catalyst examples include those obtained by supporting a metal catalyst represented by activated carbon on a solid represented by palladium carbon and palladium hydroxide carbon, palladium oxide, platinum oxide, Raney nickel, and tetrakis (triphenylphosphine) palladium. , Bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium acetate and the like.
  • Examples of the acid catalyst include hydrochloric acid, hydrobromic acid, trifluoromethanesulfonic acid, sulfuric acid and the like.
  • hydrogen gas hydrogen gas
  • formic acid formic acid
  • ammonium formate etc.
  • the reaction can be carried out in a solvent such as ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, methanol or ethanol.
  • a solvent such as ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, methanol or ethanol.
  • step D The compound of the formula (I ′) obtained through the step D can be further subjected to the following step E (reaction for introducing R 3 ), which is also included in the production method 1 or the production method 2.
  • R 1, R 2, L 1, L 2 in Formula, and n the production method 1 and R 1 of the manufacturing method 2, R 2, L 1, L 2, and n and are each synonymous.
  • R 3 is an amino-protecting group or C 1 -C 4 alkyl.
  • the amino-protecting group is preferably a Boc group, Fmoc group, Cbz group or Alloc group, and C 1 -C 4 alkyl is preferably methyl, ethyl or propyl.
  • the introduction of the protecting group (R 3 ) into the amino group can be carried out by reacting the ⁇ -amino group site of the O-substituted serine derivative (I ′) with a carbamate-forming agent. This reaction can be carried out by stirring the reaction mixture at a temperature between ⁇ 10 ° C. and about the boiling point of the solvent in the presence or absence of a base catalyst for 1 hour to 24 hours.
  • carbamate agent examples include Boc 2 O, BocOPh, FmocOSu, FmocCl, CbzCl, AllocCl and the like.
  • Examples of the base catalyst include lithium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, cesium carbonate, cesium hydrogen carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, sodium phosphate. , Potassium phosphate, N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylaminopyridine and the like.
  • acetonitrile As the solvent, acetonitrile, DMF, NMP or the like can be preferably used.
  • the introduction of the alkyl group (R 3 ) into the amino group is carried out by reacting the ⁇ -amino group moiety of the O-substituted serine derivative (I ′) with an alkyl aldehyde in a solvent in the presence of an acid catalyst to form an oxazolidinone ring. And then ring-opening reduction with a trialkylsilane in the presence of an acid, using the method of Freidinger et al. (US Pat. No. 4,535,167). These reactions can be performed by stirring the reaction mixture at a reaction temperature from 0 ° C. to around the boiling point of the solvent for 1 to 24 hours.
  • the alkylaldehyde formaldehyde, acetaldehyde, propanal, butanal, 2-methylpropanal and the like can be mentioned
  • the trialkylsilane triethylsilane and the like
  • the acid catalyst 4 -Toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and the like can be mentioned
  • the solvent can include toluene and THF.
  • examples of the acid include trifluoroacetic acid.
  • an alkyl group (R 3 ) into an amino group is carried out by reacting an amino acid having a protected N-terminus with an alkylating agent in the presence of a base in an organic solvent to obtain an N-alkylamino acid, Shimokawa et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19 (1), 92-95) or Prashad et al. (Org. Lett., 2003, 5 (2), 125-128).
  • This reaction can be carried out by stirring the reaction mixture at a reaction temperature from 0 ° C. to around the boiling point of the solvent for 1 to 24 hours.
  • examples of the alkylating agent include alkyl halides such as methyl iodide, ethyl iodide, propyl iodide, and butyl iodide, or dialkyl sulfates such as dimethyl sulfate, diethyl sulfate, dipropyl sulfate, and dibutyl sulfate.
  • examples of the organic solvent include THF, DMF, DMA, NMP and the like
  • examples of the base include sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • the compound of the present invention can be produced by the production method 3 shown below.
  • This production method is an embodiment of production method 1, and uses a compound of formula (IIb), in which R 2 of the compound of formula (II) is Fmoc, as a starting material, and through step C and step D, This is a method for obtaining the compound of I'b).
  • Manufacturing method 3 is an embodiment of production method 1, and uses a compound of formula (IIb), in which R 2 of the compound of formula (II) is Fmoc, as a starting material, and through step C and step D, This is a method for obtaining the compound of I'b).
  • Manufacturing method 3 is an embodiment of production method 1, and uses a compound of formula (IIb), in which R 2 of the compound of formula (II) is Fmoc, as a starting material, and through step C and step D, This is a method for obtaining the compound of I'b).
  • Manufacturing method 3 is an embodiment of production method 1, and uses a compound of formula (I
  • step C a cyclic sulfamidate derivative (IIb) protected by an Fmoc group is subjected to a nucleophilic substitution reaction with an alcohol derivative (III) to introduce R 1 to protect the Fmoc group with an Fmoc group.
  • I a step of producing the O-substituted serine derivative (Ib). This reaction is carried out in the presence or absence of a solubilizing solvent, in the presence or absence of an acid salt, at a temperature between -20 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature of 0 ° C to 180 ° C, for 1 hour. It can be performed by stirring for 48 hours.
  • the solubilizing solvent and the acidic salt may be the same as the solubilizing solvent and the acidic salt in step C of production method 1, respectively.
  • this production method it is preferable to use trifluoroethanol, hexafluoroisopropyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, NMP as the solubilizing solvent, and NaH 2 PO 4 , KH 2 PO 4 , or CsH 2 PO 4 as the acidic salt.
  • step D deprotection reaction
  • the protecting group (R 4 ) for the carboxyl group of the O-substituted serine derivative (Ib) protected by the Fmoc group is deprotected so that the amino group remains protected by the Fmoc group.
  • This is a step of producing an O-substituted serine derivative (I'b) in which the carboxyl group is deprotected.
  • This reaction is carried out by reacting the reaction mixture for 1 hour at a temperature of 0 ° C. to around the boiling point of the solvent in the presence or absence of a metal catalyst, preferably a Pd catalyst, or an acid catalyst, and in the presence or absence of a hydrogen source. It can be carried out by stirring for ⁇ 24 hours.
  • the metal catalyst, the acid catalyst, the hydrogen source, and the solvent can be the same as the metal catalyst, the acid catalyst, the hydrogen source, and the solvent in Step D of Production Method 1, respectively.
  • the metal catalyst for example, palladium carbon, palladium hydroxide carbon, a metal catalyst supported on a solid represented by activated carbon, palladium oxide, platinum oxide, Raney nickel, tetrakis (triphenyl) is used. Phosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium acetate, etc.
  • an acid catalyst for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, trifluoromethanesulfonic acid, sulfuric acid, etc. It is preferable to use hydrogen gas, formic acid, or ammonium formate as a solvent, and a solvent as a short-chain alkyl alcohol such as methanol or ethanol, or an acetic ester derivative such as ethyl acetate or isopropyl acetate.
  • a solvent as a short-chain alkyl alcohol such as methanol or ethanol, or an acetic ester derivative such as ethyl acetate or isopropyl acetate.
  • the compound of the present invention can be produced by production method 4-1 shown below.
  • This production method is an embodiment of production method 1, and uses a compound of formula (IIc), in which R 2 of the compound of formula (II) is alkyl, as a starting material, and through Step C and Step D to give N-
  • This is a method of obtaining a compound of formula (I′c) which is an alkylamino acid, and further performing step E to obtain a compound of formula (I ′′ c).
  • Manufacturing Method 4-1 is an embodiment of production method 1, and uses a compound of formula (IIc), in which R 2 of the compound of formula (II) is alkyl, as a starting material, and through Step C and Step D to give N-
  • This is a method of obtaining a compound of formula (I′c) which is an alkylamino acid, and further performing step E to obtain a compound of formula (I ′′ c).
  • R 1, R 3 in the formula, R 4, L 1, L 2, and n is an R 1 of the production method 1, R 3, R 4, L 1, L 2, and n and respectively the same, Alk Is C 1 -C 4 alkyl.
  • step C a cyclic sulfamidate derivative (IIc) substituted with an alkyl group is subjected to a nucleophilic substitution reaction with an alcohol derivative (III) to introduce R 1 and substitute the alkyl group with an alkyl group.
  • the solubilizing solvent and the acidic salt may be the same as the solubilizing solvent and the acidic salt in step C of production method 1, respectively.
  • this production method it is preferable to use trifluoroethanol, hexafluoroisopropyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, NMP as the solubilizing solvent, and NaH 2 PO 4 , KH 2 PO 4 , or CsH 2 PO 4 as the acidic salt.
  • step D deprotection reaction
  • the protecting group (R 4 ) for the carboxyl group of the O-substituted serine derivative (Ic) substituted with an alkyl group is deprotected so that the amino group remains substituted with the alkyl group.
  • It is a step of producing an O-substituted serine derivative (I'c) in which a carboxyl group is deprotected.
  • This reaction is carried out by reacting the reaction mixture for 1 hour at a temperature of 0 ° C. to around the boiling point of the solvent in the presence or absence of a metal catalyst, preferably a Pd catalyst, or an acid catalyst, and in the presence or absence of a hydrogen source. It can be carried out by stirring for ⁇ 24 hours.
  • the metal catalyst, the acid catalyst, the hydrogen source, and the solvent can be the same as the metal catalyst, the acid catalyst, the hydrogen source, and the solvent in Step D of Production Method 1, respectively.
  • the metal catalyst for example, palladium carbon, palladium hydroxide carbon, a metal catalyst supported on a solid represented by activated carbon, palladium oxide, platinum oxide, Raney nickel, tetrakis (triphenyl) is used. Phosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium acetate, etc.
  • an acid catalyst for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, trifluoromethanesulfonic acid, sulfuric acid, etc. It is preferable to use hydrogen gas, formic acid, or ammonium formate as a solvent, and a solvent as a short-chain alkyl alcohol such as methanol or ethanol, or an acetic acid ester derivative such as ethyl acetate or isopropyl acetate.
  • a solvent as a short-chain alkyl alcohol such as methanol or ethanol, or an acetic acid ester derivative such as ethyl acetate or isopropyl acetate.
  • step E reaction of introducing a protecting group
  • the amino group of the O-substituted serine derivative (I'c) in which the amino group is substituted with an alkyl group and the carboxyl group is deprotected is reacted with a carbamate-forming agent
  • a protecting group (R 3 ) is introduced into the amino group to produce an O-disubstituted serine derivative (I ′′ c).
  • This reaction can be carried out by stirring the reaction mixture at a temperature between ⁇ 10 ° C. and about the boiling point of the solvent in the presence or absence of a base catalyst for 1 hour to 24 hours.
  • the carbamate-forming agent, the base catalyst, and the solvent may be the same as the carbamate-forming agent, the base catalyst, and the solvent in step E of the production method 1.
  • a carbamate agent for example, Boc 2 O, BocOPh, FmocOSu, FmocCl, CbzCl, AllocCl, etc.
  • a base catalyst for example, lithium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, cesium carbonate
  • Solvents such as cesium hydrogen carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, sodium phosphate, potassium phosphate, N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylaminopyridine , Acetonitrile, dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, NMP and the
  • the compound of the present invention can be produced by the production method 4-2 shown below.
  • This production method is an embodiment of production method 2, and is a compound of formula (I ′) having a free amino group, which is synthesized through Step C and Step D and is an N-alkylamino acid, which is subjected to Step E.
  • This is a method for obtaining the compound of (I ′′ c).
  • Alk is, C 1 -C 4 alkyl.
  • step E reaction of introducing an alkyl group
  • US Pat. No. 4,535,167 is the method of Freidinger et al.
  • Shimokawa et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19 (1), 92). -95
  • Prashad et al. Org. Lett., 2003, 5 (2), 125-128.
  • the compound of the present invention can be produced by the production method 5-1 shown below.
  • This production method is an embodiment of production method 1, and comprises using a compound of formula (IId) in which R 4 of the compound of formula (II) is —C (R 5 ) 3 as a starting material, and performing step C , A method of obtaining a compound of formula (I ′d).
  • R 5 in the formula is an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group or an aromatic ring.
  • Such R 5 includes, for example, methyl, ethyl, phenyl and the like.
  • an N, O-disubstituted serine derivative (I'd) is produced by subjecting a cyclic sulfamidate derivative (IId) to a nucleophilic substitution reaction of an alcohol derivative (III). It is a process. This reaction is carried out in the presence or absence of a solubilizing solvent, in the presence or absence of an acid salt, at a temperature between -20 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature of 0 ° C to 180 ° C, for 1 hour. It can be performed by stirring for 48 hours.
  • the solubilizing solvent and the acidic salt may be the same as the solubilizing solvent and the acidic salt in step C of production method 1, respectively.
  • this production method it is preferable to use trifluoroethanol, hexafluoroisopropyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, NMP as the solubilizing solvent, and NaH 2 PO 4 , KH 2 PO 4 , or CsH 2 PO 4 as the acidic salt.
  • the compound of the present invention can be produced by the production method 5-2 shown below.
  • This production method is an embodiment of production method 2, and uses a compound of formula (II′d) in which R 4 of the compound of formula (II) is —C (R 5 ) 3 as a starting material, Is a method of obtaining a compound of formula (I ′d).
  • R 1 in the formula, R 2, R 2 ', L 1, L 2, and n, R 1 of the manufacturing method 2, R 2, R 2' , is L 1, L 2, and n respectively synonymous .
  • R 5 in the formula is an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group or an aromatic ring.
  • Such R 5 includes, for example, methyl, ethyl, phenyl and the like.
  • This step C is a step of producing an O-substituted serine derivative (Id) by subjecting a cyclic sulfamidate derivative (II'd) to a nucleophilic substitution reaction of an alcohol derivative (III). ..
  • This reaction is carried out in the presence or absence of a solubilizing solvent, in the presence or absence of an acid salt, at a temperature between -20 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature of 0 ° C to 180 ° C, for 1 hour. It can be performed by stirring for 48 hours.
  • the solubilizing solvent and the acidic salt may be the same as the solubilizing solvent and the acidic salt in step C of production method 2, respectively.
  • this production method it is preferable to use trifluoroethanol, hexafluoroisopropyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, NMP as the solubilizing solvent, and NaH 2 PO 4 , KH 2 PO 4 , or CsH 2 PO 4 as the acidic salt.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the production method 6 shown below.
  • This production method is an embodiment of production method 2 and is represented by the formula (II′e) wherein R 2 ′ of the compound of formula (II ′) is a Boc group and R 4 is C (R 5 ) 3 .
  • Manufacturing method 6 is an embodiment of production method 2 and is represented by the formula (II′e) wherein R 2 ′ of the compound of formula (II ′) is a Boc group and R 4 is C (R 5 ) 3 .
  • R 5 is an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or aromatic ring.
  • R 5 includes, for example, methyl, ethyl, phenyl and the like.
  • step C the N-Boc cyclic sulfamidate derivative (II'e) is subjected to a nucleophilic substitution reaction with an alcohol derivative (III) to give an O-substituted serine derivative ((A) having a free amino group.
  • This reaction is carried out in the presence or absence of a solubilizing solvent, in the presence or absence of an acid salt, at a temperature between -20 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature of 0 ° C to 180 ° C, for 1 hour. It can be performed by stirring for 48 hours.
  • the solubilizing solvent and the acidic salt may be the same as the solubilizing solvent and the acidic salt in step C of production method 2, respectively.
  • this production method it is preferable to use trifluoroethanol, hexafluoroisopropyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, NMP as the solubilizing solvent, and NaH 2 PO 4 , KH 2 PO 4 , or CsH 2 PO 4 as the acidic salt.
  • step D by deprotecting the protecting group (C (R 5 ) 3 ) of the carboxyl group of the O-substituted serine derivative (Ie), O having a free amino group and a free carboxyl group can be obtained.
  • a metal catalyst preferably a Pd catalyst, or an acid catalyst
  • the metal catalyst, the acid catalyst, the hydrogen source, and the solvent can be the same as the metal catalyst, the acid catalyst, the hydrogen source, and the solvent in Step D of Production Method 1, respectively.
  • the metal catalyst for example, palladium carbon, palladium hydroxide carbon, a metal catalyst supported on a solid represented by activated carbon, palladium oxide, platinum oxide, Raney nickel, tetrakis (triphenyl) is used. Phosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium acetate, etc.
  • an acid catalyst for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, trifluoromethanesulfonic acid, sulfuric acid, etc. It is preferable to use hydrogen gas, formic acid, or ammonium formate as a solvent, and a solvent as a short-chain alkyl alcohol such as methanol or ethanol, or an acetic acid ester derivative such as ethyl acetate or isopropyl acetate.
  • a solvent as a short-chain alkyl alcohol such as methanol or ethanol, or an acetic acid ester derivative such as ethyl acetate or isopropyl acetate.
  • step E protecting group introduction reaction
  • R 3 ie, a protecting group for an amino group or an alkyl group
  • I′e the amino group of the O-substituted serine derivative
  • a carbamate agent When introducing a protecting group for an amino group, a carbamate agent is reacted with the ⁇ -amino group of the O-substituted serine derivative (I'e).
  • This reaction can be carried out in the presence or absence of a base catalyst by stirring the reaction mixture at -10 ° C to a temperature near the boiling point of the solvent for 1 hour to 24 hours.
  • the carbamate-forming agent, the base catalyst, and the solvent may be the same as the carbamate-forming agent, the base catalyst, and the solvent in step E of the production method 2, respectively.
  • a carbamate agent for example, Boc 2 O, BocOPh, FmocOSu, FmocCl, CbzCl, AllocCl, etc.
  • a base catalyst for example, lithium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, carbonate Cesium, cesium hydrogen carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, sodium phosphate, potassium phosphate, N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylaminopyridine, etc. It is preferable to use acetonitrile, dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide
  • the cyclic sulfamidate derivative (II) of the present invention used as a starting material of Step C of Production Method 1 is prepared by a method including Step A and Step B shown below using a known compound as a starting material. It can be manufactured.
  • R 2 in the formula is a C 1 -C 6 alkyl group or an amino group-protecting group.
  • R 2 includes, for example, methyl, ethyl, benzyl, Fmoc, Boc, Cbz, or Alloc group.
  • R 4 in the formula is a protective group for a carboxyl group.
  • R 4 includes, for example, alkyl such as t-butyl, trityl, cumyl, allyl, benzyl and the like.
  • L 1 is a single bond or —CH 2 —
  • L 2 is a single bond or —CH 2 —
  • L 1 is a single bond
  • L 1 is a single bond
  • L 1 is a single bond
  • n represents the number of methylene groups, and n is 1 or 2.
  • Step A is a step of producing a cyclic sulfamidite derivative (IV) by cyclizing an ⁇ -amino acid (V) having a hydroxyl group using a cyclization reagent.
  • the reaction mixture is stirred in the presence or absence of a solvent, in the presence or absence of a base, at a temperature of ⁇ 40 ° C. to 25 ° C., preferably at a temperature of ⁇ 40 ° C. to 0 ° C. for 1 to 24 hours. This can be done by
  • cyclization reagent examples include thionyl chloride and sulfuryl chloride, and thionyl chloride is preferably used. Further, 1.5 to 5 equivalents of the cyclization reagent with respect to the starting material can be preferably used.
  • solvent examples include ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, dichloromethane, acetonitrile and the like.
  • Examples of the base include pyridine, TEA, DIPEA and the like, and pyridine can be preferably used.
  • Step B is a step of producing a cyclic sulfamidate derivative (II) by oxidizing a sulfur atom in the ring of the cyclic sulfamidite derivative (IV) to a sulfone using an oxidizing agent.
  • This reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent, at a temperature of ⁇ 20 ° C. to 25 ° C., by stirring the reaction mixture for 1 hour to 24 hours.
  • the oxidizing agent include hydrogen peroxide, organic peroxides, persulfates, halogen oxide salts, or a combination of a halogen oxide salt and a transition metal catalyst.
  • a combination of 3-chloroperbenzoic acid, oxone, a periodate and a ruthenium catalyst is preferably used, and as the periodate, more specifically, sodium periodate or potassium periodate is used. Can be preferably used.
  • the ruthenium catalyst more specifically, ruthenium trichloride anhydrous or ruthenium trichloride hydrate is preferably used.
  • 1.5 to 5 equivalents of periodate and 0.01 to 0.2 equivalents of ruthenium catalyst are preferable with respect to the starting material. Used.
  • acetonitrile As the solvent, acetonitrile, water, ethyl acetate, isopropyl acetate, and a combination thereof are preferably used, and a mixed solvent of acetonitrile and water is more preferably used.
  • the cyclic sulfamidate derivative (II ′) of the present invention used as a starting material of step C of the production method 2 includes a step A and a step B shown below using a known compound as a starting material. It can be manufactured by a method.
  • R 2 ′ in the formula is a protective group for an amino group.
  • R 2 ′ includes, for example, Fmoc, Boc, Cbz, or Alloc group.
  • R 4 in the formula is a protective group for a carboxyl group.
  • R 4 includes, for example, alkyl such as t-butyl, trityl, cumyl, allyl, benzyl and the like.
  • L 1 is a single bond or —CH 2 —
  • L 2 is a single bond or —CH 2 —
  • L 1 is a single bond
  • L 1 is a single bond
  • L 1 is a single bond
  • n represents the number of methylene groups, and n is 1 or 2.
  • Step A is a step of producing a cyclic sulfamidite derivative (IV ') by cyclizing an ⁇ -amino acid (V') having a hydroxyl group using a cyclization reagent.
  • the reaction mixture is stirred in the presence or absence of a solvent, in the presence or absence of a base, at a temperature of ⁇ 40 ° C. to 25 ° C., preferably at a temperature of ⁇ 40 ° C. to 0 ° C. for 1 to 24 hours. This can be done by
  • cyclization reagent examples include thionyl chloride and sulfuryl chloride, and thionyl chloride is preferably used. Further, 1.5 to 5 equivalents of the cyclization reagent with respect to the starting material can be preferably used.
  • solvent examples include ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, dichloromethane, acetonitrile and the like.
  • Examples of the base include pyridine, TEA, DIPEA and the like, and pyridine can be preferably used.
  • Step B is a step of producing a cyclic sulfamidate derivative (II ') by oxidizing a sulfur atom in the ring of the cyclic sulfamidite derivative (IV') into a sulfone using an oxidizing agent.
  • This reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent, at a temperature of ⁇ 20 ° C. to 25 ° C., by stirring the reaction mixture for 1 hour to 24 hours.
  • the oxidizing agent include hydrogen peroxide, organic peroxides, persulfates, halogen oxide salts, or a combination of a halogen oxide salt and a transition metal catalyst.
  • a combination of 3-chloroperbenzoic acid, oxone, a periodate and a ruthenium catalyst is preferably used, and as the periodate, more specifically, sodium periodate or potassium periodate is used. Can be preferably used.
  • the ruthenium catalyst more specifically, ruthenium trichloride anhydrous or ruthenium trichloride hydrate is preferably used.
  • 1.5 to 5 equivalents of periodate and 0.01 to 0.2 equivalents of ruthenium catalyst are preferable with respect to the starting material. Used.
  • acetonitrile As the solvent, acetonitrile, water, ethyl acetate, isopropyl acetate and a combination thereof are preferably used, and a mixed solvent of acetonitrile and water is more preferably used.
  • the cyclic sulfamidate derivative (IId or IIe) used as the starting material of step C can be produced by a method including the following steps A and B using a known compound as the starting material. it can.
  • R 5 in the formula is an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or aromatic ring, and is preferably, for example, methyl, ethyl, phenyl or the like.
  • L 1 is a single bond or —CH 2 —
  • L 2 is a single bond or —CH 2 —
  • L 1 is a single bond
  • L 1 is a single bond
  • L 1 is a single bond
  • n represents the number of methylene groups, and n is 1 or 2.
  • Step A is a step of producing a cyclic sulfamidite derivative (IVd) or (IVe) by cyclizing an ⁇ -amino acid (Vd) or (Ve) having a hydroxyl group using a cyclization reagent.
  • the reaction mixture is stirred in the presence or absence of a solvent, in the presence or absence of a base, at a temperature of ⁇ 40 ° C. to 25 ° C., preferably at a temperature of ⁇ 40 ° C. to 0 ° C. for 1 to 24 hours. This can be done by
  • Step B is the oxidation of the sulfur atom in the ring of the cyclic sulfamidite derivative (IVd) or (IVe) to a sulfone using an oxidizing agent to give the cyclic sulfamidate derivative (IId) or (IIe).
  • This is a manufacturing process.
  • This reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent, at a temperature of ⁇ 20 ° C. to 25 ° C., by stirring the reaction mixture for 1 hour to 24 hours.
  • step A and step B the reaction can be carried out using the cyclizing reagent, the oxidizing agent, the solvent, and the base as described above, respectively. Further, the obtained cyclic sulfamidate derivative (IId) or (IIe) can be used as a starting material not only in the production method 1 but also in the production method 2. In this case, R 2 in the formula is read as R 2 ′ .
  • Isolation and purification of the target compound obtained through each of the above-mentioned reaction steps can be carried out by applying usual chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization and various chromatographies. ..
  • the compound of the present invention and its chemically acceptable salt include all stereoisomers (for example, enantiomers, diastereomers (cis and trans geometric isomers) of the target compound obtained through the above-mentioned reaction steps. ))), Racemates of the above isomers, and other mixtures.
  • the compound of the present invention may have one or more asymmetric points in the formulas (I), (I ′), (I ′′), and the formula (II). , Racemic mixtures, diastereomeric mixtures, and enantiomers of such compounds.
  • the compound according to the present invention When the compound according to the present invention is obtained as a free form, the compound can be converted into a salt which the compound may form or a hydrate or solvate thereof according to a conventional method.
  • the compound according to the present invention When the compound according to the present invention is obtained as a salt, hydrate or solvate of the compound, the compound can be converted to its free form according to a conventional method.
  • the 1 H-NMR spectrum was measured using an AVANCE III HD 400 BBFO-SMART probe (manufactured by Bruker), the chemical shift of Me 4 Si used as an internal standard substance was set to 0 ppm, and the deuterium lock signal from the sample solvent was measured. Referenced.
  • the chemical shift of the signal of the compound to be analyzed is expressed in ppm.
  • the integrated value of the signals was calculated based on the ratio of the signal area intensity of each signal.
  • Example 1 Benzyl (4S) -5-t-butoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidate-4-carboxylate 1) A solution of 16.1 g (135 mmol) of thionyl chloride and 400 mL of ethyl acetate was cooled to ⁇ 15 ° C., and a solution of 20 g (68 mmol) of Boc-Ser-OBzl and 50 mL of ethyl acetate was added dropwise over 5 minutes. After stirring for 5 minutes at the same temperature, 26.8 g (338 mmol) of pyridine was added dropwise over 5 minutes.
  • Example 2 Fmoc-Ser (n-Pr) -OH 1) A mixture of 6.00 g (16.7 mmol) of benzyl (4S) -5-t-butoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidatecarboxylate and 120 mL of 1-propanol was heated to 90 ° C. for 12 hours. It was stirred. After adding 240 mL of ethyl acetate and 240 mL of 5% sodium hydrogen carbonate water to the reaction mixture, the organic layer and the aqueous layer were separated. The obtained organic layer was washed with 240 mL of 10% saline to obtain H-Ser (n-Pr) -OBzl as an ethyl acetate solution.
  • Example 3 Fmoc-Ser (i-Pr) -OH 1) A mixture consisting of 1.00 g (2.8 mmol) of (4S) -5-t-butoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidate carboxylic acid benzyl ester and 20 mL of 2-propanol was heated to 80 ° C. Stir for hours. After adding 20 mL of ethyl acetate, 20 mL of 5% sodium hydrogencarbonate aqueous solution, and 20 mL of 10% salt solution to the reaction mixture, it isolate
  • Example 4 H-Ser (2-hydroxy-2-methylpropyl) -OBzl
  • 4S (4S) -5-t-butoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidate carboxylic acid benzyl ester
  • 1.00 mL of 2-methylpropane-1,2-diol was added at 80 ° C. Stirred for 30 hours with heating to 50 ° C. and analyzed the reaction mixture using HPLC.
  • Example 5 H-Ser (n-Bu) -OBzl A mixture of 25 mg (0.07 mmol) of (4S) -5-t-butoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidate carboxylic acid benzyl ester and 0.50 mL of 1-butanol was stirred at 80 ° C. for 24 hours while heating. And the reaction mixture was analyzed using HPLC.
  • Example 6 H-Ser (3-methylbutyl) -OBzl A mixture of 25 mg (0.07 mmol) of (4S) -5-t-butoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidate carboxylic acid benzyl ester and 0.50 mL of 3-methylbutanol was heated to 80 ° C. for 24 hours. Upon stirring, the reaction mixture was analyzed using HPLC.
  • Example 7 (4S) -1,2,5-sulfamidate-4-carboxylic acid benzyl ester
  • a mixture of benzyl (4S) -5-t-butoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidate carboxylate 1.00 g (2.8 mmol) and 2,2,2-trifluoroethanol 10 mL was heated to 70 ° C. While stirring, the mixture was stirred for 4 hours. After adding 20 mL of ethyl acetate and 40 mL of 5% salt solution to the reaction mixture, the organic layer and the aqueous layer were separated.
  • Example 9 Racemization of DH-Ser (n-Pr) -OBzl 1) Reaction mixture: a mixture of benzyl (4R) -5-t-butoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidatecarboxylate (1.00 g, 2.8 mmol) and 1-propanol (20 mL) was heated to 90 ° C. While stirring for 15 hours, the reaction mixture was analyzed using HPLC.
  • DH-Ser (n-Pr) -OBzl Optical purity: 99.9% ee (detection wavelength 205 nm, retention time 2.54 minutes, high performance liquid chromatography condition 4) UV intensity ratio: 82.1% (detection wavelength 205 nm, retention time 1.40 minutes, condition 2 of high performance liquid chromatography)
  • Ethyl acetate solution 2 The obtained ethyl acetate solution 1 was divided into two, and one of them was washed twice with 20 mL of 10% saline, and the obtained organic layer was analyzed by HPLC. Optical purity: 99.8% ee (detection wavelength 205 nm, retention time 2.55 minutes, high performance liquid chromatography condition 4) UV intensity ratio: 85.1% (detection wavelength 205 nm, retention time 1.42 minutes, condition 2 of high performance liquid chromatography)
  • Example 10 Optical purity stability of DH-Ser (n-Pr) -OBzl 1)
  • the two kinds of ethyl acetate solutions prepared in Example 9 were allowed to stand at room temperature for 3 days and analyzed by HPLC. ..
  • Ethyl acetate solution 1 Optical purity: 91.5% ee (detection wavelength 205 nm, retention time 2.54 minutes, high performance liquid chromatography condition 4)
  • Ethyl acetate solution 2 Optical purity: 94.7% ee (detection wavelength 205 nm, retention time 2.54 minutes, high performance liquid chromatography condition 4)
  • Ethyl acetate solution 1 Optical purity: 85.6% ee (detection wavelength 205 nm, retention time 2.56 minutes, high performance liquid chromatography condition 4)
  • Ethyl acetate solution 2 Optical purity: 88.9% ee (detection wavelength 205 nm, retention time 2.55 minutes, high performance liquid chromatography condition 4)
  • Ethyl acetate solution 1 Optical purity: 76.8% ee (detection wavelength 205 nm, retention time 2.55 minutes, high performance liquid chromatography condition 4)
  • Ethyl acetate solution 2 Optical purity: 82.9% ee (detection wavelength 205 nm, retention time 2.54 minutes, high performance liquid chromatography condition 4)
  • Example 11 D-Fmoc-Ser (n-Pr) -OH 1) A mixture of 0.15 g of 10% palladium carbon and 5 mL of methanol was added to the other part of the ethyl acetate solution 1 which was produced in Example 9 and was divided into two parts, and then stirred at room temperature under a hydrogen gas atmosphere for 2 hours. .. The palladium catalyst was filtered off under reduced pressure using Celite, and the resulting mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 854 mg of DH-Ser (n-Pr) -OH as a crude product.
  • Example 12 D-Fmoc-Ser (i-Pr) -OH 1) A mixture of 50 mg (0.14 mmol) of benzyl (4R) -5-t-butoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidatecarboxylate and 1 mL of 2-propanol was stirred for 30 hours while heating at 80 ° C. . Ethyl acetate (1 mL), 5% aqueous sodium hydrogencarbonate (0.5 mL) and 10% brine (0.5 mL) were added to the reaction mixture, and then the mixture was separated into an organic layer and an aqueous layer. The organic layer was obtained as DH-Ser (i-Pr) -OBzl as an ethyl acetate solution.
  • DH-Ser (i-Pr) -OBzl Optical purity: 99.9% ee (detection wavelength 205 nm, retention time 2.21 minutes, high performance liquid chromatography condition 4) UV intensity ratio: 78.5% (detection wavelength 205 nm, retention time 1.36 minutes, condition 2 of high performance liquid chromatography)
  • Example 13 DH-Ser (2-hydroxy-2-methylpropyl) -OBzl
  • 4R -5-t-butoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidate carboxylic acid benzyl ester 50 mg (0.14 mmol) and 2-methylpropane-1,2-diol 1 mL was heated to 80 ° C. While stirring for 30 hours, the reaction mixture was analyzed using HPLC.
  • Example 14 Benzyl (4S) -5- (9-fluorenyl) methoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidate-4-carboxylate 1) A solution containing 14.3 g (120 mmol) of thionyl chloride and 350 mL of ethyl acetate was cooled to ⁇ 15 ° C., and a solution containing 25 g (60 mmol) of Fmoc-Ser-OBzl and 100 mL of ethyl acetate was added dropwise over 10 minutes. After stirring for 5 minutes at the same temperature, 23.7 g (300 mmol) of pyridine was added dropwise over 10 minutes.
  • Example 15 Fmoc-Ser (i-Pr) -OBzl (with sodium dihydrogen phosphate added) 1) benzyl (4S) -5- (9-fluorenyl) methoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidate carboxylate 1.00 g (2.0 mmol), sodium dihydrogen phosphate 1.00 g, 2-propanol 4 mL A mixture of 2 mL of 2,2,2-trifluoroethanol was stirred for 6 hours while heating at 70 ° C. After adding 20 mL of ethyl acetate and 20 mL of 10% salt solution to the reaction mixture, the organic layer and the aqueous layer were separated. The organic layer was obtained as a Fmoc-Ser (i-Pr) -OBzl ethyl acetate solution.
  • Fmoc-Ser-OBzl UV intensity ratio 7.7% (detection wavelength 205 nm, retention time 2.87 minutes, condition 2 of high performance liquid chromatography) 82.4% of the target product was formed, and 7.7% of Fmoc-Ser-OBzl in which sulfamidate was opened without reacting with 2-propanol was formed.
  • acid salt sodium dihydrogen phosphate in this case
  • Example 16 Fmoc-Ser (i-Pr) -OBzl (without sodium dihydrogen phosphate added)
  • a mixture of benzyl (4S) -5- (9-fluorenyl) methoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidatecarboxylate (50 mg, 0.10 mmol) and 2-propanol (0.30 mL) was heated to 80 ° C. and heated to 2 ° C. After stirring for time, the reaction mixture was analyzed using HPLC.
  • Example 17 Fmoc-Ser (n-Pr) -OBzl (with sodium dihydrogen phosphate added) Benzyl (4S) -5- (9-fluorenyl) methoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidatecarboxylate 50 mg (0.10 mmol), sodium dihydrogen phosphate 24 mg, 1-propanol 0.20 mL, 2,2 A mixture consisting of 0.10 mL of 2,2-trifluoroethanol was stirred for 2 hours while heating to 70 ° C., and the reaction mixture was analyzed by HPLC.
  • Fmoc-Ser-OBzl UV intensity ratio 3.5% (detection wavelength 205 nm, retention time 2.87 minutes, condition 2 of high performance liquid chromatography)
  • the target product was produced at 81.3%, and the target product was further reacted with 1-propanol to cause transesterification (Fmoc-Ser (n-Pr) -O (n-Pr) was 1.4%.
  • an acidic salt sodium dihydrogen phosphate in this case
  • the yield of the desired product was higher than that of Example 18 in which the reaction was carried out using the same starting material and no acidic salt. It improved by nearly 10%, and the production of by-products decreased by almost 6 times.
  • Example 18 Fmoc-Ser (n-Pr) -OBzl (without sodium dihydrogen phosphate added) Benzyl (4S) -5- (9-fluorenyl) methoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidatecarboxylate 0.59 g (1.23 mmol), 1-propanol 2.4 mL, 2,2,2-trifluoro A mixture consisting of 1.2 mL of ethanol was stirred for 2 hours while heating to 70 ° C. and the reaction mixture was analyzed by HPLC.
  • Example 19 Fmoc-Ser (2-hydroxy-2-methylpropyl) -OBzl (without sodium dihydrogen phosphate added) Benzyl (4S) -5- (9-fluorenyl) methoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidatecarboxylate 0.59 g (1.23 mmol), 2-methylpropane-1,2-diol 2.4 mL, 2 A mixture consisting of 1.2 mL of 2,2,2-trifluoroethanol was stirred for 4 hours while heating at 70 ° C., and the reaction mixture was analyzed by HPLC.
  • Example 20 Fmoc-Ala (Cl) -OBzl Benzyl (4S) -5- (9-fluorenyl) methoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidatecarboxylate 50 mg (0.1 mmol), pyridine hydrochloride 23 mg (0.2 mmol), 1-propanol 0.20 mL, A mixture consisting of 0.10 mL of 2,2,2-trifluoroethanol was stirred for 1 hour while heating to 70 ° C., and the reaction mixture was analyzed by HPLC.
  • pyridine hydrochloride was used as the acidic salt, the starting material did not react with 1-propanol and a chloro compound (Fmoc-Ala (Cl) -OBzl) which was ring-opened by chloride ion derived from pyridine hydrochloride was obtained. It was found that using sodium dihydrogen phosphate as the acidic salt efficiently provided the desired product.
  • Example 22 Benzyl (4S) -5-methyl-1,2,5-sulfamidate-4-carboxylate 1) A solution consisting of 2.38 g (20 mmol) of thionyl chloride and 50 mL of dichloromethane was cooled to ⁇ 15 ° C., and 2.50 g (10 mmol) of H-MeSer-OBzl hydrochloride was added. After stirring for 5 minutes at the same temperature, 4.75 g (60 mmol) of pyridine was added dropwise over 5 minutes. After stirring at the same temperature for 5 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 23 H-MeSer (n-Pr) -OBzl
  • benzyl (4S) -5-methyl-1,2,5-sulfamidatecarboxylate was stirred for 13 hours while heating at 90 ° C.
  • Dichloromethane (16.4 mL) and 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (16.4 mL) were added to the reaction mixture, and then the mixture was separated into an organic layer and an aqueous layer.
  • the organic layer was obtained H-MeSer (n-Pr) -OBzl as a solution in ethyl acetate and analyzed using HPLC.
  • Example 24 Fmoc-Ser (CH 2 CH (OH) CF 3 ) -OH (sodium dihydrogen phosphate added) 1) benzyl (4S) -5- (9-fluorenyl) methoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidate carboxylate 100 mg (0.208 mmol), sodium dihydrogen phosphate 100 mg, 3,3,3-trifluoro A mixture of 0.543 g (4.17 mmol) of propane-1,2-diol and 0.2 mL of 2,2,2-trifluoroethanol was stirred for 48 hours while heating at 70 ° C.
  • Example 25 Fmoc-Ser (Bzl) -OH (with sodium dihydrogen phosphate added) 50 mg (0.11 mmol) of tert-butyl (4S) -5- (9-fluorenyl) methoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidate carboxylate, 50 mg of sodium dihydrogen phosphate, 0.30 mL of benzyl alcohol (2. After stirring the mixture consisting of 91 mmol) for 2 hours while heating to 90 ° C., the reaction mixture was analyzed using HPLC.
  • Example 26 Fmoc-Ser (CH 2 -3F-C 6 H 4) -OH ( sodium dihydrogen phosphate added) Tert-Butyl (4S) -5- (9-fluorenyl) methoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidatecarboxylate 50 mg (0.11 mmol), sodium dihydrogen phosphate 50 mg, 3-fluorobenzyl alcohol 0.30 mL After stirring a mixture consisting of (2.78 mmol) for 2 hours while heating to 90 ° C., the reaction mixture was analyzed using HPLC.
  • Example 27 Fmoc-Ser (CH 2 -2- thienyl) -OH (sodium dihydrogen phosphate added) (4S) -5- (9-Fluorenyl) methoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidatecarboxylate tert-butyl 45 mg (0.11 mmol), sodium dihydrogen phosphate 45 mg, 2-thiophene methanol 0.27 mL ( After stirring a mixture consisting of 2.86 mmol) at room temperature for 48 hours, the reaction mixture was analyzed using HPLC.
  • Example 28 Fmoc-Ser (CH 2 -2- furyl) -Ot-Bu (sodium dihydrogen phosphate added) (4S) -5- (9-Fluorenyl) methoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidatecarboxylate tert-butyl 45 mg (0.11 mmol), sodium dihydrogen phosphate 45 mg, 2-furfuryl alcohol 0.27 mL After stirring a mixture consisting of (3.11 mmol) at room temperature for 48 hours, the reaction mixture was analyzed using HPLC.
  • Example 30 H-homoSer (n-Pr) -OH
  • benzyl (4S) -3-t-butoxycarbonyl-2,2-dioxo-1,2,3-oxathiazinane-4-carboxylate 50 mg (0.134 mmol) and 1-propanol 1 mL was heated to 80 ° C. After stirring for 40 h, the reaction mixture was analyzed using HPLC.
  • Example 31 H-homoSer (i-Pr) -OH
  • benzyl (4S) -3-t-butoxycarbonyl-2,2-dioxo-1,2,3-oxathiazinane-4-carboxylate 50 mg (0.134 mmol) and 2-propanol 1 mL was heated to 80 ° C. After stirring for 40 h, the reaction mixture was analyzed using HPLC.
  • Example 32 H-homoSer (3-methylbutyl) -OBzl
  • benzyl (4S) -3-t-butoxycarbonyl-2,2-dioxo-1,2,3-oxathiazinane-4-carboxylate 50 mg (0.134 mmol) and 3-methylbutanol 1 mL was heated to 80 ° C. After stirring for 40 hours, the reaction mixture was analyzed using HPLC.
  • Example 33 H-homoSer (2-hydroxy-2-methylpropyl) -OBzl Consists of benzyl (4S) -3-t-butoxycarbonyl-2,2-dioxo-1,2,3-oxathiadinane-4-carboxylate 50 mg (0.134 mmol) and 2-methylpropane-1,2-diol 1 mL After stirring the mixture for 40 hours while heating to 80 ° C., the reaction mixture was analyzed using HPLC.
  • Example 35 (3S) -3- (9-Fluorenyl) methoxycarbonylamino-4-n-propoxybutyric acid (sodium dihydrogen phosphate added) Consists of (4S) -5- (9-fluorenyl) methoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidate-4-tert-butyl acetate 50 mg (0.108 mmol), sodium dihydrogen phosphate 50 mg, and 1-propanol 1 mL. After stirring the mixture for 2 hours while heating to 70 ° C., the reaction mixture was analyzed using HPLC.
  • Example 36 (3S) -3- (9-Fluorenyl) methoxycarbonylamino-4-i-propoxybutyric acid (added sodium dihydrogen phosphate) (4S) -5- (9-Fluorenyl) methoxycarbonyl-1,2,5-sulfamidate-4-tert-butyl acetate 30 mg (0.065 mmol), sodium dihydrogen phosphate 30 mg, 2-propanol 0.6 mL After stirring for 2 hours while heating the mixture consisting of 70 ° C. to 70 ° C., the reaction mixture was analyzed using HPLC.
  • Example 38 (2S) -2- (9-Fluorenyl) methoxycarbonylaminomethyl-3-n-propoxypropionate benzyl (sodium dihydrogen phosphate added) (5S) -3- (9-Fluorenyl) methoxycarbonyl-2,2-dioxo-1,2,3-oxathiazinane-5-carboxylate benzyl 50 mg (0.104 mmol), sodium dihydrogen phosphate 50 mg, 1-propanol The mixture consisting of 1 mL is stirred with heating to 70 ° C. for 2 hours and then the reaction mixture is analyzed using HPLC.
  • Example 39 (2S) -2- (9-Fluorenyl) methoxycarbonylaminomethyl-3-i-propoxypropionate benzyl (sodium dihydrogen phosphate added) (5S) -3- (9-Fluorenyl) methoxycarbonyl-2,2-dioxo-1,2,3-oxathiazinane-5-carboxylate benzyl 50 mg (0.104 mmol), sodium dihydrogen phosphate 50 mg, 2-propanol The mixture consisting of 1 mL is stirred with heating to 70 ° C. for 2 hours and then the reaction mixture is analyzed using HPLC.
  • Example 41 Benzyl (2R) -2- (9-fluorenyl) methoxycarbonylaminomethyl-3-n-propoxypropionate (with sodium dihydrogen phosphate added) (5R) -3- (9-Fluorenyl) methoxycarbonyl-2,2-dioxo-1,2,3-oxathiazinane-5-carboxylate benzyl 50 mg (0.104 mmol), sodium dihydrogen phosphate 50 mg, 1-propanol The mixture consisting of 1 mL is stirred with heating to 70 ° C. for 2 hours and then the reaction mixture is analyzed using HPLC.
  • Example 42 benzyl (2R) -2- (9-fluorenyl) methoxycarbonylaminomethyl-3-i-propoxypropionate (with sodium dihydrogen phosphate added) (5R) -3- (9-Fluorenyl) methoxycarbonyl-2,2-dioxo-1,2,3-oxathiazinane-5-carboxylate benzyl 50 mg (0.104 mmol), sodium dihydrogen phosphate 50 mg, 2-propanol The mixture consisting of 1 mL is stirred with heating to 70 ° C. for 2 hours and then the reaction mixture is analyzed using HPLC.
  • the present invention provides a novel method for producing an O-substituted serine derivative.
  • an unnatural amino acid useful for the search for a peptide drug and / or the drug substance supply of a drug with high regioselectivity, chemical yield, and optical purity. ..

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Abstract

アミノ酸誘導体を環化試薬と反応させることで環状スルファミダートを製造できることを見出した。また環状スルファミダートをアルコールと反応させることで、Ｏ－置換セリン誘導体を製造できることを見出した。

Description

Ｏ－置換セリン誘導体の製造方法
　本発明は、医薬品中間体として有用なＯ－置換セリン誘導体とその製造に有用な環状スルファミダートおよびそれらの製造法に関する。
　タンパク―タンパク相互作用の阻害に代表される、tough targetへのアクセスは、低分子化合物と比較して、中分子化合物（分子量５００～２０００）の方が優れている可能性がある。また、抗体と比較して、中分子化合物は細胞内に移行できる点でも優れている可能性がある。生理活性をもつ中分子化合物の中でもペプチド医薬品はすでに４０種類以上が上市されている価値の高い分子種である（非特許文献１）。ペプチド医薬品の代表例として、シクロスポリンＡやポリミキシンＢが挙げられる。これらの構造に着目してみると、いくつかの非天然アミノ酸を含むペプチド化合物であることがわかる。非天然アミノ酸とは、天然でｍＲＮＡ上にコードされていないアミノ酸のことで、天然由来のシクロスポリンＡやポリミキシンＢに非天然アミノ酸が含まれていることに加え、これら非天然の構造部位が生体内の作用部位と相互作用をして薬理活性を発現することは非常に興味深い。非天然のアミノ酸が生体内の作用部位と相互作用する例として、ラコサミドのＯ－置換セリン部位とナトリウムチャネルとの相互作用の研究（非特許文献２）が知られている。
　Ｏ－置換セリン誘導体を製造する方法のうち、Ｏ－アルキル置換セリン誘導体を製造する方法として、以下の方法が知られている。
１．Williamsonエーテル合成法を利用して塩基存在下でセリンとアルキルハライドから製造する方法、あるいはその改良法（非特許文献３）。
２．酸触媒存在下でセリンとトリクロロアセトイミダートから製造する、Schmidt Glycosylationを応用した合成法（非特許文献４）。
３．パラジウム触媒存在下でセリンと炭酸アリルエステルから製造する合成法（非特許文献５）。
　これらは、セリンにアルキル基を直接的に導入する方法である。
４．セリンから誘導したアジリジン化合物をルイス酸もしくはブレンステッド酸触媒の存在下でアルコールと反応する合成法（特許文献１、２）。
５．セリンから誘導した環状スルファミダートを塩基の存在下でアルコールと反応させる方法（非特許文献６）。
　これらはセリンから誘導した中間体を介してＯ－アルキル置換セリン誘導体を製造する方法である。
特開昭５７－１５９７４７号公報 国際公開第２０１０／０５３０５０号
Future Med. Chem. 2009, 1, 1289-1310 J. Med. Chem., 2010, 53(15), 5716-5726 Tetrahedron Letters, 2012, 53, 3225-3229 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1992, 2, 579-582 Journal of the American Chemical Society, 2014, 136, 12469-12478 Organic and Biomolecular Chemistry, 2014, 12, 6507-6515
　特許文献１および２に記載のセリンから誘導したアジリジンを用いる方法では、反応点の位置選択性の課題を有する。
　非特許文献２に記載のセリンから誘導したアジリジンを用いる方法では、反応点の位置選択性の課題を有する。
　非特許文献３に記載の塩基存在下での方法では、セリンの水酸基が脱離することが知られており、反応性の高いベンジルエーテルの製造に限定される。
　非特許文献４に記載のトリクロロアセトイミダートから製造する方法では、製造できるＯ－置換セリン誘導体の酸素上の置換基がアリル基に限定される。
　非特許文献５に記載のアリルエーテルのカップリング反応による方法では、製造できるＯ－置換セリン誘導体の酸素上の置換基がアリル基に限定される。
　非特許文献６に記載のセリンから誘導したスルファミダートを用いる方法では、高収率で製造可能なＯ－置換セリン誘導体は、もっぱらフェノール等の芳香環で置換されたＯ－置換セリンに限られていて、アルキルアルコールと反応させることで得られるＯ－アルキル置換セリン誘導体の合成はわずか１６％の収率で得られる一例が報告されているのみである。すなわち、環状スルファミダートとアルコールを作用させて満足できる位置選択性と収率と光学純度を達成したＯ－アルキル置換セリン誘導体の合成例は極めて限定的と言える。
　本発明は、満足できる位置選択性、化学収率および光学純度を伴って、医薬中間体として有用なＯ－置換セリン誘導体およびその製造に有用なスルファミダートを製造する方法を提供することを課題とする。
　本発明者は、アミノ酸誘導体から誘導した環状スルファミダートとアルコールとの反応を鋭意検討した結果、以下のスキーム１またはスキーム２を用いる、光学純度を保持しながら優れた位置選択性と化学収率を有するＯ－置換セリン誘導体(I)の製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
　本発明は、非限定の具体的な一態様において以下を包含する。
〔１〕以下の工程を含む、一般式(I)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
［式中、
　Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、または置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり、
　Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキルまたはアミノ基の保護基であり、
　Ｒ４はカルボキシル基の保護基であり、
　Ｌ１は単結合または－ＣＨ２－であり、
　Ｌ２は単結合または－ＣＨ２－であり、
　ｎは１または２であり、
　但し、Ｌ１が－ＣＨ２－である場合、Ｌ２は単結合であり、Ｌ２が－ＣＨ２－である場合、Ｌ１は単結合である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法：
工程Ａ：環化試薬と、一般式(V)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物とを反応させて、一般式(IV)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、
工程Ｂ：一般式(IV)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を酸化剤と反応させて、一般式(II)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、および
工程Ｃ：一般式(II)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物をＲ１ＯＨ（式中、Ｒ１は上記と同義である）と反応させて、一般式(I)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程。
〔２〕以下の工程を含む、一般式(I)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
［式中、
　Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、または置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり、
　Ｒ２は水素であり、
　Ｒ４はカルボキシル基の保護基であり、
　Ｌ１は単結合または－ＣＨ２－であり、
　Ｌ２は単結合または－ＣＨ２－であり、
　ｎは１または２であり、
　但し、Ｌ１が－ＣＨ２－である場合、Ｌ２は単結合であり、Ｌ２が－ＣＨ２－である場合、Ｌ１は単結合である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法：
工程Ａ：環化試薬と、一般式(V’)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
［式中、Ｒ２’はアミノ基の保護基であり、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物とを反応させて、一般式(IV’)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
［式中、Ｒ２’、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、
工程Ｂ：一般式(IV’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を酸化剤と反応させて、一般式(II’)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
［式中、Ｒ２’、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、および
工程Ｃ：一般式(II’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物をＲ１ＯＨ（式中、Ｒ１は上記と同義である）と反応させて、前記一般式(I)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程。
〔３〕一般式(I)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物のＲ４で表されるカルボキシル基の保護基を脱保護して、一般式(I’)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、及びｎはそれぞれ〔１〕または〔２〕と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程（工程Ｄ）をさらに含む、〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔４〕一般式(I’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物のアミノ基にＲ３で表される基を導入して、一般式(I’’)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、及びｎはそれぞれ〔１〕または〔２〕と同義であり、Ｒ３はアミノ基の保護基またはＣ１－Ｃ４アルキルである。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程（工程Ｅ）をさらに含む、〔３〕に記載の方法。
〔５〕Ｒ１が、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、または水酸基から独立して選択される１つまたは複数の置換基を有していてもよい、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、
　Ｒ２が、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基またはＡｌｌｏｃ基から選択され、
　Ｒ４が、ベンジルまたはｔｅｒｔ－Ｂｕである、
〔１〕、〔３〕、または〔４〕に記載の方法。
〔６〕Ｒ１が、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、または水酸基から独立して選択される１つまたは複数の置換基を有していてもよい、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、
　Ｒ２’が、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基、またはＡｌｌｏｃ基から選択され、
　Ｒ４が、ベンジル、またはｔｅｒｔ－Ｂｕである、
〔２〕～〔４〕のいずれかに記載の方法。
〔７〕Ｒ３が、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基、Ａｌｌｏｃ基またはメチルから選択される、〔４〕に記載の方法。
〔８〕工程Ａで用いられる環化試薬が、塩化チオニルである、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の方法。
〔９〕工程Ｂで用いられる酸化剤が、過ヨウ素酸塩とルテニウム触媒の組み合わせである、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の方法。
〔１０〕一般式(IV)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物、または一般式(IV’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物に対して、１．５～５当量の過ヨウ素酸塩、および０．０１～０．２当量のルテニウム触媒が用いられる、〔９〕の方法。
〔１１〕工程Ｂが、アセトニトリルと水の混合溶媒中で行われる、〔１〕～〔１０〕のいずれかに記載の方法。
〔１２〕工程Ｃが、酸性塩の存在下で行われる、〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の方法。
〔１３〕酸性塩がＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４またはＣｓＨ２ＰＯ４である、〔１２〕に記載の方法
〔１４〕一般式(II)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物、または一般式(II’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物に対して、２～５当量のＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４またはＣｓＨ２ＰＯ４が用いられる、〔１３〕に記載の方法。
〔１５〕工程Ｃが、２、２、２－トリフルオロエタノール、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール、または２－メチルテトラヒドロフラン中で行われる、〔１〕～〔１４〕のいずれかに記載の方法。
〔１６〕工程Ｃが、－２０℃～当該工程で用いられる溶媒の沸点付近の温度で行われる、〔１〕～〔１５〕のいずれかに記載の方法。
〔１７〕工程Ｃが、反応混合物を有機溶媒で抽出する工程をさらに含み、その抽出液が濃縮乾固されずに工程Ｄで用いられる、〔１〕～〔１６〕のいずれかに記載の方法。
〔１８〕工程Ｄが、Ｐｄ触媒の存在下で行われる、〔３〕～〔１７〕のいずれかに記載の方法。
〔１９〕工程Ｄが、水素ガス、ギ酸、またはギ酸アンモニウムの存在下で行われる、〔１８〕の方法。
〔２０〕工程Ａが、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、または酢酸ブチル中で行われ、かつ一般式(V)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物、または一般式(V’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物に対して、１．５～５当量の塩化チオニルが用いられる、〔１〕～〔１９〕のいずれかに記載の方法。
〔２１〕工程Ａが、－３０℃～０℃の温度で行われる、〔２０〕に記載の方法。
　本発明によれば、ペプチド医薬品の探索、および／または医薬品の原薬供給に有用な非天然アミノ酸を高い位置選択性、化学収率、および光学純度を伴って提供できる。
　本明細書において使用される略語を以下に記す。
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
Ａｌｌｏｃ基：アリルオキシカルボニル基
ｔ－Ｂｕ基：ｔｅｒｔ－ブチル基
Ｂｏｃ基：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ基：ベンジルオキシカルボニル基
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｆｍｏｃ基：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＥ：２，２，２－トリフルオロエタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
　本明細書において「アルキル」とは、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基であり、骨格中にヘテロ原子（炭素及び水素原子以外の原子をいう。）または不飽和の炭素－炭素結合を含有せず、水素及び炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。該アルキル基は直鎖状、又は分枝鎖状のものを含む。アルキル基としては、炭素原子数１～２０（Ｃ１－Ｃ２０、以下「Ｃｐ－Ｃｑ」とは炭素原子数がｐ～ｑ個であることを意味する。）のアルキル基であり、好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基が挙げられる。アルキルとして具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基などが挙げられる。
　本明細書において「シクロアルキル」とは、飽和または部分的に飽和した環状の１価の脂肪族炭化水素基を意味し、単環、ビシクロ環、スピロ環を含む。好ましくはＣ３－Ｃ８シクロアルキルが挙げられる。シクロアルキル基は、部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキルとしては具体的には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
　本明細書において「アリール」とは、１価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはＣ６－Ｃ１０アリールが挙げられる。アリールとしては具体的には、たとえば、フェニル、ナフチル（たとえば、１－ナフチル、２－ナフチル）などが挙げられる。
　本明細書において「ヘテロアリール」とは、環を構成する原子中（本明細書において「環内」ともいう。）に好ましくは１～４個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環の１価の基を意味し、部分的に飽和されていてもよい。環は単環、または２個の縮合環（たとえば、ベンゼンまたは単環へテロアリールと縮合した２環式ヘテロアリール）であってもよい。環を構成する原子の数は好ましくは５～１０である（５員－１０員ヘテロアリール）。ヘテロアリールとしては具体的には、たとえば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニルなどが挙げられる。
　本明細書において「アリールアルキル（アラルキル）」とは、アリールとアルキルを共に含む基であり、例えば、前記アルキルの少なくとも一つの水素原子がアリールで置換された基を意味し、好ましくは、「Ｃ６－Ｃ１０アリールＣ１－Ｃ６アルキル」が挙げられる。アリールアルキルとして具体的には、たとえば、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
　本明細書において「ヘテロアリールアルキル（ヘテロアラルキル）」とは、ヘテロアリールとアルキルを共に含む基であり、例えば、前記アルキルの少なくとも一つの水素原子がヘテロアリールで置換された基を意味し、好ましくは、「５員－１０員ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル」が挙げられる。ヘテロアリールアルキルとして具体的には、たとえば、ピリジルメチル、チエニルメチル、フラニルメチルなどが挙げられる。
　本明細書において「アルキレン」とは、前記「アルキル」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、アルキレンとしては好ましくはＣ１－Ｃ６アルキレンが挙げられる。このようなアルキレンとして具体的には、たとえば、メチレン、１，２－エチレン、１，１－エチレン、１，３－プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられる。
　本明細書において「リン酸塩」とは、陰イオンがリン酸イオン（ＰＯ４ ３－）、またはリン酸水素イオン（Ｈ２ＰＯ４ －、またはＨＰＯ４ ２－）であり、陽イオンが金属イオンである塩を意味する。ここで、金属イオンはアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンから選ばれ、好ましくはアルカリ金属イオンであり、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオン、またはセシウムイオンである。リン酸塩は、好ましくはリン酸水素二ナトリウム無水物、リン酸水素二カリウム無水物、またはリン酸水素二セシウム無水物、およびこれらの水和物が挙げられる。
　本明細書において「酸性塩」とは、溶媒に溶解させたときに水素イオンを生じる塩を意味し、リン酸二水素ナトリウム無水物（ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸二水素カリウム無水物（ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸二水素セシウム無水物（ＣｓＨ２ＰＯ４）、リン酸水素二ナトリウム無水物、リン酸水素二カリウム無水物、リン酸水素二セシウム無水物、硫酸水素ナトリウム無水物、硫酸水素カリウム無水物、硫酸水素セシウム無水物、およびこれらの水和物が挙げられる。
　なお、後述する製造方法において、定義した基が実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、本発明の化合物の製造を実施することができる。ここで保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis″（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。たとえば、アミノ基の保護基は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、またはＡｌｌｏｃ基などが例示される。これらカーバメート基は、アミノ基をカーバメート化剤と塩基触媒の存在下で、反応させることで導入することができる。カーバメート化剤は、例えばＢｏｃ２Ｏ、ＢｏｃＯＰｈ、ＦｍｏｃＯＳｕ、ＦｍｏｃＣｌ、ＣｂｚＣｌ、ＡｌｌｏｃＣｌ等が挙げられる。塩基触媒としては例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等を挙げることができる。アミノ基の保護基であるカーバメート基は、塩基性条件下、酸性条件下、または加水素分解反応の条件下などで除去することができる。
　カルボキシル基の保護基は、アルキル基やベンジル基などが例示される。アルキル基やベンジル基などの保護基は、塩基性条件下または酸性条件下での加水分解反応や、遷移金属触媒存在下での加水素分解反応などにより、除去することができる。
　本発明の各式で表される化合物は、その化学的に許容される塩またはそれらの化学的に許容される溶媒和物であってよい。各式で表される化合物の化学的に許容される塩には、例えば、塩酸塩；臭化水素酸塩；ヨウ化水素酸塩；リン酸塩；ホスホン酸塩；硫酸塩；メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩；または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。これらの塩は、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。本発明の各式で表される化合物の化学的に許容される溶媒和物とは、溶液中で溶質分子が溶媒分子を強く引き付け、一つの分子集団をつくる現象をいい、溶媒が水であれば水和物と言う。また、本発明の化合物の溶媒和物には、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノールなど）、ジメチルホルムアミドなどの単独の溶媒との溶媒和物だけでなく、複数の溶媒との溶媒和物も含まれる。
　本明細書における「アミノ酸」には、天然アミノ酸、及び非天然アミノ酸（アミノ酸誘導体）が含まれる。本発明の化合物はアミノ酸、好ましくはアミノ酸誘導体であってもよい。本明細書における「天然アミノ酸」とは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏを指す。非天然アミノ酸は特に限定されないが、Ｎ－アルキルアミノ酸、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、Ｄ型アミノ酸、Ｎ－置換セリン、α，α－二置換セリン、側鎖が天然アミノ酸と異なるアミノ酸、Ｏ－置換セリンなどが例示される。アミノ酸の主鎖に結合している置換基（アミノ酸の側鎖という）の選択は特に制限を設けないが、水素原子の他にも例えばアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、またはシクロアルキル基などから自由に選択され、これらの基の中のアミノ酸の主鎖に直結していない１または２個のメチレン基は酸素原子、窒素原子、カルボニル基（－ＣＯ－）、またはスルホニル基（－ＳＯ２－）からなる群から選ばれる原子または基で置換されていてもよく、それぞれは任意の置換基で置換されていてもよく、それら置換基も制限されない。例えば、置換されていてもよい、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、またはアルコキシアルキル基（例えば、メトキシメチル基など）などが例示される。また、本明細書におけるアミノ酸は、同一分子内にカルボキシ基とアミノ基を有する化合物であってよい。本明細書におけるアミノ酸としては、任意の立体配置が許容される。
　アミノ酸の主鎖アミノ基は、非置換（ＮＨ２基）でもよく、置換されていてもよい。アミノ酸の主鎖カルボキシル基は、非置換（ＣＯ２Ｈ基）でもよく、置換されていてもよい。本明細書における「アミノ酸」にはそれぞれに対応する全ての同位体を含む。「アミノ酸」の同位体は、少なくとも１つの原子が、原子番号（陽子数）が同じで、質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本明細書における「アミノ酸」に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等が含まれる。
　本明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。
　本明細書において、ハロゲン原子が芳香族炭素環、芳香族ヘテロ環などの置換基となる場合、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子または塩素原子が挙げられる。具体的には、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、２－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、５－フルオロ－２－ピリジル基、または５－フルオロ－３－ピリジル基などが挙げられる。
　本明細書においてハロゲン原子がアルキル基、またはアルコキシ基の置換基となる場合、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子が挙げられる。具体的には、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基，ペンタフルオロエチル基、２，２，３，３－テトラフルオロプロピル基、ヘプタフルオロプロピル基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基，ペンタフルオロエトキシ基、２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ基、ヘプタフルオロプロポキシ基などが挙げられる。
　本明細書において、「ヘテロ原子を環内に有する」とは、環を構成する原子中にヘテロ原子を含有することを意味し、そのような基としては、ピリジル基またはチエニル基などのヘテロアリール基、ピペリジル基、モルホリノ基などが例示される。また、前記ヘテロ原子が酸素原子の場合に、「環内に酸素原子を有する」などと表記される。
　本明細書において、「酸化剤」は環状スルファミダイトの環内硫黄原子をスルホキシドからスルフォンへと酸化することで環状スルファミダートを得る反応に用いられ、過酸化水素、有機過酸化物、過硫酸塩、ハロゲン酸化物塩、またはハロゲン酸化物塩と遷移金属触媒との組み合わせが例示される。好ましくは、３－クロロ過安息香酸、オキソン、過ヨウ素酸塩とルテニウム触媒の組み合わせが例示される。過ヨウ素酸塩は、過ヨウ素酸ナトリウムまたは過ヨウ素酸カリウムが例示される。ルテニウム触媒は、三塩化ルテニウム無水物または三塩化ルテニウム水和物が挙げられる。
　本発明の一態様は、ペプチド医薬品の探索に有用な非天然アミノ酸を提供することである。また、本発明の別の態様は、医薬品の原薬供給のための高品質な非天然アミノ酸の製造法を提供することである。
（一般的製造方法）
　次に本発明の化合物の一般的な製造方法について説明する。
　ある局面において、式(I)で示される化合物は、例えば、以下に示す工程Ｃ（付加開環反応）を含む製造方法１により製造することができる。
製造方法１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
　式中のＲ１は、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、または置換基を有していてもよいヘテロアラルキルである。Ｒ１として好ましくは、ハロゲン、アリール（該アリールはハロゲンなどによって置換されていてもよい）、または水酸基から独立して選択される１つまたは複数の置換基を有していてもよい、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルである。Ｒ１として、具体的には、例えば、メチル、エチル、ｉ－プロピル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ペンチル、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル、２，２，３，３－テトラフルオロプロピル、２－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル、３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル、シクロプロピル、ベンジル、フルオロベンジル、チエニルメチル、フラニルメチルなどが挙げられる。
　式中のＲ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアミノ基の保護基である。このようなＲ２には、例えば、メチル、エチル、ベンジル、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、またはＡｌｌｏｃ基等が含まれる。
　式中のＲ４は、カルボキシル基の保護基である。このようなＲ４には、例えば、ｔ－ブチルなどのアルキルや、トリチル、クミル、アリル、ベンジル等が含まれる。
　式中のＬ１は単結合または－ＣＨ２－であり、Ｌ２は単結合または－ＣＨ２－である。ここで、Ｌ１が－ＣＨ２－である場合、Ｌ２は単結合であり、Ｌ２が－ＣＨ２－である場合、Ｌ１は単結合である。すなわち、Ｌ１とＬ２の組み合わせとして、具体的には、(i) Ｌ１＝単結合、Ｌ２＝単結合、(ii) Ｌ１＝－ＣＨ２－、Ｌ２＝単結合、(iii) Ｌ１＝単結合、Ｌ２＝－ＣＨ２－の３通りが挙げられる。
　式中のｎは、メチレン基の数を表し、ｎは１又は２である。
　製造方法１の工程Ｃ（付加開環反応）は、環状スルファミダート誘導体(II)にアルコール誘導体(III)を求核置換反応させることにより、Ｒ１を導入して、Ｏ－置換セリン誘導体(I)を製造する工程である。この工程は、溶解補助溶媒の存在または非存在下、酸性塩の存在または非存在下、－２０℃～溶媒の沸点付近の温度、好ましくは０℃～１８０℃の温度で、反応混合物を１時間～４８時間攪拌することで行うことができる。
　Ｒ１－ＯＨで表されるアルコール誘導体(III)としては、先に定義されたＲ１を有する任意のアルコール誘導体を用いることができる。このようなアルコール誘導体の非限定的な例として、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、３－メチルブタノール、３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、２，２，３，３－テトラフルオロプロピルアルコール、２－ヒドロキシプロピルアルコール、２－メチルプロパン－１，２－ジオール、３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチルアルコール、シクロプロピルアルコール、ベンジルアルコール、３－フルオロベンジルアルコール、２－チオフェンメタノール、２－フルフリルアルコールなどが挙げられる。
　溶解補助溶媒としては、例えば、２，２，２－トリフルオロエタノール、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチル第三ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエータエル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゾトリフルオリド等のベンゼン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒を挙げることができ、これらのうちでは２、２、２－トリフルオロエタノールまたは１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール、２－メチルテトラヒドロフランが好ましく用いられる。
　酸性塩としては、例えば、リン酸二水素ナトリウム無水物（ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸二水素カリウム無水物（ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸二水素セシウム無水物（ＣｓＨ２ＰＯ４）、リン酸水素二ナトリウム無水物、リン酸水素二カリウム無水物、リン酸水素二セシウム無水物、硫酸水素ナトリウム無水物、硫酸水素カリウム無水物、硫酸水素セシウム無水物、およびこれらの水和物等を挙げることができ、これらのうちではＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、またはＣｓＨ２ＰＯ４が好ましい。また出発物質に対して２～５当量のこれらの酸性塩を用いることが好ましい。酸性塩を用いることにより、効率よく目的化合物を得ることができる。
　工程Ｃは、反応混合物を有機溶媒で抽出する工程をさらに含むことができ、その抽出液を濃縮乾固することなく次の工程で用いることができる。
　ある局面において、前記式(I)で示される本発明の化合物は、例えば、以下に示す工程Ｃ（付加開環反応）を含む製造方法２により製造することができる。
製造方法２：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
　式中のＲ１は、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、または置換基を有していてもよいヘテロアラルキルである。Ｒ１として好ましくは、ハロゲン、アリール（該アリールは、ハロゲンなどによって置換されていてもよい）、または水酸基から独立して選択される１つまたは複数の置換基を有していてもよい、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルである。Ｒ１として、具体的には、例えば、メチル、エチル、ｉ－プロピル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ペンチル、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル、２，２，３，３－テトラフルオロプロピル、２－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル、３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル、シクロプロピル、ベンジル、フルオロベンジル、チエニルメチル、フラニルメチルなどが挙げられる。
　式中のＲ２は、水素である。
　式中のＲ２’は、アミノ基の保護基である。このようなＲ２’には、例えば、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、またはＡｌｌｏｃ基等が含まれる。
　式中のＲ４は、カルボキシル基の保護基である。このようなＲ４には、例えば、ｔ－ブチルなどのアルキルや、トリチル、クミル、アリル、ベンジル等が含まれる。
　式中のＬ１は単結合または－ＣＨ２－であり、Ｌ２は単結合または－ＣＨ２－である。ここで、Ｌ１が－ＣＨ２－である場合、Ｌ２は単結合であり、Ｌ２が－ＣＨ２－である場合、Ｌ１は単結合である。すなわち、Ｌ１とＬ２の組み合わせとして、具体的には、(i) Ｌ１＝単結合、Ｌ２＝単結合、(ii) Ｌ１＝－ＣＨ２－、Ｌ２＝単結合、(iii) Ｌ１＝単結合、Ｌ２＝－ＣＨ２－の３通りが挙げられる。
　式中のｎは、メチレン基の数を表し、ｎは１又は２である。
　製造方法２の工程Ｃ（付加開環反応）は、環状スルファミダート誘導体(II’)にアルコール誘導体(III)を求核置換反応させることにより、Ｒ１を導入すると共にＲ２’を除去して、遊離のアミノ基を有するＯ－置換セリン誘導体(I)を製造する工程である。この反応は、溶解補助溶媒の存在または非存在下、酸性塩の存在または非存在下、－２０℃～溶媒の沸点付近の温度、好ましくは０℃～１８０℃の温度で、反応混合物を１時間～４８時間攪拌することで行うことができる。
　Ｒ１－ＯＨで表されるアルコール誘導体(III)としては、先に定義されたＲ１を有する任意のアルコール誘導体を用いることができる。このようなアルコール誘導体の非限定的な例として、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、３－メチルブタノール、３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、２，２，３，３－テトラフルオロプロピルアルコール、２－ヒドロキシプロピルアルコール、２－メチルプロパン－１，２－ジオール、３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチルアルコール、シクロプロピルアルコール、ベンジルアルコール、３－フルオロベンジルアルコール、２－チオフェンメタノール、２－フルフリルアルコールなどが挙げられる。
　溶解補助溶媒は、製造方法１の工程Ｃの溶解補助溶媒と同じものを用いることができる。
　酸性塩は、製造方法１の工程Ｃの酸性塩と同じものを用いることができる。
　工程Ｃは、反応混合物を有機溶媒で抽出する工程をさらに含むことができ、その抽出液を濃縮乾固することなく次の工程で用いることができる。
　工程Ｃを経て得られた式(I)の化合物は、さらに以下の工程Ｄ（脱保護反応）に供することができ、この工程も製造方法１または製造方法２に含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
　式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、およびｎは、製造方法１および製造方法２のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、およびｎとそれぞれ同義である。
　この工程は、式(I)のＯ－置換セリン誘導体のカルボキシル基の保護基（Ｒ４）を脱保護することにより、Ｏ－置換セリン誘導体(I’)を製造する工程である。この反応は、金属触媒、好ましくはＰｄ触媒、もしくは酸触媒の存在下または非存在下、および水素源の存在下または非存在下、０℃～溶媒の沸点付近の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することによって行うことができる。
　金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素に代表される、金属触媒を活性炭に代表される固体に担持させたものや、酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム等を挙げることができる。
　酸触媒としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸等を挙げることができる。
　水素源としては、水素ガス、ギ酸、またはギ酸アンモニウムなどを挙げることができる。
　反応は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノールなどの溶媒中で行うことができる。
　工程Ｄを経て得られた式(I’)の化合物は、さらに以下の工程Ｅ（Ｒ３の導入反応）に供することができ、この工程も製造方法１または製造方法２に含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
　式中のＲ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、およびｎは、製造方法１および製造方法２のＲ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、およびｎとそれぞれ同義である。
　式中のＲ３はアミノ基の保護基またはＣ１－Ｃ４アルキルである。アミノ基の保護基として好ましくは、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基またはＡｌｌｏｃ基などが挙げられ、Ｃ１－Ｃ４アルキルとして好ましくは、メチル、エチルまたはプロピルである。
　アミノ基への保護基（Ｒ３）の導入は、Ｏ－置換セリン誘導体(I’)のα－アミノ基部位をカーバメート化剤と反応させることにより行うことができる。この反応は、塩基触媒の存在または非存在下、－１０℃～溶媒の沸点付近の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することによって行うことができる。
　カーバメート化剤としては、例えば、Ｂｏｃ２Ｏ、ＢｏｃＯＰｈ、ＦｍｏｃＯＳｕ、ＦｍｏｃＣｌ、ＣｂｚＣｌ、ＡｌｌｏｃＣｌ等が挙げられる。
　塩基触媒としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等を挙げることができる。
　溶媒としては、アセトニトリル、ＤＭＦ、またはＮＭＰなどを好ましく用いることができる。
　またアミノ基へのアルキル基（Ｒ３）の導入は、Ｏ－置換セリン誘導体(I’)のα－アミノ基部位を、溶媒中、酸触媒存在下、アルキルアルデヒドと反応させてオキサゾリジノン環を形成し、次いで、酸の存在下、トリアルキルシランを用いて開環還元する、Freidingerらの方法（米国特許第4535167号）を用いて行うことができる。これらの反応は、０℃から溶媒の沸点付近の反応温度で、１～２４時間反応混合物を攪拌することによって行うことができる。
　オキサゾリジノン環の形成工程に関し、アルキルアルデヒドとしては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロパナール、ブタナール、２－メチルプロパナールなどが挙げられ、トリアルキルシランとしては、トリエチルシランなどが挙げられ、酸触媒としては、４－トルエンスルホン酸やカンファースルホン酸などが挙げられ、溶媒としては、トルエンやＴＨＦなどが挙げられる。開環還元工程に関し、酸としては、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
　アミノ基へのアルキル基（Ｒ３）の導入は、Ｎ末端が保護されたアミノ酸に、アルキル化剤を有機溶媒中、塩基の存在下で作用させてＮ－アルキルアミノ酸を得る、Shimokawaら（Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19(1), 92-95）またはPrashadら（Org. Lett., 2003, 5(2), 125-128）の方法を用いて行うこともできる。この反応は、０℃から溶媒の沸点付近の反応温度で、１～２４時間反応混合物を攪拌することによって行うことができる。
　この場合、アルキル化剤としては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチルなどのハロゲン化アルキル、または、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫酸、ジブチル硫酸などのジアルキル硫酸が挙げられ、有機溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮＭＰなどが挙げられ、塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。
　ある局面において、本発明の化合物は、以下に示す製造方法３により製造することができる。この製造方法は、製造方法１の一態様であり、式(II)の化合物のＲ２がＦｍｏｃである、式(IIb)の化合物を出発物質に用い、工程Ｃおよび工程Ｄを経て、式(I’b)の化合物を得る方法である。
製造方法３：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
　式中のＲ１、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、およびｎは、製造方法１のＲ１、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、およびｎとそれぞれ同義である。
　工程Ｃ（付加開環反応）は、Ｆｍｏｃ基によって保護された環状スルファミダート誘導体(IIb)にアルコール誘導体(III)を求核置換反応させることにより、Ｒ１を導入して、Ｆｍｏｃ基によって保護されたＯ－置換セリン誘導体(Ib)を製造する工程である。この反応は、溶解補助溶媒の存在または非存在下、酸性塩の存在または非存在下、－２０℃～溶媒の沸点付近の温度、好ましくは０℃～１８０℃の温度で、反応混合物を１時間～４８時間攪拌することで行うことができる。
　溶解補助溶媒および酸性塩は、製造方法１の工程Ｃの溶解補助溶媒および酸性塩とそれぞれ同じものを用いることができる。この製造方法では、溶解補助溶媒として、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ＮＭＰを、酸性塩としてＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、またはＣｓＨ２ＰＯ４を用いることが好ましい。
　工程Ｄ（脱保護反応）は、Ｆｍｏｃ基によって保護されたＯ－置換セリン誘導体(Ib)のカルボキシル基の保護基（Ｒ４）を脱保護することにより、アミノ基がＦｍｏｃ基によって保護されたままカルボキシル基が脱保護されたＯ－置換セリン誘導体(I’b)を製造する工程である。この反応は、金属触媒、好ましくはＰｄ触媒、もしくは酸触媒の存在下または非存在下、および水素源の存在下または非存在下、０℃～溶媒の沸点付近の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することによって行うことができる。
　金属触媒、酸触媒、水素源、および溶媒は、製造方法１の工程Ｄの金属触媒、酸触媒、水素源、および溶媒とそれぞれ同じものを用いることができる。この製造方法では、金属触媒として例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素に代表される、金属触媒を活性炭に代表される固体に担持させたものや、酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム等を、酸触媒として例えば、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸等を、水素源として水素ガス、ギ酸、またはギ酸アンモニウムなどを、溶媒としてメタノール、エタノールなどの短鎖アルキルアルコール、酢酸エチルや酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル誘導体を用いることが好ましい。
　ある局面において、本発明の化合物は、以下に示す製造方法４－１により製造することができる。この製造方法は、製造方法１の一態様であり、式(II)の化合物のＲ２がアルキルである、式(IIc)の化合物を出発物質に用い、工程Ｃおよび工程Ｄを経て、Ｎ－アルキルアミノ酸である式(I’c)の化合物を得、さらに工程Ｅを経て式(I’’c)の化合物を得る方法である。 
製造方法４－１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
　式中のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、およびｎは、製造方法１のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、およびｎとそれぞれ同義であり、Ａｌｋは、Ｃ１－Ｃ４アルキルである。
　工程Ｃ（付加開環反応）は、アルキル基で置換された環状スルファミダート誘導体(IIc)にアルコール誘導体(III)を求核置換反応させることにより、Ｒ１を導入して、アルキル基で置換されたＯ－置換セリン誘導体(Ic)を製造する工程である。この反応は、溶解補助溶媒の存在または非存在下、酸性塩の存在または非存在下、－２０℃～溶媒の沸点付近の温度、好ましくは０℃～１８０℃の温度で、反応混合物を１時間～４８時間攪拌することで行うことができる。
　溶解補助溶媒および酸性塩は、製造方法１の工程Ｃの溶解補助溶媒および酸性塩とそれぞれ同じものを用いることができる。この製造方法では、溶解補助溶媒として、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ＮＭＰを、酸性塩としてＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、またはＣｓＨ２ＰＯ４を用いることが好ましい。
　工程Ｄ（脱保護反応）は、アルキル基で置換されたＯ－置換セリン誘導体(Ic)のカルボキシル基の保護基（Ｒ４）を脱保護することにより、アミノ基がアルキル基で置換されたままカルボキシル基が脱保護されたＯ－置換セリン誘導体(I’c)を製造する工程である。この反応は、金属触媒、好ましくはＰｄ触媒、もしくは酸触媒の存在下または非存在下、および水素源の存在下または非存在下、０℃～溶媒の沸点付近の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することによって行うことができる。
　金属触媒、酸触媒、水素源、および溶媒は、製造方法１の工程Ｄの金属触媒、酸触媒、水素源、および溶媒とそれぞれ同じものを用いることができる。この製造方法では、金属触媒として例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素に代表される、金属触媒を活性炭に代表される固体に担持させたものや、酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム等を、酸触媒として例えば、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸等を、水素源として水素ガス、ギ酸、またはギ酸アンモニウムなどを、溶媒としてメタノール、エタノールなどの短鎖アルキルアルコール、酢酸エチルや酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル誘導体を用いることが好ましい。
　工程Ｅ（保護基の導入反応）は、アミノ基がアルキル基で置換され、カルボキシル基が脱保護されたＯ－置換セリン誘導体(I’ｃ)のアミノ基をカーバメート化剤を反応させることにより、アミノ基に保護基（Ｒ３）を導入して、Ｏ－ジ置換セリン誘導体(I’’c)を製造する工程である。この反応は、塩基触媒の存在または非存在下、－１０℃～溶媒の沸点付近の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することによって行うことができる。
　カーバメート化剤、塩基触媒、および溶媒は、製造方法１の工程Ｅのカーバメート化剤、塩基触媒、および溶媒とそれぞれ同じものを用いることができる。この製造方法では、カーバメート化剤として例えばＢｏｃ２Ｏ、ＢｏｃＯＰｈ、ＦｍｏｃＯＳｕ、ＦｍｏｃＣｌ、ＣｂｚＣｌ、ＡｌｌｏｃＣｌ等を、塩基触媒として例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等を、溶媒として、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ等を用いることが好ましい。
　ある局面において、本発明の化合物は、以下に示す製造方法４－２により製造することができる。この製造方法は、製造方法２の一態様であり、工程Ｃおよび工程Ｄを経て合成した、遊離のアミノ基を有する式(I’)の化合物を工程Ｅに供してＮ－アルキルアミノ酸である式(I’’c)の化合物を得る方法である。
製造方法４－２：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
　式中のＲ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、およびｎは、製造方法２のＲ１、Ｒ２、およびＬ１、Ｌ２、ｎとそれぞれ同義であり、Ａｌｋは、Ｃ１－Ｃ４アルキルである。
　工程Ｅ（アルキル基の導入反応）は、先に述べたとおり、Freidingerらの方法（米国特許第4535167号）、またはShimokawaら（Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19(1), 92-95）もしくはPrashadら（Org. Lett., 2003, 5(2), 125-128）の方法を用いることによって行うことができる。
　ある局面において、本発明の化合物は、以下に示す製造方法５－１によって製造することができる。この製造方法は、製造方法１の一態様であり、式(II)の化合物のＲ４が－Ｃ（Ｒ５）３である、式(IId)の化合物を出発物質に用い、工程Ｃを経て、式(I’d)の化合物を得る方法である。
製造方法５－１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
　式中のＲ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、およびｎは、製造方法１のＲ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、およびｎとそれぞれ同義である。
　式中のＲ５は置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基または芳香環である。このようなＲ５には、例えば、メチル、エチル、フェニル等が含まれる。
　この工程Ｃ（付加開環反応）は、環状スルファミダート誘導体(IId)にアルコール誘導体(III)を求核置換反応させることにより、Ｎ，Ｏ－ジ置換セリン誘導体(I’d)を製造する工程である。この反応は、溶解補助溶媒の存在または非存在下、酸性塩の存在または非存在下、－２０℃～溶媒の沸点付近の温度、好ましくは０℃～１８０℃の温度で、反応混合物を１時間～４８時間攪拌することで行うことができる。
　溶解補助溶媒および酸性塩は、製造方法１の工程Ｃの溶解補助溶媒および酸性塩とそれぞれ同じものを用いることができる。この製造方法では、溶解補助溶媒として、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ＮＭＰを、酸性塩としてＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、またはＣｓＨ２ＰＯ４を用いることが好ましい。
　ある局面において、本発明の化合物は、以下に示す製造方法５－２によって製造することができる。この製造方法は、製造方法２の一態様であり、式(II)の化合物のＲ４が－Ｃ（Ｒ５）３である、式(II’d)の化合物を出発物質に用い、工程Ｃを経て、式(I’d)の化合物を得る方法である。
製造方法５－２：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
　式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｌ１、Ｌ２、およびｎは、製造方法２のＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｌ１、Ｌ２、およびｎとそれぞれ同義である。
　式中のＲ５は置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基または芳香環である。このようなＲ５には、例えば、メチル、エチル、フェニル等が含まれる。
　この工程Ｃ（付加開環反応）は、環状スルファミダート誘導体(II’d)にアルコール誘導体(III)を求核置換反応させることにより、Ｏ－置換セリン誘導体(Id)を製造する工程である。この反応は、溶解補助溶媒の存在または非存在下、酸性塩の存在または非存在下、－２０℃～溶媒の沸点付近の温度、好ましくは０℃～１８０℃の温度で、反応混合物を１時間～４８時間攪拌することで行うことができる。
　溶解補助溶媒および酸性塩は、製造方法２の工程Ｃの溶解補助溶媒および酸性塩とそれぞれ同じものを用いることができる。この製造方法では、溶解補助溶媒として、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ＮＭＰを、酸性塩としてＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、またはＣｓＨ２ＰＯ４を用いることが好ましい。
　ある局面において、本発明の化合物は、例えば、以下に示す製造方法６によって製造することができる。この製造方法は、製造方法２の一態様であり、式(II’)の化合物のＲ２’がＢｏｃ基であり、Ｒ４がＣ（Ｒ５）３である、式(II’e)の化合物を出発物質に用い、工程Ｃ～工程Ｅを経て、式(I’’e)の化合物を製造する方法である。
製造方法６：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
　式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびｎは、製造方法２のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびｎとそれぞれ同義である。
　式中のＲ５は置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキルまたは芳香環である。このようなＲ５には、例えば、メチル、エチル、フェニル等が含まれる。
　工程Ｃ（付加開環反応）は、Ｎ－Ｂｏｃ環状スルファミダート誘導体(II’e)にアルコール誘導体(III)を求核置換反応させることにより、遊離のアミノ基を有するＯ－置換セリン誘導体(Ie)を製造する工程である。この反応は、溶解補助溶媒の存在または非存在下、酸性塩の存在または非存在下、－２０℃～溶媒の沸点付近の温度、好ましくは０℃～１８０℃の温度で、反応混合物を１時間～４８時間攪拌することで行うことができる。
　溶解補助溶媒および酸性塩は、製造方法２の工程Ｃの溶解補助溶媒および酸性塩とそれぞれ同じものを用いることができる。この製造方法では、溶解補助溶媒として、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ＮＭＰを、酸性塩としてＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、またはＣｓＨ２ＰＯ４を用いることが好ましい。
　工程Ｄ（脱保護反応）は、Ｏ－置換セリン誘導体(Ie)のカルボキシル基の保護基（Ｃ（Ｒ５）３）を脱保護することにより、遊離のアミノ基および遊離のカルボキシル基を有するＯ－置換セリン誘導体(I’e)を製造する工程である。この反応は、金属触媒、好ましくはＰｄ触媒、もしくは酸触媒の存在下または非存在下、および水素源の存在下または非存在下、０℃～溶媒の沸点付近の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することによって行うことができる。
　金属触媒、酸触媒、水素源、および溶媒は、製造方法１の工程Ｄの金属触媒、酸触媒、水素源、および溶媒とそれぞれ同じものを用いることができる。この製造方法では、金属触媒として例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素に代表される、金属触媒を活性炭に代表される固体に担持させたものや、酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム等を、酸触媒として例えば、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸等を、水素源として水素ガス、ギ酸、またはギ酸アンモニウムなどを、溶媒としてメタノール、エタノールなどの短鎖アルキルアルコール、酢酸エチルや酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル誘導体を用いることが好ましい。
　工程Ｅ（保護基の導入反応）は、Ｏ－置換セリン誘導体(I’e)のアミノ基にＲ３（すなわち、アミノ基の保護基またはアルキル基）を導入して遊離のカルボキシル基を有するＯ－置換セリン誘導体(I’’e)を製造する工程である。
　アミノ基の保護基を導入する場合は、Ｏ－置換セリン誘導体(I’e)のα－アミノ基部位にカーバメート化剤を反応させる。この反応は、塩基触媒の存在または非存在下、－１０℃～溶媒の沸点付近の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することで行うことができる。
　カーバメート化剤、塩基触媒、および溶媒は、それぞれ製造方法２の工程Ｅのカーバメート化剤、塩基触媒、および溶媒と同じものを用いることができる。この製造方法では、カーバメート化剤として、例えばＢｏｃ２Ｏ、ＢｏｃＯＰｈ、ＦｍｏｃＯＳｕ、ＦｍｏｃＣｌ、ＣｂｚＣｌ、ＡｌｌｏｃＣｌ等を、塩基触媒として、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等を、溶媒としてアセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ等を用いることが好ましい。
　アルキル基を導入する場合は、先に述べたとおり、Freidingerらの方法（米国特許第4535167号）、またはShimokawaら（Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19(1), 92-95）もしくはPrashadら（Org. Lett., 2003, 5(2), 125-128）の方法を用いることができる。
　ある局面において、製造方法１の工程Ｃの出発物質として用いられる本発明の環状スルファミダート誘導体(II)は、公知の化合物を出発物質に用いて以下に示す工程Ａおよび工程Ｂを含む方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
　式中のＲ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはアミノ基の保護基である。このようなＲ２には、例えば、メチル、エチル、ベンジル、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、またはＡｌｌｏｃ基等が含まれる。
　式中のＲ４は、カルボキシル基の保護基である。このようなＲ４には、例えば、ｔ－ブチルなどのアルキルや、トリチル、クミル、アリル、ベンジル等が含まれる。
　式中のＬ１は単結合または－ＣＨ２－であり、Ｌ２は単結合または－ＣＨ２－である。ここで、Ｌ１が－ＣＨ２－である場合、Ｌ２は単結合であり、Ｌ２が－ＣＨ２－である場合、Ｌ１は単結合である。すなわち、Ｌ１とＬ２の組み合わせとしては、(i) Ｌ１＝単結合、Ｌ２＝単結合、(ii) Ｌ１＝－ＣＨ２－、Ｌ２＝単結合、(iii) Ｌ１＝単結合、Ｌ２＝－ＣＨ２－の３通りが挙げられる。
　式中のｎはメチレン基の数を表し、ｎは１又は２である。
　工程Ａは、水酸基を有するα－アミノ酸(V)を、環化試薬を用いて環化し、環状スルファミダイト誘導体(IV)を製造する工程である。この反応は、溶媒の存在または非存在下、塩基の存在または非存在下、－４０℃～２５℃の温度、好ましくは－４０℃～０℃の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することにより行うことができる。
　環化試薬として具体的には塩化チオニル、塩化スルフリルなどが挙げられ、塩化チオニルが好ましく用いられる。また、出発物質に対して１．５～５当量の環化試薬を好ましく用いることができる。
　溶媒としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、アセトニトリルなどを挙げることができる。
　塩基としては、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどが挙げられ、ピリジンが好ましく用いることができる。
　工程Ｂは、環状スルファミダイト誘導体(IV)の環内の硫黄原子を、酸化剤を用いて、スルフォンへと酸化して、環状スルファミダート誘導体(II)を製造する工程である。この反応は、溶媒の存在または非存在下、－２０℃～２５℃の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することにより行うことができる。
　酸化剤として具体的には、過酸化水素、有機過酸化物、過硫酸塩、ハロゲン酸化物塩、またはハロゲン酸化物塩と遷移金属触媒との組み合わせが挙げられる。これらのうちでは、３－クロロ過安息香酸、オキソン、過ヨウ素酸塩とルテニウム触媒との組み合わせが好ましく用いられ、過ヨウ素酸塩として、より具体的には、過ヨウ素酸ナトリウムまたは過ヨウ素酸カリウムを好ましく用いることができる。ルテニウム触媒として、より具体的には、三塩化ルテニウム無水物または三塩化ルテニウム水和物が好ましく用いられる。また、酸化剤として過ヨウ素酸塩とルテニウム触媒の組み合わせを用いる場合、出発物質に対して、１．５～５当量の過ヨウ素酸塩、および０．０１～０．２当量のルテニウム触媒が好ましく用いられる。
　溶媒として、好ましくは、アセトニトリル、水、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびこれらの組み合わせが用いられ、アセトニトリルと水の混合溶媒がより好ましく用いられる。
　ある局面において、製造方法２の工程Ｃの出発物質として用いられる本発明の環状スルファミダート誘導体(II’)は、公知の化合物を出発物質に用いて、以下に示す工程Ａおよび工程Ｂを含む方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
　式中のＲ２’は、アミノ基の保護基である。このようなＲ２’には、例えば、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、またはＡｌｌｏｃ基等が含まれる。
　式中のＲ４は、カルボキシル基の保護基である。このようなＲ４には、例えば、ｔ－ブチルなどのアルキルや、トリチル、クミル、アリル、ベンジル等が含まれる。
　式中のＬ１は単結合または－ＣＨ２－であり、Ｌ２は単結合または－ＣＨ２－である。ここで、Ｌ１が－ＣＨ２－である場合、Ｌ２は単結合であり、Ｌ２が－ＣＨ２－である場合、Ｌ１は単結合である。すなわち、Ｌ１とＬ２の組み合わせとしては、(i) Ｌ１＝単結合、Ｌ２＝単結合、(ii) Ｌ１＝－ＣＨ２－、Ｌ２＝単結合、(iii) Ｌ１＝単結合、Ｌ２＝－ＣＨ２－の３通りが挙げられる。
　式中のｎはメチレン基の数を表し、ｎは１又は２である。
　工程Ａは、水酸基を有するα－アミノ酸(V’)を、環化試薬を用いて環化し、環状スルファミダイト誘導体(IV’)を製造する工程である。この反応は、溶媒の存在または非存在下、塩基の存在または非存在下、－４０℃～２５℃の温度、好ましくは－４０℃～０℃の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することにより行うことができる。
　環化試薬として具体的には塩化チオニル、塩化スルフリルなどが挙げられ、塩化チオニルが好ましく用いられる。また、出発物質に対して１．５～５当量の環化試薬を好ましく用いることができる。
　溶媒としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、アセトニトリルなどを挙げることができる。
　塩基としては、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどが挙げられ、ピリジンを好ましく用いることができる。
　工程Ｂは、環状スルファミダイト誘導体(IV’)の環内の硫黄原子を、酸化剤を用いて、スルフォンへと酸化して、環状スルファミダート誘導体(II’)を製造する工程である。この反応は、溶媒の存在または非存在下、－２０℃～２５℃の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することにより行うことができる。
　酸化剤として具体的には、過酸化水素、有機過酸化物、過硫酸塩、ハロゲン酸化物塩、またはハロゲン酸化物塩と遷移金属触媒との組み合わせが挙げられる。これらのうちでは、３－クロロ過安息香酸、オキソン、過ヨウ素酸塩とルテニウム触媒との組み合わせが好ましく用いられ、過ヨウ素酸塩として、より具体的には、過ヨウ素酸ナトリウムまたは過ヨウ素酸カリウムを好ましく用いることができる。ルテニウム触媒として、より具体的には、三塩化ルテニウム無水物または三塩化ルテニウム水和物が好ましく用いられる。また、酸化剤として過ヨウ素酸塩とルテニウム触媒の組み合わせを用いる場合、出発物質に対して、１．５～５当量の過ヨウ素酸塩、および０．０１～０．２当量のルテニウム触媒が好ましく用いられる。
　溶媒として、好ましくは、アセトニトリル、水、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびこれらの組み合わせが用いられ、アセトニトリルと水の混合溶媒がより好ましく用いられる。
　ある局面において、工程Ｃの出発物質として用いられる環状スルファミダート誘導体(IIdまたはIIe)は、公知の化合物を出発物質に用いて、以下に示す工程Ａおよび工程Ｂを含む方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
　式中のＲ５は、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキルまたは芳香環であり、好ましくは、例えば、メチル、エチル、フェニル等である。
　式中のＬ１は単結合または－ＣＨ２－であり、Ｌ２は単結合または－ＣＨ２－である。ここで、Ｌ１が－ＣＨ２－である場合、Ｌ２は単結合であり、Ｌ２が－ＣＨ２－である場合、Ｌ１は単結合である。すなわち、Ｌ１とＬ２の組み合わせとしては、(i) Ｌ１＝単結合、Ｌ２＝単結合、(ii) Ｌ１＝－ＣＨ２－、Ｌ２＝単結合、(iii) Ｌ１＝単結合、Ｌ２＝－ＣＨ２－の３通りが挙げられる。
　式中のｎはメチレン基の数を表し、ｎは１又は２である。
　工程Ａは、水酸基を有するα－アミノ酸(Vd)または(Ve)を、環化試薬を用いて環化し、環状スルファミダイト誘導体(IVd)または(IVe)を製造する工程である。この反応は、溶媒の存在または非存在下、塩基の存在または非存在下、－４０℃～２５℃の温度、好ましくは－４０℃～０℃の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することにより行うことができる。
　工程Ｂは、環状スルファミダイト誘導体(IVd)または(IVe)の環内の硫黄原子を、酸化剤を用いて、スルフォンへと酸化して、環状スルファミダート誘導体(IId)または(IIe)を製造する工程である。この反応は、溶媒の存在または非存在下、－２０℃～２５℃の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することにより行うことができる。
　工程Ａと工程Ｂでは、それぞれ先に述べたとおりの環化試薬、酸化剤、溶媒、および塩基を用いて反応を行うことができる。また、得られる環状スルファミダート誘導体(IId)または(IIe)は、製造方法１だけでなく、製造方法２の出発物質として用いることができる。この場合、式中のＲ２はＲ２’と読み替える。
　上述の各反応工程を経て得られる目的化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
　また、本発明の化合物およびその化学的に許容し得る塩には、上述の各反応工程を経て得られる目的化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー（シス及びトランス幾何異性体を含む。））、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。例えば、本発明の化合物は、前記式(I)、(I’)、(I’’)、および前記式(II)は１以上の不斉点を有していてもよく、本発明には、そのような化合物のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマーが含まれる。
　本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物は、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。
　また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、当該化合物は、そのフリー体に常法に従って変換することができる。
　なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
　以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
高速液体クロマトグラフィーの条件１
　装置：Ｗａｔｅｒｓ社製ＵＰＬＣ　ＡＣＱＵＩＴＹ；
　カラム：ＢＥＨ（１．７μｍ，２．１ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ社製）；
　移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）；
　溶出法：５％Ｂから１００％Ｂ（４．０分）、１００％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
　流速：０．５ｍＬ／分。
　カラム温度：３５℃。
高速液体クロマトグラフィーの条件２
　装置：Ｗａｔｅｒｓ社製ＵＰＬＣ　ＡＣＱＵＩＴＹ；
　カラム：ＢＥＨ（１．７μｍ，２．１ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ社製）；
　移動相：０．１％ギ酸を含有する水（Ａ）及び０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）；
　溶出法：５％Ｂから１００％Ｂ（４．０分）、１００％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
　流速：０．５ｍＬ／分。
　カラム温度：２５℃。
高速液体クロマトグラフィーの条件３
　装置：Ｗａｔｅｒｓ社製ＵＰＬＣ　ＡＣＱＵＩＴＹ；
　カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ　ＯＤ－３Ｒ（３．０μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ダイセル社製）；
　　移動相：０．１％ギ酸を含有する水（Ａ）及び０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）；
　溶出法：５％Ｂから１００％Ｂ（４．０分）、１００％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
　流速：１．５ｍＬ／分。
　カラム温度：２５℃。
高速液体クロマトグラフィーの条件４
　装置：Ｗａｔｅｒｓ社製ＵＰＬＣ　ＡＣＱＵＩＴＹ；
　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ－３（３．０μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ダイセル社製）；
　移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する水（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有するメタノール（Ｂ）；
　溶出法：５％Ｂから６０％Ｂ（０．５分）、６０％Ｂから８０％Ｂ（３．０分）、８０％Ｂから１００％Ｂ（０．５分）、１００％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
　流速：１．２ｍＬ／分。
　カラム温度：２５℃。
高速液体クロマトグラフィーの条件５
　装置：Ｗａｔｅｒｓ社製ＵＰＬＣ　ＡＣＱＵＩＴＹ；
　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＧ－３（３．０μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ダイセル社製）；
　移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する水（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有するメタノール（Ｂ）；
　溶出法：５％Ｂから６０％Ｂ（０．１分）、６０％Ｂから１００％Ｂ（３．４分）、１００％Ｂで保持（１．０分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
　流速：１．２ｍＬ／分。
　カラム温度：２５℃。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、AVANCE III HD 400 BBFO-SMART probe（Bruker製）を用いて測定し、内部標準物質として用いたＭｅ４Ｓｉのケミカルシフトを０ｐｐｍとし、サンプル溶媒からの重水素ロック信号を参照した。分析対象化合物のシグナルのケミカルシフトはｐｐｍで表記した。シグナルの分裂の略語は、ｓ＝シングレット、ｂｒｓ＝ブロードシングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｍ＝マルチプレットで表記し、シグナルの分列幅はＪ値（Ｈｚ）で表記した。シグナルの積分値は、各シグナルのシグナル面積強度の比をもとに算出した。
Ｂｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌを出発原料とする製造例
実施例１：（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－カルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
１）　塩化チオニル　１６．１ｇ（１３５ｍｍｏｌ）、酢酸エチル　４００ｍＬからなる溶液を－１５℃に冷却し、Ｂｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌ　２０ｇ（６８ｍｍｏｌ）、酢酸エチル　５０ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、ピリジン　２６．８ｇ（３３８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。そのままの温度で１５分撹拌した後、室温で２２時間撹拌した。反応混合物に水　２００ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を１Ｎ－塩酸　２００ｍＬおよび１０％食塩水　２００ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸ベンジル　２３．９ｇの粗精製物をジアステレオ混合物として得た。
２）　（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸ベンジル粗精製物　２３．９ｇ、アセトニトリル　１００ｍＬからなる溶液を０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム　２１．７ｇ（１０１ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム水和物　０．１４ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）、水　３００ｍＬからなる溶液を８分かけて滴下した。そのままの温度で２２分撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１０％炭酸ナトリウム水　６０ｍＬ、水　１００ｍＬ、酢酸エチル　２２０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた水層を再び酢酸エチル　１００ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を併せて１０％食塩水　２００ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル　２２．３ｇを粗精製物として得た。
３）　（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル粗精製物　２２．３ｇ、酢酸エチル　７０ｍＬからなる混合物を５０℃に加熱し、その溶液にヘキサン　２８０ｍＬを加え析出物が出現した後、室温で２時間撹拌して、析出物を減圧ろ取した。得られた結晶を減圧下乾燥し（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル　１９．８ｇ（収率：２工程８１．６％）を白色結晶として得た。
（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－カルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：２．８７分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：９９．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：２．７７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．５０（９Ｈ、ｓ）、４．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．０）、４．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．４）、４．８０－４．８６（１Ｈ、ｍ）、５．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０）、５．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０）、７．３０－７．４２（５Ｈ、ｍ）
実施例２：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
１）　（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル　６．００ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）、１－プロパノール　１２０ｍＬからなる混合物を９０℃に加熱しながら１２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル　２４０ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム水　２４０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を１０％食塩水　２４０ｍＬで洗浄することでＨ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌを酢酸エチル溶液として得た。
Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
光学純度：９９．５％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７６分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：８７．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．４２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
２）　Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ酢酸エチル溶液に１０％パラジウム炭素　０．６ｇ、メタノール　３０ｍＬの混合物を加えた後、水素ガス雰囲気下、室温で２時間撹拌した。パラジウム触媒をセライトを用いて減圧ろ別して得られた混合物を減圧濃縮することでＨ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ　７．８２ｇを粗精製物として得た。
３）　Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ　７．８２ｇ、水　９６ｍＬ、炭酸ナトリウム　４．８０ｇ（４５．２ｍｍｏｌ）からなる溶液を０℃に冷却し、ＦｍｏｃＯＳｕ　４．００ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル　９６ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物に２Ｎ－塩酸　４８ｍＬ、水　４８ｍＬを１０分かけて加え析出物が出現した後、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水　２４ｍＬを加え１時間撹拌、さらに水２４ｍＬを加え２時間撹拌した後、析出物を減圧ろ取した。得られた結晶を減圧下乾燥しＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ　３．６０ｇ（収率：３工程５８．４％）を白色結晶として得た。
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
光学純度：９９．６％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．３５分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：９６．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７４分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：０．８４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２）、１．４２－１．５６（２Ｈ、ｍ）、３．２８－３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．５６－３．７０（２Ｈ、ｍ）、４．１６－４．３４（４Ｈ、ｍ）、７．３２（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．２、０．８）、７．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０）、７．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８）、７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６）、１２．７６（１Ｈ、ｂｒｓ）ｙｙ
実施例３：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
１）　（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル　１．００ｇ（２．８ｍｍｏｌ）、２－プロパノール　２０ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら３６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル　２０ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム水　２０ｍＬ、１０％食塩水　２０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。有機層をＨ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌを酢酸エチル溶液として得た。
Ｈ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：８４．４％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．３８分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
２）　Ｈ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ酢酸エチル溶液に１０％パラジウム炭素　０．１５ｇ、メタノール　５ｍＬの混合物を加えた後、水素ガス雰囲気下、室温で２時間撹拌した。パラジウム触媒をセライトを用いて減圧ろ別して得られた混合物を減圧濃縮することでＨ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ　８４２ｍｇを粗精製物として得た。
３）　Ｈ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ　８４２ｍｇ、水　６ｍＬ、炭酸ナトリウム　０．３１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）からなる溶液を０℃に冷却し、ＦｍｏｃＯＳｕ　０．６６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル　６ｍＬからなる溶液を２分かけて滴下した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物に１Ｎ－塩酸　１０ｍＬを５分かけて加え析出物が出現した後、室温で３時間撹拌した。反応混合物を３時間撹拌した後、析出物を減圧ろ取した。得られた結晶を減圧下乾燥しＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ　６６７ｍｇ（収率：３工程６３．５％）を白色結晶として得た。
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．２５分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：９８．７％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７４分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１．０６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０）、１．０８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０）、３．４８－３．６６（３Ｈ、ｍ）、４．１０－４．３２（４Ｈ、ｍ）、７．３３（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．６、０．８）、７．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０）、７．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８）、７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６）、１２．７３（１Ｈ、ｂｒｓ）
実施例４：Ｈ－Ｓｅｒ（２－ヒドロキシー２－メチルプロピル）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル　５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－１，２－ジオール　１．００ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら３０時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｈ－Ｓｅｒ（２－ヒドロキシー２－メチルプロピル）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．７８分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：７３．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．２２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
実施例５：Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｂｕ）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル　２５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）、１－ブタノール　０．５０ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら２４時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｂｕ）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
ＵＶ強度比：７７．０％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．８３分、高速液体クロマトグラフィーの条件１）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：２５２．４８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６：Ｈ－Ｓｅｒ（３－メチルブチル）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル　２５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）、３－メチルブタノール　０．５０ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら２４時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｈ－Ｓｅｒ（３－メチルブチル）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
ＵＶ強度比：７３．９％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．００分、高速液体クロマトグラフィーの条件１）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：２６６．５２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７：（４Ｓ）－１，２，５－スルファミダート－４－カルボン酸ベンジルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル　１．００ｇ（２．８ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエタノール　１０ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル　２０ｍＬ、５％食塩水　４０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。有機層を減圧下濃縮して（４Ｓ）－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル　７３４ｍｇを粗精製物として得た。
得られた粗精製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）で精製し（４Ｓ）－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル　６４９ｍｇ（収率：９０．２％）を淡黄色固体として得た。
（４Ｓ）－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
ＵＶ強度比：９９．６％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．９４分、高速液体クロマトグラフィーの条件１）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：４．４４－４．５２（１Ｈ、ｍ）、４．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．６）、４．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．６）、５．０９－５．１８（１Ｈ，ｍ）、５．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６）、５．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６）、７．３２－７．４４（５Ｈ、ｍ）
Ｄ－Ｂｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌを出発原料とする製造例
実施例８：（４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－カルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
１）　塩化チオニル　８．０５ｇ（６７．７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル　１４０ｍＬからなる溶液を－４０℃に冷却し、Ｄ－Ｂｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌ　１０．０ｇ（３３．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル　３０ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、ピリジン　１３．４ｇ（１６９ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水　３４０ｍＬ、および、酢酸エチル　１７０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を５％炭酸水素ナトリウム水　１７０ｍＬ、および、０．５Ｎ－塩酸　１７０ｍＬと１０％食塩水　１７０ｍＬの混合溶液で洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸ベンジル　１０．７６ｇの粗精製物をジアステレオ混合物として得た。
２）　（４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸ベンジル粗精製物　１０．７６ｇ、アセトニトリル　１６０ｍＬからなる溶液を０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム　１０．７ｇ（５０ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム水和物　６２ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、水　１６０ｍＬからなる溶液を１５分かけて滴下した。そのままの温度で２時間撹拌した。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水　１６０ｍＬ、酢酸エチル　１６０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた水層を再び酢酸エチル　１６０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を併せて１０％食塩水　１６０ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル　１０．４４ｇを粗精製物として得た。
３）　（４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル粗精製物　１０．４４ｇ、酢酸エチル　３０ｍＬからなる混合物を４０℃に加熱し、その溶液にヘキサン　１２０ｍＬを加え析出物が出現した後、室温で２時間撹拌して、析出物を減圧ろ取した。得られた結晶を減圧下乾燥し（４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル　９．００ｇ（収率：２工程７４．５％）を白色結晶として得た。
（４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．９３分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：９７．７％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．４９（９Ｈ、ｓ）、４．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．２）、４．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．４）、４．８０－４．８６（１Ｈ、ｍ）、５．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０）、５．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０）、７．３０－７．４２（５Ｈ、ｍ）
実施例９：Ｄ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌのラセミ化
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
１）反応混合物：（４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル　１．００ｇ（２．８ｍｍｏｌ）、１－プロパノール　２０ｍＬからなる混合物を９０℃に加熱しながら１５時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｄ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５４分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：８２．１％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．４０分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
２）酢酸エチル溶液１：反応混合物に酢酸エチル　４０ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム水　４０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層をＨＰＬＣを用いて分析した。
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５５分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：８４．７％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．４２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
３）酢酸エチル溶液２：得られた酢酸エチル溶液１を２つに分けてその一方を１０％食塩水　２０ｍＬで２回洗浄し、得られた有機層をＨＰＬＣを用いて分析した。
光学純度：９９．８％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５５分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：８５．１％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．４２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
４）粗精製物１：得られた酢酸エチル溶液２を２つに分けて、一方は水浴を２５℃に設定して減圧下濃縮し、得られたＤ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌの粗精製物をＨＰＬＣを用いて分析した。
光学純度：８２．８％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５４分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：７９．７％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．３９分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
５）粗精製物２：２つに分けたもう一方の有機層は水浴を５０℃に設定して減圧下濃縮し、得られたＤ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌの粗精製物をＨＰＬＣを用いて分析した。
光学純度：７２．６％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５３分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：７９．１％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．３９分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
実施例１０：Ｄ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌの光学純度安定性
１）実施例９で製造した２種類の酢酸エチル溶液を室温で３日間静置し、ＨＰＬＣを用いて分析した。
酢酸エチル溶液１：
光学純度：９１．５％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５４分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
酢酸エチル溶液２：
光学純度：９４．７％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５４分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
２）実施例９で製造した２種類の酢酸エチル溶液を室温で５日間静置し、ＨＰＬＣを用いて分析した。
酢酸エチル溶液１：
光学純度：８５．６％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５６分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
酢酸エチル溶液２：
光学純度：８８．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５５分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
３）実施例９で製造した２種類の酢酸エチル溶液を室温で１０日間静置し、ＨＰＬＣを用いて分析した。
酢酸エチル溶液１：
光学純度：７６．８％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５５分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
酢酸エチル溶液２：
光学純度：８２．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５４分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
実施例１１：Ｄ－Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
１）　実施例９で製造し、２つに分けた酢酸エチル溶液１のもう一方に１０％パラジウム炭素　０．１５ｇ、メタノール　５ｍＬの混合物を加えた後、水素ガス雰囲気下、室温で２時間撹拌した。パラジウム触媒をセライトを用いて減圧ろ別して得られた混合物を減圧濃縮することでＤ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ　８５４ｍｇを粗精製物として得た。
２）　Ｄ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ　８４５ｍｇ、水　８ｍＬ、炭酸ナトリウム　０．４０ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）からなる溶液を０℃に冷却し、ＦｍｏｃＯＳｕ　３３７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル　８ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物に１Ｎ－塩酸　８ｍＬを加え析出物が出現した後、室温で１時間２０分撹拌した。反応混合物に０．１Ｎ－塩酸　２ｍＬを加え、さらに１時間２０分撹拌した後、析出物を減圧ろ取した。得られた結晶を減圧下乾燥しＤ－Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ　３．６０ｇ（収率：３工程５８．４％）を白色結晶として得た。
Ｄ－Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．１２分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：９７．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７４分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：０．８４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２）、１．４２－１．５６（２Ｈ、ｍ）、３．２８－３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．５６－３．７０（２Ｈ、ｍ）、４．１６－４．３４（４Ｈ、ｍ）、７．３２（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．２、０．８）、７．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０）、７．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８）、７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６）、１２．７６（１Ｈ、ｂｒｓ）
実施例１２：Ｄ－Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
１）　（４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル　５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、２－プロパノール　１ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら３０時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル　１ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム水　０．５ｍＬ、１０％食塩水　０．５ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。有機層をＤ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌを酢酸エチル溶液として得た。
Ｄ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．２１分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：７８．５％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．３６分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
２）　Ｄ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ酢酸エチル溶液に１０％パラジウム炭素　１５ｍｇ、メタノール　１ｍＬの混合物を加えた後、水素ガス雰囲気下、室温で１時間撹拌した。パラジウム触媒をセライトを用いて減圧ろ別して得られた混合物を減圧濃縮することでＤ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ　２７ｍｇを粗精製物として得た。
３）　Ｄ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ　２７ｍｇ、水　０．５ｍＬ、炭酸ナトリウム　２５ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）からなる溶液を０℃に冷却し、ＦｍｏｃＯＳｕ　３３ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル　０．５ｍＬからなる溶液を２分かけて滴下した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物に１Ｎ－塩酸　１０ｍＬを５分かけて加え析出物が出現した後、室温で２時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｄ－Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
光学純度：＞９５％ｅｅ、光学異性体と不純物が分離せず正確な値は不明（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．０５分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：８５．６％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７０分、高速液体クロマトグラフィーの条件２） 
実施例１３：Ｄ－Ｈ－Ｓｅｒ（２－ヒドロキシー２－メチルプロピル）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
（４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル　５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－１，２－ジオール　１ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら３０時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｄ－Ｈ－Ｓｅｒ（２－ヒドロキシー２－メチルプロピル）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．１６分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：７３．４％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．２２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌを出発原料とする製造例
実施例１４：（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－カルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
１）　塩化チオニル　１４．３ｇ（１２０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル　３５０ｍＬからなる溶液を－１５℃に冷却し、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌ　２５ｇ（６０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル　１００ｍＬからなる溶液を１０分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、ピリジン　２３．７ｇ（３００ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水　２００ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を１Ｎ－塩酸　２００ｍＬおよび１０％食塩水　２００ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸ベンジル　２８．０ｇの粗精製物をジアステレオ混合物として得た。
２）　（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸ベンジル粗精製物　２８．０ｇ、アセトニトリル　２００ｍＬからなる溶液を－１０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム　１９．３ｇ（９０ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム水和物　０．１２ｇ（０．６ｍｍｏｌ）、水　３００ｍＬからなる溶液を１５分かけて滴下した。そのままの温度で１５分撹拌した後、室温で２３時間撹拌した。反応混合物に水　１００ｍＬ、酢酸エチル　３００ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を１０％食塩水　２００ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル　２８．７ｇを粗精製物として得た。
３）　得られた粗精製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）で精製し（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル　１５．２ｇ（収率：２工程５３．０％）を白色粉体として得た。
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間４．０２分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：９５．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．３１分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：４．２２－４．３４（１Ｈ、ｍ）、４．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４，７．２）、４．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４，７．２）、４．７０－４．９６（３Ｈ、ｍ）、５．２０－５．３２（２Ｈ、ｍ）、７．２８－７．３８（７Ｈ、ｍ）、７．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６）、７．６２－７．８０（４Ｈ、ｍ）
実施例１５：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ（リン酸二水素ナトリウム添加）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
１）　（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル　１．００ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム　１．００ｇ、２－プロパノール　４ｍＬ、２，２，２－トリフルオロエタノール　２ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル　２０ｍＬ、１０％食塩水　２０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。有機層をＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ酢酸エチル溶液として得た。
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
ＵＶ強度比：８２．４％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．５４分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－Ｏ（ｉ－Ｐｒ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
ＵＶ強度比：１．０％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．４１分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000067
ＵＶ強度比：７．７％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．８７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
　目的物が８２．４％で生成し、２－プロパノールと反応せずにスルファミダートが開環したＦｍｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌが７．７％生成した。酸性塩（この場合はリン酸二水素ナトリウム）を用いた場合、同一出発原料を用い、酸性塩を使用していない実施例１６と比較して、副生成物の生成が３倍近く減少した。
２）　Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ酢酸エチル溶液に１０％パラジウム炭素　０．１０ｇ、メタノール　４ｍＬの混合物を加えた後、水素ガス雰囲気下、室温で１時間３０分撹拌した。パラジウム触媒をセライトを用いて減圧ろ別して得られた混合物を減圧濃縮することでＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ　０．８０ｇを粗精製物として得た。
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
ＵＶ強度比：７７．８％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７０分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
３）　Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ　０．８０ｇ、水　６ｍＬ、炭酸ナトリウム　０．３０ｇ（２．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル　２ｍＬからなる溶液を室温で３時間撹拌した後、反応混合物に酢酸エチル　５ｍＬを加えて有機層と水層に分離した。水層をＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ水溶液として得た。得られたＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ水溶液に１Ｎ－塩酸　６ｍＬを加え析出物が出現した後、室温で４時間撹拌した。析出物を減圧ろ取して、得られた湿性末をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．２５分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：８７．０％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７０分、高速液体クロマトグラフィーの条件２） 
実施例１６：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ（リン酸二水素ナトリウム非添加）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル　５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、２－プロパノール　０．３０ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら２時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
ＵＶ強度比：７０．１％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．５３分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－Ｏ（ｉ－Ｐｒ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072
ＵＶ強度比：１．９３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．４２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073
ＵＶ強度比：２１．６％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．８７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
実施例１７：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ（リン酸二水素ナトリウム添加）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル　５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム　２４ｍｇ、１－プロパノール　０．２０ｍＬ、２，２，２－トリフルオロエタノール　０．１０ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075
ＵＶ強度比：８１．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．５６分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－Ｏ（ｎ－Ｐｒ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076
ＵＶ強度比：１．４％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．４６分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
ＵＶ強度比：３．５％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．８７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
　目的物が８１．３％で生成し、目的物がさらに１－プロパノールと反応しエステル交換がおこった副生成物（Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－Ｏ（ｎ－Ｐｒ）が１．４％生成した。 酸性塩（この場合はリン酸二水素ナトリウム） を用いた場合、同一出発原料を用い、酸性塩を用いずに反応を行った実施例１８と比較して、目的物の収率が１０％近く改善し、副生成物の生成が６倍近く減少した。
実施例１８：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ（リン酸二水素ナトリウム非添加）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル　０．５９ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）、１－プロパノール　２．４ｍＬ、２，２，２－トリフルオロエタノール　１．２ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079
ＵＶ強度比：６８．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．５６分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－Ｏ（ｎ－Ｐｒ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080
ＵＶ強度比：８．０％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．４６分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000081
ＵＶ強度比：４．１％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．８７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
実施例１９：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（２－ヒドロキシー２－メチルプロピル）－ＯＢｚｌ（リン酸二水素ナトリウム非添加）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル　０．５９ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－１，２－ジオール　２．４ｍＬ、２，２，２－トリフルオロエタノール　１．２ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら４時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（２－ヒドロキシー２－メチルプロピル）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083
ＵＶ強度比：４２．８％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．０９分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（２－ヒドロキシー２－メチルプロピル）－ＯＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084
ＵＶ強度比：１１．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．３１分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085
ＵＶ強度比：２０．０％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．８７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086
ＵＶ強度比：３．８％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．０８分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
実施例２０：Ｆｍｏｃ－Ａｌａ（Ｃｌ）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル　５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩　２３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１－プロパノール　０．２０ｍＬ、２，２，２－トリフルオロエタノール　０．１０ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら１時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｆｍｏｃ－Ａｌａ（Ｃｌ）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088
ＵＶ強度比：９１．５％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．３６分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４３６．４１（Ｍ＋Ｈ＋）
　酸性塩としてピリジン塩酸塩を用いたところ、原料と１－プロパノールが反応せずにピリジン塩酸塩由来の塩化物イオンにより開環したクロロ体（Ｆｍｏｃ－Ａｌａ（Ｃｌ）－ＯＢｚｌ）が得られた。酸性塩としてリン酸二水素ナトリウムを用いると目的物を効率的に与えることがわかった。
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－Ｏｔ－Ｂｕを出発原料とする製造例
実施例２１：（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－カルボン酸第三ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089
１）　塩化チオニル　１．６１ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン　２０ｍＬからなる溶液を－４０℃に冷却し、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－Ｏｔ－Ｂｕ　２．００ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン　５ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。そのままの温度で１５分撹拌した後、ピリジン　２．６８ｇ（３３．８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。そのままの温度で２０分撹拌した後、０℃で２０分、室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物に水　３０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた水層にジクロロメタン　２０ｍＬを加えて、再度有機層と水層に分離した。得られた有機層を併せて５％ＮａＨＣＯ３　３０ｍＬおよび１０％食塩水　３０ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸第三ブチル　２．２２ｇの粗精製物をジアステレオ混合物として得た。
２）　（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸第三ブチル粗精製物　２．２２ｇ、アセトニトリル　３０ｍＬからなる溶液を０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム　１．６７ｇ（７．８ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム水和物　１１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、水　３０ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。そのままの温度で１時間３０分撹拌した後、室温で２０分撹拌した。反応混合物に５％ＮａＨＣＯ３　６０ｍＬ、水　６０ｍＬ、酢酸エチル　４０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた水層に酢酸エチル　４０ｍＬを加えて、再度有機層と水層に分離した。得られた有機層を併せて１０％食塩水　３０ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸第三ブチル　２．２５ｇを粗精製物として得た。
３）　得られた粗精製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）で精製し（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸第三ブチル　１．８７ｇ（収率：２工程８３．９％）を白色粉体として得た。
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸第三ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090
ＵＶ強度比：９６．９％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．２４分、高速液体クロマトグラフィーの条件１）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．５０（９Ｈ、ｓ）、４．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６）、４．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４，７．６）、４．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４，７．６）、４．７０－４．８８（３Ｈ、ｍ）、７．３１－７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．３９－７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５８－７．８０（４Ｈ、ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：４４４．３３（Ｍ‐Ｈ＋）
Ｈ－ＭｅＳｅｒ－ＯＢｚｌを出発原料とする製造例
実施例２２：（４Ｓ）－５－メチル－１，２，５－スルファミダート－４－カルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000091
１）　塩化チオニル　２．３８ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン　５０ｍＬからなる溶液を－１５℃に冷却し、Ｈ－ＭｅＳｅｒ－ＯＢｚｌ塩酸塩　２．５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。そのままの温度で５分撹拌した後、ピリジン　４．７５ｇ（６０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水　２５ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を１Ｎ－塩酸　２５ｍＬおよび１０％食塩水　２５ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－５－メチル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸ベンジル　２．０６ｇの粗精製物をジアステレオ混合物として得た。
２）　（４Ｓ）－５－メチル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸ベンジル粗精製物　２．０６ｇ、アセトニトリル　２０ｍＬからなる溶液を－５℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム　３．２１ｇ（１５ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム水和物　６２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、水　３０ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水　２０ｍＬ、酢酸エチル　４０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を１０％食塩水　２０ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで５－メチル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル　１．８７ｇを粗精製物として得た。
３）　得られた粗精製物、酢酸エチル　４ｍＬからなる混合物を４０℃に加熱し、その溶液にヘキサン　１２ｍＬを加え析出物が出現した後、室温で５０分間撹拌して、析出物を減圧ろ取した。得られた結晶を減圧下乾燥し（４Ｓ）－５－メチル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル　１．１４ｇ（収率：２工程４２．０％）を淡黄色結晶として得た。
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５８分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
（４Ｓ）－５－メチル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000092
ＵＶ強度比：９６．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．２９分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：２．９５（３Ｈ、ｓ）、４．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、６．４）、４．６０－４．７２（２Ｈ、ｍ）、５．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０）、５．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０）、７．３２－７．４４（５Ｈ、ｍ）
実施例２３：Ｈ－ＭｅＳｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000093
（４Ｓ）－５－メチル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル　０．２８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、２－プロパノール　５．６ｍＬからなる混合物を９０℃に加熱しながら１３時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン　１６．４ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム水　１６．４ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。有機層をＨ－ＭｅＳｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌを酢酸エチル溶液として得て、ＨＰＬＣを用いて分析した。
ＵＶ強度比：９１．８％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．６５分、高速液体クロマトグラフィーの条件１）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：２５２．４８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２４：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ ２ ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ ３ ）－ＯＨ（リン酸二水素ナトリウム添加）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000094
１）（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル　１００ｍｇ（０．２０８ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム　１００ｍｇ、３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール　０．５４３ｇ（４．１７ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエタノール　０．２ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら４８時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル　１ｍＬ、２Ｎ塩酸水　１ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。水層はさらに酢酸エチル　１ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を併せてＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３）－ＯＢｚｌ酢酸エチル溶液とした。
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ ２ ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ ３ ）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000095
ＵＶ強度比：５０．９％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．２４分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：５３０．５９（Ｍ＋Ｈ＋）
２）　Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３）－ＯＢｚｌ酢酸エチル溶液に１０％パラジウム炭素　２０ｍｇを加えた後、水素ガス雰囲気下、室温で３時間撹拌することでＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３）－ＯＨ酢酸エチル溶液として得た。
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ ２ ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ ３ ）－ＯＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000096
ＵＶ強度比：５２．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：４３８．３９（Ｍ‐Ｈ＋）
実施例２５：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）－ＯＨ（リン酸二水素ナトリウム添加）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000097
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸第三ブチル　５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム　５０ｍｇ、ベンジルアルコール　０．３０ｍＬ（２．９１ｍｍｏｌ）からなる混合物を９０℃に加熱しながら２時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）－ＯＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000098
ＵＶ強度比：３９．５％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．９３分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：４１６．４３（Ｍ‐Ｈ＋）
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）－Ｏｔ－Ｂｕ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000099
ＵＶ強度比：２２．９％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．７２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４７４．６８（Ｍ＋Ｈ＋）
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000100
ＵＶ強度比：２２．９％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．６５分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４７４．６８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２６：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ ２ －３Ｆ－Ｃ ６ Ｈ ４ ）－ＯＨ（リン酸二水素ナトリウム添加）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000101
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸第三ブチル　５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム　５０ｍｇ、３－フルオロベンジルアルコール　０．３０ｍＬ（２．７８ｍｍｏｌ）からなる混合物を９０℃に加熱しながら２時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ ２ －３Ｆ－Ｃ ６ Ｈ ４ ）－ＯＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
ＵＶ強度比：３８．４％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．９５分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：４３４．５１（Ｍ‐Ｈ＋）
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ ２ －３Ｆ－Ｃ ６ Ｈ ４ ）－Ｏｔ－Ｂｕ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000103
ＵＶ強度比：２．９０％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．７１分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４９２．６５（Ｍ＋Ｈ＋）
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ ２ －３Ｆ－Ｃ ６ Ｈ ４ ）－ＯＣＨ ２ －３Ｆ－Ｃ ６ Ｈ ４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000104
ＵＶ強度比：８．３５％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．７１分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：５４４．６７（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２７：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ ２ －２－チエニル）－ＯＨ（リン酸二水素ナトリウム添加）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000105
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸第三ブチル　４５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム　４５ｍｇ、２－チオフェンメタノール　０．２７ｍＬ（２．８６ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で４８時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ ２ －２－チエニル）－ＯＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000106
ＵＶ強度比：８．６１％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．８５分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４２２．３７（Ｍ＋Ｈ＋）
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ ２ －２－チエニル）－Ｏｔ－Ｂｕ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000107
ＵＶ強度比：２３．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．６３分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：４８０．７０（Ｍ‐Ｈ＋）
実施例２８：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ ２ －２－フリル）－Ｏｔ－Ｂｕ（リン酸二水素ナトリウム添加）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000108
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸第三ブチル　４５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム　４５ｍｇ、２－フルフリルアルコール　０．２７ｍＬ（３．１１ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で４８時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ ２ －２－ｆｕｒｙｌ）－Ｏｔ－Ｂｕ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000109
ＵＶ強度比：１８．６％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．４９分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４６４．６４（Ｍ＋Ｈ＋）
Ｂｏｃ－ｈｏｍｏＳｅｒ－ＯＢｚｌを出発原料とする製造例
実施例２９：（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000110
１）　塩化チオニル　７．４６ｇ（６２．７ｍｍｏｌ）、酢酸エチル　２００ｍＬからなる溶液を－１５℃に冷却し、Ｂｏｃ－ｈｏｍｏＳｅｒ－ＯＢｚｌ　１０．００ｇ（３１．３ｍｍｏｌ）、酢酸エチル　３０ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、ピリジン　１２．４ｇ（１５７ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。－１５℃で５分撹拌した後、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水　１００ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層に１Ｎ　ＨＣｌ　１００ｍＬを加えて、再度有機層と水層に分離した。得られた有機層を１０％食塩水　１００ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２－オキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル　１０．９０ｇをジアステレオ混合物の粗精製物として得た。
２）　（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２－オキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル粗精製物　１０．９０ｇ、アセトニトリル　９０ｍＬからなる溶液を－１０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム　１０．０５ｇ（４７．０ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム水和物　１９５ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）、水　１５０ｍＬからなる溶液を１０分かけて滴下した。－１０℃で１５分撹拌した後、室温で１時間４０分撹拌した。反応混合物に水　５０ｍＬ、酢酸エチル　１５０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた水層に酢酸エチル　４０ｍＬを加えて、再度有機層と水層に分離した。得られた有機層を２Ｎ　ＨＣｌ水　２０ｍＬおよび１０％食塩水　２００ｍＬからなる混合物で洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル　６．７２ｇを粗精製物として得た。
３）　得られた粗精製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）で精製し（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル　１．７５ｇ（収率：２工程１５．１％）を白色粉体として、（Ｓ）－Ｂｏｃ－Ｇｌｙ（２－クロロエチル）－ＯＢｚｌ　２．５０ｇ（収率：２工程２２．５％）を淡黄色粉体として得た。
（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000111
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：２．９０分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：９６．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．８３分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．４３（９Ｈ、ｓ）、２．３５-２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．６０－２．７０（１Ｈ，ｍ）、４．５５-４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．７２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１１．２，４．８）、５．２１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４）、５．２４（１Ｈ、ｄｄ、５．６，２．４）、７．３０－７．４０（５Ｈ、ｍ）
（Ｓ）－Ｂｏｃ－Ｇｌｙ（２－クロロエチル）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000112
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：３．０７分、高速液体クロマトグラフィーの条件５）
ＵＶ強度比：９８．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．７１分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．４４（９Ｈ、ｓ）、２．０８-２．２０（１Ｈ、ｍ）、２．２８－２．４０（１Ｈ，ｍ）、３．５７（２Ｈ、ｔ、７．２）、４．４３-４．５３（１Ｈ，ｍ）、５．０８－５．２０（１Ｈ、ｍ）、４．１８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．８，１２．０）、７．３１－７．４１（５Ｈ、ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：３２８．５７、３３０．５５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３０：Ｈ－ｈｏｍｏＳｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000113
（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル　５０ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）、１－プロパノール　１ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら４０時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｈ－ｈｏｍｏＳｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000114
ＵＶ強度比：８７．５％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．５０分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：２５２．６０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３１：Ｈ－ｈｏｍｏＳｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000115
（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル　５０ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）、２－プロパノール　１ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら４０時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｈ－ｈｏｍｏＳｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000116
ＵＶ強度比：８４．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．４７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：２５２．６０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３２：Ｈ－ｈｏｍｏＳｅｒ（３－メチルブチル）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000117
（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル　５０ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）、３－メチルブタノール　１ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら４０時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｈ－ｈｏｍｏＳｅｒ（３－メチルブチル）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000118
ＵＶ強度比：８４．８％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．８４分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：２８０．６２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３３：Ｈ－ｈｏｍｏＳｅｒ（２－ヒドロキシー２－メチルプロピル）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000119
（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル　５０ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－１，２－ジオール　１ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら４０時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｈ－ｈｏｍｏＳｅｒ（２－ヒドロキシー２－メチルプロピル）－ＯＢｚｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000120
ＵＶ強度比：７０．９％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．２９分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：２８２．６０（Ｍ＋Ｈ＋）
Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（Ｏｔ－Ｂｕ）－ＯＬを出発原料とする製造例
実施例３４：（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－酢酸第三ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000121
１）　塩化チオニル　２．３８ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル　８０ｍＬからなる溶液を－４０℃に冷却し、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（Ｏｔ－Ｂｕ）－ＯＬ　４．００ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン　１２ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、ピリジン　３．９６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。－４０℃で５分撹拌した後、室温で２間撹拌した。反応混合物に水　４０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層に１Ｎ　ＨＣｌ　４０ｍＬを加えて、再度有機層と水層に分離した。得られた有機層を１０％食塩水　４０ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｒ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイト－４－酢酸第三ブチル　４．６５ｇをジアステレオ混合物の粗精製物として得た。
２）　（４Ｒ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイト－４－酢酸第三ブチル粗精製物　４．６５ｇ、アセトニトリル　２０ｍＬからなる溶液を－１０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム　３．２１ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム水和物　２１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、水　６０ｍＬからなる溶液を１０分かけて滴下した。－２０℃で５分撹拌した後、室温で３時間撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム　１．２０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）、水　６０ｍＬ、酢酸エチル　９０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層をＮａＣｌ　６．００ｇ（１０２ｍｍｏｌ）、水　５４ｍＬからなる混合物で洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－酢酸第三ブチル　４．３１ｇを粗精製物として得た。
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－酢酸第三ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000122
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：３．６３分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：７９．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．４３分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．４４（９Ｈ、ｓ）、２．６８-２．８０（１Ｈ、ｍ）、２．８２－２．９６（１Ｈ，ｍ）、４．３３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２）、４．４８－４．５３（４Ｈ、ｍ）、４．８１（１Ｈ、ｄｄ、９．６，６．０）、７．３１－７．４５（４Ｈ、ｍ）、７．６６－７．７９（４Ｈ、ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：５０４．４９（Ｍ＋ＨＣＯ２ ‐）
実施例３５：（３Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ－４－ｎ－プロポキシ酪酸（リン酸二水素ナトリウム添加）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000123
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－酢酸第三ブチル　５０ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム　５０ｍｇ、１－プロパノール　１ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
（３Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ－４－ｎ－プロポキシ酪酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000124
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：３．２１分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：２４．６％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．６７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：４２８．４２（Ｍ＋ＨＣＯ２ ‐）
（３Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ－４－ｎ－プロポキシ酪酸第三ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000125
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：３．８９分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：２９．９％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．６１分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４４０．７０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３６：（３Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ－４－ｉ－プロポキシ酪酸（リン酸二水素ナトリウム添加）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000126
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－酢酸第三ブチル　３０ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム　３０ｍｇ、２－プロパノール　０．６ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
（３Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ－４－ｉ－プロポキシ酪酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000127
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：３．１６分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：７．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．６４分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：３８２．６３（Ｍ‐Ｈ＋）
（３Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ－４－ｉ－プロポキシ酪酸第三ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000128
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：３．８２分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：２２．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．５７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４４０．７０（Ｍ＋Ｈ＋）
（２Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシメチルプロピオン酸ベンジルを出発原料とする製造例
実施例３７：（５Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000129
１）　塩化チオニル　２．３８ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル　８０ｍＬからなる溶液を－４０℃に冷却し、（２Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシメチルプロピオン酸ベンジル　４．３２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン　１２ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下する。そのままの温度で５分撹拌してから、ピリジン　３．９６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下する。－４０℃で５分撹拌してから、室温で２間撹拌する。反応混合物に水　４０ｍＬを加えた混合物を有機層と水層に分離する。得られた有機層に１Ｎ　ＨＣｌ　４０ｍＬを加えた混合物を再度有機層と水層に分離する。得られた有機層を１０％食塩水　４０ｍＬで洗浄してから減圧下濃縮することで（５Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジルをジアステレオ混合物の粗精製物として得る。
２）　（５Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジルの上記粗精製物、アセトニトリル　２０ｍＬからなる溶液を－１０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム　３．２１ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム水和物　２１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、水　６０ｍＬからなる溶液を１０分かけて滴下する。－２０℃で５分撹拌してから、室温で３時間撹拌する。反応混合物に炭酸ナトリウム　１．２０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）、水　６０ｍＬ、酢酸エチル　９０ｍＬを加えた混合物を有機層と水層に分離する。得られた有機層をＮａＣｌ　６．００ｇ（１０２ｍｍｏｌ）、水　５４ｍＬからなる混合物で洗浄してから、減圧下濃縮することで（５Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジルを粗精製物として得る。
実施例３８：（２Ｓ）－２－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノメチル－３－ｎ－プロポキシプロピオン酸ベンジル（リン酸二水素ナトリウム添加）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000130
（５Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジル　５０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム　５０ｍｇ、１－プロパノール　１ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌してから反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析する。
実施例３９：（２Ｓ）－２－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノメチル－３－ｉ－プロポキシプロピオン酸ベンジル（リン酸二水素ナトリウム添加）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000131
（５Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジル　５０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム　５０ｍｇ、２－プロパノール　１ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌してから反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析する。
（２Ｒ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシメチルプロピオン酸ベンジルを出発原料とする製造例
実施例４０：（５Ｒ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000132
１）　塩化チオニル　２．３８ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル　８０ｍＬからなる溶液を－４０℃に冷却し、（２Ｒ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシメチルプロピオン酸ベンジル　４．３２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン　１２ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下する。そのままの温度で５分撹拌してから、ピリジン　３．９６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下する。－４０℃で５分撹拌してから、室温で２間撹拌する。反応混合物に水　４０ｍＬを加えた混合物を有機層と水層に分離する。得られた有機層に１Ｎ　ＨＣｌ　４０ｍＬを加えた混合物を再度有機層と水層に分離する。得られた有機層を１０％食塩水　４０ｍＬで洗浄してから減圧下濃縮することで（５Ｒ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジルをジアステレオ混合物の粗精製物として得る。
２）　（５Ｒ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジルの上記粗精製物、アセトニトリル　２０ｍＬからなる溶液を－１０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム　３．２１ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム水和物　２１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、水　６０ｍＬからなる溶液を１０分かけて滴下する。－２０℃で５分撹拌してから、室温で３時間撹拌する。反応混合物に炭酸ナトリウム　１．２０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）、水　６０ｍＬ、酢酸エチル　９０ｍＬを加えた混合物を有機層と水層に分離する。得られた有機層をＮａＣｌ　６．００ｇ（１０２ｍｍｏｌ）、水　５４ｍＬからなる混合物で洗浄してから、減圧下濃縮することで（５Ｒ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジルを粗精製物として得る。
実施例４１：（２Ｒ）－２－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノメチル－３－ｎ－プロポキシプロピオン酸ベンジル（リン酸二水素ナトリウム添加）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000133
（５Ｒ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジル　５０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム　５０ｍｇ、１－プロパノール　１ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌してから反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析する。
実施例４２：（２Ｒ）－２－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノメチル－３－ｉ－プロポキシプロピオン酸ベンジル（リン酸二水素ナトリウム添加）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000134
（５Ｒ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジル　５０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム　５０ｍｇ、２－プロパノール　１ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌してから反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析する。
　本発明は、Ｏ－置換セリン誘導体の新規な製造方法を提供するものである。本発明の製造方法を用いることにより、ペプチド医薬品の探索、および／または医薬品の原薬供給に有用な非天然アミノ酸を高い位置選択性、化学収率、および光学純度を伴って提供することができる。

Claims (15)

  1. 　以下の工程を含む、一般式(I)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    ［式中、
    　Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、または置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり、
    　Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキルまたはアミノ基の保護基であり、
    　Ｒ４はカルボキシル基の保護基であり、
    　Ｌ１は単結合または－ＣＨ２－であり、
    　Ｌ２は単結合または－ＣＨ２－であり、
    　ｎは１または２であり、
    　但し、Ｌ１が－ＣＨ２－である場合、Ｌ２は単結合であり、Ｌ２が－ＣＨ２－である場合、Ｌ１は単結合である。］
    で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法：
    工程Ａ：環化試薬と、一般式(V)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    ［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
    で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物とを反応させて、一般式(IV)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    ［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
    で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、
    工程Ｂ：一般式(IV)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を酸化剤と反応させて、一般式(II)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    ［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
    で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、および
    工程Ｃ：一般式(II)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物をＲ１ＯＨ（式中、Ｒ１は上記と同義である）と反応させて、一般式(I)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程。
  2. 　以下の工程を含む、一般式(I)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    ［式中、
    　Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、または置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり、
    　Ｒ２は水素であり、
    　Ｒ４はカルボキシル基の保護基であり、
    　Ｌ１は単結合または－ＣＨ２－であり、
    　Ｌ２は単結合または－ＣＨ２－であり、
    　ｎは１または２であり、
    　但し、Ｌ１が－ＣＨ２－である場合、Ｌ２は単結合であり、Ｌ２が－ＣＨ２－である場合、Ｌ１は単結合である。］
    で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法：
    工程Ａ：環化試薬と、一般式(V’)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    ［式中、Ｒ２’はアミノ基の保護基であり、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
    で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物とを反応させて、一般式(IV’)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
    ［式中、Ｒ２’、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
    で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、
    工程Ｂ：一般式(IV’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を酸化剤と反応させて、一般式(II’)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
    ［式中、Ｒ２’、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
    で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、および
    工程Ｃ：一般式(II’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物をＲ１ＯＨ（式中、Ｒ１は上記と同義である）と反応させて、前記一般式(I)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程。
  3. 　一般式(I)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物のＲ４で表されるカルボキシル基の保護基を脱保護して、一般式(I’)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、及びｎはそれぞれ請求項１または請求項２と同義である。］
    で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程（工程Ｄ）をさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
  4. 　一般式(I’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物のアミノ基にＲ３で表される基を導入して、一般式(I’’)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、及びｎはそれぞれ請求項１または請求項２と同義であり、Ｒ３はアミノ基の保護基またはＣ１－Ｃ４アルキルである。］
    で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程（工程Ｅ）をさらに含む、請求項３に記載の方法。
  5. 　Ｒ１が、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、または水酸基から独立して選択される１つまたは複数の置換基を有していてもよい、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、
    　Ｒ２が、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基またはＡｌｌｏｃ基から選択され、
    　Ｒ４が、ベンジルまたはｔｅｒｔ－Ｂｕである、
    請求項１、３、または４に記載の方法。
  6. 　Ｒ１が、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、または水酸基から独立して選択される１つまたは複数の置換基を有していてもよい、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、
    　Ｒ２’が、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基、またはＡｌｌｏｃ基から選択され、
    　Ｒ４が、ベンジル、またはｔｅｒｔ－Ｂｕである、
    請求項２～４のいずれか一項に記載の方法。
  7. 　Ｒ３が、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基、Ａｌｌｏｃ基、またはメチルから選択される、請求項４に記載の方法。
  8. 　工程Ｂで用いられる酸化剤が、過ヨウ素酸塩とルテニウム触媒の組み合わせである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 　一般式(IV)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物、または一般式(IV’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物に対して、１．５～５当量の過ヨウ素酸塩、および０．０１～０．２当量のルテニウム触媒が用いられる、請求項８の方法。
  10. 　工程Ｂが、アセトニトリルと水の混合溶媒中で行われる、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 　工程Ｃが、酸性塩の存在下で行われる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 　工程Ｃが、２、２、２－トリフルオロエタノール、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール、または２－メチルテトラヒドロフラン中で行われる、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 　工程Ｃが、反応混合物を有機溶媒で抽出する工程をさらに含み、その抽出液が濃縮乾固されずに工程Ｄで用いられる、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 　工程Ｄが、Ｐｄ触媒の存在下、および／または水素ガス、ギ酸、またはギ酸アンモニウムの存在下で行われる、請求項３～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 　工程Ａが、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、または酢酸ブチル中で行われ、かつ一般式(V)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物、または一般式(V’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物に対して、１．５～５当量の塩化チオニルが用いられる、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
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Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112479933A (zh) * 2020-12-11 2021-03-12 吉尔生化（上海）有限公司 一种n-芴甲氧羰基-3-氯-丙氨酸苄酯的制备方法
CN114685277A (zh) * 2020-12-31 2022-07-01 苏州瑞博生物技术股份有限公司 化合物及羟基丙酸盐类化合物的纯化方法
US11492369B2 (en) 2017-12-15 2022-11-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing peptide, and method for processing bases
US11542299B2 (en) 2017-06-09 2023-01-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for synthesizing peptide containing N-substituted amino acid
US11732002B2 (en) 2018-11-30 2023-08-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Deprotection method and resin removal method in solid-phase reaction for peptide compound or amide compound, and method for producing peptide compound
WO2024024965A1 (ja) 2022-07-29 2024-02-01 中外製薬株式会社 Ｏ－置換セリン誘導体の製造方法
US11891457B2 (en) 2011-12-28 2024-02-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Peptide-compound cyclization method
US12071396B2 (en) 2019-03-15 2024-08-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for preparing aromatic amino acid derivative
US12163134B2 (en) 2015-03-13 2024-12-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Modified aminoacyl-tRNA synthetase and use thereof
US12312297B2 (en) 2018-11-07 2025-05-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha O-substituted serine derivative production method
US12312379B2 (en) 2021-05-07 2025-05-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for producing cyclic compounds comprising N-substituted amino acid residues
US12371454B2 (en) 2019-11-07 2025-07-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyclic peptide compound having Kras inhibitory action
US12391971B2 (en) 2017-01-31 2025-08-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for synthesizing peptides in cell-free translation system
US12404299B2 (en) 2019-11-07 2025-09-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing peptide compound comprising highly sterically hindered amino acid
US12410212B2 (en) 2022-05-06 2025-09-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyclic compound having selective KRAS inhibitory effect on HRAS and NRAS

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4535167A (en) 1981-12-14 1985-08-13 Merck & Co. Inc. Chiral, N-protected, N-substituted α-amino acids
WO2010053050A1 (ja) 2008-11-04 2010-05-14 株式会社カネカ Ｏ－アルキルセリンおよびｎ－ベンジル－ｏ－アルキルセリンの製造法

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4935607B1 (ja) 1970-08-21 1974-09-25 Takeda Chemical Industries Ltd
JPS5545679B2 (ja) 1972-08-11 1980-11-19
JPS57159747A (en) 1981-03-27 1982-10-01 Kenji Okawa Synthesis of amino acid derivative
JPS60169451A (ja) 1984-02-13 1985-09-02 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｌ−フエニルアラニンの分離精製法
FR2583432B1 (fr) 1985-06-13 1988-11-04 Inst Francais Du Petrole Procede de production enzymatique de l-a-aminoacides a partir d'a-cetoacides
ES8607214A1 (es) 1985-10-16 1986-06-01 Gema Sa Procedimiento enzimatico de resolucion de n-fenilacetil-ami-nocompuestos y purificacion de sus isomeros opticamente ac- tivos
US4859736A (en) 1987-03-30 1989-08-22 Ciba-Geigy Corporation Synthetic polystyrene resin and its use in solid phase peptide synthesis
DE3733198A1 (de) 1987-10-01 1989-04-13 Kernforschungsanlage Juelich Enzymatisches verfahren zur herstellung von dipeptiden
JPH0681759B2 (ja) 1988-03-31 1994-10-19 信越化学工業株式会社 ポリペプチドの製造方法
GB9103454D0 (en) 1991-02-19 1991-04-03 Pfizer Ltd Therapeutic agents
ATE332368T1 (de) 1997-01-21 2006-07-15 Gen Hospital Corp Selektion von proteinen mittels rns-protein fusionen
SK6572000A3 (en) 1997-11-05 2000-10-09 Novartis Ag Dipeptide nitriles, process for the preparation thereof, their use as medicaments and pharmaceutical composition comprising them
JP4502293B2 (ja) 1999-06-04 2010-07-14 長瀬産業株式会社 軸不斉を有する光学活性な４級アンモニウム塩、その製法およびα−アミノ酸誘導体の不斉合成への応用
DE19942624A1 (de) 1999-08-28 2001-03-08 Chemotopix Gmbh Verfahren zur Herstellung von zyklischen Peptidomimetika
CN101580536A (zh) 2000-04-19 2009-11-18 先灵公司 含有烷基和芳基丙氨酸p2部分的丙型肝炎病毒的大环ns3-丝氨酸蛋白酶抑制剂
EP1277755A4 (en) 2000-04-21 2006-01-11 Nagase & Co Ltd OPTICALLY ACTIVE QUATERNARY AMMONIUM SALT BY AXIAL ASYMMETRY, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND THEIR APPLICATION IN THE ASYMMETRIC SYNTHESIS OF ALPHA-AMINO-ACID DERIVATIVES
WO2002085923A2 (en) 2001-04-19 2002-10-31 The Scripps Research Institute In vivo incorporation of unnatural amino acids
CA2452818C (en) 2001-08-01 2010-06-29 Japan Science And Technology Agency Tyrosyl-trna synthetase variants
US7288372B2 (en) 2002-01-17 2007-10-30 Ambergen, Inc. Methods for the preparation of chemically misaminoacylated tRNA via protective groups
WO2003089454A2 (en) 2002-04-19 2003-10-30 California Institute Of Technology Unnatural amino acid containing display libraries
JP4490663B2 (ja) 2003-09-22 2010-06-30 株式会社東京大学Ｔｌｏ イソロイシンｔＲＮＡ（ｔＲＮＡＩｌｅ）のライシジン合成酵素（ＴｉｌＳ）としてのｍｅｓＪ遺伝子産物及びその相同性遺伝子（ＣＯＧ００３７）
ATE376556T1 (de) 2003-12-31 2007-11-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur peptidsynthese unter verwendung einer reduzierten menge an entschützungsmittel
WO2005076744A2 (en) 2004-02-18 2005-08-25 Frutarom Ltd. Method for the preparation of peptide-oligonucleotide conjugates
US7211573B2 (en) 2004-12-08 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Malonamide derivatives
WO2007066627A1 (ja) 2005-12-06 2007-06-14 The University Of Tokyo 多目的アシル化触媒とその用途
AU2007224019A1 (en) 2006-03-03 2007-09-13 California Institute Of Technology Site-specific incorporation of amino acids into molecules
EP2010556B1 (en) 2006-04-11 2015-09-23 Sloan-Kettering Institute for Cancer Research Homogeneous erythropoietin and method for their preparation
JP2007319064A (ja) 2006-05-31 2007-12-13 Japan Science & Technology Agency 修飾化アミノ酸を部位特異的に導入したタンパク質を発現させる方法
JP5200241B2 (ja) 2006-11-17 2013-06-05 国立大学法人 東京大学 Ｎ末端に非天然骨格をもつポリペプチドの翻訳合成とその応用
JP5605602B2 (ja) 2007-03-26 2014-10-15 国立大学法人 東京大学 環状ペプチド化合物の合成方法
JP2009096791A (ja) 2007-09-26 2009-05-07 Kaneka Corp アミノ酸の製造方法
EP2177533A1 (en) 2008-10-09 2010-04-21 TU München Multiple N-methylated cyclic hexapeptides for treatment of neurogenic inflammation
TWI468375B (zh) 2008-10-27 2015-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 製備經保護之ｌ－丙胺酸衍生物之方法
CN102239176A (zh) 2008-12-03 2011-11-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于制备治疗性肽的方法
EP2408759A4 (en) * 2009-03-20 2012-09-26 Valorisation Rech Soc En Commandite METHOD FOR PRODUCING AMINO SUBSTITUTED GAMMA LACTAMENE
EP2424888A2 (en) 2009-05-01 2012-03-07 F. Hoffmann-La Roche AG Insulinotropic peptide synthesis using solid and solution phase combination techniques
WO2011049157A1 (ja) 2009-10-22 2011-04-28 ペプチドリーム株式会社 ペプチド翻訳合成におけるrapidディスプレイ法
GB0919194D0 (en) 2009-11-02 2009-12-16 Lytix Biopharma As Compounds
US20110118314A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Weiya Yun Piperidine analogs as glycogen synthase activators
JP2011139667A (ja) 2010-01-07 2011-07-21 Tottori Univ プロリンおよびβ−アラニンをＮ末端に有するジペプチド、及びその環化ジペプチドの酵素合成法
EP2380596A1 (en) 2010-04-20 2011-10-26 Technische Universität München Cyclopentapeptide derivatives and uses thereof
JP5725467B2 (ja) 2010-08-27 2015-05-27 国立大学法人 東京大学 新規人工翻訳合成系
JP5818237B2 (ja) 2010-09-09 2015-11-18 国立大学法人 東京大学 Ｎ−メチルアミノ酸およびその他の特殊アミノ酸を含む特殊ペプチド化合物ライブラリーの翻訳構築と活性種探索法
EP2647720B1 (en) 2010-12-03 2019-06-19 The University of Tokyo Peptide library production method, peptide library, and screening method
ES2586411T3 (es) 2011-03-04 2016-10-14 New York University Macrociclos sustitutos de enlace de hidrógeno como moduladores de Ras
US9133245B2 (en) 2011-06-13 2015-09-15 Trustees Of Boston College Cyclic lactadherin peptide mimetics and their uses
TW202446781A (zh) 2011-12-28 2024-12-01 日商中外製藥股份有限公司 胜肽化合物之製造方法
GB201215538D0 (en) 2012-08-31 2012-10-17 Stetsenko Dmitry Method and compositions for removing acid-labile protecting groups
JP6440055B2 (ja) 2013-05-10 2018-12-19 国立大学法人 東京大学 ペプチドライブラリの製造方法、ペプチドライブラリ、及びスクリーニング方法
EP3031915B1 (en) 2013-08-05 2019-03-06 The University of Tokyo Production method for charged non-protein amino acid-containing peptide
EP3030545B1 (en) 2013-08-05 2020-10-07 MedImmune Limited Amino acid derivatives
NZ719169A (en) * 2013-12-20 2018-08-31 Novartis Ag Heteroaryl butanoic acid derivatives as lta4h inhibitors
WO2015155676A1 (en) 2014-04-08 2015-10-15 Novartis Ag Novel aldehyde acetal based processes for the manufacture of macrocyclic depsipeptides and new intermediates
WO2015179438A1 (en) 2014-05-20 2015-11-26 Ohio State Innovation Foundation Small molecule rac or rho inhibitors
PL3152226T3 (pl) 2014-06-06 2019-10-31 Univ Muenchen Tech Modyfikowane cyklopentapeptydy i ich zastosowania
WO2016115168A1 (en) 2015-01-12 2016-07-21 Synthorx, Inc. Incorporation of unnatural nucleotides and methods thereof
EP4166664A1 (en) 2015-03-13 2023-04-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Modified aminoacyl-trna synthetase and use thereof
EP3274459A4 (en) 2015-03-27 2018-08-22 The University of Queensland Platform for non-natural amino acid incorporation into proteins
JP7073250B2 (ja) 2016-03-03 2022-05-23 中外製薬株式会社 チオール基をアミノ基近傍に有するアミノ酸をｎ末端に持つ非環状ペプチド－核酸複合体、そのライブラリー、およびそれから誘導される環状ペプチド－核酸複合体ライブラリーの製造方法
US10954287B2 (en) 2016-04-15 2021-03-23 Ra Pharmaceuticals, Inc. Ras binding peptides and methods of use
IT201600122363A1 (it) 2016-12-02 2018-06-02 Dolores Fregona Composti di coordinazione, sintesi, nanoformulazione ed uso degli stessi in oncologia
JP7173870B2 (ja) 2016-12-28 2022-11-16 中外製薬株式会社 化合物の膜透過性を改善するための自己乳化型製剤
JP7187323B2 (ja) 2017-01-31 2022-12-12 中外製薬株式会社 無細胞翻訳系におけるペプチドの合成方法
KR20250007021A (ko) 2017-06-09 2025-01-13 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 N-치환 아미노산을 포함하는 펩타이드의 합성 방법
CN110869544B (zh) 2017-06-09 2024-03-08 中外制药株式会社 膜透过性高的环状肽化合物及包含其的文库
WO2019117274A1 (ja) 2017-12-15 2019-06-20 中外製薬株式会社 ペプチドの製造方法、及び塩基の処理方法
EP3878836B1 (en) 2018-11-07 2025-07-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha O-substituted serine derivative production method
WO2020111238A1 (ja) 2018-11-30 2020-06-04 中外製薬株式会社 ペプチド化合物、またはアミド化合物の脱保護法および固相反応における脱樹脂方法、並びにペプチド化合物の製造方法
WO2020122182A1 (ja) 2018-12-12 2020-06-18 中外製薬株式会社 分子内水素結合可能な官能基を有するアミノ酸とそれらのアミノ酸を含むペプチド化合物、およびそれらの製造方法
EP3904568A4 (en) 2018-12-26 2024-03-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Mutated trna for codon expansion
EP3939962A4 (en) 2019-03-15 2022-12-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha PROCESS FOR PREPARING AN AROMATIC AMINO ACID DERIVATIVE
EP4056580A4 (en) 2019-11-07 2023-12-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha METHOD FOR PRODUCING A PEPTIDE COMPOUND COMPRISING A STERICALLY HINDERED AMINO ACID
BR112022007535A2 (pt) 2019-11-07 2022-07-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Composto peptídico cíclico tendo ação inibitória de kras
CN114641569A (zh) 2019-12-26 2022-06-17 中外制药株式会社 翻译用组合物及肽的制备方法
EP4083051A4 (en) 2019-12-27 2024-01-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha METHOD FOR SYNTHESIS OF A PEPTIDE COMPOUND
JP7766028B2 (ja) 2020-06-03 2025-11-07 中外製薬株式会社 高難度配列の効率的ペプチド縮合法
JPWO2021261577A1 (ja) 2020-06-25 2021-12-30
WO2022138891A1 (ja) 2020-12-25 2022-06-30 中外製薬株式会社 Ｎ－置換－アミノ酸残基を含むペプチド化合物の製造方法
CN116547295A (zh) 2020-12-28 2023-08-04 中外制药株式会社 氨基酸向固相合成用树脂的担载方法
KR20240005777A (ko) 2021-05-07 2024-01-12 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 Hras 및 nras에 대해서 선택적인 kras 저해 작용을 갖는 환상 화합물
US12312379B2 (en) 2021-05-07 2025-05-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for producing cyclic compounds comprising N-substituted amino acid residues
TW202342495A (zh) 2021-12-28 2023-11-01 日商中外製藥股份有限公司 N-烷基胺基酸及含有n-烷基胺基酸之胜肽的製造方法
JP7823181B2 (ja) 2022-05-06 2026-03-03 中外製薬株式会社 Ｈｒａｓおよびｎｒａｓに対して選択的なｋｒａｓ阻害作用を有する環状化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4535167A (en) 1981-12-14 1985-08-13 Merck & Co. Inc. Chiral, N-protected, N-substituted α-amino acids
WO2010053050A1 (ja) 2008-11-04 2010-05-14 株式会社カネカ Ｏ－アルキルセリンおよびｎ－ベンジル－ｏ－アルキルセリンの製造法

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Greene's, ''Protective Groups in Organic Synthesis", 2014, JOHN WILEY & SONS
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 2, 1992, pages 579 - 582
BOLEK, SYLWIA ET AL.: "Ring opening reactions of cyclic sulfamidates. Synthesis of beta -fluoroaryl alanines and derivatives of 4,4-difluoroglutamic acid", JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY, vol. 217, 10 November 2018 (2018-11-10), pages 13 - 21, XP055707377, ISSN: 0022-1139, DOI: 10.1016/j.jfluchem.2018.11.003 *
FUTURE MED. CHEM., vol. 1, 2009, pages 1289 - 1310
J. MED. CHEM., vol. 53, no. 15, 2010, pages 5716 - 5726
JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 136, 2014, pages 12469 - 12478
MALHOTRA, RAJESH ET AL.: "Efficient asymmetric synthesis of N-protected-- aryloxyamino acids via regioselective ring opening of serine sulfamidate carboxylic acid", ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY, vol. 12, no. 33, 2014, pages 6507 - 6515, XP055707311, ISSN: 1477-0539, DOI: 10.1039/C4OB01047G *
NAVO, CLAUDIO D. ET AL.: "Oxygen by Carbon Replacement at the Glycosidic Linkage Modulates the Sugar Conformation in Tn Antigen Mimics", ACS OMEGA, vol. 3, no. 12, 24 December 2018 (2018-12-24), pages 18142 - 18152, XP055707324, ISSN: 2470-1343, DOI: 10.1021/acsomega.8b02576 *
ORGANIC AND BIOMOLECULAR CHEMISTRY, vol. 12, 2014, pages 6507 - 6515
PRASHAD ET AL., ORG. LETT., vol. 5, no. 2, 2003, pages 125 - 128
SHIMOKAWA ET AL., BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 19, no. 1, 2009, pages 92 - 95
SHIMOKAWA ET AL., BIOORG. MED. CHEM., vol. 19, no. 1, 2009, pages 92 - 95
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 53, 2012, pages 3225 - 3229

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12415835B2 (en) 2011-12-28 2025-09-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Peptide-compound cyclization method
US11891457B2 (en) 2011-12-28 2024-02-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Peptide-compound cyclization method
US12163134B2 (en) 2015-03-13 2024-12-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Modified aminoacyl-tRNA synthetase and use thereof
US12391971B2 (en) 2017-01-31 2025-08-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for synthesizing peptides in cell-free translation system
US11542299B2 (en) 2017-06-09 2023-01-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for synthesizing peptide containing N-substituted amino acid
US11787836B2 (en) 2017-06-09 2023-10-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for synthesizing peptide containing N-substituted amino acid
US12281141B2 (en) 2017-06-09 2025-04-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for synthesizing peptide containing N-substituted amino acid
US11492369B2 (en) 2017-12-15 2022-11-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing peptide, and method for processing bases
US12312297B2 (en) 2018-11-07 2025-05-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha O-substituted serine derivative production method
US11732002B2 (en) 2018-11-30 2023-08-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Deprotection method and resin removal method in solid-phase reaction for peptide compound or amide compound, and method for producing peptide compound
US12331072B2 (en) 2018-11-30 2025-06-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Deprotection method and resin removal method in solid-phase reaction for peptide compound or amide compound, and method for producing peptide compound
US12071396B2 (en) 2019-03-15 2024-08-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for preparing aromatic amino acid derivative
US12371454B2 (en) 2019-11-07 2025-07-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyclic peptide compound having Kras inhibitory action
US12404299B2 (en) 2019-11-07 2025-09-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing peptide compound comprising highly sterically hindered amino acid
CN112479933A (zh) * 2020-12-11 2021-03-12 吉尔生化（上海）有限公司 一种n-芴甲氧羰基-3-氯-丙氨酸苄酯的制备方法
CN114685277A (zh) * 2020-12-31 2022-07-01 苏州瑞博生物技术股份有限公司 化合物及羟基丙酸盐类化合物的纯化方法
US12312379B2 (en) 2021-05-07 2025-05-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for producing cyclic compounds comprising N-substituted amino acid residues
US12410212B2 (en) 2022-05-06 2025-09-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyclic compound having selective KRAS inhibitory effect on HRAS and NRAS
KR20250044666A (ko) 2022-07-29 2025-04-01 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 O-치환 세린 유도체를 제조하는 방법
WO2024024965A1 (ja) 2022-07-29 2024-02-01 中外製薬株式会社 Ｏ－置換セリン誘導体の製造方法

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