WO2020235932A1 - 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 - Google Patents

신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 Download PDF

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김명환
김영인
임택주
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • Various embodiments of the present invention relate to novel peptide compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof. Specifically, various embodiments of the present invention relate to a novel peptide compound having anti-inflammatory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the inflammatory response is a defense mechanism of living tissues against external stimuli such as bacterial infection or internal stimuli such as metabolites in the body, and various cytokines such as TNF- ⁇ , IL-1 ⁇ , IL-6, etc. It occurs when cytokines and nitric oxide (NO) are produced.
  • external stimuli such as bacterial infection or internal stimuli such as metabolites in the body
  • cytokines such as TNF- ⁇ , IL-1 ⁇ , IL-6, etc. It occurs when cytokines and nitric oxide (NO) are produced.
  • lipid polysaccharide known as endotoxin lipopolysaccharide, LPS
  • LPS lipopolysaccharide
  • NF- ⁇ B nuclear facter- ⁇ B
  • iNOS inducible nitric oxide synthase
  • COX-2 cyclooxygenase-2
  • Substances currently used for anti-inflammatory purposes include non-steroidal flufenamic acid, ibuprofen, benzydamine, indomethacin, and the like; Steroids include prednisolone, dexamethasone, hydrocortisone, and betamethasone, but these substances are highly toxic and cause serious side effects such as liver damage, cancer, and stroke. There are restrictions. In addition, there may be a problem that causes severe immunosuppression due to inability to selectively act on substances that cause inflammation. Accordingly, the development of an inflammatory treatment using natural products that is safe for the living body and has the advantage of being easy to take for a long time compared to conventional medicines is being made. Since it must be done, there is a problem such as high production cost.
  • the present inventors have developed a peptide that can be economically mass-produced using only 9 amino acid residues while continuing research on a substance exhibiting excellent anti-inflammatory activity, and the peptide does not exhibit cytotoxicity and has excellent anti-inflammatory activity. By confirming that it exhibits activity, the present invention has been completed.
  • a novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention is represented by Formula 1 below.
  • A1 to A5 are linked by a peptide bond represented by the following Formula 2,
  • A1 is a substituted or unsubstituted Proline or Glutamine
  • A2 is a substituted or unsubstituted Glycine or Aspartic acid
  • A3 is a substituted or unsubstituted Glutamine or Glycine
  • A4 is a substituted or unsubstituted Aspartic acid or Leucine
  • A5 is substituted or unsubstituted Glycine or Alanine
  • A1 to A5 independently of 0 to 2 substituted or unsubstituted Glycine, Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic acid, Asparagine, It may be substituted with any one selected from the group consisting of Glutamine, Histidine, Lysine, and Arginine.
  • B is hydrogen, or is cyclized by linking with at least one of A1 to A5.
  • the present invention can provide novel peptide compounds of various structures or pharmaceutically acceptable salts thereof that can be used in various fields.
  • novel peptide compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has only 5 to 8 amino acid residues, economical mass production is possible. In addition, it does not exhibit cytotoxicity, has excellent stability, and exhibits excellent anti-inflammatory activity.
  • 1A, 1B and 1C are results of measuring the expression levels of IL-1 ⁇ , IL-6 and TNF ⁇ according to Example 10 treatment in macrophages stimulated with LPS, respectively.
  • 2A, 2B, and 2C are results of measuring the expression levels of IL-1 ⁇ , IL-6 and TNF ⁇ according to Example 32 treatment in macrophages stimulated with LPS, respectively.
  • 3A, 3B and 3C are results of measuring the expression levels of IL-1 ⁇ , IL-6 and TNF ⁇ according to Example 41 treatment in macrophages stimulated with LPS, respectively.
  • 4A, 4B and 4C are results of measuring the expression levels of IL-1 ⁇ , IL-6, and TNF ⁇ according to Example 55 treatment in macrophages stimulated with LPS, respectively.
  • 5A, 5B and 5C are results of measuring the expression levels of IL-1 ⁇ , IL-6 and TNF ⁇ according to Example 59 treatment in LPS-stimulated macrophages, respectively.
  • 6A, 6B, and 6C are results of measuring the expression levels of IL-1 ⁇ , IL-6 and TNF ⁇ according to Example 91 treatment in LPS-stimulated macrophages, respectively.
  • 7A, 7B and 7C are results of measuring the expression levels of IL-1 ⁇ , IL-6, and TNF ⁇ according to Example 30 treatment in LPS-stimulated macrophages, respectively.
  • 8a, 8b and 8c are results of measuring the expression levels of IL-1 ⁇ , IL-6 and TNF ⁇ according to Example 11 treatment in macrophages stimulated with LPS, respectively.
  • 9A, 9B and 9C are results of measuring the expression levels of IL-1 ⁇ , IL-6, and TNF ⁇ according to Example 86 treatment in macrophages stimulated with LPS, respectively.
  • 10A, 10B and 10C are results of measuring the expression levels of IL-1 ⁇ , IL-6 and TNF ⁇ according to Example 103 treatment in LPS-stimulated macrophages, respectively.
  • 11A, 11B and 11C are results of measuring the expression levels of IL-1 ⁇ , IL-6 and TNF ⁇ according to Example 104 treatment in macrophages stimulated with LPS, respectively.
  • a novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention is represented by Formula 1 below.
  • A1 to A5 are linked by a peptide bond represented by the following Formula 2,
  • A1 is a substituted or unsubstituted Proline or Glutamine
  • A2 is a substituted or unsubstituted Glycine or Aspartic acid
  • A3 is a substituted or unsubstituted Glutamine or Glycine
  • A4 is a substituted or unsubstituted Aspartic acid or Leucine
  • A5 is substituted or unsubstituted Glycine or Alanine
  • 0 to 2 independently substituted or unsubstituted Glycine, Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic acid, Asparagine, It may be substituted with any one selected from the group consisting of Glutamine, Histidine, Lysine, and Arginine.
  • B is hydrogen, or is cyclized by linking with at least one of A1 to A5.
  • a novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention is represented by Formula 3 below.
  • A1 to A6 are connected by a peptide bond represented by the following Formula 2,
  • A1 is a substituted or unsubstituted Proline or Glutamine
  • A2 is a substituted or unsubstituted Glycine or Aspartic acid
  • A3 is a substituted or unsubstituted Glutamine or Glycine
  • A4 is a substituted or unsubstituted Aspartic acid or Leucine
  • A5 is substituted or unsubstituted Glycine or Alanine
  • A6 is a substituted or unsubstituted Leucine or Glycine
  • A1 to A6 independently of 0 to 2 substituted or unsubstituted Glycine, Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic acid, Asparagine, It may be substituted with any one selected from the group consisting of Glutamine, Histidine, Lysine, and Arginine.
  • B is hydrogen, or is cyclized by linking with at least one of A1 to A6.
  • a novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention is represented by the following formula (4).
  • A1 is a substituted or unsubstituted Proline or Glutamine
  • A2 is a substituted or unsubstituted Glycine or Aspartic acid
  • A3 is a substituted or unsubstituted Glutamine or Glycine
  • A4 is a substituted or unsubstituted Aspartic acid or Leucine
  • A5 is substituted or unsubstituted Glycine or Alanine
  • A6 is a substituted or unsubstituted Leucine or Glycine
  • A7 is substituted or unsubstituted Alanine or Proline
  • 0 to 3 independently substituted or unsubstituted Glycine, Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic acid, Asparagine, It may be substituted with any one selected from the group consisting of Glutamine, Histidine, Lysine, and Arginine.
  • B is hydrogen, or is cyclized by linking with at least any one of A1 to A7.
  • a novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention is represented by the following formula (5).
  • A1 to A8 are linked by a peptide bond represented by the following Formula 2,
  • A1 is a substituted or unsubstituted Proline or Glutamine
  • A2 is a substituted or unsubstituted Glycine or Aspartic acid
  • A3 is a substituted or unsubstituted Glutamine or Glycine
  • A4 is a substituted or unsubstituted Aspartic acid or Leucine
  • A5 is substituted or unsubstituted Glycine or Alanine
  • A6 is a substituted or unsubstituted Leucine or Glycine
  • A7 is substituted or unsubstituted Alanine or Proline
  • A8 is a substituted or unsubstituted Glycine or Lysine
  • 0 to 3 independently substituted or unsubstituted Glycine, Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic acid, Asparagine, It may be substituted with any one selected from the group consisting of Glutamine, Histidine, Lysine, and Arginine.
  • B is hydrogen, or is cyclized by linking with at least one of A1 to A8.
  • a novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention is represented by Formula 6 below.
  • R 3 to R 7 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1- 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-10 alkoxy, substituted or unsubstituted C 1-10 haloalkyl, substituted or unsubstituted C 2- 10 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-10 alkynyl, substituted or unsubstituted C 1-10 alkylene, substituted or unsubstituted C 1-10 alkenylene, a substituted or unsubstituted C 1-10 alkynyl Nylene, substituted or unsubstituted C 5-12 aryl, substituted or unsubstituted C 7-12 arylalkyl, substituted or unsubstituted C 5-14 arylalkynyl, substituted or unsubstituted C 8-16 arylalkenyl , Substituted or unsubstituted C 3-10 heteroalkyl, substituted or unsubstitute
  • B is hydrogen, or is cyclized by linking with at least one of R 5 to R 6 .
  • a novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention is represented by the following formula (7).
  • R 3 to R 6 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1- 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-10 alkoxy, substituted or unsubstituted C 1-10 haloalkyl, substituted or unsubstituted C 2- 10 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-10 alkynyl, substituted or unsubstituted C 1-10 alkylene, substituted or unsubstituted C 1-10 alkenylene, a substituted or unsubstituted C 1-10 alkynyl Nylene, substituted or unsubstituted C 5-12 aryl, substituted or unsubstituted C 7-12 arylalkyl, substituted or unsubstituted C 5-14 arylalkynyl, substituted or unsubstituted C 8-16 arylalkenyl , Substituted or unsubstituted C 3-10 heteroalkyl, substituted or unsubstitute
  • B is hydrogen, or R 5 to R 6 , and is cyclized by linking with at least one of R',
  • R' is represented by any one of the following formulas 8 to 10.
  • R 8 to R 11 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1- 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-10 alkoxy, substituted or unsubstituted C 1-10 haloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-10 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-10 alkynyl, substituted or unsubstituted C 1-10 alkylene, substituted or unsubstituted C 1-10 alkenylene, substituted or unsubstituted C 1- 10 alkynylene, substituted or unsubstituted C 5-12 aryl, substituted or unsubstituted C 7-12 arylalkyl, substituted or unsubstituted C 5-14 arylalkynyl, substituted or unsubstituted C 8-16 aryl Alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-10 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C 3-10 cycl
  • a novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention is represented by the following formula (11).
  • R 3 R 4, R 6 and R 7 is hydrogen, a substituted or unsubstituted C 1- 6 alkyl, ring substituted or unsubstituted C 1-10 alkoxy, substituted or unsubstituted C 1-10 haloalkyl, substituted or unsubstituted Substituted C 2-10 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-10 alkynyl, substituted or unsubstituted C 1-10 alkylene, substituted or unsubstituted C 1-10 alkenylene, substituted or unsubstituted C 1-10 alkynylene, substituted or unsubstituted C 5-12 aryl, substituted or unsubstituted C 7-12 arylalkyl, substituted or unsubstituted C 5-14 arylalkynyl, substituted or unsubstituted C 8 -16 arylalkenyl, substituted or unsubstituted C 3-10 heteroalkyl, substituted
  • a novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention is represented by Formula 12 below.
  • R 3, R 4 and R 6 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1- 6 alkyl, ring substituted or unsubstituted C 1-10 alkoxy, substituted or unsubstituted C 1-10 haloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-10 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-10 alkynyl, substituted or unsubstituted C 1-10 alkylene, substituted or unsubstituted C 1-10 alkenylene, substituted or unsubstituted C 1 -10 alkynylene, substituted or unsubstituted C 5-12 aryl, substituted or unsubstituted C 7-12 arylalkyl, substituted or unsubstituted C 5-14 arylalkynyl, substituted or unsubstituted C 8-16 Arylalkenyl, substituted or unsubstituted C 3-10 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C 3-10
  • R' is represented by any one of the following formulas 13 to 15.
  • R 8 to R 11 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1- 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-10 alkoxy, substituted or unsubstituted C 1-10 haloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-10 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-10 alkynyl, substituted or unsubstituted C 1-10 alkylene, substituted or unsubstituted C 1-10 alkenylene, substituted or unsubstituted C 1- 10 alkynylene, substituted or unsubstituted C 5-12 aryl, substituted or unsubstituted C 7-12 arylalkyl, substituted or unsubstituted C 5-14 arylalkynyl, substituted or unsubstituted C 8-16 aryl Alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-10 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C 3-10 cycl
  • novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is continuously or discontinuously in the amino acid sequence of Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys. Has an arrangement of 5 mer to 8 mer,
  • the 5 mer to 8 mer are linear, or at least some of them are cyclized.
  • the cyclized peptide may be a peptide containing Asu.
  • Asu is Apartimide or aminosuccinimide.
  • novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is continuously or discontinuously in the amino acid sequence of Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys. Has an arrangement of 5 mer to 8 mer,
  • the 5 mer to 8 mer are linear, or at least partly cyclized
  • Glycine Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic in which at least one amino acid is substituted or unsubstituted in the sequence of 5 mer to 8 mer. It has an arrangement substituted with any one selected from the group consisting of acid, Asparagine, Glutamine, Histidine, Lysine, and Arginine.
  • the cyclized peptide may be a peptide containing Asu.
  • Asu is Apartimide or aminosuccinimide.
  • a novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention is represented by Formula 16 below.
  • R 3 , R 4 , R 6 and R 7 is hydrogen, a substituted or unsubstituted C 1- 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-10 alkoxy, substituted or unsubstituted C 1-10 haloalkyl, substituted or unsubstituted C 2- 10 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-10 alkynyl, substituted or unsubstituted C 1-10 alkylene, substituted or unsubstituted C 1-10 alkenylene, a substituted or unsubstituted C 1-10 alkynyl Nylene, substituted or unsubstituted C 5-12 aryl, substituted or unsubstituted C 7-12 arylalkyl, substituted or unsubstituted C 5-14 arylalkynyl, substituted or unsubstituted C 8-16 arylalkenyl , Substituted or unsubstituted C 3-10 heteroalky
  • B is hydrogen, or is cyclized by linking with at least one of Aspartic acid and R 6 .
  • a novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention is represented by Formula 17 below.
  • R 3 , R 4 , And R 6 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1- 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-10 alkoxy, substituted or unsubstituted C 1-10 haloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-10 Al Kenyl, substituted or unsubstituted C 2-10 alkynyl, substituted or unsubstituted C 1-10 alkylene, substituted or unsubstituted C 1-10 alkenylene, substituted or unsubstituted C 1-10 alkynylene, Substituted or unsubstituted C 5-12 aryl, substituted or unsubstituted C 7-12 arylalkyl, substituted or unsubstituted C 5-14 arylalkynyl, substituted or unsubstituted C 8-16 arylalkenyl, substituted or unsubstituted C 3-10 heteroalkyl, substituted or unsubstit
  • B is hydrogen, or is cyclized by linking with at least one of Aspartic acid and R 6 ,
  • R' is represented by any one of the following formulas 8 to 10.
  • R 8 to R 11 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1- 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-10 alkoxy, substituted or unsubstituted C 1-10 haloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-10 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-10 alkynyl, substituted or unsubstituted C 1-10 alkylene, substituted or unsubstituted C 1-10 alkenylene, substituted or unsubstituted C 1- 10 alkynylene, substituted or unsubstituted C 5-12 aryl, substituted or unsubstituted C 7-12 arylalkyl, substituted or unsubstituted C 5-14 arylalkynyl, substituted or unsubstituted C 8-16 aryl Alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-10 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C 3-10 cycl
  • a novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention is represented by Formula 17 below.
  • X 1 is any selected from the group consisting of Hyp, D Hyp, cis-4F-Pro, trans-4NH 2 -Pro, 4,4-difluoro-Pro, 4-methylene-Pro, 4,4-dimethyl Pro, and Pro Is one,
  • X 2 is any one selected from the group consisting of Gly, Ala, Val, and Leu,
  • X 3 is Gln or D Gln
  • X 4 is any one selected from the group consisting of Asp, D Asp, Glu, Leu, and Asu substituted with Asp, Ala, isopropyl ester,
  • X 5 is any one selected from the group consisting of Val, Leu, Ala, Gly, Aib, and Gly substituted with isopropyl ester.
  • a novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention is represented by Formula 18 below.
  • X 1 is any selected from the group consisting of Hyp, D Hyp, cis-4F-Pro, trans-4NH 2 -Pro, 4,4-difluoro-Pro, 4-methylene-Pro, 4,4-dimethyl Pro, and Pro Is one,
  • X 2 is any one selected from the group consisting of Gly, Ala, Val, and Leu,
  • X 3 is Gln or D Gln
  • X 4 is any one selected from the group consisting of Asp, Ala, Asp, D Asp, Glu, Leu, Asu, Asn, His, and Aib substituted with isopropyl ester,
  • X 5 is any one selected from the group consisting of Val, Leu, Ala, Gly, Aib, and Gly substituted with isopropyl ester,
  • X 6 is any one selected from the group consisting of Leu, D Leu, Leu substituted with isopropyl ester, and Val.
  • a novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention is represented by Formula 19 below.
  • X 1 is any selected from the group consisting of Hyp, D Hyp, cis-4F-Pro, trans-4NH 2 -Pro, 4,4-difluoro-Pro, 4-methylene-Pro, 4,4-dimethyl Pro, and Pro Is one,
  • X 2 is any one selected from the group consisting of Gly, Ala, Val, and Leu,
  • X 3 is Gln or D Gln
  • X 4 is any one selected from the group consisting of Asp, Ala, Asp, D Asp, Glu, Leu, Asu, Asn, His, and Aib substituted with isopropyl ester,
  • X 5 is any one selected from the group consisting of Val, Leu, Ala, Gly, Aib, Gly substituted with isopropyl ester, tert Leu, and Phenyl Gly,
  • X 6 is any one selected from the group consisting of Leu, D Leu, Leu substituted with isopropyl ester, and Val,
  • X 7 is any one selected from the group consisting of Ala, D Ala, and Ala substituted with isopropyl ester.
  • a novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention is represented by the following formula (20).
  • X 1 is any selected from the group consisting of Hyp, D Hyp, cis-4F-Pro, trans-4NH 2 -Pro, 4,4-difluoro-Pro, 4-methylene-Pro, 4,4-dimethyl Pro, and Pro Is one,
  • X 2 is any one selected from the group consisting of Gly, Ala, Val, and Leu,
  • X 3 is Gln or D Gln
  • X 4 is any one selected from the group consisting of Asp, D Asp, Glu, Leu, and Asu substituted with Asp, Ala, isopropyl ester,
  • X 5 is any one selected from the group consisting of Val, Leu, Ala, Gly, Aib, and Gly substituted with isopropyl ester,
  • X 6 is any one selected from the group consisting of Leu, D Leu, Leu substituted with isopropyl ester, and Val,
  • X 7 is any one selected from the group consisting of Ala, D Ala, and Ala substituted with isopropyl ester,
  • X 8 is Gly.
  • a novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention is represented by Formula 21 below.
  • X 1 is Gln or Gly
  • X 2 is any one selected from the group consisting of Leu, Gln, Asp, Glu, and Asu,
  • X 3 is any one selected from the group consisting of Gly, Asp, and Ala,
  • X 4 is Leu or Gly
  • X 5 is any one selected from the group consisting of Ala, Leu, and Pro,
  • X 6 is any one selected from the group consisting of Gly, Ala, and Lys.
  • a novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention is represented by the following formula (22).
  • X 1 is any one selected from the group consisting of Asp, Leu, Hyp and Asu,
  • X 3 is Leu or Gln
  • X 4 is Ala or Asp.
  • a novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention is represented by Formula 23 below.
  • X 2 is at least any one of Asp, Leu, and Asu.
  • Hyp is (2S,4R) Trans-4-hydroxy-L-proline
  • Gly is Glycine
  • Gln is Glutamine
  • Asp is Aspartic acid
  • Leu is Leucine
  • Ala is Alanine.
  • Pro is Proline
  • Val is Valine
  • Tert-Leu is L- ⁇ -tert-Butylglycine
  • Asu is Apartimide or aminosuccinimide
  • Lys is Lysine
  • Isopropyl ester is a derivative substituted with Isopropyl ester at the amino acid end group.
  • Aib is 2-aminoisobutyric acid
  • cis-4F-Pro Cis-4-fluoro-L-proline
  • trans-4NH 2 -Pro is Trans-4-amino-L-proline
  • 4,4-difluoro- Pro is 4-difluoro-L-proline
  • 4-methylene-Pro is 4-methylene-L-proline
  • 4,4-dimethyl Pro is 4,4-Dimethyl-L-proline
  • D Hyp is trans-4 -Hydroxy-D-proline
  • D Gln is D-Glutamine
  • D Asp is D-Aspartic acid
  • D Leu is D-Leucine
  • Asn is Asparagine
  • His is Histidine.
  • novel peptide compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has only 5 to 8 amino acid residues, economical mass production is possible.
  • the above-described novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof does not exhibit cytotoxicity, is excellent in stability, and has anti-inflammatory activity.
  • anti-inflammatory means preventing, treating or improving inflammation.
  • the inflammation refers to a disease caused by infection, wounds, surgery, burns, frostbite, electrical stimulation or chemical substances caused by external infectious agents (bacteria, fungi, viruses, various kinds of allergens, etc.), and the disease Is dermatitis, inflammatory bowel disease, gastric ulcer, colitis, cystitis, rhinitis, tonsillitis or asthma, etc., but is not particularly limited thereto.
  • the present invention is a pharmaceutical composition for preventing or treating inflammation comprising the above-described novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in a concentration of 0.001 to 10 ⁇ M.
  • a composition containing an anti-inflammatory active peptide with a concentration of less than 0.001 ⁇ M may have a weak anti-inflammatory effect, and if it has a concentration of more than 10 ⁇ M, the increase in the effect according to the concentration may not be proportional and may be inefficient. There is a problem that the stability of the product is not secured.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating inflammation of the present invention may be in various oral or parenteral formulations.
  • it can be prepared using diluents or excipients such as commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and such solid preparations include at least one excipient in one or more compounds, such as starch, calcium carbonate, sucrose, or lactose ( lactose), gelatin, etc. can be mixed. Further, in addition to excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc may be used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, liquid solutions, emulsions, syrups, etc.
  • various excipients such as wetting agents, sweetening agents, fragrances, and preservatives may be included. have.
  • Formulations for parenteral administration may include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized formulations, and suppositories.
  • non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate may be used.
  • injectable ester such as ethyl oleate
  • a base for suppositories witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin paper, glycerogelatin, and the like may be used.
  • the dosage form of the composition of the present invention may be used in the form of a salt, and may be used alone or in combination with other active compounds as well as in a suitable set.
  • the salt include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, formic acid acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, and the like. Can be used.
  • composition of the present invention may be administered parenterally or orally as desired, and may be administered in an amount of 0.1 to 500 mg or 1 to 100 mg per 1 kg of body weight per day.
  • the dose administered to a specific patient may vary according to the patient's weight, age, sex, health status, diet, administration time, administration method, excretion rate, disease severity, and the like.
  • composition according to the present invention includes oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations such as ointments and creams, suppositories, and sterile injectable solutions, respectively, according to a conventional method. It can be formulated and used in any form.
  • composition according to the present invention may be administered to mammals such as mice, mice, livestock, humans, etc. by various routes such as parenteral and oral, and all modes of administration can be expected, for example, oral, rectal Alternatively, it may be administered by intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dura mater or intracerebroventricular injection.
  • composition according to the present invention has no serious toxicity and side effects, so it can be safely used even when used for a long time for prophylactic purposes.
  • the present invention is a food composition for preventing or improving inflammation comprising the above-described novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in a concentration of 0.001 to 10 ⁇ M.
  • a composition containing an anti-inflammatory active peptide with a concentration of less than 0.001 ⁇ M may have a weak anti-inflammatory effect, and if it has a concentration of more than 10 ⁇ M, the increase in the effect according to the concentration may not be proportional and may be inefficient. There is a problem that the stability of the product is not secured.
  • the food composition for preventing or improving inflammation is preferably a powder, granule, tablet, capsule or beverage, but is not limited thereto.
  • the food of the present invention may be used with the novel peptide compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or may be used together with other foods or food ingredients, and may be suitably used according to a conventional method.
  • the beverage composition of the present invention may contain various flavoring agents or natural carbohydrates as an additional component, like ordinary beverages.
  • the natural carbohydrates described above are monosaccharides such as glucose and fructose, disaccharides such as maltose and sucrose, and polysaccharides such as dextrin and cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol.
  • sweetener natural sweeteners such as taumatin and stevia extract, and synthetic sweeteners such as saccharin and aspartame can be used.
  • the food of the present invention includes various nutrients, vitamins, electrolytes, flavoring agents, coloring agents, pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, Carbonating agents used in carbonated beverages may be contained. In addition, it may contain flesh for the manufacture of natural fruit juices, fruit juice drinks and vegetable drinks. These ingredients may be used independently or in combination. The proportion of these additives is not very important, but it is generally selected from 0.01 to 0.1 parts by weight per 100 parts by weight of the composition of the present invention.
  • the food composition for preventing or improving inflammation according to the present invention may be used as a feed additive or feed.
  • the composition When used as a feed additive, the composition may be a high concentration of 20 to 90% or may be prepared in the form of powder or granules.
  • the feed additives are organic acids such as citric acid, humic acid, adipic acid, lactic acid, malic acid, or phosphates such as sodium phosphate, potassium phosphate, acid pyrophosphate, and polyphosphate (polyphosphate), polyphenol, catechin, alpha-tocopherol, rosemary Any one or more of natural antioxidants such as extract, vitamin C, green tea extract, licorice extract, chitosan, tannic acid, and phytic acid may be further included.
  • the composition When used as feed, the composition may be formulated in a conventional feed form, and may include a common feed ingredient.
  • Feed additives and feeds include grains such as crushed or crushed wheat, oats, barley, corn and rice; Vegetable protein feeds such as feeds based on rape, soybeans, and sunflowers; Animal protein feeds such as blood meal, meat meal, bone meal and fish meal; It may further include a dry component composed of sugar and dairy products, for example, various milk powders and whey powder, and may further include nutritional supplements, digestion and absorption enhancers, growth accelerators, and the like.
  • Feed additives may be administered to animals alone or may be administered in combination with other feed additives in an edible carrier.
  • the feed additives may be easily administered to animals as top dressings, directly mixed with animal feeds, or in an oral formulation separate from feed.
  • a pharmaceutically acceptable edible carrier as well known in the art.
  • Such edible carriers may be solid or liquid, such as corn starch, lactose, sucrose, soy flakes, peanut oil, olive oil, sesame oil and propylene glycol.
  • the feed additive may be a tablet, a capsule, a powder, a troche or a sugar-containing tablet, or a top dressing in a microdispersible form.
  • the feed additive may be a gelatin soft capsule, or a formulation of a syrup, suspension, emulsion, or solution.
  • the feed additive and feed may contain adjuvants, such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, solution accelerators, and the like.
  • the feed additive may be used by dipping, spraying, or mixing to add to animal feed.
  • the feed or feed additive of the present invention can be applied to a number of animal diets, including mammals, poultry and fish.
  • pigs, cows, sheep, goats, experimental rodents, and experimental rodents, as well as pets can be used, and as the poultry, chickens, turkeys, ducks, geese, pheasants, And it may be used for quail and the like, and may be used for trout as the fish, but is not limited thereto.
  • the feed or feed additive may be used for preventing or treating inflammation in pets.
  • the pets include, but are not limited to, dogs, cats, mice, and rabbits.
  • the present invention is a cosmetic composition having an anti-inflammatory effect comprising the above-described novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in a concentration of 0.001 to 10 ⁇ M.
  • a composition containing an anti-inflammatory active peptide with a concentration of less than 0.001 ⁇ M may have a weak anti-inflammatory effect, and if it has a concentration of more than 10 ⁇ M, the increase in the effect according to the concentration may not be proportional and may be inefficient. There is a problem that the stability of the product is not secured.
  • composition of the present invention when used as a cosmetic composition, it may additionally include ingredients commonly used in cosmetic compositions in addition to the novel peptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • ingredients commonly used in cosmetic compositions for example, it may include antioxidants, stabilizers, solubilizing agents, conventional adjuvants such as vitamins, pigments and perfumes, and carriers.
  • the cosmetic composition may be prepared in any formulation commonly prepared in the art, for example, solution, suspension, emulsion, paste, gel, cream, lotion, powder, soap, surfactant-containing cleansing, oil , Powder foundation, emulsion foundation, wax foundation, and spray may be formulated, but are not limited thereto. More specifically, it may be prepared in a formulation such as a nourishing cream, an astringent lotion, a soft lotion, a lotion, an essence, a nourishing gel or a massage cream.
  • the formulation of the cosmetic composition is a paste, cream or gel
  • a carrier component animal oil, vegetable oil, wax, paraffin, starch, gum tragacanth, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc, or zinc oxide, etc. Can be used.
  • the formulation of the cosmetic composition is a powder or spray
  • lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate, or polyamide powder may be used as a carrier component.
  • additional chlorofluorohydrocarbon, Propellants such as propane/butane or dimethyl ether.
  • a solvent, a solubilizing agent or an emulsifying agent is used as a carrier component, such as water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylglycol oil, glycerol aliphatic ester, polyethylene glycol or fatty acid ester of sorbitan.
  • the formulation of the cosmetic composition is a suspension
  • a liquid diluent such as water, ethanol or propylene glycol, an ethoxylated isostearyl alcohol, a suspending agent such as polyoxyethylene sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan ester, Crystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar or tragacanth, and the like may be used.
  • the formulation of the cosmetic composition is a surfactant containing cleansing, as a carrier component, aliphatic alcohol sulfate, aliphatic alcohol ether sulfate, sulfosuccinic acid monoester, isethionate, imidazolinium derivative, methyltaurate, sarcosinate, fatty acid Amide ether sulfates, alkylamidobetaines, aliphatic alcohols, fatty acid glycerides, fatty diethanolamides, vegetable oils, lanolin derivatives or ethoxylated glycerol fatty acid esters, and the like may be used.
  • the loading rate was calculated in the same manner as in Example 1 using Fmoc-Ala-OH, and it was found that the total amount was 0.87 mmol/g.
  • the loading rate was calculated in the same manner as in Example 1 using Fmoc-Glu(OtBu)-OH, and it was found that the total was 0.62 mmol/g.
  • the loading rate was calculated in the same manner as in Example 1 using Fmoc-Val-OH, and it was found that the total was 0.992 mmol/g.
  • the filtered solution is concentrated under reduced pressure to 1/2 of the volume of the filtrate.
  • the concentrate was added dropwise to the reaction part containing 300 ml of IPE (Isopropyl Ether) and stirred for 30 minutes.
  • the precipitated solid can be dehydrated to obtain a Crude solid.
  • Aib (alpa-Me-Ala) 50mmol loaded in the same manner as in Example 4 was injected with 20% piperidine/DMF 400ml, stirred for 10 minutes, and dehydrated. Repeat this process twice. Inject 450ml of DMF and stir for 10 minutes to dehydrate. Repeat this process twice. After injecting 450ml of MC, it is stirred for 10 minutes to dehydrate. Repeat this process 3 times. In the other reaction part, Fmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g, HOBt 13.52g, and DMF 900ml were stirred for 10 minutes to dissolve.
  • Example 100 After injecting 1 g of the Crude solid obtained in Example 100, 4 mL of IPA was injected. Add 0.62 mL of H 2 SO 4 and stir under reflux to confirm the completion of the reaction by HPLC. After cooling to room temperature and dehydration, 0.72 g of a Crude solid may be obtained. 0.5 g of the Crude solid was purified through Prep LC and then lyophilized to obtain 0.11 g of a final solid.
  • Example 100 After injecting 1 g of the Crude solid obtained in Example 100, 4 mL of IPA was injected. Add 0.62 mL of H 2 SO 4 and stir under reflux to confirm the completion of the reaction by HPLC. It can be cooled to room temperature and dehydrated to obtain 0.52 g of a Crude solid. 0.5 g of a Crude solid was purified through Prep LC and then lyophilized to obtain 0.08 g of a final solid.
  • Example 101 After injecting 1 g of the Crude solid obtained in Example 101, 4 mL of IPA was injected. Add 0.62 mL of H 2 SO 4 and stir under reflux to confirm the completion of the reaction by HPLC. After cooling to room temperature and dehydration, 0.59 g of a Crude solid may be obtained. 0.5 g of the Crude solid was purified through Prep LC and then lyophilized to obtain 0.14 g of a final solid.
  • Example 101 After injecting 1 g of the Crude solid obtained in Example 101, 4 mL of IPA was injected. Add 0.62 mL of H 2 SO 4 and stir under reflux to confirm the completion of the reaction by HPLC. After cooling to room temperature and dehydration, 0.64 g of a Crude solid may be obtained. 0.5 g of the Crude solid was purified through Prep LC and then lyophilized to obtain 0.12 g of a final solid.
  • Example 102 After injecting 1 g of the Crude solid obtained in Example 102, 4 mL of IPA was injected. Add 0.62 mL of H 2 SO 4 and stir under reflux to confirm the completion of the reaction by HPLC. It can be cooled to room temperature and dehydrated to obtain 0.39 g of a Crude solid. 0.3 g of a Crude solid was purified through Prep LC and then lyophilized to obtain 0.07 g of a final solid.
  • Example 102 After injecting 1 g of the Crude solid obtained in Example 102, 4 mL of IPA was injected. Add 0.62 mL of H 2 SO 4 and stir under reflux to confirm the completion of the reaction by HPLC. After cooling to room temperature and dehydration, 0.79 g of a Crude solid may be obtained. 0.5 g of the Crude solid was purified through Prep LC and then freeze-dried to obtain 0.20 g of a final solid.
  • Example 11 After injecting 1 g of the Crude solid obtained in Example 11, 4 mL of IPA was injected. Add 0.62 mL of H 2 SO 4 and stir under reflux to confirm the completion of the reaction by HPLC. After cooling to room temperature and dehydration, 0.81 g of a Crude solid may be obtained. 0.5 g of the Crude solid was purified through Prep LC and then lyophilized to obtain 0.10 g of a final solid.
  • Example 12 After injecting 1 g of the Crude solid obtained in Example 12, 4 mL of IPA was injected. Add 0.62 mL of H 2 SO 4 and stir under reflux to confirm the completion of the reaction by HPLC. After cooling to room temperature and dehydration, 0.69 g of Crude solid may be obtained. 0.5 g of the Crude solid was purified through Prep LC and then lyophilized to obtain 0.11 g of a final solid.
  • Example Initial content (%) 1 work content (%) 3 Work content (%) 7 Work content (%)
  • Example 10 98.76 NT 86.65 78.68 2
  • Example 11 98.96 91.37 81.21 64.19 3
  • Example 12 95.31 89.90 79.04 58.75 4
  • Example 13 98.51 98.39 98.04 97.64 5
  • Example 14 97.13 96.58 96.07 95.55 6
  • Example 15 91.84 91.06 81.63 70.56 7
  • Example 16 80.41 47.33 16.48 10.78 8
  • Example 18 82.99 53.91 36.72 13.41
  • Example 19 95.90 89.94 79.26 71.50 11
  • Example 20 99.35 98.77 99.69 99.66 12
  • Example 21 84.05 79.91 77.37 69.10 13
  • Anti-inflammatory efficacy was evaluated for a representative example of the above examples. Specifically, Examples 10, 32, 41, 55, 59 and 91, which are 5 representative examples of amino acid residues, Examples 11 and 30, which are 6 representative examples, of amino acid residues, Example 86, which is 7 representative examples, amino acid residues.
  • Examples 103 and 104 which are eight representative examples, have an anti-inflammatory effect, changes in the secretion amount of inflammatory cytokines were observed using Raw 264.7 cells, a cell line of macrophages (monocyte). It was confirmed by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).
  • the Examples were diluted to 10 nM, 100 nM, 1 ⁇ M, and 10 ⁇ M concentrations in Raw264.7 cells (Korean Cell Line Bank, 40071) and pretreated for 1 hour, followed by 1 ⁇ g/ml LPS (Sigma, L6529). The concentration was added to induce an inflammatory reaction. After 24 hours of induction, the cell culture supernatant was recovered and analyzed.
  • Enzyme-linked immunosorbent assay is Mouse IL-6 Quantikine ELISA Kit (R&D systems, M6000B), TNF-alpha Quantikine ELISA Kit (R&D systems, MTA00B), Mouse IL-1 beta/IL-1F2 Quantikine ELISA Kit (R&D systems, MLB00C) ) was used according to the manufacturer's manual.
  • Example 10 which is 5 mer, significantly reduced the IL-1 ⁇ level increased by LPS at 100 nM and 1 ⁇ ML concentration, and referring to FIG. 1C, 10 nM and 1 ⁇ M At the concentration of LPS significantly reduced the level of TNF ⁇ increased.
  • Example 32 which is 5 mer, significantly reduced IL-1 ⁇ levels increased by LPS at concentrations of 10 nM, 100 nM and 1 ⁇ M.
  • Example 41 which is 5 mer, significantly decreased the IL-1 ⁇ level and IL-6 level increased by LPS at concentrations of 100 nM and 1 ⁇ M.
  • Examples 55 and 59 which are 5 mer, significantly reduced the level of IL-1 ⁇ increased by LPS at 100 nM concentration.
  • Example 91 which is 5 mer, reduced the level of IL-1 ⁇ increased by LPS at all concentrations (10nM, 100nM, 1 ⁇ M, 10 ⁇ M), and IL-1 ⁇ increased by LPS at 1 ⁇ M concentration. Only 6 levels were significantly reduced.
  • Example 30 which is 6 mer, significantly reduced the level of IL-6 increased by LPS at 10 nM concentration.
  • Example 11 which is 6 mer, significantly reduced the level of TNF ⁇ increased by LPS at a concentration of 10 ⁇ M.
  • Example 86 which is 7 mer, significantly reduced the level of IL-1 ⁇ increased by LPS at concentrations of 10 nM, 1 ⁇ M, and 10 ⁇ M.
  • Example 103 which is 8 mer, significantly reduced the level of IL-1 ⁇ increased by LPS at a concentration of 1 ⁇ M
  • Example 104 which is 8 mer, significantly reduced the level of TNF ⁇ increased by LPS at a concentration of 10 nM.
  • Examples 10, 32, 41, 55, 59, 86, 91 and 103 which are representative examples of the present invention, showed significant anti-inflammatory effects by controlling the secretion of IL-1 ⁇ secreted from immune cells.
  • Examples 30, 32, 41, and 91 showed significant anti-inflammatory activity by controlling the secretion of IL-6, and Examples 10, 11, 59, and 104 respectively regulate the secretion of TNF ⁇ .

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Abstract

본 발명은 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

Description

신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
본 발명의 다양한 실시예는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 다양한 실시예는 항염증 활성을 갖는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
최근 경제 발전에 따른 의료기술의 발달 및 평균수명의 연장으로 고령자 비율이 계속하여 증가하고 있으며, 환경오염 및 스트레스 증가에 따른 면역계 이상으로 염증반응의 만성화가 진행되어 아토피, 천식 등의 만성 염증성 질환이 증가하고 있는 추세이다.
일반적으로 염증반응은 세균감염과 같은 외부자극이나 생체 내 대사산물과 같은 내부자극에 대한 생체조직의 방어기전으로 세포 내 다양한 염증조절인자들인 TNF-α, IL-1β, IL-6 등과 같은 여러 사이토카인(cytokine) 및 산화질소(nitric oxide, NO)가 생성되면서 발생한다. 또한, 내독소로 알려진 지질다당체(lipopolysaccharide, LPS)는 그람 음성균의 세포 외막에 존재하여, 대식세포 또는 단핵세포에서 세포내 전사요소인 NF-κB(nuclear facter-κB)의 활성화를 유도함으로써 염증성 사이토카인, iNOS(inducible nitric oxide synthase), COX-2(cyclooxygenase-2)의 유전자 발현을 유도하며 염증 매개물질을 생성한다.
따라서, 염증반응의 조절을 위해서는 iNOS, COX-2, 또는 NF-κB의 발현, 및 사이토카인과 산화질소의 분비를 조절하는 것이 핵심요소이며, 이와 같은 인자들의 활성을 조절하는 물질이 염증질환의 예방 및 치료제로서 주목받고 있다.
현재 항염의 목적으로 이용되고 있는 물질로는 비스테로이드 계통인 플루페나믹산(flufenamic acid), 이부프로펜(ibuprofen), 벤지다민(benzydamine), 인도메타신(indomethacin) 등; 스테로이드 계통으로 프레드니솔론(prednisolone), 덱사메타손(dexamethasone), 하이드로코티손(hydrocortisone), 베타메타손(betamethasone) 등이 있으나, 이들 물질은 독성이 강하며, 간 손상, 암, 뇌졸중과 같은 여러 심각한 부작용을 초래하여 사용시 제한이 따른다. 또한, 염증 원인 물질에 선택적으로 작용하지 못하여 심한 면역억제를 유발하는 문제가 생기는 경우도 있다. 이에 생체에 안전하고, 종래 의약품에 비해 장기간 섭취가 용이한 장점을 가지고 있는 천연물을 이용한 염증 치료제의 개발이 이루어지고 있으나, 천연물로부터 추출한 항염증 물질의 경우 효능을 나타내는 유효농도가 약하고, 농경지 등에서 재배하여야 하므로 생산비용이 많이 소요되는 등의 문제가 있다.
상기와 같은 문제점을 개선하기 위해 기존의 화학적 염증 치료제 또는 천연물을 이용한 염증 치료제의 대안으로 새로운 개념의 항염증제가 개발되고 있으며, 특히 항염증 활성을 가지는 펩타이드의 합성에 많은 연구가 이루어지고 있다.
이에 본 발명자들은 우수한 항염증 활성을 나타내는 물질에 대한 연구를 계속 진행하던 중, 아미노산 잔기 9 개만을 사용하여 경제적인 대량생산이 가능한 펩타이드를 개발하였으며, 상기 펩타이드는 세포독성을 나타내지 않으며, 우수한 항염증 활성을 나타냄을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 다양한 실시예에서는, 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 1로 표시된다.
[화학식 1]
A1-A2-A3-A4-A5
상기 화학식 1에서 A1 내지 A5는 하기 화학식 2로 표시되는 펩타이드 결합으로 연결되고,
A1은 치환되거나 비치환된 Proline 또는 Glutamine이고,
A2는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Aspartic acid이고,
A3은 치환되거나 비치환된 Glutamine 또는 Glycine이고,
A4는 치환되거나 비치환된 Aspartic acid 또는 Leucine이고,
A5는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Alanine이고,
A1 내지 A5 중 독립적으로 0 개 내지 2개가 치환되거나 비치환된 Glycine, Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic acid, Asparagine, Glutamine, Histidine, Lysine, 및 Arginine로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환될 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2020006594-appb-I000001
여기서, B는 수소이거나, A1 내지 A5 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화된다.
본 발명은 다양한 분야에 사용될 수 있는 다양한 구조의 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공할 수 있다.
본 발명의 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 아미노산 잔기 5 내지 8 개만을 가지기 때문에 경제적인 대량생산이 가능하다. 또한, 세포독성을 나타내지 않으며, 안정성이 우수하며 뛰어난 항염증 활성을 나타낸다.
도 1a, 1b 및 1c는 각각 LPS로 자극된 대식세포에서 실시예 10 처리에 따른 IL-1β, IL-6 및 TNFα의 발현량을 측정한 결과들이다.
도 2a, 2b 및 2c는 각각 LPS로 자극된 대식세포에서 실시예 32 처리에 따른 IL-1β, IL-6 및 TNFα의 발현량을 측정한 결과들이다.
도 3a, 3b 및 3c는 각각 LPS로 자극된 대식세포에서 실시예 41 처리에 따른 IL-1β, IL-6 및 TNFα의 발현량을 측정한 결과들이다.
도 4a, 4b 및 4c는 각각 LPS로 자극된 대식세포에서 실시예 55 처리에 따른 IL-1β, IL-6 및 TNFα의 발현량을 측정한 결과들이다.
도 5a, 5b 및 5c는 각각 LPS로 자극된 대식세포에서 실시예 59 처리에 따른 IL-1β, IL-6 및 TNFα의 발현량을 측정한 결과들이다.
도 6a, 6b 및 6c는 각각 LPS로 자극된 대식세포에서 실시예 91 처리에 따른 IL-1β, IL-6 및 TNFα의 발현량을 측정한 결과들이다.
도 7a, 7b 및 7c는 각각 LPS로 자극된 대식세포에서 실시예 30 처리에 따른 IL-1β, IL-6 및 TNFα의 발현량을 측정한 결과들이다.
도 8a, 8b 및 8c는 각각 LPS로 자극된 대식세포에서 실시예 11 처리에 따른 IL-1β, IL-6 및 TNFα의 발현량을 측정한 결과들이다.
도 9a, 9b 및 9c는 각각 LPS로 자극된 대식세포에서 실시예 86 처리에 따른 IL-1β, IL-6 및 TNFα의 발현량을 측정한 결과들이다.
도 10a, 10b 및 10c는 각각 LPS로 자극된 대식세포에서 실시예 103 처리에 따른 IL-1β, IL-6 및 TNFα의 발현량을 측정한 결과들이다.
도 11a, 11b 및 11c는 각각 LPS로 자극된 대식세포에서 실시예 104 처리에 따른 IL-1β, IL-6 및 TNFα의 발현량을 측정한 결과들이다.
이하, 본 명세서의 다양한 실시예들이 첨부된 도면을 참조하여 기재된다. 실시예 및 이에 사용된 용어들은 본 문서에 기재된 기술을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 해당 실시예의 다양한 변경, 균등물, 및/또는 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 1로 표시된다.
[화학식 1]
A1-A2-A3-A4-A5
상기 화학식 1에서 A1 내지 A5는 하기 화학식 2로 표시되는 펩타이드 결합으로 연결되고,
A1은 치환되거나 비치환된 Proline 또는 Glutamine이고,
A2는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Aspartic acid이고,
A3은 치환되거나 비치환된 Glutamine 또는 Glycine이고,
A4는 치환되거나 비치환된 Aspartic acid 또는 Leucine이고,
A5는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Alanine이고,
A1 내지 A5 중 독립적으로 0 개 내지 2 개가 치환되거나 비치환된 Glycine, Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic acid, Asparagine, Glutamine, Histidine, Lysine, 및 Arginine로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환될 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2020006594-appb-I000002
여기서, B는 수소이거나, A1 내지 A5 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 3으로 표시된다.
[화학식 3]
A1-A2-A3-A4-A5-A6
상기 화학식 3에서 A1 내지 A6는 하기 화학식 2로 표시되는 펩타이드 결합으로 연결되고,
A1은 치환되거나 비치환된 Proline 또는 Glutamine이고,
A2는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Aspartic acid이고,
A3은 치환되거나 비치환된 Glutamine 또는 Glycine이고,
A4는 치환되거나 비치환된 Aspartic acid 또는 Leucine이고,
A5는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Alanine이고,
A6은 치환되거나 비치환된 Leucine 또는 Glycine 이고,
A1 내지 A6 중 독립적으로 0 개 내지 2개가 치환되거나 비치환된 Glycine, Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic acid, Asparagine, Glutamine, Histidine, Lysine, 및 Arginine로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환될 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2020006594-appb-I000003
여기서, B는 수소이거나, A1 내지 A6 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 4로 표시된다.
[화학식 4]
A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7
상기 화학식 4에서 A1 내지 A7은 하기 화학식 2로 표시되는 펩타이드 결합으로 연결되고,
A1은 치환되거나 비치환된 Proline 또는 Glutamine이고,
A2는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Aspartic acid이고,
A3은 치환되거나 비치환된 Glutamine 또는 Glycine이고,
A4는 치환되거나 비치환된 Aspartic acid 또는 Leucine이고,
A5는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Alanine이고,
A6은 치환되거나 비치환된 Leucine 또는 Glycine 이고,
A7은 치환되거나 비치환된 Alanine 또는 Proline 이고,
A1 내지 A7 중 독립적으로 0 개 내지 3개가 치환되거나 비치환된 Glycine, Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic acid, Asparagine, Glutamine, Histidine, Lysine, 및 Arginine로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환될 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2020006594-appb-I000004
여기서, B는 수소이거나, A1 내지 A7 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 5로 표시된다.
[화학식 5]
A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8
상기 화학식 5에서 A1 내지 A8은 하기 화학식 2로 표시되는 펩타이드 결합으로 연결되고,
A1은 치환되거나 비치환된 Proline 또는 Glutamine이고,
A2는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Aspartic acid이고,
A3은 치환되거나 비치환된 Glutamine 또는 Glycine이고,
A4는 치환되거나 비치환된 Aspartic acid 또는 Leucine이고,
A5는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Alanine이고,
A6은 치환되거나 비치환된 Leucine 또는 Glycine 이고,
A7은 치환되거나 비치환된 Alanine 또는 Proline 이고,
A8은 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Lysine이고,
A1 내지 A8 중 독립적으로 0 개 내지 3개가 치환되거나 비치환된 Glycine, Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic acid, Asparagine, Glutamine, Histidine, Lysine, 및 Arginine로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환될 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2020006594-appb-I000005
여기서, B는 수소이거나, A1 내지 A8 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 6으로 표시된다.
[화학식 6]
Figure PCTKR2020006594-appb-I000006
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, -X2, -Rb, -O-, =O, -CH2Orb, 또는 -ORb이며, X2는 할로겐이고, Rb는 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, 치환 또는 비치환된 C5-12 아릴, 치환 또는 비치환된 C7-12 아릴알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이며,
R3 내지 R7 는 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이고,
B는 수소이거나, R5 내지 R6 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 7로 표시된다.
[화학식 7]
Figure PCTKR2020006594-appb-I000007
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, -X2, -Rb, -O-, =O, -CH2Orb, 또는 -ORb이며, X2는 할로겐이고, Rb는 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, 치환 또는 비치환된 C5-12 아릴, 치환 또는 비치환된 C7-12 아릴알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이며,
R3 내지 R6 는 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이고,
B는 수소이거나, R5 내지 R6, 및 R' 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화되고,
R'은 하기 화학식 8 내지 10 중 어느 하나로 표시된다.
[화학식 8]
Figure PCTKR2020006594-appb-I000008
[화학식 9]
Figure PCTKR2020006594-appb-I000009
[화학식 10]
Figure PCTKR2020006594-appb-I000010
여기서, R8 내지 R11는 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 11로 표시된다.
[화학식 11]
Figure PCTKR2020006594-appb-I000011
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, -X2, -Rb, -O-, =O, -CH2Orb, 또는 -ORb이며, X2는 할로겐이고, Rb는 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, 치환 또는 비치환된 C5-12 아릴, 치환 또는 비치환된 C7-12 아릴알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이며,
R3 R4, R6 및 R7 은 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 12로 표시된다.
[화학식 12]
Figure PCTKR2020006594-appb-I000012
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, -X2, -Rb, -O-, =O, -CH2Orb, 또는 -ORb이며, X2는 할로겐이고, Rb는 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, 치환 또는 비치환된 C5-12 아릴, 치환 또는 비치환된 C7-12 아릴알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이며,
R3, R4 및 R6 은 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이고,
R'은 하기 화학식 13 내지 15 중 어느 하나로 표시된다.
[화학식 13]
Figure PCTKR2020006594-appb-I000013
[화학식 14]
Figure PCTKR2020006594-appb-I000014
[화학식 15]
Figure PCTKR2020006594-appb-I000015
여기서, R8 내지 R11는 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys의 아미노산 서열에서 연속적이거나 비연속적으로 5 mer 내지 8 mer의 배열을 가지고,
상기 5 mer 내지 8 mer는 선형이거나, 적어도 일부가 고리화된다.
한편, 적어도 일부가 고리화되는 펩타이드는, Asu를 포함하는 펩타이드일 수 있다. 여기서, Asu는 Apartimide 또는 aminosuccinimide이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys의 아미노산 서열에서 연속적이거나 비연속적으로 5 mer 내지 8 mer의 배열을 가지고,
상기 5 mer 내지 8 mer는 선형이거나, 적어도 일부가 고리화되고,
상기 5 mer 내지 8 mer의 배열에서 적어도 어느 하나의 아미노산이 치환되거나 비치환된 Glycine, Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic acid, Asparagine, Glutamine, Histidine, Lysine, 및 Arginine로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환된 배열을 가진다.
한편, 적어도 일부가 고리화되는 펩타이드는, Asu를 포함하는 펩타이드일 수 있다. 여기서, Asu는 Apartimide 또는 aminosuccinimide이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 16으로 표시된다.
[화학식 16]
Figure PCTKR2020006594-appb-I000016
R3, R4, R6 및 R7은 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이고,
B는 수소이거나, Aspartic acid 및 R6 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 17로 표시된다.
[화학식 17]
Figure PCTKR2020006594-appb-I000017
R3, R4, 및 R6 은 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이고,
B는 수소이거나, Aspartic acid 및 R6 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화되고,
R'은 하기 화학식 8 내지 10 중 어느 하나로 표시된다.
[화학식 8]
Figure PCTKR2020006594-appb-I000018
[화학식 9]
Figure PCTKR2020006594-appb-I000019
[화학식 10]
Figure PCTKR2020006594-appb-I000020
여기서, R8 내지 R11는 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 17로 표시된다.
[화학식 17]
X1-X2-X3-X4-X5
상기 화학식 17에서,
X1은 Hyp, D Hyp, cis-4F-Pro, trans-4NH2-Pro, 4,4-difluoro-Pro, 4-methylene-Pro, 4,4-dimethyl Pro, 및 Pro 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X2는 Gly, Ala, Val, 및 Leu 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X3는 Gln 또는 D Gln이고,
X4는 Asp, Ala, isopropyl ester로 치환된 Asp, D Asp, Glu, Leu, 및 Asu 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X5는 Val, Leu, Ala, Gly, Aib, 및 isopropyl ester로 치환된 Gly로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 18로 표시된다.
[화학식 18]
X1-X2-X3-X4-X5-X6
상기 화학식 18에서,
X1은 Hyp, D Hyp, cis-4F-Pro, trans-4NH2-Pro, 4,4-difluoro-Pro, 4-methylene-Pro, 4,4-dimethyl Pro, 및 Pro 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X2는 Gly, Ala, Val, 및 Leu 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X3는 Gln 또는 D Gln이고,
X4는 Asp, Ala, isopropyl ester로 치환된 Asp, D Asp, Glu, Leu, Asu, Asn, His, 및 Aib 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X5는 Val, Leu, Ala, Gly, Aib, 및 isopropyl ester로 치환된 Gly로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X6는 Leu, D Leu, isopropyl ester로 치환된 Leu, 및 Val 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 19로 표시된다.
[화학식 19]
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7
상기 화학식 19에서,
X1은 Hyp, D Hyp, cis-4F-Pro, trans-4NH2-Pro, 4,4-difluoro-Pro, 4-methylene-Pro, 4,4-dimethyl Pro, 및 Pro 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X2는 Gly, Ala, Val, 및 Leu 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X3는 Gln 또는 D Gln이고,
X4는 Asp, Ala, isopropyl ester로 치환된 Asp, D Asp, Glu, Leu, Asu, Asn, His, 및 Aib 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X5는 Val, Leu, Ala, Gly, Aib, isopropyl ester로 치환된 Gly, tert Leu, Phenyl Gly 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X6는 Leu, D Leu, isopropyl ester로 치환된 Leu, 및 Val 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X7은 Ala, D Ala, 및 isopropyl ester로 치환된 Ala 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 20으로 표시된다.
[화학식 20]
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8
상기 화학식 20에서,
X1은 Hyp, D Hyp, cis-4F-Pro, trans-4NH2-Pro, 4,4-difluoro-Pro, 4-methylene-Pro, 4,4-dimethyl Pro, 및 Pro 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X2는 Gly, Ala, Val, 및 Leu 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X3는 Gln 또는 D Gln이고,
X4는 Asp, Ala, isopropyl ester로 치환된 Asp, D Asp, Glu, Leu, 및 Asu 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X5는 Val, Leu, Ala, Gly, Aib, 및 isopropyl ester로 치환된 Gly로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X6는 Leu, D Leu, isopropyl ester로 치환된 Leu, 및 Val 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X7은 Ala, D Ala, 및 isopropyl ester로 치환된 Ala 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X8은 Gly 이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 21로 표시된다.
[화학식 21]
X1-X2-X3-X4-X5-X6
상기 화학식 21에서,
X1은 Gln 또는 Gly
X2는 Leu, Gln, Asp, Glu, 및 Asu로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X3는 Gly, Asp, 및 Ala로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X4는 Leu 또는 Gly 이고,
X5는 Ala, Leu, 및 Pro로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X6은 Gly, Ala, 및 Lys 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 22로 표시된다.
[화학식 22]
X1- Gly-X3-X4- Gly-Pro-Lys
상기 화학식 22에서,
X1은 Asp, Leu, Hyp 및 Asu로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X3은 Leu 또는 Gln이고,
X4은 Ala 또는 Asp이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 23으로 표시된다.
[화학식 23]
Gln-X2-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
상기 화학식 23에서,
X2은 Asp, Leu, 및 Asu 중 적어도 어느 하나이다.
상기 화학식 17 내지 23에서, Hyp는 (2S,4R) Trans-4-hydroxy-L-proline이고, Gly는 Glycine이고, Gln은 Glutamine이고, Asp는 Aspartic acid이고, Leu는 Leucine이고, Ala는 Alanine이고, Pro는 Proline이고, Val은 Valine이고, Tert-Leu 는 L-α-tert-Butylglycine이고, Asu는 Apartimide 또는 aminosuccinimide이고, Lys는 Lysine이고, Isopropyl ester는 아미노산 말단기에 Isopropyl ester로 치환된 유도체이고, Aib는 2-aminoisobutyric acid이고, cis-4F-Pro는 Cis-4-fluoro-L-proline이고, trans-4NH2-Pro는 Trans-4-amino-L-proline이고, 4,4-difluoro-Pro는 4-difluoro-L-proline이고, 4-methylene-Pro는 4-methylene-L-proline이고, 4,4-dimethyl Pro는 4,4-Dimethyl-L-proline이고, D Hyp는 trans-4-Hydroxy-D-proline이고, D Gln는 D-Glutamine이고, D Asp는 D-Aspartic acid이고, D Leu는 D-Leucine이고, Asn는 Asparagine이고, His는 Histidine 이다.
본 발명의 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 아미노산 잔기 5 내지 8 개만을 가지기 때문에 경제적인 대량생산이 가능하다.
상술한 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 세포독성을 나타내지 않으며, 안정성이 우수하며 항염증 활성을 갖는다. 본 발명에서 사용되는 용어 “항염증”은 염증을 예방, 치료 또는 개선하는 것을 의미한다. 여기서, 상기 염증은 외부 감염원(박테리아, 곰팡이, 바이러스, 다양한 종류의 알레르기 유발 물질 등)에 의한 감염, 상처, 수술, 화상, 동상, 전기자극 또는 화학물질 등에 의하여 유발되는 질환을 말하며, 상기 질환으로는 피부염, 염증성 장질환, 위궤양, 대장염, 방광염, 비염, 편도염 또는 천식 등이 있으나, 이에 특별히 제한되지는 않는다.
본 발명은 상술한 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 염증 예방 또는 치료용 약학 조성물이다.
본 발명의 염증 예방 또는 치료용 약학 조성물에서 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 0.001 내지 10 μM의 농도로 포함될 수 있다. 0.001 μM 미만의 농도의 항염증 활성 펩타이드를 포함하는 조성물은 항염증 효과가 미약할 수 있고, 10 μM 초과하는 농도를 가질 경우 농도 증가에 따른 효과 증가가 비례적이지 않아 비효율적일 수 있으며, 제형상의 안정성이 확보되지 않는 문제가 있다.
본 발명의 염증 예방 또는 치료용 약학 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성 용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여 형태는 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다. 상기 염으로는 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 포름산 아세트산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 바에 따라 비경구 투여하거나 경구 투여할 수 있으며, 하루에 체중 1 ㎏당 0.1 내지 500 ㎎, 1 내지 100 ㎎의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 배설률, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 연고, 크림 등의 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액 등을 비롯하여 어떠한 형태로든 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 비경구, 경구 등의 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 조성물은, 심각한 독성 및 부작용이 없어 예방 목적으로 장기간 사용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명은 상술한 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 염증 예방 또는 개선용 식품 조성물이다.
본 발명의 염증 예방 또는 개선용 식품 조성물에서 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 0.001 내지 10 μM의 농도로 포함될 수 있다. 0.001 μM 미만의 농도의 항염증 활성 펩타이드를 포함하는 조성물은 항염증 효과가 미약할 수 있고, 10 μM 초과하는 농도를 가질 경우 농도 증가에 따른 효과 증가가 비례적이지 않아 비효율적일 수 있으며, 제형상의 안정성이 확보되지 않는 문제가 있다.
상기 염증 예방 또는 개선용 식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 식품은 본 발명의 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명의 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
본 발명의 음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 주스, 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명에 따른 염증 예방 또는 개선용 식품 조성물은 사료첨가제 또는 사료로서 이용될 수 있다.
사료 첨가제로서 이용될 경우, 상기 조성물은 20 내지 90% 고농축액이거나 분말 또는 과립 형태로 제조될 수 있다. 상기 사료첨가제는 구연산, 후말산, 아디픽산, 젖산, 사과산등의 유기산이나 인산 나트륨, 인산 칼륨, 산성 피로인산염, 폴리인산염(중합인산염) 등의 인산염이나, 폴리페놀, 카테킨, 알파-토코페롤, 로즈마리 추출물, 비타민 C, 녹차 추출물, 감초 추출물, 키토산, 탄닌산, 피틴산 등의 천연 항산화제 중 어느 하나 또는 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 사료로서 이용될 경우, 상기 조성물은 통상의 사료 형태로 제제화될 수 있으며, 통상의 사료성분을 함께 포함할 수 있다.
사료첨가제 및 사료는 곡물, 예를 들면 분쇄 또는 파쇄된 밀, 귀리, 보리, 옥수수 및 쌀; 식물성 단백질 사료, 예를 들면 평지, 콩, 및 해바라기를 주성분으로 하는 사료; 동물성 단백질 사료, 예를 들면 혈분, 육분, 골분 및 생선분; 당분 및 유제품, 예를 들면 각종 분유 및 유장 분말로 이루어지는 건조성분 등을 더 포함할 수 있으며, 이외에도 영양보충제, 소화 및 흡수향상제, 성장촉진제 등을 더 포함할 수 있다.
사료첨가제는 동물에게 단독으로 투여하거나 식용 담체 중에서 다른 사료첨가제와 조합하여 투여할 수도 있다. 또한, 상기 사료첨가제는 탑드레싱으로서 또는 이들을 동물사료에 직접 혼합하거나 또는 사료와 별도의 경구제형으로 용이하게 동물에게 투여할 수 있다. 상기 사료첨가제를 동물사료와 별도로 투여할 경우, 당해 기술분야에 잘 알려진 바와 같이 약제학적으로 허용가능한 식용 담체와 조합하여, 즉시 방출 또는 서방성 제형으로 제조할 수 있다. 이러한 식용 담체는 고체 또는 액체, 예를 들어 옥수수전분, 락토오스, 수크로오스, 콩플레이크, 땅콩유, 올리브유, 참깨유 및 프로필렌글리콜일 수 있다. 고체 담체가 사용될 경우, 사료첨가제는 정제, 캡슐제, 산제, 트로키제 또는 함당정제 또는 미분산성 형태의 탑 드레싱일 수 있다. 액체 담체가 사용될 경우, 사료첨가제는 젤라틴 연질 캡슐제, 또는 시럽제나 현탁액, 에멀젼제, 또는 용액제의 제형일 수 있다.
또한, 상기 사료첨가제 및 사료는 보조제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액촉진제 등을 함유할 수 있다. 상기 사료첨가제는 침주, 분무 또는 혼합하여 동물의 사료에 첨가하여 이용될 수 있다.
본 발명의 사료 또는 사료첨가제는 포유류, 가금 및 어류를 포함하는 다수의 동물식이에 적용할 수 있다.
상기 포유류로서 돼지, 소, 양, 염소, 실험용 설치동물, 및 실험용 설치동물뿐만 아니라, 애완동물(예: 개, 고양이) 등에게 사용할 수 있으며, 상기 가금류로서 닭, 칠면조, 오리, 거위, 꿩, 및 메추라기 등에도 사용할 수 있고, 상기 어류로서 송어 등에 이용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
한 구체예에서, 상기 사료 또는 사료첨가제는 애완동물의 염증 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다. 상기 애완동물로는 개, 고양이, 쥐, 토끼 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 상술한 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 항염증 효과를 가지는 화장료 조성물이다.
본 발명의 화장료 조성물에서 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 0.001 내지 10 μM의 농도로 포함될 수 있다. 0.001 μM 미만의 농도의 항염증 활성 펩타이드를 포함하는 조성물은 항염증 효과가 미약할 수 있고, 10 μM 초과하는 농도를 가질 경우 농도 증가에 따른 효과 증가가 비례적이지 않아 비효율적일 수 있으며, 제형상의 안정성이 확보되지 않는 문제가 있다.
본 발명의 조성물이 화장료 조성물로 사용되는 경우, 유효성분으로서 상술한 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 추가적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 항료와 같은 통상적인 보조제, 및 담체를 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 영양 크림, 수렴 화장수, 유연 화장수, 로션, 에센스, 영양젤 또는 마사지 크림 등의 제형으로 제조될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트검, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 가용화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라가칸트 등이 이용될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예: 펩타이드 제조
하기 표 1에 기재된 실시예 10 내지 125에 따른 펩타이드를 제조하였다.
No 실시예 Sequence
1 실시예 10 Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly
2 실시예 11 Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu
3 실시예 12 Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala
4 실시예 13 Hyp-Gly-Gln-Ala-Gly
5 실시예 14 Hyp-Gly-Gln-Ala-Gly-Leu-Ala
6 실시예 15 Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly
7 실시예 16 Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
8 실시예 17 Hyp-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly
9 실시예 18 Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
10 실시예 19 Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
11 실시예 20 Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
12 실시예 21 Hyp-Gly-Gln-Asp-Val
13 실시예 22 Hyp-Gly-Gln-Asp-Val-Leu
14 실시예 23 Hyp-Gly-Gln-Asp-Val-Leu-Ala
15 실시예 24 Hyp-Gly-Gln-Asp-Val-Leu-Ala-Gly
16 실시예 25 Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
17 실시예 26 Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
18 실시예 27 Hyp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
19 실시예 28 Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Pro-Lys
20 실시예 29 Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala
21 실시예 30 Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly
22 실시예 31 Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro
23 실시예 32 Hyp-Gly-Gln-Asp-Leu
24 실시예 33 Hyp-Gly-Gln-Asp-Ala
25 실시예 34 Hyp-Gly-Gln-Asp-Val-Leu
26 실시예 35 Hyp-Gly-Gln-Asp-Leu-Leu
27 실시예 36 Hyp-Gly-Gln-Asp-Ala-Leu
28 실시예 37 Hyp-Gly-Gln-Asp-Val-Leu-Ala
29 실시예 38 Hyp-Gly-Gln-Asp-Leu-Leu-Ala
30 실시예 39 Hyp-Gly-Gln-Asp-Ala-Leu-Ala
31 실시예 40 D Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly
32 실시예 41 cis-4F-Pro-Gly-Gln-Asp-Gly
33 실시예 42 trans-4NH2-Pro-Gly-Gln-Asp-Gly
34 실시예 43 4,4-difluoro-Pro-Gly-Gln-Asp-Gly
35 실시예 44 4-methylene-Pro-Gly-Gln-Asp-Gly
36 실시예 45 D Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu
37 실시예 46 cis-4F-Pro-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu
38 실시예 47 trans-4NH2-Pro-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu
39 실시예 48 4,4-difluoro-Pro-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu
40 실시예 49 4-methylene-Pro-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu
41 실시예 50 D Hyp -Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala
42 실시예 51 cis-4F Pro-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala
43 실시예 52 trans-4NH2-Pro-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala
44 실시예 53 4,4-difluoro-Pro-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala
45 실시예 54 4-methylene-Pro -Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala
46 실시예 55 4,4-dimethyl Pro -Gly-Gln-Asp-Gly
47 실시예 56 4,4-dimethyl Pro -Gly-Gln-Asp-Gly-Leu
48 실시예 57 4,4-dimethyl Pro -Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala
49 실시예 58 Hyp-Gly-D Gln-Asp-Gly
50 실시예 59 Hyp-Gly-Gln-D Asp-Gly
51 실시예 60 Hyp-Gly-D Gln-Asp-Gly-Leu
52 실시예 61 Hyp-Gly-Gln-D Asp-Gly-Leu
53 실시예 62 Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-D Leu
54 실시예 63 Hyp-Gly-D Gln-Asp-Gly-Leu-Ala
55 실시예 64 Hyp-Gly-Gln-D Asp-Gly-Leu-Ala
56 실시예 65 Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-D Leu-Ala
57 실시예 66 Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-D Ala
58 실시예 67 Hyp-Gly-Gln-Glu-Gly
59 실시예 68 Hyp-Gly-Gln-Glu-Gly-Leu
60 실시예 69 Hyp-Gly-Gln-Glu-Gly-Leu-Ala
61 실시예 70 Gln-Glu-Gly-Leu-Ala-Gly
62 실시예 71 Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Val
63 실시예 72 Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Val-Ala
64 실시예 73 Hyp-Ala-Gln-Asp-Gly
65 실시예 74 Hyp-Val-Gln-Asp-Gly
66 실시예 75 Hyp-Leu-Gln-Asp-Gly
67 실시예 76 Pro-Gly-Gln-Asp-Gly
68 실시예 77 Pro-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu
69 실시예 78 Pro-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala
70 실시예 79 Hyp-Gly-Gln-Asn-Gly-Leu-Ala
71 실시예 80 Hyp-Gly-Gln-His-Gly-Leu-Ala
72 실시예 81 Hyp-Gly-Gln-Asn-Gly-Leu
73 실시예 82 Hyp-Gly-Gln-His-Gly-Leu
74 실시예 83 Hyp-Gly-Gln-Asp-Aib-Leu-Ala
75 실시예 84 Hyp-Gly-Gln-Aib-Gly-Leu
76 실시예 85 Hyp-Gly-Gln-Asp-Aib
77 실시예 86 Hyp-Gly-Gln-Glu-Leu-Leu-Ala
78 실시예 87 Hyp-Gly-Gln-Glu-Val-Leu-Ala
79 실시예 88 Hyp-Gly-Gln-Glu-Leu-Leu
80 실시예 89 Hyp-Gly-Gln-Glu-Val-Leu
81 실시예 90 Hyp-Gly-Gln-Glu-Leu
82 실시예 91 Hyp-Gly-Gln-Glu-Val
83 실시예 92 Hyp-Gly-Gln-Glu-Aib-Leu-Ala
84 실시예 93 Hyp-Gly-Gln-Glu-tert Leu-Leu-Ala
85 실시예 94 Hyp-Gly-Gln-Glu-Phenyl Gly-Leu-Ala
86 실시예 95 Hyp-Gly-Gln-Leu-Val
87 실시예 96 Hyp-Gly-Gln-Leu-Leu-Leu-Ala
88 실시예 97 Hyp-Gly-Gln-Leu-Val-Leu-Ala
89 실시예 98 Hyp-Gly-Gln-Leu-Leu-Leu
90 실시예 99 Hyp-Gly-Gln-Leu-Val-Leu
91 실시예 100 Hyp-Gly-Gln-Asu-Gly
92 실시예 101 Hyp-Gly-Gln-Asu-Gly-Leu
93 실시예 102 Hyp-Gly-Gln-Asu-Gly-Leu-Ala
94 실시예 103 Hyp-Gly-Gln-Asu-Gly-Leu-Ala-Gly
95 실시예 104 Gln-Asu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
96 실시예 105 Asu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
97 실시예 106 Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly(isopropyl ester)
98 실시예 107 Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu(isopropyl ester)
99 실시예 108 Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala(isopropyl ester)
100 실시예 109 Hyp-Gly-Gln-Asu-Gly(isopropyl ester)
101 실시예 110 Hyp-Gly-Gln-Asp(isopropyl ester)-Gly(isopropyl ester)
102 실시예 111 Hyp-Gly-Gln-Asu-Gly-Leu(isopropyl ester)
103 실시예 112 Hyp-Gly-Gln-Asp(isopropyl ester)-Gly-Leu(isopropyl ester)
104 실시예 113 Hyp-Gly-Gln-Asu-Gly-Leu-Ala(isopropyl ester)
105 실시예 114 Hyp-Gly-Gln-Asp(isopropyl ester)-Gly-Leu-Ala(isopropyl ester)
106 실시예 115 Hyp-Gly-Gln-Asp(isopropyl ester)-Gly
107 실시예 116 Hyp-Gly-Gln-Asp(isopropyl ester)-Gly-Leu
108 실시예 117 Hyp-Gly-Gln-Asp(isopropyl ester)-Gly-Leu-Ala
109 실시예 118 Gln-Asu-Gly-Leu-Ala-Gly
114 실시예 119 Hyp-Gly-Gln-Ala-Val
115 실시예 120 Hyp-Gly-Gln-Ala-Leu
116 실시예 121 Hyp-Gly-Gln-Leu-Leu
117 실시예 122 Hyp-Gly-Gln-Ala-Gly-Leu
118 실시예 123 Hyp-Gly-Gln-Ala-Leu-Leu
119 실시예 124 Hyp-Gly-Gln-Ala-Val-Leu
120 실시예 125 Hyp-Gly-Gln-D Asp-Leu
(1) 실시예 1 ( Trityl resin - Lys ( Boc ) 단계)
2-Chlorotrityl resin 150g에 디클로로메탄 (이하, MC) 2.2L 주입하여 1시간 교반한 후 탈수한다. 다른 반응부에 Fmoc-Lys(Boc)-OH 205.22g 과 MC 1.8L, N,N-디이소프로필에틸아민(이하, DIEA) 153ml 주입하여 10분 교반하여 용해한 후 resin이 들어있는 반응부에 주입하여 상온에서 4시간 교반한다. 교반 후 탈수한다. 탈수된 고체에 MC 1.8L를 주입하여 10분 교반 후 탈수하며 이 과정을 2번 반복한다. MC 1530ml, MeOH 180ml, DIEA 90ml 용해액을 주입하여 30분 교반 후 탈수하며 이 과정을 2번 반복한다. 15시간 질소건조한 후 건조된 고체를 25 ℃, 15시간 진공건조를 하여 최종 고체 267g을 수득한다. 로딩률을 계산하여 0.82mmol/g 임을 알 수 있었다.
(2) 실시예 2 (Trityl resin - Pro 단계)
Fmoc-Pro-OH을 이용하여 실시예 1과 같은방법으로 로딩률을 계산하여 총 0.61mmol/g 임을 알 수 있었다.
(3)실시예 3 (Trityl resin - Gly 단계)
Fmoc-Gly-OH을 이용하여 실시예 1과 같은방법으로 로딩률을 계산하여 총 0.96mmol/g 임을 알 수 있었다.
(4)실시예 4 (Trityl resin - Ala 단계)
Fmoc-Ala-OH을 이용하여 실시예1과 같은방법으로 로딩률을 계산하여 총 0.87mmol/g 임을 알 수 있었다.
(5) 실시예 5 (Trityl resin - Leu 단계)
Fmoc-Leu-OH을 이용하여 실시예1과 같은방법으로 로딩률을 계산하여 총 0.97mmol/g 임을 알 수 있었다.
(6) 실시예 6 (Trityl resin - Asp(OtBu) 단계)
Fmoc-Asp(OtBu)-OH을 이용하여 실시예1과 같은방법으로 로딩률을 계산하여 총 0.94mmol/g 임을 알 수 있었다.
(7) 실시예 7 (Trityl resin - Glu(OtBu) 단계)
Fmoc-Glu(OtBu)-OH을 이용하여 실시예1과 같은방법으로 로딩률을 계산하여 총 0.62mmol/g 임을 알 수 있었다.
(8) 실시예 8 (Trityl resin - Val 단계)
Fmoc-Val-OH을 이용하여 실시예1과 같은방법으로 로딩률을 계산하여 총 0.992mmol/g 임을 알 수 있었다.
(9) 실시예 9 (Cleavage 단계)
합성이 완료된 트리틸기가 도입된 수지에 목적하는 아미노산배열이 결합된 화합물에 20% piperidie/DMF(dimethylformamide) 99ml 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 99ml 주입하여 10분교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 99ml를 주입 후 10분교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 MC 30ml, TFA(trifluoroacetic acid) 70ml, H2O 1ml 를 주입하여 용해 후 반응부에 주입한다. 4시간 상온교반하여 여과한다. 여과된 액을 여과액 부피 기준 1/2로 감압농축을 진행한다. 농축액을 IPE(Isopropyl Ether) 300ml가 들어있는 반응부에 역적가하여 30분 교반한다. 석출된 고체를 탈수하여 Crude 고체를 수득할 수 있다.
(10) 실시예 10
실시예 3과 같은 방법으로 로딩된 Glycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Asp(OtBu)-OH 41.15g, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (이하, HOBt) 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Gly 반응부에 주입한 후 diisopropyl carbodiimide (이하, DIC) 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 16.7g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.8g을 수득하였다.
(11) 실시예 11
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leucine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 29.7g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 21.1g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g 을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.1g 을 수득하였다.
(12) 실시예 12
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alalnine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.3g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 24.4g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.0g을 수득하였다.
(13) 실시예 13
실시예 3와 같은 방법으로 로딩된 Glycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Ala-OH 31.1g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Gly 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 24.4g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.6g을 수득하였다.
(14) 실시예 14
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 31.1g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 20.2g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.9g을 수득하였다.
(15) 실시예 15
실시예 3와 같은 방법으로 로딩된 Glycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Ala-OH 31.13g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Gly 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 27.5g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.1g을 수득하였다.
(16) 실시예 16
실시예 1과 같은 방법으로 로딩된 Lycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Pro-OH 33.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Lys 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 28.3g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.2g을 수득하였다.
(17) 실시예 17
실시예 3과 같은 방법으로 로딩된 Glycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Ala-OH 31.13g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Gly 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 23.1g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.0g을 수득하였다.
(18) 실시예 18
실시예 1과 같은 방법으로 로딩된 Lycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Pro-OH 33.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Lys 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 26.4g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.9g을 수득하였다.
(19) 실시예 19
실시예 1과 같은 방법으로 로딩된 Lycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Pro-OH 33.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Lys 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 21.37g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.2g을 수득하였다.
(20) 실시예 20
실시예 1과 같은 방법으로 로딩된 Lycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Pro-OH 33.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Lys 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 23.25g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.8g을 수득하였다.
(21) 실시예 21
실시예 1과 같은 방법으로 로딩된 Valine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Val 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 23.25g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.8g을 수득하였다.
(22) 실시예 22
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leucine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Val-OH 33.93g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 20.76g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.4g을 수득하였다.
(23) 실시예 23
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 20.76g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.8g을 수득하였다.
(24) 실시예 24
실시예 3과 같은 방법으로 로딩된 Glycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Ala-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Gly 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 30.26g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.9g을 수득하였다.
(25) 실시예 25
실시예 1과 같은 방법으로 로딩된 Lysine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Pro-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Lys 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 16.16g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.7g을 수득하였다.
(26) 실시예 26
실시예 1와 같은 방법으로 로딩된 Lysine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Pro-OH 33.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl- Lys 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 18.63g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 3.0g을 수득하였다.
(27) 실시예 27
실시예 1와 같은 방법으로 로딩된 Lysine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Pro-OH 33.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Lys 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 18.63g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 3.0g을 수득하였다.
(28) 실시예 28
실시예 1와 같은 방법으로 로딩된 Lysine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Pro-OH 33.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Lys 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 21.35g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.7g을 수득하였다.
(29) 실시예 29
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 20.80g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 3.3g을 수득하였다.
(30) 실시예 30
실시예 3과 같은 방법으로 로딩된 Glycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Ala-OH 31.13g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Gly 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 19.28g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.9g을 수득하였다.
(31) 실시예 31
실시예 2와 같은 방법으로 로딩된 Proline 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 29.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Pro 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 18.87g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.4g을 수득하였다.
(32) 실시예 32
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leucine 50mmol 을 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 20.30g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.0g을 수득하였다.
(33) 실시예 33
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 17.10g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.5g을 수득하였다.
(34) 실시예 34
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leucine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Val-OH 33.93g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 20.62g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.1g을 수득하였다.
(35) 실시예 35
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leucine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 22.48g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.0g을 수득하였다.
(36) 실시예 36
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leucine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Ala-OH 31.13g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 22.12g을 수득할 수 있다. 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.1g을 수득하였다.
(37) 실시예 37
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 22.32g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.9g을 수득하였다.
(38) 실시예 38
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 24.80g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.1g을 수득하였다.
(39) 실시예 39
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 24.50g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.7g을 수득하였다.
(40) 실시예 40
실시예 3과 같은 방법으로 로딩된 Glycine 50mmol 을 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Gly 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 15.26g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.4g을 수득하였다.
(41) 실시예 41
실시예 3과 같은 방법으로 로딩된 Glycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Gly 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 15.91g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.5g을 수득하였다.
(42) 실시예 42
실시예 3과 같은 방법으로 로딩된 Glycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Gly 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 19.82g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.6g을 수득하였다.
(43) 실시예 43
실시예 3과 같은 방법으로 로딩된 Glycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Gly 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 17.90g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 0.9g을 수득하였다.
(44) 실시예 44
실시예 3과 같은 방법으로 로딩된 Glycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Gly 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 14.32g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.7g을 수득하였다.
(45) 실시예 45
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leucine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 29.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 18.62g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.2g을 수득하였다.
(46) 실시예 46
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leucine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 29.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 20.00g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.5g을 수득하였다.
(47) 실시예 47
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leucine 50mmol 을 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 29.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 17.81g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.2g을 수득하였다.
(48) 실시예 48
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leucine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 29.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 17.81g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.2g을 수득하였다.
(49) 실시예 49
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leucine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 29.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 21.54g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.4g을 수득하였다.
(50) 실시예 50
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 18.23g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.6g을 수득하였다.
(51) 실시예 51
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 9.14g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.5g을 수득하였다.
(52) 실시예 52
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 17.23g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.5g을 수득하였다.
(53) 실시예 53
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 10.56g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 0.9g을 수득하였다.
(54) 실시예 54
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 13.94g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.2g을 수득하였다.
(55) 실시예 55
실시예 3과 같은 방법으로 로딩된 Glycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Asp(OtBu)-OH 41.15g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Gly 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 17.29g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.8g을 수득하였다.
(56) 실시예 56
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leucine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 29.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 18.69g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.1g을 수득하였다.
(57) 실시예 57
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 21.09g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.1g을 수득하였다.
(58) 실시예 58
실시예 3과 같은 방법으로 로딩된 Glycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Asp(OtBu)-OH 41.15g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Gly 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 15.67g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.3g을 수득하였다.
(59) 실시예 59
실시예 3과 같은 방법으로 로딩된 Glycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-D Asp(OtBu)-OH 41.15g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Gly 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 17.21g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.2g을 수득하였다.
(60) 실시예 60
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leucine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 29.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 20.48g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.9g을 수득하였다.
(61) 실시예 61
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leucine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 29.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 21.32g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.6g을 수득하였다.
(62) 실시예 62
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 D Leucine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 29.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-D Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 24.76g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.9g을 수득하였다.
(63) 실시예 63
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 29.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 23.68g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.6g을 수득하였다.
(64) 실시예 64
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 29.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 24.15g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.7g을 수득하였다.
(65) 실시예 65
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-D Leu-OH 29.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 26.98g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.7g을 수득하였다.
(66) 실시예 66
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 D Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 29.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-D Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 22.78g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.9g을 수득하였다.
(67) 실시예 67
실시예 3과 같은 방법으로 로딩된 Glycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Glu(OtBu)-OH 42.54g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Gly 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 17.18g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.6g을 수득하였다.
(68) 실시예 68
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leucine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 29.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 19.11g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.8g을 수득하였다.
(69) 실시예 69
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 20.40g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.2g을 수득하였다.
(70) 실시예 70
실시예 3과 같은 방법으로 로딩된 Glycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Ala-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Gly 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 17.78g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 3.1g을 수득하였다.
(71) 실시예 71
실시예 8과 같은 방법으로 로딩된 Valine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 29.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Val 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 15.24g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.1g을 수득하였다.
(72) 실시예 72
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Val-OH 33.93g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 22.23g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 0.8g을 수득하였다.
(73) 실시예 73
실시예 3과 같은 방법으로 로딩된 Glycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Gly 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 18.04g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.6g을 수득하였다.
(74) 실시예 74
실시예 3과 같은 방법으로 로딩된 Glycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Gly 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 18.17g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.1g을 수득하였다.
(75) 실시예 75
실시예 3과 같은 방법으로 로딩된 Glycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Gly 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 16.94g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.6g을 수득하였다.
(76) 실시예 76
실시예 3과 같은 방법으로 로딩된 Glycine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Gly 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 16.87g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.1g을 수득하였다.
(77) 실시예 77
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leucine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 29.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 19.35g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.8g을 수득하였다.
(78) 실시예 78
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 19.90g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.2g을 수득하였다.
(79) 실시예 79
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 14.37g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.8g을 수득하였다.
(80) 실시예 80
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 21.38g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.3g을 수득하였다.
(81) 실시예 81
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leucine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 29.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 23.27g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.7g을 수득하였다.
(82) 실시예 82
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leucine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 29.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 20.64g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.3g을 수득하였다.
(83) 실시예 83
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 450ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 14.68g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 0.5g을 수득하였다.
(84) 실시예 84
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leucine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 29.73g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 14.68g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.0g을 수득하였다.
(85) 실시예 85
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Aib(alpa-Me-Ala) 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Aib 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 8.96g을 수득할 수 있다. Crude 고체 1.5g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 0.3g을 수득하였다.
(86) 실시예 86
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 15.41g을 수득할 수 있다. Crude 고체 5g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.42g을 수득하였다.
(87) 실시예 87
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Alanine 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 17.53g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 0.53g을 수득하였다.
(88) 실시예 88
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leu 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 20.76g을 수득할 수 있다. Crude 고체 5g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.3g을 수득하였다.
(89) 실시예 89
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leu 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Val-OH 33.93g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 18.81g을 수득할 수 있다. Crude 고체 5g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.6g을 수득하였다.
(90) 실시예 90
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leu 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Glu(OtBu)-OH 42.54g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 18.66g을 수득할 수 있다. Crude 고체 5g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.6g을 수득하였다.
(91) 실시예 91
실시예 8과 같은 방법으로 로딩된 Val 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Glu(OtBu)-OH 42.54g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Val 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 19.74g을 수득할 수 있다. Crude 고체 5g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 0.4g을 수득하였다.
(92) 실시예 92
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Ala 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 22.48g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 0.11g을 수득하였다.
(93) 실시예 93
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Ala 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 20.35g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 0.65g을 수득하였다.
(94) 실시예 94
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Ala 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 23.91g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 0.67g을 수득하였다
(95) 실시예 95
실시예 8과 같은 방법으로 로딩된 Val 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Val 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 15.41g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.17g을 수득하였다.
(96) 실시예 96
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Ala 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 22.60g을 수득할 수 있다. Crude 고체 5g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.27g을 수득하였다.
(97) 실시예 97
실시예 4와 같은 방법으로 로딩된 Ala 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 35.34g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Ala 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 19.39g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.08g을 수득하였다.
(98) 실시예 98
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leu 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH (35.34g), HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 20.26g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.46g을 수득하였다.
(99) 실시예 99
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leu 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Val-OH 33.93g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 20.76g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.13g을 수득하였다.
(100) 실시예 100
실시예 10에서 얻어진 Crude 고체 5g을 주입한 뒤, Toluene 240mL를 주입한다. 반응부를 110 ℃로 승온하여 24시간 동안 반응을 진행 시킨다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각하여 고체를 탈수하여 4.4g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 1.15g을 수득하였다.
(101) 실시예 101
실시예 11에서 얻어진 Crude 고체 4g을 주입한 뒤, Toluene 192mL를 주입한다. 반응부를 110 ℃로 승온하여 24시간 동안 반응을 진행 시킨다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각하여 고체를 탈수하여 3.7g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 0.86g을 수득하였다.
(102) 실시예 102
실시예 12에서 얻어진 Crude 고체 5g을 주입한 뒤, Toluene 240mL를 주입한다. 반응부를 110 ℃로 승온하여 24시간 동안 반응을 진행 시킨다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각하여 고체를 탈수하여 3.9g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 1.15g을 수득하였다.
(103) 실시예 103
실시예 15에서 얻어진 Crude 고체 4g을 주입한 뒤, Toluene 192mL를 주입한다. 반응부를 110 ℃로 승온하여 24시간 동안 반응을 진행 시킨다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각하여 고체를 탈수하여 3.7g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3.5g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 1.41g을 수득하였다.
(104) 실시예 104
실시예 16에서 얻어진 Crude 고체 5g을 주입한 뒤, Toluene 240mL를 주입한다. 반응부를 110 ℃로 승온하여 24시간 동안 반응을 진행 시킨다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각하여 고체를 탈수하여 4.9g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 2.14g을 수득하였다.
(105) 실시예 105
실시예 19에서 얻어진 Crude 고체 4g을 주입한 뒤, Toluene 192mL를 주입한다. 반응부를 110 ℃로 승온하여 24시간 동안 반응을 진행 시킨다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각하여 고체를 탈수하여 3.7g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3.5g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 1.49g을 수득하였다.
(106) 실시예 106
실시예 10에서 얻어진 Crude 고체 1g을 주입한 뒤, IPA (Isopropyl Alcohol) 4mL를 주입한다. H2SO4 0.62mL를 넣고 환류교반하여 HPLC로 반응종결을 확인한다. 상온으로 냉각하여 탈수하여 Crude 고체 0.95g을 수득할 수 있다. Crude 고체 0.5g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 0.14g을 수득하였다.
(107) 실시예 107
실시예 11에서 얻어진 Crude 고체 3g을 주입한 뒤, IPA 12mL를 주입한다. H2SO4 1.86mL를 넣고 환류교반하여 HPLC로 반응종결을 확인한다. 상온으로 냉각하여 탈수하여 Crude 고체 2.1g을 수득할 수 있다. Crude 고체 2g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 0.57g을 수득하였다.
(108) 실시예 108
실시예 12에서 얻어진 Crude 고체 4g을 주입한 뒤, IPA 16mL를 주입한다. H2SO4 2.48mL를 넣고 환류교반하여 HPLC로 반응종결을 확인한다. 상온으로 냉각하여 탈수하여 Crude 고체 3.0g을 수득할 수 있다. Crude 고체 2g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 0.62g을 수득하였다.
(109) 실시예 109
실시예 100에서 얻어진 Crude 고체 1g을 주입한 뒤, IPA 4mL를 주입한다. H2SO4 0.62mL를 넣고 환류교반하여 HPLC로 반응종결을 확인한다. 상온으로 냉각하여 탈수하여 Crude 고체 0.72g을 수득할 수 있다. Crude 고체 0.5g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 0.11g을 수득하였다.
(110) 실시예 110
실시예 100에서 얻어진 Crude 고체 1g을 주입한 뒤, IPA 4mL를 주입한다. H2SO4 0.62mL를 넣고 환류교반하여 HPLC로 반응종결을 확인한다. 상온으로 냉각하여 탈수하여 Crude 고체 0.52g을 수득할 수 있다. Crude 고체 0.5g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 0.08g을 수득하였다.
(111) 실시예 111
실시예 101에서 얻어진 Crude 고체 1g을 주입한 뒤, IPA 4mL를 주입한다. H2SO4 0.62mL를 넣고 환류교반하여 HPLC로 반응종결을 확인한다. 상온으로 냉각하여 탈수하여 Crude 고체 0.59g을 수득할 수 있다. Crude 고체 0.5g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 0.14g을 수득하였다.
(112) 실시예 112
실시예 101에서 얻어진 Crude 고체 1g을 주입한 뒤, IPA 4mL를 주입한다. H2SO4 0.62mL를 넣고 환류교반하여 HPLC로 반응종결을 확인한다. 상온으로 냉각하여 탈수하여 Crude 고체 0.64g을 수득할 수 있다. Crude 고체 0.5g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 0.12g을 수득하였다.
(113) 실시예 113
실시예 102에서 얻어진 Crude 고체 1g을 주입한 뒤, IPA 4mL를 주입한다. H2SO4 0.62mL를 넣고 환류교반하여 HPLC로 반응종결을 확인한다. 상온으로 냉각하여 탈수하여 Crude 고체 0.39g을 수득할 수 있다. Crude 고체 0.3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 0.07g을 수득하였다.
(114) 실시예 114
실시예 102에서 얻어진 Crude 고체 1g을 주입한 뒤, IPA 4mL를 주입한다. H2SO4 0.62mL를 넣고 환류교반하여 HPLC로 반응종결을 확인한다. 상온으로 냉각하여 탈수하여 Crude 고체 0.79g을 수득할 수 있다. Crude 고체 0.5g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 0.20g을 수득하였다.
(115) 실시예 115
실시예 10에서 얻어진 Crude 고체 1g을 주입한 뒤, IPA 4mL를 주입한다. H2SO4 0.62mL를 넣고 환류교반하여 HPLC로 반응종결을 확인한다. 상온으로 냉각하여 탈수하여 Crude 고체 0.48g을 수득할 수 있다. Crude 고체 0.3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 0.08g을 수득하였다.
(116) 실시예 116
실시예 11에서 얻어진 Crude 고체 1g을 주입한 뒤, IPA 4mL를 주입한다. H2SO4 0.62mL를 넣고 환류교반하여 HPLC로 반응종결을 확인한다. 상온으로 냉각하여 탈수하여 Crude 고체 0.81g을 수득할 수 있다. Crude 고체 0.5g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 0.10g을 수득하였다.
(117) 실시예 117
실시예 12에서 얻어진 Crude 고체 1g을 주입한 뒤, IPA 4mL를 주입한다. H2SO4 0.62mL를 넣고 환류교반하여 HPLC로 반응종결을 확인한다. 상온으로 냉각하여 탈수하여 Crude 고체 0.69g을 수득할 수 있다. Crude 고체 0.5g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 0.11g을 수득하였다.
(118) 실시예 118
실시예 30에서 얻어진 Crude 고체 1g을 주입한 뒤, IPA 4mL를 주입한다. H2SO4 (0.62mL)를 넣고 환류교반하여 HPLC로 반응종결을 확인한다. 상온으로 냉각하여 탈수하여 Crude 고체 0.48g을 수득할 수 있다. Crude 고체 0.4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 0.27g을 수득하였다.
(119) 실시예 119
실시예 8과 같은 방법으로 로딩된 Val 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Ala-OH 31.13g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Val 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 11.94g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.07g을 수득하였다.
(120) 실시예 120
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leu 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Ala-OH 31.13g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 13.57g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.44g을 수득하였다.
(121) 실시예 121
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leu 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 31.13g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 12.91g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 0.89g을 수득하였다.
(122) 실시예 122
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leu 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH (29.73g), HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 11.82g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.26g을 수득하였다.
(123) 실시예 123
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leu 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Leu-OH 31.13g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 12.44g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.08g을 수득하였다.
(124) 실시예 124
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leu 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Val-OH 33.93g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 10.47g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 1.20g을 수득하였다.
(125) 실시예 125
실시예 5와 같은 방법으로 로딩된 Leu 50mmol에 20% piperidine/DMF 400ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 450ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 450ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-D Asp(OtBu)-OH 41.15g, HOBt 13.52g, DMF 900ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Trityl-Leu 반응부에 주입한 후 DIC 31.32ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 9)를 진행하여 Crude 고체 8.41g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조 하여 최종고체 2.06g을 수득하였다.
실험예 1: 용해 안정성 평가
상기 실시예 10 내지 125의 펩타이드 각각에 대해 농도 1mg/1ml 용해상태로 보관 조건 40 ℃, RH 75 % 로 7 일 동안 보관 시 함량 변화를 확인하였다. 그 결과는 하기 표 2와 같다.
No. 실시예 Initial함량 (%) 1 일함량 (%) 3 일함량 (%) 7 일함량 (%)
1 실시예 10 98.76 NT 86.65 78.68
2 실시예 11 98.96 91.37 81.21 64.19
3 실시예 12 95.31 89.90 79.04 58.75
4 실시예 13 98.51 98.39 98.04 97.64
5 실시예 14 97.13 96.58 96.07 95.55
6 실시예 15 91.84 91.06 81.63 70.56
7 실시예 16 80.41 47.33 16.48 10.78
8 실시예 17 96.55 96.53 96.69 96.27
9 실시예 18 82.99 53.91 36.72 13.41
10 실시예 19 95.90 89.94 79.26 71.50
11 실시예 20 99.35 98.77 99.69 99.66
12 실시예 21 84.05 79.91 77.37 69.10
13 실시예 22 88.14 85.47 83.10 82.67
14 실시예 23 96.40 95.25 94.22 90.56
15 실시예 24 96.57 96.14 95.71 95.13
16 실시예 25 89.14 85.76 81.09 77.40
17 실시예 26 92.17 89.41 87.99 85.43
18 실시예 27 98.24 98.16 98.15 98.16
19 실시예 28 99.14 98.50 97.37 96.19
20 실시예 29 95.19 93.74 92.16 90.82
21 실시예 30 96.44 95.61 94.27 91.57
22 실시예 31 91.42 85.08 78.24 60.99
23 실시예 32 98.05 96.81 93.57 90.50
24 실시예 33 99.46 96.68 89.94 86.76
25 실시예 34 97.18 97.05 95.50 91.59
26 실시예 35 98.51 97.50 95.78 93.68
27 실시예 36 95.40 94.13 90.58 85.95
28 실시예 37 98.59 98.64 97.76 93.55
29 실시예 38 97.06 92.19 88.19 85.93
30 실시예 39 93.03 91.76 88.16 85.50
31 실시예 40 89.95 81.96 70.04 51.11
32 실시예 41 96.95 93.20 91.07 85.34
33 실시예 42 71.84 65.09 52.07 37.87
34 실시예 43 99.47 86.75 65.09 48.43
35 실시예 44 99.11 89.07 78.54 56.03
36 실시예 45 94.45 86.74 69.07 56.03
37 실시예 46 93.29 87.32 81.37 62.32
38 실시예 47 94.90 84.03 75.02 51.42
39 실시예 48 92.71 84.40 76.53 53.82
40 실시예 49 94.35 86.53 79.49 60.01
41 실시예 50 96.67 89.44 80.15 56.11
42 실시예 51 92.07 83.35 72.55 49.31
43 실시예 52 96.55 86.35 74.65 54.51
44 실시예 53 94.88 87.14 76.02 62.88
45 실시예 54 95.42 83.66 73.59 62.48
46 실시예 55 97.82 94.34 90.29 81.00
47 실시예 56 90.94 84.52 79.98 51.41
48 실시예 57 91.95 75.20 71.82 53.88
49 실시예 58 98.03 98.01 97.85 97.56
50 실시예 59 98.78 98.78 98.76 98.75
51 실시예 60 97.21 92.72 88.92 58.84
52 실시예 61 92.80 87.65 83.70 56.36
53 실시예 62 97.24 92.60 84.99 70.41
54 실시예 63 94.37 88.74 81.41 64.20
55 실시예 64 96.19 91.62 86.18 48.37
56 실시예 65 95.64 92.97 86.96 75.40
57 실시예 66 96.42 89.15 79.64 60.49
58 실시예 67 98.36 99.14 98.75 98.07
59 실시예 68 98.71 98.25 97.51 96.93
60 실시예 69 97.12 96.94 96.32 95.69
61 실시예 70 92.41 90.84 88.52 85.77
62 실시예 71 95.21 93.07 88.76 82.04
63 실시예 72 97.08 95.91 90.84 82.07
64 실시예 73 92.11 89.07 82.64 75.49
65 실시예 74 98.01 92.95 85.57 79.66
66 실시예 75 98.53 91.10 75.24 61.06
67 실시예 76 95.07 90.01 82.34 69.13
68 실시예 77 92.01 86.66 80.88 69.44
69 실시예 78 97.41 92.18 85.14 74.01
70 실시예 79 94.36 97.87 81.04 76.89
71 실시예 80 98.44 97.18 97.13 97.07
72 실시예 81 95.87 93.01 92.10 89.51
73 실시예 82 97.54 92.51 85.09 79.04
74 실시예 83 95.42 95.35 94.70 94.00
75 실시예 84 97.78 97.91 97.29 96.49
76 실시예 85 92.62 92.08 88.07 75.04
77 실시예 86 98.16 97.40 97.77 97.55
78 실시예 87 99.14 98.07 96.57 94.38
79 실시예 88 99.23 98.94 98.07 97.37
80 실시예 89 99.57 99.07 98.81 98.43
81 실시예 90 98.68 98.58 98.32 97.94
82 실시예 91 99.08 99.10 98.74 98.68
83 실시예 92 96.92 97.05 96.92 96.56
84 실시예 93 98.39 98.35 98.05 97.79
85 실시예 94 98.59 98.77 98.43 98.15
86 실시예 95 98.64 98.62 98.10 97.78
87 실시예 96 98.07 97.14 96.64 96.02
88 실시예 97 97.08 95.01 94.31 94.08
89 실시예 98 99.03 99.07 98.86 98.74
90 실시예 99 99.45 99.44 99.28 99.15
91 실시예 100 97.58 93.43 85.30 74.12
92 실시예 101 88.72 86.61 86.38 83.40
93 실시예 102 92.47 90.18 85.07 81.09
94 실시예 103 97.09 97.20 96.90 94.88
95 실시예 104 94.22 96.52 93.78 93.01
96 실시예 105 89.11 54.80 41.83 31.24
97 실시예 106 89.54 81.47 75.61 68.25
98 실시예 107 87.55 76.34 65.41 58.41
99 실시예 108 79.49 67.07 62.81 59.24
100 실시예 109 85.34 79.15 69.45 59.07
101 실시예 110 98.00 85.18 72.44 91.84
102 실시예 111 97.48 90.71 82.07 69.37
103 실시예 112 95.34 92.78 86.07 80.91
104 실시예 113 93.25 92.40 85.41 72.35
105 실시예 114 84.91 75.01 56.84 32.74
106 실시예 115 92.71 88.57 82.00 71.64
107 실시예 116 88.64 85.82 84.31 83.50
108 실시예 117 94.77 90.61 85.37 76.88
109 실시예 118 96.15 92.71 85.67 79.33
114 실시예 119 96.39 96.33 96.18 95.89
115 실시예 120 99.07 98.87 98.73 98.44
116 실시예 121 99.39 99.29 99.13 99.22
117 실시예 122 98.82 98.66 98.56 98.27
118 실시예 123 99.26 99.14 98.98 98.86
119 실시예 124 99.40 99.22 99.11 98.97
120 실시예 125 98.28 97.15 95.07 88.48
상기 표 2를 참고하면, 대부분의 실시예에서 7 일 이후 함량이 50 % 이상으로 유지되었고, 안정성이 매우 뛰어남을 알 수 있다.
실험예 2: 마우스대식세포를 이용한 항염효능 in vitro 평가
상기 실시예 중 대표적인 실시예에 대해서 항염효능을 평가하였다. 구체적으로, 아미노산 잔기 5 개의 대표적인 실시예인 실시예 10, 32, 41, 55, 59 및 91, 아미노산 잔기 6 개의 대표적인 실시예인 실시예 11 및 30, 아미노산 잔기 7 개의 대표적인 실시예인 실시예 86, 아미노산 잔기 8 개의 대표적인 실시예인 실시예 103 및 104가 항염증효과를 가지는지 확인하기 위하여 대식세포(macrophage; monocyte) 세포주(cell line)인 Raw 264.7 세포를 이용하여 염증성 사이토카인(inflammatory cytokine)의 분비량 변화를 효소결합면역흡착분석법(ELISA, Enzyme-linked immunosorbent assay)으로 확인하였다.
구체적으로, Raw264.7 세포(Korean Cell Line Bank, 40071)에 실시예들을 10nM, 100nM, 1μM, 10μM 농도로 각각 희석하여 1시간 전처리(pretreatment)한 후, LPS (Sigma, L6529)를 1μg/ml농도로 추가하여 염증반응을 유도하였다. 유도 24시간 후, 세포배양 상등액(cell supernatant)을 회수하여 분석하였다. 효소결합면역흡착분석은 Mouse IL-6 Quantikine ELISA Kit(R&D systems, M6000B), TNF-alpha Quantikine ELISA Kit(R&D systems, MTA00B), Mouse IL-1 beta/IL-1F2 Quantikine ELISA Kit(R&D systems, MLB00C)를 사용하여 제조사의 매뉴얼에 맞추어 시행하였다.
그 결과, 도 1a를 참고하면, 5 mer인 실시예 10은 100nM 및 1μML농도에서 LPS에 의해 증가된 IL-1β 수준(level)을 유의적으로 감소시켰으며, 도 1c를 참고하면, 10nM과 1μM의 농도에서 LPS에 의해 증가된 TNFα 수준을 유의적으로 감소시켰다.
도 2a를 참고하면, 5 mer인 실시예 32는 10 nM, 100nM 및 1μM농도에서 LPS에 의해 증가된 IL-1β 수준을 유의적으로 감소시켰다.
도 3a를 참고하면, 5 mer인 실시예 41은 100nM과 1μM의 농도에서 LPS에 의해 증가된 IL-1β 수준과 IL-6 수준 각각을 유의적으로 감소시켰다.
도 4a 및 도 5a를 참고하면, 5 mer인 실시예 55와 59는 100nM 농도에서 LPS에 의해 증가된 IL-1β 수준을 유의적으로 감소시켰다.
도 6a 및 6b를 참고하면, 5 mer인 실시예 91은 전농도(10nM, 100nM, 1μM, 10μM)에서 LPS에 의해 증가된 IL-1β 수준을 감소시켰고, 1μM 농도에서는 LPS에 의해 증가된 IL-6 수준만 유의적으로 감소시켰다.
도 7b를 참고하면, 6 mer인 실시예 30은 10nM 농도에서 LPS에 의해 증가된 IL-6 수준을 유의적으로 감소시켰다.
도 8c를 참고하면, 6 mer인 실시예 11은 10μM의 농도에서 LPS에 의해 증가된 TNFα 수준을 유의적으로 감소시켰다.
도 9a를 참고하면, 7 mer인 실시예 86은 10nM, 1μM, 10μM농도에서 LPS에 의해 증가된 IL-1β 수준을 유의적으로 감소시켰다.
도 10a를 참고하면, 8 mer인 실시예 103은 1μM 농도에서 LPS에 의해 증가된 IL-1β 수준을 유의적으로 감소시켰으며,
도 11c를 참고하면, 8 mer인 실시예 104는 10nM의 농도에서 LPS에 의해 증가된 TNFα 수준을 유의적으로 감소시켰다.
즉, 본 발명의 대표적인 실시예들인 실시예 10, 32, 41, 55, 59, 86, 91 및 103은 면역세포에서 분비되는 IL-1β의 분비를 조절하여 유의적인 항염증효과를 보였으며, 실시예 30, 32, 41, 및 91은 IL-6의 분비를, 실시예 10, 11, 59, 및 104는 TNFα의 분비를 각각 조절하여 유의적인 항염 활성을 보였다.
상술한 실시예에 설명된 특징, 구조, 효과 등은 본 발명의 적어도 하나의 실시예에 포함되며, 반드시 하나의 실시예에만 한정되는 것은 아니다. 나아가, 각 실시예에서 예시된 특징, 구조, 효과 등은 실시예들이 속하는 분야의 통상의 지식을 가지는 자에 의하여 다른 실시예들에 대해서도 조합 또는 변형되어 실시 가능하다. 따라서 이러한 조합과 변형에 관계된 내용들은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
또한, 이상에서 실시예들을 중심으로 설명하였으나 이는 단지 예시일 뿐 본 발명을 한정하는 것이 아니며, 본 발명이 속하는 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 본 실시예의 본질적인 특성을 벗어나지 않는 범위에서 이상에 예시되지 않은 여러 가지의 변형과 응용이 가능함을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 실시예들에 구체적으로 나타난 각 구성 요소는 변형하여 실시할 수 있는 것이다. 그리고 이러한 변형과 응용에 관계된 차이점들은 첨부한 청구 범위에서 규정하는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 1]
    A1-A2-A3-A4-A5
    상기 화학식 1에서 A1 내지 A5는 하기 화학식 2로 표시되는 펩타이드 결합으로 연결되고,
    A1은 치환되거나 비치환된 Proline 또는 Glutamine이고,
    A2는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Aspartic acid이고,
    A3은 치환되거나 비치환된 Glutamine 또는 Glycine이고,
    A4는 치환되거나 비치환된 Aspartic acid 또는 Leucine이고,
    A5는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Alanine이고,
    A1 내지 A5 중 독립적으로 0 개 내지 2개가 치환되거나 비치환된 Glycine, Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic acid, Asparagine, Glutamine, Histidine, Lysine, 및 Arginine로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환될 수 있다.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2020006594-appb-I000021
    여기서, B는 수소이거나, A1 내지 A5 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화된다.
  2. 하기 화학식 3으로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 3]
    A1-A2-A3-A4-A5-A6
    상기 화학식 3에서 A1 내지 A6는 하기 화학식 2로 표시되는 펩타이드 결합으로 연결되고,
    A1은 치환되거나 비치환된 Proline 또는 Glutamine이고,
    A2는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Aspartic acid이고,
    A3은 치환되거나 비치환된 Glutamine 또는 Glycine이고,
    A4는 치환되거나 비치환된 Aspartic acid 또는 Leucine이고,
    A5는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Alanine이고,
    A6은 치환되거나 비치환된 Leucine 또는 Glycine 이고,
    A1 내지 A6 중 독립적으로 0 개 내지 2개가 치환되거나 비치환된 Glycine, Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic acid, Asparagine, Glutamine, Histidine, Lysine, 및 Arginine로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환될 수 있다.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2020006594-appb-I000022
    여기서, B는 수소이거나, A1 내지 A6 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화된다.
  3. 하기 화학식 4로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 4]
    A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7
    상기 화학식 4에서 A1 내지 A7은 하기 화학식 2로 표시되는 펩타이드 결합으로 연결되고,
    A1은 치환되거나 비치환된 Proline 또는 Glutamine이고,
    A2는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Aspartic acid이고,
    A3은 치환되거나 비치환된 Glutamine 또는 Glycine이고,
    A4는 치환되거나 비치환된 Aspartic acid 또는 Leucine이고,
    A5는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Alanine이고,
    A6은 치환되거나 비치환된 Leucine 또는 Glycine 이고,
    A7은 치환되거나 비치환된 Alanine 또는 Proline 이고,
    A1 내지 A7 중 독립적으로 0 개 내지 3개가 치환되거나 비치환된 Glycine, Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic acid, Asparagine, Glutamine, Histidine, Lysine, 및 Arginine로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환될 수 있다.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2020006594-appb-I000023
    여기서, B는 수소이거나, A1 내지 A7 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화된다.
  4. 하기 화학식 5로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 5]
    A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8
    상기 화학식 5에서 A1 내지 A8은 하기 화학식 2로 표시되는 펩타이드 결합으로 연결되고,
    A1은 치환되거나 비치환된 Proline 또는 Glutamine이고,
    A2는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Aspartic acid이고,
    A3은 치환되거나 비치환된 Glutamine 또는 Glycine이고,
    A4는 치환되거나 비치환된 Aspartic acid 또는 Leucine이고,
    A5는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Alanine이고,
    A6은 치환되거나 비치환된 Leucine 또는 Glycine 이고,
    A7은 치환되거나 비치환된 Alanine 또는 Proline 이고,
    A8은 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Lysine이고,
    A1 내지 A8 중 독립적으로 0 개 내지 3개가 치환되거나 비치환된 Glycine, Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic acid, Asparagine, Glutamine, Histidine, Lysine, 및 Arginine로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환될 수 있다.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2020006594-appb-I000024
    여기서, B는 수소이거나, A1 내지 A8 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화된다.
  5. 하기 화학식 6으로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2020006594-appb-I000025
    여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, -X2, -Rb, -O-, =O, -CH2Orb, 또는 -ORb이며, X2는 할로겐이고, Rb는 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, 치환 또는 비치환된 C5-12 아릴, 치환 또는 비치환된 C7-12 아릴알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이며,
    R3 내지 R7 는 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
    상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이고,
    B는 수소이거나, R5 내지 R6 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화된다.
  6. 하기 화학식 7로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2020006594-appb-I000026
    여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, -X2, -Rb, -O-, =O, -CH2Orb, 또는 -ORb이며, X2는 할로겐이고, Rb는 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, 치환 또는 비치환된 C5-12 아릴, 치환 또는 비치환된 C7-12 아릴알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이며,
    R3 내지 R6 는 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
    상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이고,
    B는 수소이거나, R5 내지 R6, 및 R' 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화되고,
    R'은 하기 화학식 8 내지 10 중 어느 하나로 표시된다.
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2020006594-appb-I000027
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2020006594-appb-I000028
    [화학식 10]
    Figure PCTKR2020006594-appb-I000029
    여기서, R8 내지 R11는 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
    상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이다.
  7. 하기 화학식 11로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 11]
    Figure PCTKR2020006594-appb-I000030
    여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, -X2, -Rb, -O-, =O, -CH2Orb, 또는 -ORb이며, X2는 할로겐이고, Rb는 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, 치환 또는 비치환된 C5-12 아릴, 치환 또는 비치환된 C7-12 아릴알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이며,
    R3 R4, R6 및 R7 은 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
    상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이다.
  8. 하기 화학식 12로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 12]
    Figure PCTKR2020006594-appb-I000031
    여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, -X2, -Rb, -O-, =O, -CH2Orb, 또는 -ORb이며, X2는 할로겐이고, Rb는 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, 치환 또는 비치환된 C5-12 아릴, 치환 또는 비치환된 C7-12 아릴알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이며,
    R3, R4 및 R6 은 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
    상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이고,
    R'은 하기 화학식 13 내지 15 중 어느 하나로 표시된다.
    [화학식 13]
    Figure PCTKR2020006594-appb-I000032
    [화학식 14]
    Figure PCTKR2020006594-appb-I000033
    [화학식 15]
    Figure PCTKR2020006594-appb-I000034
    여기서, R8 내지 R11는 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
    상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이다.
  9. Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys의 아미노산 서열에서 연속적이거나 비연속적으로 5 mer 내지 8 mer의 배열을 가지고,
    상기 5 mer 내지 8 mer는 선형이거나, 적어도 일부가 고리화된 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys의 아미노산 서열에서 연속적이거나 비연속적으로 5 mer 내지 8 mer의 배열을 가지고,
    상기 5 mer 내지 8 mer는 선형이거나, 적어도 일부가 고리화되고,
    상기 5 mer 내지 8 mer의 배열에서 적어도 어느 하나의 아미노산이 치환되거나 비치환된 Glycine, Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic acid, Asparagine, Glutamine, Histidine, Lysine, 및 Arginine로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환된 배열을 가지는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 하기 화학식 16으로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 16]
    Figure PCTKR2020006594-appb-I000035
    R3, R4, R6 및 R7은 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
    상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이고,
    B는 수소이거나, Aspartic acid 및 R6 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화된다.
  12. 하기 화학식 17로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 17]
    Figure PCTKR2020006594-appb-I000036
    R3, R4, 및 R6 은 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
    상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이고,
    B는 수소이거나, Aspartic acid 및 R6 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화되고,
    R'은 하기 화학식 8 내지 10 중 어느 하나로 표시된다.
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2020006594-appb-I000037
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2020006594-appb-I000038
    [화학식 10]
    Figure PCTKR2020006594-appb-I000039
    여기서, R8 내지 R11는 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
    상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이다.
  13. 하기 화학식 17로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 17]
    X1-X2-X3-X4-X5
    상기 화학식 17에서,
    X1은 Hyp, D Hyp, cis-4F-Pro, trans-4NH2-Pro, 4,4-difluoro-Pro, 4-methylene-Pro, 4,4-dimethyl Pro, 및 Pro 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X2는 Gly, Ala, Val, 및 Leu 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X3는 Gln 또는 D Gln이고,
    X4는 Asp, Ala, isopropyl ester로 치환된 Asp, D Asp, Glu, Leu, 및 Asu 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X5는 Val, Leu, Ala, Gly, Aib, 및 isopropyl ester로 치환된 Gly로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
  14. 하기 화학식 18로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 18]
    X1-X2-X3-X4-X5-X6
    상기 화학식 18에서,
    X1은 Hyp, D Hyp, cis-4F-Pro, trans-4NH2-Pro, 4,4-difluoro-Pro, 4-methylene-Pro, 4,4-dimethyl Pro, 및 Pro 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X2는 Gly, Ala, Val, 및 Leu 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X3는 Gln 또는 D Gln이고,
    X4는 Asp, Ala, isopropyl ester로 치환된 Asp, D Asp, Glu, Leu, Asu, Asn, His, 및 Aib 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X5는 Val, Leu, Ala, Gly, Aib, 및 isopropyl ester로 치환된 Gly로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X6는 Leu, D Leu, isopropyl ester로 치환된 Leu, 및 Val 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
  15. 하기 화학식 19로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 19]
    X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7
    상기 화학식 19에서,
    X1은 Hyp, D Hyp, cis-4F-Pro, trans-4NH2-Pro, 4,4-difluoro-Pro, 4-methylene-Pro, 4,4-dimethyl Pro, 및 Pro 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X2는 Gly, Ala, Val, 및 Leu 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X3는 Gln 또는 D Gln이고,
    X4는 Asp, Ala, isopropyl ester로 치환된 Asp, D Asp, Glu, Leu, Asu, Asn, His, 및 Aib 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X5는 Val, Leu, Ala, Gly, Aib, isopropyl ester로 치환된 Gly, tert Leu, Phenyl Gly 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X6는 Leu, D Leu, isopropyl ester로 치환된 Leu, 및 Val 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X7은 Ala, D Ala, 및 isopropyl ester로 치환된 Ala 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
  16. 하기 화학식 20로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 20]
    X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8
    상기 화학식 20에서,
    X1은 Hyp, D Hyp, cis-4F-Pro, trans-4NH2-Pro, 4,4-difluoro-Pro, 4-methylene-Pro, 4,4-dimethyl Pro, 및 Pro 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X2는 Gly, Ala, Val, 및 Leu 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X3는 Gln 또는 D Gln이고,
    X4는 Asp, Ala, isopropyl ester로 치환된 Asp, D Asp, Glu, Leu, 및 Asu 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X5는 Val, Leu, Ala, Gly, Aib, 및 isopropyl ester로 치환된 Gly로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X6는 Leu, D Leu, isopropyl ester로 치환된 Leu, 및 Val 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X7은 Ala, D Ala, 및 isopropyl ester로 치환된 Ala 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X8은 Gly 이다.
  17. 하기 화학식 21로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 21]
    X1-X2-X3-X4-X5-X6
    상기 화학식 21에서,
    X1은 Gln 또는 Gly
    X2는 Leu, Gln, Asp, Glu, 및 Asu로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X3는 Gly, Asp, 및 Ala로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X4는 Leu 또는 Gly 이고,
    X5는 Ala, Leu, 및 Pro로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X6은 Gly, Ala, 및 Lys 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
  18. 하기 화학식 22로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 22]
    X1- Gly-X3-X4- Gly-Pro-Lys
    상기 화학식 22에서,
    X1은 Asp, Leu, Hyp 및 Asu로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X3은 Leu 또는 Gln이고,
    X4은 Ala 또는 Asp이다.
  19. 하기 화학식 23로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 23]
    Gln-X2-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
    상기 화학식 23에서,
    X2은 Asp, Leu, 및 Asu 중 적어도 어느 하나이다.
  20. 제1항 내지 제19항 중 적어도 어느 한 항에 따른 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  21. 제1항 내지 제19항 중 적어도 어느 한 항에 따른 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 염증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  22. 제1항 내지 제19항 중 적어도 어느 한 항에 따른 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 항염증 효과를 가지는 화장료 조성물.
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