ES3012499T3 - Peptide compound or pharmaceutically acceptable salt thereof - Google Patents

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Myoung Hwan Kim
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Abstract

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto peptídico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto peptídico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Campo técnico
Diversas realizaciones de la presente invención se refieren a un compuesto peptídico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Específicamente, diversas realizaciones de la presente invención se refieren a un compuesto peptídico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una actividad antiinflamatoria.
Antecedentes
Recientemente, la proporción de ancianos ha seguido aumentando debido al desarrollo de la tecnología médica y a la prolongación de la esperanza de vida de acuerdo con el desarrollo económico, y las enfermedades inflamatorias crónicas, tales como la atopia y el asma, están aumentando a medida que la respuesta inflamatoria se cronifica debido a la alteración del sistema inmunitario en respuesta al aumento de la contaminación ambiental y el estrés.
En general, la respuesta inflamatoria es un mecanismo de defensa del tejido vivo frente a estímulos externos, tales como infecciones bacterianas, o a estímulos internos, tales como los metabolitosin vivo,y aparece cuando se produce óxido nítrico (NO) y diversas citocinas, tales como TNF-a, IL-1p e IL-6, que son diferentes reguladores inflamatorios en las células. Además, el lipopolisacárido (LPS), también conocido como endotoxina, está presente en la membrana celular externa de las bacterias gramnegativas e induce la activación de NF-<k>B (factor nuclearkB),un factor de transcripción intracelular, en macrófagos o células mononucleares, induciendo así la expresión de genes de citocinas inflamatorias, iNOS (óxido nítrico sintasa inducible) y COX-2 (ciclooxigenasa-2) y produciendo mediadores inflamatorios.
Por lo tanto, para regular la respuesta inflamatoria, un factor clave consiste en regular la expresión de iNOS, COX-2 o NF-<k>B y la secreción de citocinas y óxido nítrico, y las sustancias que regulan la actividad de estos factores están recibiendo atención como agentes preventivos y terapéuticos para las enfermedades inflamatorias.
Las sustancias utilizadas en la actualidad con fines antiinflamatorios incluyen compuestos no esteroideos, tales como ácido flufenámico, ibuprofeno, bencidamina, indometacina y similares; y esteroides, tales como prednisolona, dexametasona, hidrocortisona, betametasona y similares. Sin embargo, estas sustancias son muy tóxicas y causan varios efectos secundarios graves, tales como daños hepáticos, cáncer e ictus, lo que limita su uso. Además, hay casos en los que se produce un problema de inducción de inmunosupresión grave porque no puede actuar selectivamente sobre las sustancias que causan inflamación. En consecuencia, se está desarrollando un agente terapéutico contra la inflamación que utiliza un producto natural que es seguro para el organismo y tiene la ventaja de ser fácil de consumir durante un largo periodo de tiempo en comparación con los medicamentos convencionales. Sin embargo, en el caso de una sustancia antiinflamatoria extraída de un producto natural, existen los problemas de que la concentración efectiva a la que la sustancia muestra eficacia es débil, y se requiere un alto coste de producción porque debe cultivarse en terrenos agrícolas, etc.
Para mejorar los problemas anteriores, se está desarrollando un nuevo concepto de agente antiinflamatorio como alternativa al agente terapéutico para la inflamación químico existente o un agente terapéutico para la inflamación que utiliza un producto natural, y en particular, se está investigando mucho sobre la síntesis de péptidos que tienen una actividad antiinflamatoria. El documento KR-A-2018 0126406 divulga el heptapéptido Hyp-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala para una aplicación terapéutica, tal como el tratamiento de la queratitis.
Por consiguiente, los presentes inventores han desarrollado un péptido que puede producirse en masa de forma económica utilizando sólo 7 residuos de aminoácidos mientras continúan investigando sustancias que presenten una actividad antiinflamatoria excelente, y han descubierto que el péptido no presenta citotoxicidad y tiene una actividad antiinflamatoria excelente. Basándose en lo anterior, los presentes inventores completaron la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Problema técnico
En diversas realizaciones de la presente invención, se proporciona un compuesto peptídico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Solución al problema
Un compuesto peptídico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una realización de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en las secuencias de aminoácidos enumeradas en la reivindicación 1 anexa.
Efectos de la invención
La presente invención puede proporcionar compuestos peptídicos que tienen diversas estructuras o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que pueden utilizarse en diversos campos.
Puesto que el compuesto peptídico nuevo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención tiene sólo 7 residuos de aminoácidos, es posible la producción barata en masa. Además, no muestra citotoxicidad, tiene una excelente estabilidad y presenta una excelente actividad antiinflamatoria.
Breve descripción de los dibujos
Las figuras 1a, 1b y 1c muestran los resultados de la medición de los niveles de expresión de IL-1p, IL-6 y TNFa según el tratamiento del ejemplo 10 en macrófagos estimulados con LPS, respectivamente.
Las figuras 2a, 2b y 2c muestran los resultados de la medición de los niveles de expresión de IL-1p, IL-6 y TNFa según el tratamiento del ejemplo 32 en macrófagos estimulados con LPS, respectivamente.
Las figuras 3a, 3b y 3c muestran los resultados de la medición de los niveles de expresión de IL-1 p, IL-6 y TNFa según el tratamiento del ejemplo 41 en macrófagos estimulados con LPS, respectivamente.
Las figuras 4a, 4b y 4c muestran los resultados de la medición de los niveles de expresión de IL-1 p, IL-6 y TNFa según el tratamiento del ejemplo 55 en macrófagos estimulados con LPS, respectivamente.
Las figuras 5a, 5b y 5c muestran los resultados de la medición de los niveles de expresión de IL-1 p, IL-6 y TNFa según el tratamiento del ejemplo 59 en macrófagos estimulados con LPS, respectivamente.
Las figuras 6a, 6b y 6c muestran los resultados de la medición de los niveles de expresión de IL-1 p, IL-6 y TNFa según el tratamiento del ejemplo 91 en macrófagos estimulados con LPS, respectivamente.
Las figuras 7a, 7b y 7c muestran los resultados de la medición de los niveles de expresión de IL-1 p, IL-6 y TNFa según el tratamiento del ejemplo 30 en macrófagos estimulados con LPS, respectivamente.
Las figuras 8a, 8b y 8c muestran los resultados de la medición de los niveles de expresión de IL-1 p, IL-6 y TNFa según el tratamiento del ejemplo 11 en macrófagos estimulados con LPS, respectivamente.
Las figuras 9a, 9b y 9c muestran los resultados de la medición de los niveles de expresión de IL-1 p, IL-6 y TNFa según el tratamiento del ejemplo 86 en macrófagos estimulados con LPS, respectivamente.
Las figuras 10a, 10b y 10c muestran los resultados de la medición de los niveles de expresión de IL-1p, IL-6 y TNFa según el tratamiento del ejemplo 103 en macrófagos estimulados con LPS, respectivamente.
Las figuras 11a, 11b y 11c muestran los resultados de la medición de los niveles de expresión de IL-1p, IL-6 y TNFa según el tratamiento del ejemplo 104 en macrófagos estimulados con LPS, respectivamente.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Los diez compuestos peptídicos individuales se enumeran en la reivindicación 1 adjunta. Los compuestos peptídicos preferidos se enumeran en las reivindicaciones 2 y 3 adjuntas.
Puesto que el compuesto peptídico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención tiene sólo 7 residuos de aminoácidos, es posible la producción económica en masa.
El compuesto peptídico nuevo descrito anteriormente o sal farmacéuticamente aceptable del mismo no muestra citotoxicidad, tiene una estabilidad excelente y tiene una actividad antiinflamatoria. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "antiinflamatorio" significa prevenir, tratar o mejorar la inflamación. En el presente documento, la inflamación se refiere a una enfermedad causada por una infección debida a agentes infecciosos externos (bacterias, hongos, virus, diversos tipos de alérgenos y similares), heridas, cirugía, quemaduras, congelación, estimulación eléctrica o productos químicos, etc., y la enfermedad incluye dermatitis, enfermedad inflamatoria intestinal, úlcera gástrica, colitis, cistitis, rinitis, amigdalitis o asma, etc., pero no presenta limitaciones concretas.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para prevenir o tratar la inflamación, que comprende el compuesto peptídico nuevo descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
En la composición farmacéutica para prevenir o tratar la inflamación de la presente invención, el compuesto peptídico nuevo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede incluirse a una concentración de 0,001 a 10 pM. Una composición que comprende un péptido activo antiinflamatorio a una concentración inferior a 0,001 pM puede tener un efecto antiinflamatorio débil, y si tiene una concentración superior a 10 pM, el aumento del efecto en función del aumento de la concentración no es proporcional, por lo que puede resultar ineficaz, y existe el problema de que la estabilidad de la formulación no está asegurada.
La composición farmacéutica para prevenir o tratar la inflamación de la presente invención puede ser varias formulaciones orales o parenterales. Cuando se formula, puede prepararse utilizando un diluyente o un excipiente, tal como un relleno, un agente de carga, un aglutinante, un agente humectante, un agente disgregante, un tensioactivo, etc., de uso común. Los preparados sólidos para la administración oral incluyen comprimidos, píldoras, polvos, gránulos, cápsulas y similares, y dicho preparado sólido puede prepararse mezclando uno o más compuestos con al menos un excipiente, por ejemplo, almidón, carbonato de calcio, sacarosa o lactosa, gelatina y similares. Además de los excipientes, también pueden utilizarse lubricantes, tales como estearato de magnesio, talco y similares.
Los preparados líquidos para l administración oral incluyen suspensiones, soluciones internas, emulsiones, jarabes y similares. Además del agua y la parafina líquida, que suelen utilizarse como diluyentes sencillos, pueden incluirse diversos excipientes, tales como un agente humectante, un agente edulcorante, un agente perfumante, un agente conservante y similares.
Los preparados para la administración parenteral pueden incluir soluciones acuosas estériles, disolventes no acuosos, suspensiones, emulsiones, preparados liofilizados y supositorios. Como disolvente no acuoso y disolvente de suspensión, pueden utilizarse propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, tal como el aceite de oliva, ésteres inyectables, tal como el oleato de etilo y similares. Como base del supositorio, puede utilizarse Witepsol, Macrogol, Tween 61, manteca de cacao, manteca de laurina, glicerogelatina y similares.
La forma farmacéutica de la composición de la presente invención puede usarse en forma de sal, y también puede usarse sola o junto con otros principios activos, así como en un grupo apropiado. Como sal puede utilizarse, por ejemplo, con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fluorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido naftalenosulfónico y similares.
La composición de la presente invención puede administrarse por vía parenteral u oral según se desee, y puede administrarse de una a varias veces en dosis divididas para administrarse en una cantidad de 0,1 a 500 mg, de 1 a 100 mg por 1 kg de peso corporal al día. La dosis para un paciente concreto puede variar en función de su peso corporal, edad, sexo, estado de salud, dieta, tiempo de administración, modo de administración, tasa de excreción, gravedad de la enfermedad y similares.
La composición según la presente invención puede formularse y utilizarse en cualquier forma, incluidas formulaciones orales, tales como un polvo, un gránulo, un comprimido, una cápsula, una suspensión, una emulsión, un jarabe y un aerosol, preparaciones externas, tales como una pomada y una crema, un supositorio y una solución inyectable estéril y similares, respectivamente, según procedimientos convencionales.
La composición según la presente invención puede administrarse a mamíferos, tales como ratas, ratones, ganado y seres humanos por diversas vías, tales como la administración parenteral y oral, y pueden preverse todos los modos de administración, y puede administrarse, por ejemplo, por inyección oral, rectal o intravenosa, intramuscular, subcutánea, dural intrauterina o intracerebroventricular.
Por otra parte, la composición según la presente invención no tiene toxicidad ni efectos secundarios graves, por lo que puede usarse de forma segura incluso cuando se usa durante un largo periodo de tiempo con fines preventivos.
La presente invención se refiere a una composición alimentaria para prevenir o mejorar la inflamación, que comprende el compuesto peptídico descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
En la composición alimentaria para prevenir o mejorar la inflamación de la presente invención, el compuesto peptídico nuevo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede incluirse a una concentración de 0,001 a 10 pM. Una composición que comprende un péptido activo antiinflamatorio a una concentración inferior a 0,001 pM puede tener un efecto antiinflamatorio débil, y si tiene una concentración superior a 10 pM, el aumento del efecto en función del aumento de la concentración no es proporcional, por lo que puede resultar ineficaz, y existe el problema de que la estabilidad de la formulación no está asegurada.
La composición alimentaria para prevenir o mejorar la inflamación es preferentemente un polvo, un gránulo, un comprimido, una cápsula o una bebida, pero no se limita a los mismos.
El alimento de la presente invención puede utilizarse añadiendo el compuesto peptídico o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención tal cual o junto con otros alimentos o ingredientes alimentarios, y puede utilizarse de modo adecuado de acuerdo con un procedimiento convencional.
El tipo de alimento no presenta limitaciones concretas. Algunos ejemplos de alimentos a los que se puede añadir el nuevo compuesto peptídico o su sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención incluyen carne, salchichas, pan, chocolate, caramelos, aperitivos, confitería, pizza, ramen, otros fideos, goma de mascar, productos lácteos, incluidos helados, diversas sopas, bebidas, tés, bebidas alcohólicas, complejos vitamínicos y similares, e incluyen todos los alimentos en el sentido ordinario.
La composición de bebida de la presente invención puede contener diversos agentes aromatizantes, hidratos de carbono naturales o similares como ingredientes adicionales, al igual que las bebidas convencionales. Los hidratos de carbono naturales descritos anteriormente son monosacáridos, tales como la glucosa y la fructosa, disacáridos, tales como la maltosa y la sacarosa, y polisacáridos, tales como la dextrina y la ciclodextrina, y alcoholes de azúcar, tales como el xilitol, el sorbitol y el eritritol. Como agente edulcorante, pueden utilizarse agentes edulcorantes naturales, tales como la taumatina y el extracto de estevia, agentes edulcorantes sintéticos, tales como la sacarina y el aspartamo, y similares.
Además de lo anterior, el alimento de la presente invención puede contener diversos nutrientes, vitaminas, electrolitos, agentes aromatizantes, agentes colorantes, ácido péctico y sus sales, ácido algínico y sus sales, ácidos orgánicos, espesantes coloidales protectores, ajustadores del pH, agentes estabilizantes, agentes conservantes, glicerina, alcohol, un agente de carbonatación utilizado en bebidas carbonatadas y similares. Además, puede contener la pulpa para la producción de zumo de fruta natural, bebida de zumo de fruta y bebida vegetal. Estos ingredientes pueden utilizarse por separado o juntos. La proporción de estos aditivos no es crítica, pero generalmente se selecciona en el intervalo de 0,01 a 0,1 partes en peso por 100 partes en peso de la composición de la presente invención.
La composición alimentaria para prevenir o mejorar la inflamación según la presente invención puede utilizarse como aditivo para piensos o como pienso para animales.
Cuando se utiliza como aditivo para piensos, la composición puede ser una solución que tenga una concentración elevada del 20 al 90 % o puede prepararse en forma de polvo o granulado. Los aditivos para piensos pueden incluir además uno o varios ácidos orgánicos, tales como ácido cítrico, ácido húmico, ácido adípico, ácido láctico y ácido málico, fosfatos, tales como fosfato de sodio, fosfato de potasio, pirofosfato ácido y polifosfato, antioxidantes naturales, tales como polifenol, catequina, alfa-tocoferol, extracto de romero, vitamina C, extracto de té verde, extracto de regaliz, quitosano, ácido tánico y ácido fítico. Cuando se utiliza como pienso, la composición puede formularse en una forma de pienso convencional, y puede incluir también ingredientes de pienso convencionales.
Los aditivos para piensos y los piensos pueden incluir además cereales, tales como trigo molido o triturado, avena, cebada, maíz y arroz; piensos de proteínas vegetales, tales como los piensos a base de colza, soja y girasol como ingrediente principal; piensos de proteínas animales, tales como harina de sangre, harina de carne, harina de huesos y harina de pescado; ingredientes secos consistentes en azúcar y productos lácteos, por ejemplo, leche en polvo variada y suero en polvo, y similares, y pueden incluir además suplementos nutricionales, potenciadores de la digestión y la absorción, promotores del crecimiento y similares.
El aditivo para piensos puede administrarse al animal solo o junto con otros aditivos para piensos en un vehículo comestible. Además, el aditivo para piensos puede administrarse fácilmente al animal como capa superficial, mezclándolos directamente con el pienso o en una formulación oral separada del pienso. Cuando el aditivo para piensos se administra por separado del pienso, puede combinarse con un vehículo comestible farmacéuticamente aceptable, como es bien sabido en la técnica, para preparar una formulación de liberación inmediata o de liberación sostenida. Dichos vehículos comestibles pueden ser sólidos o líquidos, por ejemplo, almidón de maíz, lactosa, sacarosa, copos de soja, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo y propilenglicol. Cuando se utiliza un vehículo sólido, el aditivo para piensos puede ser un comprimido, una cápsula, un polvo, un trocisco o un comprimido que contiene azúcar, o una capa superficial en forma microdispersa. Cuando se utiliza un vehículo líquido, el aditivo para piensos puede presentarse en forma de cápsula blanda de gelatina, o de jarabe o suspensión, emulsión o solución.
Además, el aditivo para piensos y el pienso pueden contener agentes auxiliares, por ejemplo, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, promotores de la solubilidad y similares. El aditivo para piensos puede utilizarse añadiéndolo a los piensos mediante inmersión, pulverización o mezcla.
El pienso o aditivo para piensos de la presente invención puede aplicarse a una dieta de una serie de animales, incluidos mamíferos, aves de corral y peces.
Puede usarse para los mamíferos, incluidos cerdos, ganado vacuno, ovejas, cabras y roedores de laboratorio, así como mascotas (por ejemplo, perros, gatos) y similares, puede usarse para las aves de corral, incluidos pollos, pavos, patos, gansos, faisanes y codornices, y similares, y puede usarse para los peces, tales como truchas, pero no se limita a los mismos.
En una realización, el pienso o aditivo para piensos puede utilizarse para prevenir o tratar la inflamación en mascotas. Las mascotas incluyen perros, gatos, ratones, conejos y similares, pero no se limitan a los mismos.
La presente invención se refiere a una composición cosmética que tiene un efecto antiinflamatorio, que comprende el compuesto peptídico nuevo descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
En la composición cosmética de la presente invención, el compuesto peptídico nuevo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede incluirse a una concentración de 0,001 a l0 pM. Una composición que comprende un péptido activo antiinflamatorio a una concentración inferior a 0,001 pM puede tener un efecto antiinflamatorio débil, y si tiene una concentración superior a 10 pM, el aumento del efecto en función del aumento de la concentración no es proporcional, por lo que puede resultar ineficaz, y existe el problema de que la estabilidad de la formulación no está asegurada.
Cuando la composición de la presente invención se utiliza en forma de una composición cosmética, como principio activo, además del compuesto peptídico nuevo anteriormente descrito o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden incluirse además componentes utilizados habitualmente en una composición cosmética. Por ejemplo, puede incluir adyuvantes convencionales, tales como antioxidantes, agentes estabilizadores, solubilizantes, vitaminas, pigmentos y fragancias, y vehículos.
La composición cosmética también puede prepararse en cualquier formulación preparada convencionalmente en la técnica, y puede formularse, por ejemplo, en una solución, una suspensión, una emulsión, una pasta, un gel, una crema, una loción, un polvo, un jabón, un aceite limpiador que contenga tensioactivos, una base de polvos, una base de emulsión, una base de ceras y un pulverizado y similares, pero no se limita a los mismos. Más concretamente, puede prepararse en forma de crema nutritiva, loción astringente, loción suavizante, loción, esencia, gel nutritivo, crema de masaje o similar.
Cuando la formulación de la composición cosmética es una pasta, una crema o un gel, puede utilizarse como componente de vehículo aceite animal, aceite vegetal, cera, parafina, almidón, goma de tragacanto, derivado de celulosa, polietilenglicol, silicona, bentonita, sílice, talco u óxido de zinc, o similares.
Cuando la formulación de la composición cosmética es un polvo o un pulverizado, puede utilizarse lactosa, talco, sílice, hidróxido de aluminio, silicato de calcio o poliamida en polvo como componente de vehículo, y en particular, en el caso de un pulverizado, puede incluir además propelentes, tales como clorofluorohidrocarburo, propano/butano o dimetil éter.
Cuando la formulación de la composición cosmética es una solución o una emulsión, se utiliza un disolvente, un solubilizante o un emulsionante como componente de vehículo, e incluye, por ejemplo, agua, etanol, isopropanol, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, aceite de 1,3-butilglicol, ésteres alifáticos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol o sorbitán.
Cuando la formulación de la composición cosmética es una suspensión, como componente de vehículo puede utilizarse un diluyente líquido, tal como agua, etanol o propilenglicol, un agente de suspensión, tal como alcohol isoestearílico etoxilado, éster de sorbitol polioxietilenado y éster de sorbitán polioxietilenado, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar, tragacanto o similares.
Cuando la formulación de la composición cosmética es un limpiador que contiene tensioactivos, como componente de vehículo puede utilizarse un sulfato de alcohol alifático, éter sulfato de alcohol alifático, monoéster de ácido sulfosuccínico, isetionato, derivado de imidazolinio, taurato de metilo, sarcosinato, éter sulfato de amida de ácido graso, alquilamidobetaína, alcohol alifático, glicérido de ácido graso, dietanolamida de ácido graso, aceite vegetal, derivado de lanolina, éster etoxilado de ácido graso de glicerol o similares.
Modo de llevar a cabo la invención
En lo sucesivo, la presente invención se describirá con más detalle a través de los ejemplos. Estos ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con más detalle, y el alcance de la presente invención no se limita a estos ejemplos. Ejemplo: Preparación del péptido
Se prepararon péptidos según los ejemplos 10 a 125 descritos en la tabla 1 a continuación.
Los péptidos que no se mencionan en la reivindicación 1 se divulgan únicamente con fines comparativos o ilustrativos.
Tabla 1
(1) Ejemplo 1 (resina de tritilo - etapa de Lys (Boc))
Se inyectaron 2,2 l de diclorometano (en lo sucesivo, MC) en 150 g de resina de 2-clorotritilo, se agitó durante 1 hora y a continuación se deshidrató. Se inyectaron 205,22 g de Fmoc-Lys (Boc)-OH, 1,8 l de MC y 153 ml de N,N-diisopropiletilamina (en lo sucesivo, DIEA) en la otra parte de la reacción y se agitó durante 10 minutos para disolver, y después se inyectó en la parte de la reacción que contenía la resina y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agitaron y luego se deshidrataron. Se inyectaron 1,8 l de MC en el sólido deshidratado y se agitó durante 10 minutos, luego se deshidrató y este proceso se repitió dos veces. Se inyectó la solución disuelta de 1530 ml de MC, 180 ml de MeOH, 90 ml de DIEA y se agitó durante 30 minutos, luego se deshidrató y este proceso se repitió dos veces. Tras secar con nitrógeno durante 15 horas, el sólido desecado se secó al vacío a 25 °C durante 15 horas para obtener 267 g de un sólido final. Se calculó que la tasa de carga era de 0,82 mmol/g.
(2) Ejemplo 2 (resina de tritilo - etapa de Pro)
Se calculó que la tasa de carga era de un total de 0,61 mmol/g de la misma manera que en el ejemplo 1 usando Fmoc-Pro-OH.
(3) Ejemplo 3 (resina de tritilo - etapa de Gly)
Se calculó que la tasa de carga era de un total de 0,96 mmol/g de la misma manera que en el ejemplo 1 usando Fmoc-Gly-OH.
(4) Ejemplo 4 (resina de tritilo - etapa de Ala)
Se calculó que la tasa de carga era de un total de 0,87 mmol/g de la misma manera que en el ejemplo 1 usando Fmoc-Ala-OH.
(5) Ejemplo 5 (resina de tritilo - etapa de Leu)
Se calculó que la tasa de carga era de un total de 0,97 mmol/g de la misma manera que en el ejemplo 1 usando Fmoc-Leu-OH.
(6) Ejemplo 6 (resina de tritilo - etapa de Asp (OtBu))
Se calculó que la tasa de carga era de un total de 0,94 mmol/g de la misma manera que en el ejemplo 1 usando Fmoc-Asp (OtBu)-OH.
(7) Ejemplo 7 (resina de tritilo - etapa de Glu (OtBu))
Se calculó que la tasa de carga era de un total de 0,62 mmol/g de la misma manera que en el ejemplo 1 usando Fmoc-Glu (OtBu)-OH.
(8) Ejemplo 8 (resina de tritilo - etapa de Val)
Se calculó que la tasa de carga era de un total de 0,992 mmol/g de la misma manera que en el ejemplo 1 usando Fmoc-Val-OH.
(9) Ejemplo 9 (Etapa de escisión)
Se inyectaron 99 ml de piperidina al 20 %/DMF (dimetilformamida) en el compuesto en el que la secuencia de aminoácidos deseada está unida a la resina introducida por el grupo tritilo, que se había sintetizado, y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 99 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 99 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción se inyectaron 30 ml de MC, 70 ml de TFA (ácido trifluoroacético) y 1 ml de H2O, se disolvieron y luego se inyectaron en la parte de la reacción. Se agitaron durante 4 horas a temperatura ambiente y se filtraron. La solución filtrada se concentró a 1/2 a presión reducida en función del volumen de la solución filtrada. La solución concentrada se añadió gota a gota a la parte de la reacción que contenía 300 ml de IPE (éter isopropílico) y se agitó durante 30 minutos. Se puede obtener un sólido bruto deshidratando el sólido precipitado.
(10) Ejemplo 10
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de glicina cargada de la misma manera que en el ejemplo 3 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 41,15 g de Fmoc-Asp (OtBu)-OH, 13,52 g de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (en lo sucesivo, HOBt) y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Gly y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de diisopropilcarbodiimida (en lo sucesivo, DIC) y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 16,7 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,8 g de un sólido final.
(11) Ejemplo 11
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de leucina cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 29,7 g de Fmoc-Gly-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 21,1 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,1 g de un sólido final.
(12) Ejemplo 12
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,3 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 24,4 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,0 g de un sólido final.
(13) Ejemplo 13
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de glicina cargada de la misma manera que en el ejemplo 3 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 31,1 g de Fmoc-Ala-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Gly y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 24,4 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,6 g de un sólido final.
(14) Ejemplo 14
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 31,1 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 20,2 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,9 g de un sólido final.
(15) Ejemplo 15
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de glicina cargada de la misma manera que en el ejemplo 3 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 31,13 g de Fmoc-Ala-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Gly y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 27,5 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,1 g de un sólido final.
(16) Ejemplo 16
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de lisina cargada de la misma manera que en el ejemplo 1 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 33,73 g de Fmoc-Pro-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Lys y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 28,3 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,2 g de un sólido final.
(17) Ejemplo 17
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de glicina cargada de la misma manera que en el ejemplo 3 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 31,13 g de Fmoc-Ala-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Gly y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 23,1 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,0 g de un sólido final.
(18) Ejemplo 18
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de lisina cargada de la misma manera que en el ejemplo 1 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 33,73 g de Fmoc-Pro-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Lys y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 26,4 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,9 g de un sólido final.
(19) Ejemplo 19
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de lisina cargada de la misma manera que en el ejemplo 1 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 33,73 g de Fmoc-Pro-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Lys y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 21,37 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,2 g de un sólido final.
(20) Ejemplo 20
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de lisina cargada de la misma manera que en el ejemplo 1 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 33,73 g de Fmoc-Pro-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Lys y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 23,25 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,8 g de un sólido final.
(21) Ejemplo 21
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de valina cargada de la misma manera que en el ejemplo 1 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 41,14 g de Fmoc-Asp (OtBu)-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Val y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 23,25 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,8 g de un sólido final.
(22) Ejemplo 22
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de leucina cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 33,93 g de Fmoc-Val-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 20,76 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,4 g de un sólido final.
(23) Ejemplo 23
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 20,76 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,8 g de un sólido final.
(24) Ejemplo 24
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de glicina cargada de la misma manera que en el ejemplo 3 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Ala-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Gly y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 30,26 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,9 g de un sólido final.
(25) Ejemplo 25
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de lisina cargada de la misma manera que en el ejemplo 1 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Pro-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Lys y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 16,16 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,7 g de un sólido final.
(26) Ejemplo 26
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de lisina cargada de la misma manera que en el ejemplo 1 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 33,73 g de Fmoc-Pro-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Lys y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 18,63 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 3,0 g de un sólido final.
(27) Ejemplo 27
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de lisina cargada de la misma manera que en el ejemplo 1 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 33,73 g de Fmoc-Pro-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Lys y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 18,63 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 3,0 g de un sólido final.
(28) Ejemplo 28
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de lisina cargada de la misma manera que en el ejemplo 1 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 33,73 g de Fmoc-Pro-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Lys y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 21,35 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,7 g de un sólido final.
(29) Ejemplo 29
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 20,80 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 3,3 g de un sólido final.
(30) Ejemplo 30
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de glicina cargada de la misma manera que en el ejemplo 3 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 31,13 g de Fmoc-Ala-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Gly y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 19,28 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,9 g de un sólido final.
(31) Ejemplo 31
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de prolina cargada de la misma manera que en el ejemplo 2 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 29,73 g de Fmoc-Gly-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Pro y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 18,87 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,4 g de un sólido final.
(32) Ejemplo 32
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de leucina cargada de la misma manera que en el ejemplo
5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 41,14 g de Fmoc-Asp (OtBu)-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 20,30 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener
2,0 g de un sólido final.
(33) Ejemplo 33
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo
4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 41,14 g de Fmoc-Asp (OtBu)-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 17,10 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener
2,5 g de un sólido final.
(34) Ejemplo 34
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de leucina cargada de la misma manera que en el ejemplo
5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 33,93 g de Fmoc-Val-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 20,62 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,1 g de un sólido final.
(35) Ejemplo 35
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de leucina cargada de la misma manera que en el ejemplo
5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución
disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 22,48 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,0 g de un sólido final.
(36) Ejemplo 36
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de leucina cargada de la misma manera que en el ejemplo
5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 31,13 g de Fmoc-Ala-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solució disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 22,12 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g de un sólido mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,1 g de un sólido final.
(37) Ejemplo 37
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 22,32 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,9 g de un sólido final.
(38) Ejemplo 38
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 24,80 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,1 g de un sólido final.
(39) Ejemplo 39
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 24,50 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,7 g de un sólido final.
(40) Ejemplo 40
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de glicina cargada de la misma manera que en el ejemplo 3 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 41,14 g de Fmoc-Asp (OtBu)-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Gly y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 15,26 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2.4 g de un sólido final.
(41) Ejemplo 41
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de glicina cargada de la misma manera que en el ejemplo 3 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 41,14 g de Fmoc-Asp (OtBu)-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Gly y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 15,91 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1.5 g de un sólido final.
(42) Ejemplo 42
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de glicina cargada de la misma manera que en el ejemplo 3 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 41,14 g de Fmoc-Asp (OtBu)-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Gly y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 19,82 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1.6 g de un sólido final.
(43) Ejemplo 43
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de glicina cargada de la misma manera que en el ejemplo 3 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 41,14 g de Fmoc-Asp (OtBu)-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Gly y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 17,90 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,9 g de un sólido final.
(44) Ejemplo 44
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de glicina cargada de la misma manera que en el ejemplo 3 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 41,14 g de Fmoc-Asp (OtBu)-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Gly y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 14,32 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1.7 g de un sólido final.
(45) Ejemplo 45
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de leucina cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 29,73 g de Fmoc-Gly-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 18,62 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,2 g de un sólido final.
(46) Ejemplo 46
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de leucina cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 29,73 g de Fmoc-Gly-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 20,00 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,5 g de un sólido final.
(47) Ejemplo 47
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de leucina cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 29,73 g de Fmoc-Gly-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 17,81 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,2 g de un sólido final.
(48) Ejemplo 48
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de leucina cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 29,73 g de Fmoc-Gly-OH, 13,52 g de HoBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 17,81 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,2 g de un sólido final.
(49) Ejemplo 49
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de leucina cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 29,73 g de Fmoc-Gly-OH, 13,52 g de HoBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 21,54 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,4 g de un sólido final.
(50) Ejemplo 50
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 18,23 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,6 g de un sólido final.
(51) Ejemplo 51
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 9,14 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,5 g de un sólido final.
(52) Ejemplo 52
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 17,23 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,5 g de un sólido final.
(53) Ejemplo 53
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 10,56 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,9 g de un sólido final.
(54) Ejemplo 54
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 13,94 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,2 g de un sólido final.
(55) Ejemplo 55
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de glicina cargada de la misma manera que en el ejemplo 3 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 41,15 g de Fmoc-Asp (OtBu)-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Gly y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 17,29 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,8 g de un sólido final.
(56) Ejemplo 56
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de leucina cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 29,73 g de Fmoc-Gly-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 18,69 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,1 g de un sólido final.
(57) Ejemplo 57
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 21,09 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,1 g de un sólido final.
(58) Ejemplo 58
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de glicina cargada de la misma manera que en el ejemplo 3 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 41,15 g de Fmoc-Asp (OtBu)-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Gly y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 15,67 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,3 g de un sólido final.
(59) Ejemplo 59
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de glicina cargada de la misma manera que en el ejemplo 3 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 41,15 g de Fmoc-D Asp (OtBu)-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Gly y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 17,21 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,2 g de un sólido final.
(60) Ejemplo 60
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de leucina cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 29,73 g de Fmoc-Gly-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 20,48 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,9 g de un sólido final.
(61) Ejemplo 61
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de leucina cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 29,73 g de Fmoc-Gly-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 21,32 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,6 g de un sólido final.
(62) Ejemplo 62
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de D leucina cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 29,73 g de Fmoc-Gly-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-D Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 24,76 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,9 g de un sólido final.
(63) Ejemplo 63
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 29,73 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 23,68 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,6 g de un sólido final.
(64) Ejemplo 64
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 29,73 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 24,15 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,7 g de un sólido final.
(65) Ejemplo 65
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 29,73 g de Fmoc-D Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 26,98 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,7 g de un sólido final.
(66) Ejemplo 66
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de D alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 29,73 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-D Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 22,78 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,9 g de un sólido final.
(67) Ejemplo 67
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de glicina cargada de la misma manera que en el ejemplo 3 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 42,54 g de Fmoc-Glu (OtBu)-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Gly y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 17,18 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,6 g de un sólido final.
(68) Ejemplo 68
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de leucina cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 29,73 g de Fmoc-Gly-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 19,11 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,8 g de un sólido final.
(69) Ejemplo 69
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 20,40 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,2 g de un sólido final.
(70) Ejemplo 70
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de glicina cargada de la misma manera que en el ejemplo 3 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Ala-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Gly y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 17,78 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 3,1 g de un sólido final.
(71) Ejemplo 71
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de valina cargada de la misma manera que en el ejemplo 8 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 29,73 g de Fmoc-Gly-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Val y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 15,24 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,1 g de un sólido final.
(72) Ejemplo 72
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 33,93 g de Fmoc-Val-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 22,23 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,8 g de un sólido final.
(73) Ejemplo 73
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de glicina cargada de la misma manera que en el ejemplo 3 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 41,14 g de Fmoc-Asp (OtBu)-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Gly y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 18,04 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2.6 g de un sólido final.
(74) Ejemplo 74
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de glicina cargada de la misma manera que en el ejemplo 3 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 41,14 g de Fmoc-Asp (OtBu)-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Gly y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 18,17 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,1 g de un sólido final.
(75) Ejemplo 75
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de glicina cargada de la misma manera que en el ejemplo 3 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 41,14 g de Fmoc-Asp (OtBu)-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Gly y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 16,94 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1.6 g de un sólido final.
(76) Ejemplo 76
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de glicina cargada de la misma manera que en el ejemplo 3 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 41,14 g de Fmoc-Asp (OtBu)-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Gly y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 16,87 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,1 g de un sólido final.
(77) Ejemplo 77
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de leucina cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 29,73 g de Fmoc-Gly-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 19,35 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,8 g de un sólido final.
(78) Ejemplo 78
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 19,90 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,2 g de un sólido final.
(79) Ejemplo 79
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 14,37 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,8 g de un sólido final.
(80) Ejemplo 80
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 21,38 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,3 g de un sólido final.
(81) Ejemplo 81
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de leucina cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 29,73 g de Fmoc-Gly-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 23,27 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,7 g de un sólido final.
(82) Ejemplo 82
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de leucina cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 29,73 g de Fmoc-Gly-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 20,64 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 3 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,3 g de un sólido final.
(83) Ejemplo 83
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 450 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 14,68 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,5 g de un sólido final.
(84) Ejemplo 84
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de leucina cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 29,73 g de Fmoc-Gly-OH, 13,52 g de HoBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 14,68 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 3 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,0 g de un sólido final.
(85) Ejemplo 85
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de Aib (alfa-Me-Ala) cargado de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 41,14 g de Fmoc-Asp (OtBu)-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Aib y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 8,96 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 1,5 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,3 g de un sólido final.
(86) Ejemplo 86
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 15,41 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 5 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,42 g de un sólido final.
(87) Ejemplo 87
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de alanina cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 17,53 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 3 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,53 g de un sólido final.
(88) Ejemplo 88
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de Leu cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 20,76 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 5 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,3 g de un sólido final.
(89) Ejemplo 89
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de Leu cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 33,93 g de Fmoc-Val-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 18,81 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 5 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,6 g de un sólido final.
(90) Ejemplo 90
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de Leu cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 42,54 g de Fmoc-Glu (OtBu)-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 18,66 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 5 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,6 g de un sólido final.
(91) Ejemplo 91
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de Val cargada de la misma manera que en el ejemplo 8 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 42,54 g de Fmoc-Glu (OtBu)-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Val y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 19,74 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 5 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,4 g de un sólido final.
(92) Ejemplo 92
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de Ala cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 22,48 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 3 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,11 g de un sólido final.
(93) Ejemplo 93
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de Ala cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 20,35 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 3 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,65 g de un sólido final.
(94) Ejemplo 94
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de Ala cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 23,91 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 3 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,67 g de un sólido final.
(95) Ejemplo 95
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de Val cargada de la misma manera que en el ejemplo 8 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Val y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 15,41 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 3 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,17 g de un sólido final.
(96) Ejemplo 96
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de Ala cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 22,60 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 5 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,27 g de un sólido final.
(97) Ejemplo 97
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de Ala cargada de la misma manera que en el ejemplo 4 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 35,34 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Ala y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 19,39 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 3 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,08 g de un sólido final.
(98) Ejemplo 98
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de Leu cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron Fmoc-Leu-OH (35,34 g), 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 20,26 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 3 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,46 g de un sólido final.
(99) Ejemplo 99
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de Leu cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 33,93 g de Fmoc-Val-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 20,76 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 3 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,13 g de un sólido final.
(100) Ejemplo 100
Se inyectaron 5 g del sólido bruto obtenido en el ejemplo 10 y, a continuación, se inyectaron 240 ml de tolueno. La parte de la reacción se calentó hasta 110 °C, y la reacción prosiguió durante 24 horas. Una vez completada la reacción, el sólido se deshidrató por enfriamiento hasta la temperatura ambiente, obteniéndose 4,4 g. Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,15 g de un sólido final.
(101) Ejemplo 101
Se inyectaron 4 g del sólido bruto obtenido en el ejemplo 11 y, a continuación, se inyectaron 192 ml de tolueno. La parte de la reacción se calentó hasta 110 °C, y la reacción prosiguió durante 24 horas. Una vez completada la reacción, el sólido se deshidrató por enfriamiento hasta la temperatura ambiente, obteniéndose 3,7 g. Se purificaron 3 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,86 g de un sólido final.
(102) Ejemplo 102
Se inyectaron 5 g del sólido bruto obtenido en el ejemplo 12 y, a continuación, se inyectaron 240 ml de tolueno. La parte de la reacción se calentó hasta 110 °C, y la reacción prosiguió durante 24 horas. Una vez completada la reacción, el sólido se deshidrató por enfriamiento hasta la temperatura ambiente, obteniéndose 3,9 g. Se purificaron 3 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,15 g de un sólido final.
(103) Ejemplo 103
Se inyectaron 4 g del sólido bruto obtenido en el ejemplo 15 y, a continuación, se inyectaron 192 ml de tolueno. La parte de la reacción se calentó hasta 110 °C, y la reacción prosiguió durante 24 horas. Una vez completada la reacción, el sólido se deshidrató por enfriamiento hasta la temperatura ambiente, obteniéndose 3,7 g. Se purificaron 3,5 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,41 g de un sólido final.
(104) Ejemplo 104
Se inyectaron 5 g del sólido bruto obtenido en el ejemplo 16 y, a continuación, se inyectaron 240 ml de tolueno. La parte de la reacción se calentó hasta 110 °C, y la reacción prosiguió durante 24 horas. Una vez completada la reacción, el sólido se deshidrató por enfriamiento hasta la temperatura ambiente, obteniéndose 4,9 g. Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,14 g de un sólido final.
(105) Ejemplo 105
Se inyectaron 4 g del sólido bruto obtenido en el ejemplo 19 y, a continuación, se inyectaron 192 ml de tolueno. La parte de la reacción se calentó hasta 110 °C, y la reacción prosiguió durante 24 horas. Una vez completada la reacción, el sólido se deshidrató por enfriamiento hasta la temperatura ambiente, obteniéndose 3,7 g. Se purificaron 3,5 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,49 g de un sólido final.
(106) Ejemplo 106
Se inyectó 1 g del sólido bruto obtenido en el ejemplo 10 y, a continuación, se inyectaron 4 ml de IPA (alcohol isopropílico). Se añadieron 0,62 ml de H2SO4 y se agitó a reflujo para confirmar la finalización de la reacción por HPLC. Se deshidrató por enfriamiento hasta la temperatura ambiente y se obtuvieron 0,95 g de un sólido bruto. Se purificaron 0,5 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,14 g de un sólido final.
(107) Ejemplo 107
Se inyectaron 3 g del sólido bruto obtenido en el ejemplo 11 y, a continuación, se inyectaron 12 ml de IPA. Se añadieron 1,86 ml de H2SO4y se agitó a reflujo para confirmar la finalización de la reacción por HPLC. Se deshidrató por enfriamiento hasta la temperatura ambiente y se obtuvieron 2,1 g de un sólido bruto. Se purificaron 2 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,57 g de un sólido final.
(108) Ejemplo 108
Se inyectaron 4 g del sólido bruto obtenido en el ejemplo 12 y, a continuación, se inyectaron 16 ml de IPA. Se añadieron 2,48 ml de H2SO4 y se agitó a reflujo para confirmar la finalización de la reacción por HPLC. Se deshidrató por enfriamiento hasta la temperatura ambiente y se obtuvieron 3,0 g de un sólido bruto. Se purificaron 2 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,62 g de un sólido final.
(109) Ejemplo 109
Se inyectaron 1 g del sólido bruto obtenido en el ejemplo 100 y, a continuación, se inyectaron 4 ml de IPA. Se añadieron 0,62 ml de H<2>SO<4>y se agitó a reflujo para confirmar la finalización de la reacción por HPLC. Se deshidrató por enfriamiento hasta la temperatura ambiente y se obtuvieron 0,72 g de un sólido bruto. Se purificaron 0,5 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,11 g de un sólido final.
(110) Ejemplo 110
Se inyectaron 1 g del sólido bruto obtenido en el ejemplo 100 y, a continuación, se inyectaron 4 ml de IPA. Se añadieron 0,62 ml de H<2>SO<4>y se agitó a reflujo para confirmar la finalización de la reacción por HPLC. Se deshidrató por enfriamiento hasta la temperatura ambiente y se obtuvieron 0,52 g de un sólido bruto. Se purificaron 0,5 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,08 g de un sólido final.
(111) Ejemplo 111
Se inyectaron 1 g del sólido bruto obtenido en el ejemplo 101 y, a continuación, se inyectaron 4 ml de IPA. Se añadieron 0,62 ml de H<2>SO<4>y se agitó a reflujo para confirmar la finalización de la reacción por HPLC. Se deshidrató por enfriamiento hasta la temperatura ambiente y se obtuvieron 0,59 g de un sólido bruto. Se purificaron 0,5 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,14 g de un sólido final.
(112) Ejemplo 112
Se inyectaron 1 g del sólido bruto obtenido en el ejemplo 101 y, a continuación, se inyectaron 4 ml de IPA. Se añadieron 0,62 ml de H<2>SO<4>y se agitó a reflujo para confirmar la finalización de la reacción por HPLC. Se deshidrató por enfriamiento hasta la temperatura ambiente y se obtuvieron 0,64 g de un sólido bruto. Se purificaron 0,5 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,12 g de un sólido final.
(113) Ejemplo 113
Se inyectaron 1 g del sólido bruto obtenido en el ejemplo 102 y, a continuación, se inyectaron 4 ml de IPA. Se añadieron 0,62 ml de H<2>SO<4>y se agitó a reflujo para confirmar la finalización de la reacción por HPLC. Se deshidrató por enfriamiento hasta la temperatura ambiente y se obtuvieron 0,39 g de un sólido bruto. Se purificaron 0,3 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,07 g de un sólido final.
(114) Ejemplo 114
Se inyectaron 1 g del sólido bruto obtenido en el ejemplo 102 y, a continuación, se inyectaron 4 ml de IPA. Se añadieron 0,62 ml de H<2>SO<4>y se agitó a reflujo para confirmar la finalización de la reacción por HPLC. Se deshidrató por enfriamiento hasta la temperatura ambiente y se obtuvieron 0,79 g de un sólido bruto. Se purificaron 0,5 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,20 g de un sólido final.
(115) Ejemplo 115
Se inyectaron 1 g del sólido bruto obtenido en el ejemplo 10 y, a continuación, se inyectaron 4 ml de IPA. Se añadieron 0,62 ml de H<2>SO<4>y se agitó a reflujo para confirmar la finalización de la reacción por HPLC. Se deshidrató por enfriamiento hasta la temperatura ambiente y se obtuvieron 0,48 g de un sólido bruto. Se purificaron 0,3 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,08 g de un sólido final.
(116) Ejemplo 116
Se inyectaron 1 g del sólido bruto obtenido en el ejemplo 11 y, a continuación, se inyectaron 4 ml de IPA. Se añadieron 0,62 ml de H<2>SO<4>y se agitó a reflujo para confirmar la finalización de la reacción por HPLC. Se deshidrató por enfriamiento hasta la temperatura ambiente y se obtuvieron 0,81 g de un sólido bruto. Se purificaron 0,5 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,10 g de un sólido final.
(117) Ejemplo 117
Se inyectaron 1 g del sólido bruto obtenido en el ejemplo 12 y, a continuación, se inyectaron 4 ml de IPA. Se añadieron 0,62 ml de H<2>SO<4>y se agitó a reflujo para confirmar la finalización de la reacción por HPLC. Se deshidrató por enfriamiento hasta la temperatura ambiente y se obtuvieron 0,69 g de un sólido bruto. Se purificaron 0,5 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,11 g de un sólido final.
(118) Ejemplo 118
Se inyectaron 1 g del sólido bruto obtenido en el ejemplo 30 y, a continuación, se inyectaron 4 ml de IPA. Se añadió H<2>SO<4>(0,62 ml) y se agitó a reflujo para confirmar la finalización de la reacción por HPLC. Se deshidrató por enfriamiento hasta la temperatura ambiente y se obtuvieron 0,48 g de un sólido bruto. Se purificaron 0,4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,27 g de un sólido final.
(119) Ejemplo 119
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de Val cargada de la misma manera que en el ejemplo 8 y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 31,13 g de Fmoc-Ala-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Val y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 11,94 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 3 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,07 g de un sólido final.
(120) Ejemplo 120
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de Leu cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 31,13 g de Fmoc-Ala-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 13,57 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 3 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,44 g de un sólido final.
(121) Ejemplo 121
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de Leu cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 31,13 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 12,91 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 3 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 0,89 g de un sólido final.
(122) Ejemplo 122
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de Leu cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron Fmoc-Gly-OH (29,73 g), 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 11,82 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 3 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,26 g de un sólido final.
(123) Ejemplo 123
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de Leu cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 31,13 g de Fmoc-Leu-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 12,44 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 3 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,08 g de un sólido final.
(124) Ejemplo 124
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de Leu cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 33,93 g de Fmoc-Val-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 10,47 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 3 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 1,20 g de un sólido final.
(125) Ejemplo 125
Se inyectaron 400 ml de piperidina al 20 %/DMF en 50 mmol de Leu cargada de la misma manera que en el ejemplo 5 y se deshidrataron agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de DMF y se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió dos veces. Se inyectaron 450 ml de MC y después se deshidrató agitando durante 10 minutos. Este proceso se repitió tres veces. En la otra parte de la reacción, se disolvieron 41,15 g de Fmoc-D Asp (OtBu)-OH, 13,52 g de HOBt y 900 ml de DMF agitando durante 10 minutos. La solución disuelta se inyectó en la parte de la reacción de tritil-Leu y, a continuación, se inyectaron 31,32 ml de DIC y se deshidrató agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Se pueden obtener 8,41 g de un sólido bruto repitiendo una serie de procesos de acuerdo con la secuencia de aminoácidos según la tabla 1 y realizando la etapa de escisión (ejemplo 9). Se purificaron 4 g del sólido bruto mediante LC preparativa y luego se liofilizaron para obtener 2,06 g de un sólido final.
Ejemplo experimental 1: Evaluación de la estabilidad de disolución
Para cada uno de los péptidos de los ejemplos 10 a 125 anteriores, se confirmó el cambio de contenido cuando se almacenaron durante 7 días a una concentración de 1 mg/1 ml en un estado disuelto a una condición de almacenamiento de 40 °C y HR del 75 %. Los resultados se indican en la siguiente tabla 2.
Tabla 2
En referencia a la tabla 2 anterior, puede observarse que, en la mayoría de los ejemplos, el contenido se mantuvo en el 50 % o más después de 7 días, y la estabilidad fue muy buena.
Ejemplo experimental 2: Evaluaciónin vitrode la eficacia antiinflamatoria utilizando macrófagos de ratón
Se evaluó la eficacia antiinflamatoria para ejemplos representativos de los ejemplos anteriores. En concreto, para confirmar si los ejemplos 10, 32, 41, 55, 59 y 91, que son ejemplos representativos de 5 residuos de aminoácidos, los ejemplos 11 y 30, que son ejemplos representativos de 6 residuos de aminoácidos, el ejemplo 86, que es un ejemplo representativo de 7 residuos de aminoácidos, y los ejemplos 103 y 104, que son ejemplos representativos de 8 residuos de aminoácidos, tienen un efecto antiinflamatorio, se confirmó un cambio en la cantidad de secreción de citocinas inflamatorias mediante un ensayo inmunoenzimático (ELISA) utilizando células Raw 264.7, que son líneas celulares de macrófagos (monocitos).
Específicamente, los ejemplos se diluyeron en células Raw264.7 (Banco Coreano de Líneas Celulares, 40071) a una concentración de 10 nM, 100 nM, 1 pM y 10 pM, respectivamente, y se pretrataron durante 1 hora, y después se añadió LPS (Sigma, L6529) a una concentración de 1 pg/ml para inducir una respuesta inflamatoria. Tras 24 horas de inducción, se recogió y analizó el sobrenadante del cultivo celular. El ensayo inmunoenzimático se realizó con el kit de ELISA Quantikine de IL-6 de ratón (R&D systems, M6000B), el kit EL<i>S<a>Quantikine de TNF-alfa (R&D systems, MTA00B) y el kit ELISA Quantikine de IL-1 beta/II,-1F2 de ratón (R&D systems, MLB00C), de acuerdo con el manual del fabricante.
Como resultado, en referencia a la figura 1a, el ejemplo 10, que es un 5-mero, redujo significativamente el nivel de IL-1p aumentado por LPS en una concentración de 100 nM y 1 pM, y en referencia a la figura 1c, redujo significativamente el nivel de TNFa aumentado por LPS en una concentración de 10 nM y 1 pM.
En referencia a la figura 2a, el ejemplo 32, que es un 5-mero, redujo significativamente el nivel de IL-1p aumentado por LPS en una concentración de 10 nM, 100 nM y 1 pM.
En referencia a la figura 3a, el ejemplo 41, que es un 5-mero, redujo significativamente el nivel de IL-Ip y el nivel de IL-6 aumentado por LPS en una concentración de 100 nM y 1 pM, respectivamente.
En referencia a las figuras 4a y 5a, los ejemplos 55 y 59, que son 5-meros, redujeron significativamente el nivel de IL-Ip aumentado por LPS en una concentración de 100 nM.
En referencia a las figuras 6a y 6b, el ejemplo 91, que es un 5-mero, redujo el nivel de IL-1 p aumentado por LPS en todas las concentraciones (10 nM, 100 nM, 1 pM y 10 pM), y redujo significativamente solo el nivel de IL-6 aumentado por LPS en una concentración de 1 pM.
En referencia a la figura 7b, el ejemplo 30, que es un 6-mero, redujo significativamente el nivel de IL-6 aumentado por LPS en una concentración de 10 nM.
En referencia a la figura 8c, el ejemplo 11, que es un 6-mero, redujo significativamente el nivel de TNFa aumentado por LPS en una concentración de 10 pM.
En referencia a la figura 9a, el ejemplo 86, que es un 7-mero, redujo significativamente el nivel de IL-Ip aumentado por LPS en una concentración de 10 nM, 1 pM, y 10 pM.
En referencia a la figura 10a, el ejemplo 103, que es un 8-mero, redujo significativamente el nivel de IL-1p aumentado por LPS en una concentración de 1 pM.
En referencia a la figura 11c, el ejemplo 104, que es un 8-mero, redujo significativamente el nivel de TNFa aumentado por LPS en una concentración de 10 nM.
Es decir, los ejemplos 10, 32, 41, 55, 59, 86, 91 y 103, que son ejemplos representativos de la presente invención, presentaron un efecto antiinflamatorio significativo regulando la secreción de IL-Ip secretada por células inmunitarias, y los ejemplos 30, 32, 41 y 91 presentaron una actividad antiinflamatoria significativa regulando la secreción de IL-6, y los ejemplos 10, 11, 59 y 104 presentaron una actividad antiinflamatoria significativa regulando la secreción de TNFa, respectivamente.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un nuevo compuesto peptídico seleccionado del grupo que consiste en una de las siguientes secuencias de aminoácidos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala,
Hyp-Gly-Gln-Ala-Gly-Leu-Ala,
Hyp-Gly-Gln-Glu-Gly-Leu-Ala,
Hyp-Gly-Gln-Asn-Gly-Leu-Ala,
Hyp-Gly-Gln-Glu-Leu-Leu-Ala,
Hyp-Gly-Gln-Glu-Val-Leu-Ala,
Hyp-Gly-Gln-Glu-Aib-Leu-Ala,
Hyp-Gly-Gln-Leu-Leu-Leu-Ala,
Hyp-Gly-Gln-Leu-Val-Leu-Ala, y
Hyp-Gly-Gln-Asu-Gly-Leu-Ala.
2. El compuesto peptídico nuevo según la reivindicación 1, en el que el compuesto peptídico se selecciona del grupo que consiste en una de las siguientes secuencias de aminoácidos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Hyp-Gly-Gln-Glu-Leu-Leu-Ala,
Hyp-Gly-Gln-Glu-Val-Leu-Ala, y
Hyp-Gly-Gln-Glu-Aib-Leu-Ala.
3. El compuesto peptídico según la reivindicación 1, en el que el compuesto peptídico tiene la secuencia de aminoácidos de Hyp-Gly-Gln-Glu-Aib-Leu-Ala, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Una composición farmacéutica que comprende el péptido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como principio activo.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 para su uso en la prevención o el tratamiento de la inflamación.
6. Una composición alimentaria que comprende el péptido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como principio activo.
7. La composición alimentaria de la reivindicación 6 para su uso en la prevención o la mejora de la inflamación.
8. Una composición cosmética que comprende el péptido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como principio activo.
9. La composición cosmética de la reivindicación 8 para su uso como antiinflamatorio.
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