WO2021052499A1 - 稠合吡啶酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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WO2021052499A1
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cycloalkyl
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郭淑春
范珺
刘洋
包方
彭建彪
郭海兵
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Jiangxi Jemincare Group Co Ltd
Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co Ltd
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Jiangxi Jemincare Group Co Ltd
Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co Ltd
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    • C07D513/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a compound represented by formula (I-B), its optical isomers and pharmacologically acceptable salts thereof, and the application of the compound as a KRAS inhibitor.
  • Cancer has been the top ten cause of death in China for 31 consecutive years. Among them, lung cancer is one of the tumors with the highest incidence. Non-small cell lung cancer accounts for more than 80%. At the same time, the incidence of lung cancer is high and there are many types of mutations. In order to enrich the company's R&D pipeline and focus on unmet medical needs, the development of innovative drugs for cancer treatment is very necessary for the company's long-term development, and has important economic and social significance.
  • RAS gene mutations About 30% of cancer patients have RAS gene mutations.
  • scientists have discovered more than 20 years ago that the RAS gene is a key gene for cancers including lung cancer, colorectal cancer and pancreatic cancer.
  • pancreatic cancer In the United States, the three cancers with the highest mortality rates (pancreatic cancer, colorectal cancer, and lung cancer) also happen to be the three cancers with the most common RAS mutations, accounting for 95%, 52%, and 31% of the three cancer patients, respectively.
  • KRAS mutations account for the absolute majority, while NRAS mutations are more common in melanoma and acute myeloid leukemia, and HRAS mutations are more common in bladder cancer and head and neck cancer.
  • KRAS The mutation rate of KRAS gene in Asian population is 10-15%.
  • KRAS is mutated in many cancers and is one of the main oncogenes.
  • KRAS mutant tumor is the most potentially targeted molecular subtype of non-small cell lung cancer (NSCLC), and its mutation rate is about 15%-25% in non-small cell lung cancer (NSCLC).
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • KRAS mutations mainly occur at codons 12 and 13. The most common codon variation accounts for about 39% of KRAS mutant NSCLCs, which is the KRAS-G12C mutation.
  • KRAS small molecule drugs Including 10 KRAS GTPase inhibitors, 4 KRAS gene inhibitors, 2 KRAS GTPase modulators and 2 KRAS gene modulators; currently one drug of this type is under clinical research.
  • the first KRAS inhibitor Antogen developed by a Taiwanese company has entered the Phase II clinical trial of the US FDA, and AstraZeneca's inhibitor, Smetinib, which targets the MEK downstream pathway of KRAS, is also undergoing phase II clinical trials.
  • KRAS mutation is the most important tumor driver gene.
  • the present invention proposes the compound represented by formula (I-B), its optical isomers and their pharmacologically acceptable salts,
  • R 1 and R 2 are each independently selected from H, halogen and C 1-6 alkyl, and the C 1-6 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R;
  • R 3 is selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 Membered heterocycloalkyl-O- and C 3-6 cycloalkyl-O-, the C 1-6 alkyl group, C 1-6 heteroalkyl group, 3-6 membered heterocycloalkyl group, C 3-6 Cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl-O- or C 3-6 cycloalkyl-O- is optionally substituted with 1, 2 or 3 R;
  • R 4 is each independently selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, Phenyl, 5- to 10-membered heteroaryl, phenyl and 5- to 6-membered heterocycloalkyl and 5- to 6-membered heteroaryl and 5- to 6-membered heterocycloalkyl, the C 1-6 alkyl group, C 1-6 heteroalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5 to 10-membered heteroaryl, phenyl and 5 to 6-membered heterocycloalkyl or 5 to 6
  • the membered heteroaryl and 5- to 6-membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 R;
  • R 5 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl-C 1-3 alkyl-, 3-8 membered heterocycloalkyl, phenyl, Naphthyl, 5 to 10 membered heteroaryl, phenyl and 5 to 6 membered heterocycloalkyl and 5 to 6 membered heteroaryl and 5 to 6 membered heterocycloalkyl, the C 1-6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl, 5 to 6 membered heterocycloalkyl-C 1-3 alkyl-, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5 to 10 membered heteroaryl, phenyl and 5- to 6-membered heterocycloalkyl or 5- to 6-membered heteroaryl and 5- to 6-membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 R;
  • T 1 and T 2 are independently selected from N and -C(R 8 )-;
  • R 8 is selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocycloalkyl, said C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 R;
  • R 9 is selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, C 1-6 alkyl and C 1-6 heteroalkyl, the C 1-6 alkyl or C 1-6 heteroalkyl is optionally selected by 1 , 2 or 3 R substitutions;
  • R 10 is selected from H, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and C 1-6 alkylamino, the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkylamino is optionally substituted with 1, 2 or 3 R;
  • R is independently selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 heterocycloalkane, C 3-6 cycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-O- and 5-6 membered heterocycloalkane Group -O-, the C 1-6 alkyl, C 1-6 heterocycloalkane, C 3-6 cycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-O- or The 5- to 6-membered heterocycloalkyl-O- is optionally substituted with 1, 2 or 3 R';
  • R' is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 and CH 3 ;
  • Ring A is independently selected from C 6-10 aryl, 5 to 10 membered heteroaryl, phenyl and 5 to 6 membered heterocycloalkyl, 5 to 6 membered heteroaryl and 5 to 6 membered heterocycloalkyl;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • D 1 is selected from O;
  • Y is selected from N, CH or C
  • the present invention also proposes the compound represented by formula (I-A), its optical isomers and pharmacologically acceptable salts thereof,
  • R 1 and R 2 are each independently selected from H, halogen and C 1-6 alkyl, and the C 1-6 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R;
  • R 3 is selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 Membered heterocycloalkyl-O- and C 3-6 cycloalkyl-O-, the C 1-6 alkyl group, C 1-6 heteroalkyl group, 3-6 membered heterocycloalkyl group, C 3-6 Cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl-O- or C 3-6 cycloalkyl-O- is optionally substituted with 1, 2 or 3 R;
  • R 4 is each independently selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, Phenyl, 5- to 10-membered heteroaryl, phenyl and 5- to 6-membered heterocycloalkyl and 5- to 6-membered heteroaryl and 5- to 6-membered heterocycloalkyl, the C 1-6 alkyl group, C 1-6 heteroalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5 to 10-membered heteroaryl, phenyl and 5 to 6-membered heterocycloalkyl or 5 to 6
  • the membered heteroaryl and 5- to 6-membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 R;
  • R 5 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl-C 1-3 alkyl-, 3-8 membered heterocycloalkyl, phenyl, Naphthyl, 5 to 10 membered heteroaryl, phenyl and 5 to 6 membered heterocycloalkyl and 5 to 6 membered heteroaryl and 5 to 6 membered heterocycloalkyl, the C 1-6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl, 5 to 6 membered heterocycloalkyl-C 1-3 alkyl-, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5 to 10 membered heteroaryl, phenyl and 5- to 6-membered heterocycloalkyl or 5- to 6-membered heteroaryl and 5- to 6-membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 R;
  • T 1 and T 2 are independently selected from N and -C(R 8 )-;
  • R 8 is selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocycloalkyl, said C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 R;
  • R is independently selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 heterocycloalkane, C 3-6 cycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-O- and 5-6 membered heterocycloalkane Group -O-, the C 1-6 alkyl, C 1-6 heterocycloalkane, C 3-6 cycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-O- or The 5- to 6-membered heterocycloalkyl-O- is optionally substituted with 1, 2 or 3 R';
  • R' is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 and CH 3 ;
  • Ring A is independently selected from C 6-10 aryl, 5 to 10 membered heteroaryl, phenyl and 5 to 6 membered heterocycloalkyl, 5 to 6 membered heteroaryl and 5 to 6 membered heterocycloalkyl;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • the above-mentioned compound, its optical isomer and its pharmacologically acceptable salt are selected from
  • the above-mentioned R is independently selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 1-3 alkylamino, C 3-6 cycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl, C 3- 6 -cycloalkyl-O- and -5 to 6-membered heterocycloalkyl-O-, the C 1-3 alkyl group, C 1-3 alkoxy group, C 1-3 alkylthio group, C 1-3 Alkylamino, C 3-6 cycloalkyl, 5 to 6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-O- or 5 to 6 membered heterocycloalkyl-O- may be selected by 1, 2 or 3
  • Each R' is substituted, and other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned R is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, Me, CH 2 CH 3 , Other variables are as defined in the present invention.
  • R 1 and R 2 are independently selected from H, F, Me, CF 3 , Other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned R 3 is selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylamino, C 1-3 alkane Thio, 3 to 6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3 to 6 membered heterocycloalkyl-O- and C 3-6 cycloalkyl-O-, the C 1-3 alkane Group, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylamino, C 1-3 alkylthio, 3-6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl -O- or C 3-6 cycloalkyl-O- is optionally substituted with 1, 2 or 3 R, and other variables are as defined in the present invention.
  • R 3 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, Me, CF 3 , Other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned R 4 is independently selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylamino, C 1 -3 Alkylthio, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl , Imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, benzofuranyl, benzothienyl and indolyl, the C 1-3 alkyl , C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylamino, C 1-3 alkylthio, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, pyridyl
  • R 4 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, Me, CF 3 , Other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned ring A is selected from phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl , Imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl , 1H-benzo[d]imidazolyl, benzopyrazolyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, isoquinolin-1(2H)-onyl, isoindolin-1-onyl , Benzo[d]oxazole-2(H)-keto, benzo[d]oxazole-2(H)-keto,
  • the above-mentioned R 5 is selected from H, C 1-3 alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydro-2H-pyran Group, piperidinyl, piperazinyl, 5- to 6-membered heterocycloalkyl-C 1-3 alkyl-, phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, Thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, benzofuranyl, benzo Thienyl, indolyl, benzimidazolyl, benzo
  • R 5 is selected from H, Me, Other variables are as defined in the present invention.
  • R 7 is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, Me, CF 3 , Other variables are as defined in the present invention.
  • R 6 is independently selected from H, CN, Me, CF 3 , Other variables are as defined in the present invention.
  • Other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned R 8 is selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylamino, and C 1-3 alkane.
  • a thio group, the C 1-3 alkyl group, C 1-3 alkoxy group, C 1-3 alkylamino group or C 1-3 alkylthio group is optionally substituted by 1, 2 or 3 R, and other variables are as described herein. Defined by the invention.
  • R 8 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, Me, CF 3 , Other variables are as defined in the present invention.
  • the present invention also proposes compounds of the following formula, its optical isomers and their pharmacologically acceptable salts,
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which contains the aforementioned compound, its optical isomers and pharmacologically acceptable salts, and a Or multiple pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the present invention also proposes that the aforementioned compounds, their optical isomers, and their pharmacologically acceptable salts or the aforementioned pharmaceutical compositions can be used for the prevention and/or treatment of KRAS- The use of G12C-related diseases in medicine.
  • the above-mentioned KRAS-G12C related diseases are selected from non-small cell lung cancer, colon cancer and pancreatic cancer.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that are within the scope of reliable medical judgment and are suitable for use in contact with human and animal tissues. , Without excessive toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of the compound of the present invention, which is prepared from the compound with specific substituents discovered in the present invention and a relatively non-toxic acid or base.
  • a base addition salt can be obtained by contacting the neutral form of the compound with a sufficient amount of base in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amine or magnesium salt or similar salts.
  • the acid addition salt can be obtained by contacting the neutral form of the compound with a sufficient amount of acid in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, hydrogen carbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and organic acid salts, the organic acid includes, for example, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Similar acids such as fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid and methanesulfonic acid; also include salts of amino acids (such as arginine, etc.) , And salts of organic acids such as glucuronic acid. Certain specific compounds of the present invention contain basic and
  • the pharmaceutically acceptable salt of the present invention can be synthesized from the parent compound containing acid or base by conventional chemical methods. In general, such salts are prepared by reacting these compounds in free acid or base form with a stoichiometric amount of appropriate base or acid in water or organic solvent or a mixture of both.
  • a dash (“-") that is not between two letters or symbols indicates the point of attachment of the substituent.
  • C 1-6 alkylcarbonyl- refers to a C 1-6 alkyl group attached to the rest of the molecule through a carbonyl group.
  • the attachment point of the substituent is obvious to those skilled in the art, for example, the halogen substituent, "-" may be omitted.
  • the compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric or optical isomer forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers Isomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and their racemic mixtures and other mixtures, such as enantiomers or diastereomer-enriched mixtures, all of these mixtures belong to this Within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl groups. All these isomers and their mixtures are included in the scope of the present invention.
  • enantiomer or “optical isomer” refers to stereoisomers that are mirror images of each other.
  • cis-trans isomer or “geometric isomer” is caused by the inability to freely rotate the double bond or the single bond of the ring-forming carbon atom.
  • diastereomer refers to a stereoisomer in which the molecule has two or more chiral centers and the relationship between the molecules is non-mirror mirror image.
  • wedge-shaped solid line keys and wedge-shaped dashed key Represents the absolute configuration of a three-dimensional center.
  • the compound of the present invention may be specific.
  • tautomer or “tautomeric form” means that at room temperature, the isomers of different functional groups are in dynamic equilibrium and can be transformed into each other quickly. If tautomers are possible (such as in solution), the chemical equilibrium of tautomers can be reached.
  • proton tautomer also called prototropic tautomer
  • proton migration such as keto-enol isomerization and imine-ene Amine isomerization.
  • Valence isomers include some recombination of bonding electrons to carry out mutual transformation.
  • keto-enol tautomerization is the tautomerization between two tautomers of pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one.
  • the compound of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms constituting the compound.
  • compounds can be labeled with radioisotopes, such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or C-14 ( 14 C).
  • deuterium can be substituted for hydrogen to form deuterated drugs.
  • the bond formed by deuterium and carbon is stronger than the bond formed by ordinary hydrogen and carbon.
  • deuterated drugs can reduce toxic side effects and increase drug stability. , Enhance the efficacy, prolong the biological half-life of drugs and other advantages.
  • the racemic mixture can be used in its own form or resolved into individual isomers for use. Through resolution, a stereochemically pure compound or a mixture enriched in one or more isomers can be obtained. Methods for separating isomers are well known (see Allinger N.L. and Eliel E.L., "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971), including physical methods such as chromatography using chiral adsorbents. Individual isomers in chiral form can be prepared from chiral precursors.
  • a chiral acid for example, single enantiomers of 10-camphorsulfonic acid, camphor acid, ⁇ -bromocamphoric acid, tartaric acid, diacetyl tartaric acid, malic acid, pyrrolidone-5-carboxylic acid, etc.
  • a diastereomeric salt is formed and the mixture is chemically separated to obtain a single isomer.
  • the salt is fractionally crystallized, and then one or two of the resolved bases are freed, and this process is optionally repeated, thereby Obtain one or two isomers that do not substantially contain another isomer, that is, the optical purity by weight is, for example, at least 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or 99.5% of the desired stereoisomer.
  • the racemate can be covalently attached to a chiral compound (auxiliary) to obtain diastereomers.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specific atom are replaced by substituents, and may include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence of the specific atom is normal and the substituted compound is stable of.
  • oxygen it means that two hydrogen atoms are replaced. Oxygen substitution does not occur on aromatic groups.
  • optionally substituted means that it can be substituted or unsubstituted. Unless otherwise specified, the type and number of substituents can be arbitrary on the basis that they can be chemically realized.
  • any variable such as R
  • its definition in each case is independent.
  • the group can optionally be substituted with up to two Rs, and R has independent options in each case.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are only permitted if such combinations result in stable compounds.
  • substituents When the listed substituents do not indicate which atom is connected to the substituted group, such substituents can be bonded via any atom.
  • a pyridyl group can pass through any one of the pyridine ring as a substituent. The carbon atom is attached to the substituted group.
  • linking group L is at this time It can be formed by connecting benzene ring and cyclohexane in the same direction as the reading order from left to right It is also possible to connect the benzene ring and cyclohexane in the opposite direction to the reading order from left to right. Combinations of the linking groups, substituents, and/or variants thereof are only permitted if such combinations result in stable compounds.
  • the number of atoms in a ring is generally defined as the number of ring members.
  • “5-7 membered ring” refers to a “ring” in which 5-7 atoms are arranged around.
  • C 1-6 alkyl is used to indicate a linear or branched saturated hydrocarbon group composed of 1 to 6 carbon atoms.
  • the C 1-6 alkyl group includes C 1-5 , C 1-4 , C 1-3 , C 1-2 , C 2-6 , C 2-4 , C 6 and C 5 alkyl groups, etc.; it may Is monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or multivalent (such as methine).
  • C 1-6 alkyl examples include but are not limited to methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), butyl (including n-butyl, isobutyl) , S-butyl and t-butyl), pentyl (including n-pentyl, isopentyl and neopentyl), hexyl, etc.
  • C 1-3 alkyl is used to indicate a linear or branched saturated hydrocarbon group composed of 1 to 3 carbon atoms.
  • the C 1-3 alkyl group includes C 1-2 and C 2-3 alkyl groups, etc.; it can be monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or multivalent (such as methine) .
  • Examples of C 1-3 alkyl include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), and the like.
  • heteroalkyl by itself or in combination with another term means a stable linear or branched alkyl group or a combination thereof composed of a certain number of carbon atoms and at least one heteroatom or heteroatom group.
  • the heteroatoms are selected from B, O, N, and S, wherein nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the heteroalkyl group is C 1-6 heteroalkyl; in other embodiments, the heteroalkyl group is C 1-3 heteroalkyl.
  • heteroatom or heteroatom group can be located in any internal position of the heteroalkyl group, including the connection position of the alkyl group to the rest of the molecule, but the terms “alkoxy”, “alkylamino” and “alkylthio” (or thioalkane (Oxy) belongs to the customary expression and refers to those alkyl groups that are connected to the rest of the molecule through an oxygen atom, an amino group, or a sulfur atom, respectively.
  • Up to two heteroatoms can
  • C 1-6 alkoxy refers to those alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms that are attached to the rest of the molecule through an oxygen atom.
  • the C 1-6 alkoxy group includes C 1-4 , C 1-3 , C 1-2 , C 2-6 , C 2-4 , C 6 , C 5 , C 4 and C 3 alkoxy, etc. .
  • C 1- 6 alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (including n-propoxy and isopropoxy), butoxy (including n- butoxy, isobutoxy Oxy, s-butoxy and t-butoxy), pentoxy (including n-pentoxy, isopentoxy and neopentoxy), hexyloxy and the like.
  • C 1-3 alkoxy refers to those alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms that are attached to the rest of the molecule through an oxygen atom.
  • the C 1-3 alkoxy group includes C 1-2 , C 2-3 , C 3 and C 2 alkoxy groups and the like.
  • Examples of C 1-3 alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (including n-propoxy and isopropoxy) and the like.
  • C 1-6 alkylamino refers to those alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms attached to the rest of the molecule through an amino group.
  • the C 1-6 alkylamino group includes C 1-4 , C 1-3 , C 1-2 , C 2-6 , C 2-4 , C 6 , C 5 , C 4 , C 3 and C 2 alkylamino group Wait.
  • C 1-6 alkylamino examples include, but are not limited to, -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , -NHCH 2 CH 3 , -N(CH 3 )CH 2 CH 3 , -N(CH 2 CH 3 )( CH 2 CH 3 ), -NHCH 2 CH 2 CH 3 , -NHCH 2 (CH 3 ) 2 , -NHCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 and so on.
  • C 1-3 alkylamino refers to those alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms attached to the rest of the molecule through an amino group.
  • the C 1-3 alkylamino group includes C 1-2 , C 3 and C 2 alkylamino groups and the like.
  • Examples of C 1-3 alkylamino groups include, but are not limited to, -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , -NHCH 2 CH 3 , -N(CH 3 )CH 2 CH 3 , -NHCH 2 CH 2 CH 3 ,- NHCH 2 (CH 3 ) 2 and so on.
  • C 1-6 alkylthio refers to those alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms that are attached to the rest of the molecule through a sulfur atom.
  • the C 1-6 alkylthio group includes C 1-4 , C 1-3 , C 1-2 , C 2-6 , C 2-4 , C 6 , C 5 , C 4 , C 3 and C 2 alkane Sulfur-based and so on.
  • Example C 1- 6 alkylthio include, but are not limited to, -SCH 3, -SCH 2 CH 3, -SCH 2 CH 2 CH 3, -SCH 2 (CH 3) 2 and the like.
  • C 1-3 alkylthio refers to those alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms that are attached to the rest of the molecule through a sulfur atom.
  • the C 1-3 alkylthio group includes C 1-3 , C 1-2 and C 3 alkylthio groups and the like. Examples of C 1-3 alkylthio include but are not limited to -SCH 3 , -SCH 2 CH 3 , -SCH 2 CH 2 CH 3 , -SCH 2 (CH 3 ) 2 etc.
  • C 3-6 cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group composed of 3 to 6 carbon atoms, which is a monocyclic and bicyclic ring system, and the C 3-6 cycloalkyl includes C 3-5 , C 4-5 and C 5-6 cycloalkyl, etc.; it can be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of C 3-6 cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • the term "3-8 membered heterocycloalkyl" by itself or in combination with other terms means a saturated cyclic group consisting of 3 to 8 ring atoms, with 1, 2, 3 or 4 ring atoms.
  • heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms, wherein nitrogen atoms are optionally quaternized, and nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , p Is 1 or 2). It includes monocyclic, bicyclic and tricyclic ring systems, where the bicyclic ring system includes spiro, fused, and bridged rings.
  • a heteroatom may occupy the connection position of the heterocycloalkyl group with the rest of the molecule.
  • the 3-8 membered heterocycloalkyl group includes 3-6 membered, 3-5 membered, 4-6 membered, 5-6 membered, 4-membered, 5-membered, and 6-membered heterocycloalkyl group.
  • 3-8 membered heterocycloalkyl examples include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothienyl ( Including tetrahydrothiophen-2-yl and tetrahydrothiophen-3-yl, etc.), tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc.), tetrahydropyranyl, piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2- Piperidinyl and 3-piperidinyl, etc.), piperazinyl (including 1-piperazinyl and 2-piperazinyl, etc.), morpholinyl (including 3-morpholinyl and 4-morpholinyl, etc.), Dioxanyl, dithiazinyl, isoxazolidinyl, isothiazolidin
  • 3-6 membered heterocycloalkyl by itself or in combination with other terms means a saturated cyclic group consisting of 3 to 6 ring atoms, with 1, 2, 3 or 4 ring atoms.
  • heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms, wherein nitrogen atoms are optionally quaternized, and nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , p Is 1 or 2). It includes monocyclic and bicyclic ring systems, where the bicyclic ring system includes spiro, fused, and bridged rings.
  • a heteroatom may occupy the connection position of the heterocycloalkyl group with the rest of the molecule.
  • the 3-6 membered heterocycloalkyl group includes 4-6 membered, 5-6 membered, 4-membered, 5-membered and 6-membered heterocycloalkyl group.
  • Examples of 3-6 membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothienyl ( Including tetrahydrothiophen-2-yl and tetrahydrothiophen-3-yl, etc.), tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc.), tetrahydropyranyl, piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2- Piperidinyl and 3-piperidinyl, etc.), piperazinyl (including 1-piperazinyl and 2-piperazinyl, etc.), morpholinyl (including 3-morpholinyl and 4-morpholinyl, etc.), Dioxanyl, dithiazinyl, isoxazolidinyl, isothiazo
  • C 6-10 aromatic ring and “C 6-10 aryl” can be used interchangeably in the present invention.
  • C 6-10 aromatic ring or “C 6-10 aryl” means that A cyclic hydrocarbon group with a conjugated ⁇ -electron system composed of 6 to 10 carbon atoms, which can be a monocyclic, fused bicyclic or fused tricyclic system, in which each ring is aromatic. It may be monovalent, divalent or multivalent, and C 6-10 aryl groups include C 6-9 , C 9 , C 10 and C 6 aryl groups and the like. Examples of C 6-10 aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl (including 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.).
  • 5-10 membered heteroaryl ring and “5-10 membered heteroaryl group” can be used interchangeably in the present invention.
  • the term “5-10 membered heteroaryl group” means a ring consisting of 5 to 10 rings.
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized (ie NO and S(O) p , p is 1 or 2).
  • the 5-10 membered heteroaryl group can be attached to the rest of the molecule through a heteroatom or a carbon atom.
  • the 5-10 membered heteroaryl groups include 5-8 membered, 5-7 membered, 5-6 membered, 5 membered and 6 membered heteroaryl groups and the like.
  • Examples of the 5-10 membered heteroaryl include but are not limited to pyrrolyl (including N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, etc.), pyrazolyl (including 2-pyrazolyl and 3-pyrrolyl, etc.) Azolyl, etc.), imidazolyl (including N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl and 5-imidazolyl, etc.), oxazolyl (including 2-oxazolyl, 4-oxazolyl and 5- Oxazolyl, etc.), triazolyl (1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, 1H-1,2,4-triazolyl and 4H-1, 2,4-triazolyl, etc.), tetrazolyl, isoxazolyl (3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl and 5-isoxazolyl, etc.), thiazolyl (including 2-thiazoly
  • 5-6 membered heteroaryl ring and “5-6 membered heteroaryl group” can be used interchangeably in the present invention.
  • the term “5-6 membered heteroaryl group” means a ring consisting of 5 to 6 ring atoms. It is composed of a monocyclic group with a conjugated ⁇ -electron system, in which 1, 2, 3 or 4 ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms. Where the nitrogen atom is optionally quaternized, the nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized (ie NO and S(O) p , p is 1 or 2).
  • the 5-6 membered heteroaryl group can be attached to the rest of the molecule through a heteroatom or a carbon atom.
  • the 5-6 membered heteroaryl group includes 5-membered and 6-membered heteroaryl groups.
  • Examples of the 5-6 membered heteroaryl include, but are not limited to, pyrrolyl (including N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, etc.), pyrazolyl (including 2-pyrazolyl and 3-pyrrolyl, etc.) Azolyl, etc.), imidazolyl (including N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl and 5-imidazolyl, etc.), oxazolyl (including 2-oxazolyl, 4-oxazolyl and 5- Oxazolyl, etc.), triazolyl (1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, 1H-1,2,4-triazolyl and 4H-1, 2,
  • benzo 5- to 6-membered heterocycloalkyl means a bi-cyclic structure formed by the combination of a phenyl group, a heterocyclic ring and a 5- to 6-membered heterocycloalkyl group, and the substituent may be through a benzene ring or The 5- to 6-membered heterocycloalkyl ring is connected to other structures.
  • Examples of the benzo 5- to 6-membered heterocycloalkyl include but are not limited to Wait.
  • 5- to 6-membered heteroaryl and 5- to 6-membered heterocycloalkyl means a diplex formed by the combination of a 5- to 6-membered heteroaryl group and a heterocyclic ring and a 5- to 6-membered heterocycloalkyl group. Ring structure, the substituent can be connected to other structures through a 5- to 6-membered heteroaryl group or a 5- to 6-membered heterocycloalkyl ring. Examples of the benzo 5- to 6-membered heterocycloalkyl include but are not limited to Wait.
  • C n-n+m or C n -C n+m includes any specific case of n to n+m carbons, for example, C 1-12 includes C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 , and C 12 , including any range from n to n+m, for example, C 1-12 includes C 1-3 , C 1-6 , C 1-9 , C 3-6 , C 3-9 , C 3-12 , C 6-9 , C 6-12 , and C 9-12, etc.; similarly, from n to n +m member means that the number of atoms in the ring is from n to n+m, for example, 3-12 membered ring includes 3-membered ring, 4-membered ring, 5-membered ring, 6-membered ring, 7-membered ring, 8-membered ring, 9-membered
  • treatment refers to the administration of one or more drug substances, particularly the compound of formula (I) described herein and/or a pharmaceutically acceptable compound thereof, to an individual suffering from a disease or having symptoms of the disease Salt is used to cure, alleviate, alleviate, change, cure, ameliorate, improve or affect the disease or the symptoms of the disease.
  • prevention refers to the administration of one or more drug substances, especially the compound of formula (I) and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described herein, to an individual with a constitution susceptible to the disease, To prevent individuals from suffering from the disease.
  • the terms “treating”, “contacting” and “reacting” refer to the addition or mixing of two or more reagents under appropriate conditions to produce the indicated and/or desired product. It should be understood that the reaction to produce the indicated and/or desired product may not necessarily come directly from the combination of the two reagents initially added, that is, one or more intermediates may be present in the mixture. The body ultimately leads to the formation of the indicated and/or desired product.
  • the term "effective amount” as used herein refers to an amount generally sufficient to produce a beneficial effect on an individual.
  • Conventional methods such as modeling, dose escalation studies, or clinical trials
  • conventional influencing factors such as the method of administration, the pharmacokinetics of the compound, the severity and course of the disease, the individual's medical history, the individual's health, the individual The degree of response to the drug, etc.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, the embodiments formed by combining them with other chemical synthesis methods, and those well known to those skilled in the art Equivalent alternatives, preferred implementations include but are not limited to the embodiments of the present invention.
  • CDCl 3 stands for deuterated chloroform
  • CD 3 OD stands for deuterated methanol
  • DMSO-d 6 stands for deuterated dimethyl sulfoxide
  • TBS stands for tert-butyldimethylsilyl.
  • Fig. 1 is a graph showing the relationship between the number of days inoculated with NCI-H358 cells and the change in body weight after administration of the compound 29B of the example according to the present invention.
  • Figure 2 is a graph showing the relationship between the number of days of NCI-H358 cell inoculation and tumor volume after administration of Example Compound 29B according to an embodiment of the present invention.
  • the raw material 1-1 (2.00 g, 9.57 mmol) was dissolved in thionyl chloride (10 mL), and the mixture was heated to 80° C. to react for 16 h. The system was concentrated to obtain a crude product. The crude product was dissolved in dioxane (10mL). At 0°C, a mixed solution of dioxane (5mL) and ethanol (5mL) was added dropwise to it. After the addition, the system was in Stir at room temperature (20°C) for 1 h. After dissolving the system with ethyl acetate (20 mL), washing with saturated potassium carbonate solution, standing to separate the layers, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain compound 1-2 as a yellow oil.
  • the reaction solution was washed with water (5 mL), extracted with dichloromethane (3 mL), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain a crude product.
  • the crude product was purified by high-efficiency preparative liquid phase (separation conditions: chromatographic column Welch Ultimate XB-C18 10*250mm, 5 ⁇ m, water phase 0.15TFA, organic phase acetonitrile, gradient 52%-70%, time 12min) to obtain compound 1A and compound 1B.
  • Chromatographic column Waters Xselect CSH C18 3.5 ⁇ m, 100*4.6mm; column temperature: 60°C; mobile phase: water (0.01% trifluoroacetic acid solution)-acetonitrile (0.01% trifluoroacetic acid solution); acetonitrile: 5 %-95% 7min, 95% 8min; flow rate: 1.2mL/min. Retention time 6.175min
  • Chromatographic column Waters Xselect CSH C18 3.5 ⁇ m, 100*4.6mm; column temperature: 60°C; mobile phase: water (0.01% trifluoroacetic acid solution)-acetonitrile (0.01% trifluoroacetic acid solution); acetonitrile: 5 %-95% 7min, 95% 8min; flow rate: 1.2mL/min. Retention time 6.327min.
  • the system was warmed to room temperature, the reaction was quenched with water, extracted with ethyl acetate (10 mL), the organic phases were combined, the organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain a crude product.
  • Step 6 Preparation of product 2A and product 2B
  • Chromatographic column Waters Xbridge C18 3.5 ⁇ m, 100*4.6mm; column temperature: 40°C; mobile phase: water (10mM ammonium bicarbonate aqueous solution)-acetonitrile; acetonitrile: 5%-95% 7min, 95% 8min; Flow rate: 1.2 mL/min. Retention time 5.743min.
  • Chromatographic column Waters Xbridge C18 3.5 ⁇ m, 100*4.6mm; column temperature: 40°C; mobile phase: water (10mM ammonium bicarbonate aqueous solution)-acetonitrile; acetonitrile: 5%-95% 7min, 95% 8min; Flow rate: 1.2 mL/min. Retention time 5.879min.
  • the raw material chloral hydrate (19.08g, 115.38mmol, 15.03mL) and sodium sulfate (122.92g, 865.37mmol) were dissolved in water (360mL), the system was heated to 35°C, and the raw material 3-1 (20g, 96.15mmol) in water (120mL), hydrochloric acid (12M, 10.82mL) and hydroxylamine hydrochloride (21.38g, 307.69mmol). After the addition, the system was heated to 90°C for 16h. Gray precipitation appeared in the system. The system was cooled to room temperature and filtered to obtain a filter cake. The filter cake was washed with water and dried in vacuum to obtain compound 3-2, which was used directly in the next reaction without further purification.
  • compound 3-2 35 g, 125.43 mmol was added to concentrated sulfuric acid (368.00 g, 3.75 mol, 200 mL). After the addition, the system was heated to 90°C and stirred for 3h. The system was cooled to room temperature, poured into ice water, a black precipitate separated out, filtered to obtain a filter cake, and the filter cake was dried to obtain crude product A. The filtrate was extracted with ethyl acetate (500 mL x 2), the organic phases were combined, washed with saturated brine (500 mL), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain crude product B. The crude product A and B were combined to obtain compound 3-3, which was directly used in the next reaction without further purification.
  • the compound 3-5 (2.3g, 8.65mmol), compound 1-13 (2.20g, 12.97mmol), methanesulfonic acid (2-dicyclohexylphosphino-2', 6'-diisopropoxy-1 ,1'-biphenyl)(2-amino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II) (723mg, 864.53 ⁇ mol), 2-dicyclohexylphosphorus-2',6'-di Isopropoxy-1,1'-biphenyl (403mg, 864.53 ⁇ mol) and potassium carbonate (3.58g, 25.94mmol) were dissolved in a mixed solution of dioxane (25mL) and water (5mL).
  • compound 3-8 (1.26g, 2.83mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (15mL), and sodium hydride (454mg, 11.35mmol, purity 60%) was added in batches . After the addition, acetyl chloride (888.59mg, 11.32mmol, 807.81 ⁇ L) was added dropwise to it. After the addition, under a nitrogen atmosphere, the system was heated to 100°C for 8 hours.
  • the pH of the system was adjusted to neutral with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate (10 mL x 2), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain a crude product.
  • the crude product is purified by high-efficiency preparative liquid phase (Separation conditions: Column: Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3 ⁇ m; mobile phase: [water (10mM ammonium bicarbonate solution)-acetonitrile]; acetonitrile%: 41%-51% 9.5min ) To obtain compounds 3A and 3B.
  • Diastereomer compound 3A was purified by SFC (Separation conditions: Column: DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm*30mm, 5 ⁇ m); mobile phase: [0.1% ammonia solution-ethanol]; ethanol%: 30%-30 %; Flow rate: 60mL/min). After concentration, compound 3A-1 and compound 3A-2 were obtained.
  • Chromatographic column Xbridge C18, 5 ⁇ m, 2.1*50mm; column temperature: 50°C; mobile phase: water (0.02% ammonia solution)-acetonitrile; acetonitrile: 10%-80% 6min, 80% 2min; flow rate: 0.8 mL/min.
  • Chromatographic column Xbridge C18, 5 ⁇ m, 2.1*50mm; column temperature: 50°C; mobile phase: water (0.02% ammonia solution)-acetonitrile; acetonitrile: 10%-80% 6min, 80% 2min; flow rate: 0.8 mL/min.
  • Diastereomer compound 3B was purified by SFC (Separation conditions: Column: DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm*30mm, 5 ⁇ m); mobile phase: [0.1% ammonia solution-ethanol]; ethanol%: 30%-30 %; Flow rate: 60mL/min). After concentration, compound 3B-1 and compound 3B-2 were obtained.
  • Chromatographic column Xbridge C18, 5 ⁇ m, 2.1*50mm; column temperature: 50°C; mobile phase: water (0.02% ammonia solution)-acetonitrile; acetonitrile: 10%-80% 6min, 80% 2min; flow rate: 0.8 mL/min.
  • Chromatographic column Xbridge C18, 5 ⁇ m, 2.1*50mm; column temperature: 50°C; mobile phase: water (0.02% ammonia solution)-acetonitrile; acetonitrile: 10%-80% 6min, 80% 2min; flow rate: 0.8 mL/min.
  • compound 4-2 (30.8 g, 117.99 mmol) was added to concentrated sulfuric acid (460.00 g, 4.60 mol, 250 mL, purity 98%). After the addition, the system was heated to 90°C and stirred for 3h. The system was cooled to room temperature, poured into ice water, a yellow precipitate separated out, filtered to obtain a filter cake, and the filter cake was dried to obtain a yellow solid 4-3, which was directly used in the next reaction without further purification.
  • the compound 4-6 (6g, 21.24mmol), compound 4-7 (10g, 43.10mmol), three (dibenzylideneacetone) two palladium (840mg, 1.46mmol), 2-dicyclohexylphosphorus-2,4 ,6-Triisopropylbiphenyl (2.03g, 4.25mmol), and potassium carbonate (7.34g, 53.10mmol) were dissolved in a mixed solution of dioxane (100mL) and water (20mL). Under a nitrogen atmosphere, the system was heated to 100°C and stirred for 16 hours. After the system was concentrated, it was separated and extracted with ethyl acetate (50mL x 2) and water (80mL).
  • the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain a crude product.
  • the pH of the system was adjusted to neutral with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate (10 mL x 2), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain a crude product.
  • the crude product is purified by high-efficiency preparative liquid phase (Separation conditions: Column: Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3 ⁇ m; Mobile phase: [water (10mM ammonium bicarbonate solution)-acetonitrile]; Acetonitrile%: 43%-73% 9.5min ) To obtain compounds 4A and 4B.
  • Chromatographic column YMC-Pack ODS-A 150*4.6mm, 5 ⁇ m; Column temperature: 40°C; Mobile phase: water (0.0688% trifluoroacetic acid solution)-acetonitrile (0.0625% trifluoroacetic acid solution); acetonitrile: 10%-80% for 10 min, 80% for 5 min; flow rate: 1.5 mL/min.
  • Chromatographic column YMC-Pack ODS-A 150*4.6mm, 5 ⁇ m; Column temperature: 40°C; Mobile phase: water (0.0688% trifluoroacetic acid solution)-acetonitrile (0.0625% trifluoroacetic acid solution); acetonitrile: 10%-80% for 10 min, 80% for 5 min; flow rate: 1.5 mL/min.
  • the crude product is purified by high-efficiency preparative liquid phase (Separation conditions: chromatographic column Welch Xtimate C18 10*250mm, 5 ⁇ m; column temperature 25°C; mobile phase: water (10mM/L ammonium bicarbonate aqueous solution)-acetonitrile; acetonitrile 32%-47% 16min ; Flow rate 8mL/min) to obtain compound 5A and compound 5B.
  • Chromatographic column Waters Xbridge C18 3.5 ⁇ m, 100*4.6mm; column temperature: 40°C; mobile phase: water (10mM ammonium bicarbonate aqueous solution)-acetonitrile; acetonitrile: 5%-95% 7min, 95% 8min; Flow rate: 1.2 mL/min.
  • Chromatographic column Waters Xbridge C18 3.5 ⁇ m, 100*4.6mm; column temperature: 40°C; mobile phase: water (10mM ammonium bicarbonate aqueous solution)-acetonitrile; acetonitrile: 5%-95% 7min, 95% 8min; Flow rate: 1.2 mL/min.
  • the reaction solution was washed with water (5 mL), extracted with dichloromethane (3 mL), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain a crude product.
  • the crude product is purified by high-efficiency preparative liquid phase (Separation conditions: Column Welch Xtimate C18 10*250mm, 5 ⁇ m; column temperature 25°C; mobile phase: water (10mM ammonium bicarbonate aqueous solution)-acetonitrile; acetonitrile 28%-50% 19min; flow rate 8mL/min) to obtain compound 6A and compound 6B.
  • Chromatographic column Waters Xbridge C18 3.5 ⁇ m, 100*4.6mm; column temperature: 40°C; mobile phase: water (10mM ammonium bicarbonate aqueous solution)-acetonitrile; acetonitrile: 5%-95% 7min, 95% 8min; Flow rate: 1.2 mL/min.
  • Chromatographic column Waters Xbridge C18 3.5 ⁇ m, 100*4.6mm; column temperature: 40°C; mobile phase: water (10mM ammonium bicarbonate aqueous solution)-acetonitrile; acetonitrile: 5%-95% 7min, 95% 8min; Flow rate: 1.2 mL/min.
  • the crude product was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (5 mL) and water (10 mL), lithium hydroxide (40 mg) was added thereto, and after the addition, the system was stirred at room temperature (20° C.) for 30 min.
  • the system was extracted with ethyl acetate (50mL), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain a crude product.
  • the crude product was purified by high-performance preparative liquid phase (Separation condition: chromatographic column Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3 ⁇ m, Mobile phase: water (10mM ammonium bicarbonate aqueous solution)-acetonitrile; acetonitrile 51%-81% 9.5min; flow rate 30mL/min) to obtain compound 7.
  • Diastereomer compound 7 was purified by SFC (Separation conditions: Column: DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm, 10 ⁇ m); mobile phase: [0.1% ammonia solution-ethanol]; ethanol%: 40%-40%; Flow rate: 70mL/min). After concentration, compound 7A and compound 7B were obtained.
  • chromatographic column Ultimate C18 3.0*50mm, 3 ⁇ m; column temperature: 40°C; mobile phase: water (0.0688% trifluoroacetic acid aqueous solution)-acetonitrile (0.0625% trifluoroacetic acid solution); acetonitrile: 10%-80% 6min, 80% for 2min; flow rate: 1.2mL/min.
  • Chromatographic column Chiralcel OD-3 3 ⁇ m, 100*4.6mm; column temperature: 35°C; mobile phase: CO 2 -ethanol (0.05% DEA); ethanol: 5%-40% 4min, 40% 2.5min, 5% 1.5min; Flow rate: 2.8mL/min.
  • chromatographic column Ultimate C18 3.0*50mm, 3 ⁇ m; column temperature: 40°C; mobile phase: water (0.0688% trifluoroacetic acid aqueous solution)-acetonitrile (0.0625% trifluoroacetic acid solution); acetonitrile: 10%-80% 6min, 80% for 2min; flow rate: 1.2mL/min.
  • Chromatographic column Chiralcel OD-3 3 ⁇ m, 100*4.6mm; column temperature: 35°C; mobile phase: CO 2 -ethanol (0.05% DEA); ethanol: 5%-40% 4min, 40% 2.5min, 5% 1.5min; Flow rate: 2.8mL/min.
  • the raw material 8-1 (10g, 52.351mmol) was dissolved in thionyl chloride (30mL), and the system was heated to 85°C for 16h. The system was concentrated, and the residue was dissolved in 1,4 dioxane (30 mL). At 0°C, the solution was slowly added to stirring methanol, and the system was heated to 70°C for 2h. The system was concentrated to obtain compound 8-2.
  • compound 8-5 (6.3g, 7.82mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30mL), at 0°C, sodium hydride (2.17g , 54.15mmol), after the addition, the system was reacted at 0°C for 30min, and acetyl chloride (3.85mL, 54.15mmol) was added dropwise to it. Water (30 mL) and a saturated aqueous solution of potassium carbonate were sequentially added to the system, and the system was reacted at room temperature (20° C.) for 3 hours.
  • the pH of the system was adjusted to neutral with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate (10 mL x 2), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain a crude product.
  • the crude product is purified by high-performance preparative liquid phase (Separation conditions: Column: Agilent 10 Prep-C8 250 ⁇ 21.2mm; column temperature: 25°C; mobile phase: water (0.1% FA)-acetonitrile; mobile phase acetonitrile ratio 30%-50 %In 16min; flow rate 30mL/min, compound 8 is obtained.
  • Chromatographic column Waters X-bridge C18, 4.6*100mm, 3.5 ⁇ m; mobile phase: [water (10Mm ammonium bicarbonate aqueous solution)-acetonitrile]; acetonitrile: 5%-95% 7min; flow rate: 1.2mL/min .
  • the pH of the system was adjusted to neutral with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate (10 mL x 2), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain a crude product.
  • the crude product is purified by high-performance preparative liquid phase (Separation conditions: Column: Agilent 10 Prep-C8 250 ⁇ 21.2mm; Mobile phase: [Water (0.1% FA)-Acetonitrile]; Acetonitrile%: 30%-50% 9min, flow rate 30mL /min) to obtain compound 9.
  • Chromatographic column Waters XSelect CSH C18, 4.6*100mm, 3.5 ⁇ m; mobile phase: [water (0.01% trifluoroacetic acid)-acetonitrile (0.01% trifluoroacetic acid)]; acetonitrile: 5%-95% 7min; Flow rate: 1.2 mL/min.
  • the crude product is purified by high-performance preparative liquid phase (Separation conditions: Column: Welch Ultimate XB-C18 10 ⁇ 250mm 5 ⁇ m; Mobile phase: [Water (0.1% FA)-Acetonitrile]; Acetonitrile%: 50%-60% 10min, 60% 20min; flow rate 8mL/min). After concentration, compound 10A and compound 10B are obtained.
  • Chromatographic column Waters X-bridge C18, 4.6*100mm, 3.5 ⁇ m; mobile phase: water (10mM ammonium bicarbonate solution)-acetonitrile; acetonitrile: 5%-95% 7min; flow rate: 1.2mL/min.
  • Chromatographic column Waters X-bridge C18, 4.6*100mm, 3.5 ⁇ m; mobile phase: water (10mM ammonium bicarbonate solution)-acetonitrile; acetonitrile: 5%-95% 7min; flow rate: 1.2mL/min.
  • the crude product is purified by high-performance preparative liquid phase (Separation conditions: Column: Welch Ultimate XB-C18 10 ⁇ 250mm 5 ⁇ m; Mobile phase: [Water (0.1% FA)-Acetonitrile]; Acetonitrile%: 50%-60% 10min, 60% 20 min; flow rate 8 mL/min) to obtain compound 11A and compound 11B.
  • Chromatographic column Waters X-bridge C18, 4.6*100mm, 3.5 ⁇ m; mobile phase: [water (10Mm ammonium bicarbonate aqueous solution)-acetonitrile]; acetonitrile: 5%-95% 7min; flow rate: 1.2mL/min .
  • Chromatographic column Waters X-bridge C18, 4.6*100mm, 3.5 ⁇ m; mobile phase: [water (10Mm ammonium bicarbonate aqueous solution)-acetonitrile]; acetonitrile: 5%-95% 7min; flow rate: 1.2mL/min .
  • the crude product is purified by high-efficiency preparative liquid phase (Separation conditions: column: Agilent 10 Prep-C8 250 ⁇ 21.2mm; column temperature: 25°C; mobile phase: water (0.1% FA)-acetonitrile; mobile phase acetonitrile ratio 40%-52 %In 12min, 52%-52% 16min; flow rate 30mL/min) to obtain compound 12A and compound 12B.
  • Chromatographic column Waters X-bridge C18, 4.6*100mm, 3.5 ⁇ m; mobile phase: [water (10Mm ammonium bicarbonate aqueous solution)-acetonitrile]; acetonitrile: 5%-95% 7min; flow rate: 1.2mL/min .
  • Chromatographic column Waters X-bridge C18, 4.6*100mm, 3.5 ⁇ m; mobile phase: [water (10Mm ammonium bicarbonate aqueous solution)-acetonitrile]; acetonitrile: 5%-95% 7min; flow rate: 1.2mL/min .
  • the crude product is purified by high-efficiency preparative liquid phase (chromatographic column: Agilent 10 Prep-C8 250 ⁇ 21.2mm; column temperature: 25°C; mobile phase: water (0.1% FA)-acetonitrile; mobile phase acetonitrile ratio 25%-40% in 9min , 40%-45% in 12min; flow rate 30mL/min) to obtain compound 13A and compound 13B.
  • chromatographic column Agilent 10 Prep-C8 250 ⁇ 21.2mm; column temperature: 25°C; mobile phase: water (0.1% FA)-acetonitrile; mobile phase acetonitrile ratio 25%-40% in 9min , 40%-45% in 12min; flow rate 30mL/min
  • Chromatographic column Waters X-bridge C18, 4.6*100mm, 3.5 ⁇ m; mobile phase: [water (10Mm ammonium bicarbonate aqueous solution)-acetonitrile]; acetonitrile: 5%-95% 7min; flow rate: 1.2mL/min .
  • Chromatographic column Waters X-bridge C18, 4.6*100mm, 3.5 ⁇ m; mobile phase: [water (10Mm ammonium bicarbonate aqueous solution)-acetonitrile]; acetonitrile: 5%-95% 7min; flow rate: 1.2mL/min .
  • the crude product is purified by high-performance preparative liquid phase (separation conditions: chromatographic column: 5 ⁇ m F5 LC Column 150 x 21.2 mm; column temperature: 25° C.; mobile phase: water (0.1% FA)-acetonitrile; acetonitrile: 20%-35% in 10 min; flow rate 30 mL/min) to obtain compound 14.
  • the crude product is purified by high-efficiency preparative liquid phase (separation condition: chromatographic column 5 ⁇ m F5 LC Column 150 x 21.2mm; column temperature: 25°C; mobile phase: water (0.1% FA)-acetonitrile; acetonitrile: 15%-35% in 10min, 35%-35% in 16min; flow rate 30mL/min) to obtain the compound 15.
  • high-efficiency preparative liquid phase separation condition: chromatographic column 5 ⁇ m F5 LC Column 150 x 21.2mm; column temperature: 25°C; mobile phase: water (0.1% FA)-acetonitrile; acetonitrile: 15%-35% in 10min, 35%-35% in 16min; flow rate 30mL/min
  • Chromatographic column Waters Xbridge C18 3.5 ⁇ m, 100*4.6mm; column temperature: 40°C; mobile phase: water (10mM ammonium bicarbonate aqueous solution)-acetonitrile; acetonitrile: 5%-95% 7min, 95% 8min; Flow rate: 1.2 mL/min.
  • reaction solution was diluted with water (10mL), extracted with ethyl acetate (20mL x 2), combined the organic phases, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the crude product was separated by high performance liquid phase separation (Separation conditions: Column: Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3 ⁇ m; mobile phase: [water (10mM ammonium bicarbonate)-acetonitrile]; acetonitrile%: 36%-66%, 9.5min). Obtain compound 16A (peak 1) and compound 16B (peak B).
  • Chromatographic column Xbridge Shield RP-18, 5 ⁇ m, 2.1*50mm; column temperature: 50°C; mobile phase: [water (0.02% ammonia solution)-acetonitrile]; acetonitrile: 10%-80% 6min, 80% 2min; Flow rate: 0.8mL/min.
  • Chromatographic column Xbridge Shield RP-18, 5 ⁇ m, 2.1*50mm; column temperature: 50°C; mobile phase: [water (0.02% ammonia solution)-acetonitrile]; acetonitrile: 10%-80% 6min, 80% 2min; Flow rate: 0.8mL/min.
  • the diastereomer compound 16A was purified by SFC (Separation conditions: column: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250mm*30mm, 5 ⁇ m); mobile phase: [CO 2 -isopropanol (0.1% ammonia)]; isopropyl Alcohol %: 35%). After concentration, compound 16A-1 and compound 16A-2 were obtained.
  • Chromatographic column Column: Chiralpak AD-3 50 x 4.6mm ID, 3 ⁇ m; column temperature: 35°C; mobile phase: CO 2 -isopropanol (0.05% DEA); isopropanol: 5%-40% 2min, 40% 1.2min, 5% 0.8min; flow rate: 4mL/min.
  • Chromatographic column Column: Chiralpak AD-3 50 x 4.6mm ID, 3 ⁇ m; column temperature: 35°C; mobile phase: CO 2 -isopropanol (0.05% DEA); isopropanol: 5%-40% 2min, 40% 1.2min, 5% 0.8min; flow rate: 4mL/min.
  • the diastereomer compound 16B was purified by SFC (Separation conditions: column: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250mm*30mm, 5 ⁇ m); mobile phase: [CO 2 -isopropanol (0.1% ammonia)]; isopropyl Alcohol %: 35%). After concentration, compound 16B-1 and compound 16B-2 were obtained.
  • Chromatographic column Column: Chiralpak AD-3 50 x 4.6mm ID, 3 ⁇ m; column temperature: 35°C; mobile phase: CO 2 -isopropanol (0.05% DEA); isopropanol: 5%-40% 2min, 40% 1.2min, 5% 0.8min; flow rate: 4mL/min.
  • Chromatographic column Column: Chiralpak AD-3 50 x 4.6mm ID, 3 ⁇ m; column temperature: 35°C; mobile phase: CO 2 -isopropanol (0.05% DEA); isopropanol: 5%-40% 2min, 40% 1.2min, 5% 0.8min; flow rate: 4mL/min.
  • Dissolve compound 17-7 (300mg, 1.0mmol), pinacol biborate (500mg, 2.0mmol), potassium acetate (300mg, 3.0mmol) and ditricyclohexylphosphorus palladium dichloride (74mg, 0.1mmol)
  • a mixed solvent of N,N-dimethylacetamide (10mL) and water (1mL) Under a nitrogen atmosphere, the system was heated to 155°C and stirred for 2 hours.
  • the crude product is purified by high-performance preparative liquid phase (Separation conditions: chromatographic column Agilent 10 Prep-C8 250 ⁇ 21.2mm; column temperature: 25°C; mobile phase: water (0.1% FA)-acetonitrile; acetonitrile: 20%-40% in 12min ; Flow rate 30 mL/min) to obtain compound 17.
  • Chromatographic column Waters X-bridge C18, 4.6*100mm, 3.5 ⁇ m; mobile phase: [water (10mM ammonium bicarbonate aqueous solution)-acetonitrile]; acetonitrile: 5%-95% for 7min; flow rate: 1.2mL/min .
  • compound 4-8 (8.6g, 26.24mmol) was dissolved in acetonitrile (40mL), and cuprous iodide (5.05g, 26.51mmol), potassium iodide (8.84g, 53.27mmol) and Tert-butyl nitrite (5.66g, 54.85mmol, 6.52mL), the reaction was heated to 80°C and stirred for 2h.
  • compound 18-4 500 mg, 1.06 mmol was dissolved in acetic acid (10 mL), concentrated nitric acid (1.23 g, 19.51 mmol, 878.20 ⁇ L) was added, and the reaction was heated to 80° C. and stirred for 2 h.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove most of the acetic acid, cooled to 0°C, water (50 mL) was added, filtered, and the filter cake was vacuum dried to obtain crude product 18-5, which was directly used in the next reaction without further purification.
  • reaction solution was diluted with water (10mL), extracted with ethyl acetate (10mL x 2), the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the crude product was purified by high-performance preparative liquid phase separation and purification (Separation conditions: Column :Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3 ⁇ m; mobile phase: [water (10mM ammonium bicarbonate solution)-acetonitrile]; acetonitrile%: 50%-80%, 9min), get:
  • HPLC analysis conditions Column: Xbridge Shield RP-18, 5 ⁇ m, 2.1*50mm; mobile phase: [water (0.02% ammonia solution v/v)-acetonitrile]; acetonitrile%: 10%-80%, column temperature: 50 °C.
  • Step 17 Isolation of compounds 18A-1 and 18A-2
  • Compound 18A was separated and purified by SFC (Separation conditions: column: REGIS(s,s)WHELK-O1 (250mm*30mm, 5 ⁇ m); mobile phase: [supercritical carbon dioxide-ethanol]; ethanol%: 50%-50%) , Get:
  • HPLC analysis conditions Column: WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm, 5 ⁇ m; Mobile phase: [water (0.06875% trifluoroacetic acid solution v/v)-acetonitrile (0.0625% trifluoroacetic acid solution v/v)]; Acetonitrile%: 10%-80%, column temperature: 40°C.
  • Step 18 Isolation of compounds 18B-1 and 18B-2
  • Compound 18B was separated and purified by SFC (Separation conditions: column: REGIS(s,s)WHELK-O1 (250mm*30mm, 5 ⁇ m); mobile phase: [supercritical carbon dioxide-ethanol]; ethanol%: 50%-50%) , Get:
  • HPLC analysis conditions Column: WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm, 5 ⁇ m; Mobile phase: [water (0.06875% trifluoroacetic acid solution v/v)-acetonitrile (0.0625% trifluoroacetic acid solution v/v)]; Acetonitrile%: 10%-80%, column temperature: 40°C.
  • compound 19-1 (9.5g, 57.93mmol), compound 19-2 (29.20g, 173.79mmol), 1,1-bis(diphenylphosphine)ferrocene dichloride Palladium (3.39g, 4.63mmol) and potassium carbonate (24.02g, 173.79mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (150mL) and water (30mL). Under nitrogen atmosphere, the system was heated to 100°C and stirred for 12h .

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Abstract

本发明公开了稠合吡啶酮类化合物及其制备方法和应用，具体地，本发明公开了式(I-B)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为KRAS抑制剂的应用。

Description

稠合吡啶酮类化合物及其制备方法和应用
本发明主张如下优先权：
CN201910892032.X，申请日为2019年09月20日，
CN201911129688.2，申请日为2019年11月18日，
CN201911157939.8，申请日为2019年11月22日，
CN202010054188.3，申请日为2020年01月17日，
CN202010102546.3，申请日为2020年02月19日，
CN202010230303.8，申请日为2020年03月27日，
CN202010306926.9，申请日为2020年04月17日，
CN202010367694.8，申请日为2020年04月30日，
CN202010967317.8，申请日为2020年09月15日。
技术领域
本发明涉及式(Ⅰ-B)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为KRAS抑制剂的应用。
背景技术
癌症已蝉联31年中国十大死因之首，其中肺癌是发病率最高的肿瘤之一，其非小细胞肺癌占比超过80％，同时肺癌发病率高、突变种类多。为了丰富公司的研发管线，聚焦未被满足的医疗需求，创新药的研发布局癌症治疗，对公司的长远发展非常有必要，同时有重要的经济意义和社会意义。
约3成左右癌症患者有RAS基因突变。在癌症基因的研究中，科学家早在20多年前已发现，RAS基因是包括肺癌、大肠直肠癌与胰腺癌等癌症的关键基因。
在美国，死亡率最高的三种癌症(胰腺癌、结直肠癌和肺癌)也恰好是RAS突变最多见的三种癌症，分别占这三种癌症患者数的95％、52％和31％。在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中，KRAS突变占绝对多数，而NRAS突变多见于黑色素瘤和急性骨髓性白血病，HRAS突变多见于膀胱癌和头颈癌。
KRAS基因在亚洲人群中突变率为10–15％，KRAS在许多癌症中会发生突变，是主要癌基因之一。KRAS突变型肿瘤是最具潜在靶向性的非小细胞肺癌分子亚型(NSCLC)，其突变率在非小细胞肺癌(NSCLC)中约为15％-25％。在NSCLC的病例中，KRAS突变主要发生在12和13号密码子。最常见的密码子变异约占KRAS突变型NSCLCs的39％，是KRAS-G12C突变。
在肺腺癌中，KRAS基因的阳性概率占到了1/5-1/4，仅次于EGFR的阳性突变的概率。靶向抑制剂的缺乏使得KRAS阳性的非小细胞肺癌患者无论是在治疗还是预后都十分困难。《2013年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》明确指出：肺癌患者在接受EGFR-TKI治疗之前，必须进行KRAS基因检测，根据检测结果来决定是否使用EGFR-TKI靶向药物作为临床治疗措施。如果KRAS基因发生了突变，则不建议病人使用EGFR-TKI进行分子靶向治疗。
据汤森路透竞争情报药物数据库(Cortellis For CI)，目前各种与RAS基因/蛋白直接相关的药物数共有162个(数据查询时间2016年8月18日)，其中KRAS小分子药物有18个，其中包括10个KRAS GTP酶抑制剂，4个KRAS基因抑制剂，2个KRAS GTP酶调节剂和2个KRAS基因调节剂；目前临床在研的该类药物有1个。另外，台湾企业研发的首个KRAS抑制剂安卓健已进入美国FDA二期临床试验，阿斯利康研发的针对KRAS下游通路MEK的抑制剂司美替尼也在进行二期临床试验。KRAS突变是最重要的肿瘤驱动基因。这一部分突变病例在胰腺癌、肺癌及直肠胃癌中均占有一定比例。目前尚无作用于该靶点的特异性靶向药物。因此，该项目具有重要的医学研究价值和临床应用价值，对国人的医疗价值更大。开发KRAS-G12C小分子药物，其分子机制已基本阐明，药物分子结构和药效作用在现有试验条件下得到验证，具备高活性特征和成药的可能性。
发明内容
在本发明的第一方面，本发明提出了式(Ⅰ-B)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
Figure PCTCN2020116510-appb-000001
其中，
R 1、R 2分别独立地选自H、卤素和C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
R 3选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基-O-和C 3-6环烷基-O-，所述C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基-O-或C 3-6环烷基-O-任选被1、2或3个R取代；
R 4分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
R 5选自H、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基-C 1-3烷基-、3～8元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基-C 1-3烷基-、3～8元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
L 1选自-C(＝O)-、-S(＝O)-和-S(＝O) 2-；
R 6选自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷基-S(＝O) 2-、3～6元杂环烷基、-C 1-6烷基-3～6元杂环烷基和C 3-6环烷基-C(＝O)-，所述C 1-6烷基、C 1-6烷基-S(＝O) 2-、3～6元杂环烷基、-C 1-6烷基-3～6元杂环烷基或C 3-6环烷基-C(＝O)-任选被1、2或3个R取代；
R 7分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、-C(＝O)-OH、C 1-6烷基-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基和-C 1-6烷基-3～6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6杂烷基C 1-6烷基-O-C(＝O)-或-C 1-6烷基-3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
T 1、T 2分别独立地选自N和-C(R 8)-；
R 8选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基和3～6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
R 9选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
R 10选自H、卤素、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 1-6烷氨基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6烷氨基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、
Figure PCTCN2020116510-appb-000002
C 1-6烷基、C 1-6杂环烷、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基、C 3-6环烷基-O-和5～6元杂环烷基-O-，所述C 1-6烷基、C 1-6杂环烷、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基、C 3-6环烷基-O-或5～6元杂环烷基-O-任选被1、2或3个R’取代；
R’选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2和CH 3；
环A独立地选自C 6-10芳基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷 基；
n选自0、1、2、3或4；
m选自0、1、2、3或4；
D 1选自O；
Y选自N、CH或C；
Figure PCTCN2020116510-appb-000003
为
Figure PCTCN2020116510-appb-000004
且当
Figure PCTCN2020116510-appb-000005
为
Figure PCTCN2020116510-appb-000006
时，R 2、R 10不存在；
Figure PCTCN2020116510-appb-000007
为
Figure PCTCN2020116510-appb-000008
当
Figure PCTCN2020116510-appb-000009
中
Figure PCTCN2020116510-appb-000010
为
Figure PCTCN2020116510-appb-000011
时，X 1、X 2分别独立地选自-N＝、-C(R 7)＝和-C(R 7) 2-C(R 7)＝；
当
Figure PCTCN2020116510-appb-000012
中
Figure PCTCN2020116510-appb-000013
为
Figure PCTCN2020116510-appb-000014
时X 1、X 2分别独立地选自单键、-O-、-S-、S(＝O)、S(＝O) 2、-N(R 6)-、-C(＝O)-、-C(R 7) 2-和-C(R 7) 2-C(R 7) 2-；
且，Y不能同时连接两个
Figure PCTCN2020116510-appb-000015
当Y与R 9之间的键为
Figure PCTCN2020116510-appb-000016
时，R 9不存在；
上述3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基、5～6元杂环烷基、5～10元杂芳基或C 1-6杂环烷基包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的另一方面，本发明还提出了式(Ⅰ-A)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
Figure PCTCN2020116510-appb-000017
其中，
R 1、R 2分别独立地选自H、卤素和C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
R 3选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基-O-和C 3-6环烷基-O-，所述C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基-O-或C 3-6环烷基-O-任选被1、2或3个R取代；
R 4分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
R 5选自H、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基-C 1-3烷基-、3～8元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基-C 1-3烷基-、3～8元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
L 1选自-C(＝O)-、-S(＝O)-和-S(＝O) 2-；
R 6选自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷基-S(＝O) 2-、3～6元杂环烷基、-C 1-6烷基-3～6元杂环烷基和C 3-6环烷基-C(＝O)-，所述C 1-6烷基、C 1-6烷基-S(＝O) 2-、3～6元杂环烷基、-C 1-6烷基-3～6元杂环烷基或C 3-6环烷基-C(＝O)-任选被1、2或3个R取代；
R 7分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、-C(＝O)OH、C 1-6烷基-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH 2、C 1-6烷基、 C 1-6杂烷基和-C 1-6烷基-3～6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷基-O-C(＝O)-或-C 1-6烷基-3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
T 1、T 2分别独立地选自N和-C(R 8)-；
R 8选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基和3～6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、
Figure PCTCN2020116510-appb-000018
C 1-6烷基、C 1-6杂环烷、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基、C 3-6环烷基-O-和5～6元杂环烷基-O-，所述C 1-6烷基、C 1-6杂环烷、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基、C 3-6环烷基-O-或5～6元杂环烷基-O-任选被1、2或3个R’取代；
R’选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2和CH 3；
环A独立地选自C 6-10芳基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基；
n选自0、1、2、3或4；
Figure PCTCN2020116510-appb-000019
为
Figure PCTCN2020116510-appb-000020
且当
Figure PCTCN2020116510-appb-000021
为
Figure PCTCN2020116510-appb-000022
时，R 2不存在；
Figure PCTCN2020116510-appb-000023
为
Figure PCTCN2020116510-appb-000024
或；
当
Figure PCTCN2020116510-appb-000025
中
Figure PCTCN2020116510-appb-000026
为
Figure PCTCN2020116510-appb-000027
时，X 1、X 2分别独立地选自-N＝、-C(R 7)＝和-C(R 7) 2-C(R 7)＝；
当
Figure PCTCN2020116510-appb-000028
中
Figure PCTCN2020116510-appb-000029
为
Figure PCTCN2020116510-appb-000030
时X 1、X 2分别独立地选自单键、-O-、-S-、S(＝O)、S(＝O) 2、-N(R 6)-、-C(＝O)-、-C(R 7) 2-和-C(R 7) 2-C(R 7) 2-；
上述3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基、5～6元杂环烷基、5～10元杂芳基或C 1-6杂环烷基包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐选自
Figure PCTCN2020116510-appb-000031
其中，
X 1、X 2分别独立地选自单键、-O-、-S-、S(＝O)、S(＝O) 2、-N(R 6)-、-C(＝O)-、-C(R 7) 2-和-C(R 7) 2-C(R 7) 2-，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、L 1、R 6、R 7、T 1、T 2、环A和n如前面所定义。
本发明的一些方案中，上述R分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、
Figure PCTCN2020116510-appb-000032
Figure PCTCN2020116510-appb-000033
C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷氨基、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基、C 3-6环烷基-O-和-5～6元杂环烷基-O-，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷氨基、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基、C 3-6环烷基-O-或5～6元杂环烷基-O-任选被1、2或3个R’取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me、CH 2CH 3、
Figure PCTCN2020116510-appb-000034
Figure PCTCN2020116510-appb-000035
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1、R 2分别独立地选自H、F、Me、CF 3、
Figure PCTCN2020116510-appb-000036
Figure PCTCN2020116510-appb-000037
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020116510-appb-000038
选自
Figure PCTCN2020116510-appb-000039
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1-3烷硫基、3～6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基-O-和C 3-6环烷基-O-，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1-3烷硫基、3～6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基-O-或C 3-6环烷基-O-任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me、CF 3、
Figure PCTCN2020116510-appb-000040
Figure PCTCN2020116510-appb-000041
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 4分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1-3烷硫基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1-3烷硫基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 4选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me、CF 3、
Figure PCTCN2020116510-appb-000042
Figure PCTCN2020116510-appb-000043
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉-1(2H)-酮基、异吲哚啉-1-酮基、苯并[d]恶唑-2(H)-酮基、苯并[d]恶唑-2(3H)-酮基、H-苯并[d][1,2,3]三唑基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、苯并[d]噻唑基和1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮基，所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉-1(2H)-酮基、异吲哚啉-1-酮基、苯并[d]恶唑-2(H)-酮基、苯并[d]恶唑-2(3H)-酮基、H-苯并[d][1,2,3]三唑基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、苯并[d]噻唑基或1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮基任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020116510-appb-000044
选自
Figure PCTCN2020116510-appb-000045
Figure PCTCN2020116510-appb-000046
Figure PCTCN2020116510-appb-000047
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 5选自H、C 1-3烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、5～6元杂环烷基-C 1-3烷基-、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉-1(2H)-酮基、异吲哚啉-1-酮基、苯并[d]恶唑-2(H)-酮基和1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮基，所述C 1-3烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、5～6元杂环烷基-C 1-3烷基-、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉-1(2H)-酮基、异吲哚啉-1-酮基、苯并[d]恶唑-2(H)-酮基或1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮基任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 5选自H、Me、
Figure PCTCN2020116510-appb-000048
Figure PCTCN2020116510-appb-000049
Figure PCTCN2020116510-appb-000050
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷基-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH 2、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1-3烷硫基和-C 1-3烷基-3～6元杂环烷基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷基-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH 2、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1-3烷硫基或-C 1-3烷基-3～6元杂环烷 基任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me、CF 3、
Figure PCTCN2020116510-appb-000051
Figure PCTCN2020116510-appb-000052
Figure PCTCN2020116510-appb-000053
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 6分别独立地选自H、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷基-S(＝O) 2-、3～6元杂环烷基、-C 1-3烷基-3～6元杂环烷基和C 3-6环烷基-C(＝O)-，所述C 1-3烷基、C 1-3烷基-S(＝O) 2-、3～6元杂环烷基、-C 1-3烷基3～6元杂环烷基或C 3-6环烷基-C(＝O)-任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 6分别独立地选自H、CN、Me、CF 3、
Figure PCTCN2020116510-appb-000054
Figure PCTCN2020116510-appb-000055
Figure PCTCN2020116510-appb-000056
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述X 1、X 2分别独立地选自单键、CH 2、CH 2CH 2、C(＝O)、O、S、NH、N(CH 3)、S(＝O)、S(＝O) 2、
Figure PCTCN2020116510-appb-000057
Figure PCTCN2020116510-appb-000058
Figure PCTCN2020116510-appb-000059
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 8选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基和C 1-3烷硫基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基或C 1-3烷硫基任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 8选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me、CF 3、
Figure PCTCN2020116510-appb-000060
Figure PCTCN2020116510-appb-000061
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020116510-appb-000062
选自
Figure PCTCN2020116510-appb-000063
Figure PCTCN2020116510-appb-000064
Figure PCTCN2020116510-appb-000065
Figure PCTCN2020116510-appb-000066
Figure PCTCN2020116510-appb-000067
其它变量如本发明所定义。
在本发明的再一方面，本发明还提出了下式化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
Figure PCTCN2020116510-appb-000068
Figure PCTCN2020116510-appb-000069
Figure PCTCN2020116510-appb-000070
Figure PCTCN2020116510-appb-000071
Figure PCTCN2020116510-appb-000072
Figure PCTCN2020116510-appb-000073
Figure PCTCN2020116510-appb-000074
Figure PCTCN2020116510-appb-000075
Figure PCTCN2020116510-appb-000076
Figure PCTCN2020116510-appb-000077
Figure PCTCN2020116510-appb-000078
Figure PCTCN2020116510-appb-000079
Figure PCTCN2020116510-appb-000080
Figure PCTCN2020116510-appb-000081
Figure PCTCN2020116510-appb-000082
Figure PCTCN2020116510-appb-000083
Figure PCTCN2020116510-appb-000084
Figure PCTCN2020116510-appb-000085
Figure PCTCN2020116510-appb-000086
Figure PCTCN2020116510-appb-000087
Figure PCTCN2020116510-appb-000088
Figure PCTCN2020116510-appb-000089
Figure PCTCN2020116510-appb-000090
Figure PCTCN2020116510-appb-000091
Figure PCTCN2020116510-appb-000092
在本发明的另一方面，本发明还提出了一种药物组合物，所述的药物组合物含有如前面所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的另一方面，本发明还提出了前面所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐或前面所述药物组合物在制备预防和/或治疗用作KRAS-G12C相关疾病的药物中的用途。
本发明的一些方案中，上述KRAS-G12C相关疾病选自非小细胞肺癌，结肠癌和胰腺癌。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接位点。例如，C 1-6烷基羰基-指通过羰基与分子的其余部分连接的C 1-6烷基。然而，当取代基的连接位点对本领域技术人员来说是显而易见的时候，例如，卤素取代基，“-”可以被省略。
当基团价键上带有虚线
Figure PCTCN2020116510-appb-000093
时，例如在
Figure PCTCN2020116510-appb-000094
中，波浪线表示该基团与分子其它部分的连接点。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体或光学异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2020116510-appb-000095
和楔形虚线键
Figure PCTCN2020116510-appb-000096
表示一个立体中心的绝对构型。
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
立体化学定义和惯例可遵循S.P.Parker编辑,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或者R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于表示化合物旋转平面偏振光的符号，其中(-)或l表示该化合物是左旋的。带有(+)或d的前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了它们彼此互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可以称为对映异构体，这类异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以出现在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性的情况中。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指不具有光学活性的两种对映异构体的等摩尔混合物。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者拆分成单个异构体使用。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附剂的色谱法。可以由手性前体制备得到手性形式的单个异构体。或者，可以通过与手性酸(例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的单个对映异构体)形成非对映异构体盐而由混合物化学分离得到单个异构体，将所述的盐分级结晶，然后游离出拆分的碱中的一个或两个，任选地重复这一过程，从而得到一个或两个基本上不包含另一种异构体的异构体，即光学纯度以重量计为例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的所需的立体异构体。或者，如本领域技术人员所熟知的，可以将外消旋物共价连接到手性化合物(辅助物)上，得到非对映异构体。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如
Figure PCTCN2020116510-appb-000097
中L 3代表单键时表示该结构实际上是
Figure PCTCN2020116510-appb-000098
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2020116510-appb-000099
中连接基团 L为
Figure PCTCN2020116510-appb-000100
此时
Figure PCTCN2020116510-appb-000101
既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接苯环和环己烷构成
Figure PCTCN2020116510-appb-000102
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接苯环和环己烷构成
Figure PCTCN2020116510-appb-000103
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C 1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-6烷基包括C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6和C 5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-3烷基包括C 1-2和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O) 2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C 1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C 1-3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH 2(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(＝O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(＝O) 2-CH 3、和。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
除非另有规定，术语“C 1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C 1-6烷氧基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4和C 3烷氧基等。C 1- 6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氧基包括C 1-2、C 2-3、C 3和C 2烷氧基等。C 1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C 1-6烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C 1-6烷氨基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4、C 3和C 2烷氨基等。C 1-6烷氨基的实例包括但不限于-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-N(CH 2CH 3)(CH 2CH 3)、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH 2(CH 3) 2、-NHCH 2CH 2CH 2CH 3等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氨基包括C 1-2、C 3和C 2烷氨基等。C 1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH 2(CH 3) 2等。
除非另有规定，术语“C 1-6烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C 1-6烷硫基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4、C 3和C 2烷硫基等。C 1- 6烷硫基的实例包括但不限于-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2等等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原 子的烷基基团。所述C 1-3烷硫基包括C 1-3、C 1-2和C 3烷硫基等。C 1-3烷硫基的实例包括但不限于-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2等
除非另有规定，“C 3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C 3-6环烷基包括C 3-5、C 4-5和C 5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“3-8元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至8个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环、双环和三环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-8元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-8元杂环烷基包括3-6元、3-5元、4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-8元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，本发明术语“C 6-10芳环”和“C 6-10芳基”可以互换使用，术语“C 6-10芳环”或“C 6-10芳基”表示由6至10个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，C 6-10芳基包括C 6-9、C 9、C 10和C 6芳基等。C 6-10芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-10元杂芳环”和“5-10元杂芳基”可以互换使用，术语“5-10元杂芳基”是表示由5至10个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-10元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-10元杂芳基包括5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-10元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，“苯并5～6元杂环烷基”表示由苯基和杂环和5～6元杂环烷基并合形成的双并环结构，该取代基可通过苯环或5～6元杂环烷基环与其它结构相连接。所述苯并5～6元杂环烷基的实施例包括并不限于
Figure PCTCN2020116510-appb-000104
等。
除非另有规定，“5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基”表示由5～6元杂芳基和杂环和5～6元杂环烷基并合形成的双并环结构，该取代基可通过5～6元杂芳基或5～6元杂环烷基环与其它结构相连接。所述苯并5～6元杂环烷基的实施例包括并不限于
Figure PCTCN2020116510-appb-000105
等。
除非另有规定，C n-n+m或C n-C n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、和C 12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C 1-12包括C 1-3、C 1-6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12、和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
本文所用的术语“治疗”指给患有疾病或者具有所述疾病的症状的个体施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐，用以治愈、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或者所述疾病的症状。本文所用的术语“预防”指给具有易患所述疾病的体质的个体施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐，用以防止个体罹患该疾病。当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”指在适当的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生所示的和/或所需的产物。应当理解的是，产生所示的和/或所需的产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能存在生成的一个或多个中间体，这些中间体最终导致了所示的和/或所需的产物的形成。
本文所用的术语“有效量”指通常足以对个体产生有益效果的量。可以通过常规方法(例如建模、剂量递增研究或临床试验)结合常规影响因素(例如给药方式、化合物的药代动力学、疾病的严重程度和病程、个体的病史、个体的健康状况、个体对药物的响应程度等)来确定本发明的化合物的有效量。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：CDCl 3代表氘代氯仿；CD 3OD代表氘代甲醇；DMSO-d 6代表氘代二甲亚砜；TBS代表叔丁基二甲基硅基。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure PCTCN2020116510-appb-000106
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
附图说明
图1为根据本发明实施例的给药实施例化合物29B后NCI-H358细胞接种天数与体重变化的关系图。
图2为根据本发明实施例的给药实施例化合物29B后NCI-H358细胞接种天数与肿瘤体积的关系图。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着存在对本申请而言任何不利的限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：化合物1的制备
步骤1：化合物1-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000107
将原料1-1(2.00g,9.57mmol)溶于二氯亚砜(10mL)中，加热至80℃反应16h。体系浓缩得粗品，将粗品溶解于二氧六环(10mL)中，0℃条件下，向其中滴加二氧六环(5mL)及乙醇(5mL)的混合溶液，滴加完毕后，体系在室温(20℃)搅拌1h。体系用乙酸乙酯(20mL)溶解后，用饱和碳酸钾溶液洗涤，静置分层，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物化合物1-2。
步骤2：化合物1-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000108
将化合物1-2(1.5g,6.32mmol)溶于甲醇(15mL)中，0℃条件下，向其中滴加甲醇钠的甲醇溶液(1.25g,6.96mmol,30％重量)。滴加完毕后，将体系在0℃搅拌15min，然后升至室温(20℃)搅拌1h。体系减压浓缩，将剩余物溶解于乙酸乙酯(20mL)，用饱和氯化铵溶液洗涤，静置分层，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品化合物1-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)7.94(d,1H，J＝12Hz),4.09(s,3H),3.93(s,3H).
步骤3：化合物1-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000109
室温(20℃)条件下，将化合物1-3(1.05g,4.79mmol),1-4(0.776g,5.75mmol)，醋酸钯(107mg，0.479mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(275mg，0.479mmol)，碳酸铯(3.142g,9.58mmol)溶于无水二氧六环(15mL)中，氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌3h。将体系冷却至室温，浓缩，加水(100mL)稀释，乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～10％)得白色固体化合物1-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝319.2.
步骤4：化合物1-6的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000110
将化合物1-5(200mg,0.629mmol)，乙酰氯(3mL)加入5mL微波管，微波条件下，将体系升温至150℃反应3h。将体系冷却至室温，浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得红棕色油状物化合物1-6。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝361.2.
步骤5：化合物1-7的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000111
室温(20℃)条件下，将化合物1-6(360mg,1mmol),叔丁醇钾(336mg，3mmoL)溶于甲苯(5mL)，氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌3h。体系冷却至室温后，用稀盐酸(1N,10mL)淬灭，乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得黄色固体化合物1-7。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝329.2.
步骤6：化合物1-8的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000112
将化合物1-7(200mg,0.61mmol)溶解于醋酸(3mL)中，室温条件下，向其中滴加浓硝酸(0.3mL)，滴加完毕后，将体系在室温(20℃)搅拌30min。将体系倒入冰水(100mL)中，析出黄色固体，过滤，将滤饼在真空下干燥至不再减轻重量为止，得黄色固体化合物1-8。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝374.2.
步骤7：化合物1-9的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000113
将化合物1-8(200mg,0.54mmol)溶解于醋酸(2mL)中，室温条件下，向其中加入氢溴酸(48％，1mL)，将体系升温至100℃搅拌3h。将反应液浓缩得粗品化合物1-9，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝360.3.
步骤8：化合物1-10的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000114
将化合物1-9(360mg,1mmol)加入N,N-二异丙基乙胺(2mL)中，室温条件下，向其中加入三氯氧磷(1mL)，反应体系变黑，将体系升温至90℃搅拌1h。将体系浓缩，粗品溶解于乙酸乙酯(10mL)后，加水洗涤,静置分层，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～10％)得黄色固体化合物1-10。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝396.0.
步骤9：化合物1-12的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000115
将化合物1-10(147mg,0.372mmol)，1-11(102mg，0.446mmol)，碘化亚铜(71.0mg，0.372mmol)，碳酸铯(244mg，0.744mmol)溶于二氧六环(4mL)中，氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌2h。体系经硅藻土过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～30％)得黄色固体化合物1-12。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝590.2.
步骤10：化合物1-14的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000116
将化合物1-12(100mg,0.169mmol)，1-13(34.6mg，0.203mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(12.3mg，0.0169mmol)，碳酸钾(46.6mg，0.338mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(0.3mL)的混合溶液中，氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌1h。体系浓缩，将剩余物溶解于乙酸乙酯(10mL)，加水洗涤,静置分层，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物1-14。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝680.2.
步骤11：化合物1-15的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000117
将化合物1-14(30mg,0.044mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(1mL)中，室温条件下，向其中加入LiHMDS的四氢呋喃溶液(24％，0.1mL)，氮气氛围下，将体系升温至160℃搅拌4h。将体系冷却到室温，体系浓缩，将剩余物溶解于乙酸乙酯(3mL)，加水洗涤,静置分层，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～40％)得化合物1-15。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝633.4.
步骤12：化合物1A及1B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000118
将化合物1-15(8mg,0.0126mmol)溶于入二氯甲烷(1mL)中，室温条件下，向其中加入三氟乙酸(1mL)，室温(20℃)条件下搅拌1h。体系浓缩，将剩余物溶解于二氯甲烷(1mL)，将体系冷却至0℃，向其中滴加入三乙胺(2.52mg，0.0252mmol)和丙烯酰氯(2.27mg，0.0252mmol)。滴加完毕后，将体系升至室温(20℃)反应30min。反应液用水(5mL)洗涤，二氯甲烷(3mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Welch Ultimate XB-C18 10*250mm，5μm，水相0.15TFA,有机相乙腈，梯度52％-70％，时间12min)得到化合物1A及化合物1B。
化合物1A：
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)7.83(d,1H,J＝8Hz),7.38-7.07(m,3H),6.93-6.86(m,1H),6.80-6.54(m,3H),6.20(d,1H,J＝8Hz),5.75-5.67(m,2H),4.40-4.27(m,2H),4.21-4.08(m,1H),4.02-3.82(m,3H),3.81-3.69(m,2H),3.58(d,3H),2.44-2.32(m,1H),1.08-0.98(m,3H),0.92-0.85(m,3H),0.84-0.76(m,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝587.42。
分离条件：色谱柱：Waters Xselect CSH C18 3.5μm,100*4.6mm；柱温：60℃；流动相:水(0.01％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.01％三氟乙酸溶液)；乙腈:5％-95％7min,95％8min；流速：1.2mL/min。保留时间6.175min
化合物1B:
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)7.83(d,1H,J＝8Hz),7.38-7.21(m,3H),7.20-7.12(m,1H),7.0-6.89(m,1H),6.80-6.57(m,3H),6.20-6.11(m,1H),5.73(d,1H,J＝8.0Hz),4.38-4.21(m,4H),4.20-4.08(m,2H),4.07-3.93(m,2H),3.58(d,3H),2.35-2.25(m,1H),1.06-0.99(m,3H),0.92-0.83(m,3H),0.82-0.79(m,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝587.4.
分离条件：色谱柱：Waters Xselect CSH C18 3.5μm,100*4.6mm；柱温：60℃；流动相:水(0.01％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.01％三氟乙酸溶液)；乙腈:5％-95％7min,95％8min；流速：1.2mL/min。保留时间6.327min。
实施例2：化合物2的制备
步骤1：化合物2-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000119
将化合物2-1(2.87g,15mmol)溶于无水N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中，0℃条件下，向其中分批加入氢化钠(60％，660mg,16.5mol)，加毕，将体系升温至室温搅拌10min，向体系滴加氯甲基甲基醚(2.4g,30mmol),滴加完毕，将体系室温搅拌10min。将体系倒入冰水(50mL)中淬灭，用甲基叔丁基醚(3 x 50mL)萃取体系，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～10％)得浅黄色粘稠物化合物2-2。
1H NMR(400MHz,CDCl 3-d 1)7.24-7.18(m,1H),6.95-6.93(m,1H),6.83-6.79(m,1H),5.26(s,2H),3.52(s,3H).
步骤2：化合物2-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000120
将化合物1-2(650mg,2.77mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，-78℃条件下，向体系滴加正丁基锂(2.5N，1.22mL，3.05mmol)，将体系在-78℃搅拌30min，再向体系滴加频哪醇硼酸异丙酯(567mg，3.05mmol)，将体系在-78℃搅拌30min。将体系升至室温，用水淬灭反应，乙酸乙酯(10mL)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压层析柱纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～20％)得无色油状物2-3。
步骤3：化合物2-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000121
将化合物1-12(50mg,0.0848mmol),化合物2-3(28.7mg，0.10mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(6.2mg，0.00848mmol)，碳酸钾(23.4mg，0.169mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(0.2mL)的混合溶液中。氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌反应2h。体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得黄色固体化合物2-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝710.2.
步骤4：化合物2-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000122
将化合物2-4(30mg,0.0423mmol)溶于N,N二甲基乙酰胺(1mL)中，氮气氛围下，向其中滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(24％，0.1mL)。将体系升温至160℃反应4h。将体系冷却至室温，浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得淡黄色固体化合物2-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝663.2。
步骤5：化合物2-6的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000123
将化合物2-5(6mg,0.009mmol),盐酸(6N,0.5mL)加入甲醇(0.45mL)及四氢呋喃(0.05mL)的混合溶液。将体系升温至55℃反应15min。体系浓缩得粗品2-6，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝519.2.
步骤6：产物2A和产物2B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000124
将化合物2-6(5mg,0.0096mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中，将体系冷却至0℃，向其中滴加三乙胺(1.95mg，0.0193mmol)和丙烯酰氯(1.73mg,0.0193mmol),体系在0℃反应1h。体系浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Welch Ultimate XB-C18 10*250mm，5μm，水相10mmol/L乙酸铵,有机相乙腈，梯度38％-65％，时间15min)得化合物2A和2B。
化合物2A:
MS(ESI)m/z(M+H) +＝573.4。
分离条件：色谱柱：Waters Xbridge C18 3.5μm,100*4.6mm；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢铵水溶液)-乙腈；乙腈:5％-95％7min，95％8min；流速：1.2mL/min。保留时间5.743min。
化合物2B：
MS(ESI)m/z(M+H) +＝573.4。
分离条件：色谱柱：Waters Xbridge C18 3.5μm,100*4.6mm；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢铵水溶液)-乙腈；乙腈:5％-95％7min，95％8min；流速：1.2mL/min。保留时间5.879min。
实施例3：化合物3的制备
步骤1：化合物3-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000125
将原料水合氯醛(19.08g,115.38mmol,15.03mL)及硫酸钠(122.92g,865.37mmol)溶于水(360mL)，将体系加热至35℃，向其中依次加入原料3-1(20g,96.15mmol)的水溶液(120mL)，盐酸(12M,10.82mL)及羟胺盐酸盐(21.38g,307.69mmol)。加毕，将体系加热至90℃反应16h。体系出现灰 色沉淀，将体系冷却至室温，过滤得滤饼，将滤饼水洗后真空干燥得化合物3-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.34(s,1H),10.01(s,1H),7.78-7.74(m,1H),7.70(s,1H),7.31-7.26(m,1H).
步骤2：化合物3-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000126
60℃条件下，将化合物3-2(35g,125.43mmol)加入浓硫酸(368.00g,3.75mol,200mL)。加毕，将体系升温至90℃搅拌3h。将体系冷却至室温，倒入冰水中，析出黑色沉淀，过滤得滤饼，滤饼干燥得粗品A。将滤液用乙酸乙酯萃取(500mL x 2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(500mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品B。合并粗品A及B得化合物3-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤3：化合物3-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000127
将化合物3-3(29g,110.68mmol)溶于氢氧化钠水溶液(2M,290.00mL)，0℃条件下，向其中滴加过氧化氢(70.80g,624.44mmol,60mL,纯度30％)。滴加完毕后，将体系在0℃搅拌0.5h，然后升至室温(20℃)搅拌16h。将体系倒入冰水(300mL)，用浓盐酸调节pH至6，体系析出沉淀，过滤得滤饼，滤饼干燥得化合物3-4，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤4：化合物3-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000128
将化合物3-4(28g,111.11mmol)溶于甲醇(300mL)，向其中加浓硫酸(18.40g,187.60mmol,10mL)，氮气氛围下，将体系升温至75℃反应16h。将体系浓缩，所得粗品用乙酸乙酯(200mL)与水(300mL)分液萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～20％)得化合物3-5。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.46(d,J＝8.6Hz,1H),5.73(br s,2H),3.90(br d,J＝2.0Hz,3H)
步骤5：化合物3-6的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000129
将化合物3-5(2.3g,8.65mmol),化合物1-13(2.20g,12.97mmol),甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(723mg,864.53μmol),2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(403mg,864.53μmol)及碳酸钾(3.58g,25.94mmol)溶于二氧六环(25mL)和水(5mL)的混合溶液中。氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌反应16h。体系浓缩后用乙酸乙酯(50mL)溶解，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～20％)得化合物3-6。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48(dd,J＝2.0,9.9Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),6.87-6.78(m,2H),5.67(br  s,2H),3.92(s,3H),3.82(s,3H).
步骤6：化合物3-7的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000130
将化合物3-6(2g,6.43mmol),碘化亚铜(1.24g,6.51mmol)，碘化钾(2.16g,13.01mmol)溶于乙腈(30mL)，0℃条件下，向其中加入亚硝酸叔丁酯(1.39g,13.45mmol,1.60mL)。氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌2h。体系过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～10％)得化合物3-7。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.50(dd,J＝1.5,9.0Hz,1H),7.45-7.37(m,1H),6.87-6.78(m,2H),3.98(s,3H),3.86-3.77(s,3H).
步骤7：化合物3-8的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000131
室温(20℃)条件下，将化合物3-7(1.6g,3.79mmol),化合物3-9(640mg,4.26mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(350mg,382.21μmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(221mg,381.94μmol)，碳酸铯(3.7g,11.37mmol)溶于甲苯(30mL)中，氮气氛围下，将体系升温至110℃搅拌16h。将体系冷却至室温，浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～20％)得化合物3-8。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.90(d,J＝3.1Hz,1H),8.29(d,J＝4.9Hz,1H),7.64(dd,J＝1.9,9.6Hz,1H),7.39-7.29(m,1H),6.94(t,J＝5.1Hz,1H),6.79-6.60(m,2H),3.97(s,3H),3.74(d,J＝15.7Hz,3H),3.55-3.37(m,1H),2.20(s,3H),1.33-1.14(m,6H).MS(ESI)m/z(M+H) +＝445.0.
步骤8：化合物3-10的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000132
室温(20℃)条件下，将化合物3-8(1.26g,2.83mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL),分批加入氢化钠(454mg,11.35mmol,纯度60％),加毕，向其中滴加乙酰氯(888.59mg,11.32mmol,807.81μL)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至100℃反应8h。向体系加入饱和的氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，再加入30mL的水，用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～30％)得化合物3-10。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝487.2。
步骤9：化合物3-11的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000133
室温(20℃)条件下，将化合物3-10(800mg,1.64mmol)溶于甲苯(15mL),向其中加入叔丁醇钾(1M,5.33mL)。加毕，氮气氛围下，将体系室温(20℃)反应0.5h。向体系加入水(20mL)淬灭反应，用1N盐酸调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物3-11，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.55(t,J＝4.5Hz,1H),7.64(br d,J＝8.6Hz,1H),7.39-7.27(m,1H),7.19-7.06(m,1H),6.79-6.65(m,2H),6.41(s,1H),3.72(s,1.5H),3.66(s,1.5H),2.85-2.78(m,1H),2.08(d,J＝5.7Hz,3H),1.31-1.07(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝455.1.
步骤10：化合物3-12的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000134
将化合物3-11(1g,2.20mmol)溶于冰醋酸(20mL)，室温(20℃)条件下，向体系滴加硝酸(2.55g,40.40mmol,1.82mL)。滴加完毕后，将体系升温至80℃搅拌2h。将体系降至室温后，浓缩除去大部分冰醋酸，剩余物倒入冰水(50mL)中，析出沉淀，过滤，滤饼水洗后干燥，得化合物3-12，不经进一步纯化直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.72(d,J＝5.8Hz,1H),7.97-7.74(m,2H),7.48(q,J＝8.1Hz,1H),7.06-6.83(m,2H),3.74(s,1.5H),3.67(s,1.5H),3.18-3.05(m,1H),2.25(d,J＝7.5Hz,3H),1.30-1.09(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝500.5.
步骤11：化合物3-13的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000135
将化合物3-12(900mg,1.80mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.40g,10.81mmol,1.88mL)溶于乙腈(10mL)，室温条件下，向其中加入三氯氧磷(828.92mg,5.41mmol,502.38μL)。加毕，将体系升温至80℃搅拌2h。将体系浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物3-13。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.54(t,J＝4.3Hz,1H),7.87-7.84(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.10(t,J＝4.3Hz,1H),6.85-6.67(m,2H),3.76(s,1.5H),3.70(s,1.5H),2.79-2.66(m,1H),2.13(s,1.5H),2.11(s,1.5H),1.28-1.15(m,6H).
步骤12：化合物3-14的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000136
将化合物3-13(700mg,1.35mmol)，1-11(467mg,2.03mmol)，N,N-二异丙基乙胺(873.44mg,6.76mmol,1.18mL)溶于乙腈(10mL)中，氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌1h。体系浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～60％)得化合物3-14。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.57-8.36(m,1H),7.77(br d,J＝7.8Hz,1H),7.59-7.41(m,1H),7.33-7.21(m,1H),7.07-6.89(m,1H),6.85-6.75(m,1H),4.45(br s,1H),4.02-3.91(m,2H),3.82-3.65(m,6H),3.16-3.29(m,1H),2.96-2.72(m,1H),2.27-2.07(m,3H),1.60-1.36(m,12H),1.30-1.02(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝712.3.
步骤13：化合物3-15的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000137
将化合物3-14(700mg,983.52μmol)及
Figure PCTCN2020116510-appb-000138
分子筛(1g)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，室温条件下，向其中加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(1M,2.10mL)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至130℃搅拌24h。将体系冷却到室温，向其中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～60％)得化合物3-15。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(d,J＝5.1Hz,1H),7.53(d,J＝9.7Hz,1H),7.46-7.34(m,1H),7.24(br d,J＝5.1Hz,1H),6.94-6.85(m,1H),6.79(t,J＝9.0Hz,1H),4.67-4.44(m,3H),4.50-4.35(m,1H),4.21-4.07(m,1H),3.82-3.64(m,3H),3.57-3.39(m,2H),3.14-3.08(m,1H),2.75-2.61(m,1H),2.12-1.98(m,3H),1.64(br d,J＝6.8Hz,3H),1.51(s,9H),1.23-1.04(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝665.3.
步骤14：化合物3-16的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000139
将化合物3-15(180mg,270.79μmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)，0℃条件下，向其中加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(339.20mg,1.35mmol,130.46μL)。加毕，氮气氛围下，体系升温至室温(20℃)搅拌2h。向体系加入甲醇(10mL)并搅拌10min。体系浓缩后冻干得化合物3-16(氢溴酸盐)，不经进一步纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝551.3.
步骤15：化合物3A,3B,3C,3D的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000140
将化合物3-16(180mg,285.04μmol,氢溴酸盐)溶于四氢呋喃(5mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(2.62mL)，室温(20℃)条件下，向其中加入丙烯酸酐(43.59mg,345.68μmol)。加毕，体系于室温(20℃) 搅拌2h。向体系中加入甲醇(3mL)及氢氧化锂(21.80mg,910.16μmol)的水溶液，继续室温(20℃)搅拌2h。体系用1N盐酸调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取(10mL x 2)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵溶液)-乙腈]；乙腈％:41％-51％9.5min)，得化合物3A及3B。
化合物3A
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(d,J＝4.9Hz,1H),7.54(br d,J＝9.0Hz,1H),7.31-7.16(m,2H),6.86-6.79(m,1H),6.73-6.59(m,2H),6.27(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.81(d,J＝9.7Hz,1H),4.72-4.34(m,3H),4.32-4.09(m,1H),3.82-3.41(m,3H),3.13(br s,1H),2.81-2.60(m,1H),2.20-1.99(m,3H),1.87-1.63(m,3H),1.17-1.04(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝605.3.
HPLC 98.77％纯度；保留时间3.72min。
分离条件：色谱柱：Ultimate C18 3.0*50mm,3μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：1.2mL/min。
化合物3B
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(d,J＝5.1Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.33-7.14(m,2H),6.83(dd,J＝10.7,16.6Hz,1H),6.70-6.53(m,2H),6.27(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.82(d,J＝10.4Hz,1H),4.74-4.33(m,3H),4.31-4.04(m,1H),3.84-3.36(m,3H),3.15(br s,1H),2.87-2.56(m,1H),2.05(d,J＝4.0Hz,3H),1.88-1.59(m,3H),1.23-0.97(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝605.3.
HPLC 98.77％纯度；保留时间3.59min。
分离条件：色谱柱：Ultimate C18 3.0*50mm,3μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：1.2mL/min。
步骤16：化合物3A异构体的拆分
Figure PCTCN2020116510-appb-000141
非对映异构体化合物3A经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％氨水溶液-乙醇]；乙醇％:30％-30％；流速:60mL/min)。浓缩后，得化合物3A-1及化合物3A-2。
化合物3A-1
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(d,J＝5.1Hz,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.37-7.10(m,2H),6.82(dd,J＝10.7,16.6Hz,1H),6.68(d,J＝8.2Hz,1H),6.62(t,J＝8.8Hz,1H),6.27(dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.81(d,J＝10.4Hz,1H),4.68-4.54(m,2H),4.50-4.38(m,1H),4.31-4.05(m,1H),3.81-3.37(m,3H),3.17-3.08(m,1H),2.69-2.62(m,1H),2.05(s,3H),1.86-1.52(m,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝605.3.
HPLC 97.74％纯度；保留时间3.606min。
分离条件：色谱柱：Xbridge C18,5μm,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:水(0.02％氨水溶液)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min。
SFC 100％ee.保留时间3.864min。
化合物3A-2
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(d,J＝4.9Hz,1H),7.54(br d,J＝7.9Hz,1H),7.33-7.14(m,2H),6.82(dd,J＝10.6,16.8Hz,1H),6.71-6.56(m,2H),6.27(dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.81(br d,J＝10.8Hz,1H),4.61(br s,2H),4.53-4.09(m,2H),3.81-3.40(m,3H),3.14(br s,1H),2.80-2.66(m,1H),2.03(s,3H),1.80-1.66(m,3H),1.15-1.10(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝605.3.
HPLC 95.13％纯度；保留时间3.674min。
分离条件：色谱柱：Xbridge C18,5μm,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:水(0.02％氨水溶液)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min。
SFC 98.88％ee.保留时间4.332min。
步骤17：化合物3B异构体的拆分
Figure PCTCN2020116510-appb-000142
非对映异构体化合物3B经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％氨水溶液-乙醇]；乙醇％:30％-30％；流速:60mL/min)。浓缩后，得化合物3B-1及化合物3B-2。
化合物3B-1
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(d,J＝5.1Hz,1H),7.54(br d,J＝9.0Hz,1H),7.34-7.12(m,2H),6.82(dd,J＝10.7,16.6Hz,1H),6.75-6.51(m,2H),6.27(dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.81(br d,J＝10.1Hz,1H),4.74-4.57(m,2H),4.45(d,J＝10.1Hz,1H),4.31-4.09(m,1H),3.74(br d,J＝9.7Hz,1H),3.63-3.43(m,2H),3.15-3.08(m,1H),2.69-2.62(m,1H),2.05(s,3H),1.86-1.61(m,3H),1.13(dd,J＝6.7,13.1Hz,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝605.3.
HPLC 95.70％纯度；保留时间3.669min。
分离条件：色谱柱：Xbridge C18,5μm,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:水(0.02％氨水溶液)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min。
SFC 100％ee.保留时间3.978min。
化合物3B-2
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(d,J＝4.9Hz,1H),7.54(br d,J＝8.8Hz,1H),7.31-7.14(m,2H),6.82(dd,J＝10.8,16.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(t,J＝8.7Hz,1H),6.27(br dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.81(br d,J＝10.6Hz,1H),4.65(br d,J＝13.2Hz,1H),4.56-4.34(m,2H),4.27-4.07(m,1H),3.83-3.43(m,3H),3.15(br s,1H),2.76-2.63(m,1H),2.04(s,3H),1.86-1.59(m,3H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝605.3.
HPLC 98.65％纯度；保留时间3.581min。
分离条件：色谱柱：Xbridge C18,5μm,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:水(0.02％氨水溶液)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min。
SFC 100％ee.保留时间4.607min。
实施例4：化合物4的制备
步骤1：化合物4-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000143
将原料水合氯醛(22g,133.01mmol,17.32mL)及硫酸钠(168.20g,1.18mol,120.14mL)溶于水(360mL)，将体系加热至35℃，向其中依次加入原料4-1(25g,131.57mmol)的水溶液(120mL),盐酸(12M,14.80mL)及羟胺盐酸盐(29.26g,421.02mmol)。加毕，将体系加热至90℃反应16h。体系出现黄色沉淀，将体系冷却至室温，过滤得滤饼，将滤饼水洗后用乙酸乙酯(300mL)溶解，过滤，滤液浓缩得化合物4-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z(M+H) +＝262.9.
步骤2：化合物4-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000144
60℃条件下，将化合物4-2(30.8g,117.99mmol)加入浓硫酸(460.00g,4.60mol,250mL,纯度98％)。加毕，将体系升温至90℃搅拌3h。将体系冷却至室温，倒入冰水中，析出黄色沉淀，过滤得滤饼，滤饼干燥得黄色固体4-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤3：化合物4-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000145
将化合物4-3(22g,90.16mmol)溶于氢氧化钠水溶液(2M,225.39mL)，0℃条件下，向其中滴加过氧化氢(51.11g,450.79mmol,43.31mL,纯度30％)。滴加完毕后，将体系在0℃搅拌0.5h，然后升至室温(20℃)搅拌16h。将体系倒入冰水(400mL)，用浓盐酸调节pH至6，体系析出沉淀，过滤得滤饼，滤饼干燥得化合物3-4，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤4：化合物4-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000146
将化合物4-4(20.5g,87.60mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL),室温(20℃)条件下，向其中加N-氯代丁二酰亚胺(11.70g,87.60mmol)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至70℃搅拌16h。将体系冷却至室温后倒入冰水，体系析出沉淀，过滤得滤饼，滤饼水洗后干燥得化合物4-5，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤5：化合物4-6的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000147
将化合物4-5(15g,55.87mmol)溶于甲醇(100mL)，向其中滴加二氯亚砜(67.50g,567.37mmol,41.16mL)，氮气氛围下，将体系升温至75℃搅拌16h。将体系浓缩，所得粗品用乙酸乙酯(200mL)溶解，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)及饱和食盐水(80mL)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～10％)得化合物4-6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.68(d,J＝2.0Hz,1H),6.86(s,2H),3.83(s,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝283.8.
步骤6：化合物4-8的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000148
将化合物4-6(6g,21.24mmol),化合物4-7(10g,43.10mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(840mg,1.46mmol),2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(2.03g,4.25mmol),及碳酸钾(7.34g,53.10mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(20mL)的混合溶液中。氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌反应16h。体系浓缩后用乙酸乙酯(50mL x 2)及水(80mL)分液萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～10％)得化合物4-8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.83-7.77(m,1H),7.67(d,J＝1.7Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),6.96(t,J＝8.7Hz,1H),6.73(s,2H),3.86(s,3H),3.77(s,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝328.0.
步骤7：化合物4-9的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000149
将化合物4-8(4.8g,14.65mmol)溶于冰醋酸(50mL),0℃条件下，向其中滴加乙酸酐(4.49g,43.94mmol,4.12mL)，将体系升温至室温(20℃)反应36h。体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～100％)得化合物4-9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.05(s,1H),7.71(s,1H),7.54(q,J＝8.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(t,J＝8.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),2.03(s,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝370.0.
步骤8：化合物4-10的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000150
将化合物4-9(4g,10.82mmol)及碳酸钾(4.49g,32.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，向其中加入碘甲烷(4.61g,32.45mmol,2.02mL)。将体系在室温(20℃)搅拌16h。将体系过滤，滤液倒入水中(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 2),合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物4-10。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝384.0.
步骤9：化合物4-11的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000151
室温(20℃)条件下，将化合物4-10(4.1g,10.68mmol)溶于甲苯(60mL),向其中加入叔丁醇钾(1M,21.37mL)。加毕，氮气氛围下，将体系室温(20℃)反应4h。向体系加入1M盐酸淬灭反应，加 水(80mL)稀释后，用乙酸乙酯萃取(80mL x 3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经甲醇打浆得化合物4-11，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.88(s,1H),7.84(s,1H),7.54(q,J＝7.8Hz,1H),7.10-6.95(m,2H),5.98(s,1H),3.78(s,3H),3.65(d,J＝9.3Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝351.9.
步骤10：化合物4-12的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000152
将化合物4-11(1g,2.84mmol)溶于冰醋酸(20mL)，室温(20℃)条件下，向体系滴加硝酸(2.80g,44.44mmol,2mL)。滴加完毕后，将体系升温至80℃搅拌1h。将体系降至室温后，浓缩除去大部分冰醋酸，剩余物倒入冰水(25mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物4-12，不经进一步纯化直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ13.53(br s,1H),8.21(d,J＝1.8Hz,1H),7.47(t,J＝6.8,8.4Hz,1H),6.91-6.83(m,2H),3.87(d,J＝8.8Hz,3H),3.82(s,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝397.0.
步骤11：化合物4-13的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000153
将化合物4-12(1.1g,2.77mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.43g,11.09mmol,1.93mL)溶于乙腈(10mL)，室温条件下，向其中加入三氯氧磷(1.32g,8.61mmol,800μL)。加毕，将体系升温至80℃搅拌1h。将体系冷却至室温，浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～10％)得化合物4-13。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.07(d,J＝1.8Hz,1H),7.48(t,J＝6.8,8.4Hz,1H),6.91-6.83(m,2H),3.96(d,J＝9.3Hz,3H),3.82(s,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝414.9.
步骤12：化合物4-14的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000154
将化合物4-13(0.8g,1.93mmol)，1-11(621.28mg,2.70mmol)，N,N-二异丙基乙胺(747.10mg,5.78mmol,1.01mL)溶于乙腈(10mL)中，氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌3h。体系浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～30％)得化合物4-14。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.91(s,1H),7.52(dt,J＝6.8,8.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),6.89(t,J＝8.7Hz,1H),4.38(br s,1H),4.16(br d,J＝13.8Hz,1H),3.88-3.74(m,8H),3.72-3.52(m,3H),2.98(br d,J＝12.3Hz,1H),1.50(s,9H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝609.1.
步骤13：化合物4-15的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000155
将化合物4-14(0.86g,1.41mmol)及
Figure PCTCN2020116510-appb-000156
分子筛(0.5g)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，室温条件下，向其中加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(1M,2.82mL)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至140℃搅拌5h。将体系冷却到室温后过滤，滤液用乙酸乙酯(80mL)稀释后，依次用水(60mL x 2)及饱和食盐水(60mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵溶液)-乙腈]；乙腈％:60％-90％9.5min)，得化合物4-15。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76(s,1H),7.51-7.44(m,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(t,J＝8.5Hz,1H),4.60(s,1H),4.51-4.39(m,2H),4.33(dd,J＝2.8,10.8Hz,1H),4.10(d,J＝14.8Hz,1H),3.92(br s,1H),3.88(d,J＝9.0Hz,3H),3.80(s,3H),3.37(br d,J＝12.5Hz,1H),3.00(br d,J＝12.8Hz,1H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H),1.50(s,9H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝562.1.
步骤14：化合物4-16的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000157
将化合物4-15(0.08g,142.35μmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)，0℃条件下，向其中加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(260mg,1.04mmol,0.1mL)。加毕，氮气氛围下，体系升温至室温(20℃)搅拌2h。向体系加入甲醇(2mL)并搅拌10min。体系浓缩后得化合物4-16(氢溴酸盐)，不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤15：化合物4A及4B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000158
将化合物3-17(0.1g,189.12μmol,氢溴酸盐)溶于四氢呋喃(5mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(2.82mL)，室温(20℃)条件下，向其中加入丙烯酸酐(0.02g,158.59μmol)。加毕，体系于室温(20℃)搅拌2h。向体系中加入甲醇(3mL)及氢氧化锂(31.74mg,756.47μmol)的水溶液，继续室温(20℃)搅拌2h。体系用1N盐酸调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取(10mL x 2),有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵溶液)-乙腈]；乙腈％:43％-73％9.5min)，得化合物4A及4B。
化合物4A
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.78(br s,1H),7.34-7.26(m,1H),6.87-6.66(m,3H),6.26(dd,J＝1.8,16.8 Hz,1H),5.80(br d,J＝9.5Hz,1H),4.67-4.03(m,4H),3.89(d,J＝9.0Hz,3H),3.72(br s,1H),3.46(br d,J＝14.6Hz,2H),3.03(br d,J＝10.0Hz,1H),1.77-1.61(m,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝502.2.
HPLC 96.17％纯度；保留时间9.28min。
分离条件：色谱柱：YMC-Pack ODS-A 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min。
化合物4B
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.78(br s,1H),7.35-7.25(m,1H),6.86-6.67(m,3H),6.26(dd,J＝1.9,16.7Hz,1H),5.81(br s,1H),4.69-4.04(m,4H),3.89(d,J＝9.0Hz,3H),3.70(br d,J＝15.3Hz,1H),3.47(br d,J＝11.8Hz,2H),3.03(br s,1H),1.78-1.62(m,3H).MS(ESI)m/z(M+H) +＝502.2.
HPLC 97.7％纯度；保留时间9.60min。
分离条件：色谱柱：YMC-Pack ODS-A 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min。
实施例5：化合物5的制备
步骤1：化合物5-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000159
室温(20℃)条件下，将化合物1-3(29.57g,135.0mmol,1.0eq),3-9(20.25g,135.0mmol,1.0eq)，醋酸钯(3.038g,13.5mmol,0.1eq)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(7.817g,13.5mmol,0.1eq)，碳酸铯(88.02g,270.0mmol,2.0eq)溶于无水二氧六环(270mL)中，氮气氛围下，将体系升温至120℃搅拌3h。将体系冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液(1L)淬灭反应，乙酸乙酯(3 x 500mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～10％)得化合物5-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝334.1.
步骤2：化合物5-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000160
将化合物5-1(13.32g,40mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，室温(20℃)条件下，向其中分批加入氢化钠(4.8g,120mmol,3.0eq),加毕，将体系室温(20℃)搅拌10min,向其中滴加乙酰氯(7.02g,120mmol,3.0eq)。滴加完毕，将体系升温至100℃搅拌2h。将体系冷却至室温，向其中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，用1000mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(3 x 500mL)，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经反相中压柱层析纯化(乙腈/水(v/v)＝30～45％)得化合物5-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝344.1.
步骤3：化合物5-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000161
将化合物5-2(688mg,2mmol)溶解于醋酸(10mL)中，室温条件下，向其中滴加浓硝酸(2mL)，滴加完毕后，将体系升温至50℃搅拌1h。将体系冷却至室温后倒入冰水(100mL)中，用10N氢氧化钠调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取(4 x 100mL)，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物5-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝389.40.
步骤4：化合物5-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000162
将化合物5-3(300mg,0.77mmol)溶解于醋酸(3mL)中，室温条件下，向其中加入氢溴酸(48％，1.5mL)。加毕，将体系升温至100℃搅16h。将反应液冷却至室温后浓缩得化合物5-4，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝375.00.
步骤5：化合物5-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000163
将化合物5-4(290mg,0.77mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.77mL,4.64mmol)溶解于乙腈(10mL)中，室温条件下，向其中加入三氯氧磷(0.44mL)，反应体系变黑。将体系升温至80℃搅拌1h。将体系浓缩，粗品溶解于乙酸乙酯(10mL)后，加水洗涤,静置分层，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～15％)得化合物5-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝411.00.
步骤6：化合物5-6的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000164
将化合物5-5(120mg,0.3mmol)，1-11(73mg，0.315mmol)，碘化亚铜(57.3mg，0.3mmol)，碳酸铯(197mg，0.6mmol)溶于二氧六环(4mL)中，氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌2h。体系经硅藻土过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～40％)得化合物5-6。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝605.20.
步骤7：化合物5-7的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000165
将化合物5-6(100mg,0.165mmol)，化合物2-13(94mg，0.332mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(12.3mg，0.0169mmol)，碳酸钾(46.6mg，0.338mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(0.3mL)的混合溶液中，氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌1h。体系浓缩，将剩余物溶解于乙酸乙酯(10mL)，加水洗涤,静置分层，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～40％)得化合物5-7。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝725.40.
步骤8：化合物5-8的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000166
将化合物5-7(25mg,0.034mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中，室温条件下，向其中加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(24％，0.5mL)，氮气氛围下，将体系升温至160℃搅拌10h。将体系冷却到室温，体系浓缩，将剩余物溶解于乙酸乙酯(3mL)，加水洗涤,静置分层，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～40％)得化合物5-8。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝678.40.
步骤9：化合物5-9的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000167
将化合物5-8(13mg,0.0192mmol),盐酸(6N,1mL)加入甲醇(0.9mL)及四氢呋喃(0.1mL)的混合溶液。将体系升温至55℃反应15min。体系浓缩得粗品化合物5-9，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝534.20。
步骤10：化合物5A及5B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000168
将化合物5-9(12mg,0.0192mmol)溶于入二氯甲烷(1mL)中，0℃条件下，向其中滴加入三乙胺(2.52mg，0.0252mmol)和丙烯酰氯(2.27mg，0.0252mmol)。滴加完毕后，将体系升至室温(20℃)反应30min。反应液用水(5mL)洗涤，二氯甲烷(3mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Welch Xtimate C18 10*250mm，5μm；柱温25℃；流动相：水(10mM/L碳酸氢铵水溶液)-乙腈；乙腈32％-47％16min；流速8mL/min)得到化合物5A及化合物5B。
化合物5A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.00(s,1H),8.36(d,J＝4.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.24–7.06(m,2H),6.87–6.71(m,1H),6.68–6.51(m,2H),6.10(d,J＝16.7Hz,1H),5.69(d,J＝10.5Hz,1H),4.51–4.07(m,3H),3.67–3.42(m,4H),2.65–2.48(m,2H),1.73(s,3H),1.55–1.48(m,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H),0.84(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝588.20.
HPLC 100％纯度；保留时间4.917min。
分离条件：色谱柱：Waters Xbridge C18 3.5μm,100*4.6mm；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢铵水溶液)-乙腈；乙腈:5％-95％7min，95％8min；流速：1.2mL/min。
化合物5B:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.38(brs,1H),8.44(d,J＝4.9Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.37–7.18(m,2H),6.97–6.80(m,1H),6.79–6.62(m,2H),6.21(dd,J＝16.7,2.1Hz,1H),5.82(d,J＝10.6Hz,1H),4.51–4.07(m,3H),3.67–3.42(m,4H),2.65–2.48(m,1H),2.48–2.42(m,1H),1.91(s,3H),1.72–1.53(m,3H),1.05(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝588.20.
HPLC 100％纯度；保留时间4.975min。
分离条件：色谱柱：Waters Xbridge C18 3.5μm,100*4.6mm；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢铵水溶液)-乙腈；乙腈:5％-95％7min，95％8min；流速：1.2mL/min。
实施例6：化合物6的制备
步骤1：化合物6-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000169
将化合物5-10(90mg,0.15mmol)，化合物1-13(51mg，0.30mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(11mg，0.015mmol)，碳酸钾(41mg，0.3mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(0.3mL)的混合溶液中，氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌1h。体系浓缩，将剩余物溶解于乙酸乙酯(10mL)，加水洗涤,静置分层，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙 酯/石油醚(v/v)＝0～40％)得化合物6-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝695.40.
步骤2：化合物6-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000170
将化合物6-1(40mg,0.058mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中，室温条件下，向其中加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(24％，0.5mL)，氮气氛围下，将体系升温至160℃搅拌10h。将体系冷却到室温，体系浓缩，将剩余物溶解于乙酸乙酯(3mL)，加水洗涤,静置分层，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～40％)得化合物6-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝648.40.
步骤3：化合物6A及6B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000171
将化合物6-2(14mg,0.022mmol)溶于入二氯甲烷(1mL)中，室温条件下，向其中加入三氟乙酸(1mL)，室温(20℃)条件下搅拌1h。体系浓缩，将剩余物溶解于二氯甲烷(2mL)，将体系冷却至0℃，向其中滴加入三乙胺(0.014mL，0.1mmol)和丙烯酰氯(4mg，0.04mmol)。滴加完毕后，将体系升至室温(20℃)反应30min。反应液用水(5mL)洗涤，二氯甲烷(3mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Welch Xtimate C18 10*250mm，5μm；柱温25℃；流动相：水(10mM碳酸氢铵水溶液)-乙腈；乙腈28％-50％19min；流速8mL/min)得到化合物6A及化合物6B。
化合物6A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.44–8.24(m,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.51–7.31(m,1H),7.15(dd,J＝4.9,0.8Hz,1H),6.97–6.64(m,3H),6.10(d,J＝16.6Hz,1H),5.70(d,J＝15.0Hz,1H),4.87–4.09(m,2H),3.59(d,J＝3.5Hz,3H),3.55–3.45(m,5H),2.56–2.50(m,2H),1.72(d,J＝8.1Hz,3H),1.62–1.39(m,3H),1.09–0.94(m,3H),0.92–0.72(m,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝602.20.
HPLC 100％纯度；保留时间5.388min。
分离条件：色谱柱：Waters Xbridge C18 3.5μm,100*4.6mm；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢铵水溶液)-乙腈；乙腈:5％-95％7min，95％8min；流速：1.2mL/min。
化合物6B:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.67(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(q,J＝7.9Hz,1H),7.27–7.14(m,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,2H),6.66–6.50(m,1H),6.40(d,J＝16.4Hz,1H),5.83(d,J＝10.3Hz, 1H),4.52–4.27(m,2H),3.78–3.58(m,5H),3.58–3.37(m,2H),3.10(d,J＝12.6Hz,1H),2.82–2.59(m,1H),2.13–1.98(m,1H),1.74(s,3H),1.31–0.96(m,9H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝602.20.
HPLC 100％纯度；保留时间5.455min。
分离条件：色谱柱：Waters Xbridge C18 3.5μm,100*4.6mm；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢铵水溶液)-乙腈；乙腈:5％-95％7min，95％8min；流速：1.2mL/min。
实施例7：化合物7的制备
步骤1：化合物7-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000172
将化合物1-10(2000mg,5.063mmol)，7-1(2000mg，7.751mmol)，碘化亚铜(470.0mg，2.46mmol)，碳酸铯(3280mg，10mmol)溶于二氧六环(30mL)中，氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌1h。体系经硅藻土过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～30％)得化合物7-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝618.2。
步骤2：化合物7-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000173
将化合物7-2(320mg,0.517mmol)，铁粉(115mg，2.068mmol)溶于乙酸(10mL)中，氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌1h。体系经硅藻土过滤，滤液浓缩得粗品化合物7-3。不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝556.2。
步骤3：化合物7-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000174
将化合物7-3(287mg,0.517mmol)及碳酸钾(276mg,2mmol)溶于丙酮(20mL)中，室温(20℃)条件下，向其中加入碘甲烷(284mg,2mmol)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至45℃搅拌3h。将体系降至室温，浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～30％)得化合物7-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝570.2.
步骤4：化合物7-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000175
将化合物7-4(120mg,0.210mmol),化合物2-3(177mg，0.627mmol)，四(三苯基膦)钯(240mg，0.207mmol),碳酸钠(90mg，0.849mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中。氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌反应1h。体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物7-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝690.3。
步骤5：化合物7-6的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000176
将化合物7-5(180mg,0.261mmol),盐酸(6N,2mL)加入甲醇(10mL)及四氢呋喃(1mL)的混合溶液。将体系升温至55℃反应1h。体系浓缩得粗品化合物7-6，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝546.2.
步骤6：化合物7的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000177
将化合物7-6(140mg,0.256mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，将体系冷却至0℃，向其中滴加三乙胺(78mg，0.771mmol)和丙烯酰氯(46mg，0.514mmol)，将体系在0℃反应0.5h。将体系用水(5mL)及二氯甲烷(3mL)分液萃取，有机相浓缩得粗品。粗品溶于四氢呋喃(5mL)及水(10mL)的混合溶剂，向其中加入氢氧化锂(40mg),加毕，将体系在室温(20℃)条件下搅拌30min。将体系用乙酸乙酯萃取(50mL),有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，流动相:水(10mM碳酸氢铵水溶液)-乙腈；乙腈51％-81％9.5min；流速30mL/min)得化合物7。
步骤7：化合物7A及7B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000178
非对映异构体化合物7经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％氨水溶液-乙醇]；乙醇％:40％-40％；流速:70mL/min)。浓缩后，得化合物7A及化合物7B。
化合物7A
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.20–7.90(m,1H),7.54–7.41(m,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.20(p,J＝8.1Hz,1H),7.16–7.07(m,1H),6.71–6.48(m,2H),6.24(d,J＝17.1Hz,1H),5.82(d,J＝11.1Hz,1H),4.75(d,J＝14.3Hz,1H),4.65–4.46(m,1H),4.01–3.82(m,2H),3.48(s,3H),3.00–2.84(m,1H),2.45–2.32(m,1H),1.67(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝600.0.
HPLC 100％纯度；保留时间5.05min。
分离条件：色谱柱：Ultimate C18 3.0*50mm,3μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸水溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：1.2mL/min。
SFC 100％ee.保留时间3.939min。
分离条件：色谱柱：Chiralcel OD-3 3μm,100*4.6mm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％4min，40％2.5min，5％1.5min；流速：2.8mL/min。
化合物7B
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.06(d,J＝8.9Hz,1H),7.58–7.40(m,2H),7.36–7.26(m,1H),7.25–7.16(m,1H),7.11(dd,J＝16.9,10.7Hz,1H),7.06–6.95(m,1H),6.67–6.44(m,2H),6.22(dd,J＝16.9,1.9Hz,1H),5.80(dd,J＝10.7,2.0Hz,1H),4.74(d,J＝13.9Hz,1H),4.67–4.52(m,1H),3.99–3.81(m,2H),3.45(s,3H),2.93(dd,J＝12.4,3.8Hz,1H),2.68(p,J＝7.0Hz,1H),1.65(d,J＝6.9Hz,3H),1.17(d,J＝6.9Hz,3H),1.05(d,J＝6.9Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝600.0.
HPLC 100％纯度；保留时间5.00min。
分离条件：色谱柱：Ultimate C18 3.0*50mm,3μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸水溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：1.2mL/min。
SFC 100％ee.保留时间4.329min
分离条件：色谱柱：Chiralcel OD-3 3μm,100*4.6mm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％4min，40％2.5min，5％1.5min；流速：2.8mL/min。
实施例8：化合物8的制备
步骤1：化合物8-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000179
将原料8-1(10g,52.351mmol)溶于二氯亚砜(30mL)，将体系加热至85℃反应16h。将体系浓缩，剩余物溶于1,4二氧六环(30mL)，0℃条件下，将该溶液慢慢加入搅拌的甲醇中，将体系加热至70℃反应2h。将体系浓缩得化合物8-2。
步骤2：化合物8-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000180
将化合物8-2(4g,19.4mmol)溶于甲醇(50mL)，向其中滴加甲醇钠的甲醇溶液(4mL,21.3mmol)，将体系室温(20℃)反应3h。将体系浓缩，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品8-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝202.0.
步骤3：化合物8-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000181
室温(20℃)条件下，将化合物8-3(1.48g,7.36mmol)，化合物3-9(1.11g,7.36mmol),醋酸钯(165mg,0.736mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(425mg,0.735mmol)，碳酸铯(4.8g,14.73mmol)溶于二氧六环(15mL),氮气氛围下，将体系升温至110℃搅拌4h。将体系冷却至室温，浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～20％)得化合物8-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝316.0。
步骤4：化合物8-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000182
将化合物8-4(1.58g,4.80mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，向其中加入N-氯代丁二酰亚胺(0.706g,5.28mmol),将体系升温至80℃反应5h。将体系冷却至室温，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～5％)得化合物8-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝350.0
步骤5：化合物8-6的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000183
室温(20℃)条件下，将化合物8-5(6.3g,7.82mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL),0℃条件下，向其中分批加入氢化钠(2.17g,54.15mmol),加毕，将体系0℃反应30min，向其中滴加乙酰氯(3.85mL，54.15mmol)。向体系依次加入水(30mL)及碳酸钾的饱和水溶液，将体系室温(20℃)反应3h。用EA(100mL x 2)萃取后，水相用盐酸(4N)调节pH 4～5后，用乙酸乙酯(100mL x 4)萃取，合并有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0～5％)得化合物8-6。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝360.0.
步骤6：化合物8-7的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000184
将化合物8-6(1.86g,5.18mmol)溶于冰醋酸(30mL)，室温(20℃)条件下，向体系滴加硝酸(15mL)。滴加完毕后，将体系在室温(20℃)搅拌2h。将体系浓缩除去大部分冰醋酸，剩余物倒入冰水(25mL)中，调节pH至5～6，过滤，滤饼水洗后干燥，得化合物8-7。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝405.0.
步骤7：化合物8-8的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000185
将化合物8-7(1g,2.47mmol)溶于醋酸(6mL)和氢溴酸(8mL)的混合溶液。将体系升温至100℃反应16h。将体系旋干得化合物8-8。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝391.0.
步骤8：化合物8-9的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000186
将化合物8-8(2.0g,5.13mmol)及N,N-二异丙基乙胺(5mL,30.7mmol)溶于乙腈(6mL)，室温条件(20℃)下，向其中加入三氯氧磷(7mL,77mmol)。加毕，将体系升温至80℃搅拌2h。将体系浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物8-9。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝427.0.
步骤9：化合物8-10的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000187
将化合物8-9(754mg,1.77mmol)，1-11(447mg,1.955mmol)，碳酸铯(1.15g,3.54mmol),碘化亚铜(67mg，0.354mmol)溶于二氧六环(5mL)中。氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌3h。体系浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～30％)得化合物8-10。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝621.2.
步骤10：化合物8-11的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000188
将化合物8-10(345mg,0.556mmol)，化合物2-3(470mg,1.669mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(23.4mg,0.032mmol)，碳酸钾(44mg,0.321mmol)溶于二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合溶液中，氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌6h。体系浓缩，将剩余物溶解于乙酸乙酯(20mL)，加水洗涤,静置分层，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～70％)得化合物8-11。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝741.2.
步骤11：化合物8-12的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000189
将化合物8-11(230mg,0.311mmol)溶于无水1，2-二氯乙烷(10mL)，室温(20℃)条件下，向其中加入三苯基膦(244mg,0.932mmol)，咪唑(42mg,0.622mmol)及四氯化碳(143mg,0.932mmol)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌2h。体系浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物8-12。
步骤12：化合物8-13的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000190
将化合物8-12(150mg,0.198mmol)溶于冰醋酸(4mL)，向其中加入铁粉(112mg,1.98mmol),将体系在室温(20℃)反应1h。将体系浓缩，剩余物溶于乙酸乙酯，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物8-13。
步骤13：化合物8-14的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000191
将化合物8-13(90mg,0.124mmol),N,N-二异丙基乙基胺(48mg,0.371mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，将体系升温至120℃反应进行4h。将体系冷却至室温，向其中加入水(20mL)，用EA(15mL x 3)萃取，合并有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物8-14。
步骤14：化合物8-15的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000192
将化合物8-14(40mg,0.0578mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，0℃条件下，向其中加入氢化钠(5mg,0.1156mmol))。加毕，将体系升温至室温搅拌30min。向体系加入碘甲烷(12.3mg,0.086mmol)，加毕，将体系在室温(20℃)下搅拌2h。向体系加入水(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL x 4)萃取,合并有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物8-15。
步骤15：化合物8-16的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000193
将化合物8-15(16mg,0.02266mmol),盐酸(6N,1mL)加入甲醇(0.9mL)及四氢呋喃(0.1mL)的混合溶液。将体系升温至55℃反应15min。体系浓缩得粗品8-16。
步骤16：化合物8的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000194
将化合物8-16(13mg)溶于二氯甲烷(2mL)，室温(20℃)条件下，向其中加入三乙胺(11mg,0.112mmol)和丙烯酰氯(7mg,0.084mmol)。加毕，体系于室温(20℃)搅拌2h。向体系中加入四氢呋喃(4mL)和水(1mL)及氢氧化锂(31.74mg,756.47μmol)的水溶液，继续室温(20℃)搅拌2h。体系用1N盐酸调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取(10mL x 2),有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱：Agilent 10 Prep-C8 250×21.2mm；柱温：25℃；流动相：水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例30％-50％in 16min；流速30mL/min，得化合物8。
化合物8
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.56(s,1H),8.08(s,1H),7.15(s,1H),6.57(s,3H),6.34(s,1H),5.73(s,1H),5.06(s,1H),4.67(s,0.5H),4.30(s,0.5H),3.53(s,2H),3.37–2.84(m,7H),2.67(s,1H),1.93(s,3H),1.19(s,6H),1.05(s,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝617.3.
HPLC 99％纯度；保留时间5.46min.
分离条件：色谱柱：Waters X-bridge C18,4.6*100mm,3.5μm；流动相:[水(10Mm碳酸氢铵水溶液)-乙腈]；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min。
实施例9：化合物9的制备
步骤1：化合物9-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000195
将化合物8-3(6g,29.8mmol)及甲胺的乙醇溶液(15mL)溶于乙醇(30mL)，向其中滴加乙酰氯(2.5g,2.36mL,31mmol)，滴加完毕后，将体系升温至100℃反应2h。将体系浓缩，剩余物溶于乙酸乙酯(200mL)，用饱和食盐水(80mL)洗涤后，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～20％)得化合物9-1。
步骤2：化合物9-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000196
将化合物9-1(2.02g,10.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，向其中加入N-氯代丁二酰亚胺(1.5g,11.3mmol),将体系升温至80℃反应2h。将体系冷却至室温，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～5％)得化合物9-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝231.0.
步骤3：化合物9-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000197
将化合物9-2(1.8g,7.82mmol)及三乙胺(4.8g,6.6mL,47mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，向其中滴加乙酰氯(2.5g,2.36mL,31mmol)。滴加完毕后，将体系升温至50℃反应16h。将体系浓缩，剩余物溶于乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(80mL)洗涤后，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～10％)得化合物9-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝273.2.
步骤4：化合物9-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000198
室温(20℃)条件下，将化合物9-3(1.3g,1.91mmol)溶于甲苯(20mL),向其中加入叔丁醇钾(1.28g,11.46mmol)。加毕，氮气氛围下，将体系室温(20℃)反应4h。向体系加入1M盐酸淬灭反应， 加水(40mL)稀释后，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经甲醇打浆得化合物9-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝241.0.
步骤5：化合物9-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000199
将化合物9-4(1g,2.84mmol)溶于冰醋酸(20mL)，室温(20℃)条件下，向体系滴加硝酸(2.80g,44.44mmol,2mL)。滴加完毕后，将体系升温至80℃搅拌1h。将体系降至室温后，浓缩除去大部分冰醋酸，剩余物倒入冰水(25mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物9-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝286.0.
步骤6：化合物9-6的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000200
将化合物9-5(320mg,1.12mmol)溶于冰醋酸(10mL)和氢溴酸(5mL)的混合溶液，将体系加热至100℃反应8h。将体系旋干得化合物9-6。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝272.0.
步骤7：化合物9-7的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000201
将化合物9-6(300g,1.05mmol)及N,N-二异丙基乙胺(781mg,6.06mmol)溶于乙腈(2mL)，室温条件下，向其中加入三氯氧磷(2.46g,16.12mmol)。加毕，将体系升温至80℃搅拌1h。将体系冷却至室温，浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～20％)得150mg黄色固体化合物9-7。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝308.3.
步骤8：化合物9-8的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000202
将化合物9-7(130mg,0.423mmol)，1-11(107mg,0.465mmol)，碳酸铯(275mg,0.846mmol)及碘化亚铜(16mg，0.0846mmol)溶于1，4二氧六环(3mL)中。氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌3h。体系浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～30％)得化合物9-8。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝502.2。
步骤9：化合物9-9的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000203
将化合物9-8(80mg,0.16mmol),化合物2-3(58.5mg,0.207mmol),1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(23.4mg,0.032mmol),碳酸钾(44mg,0.321mmol)溶于二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合溶液。氮气氛围下，将体系升温至100℃反应6h。体系浓缩后用乙酸乙酯(20mL x 2)及水(10mL)分液萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～70％)得化合物9-9。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝622.2.
步骤10：化合物9-10的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000204
将化合物9-9(86mg,0.138mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3mL)中，室温条件下，向其中加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(1M,0.8mL)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至160℃搅拌5h。将体系冷却到室温后过滤，滤液用乙酸乙酯(20mL)稀释后，依次用水(10mL x 2)及饱和食盐水(10mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～40％)得化合物9-10。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝575.2。
步骤11：化合物9-11的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000205
将化合物9-10(32mg,0.0577mmol),盐酸(6N,1mL)加入甲醇(0.9mL)及四氢呋喃(0.1mL)的混合溶液。将体系升温至55℃反应15min。体系浓缩得粗品9-11。
步骤12：化合物9的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000206
将化合物9-11(24mg,0.056mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，室温(20℃)条件下，向其中加入三乙胺(11mg,0.112mmol)和丙烯酰氯(7mg,0.084mmol)。加毕，体系于室温(20℃)搅拌2h。向体系中加 入四氢呋喃(4mL)和水(1mL)及氢氧化锂(31.74mg,756.47μmol)的水溶液，继续室温(20℃)搅拌2h。体系用1N盐酸调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取(10mL x 2),有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱:Agilent 10 Prep-C8 250×21.2mm；流动相:[水(0.1％FA)-乙腈]；乙腈％:30％-50％9min,流速30mL/min)，得化合物9。
化合物9
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.11(s,1H),7.35(td,J＝8.3,6.5Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(t,J＝9.1Hz,1H),6.57(s,1H),6.38(d,J＝17.0Hz,1H),5.80(d,J＝11.3Hz,1H),4.39(s,2H),3.82(s,3H),3.64(s,1H),3.38(d,J＝13.4Hz,2H),2.99(d,J＝13.0Hz,1H),1.72(s,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝485.2.
HPLC 99％纯度；保留时间5.27min。
分离条件：色谱柱：Waters XSelect CSH C18,4.6*100mm,3.5μm；流动相:[水(0.01％三氟乙酸)-乙腈(0.01％三氟乙酸)]；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min。
实施例10：化合物10的制备
步骤1：化合物10-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000207
将化合物1-12(470mg,0.798mmol)，三苯基磷(630mg，2.4mmol)加入1，2-二氯乙烷(20mL)，氮气氛围下，向其中加入四氯化碳(370mg,2.4mmol)。加毕，将体系升温至80℃反应1h。将体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～30％)得化合物10-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝608.2。
步骤2：化合物10-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000208
将化合物10-1(330mg,0.54mmol)溶于冰醋酸(10mL)，向其中加入铁粉(300mg，5.4mmol),将体系升温至80℃反应1h。将体系浓缩，剩余物溶于乙酸乙酯，用硅藻土进行过滤，过滤后的滤液在真空下浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～40％)得化合物10-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝578.2
步骤3：化合物10-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000209
将化合物10-2(200mg,0.347mmol),N,N-二异丙基乙基胺(400mg，3.47mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，将体系升温至150℃反应进行3h。将体系冷却至室温，向其中加入水(20mL)，用EA(15mL x 3)萃取，合并有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～30％)得化合物10-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝542.2。
步骤4：化合物10-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000210
将化合物10-3(130mg,0.24mmol)，化合物2-3(135mg，0.48mmol)，四(三苯基膦)钯(138mg，0.12mmol)，碳酸钠(234mg，0.72mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌1h。体系浓缩，将剩余物溶解于乙酸乙酯(10mL)，加水洗涤,静置分层，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～40％)得化合物10-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.2。
步骤5：化合物10-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000211
将化合物10-4(40mg,0.06mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，0℃条件下，向其中加入氢化钠(7.2mg,0.18mmol)。加毕，将体系升温至室温搅拌30min。向体系加入碘甲烷(17mg，0.12mmol)，加毕，将体系在室温(20℃)下搅拌1h。向体系加入水(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL x 4)萃取,合并有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～30％)得化合物10-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝676.2.
步骤6：化合物10-6的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000212
将化合物10-5(30mg,0.044mmol)，盐酸(6N,2mL)加入甲醇(10mL)及四氢呋喃(1mL)的混合溶液。将体系升温至55℃反应15min。体系浓缩得粗品10-6。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝532.4.
步骤7：化合物10的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000213
将化合物10-6(15mg,0.060mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，将体系冷却至0℃，向其中滴加入三乙胺(10mg，0.100mmol)和丙烯酰氯(5mg，0.055mmol)。滴加完毕后，将体系升至室温(20℃)反应30min。反应液用水(5mL)洗涤，二氯甲烷(3mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱:Welch Ultimate XB-C18 10×250mm 5μm；流动相:[水(0.1％FA)-乙腈]；乙腈％:50％-60％10min,60％20min；流速8mL/min)。浓缩后得到化合物10A及化合物10B。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝586.2.
化合物10A：
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.83(d,J＝9.8Hz,1H),7.47–7.30(m,2H),7.23(td,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.10(td,J＝8.3,6.5Hz,1H),6.96(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.74(dd,J＝16.7,10.7Hz,1H),6.58–6.43(m,2H),6.18(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.72(d,J＝10.6Hz,1H),5.24(td,J＝4.5,2.2Hz,1H),4.41(m,2H),4.06(d,J＝20.7Hz,1H),3.69–3.57(m,1H),3.48–3.35(m,2H),3.07(m,3H),3.073(m,1H),2.92(d,J＝12.3Hz,1H),2.51–2.34(m,1H),1.63(m,3H),1.04(m,3H),0.89(m,3H).
HPLC 93％纯度；保留时间6.397min。
分离条件：色谱柱：Waters X-bridge C18,4.6*100mm,3.5μm；流动相:水(10mM碳酸氢铵溶液)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min。
化合物10B：
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.83(d,J＝9.8Hz,1H),7.48–7.30(m,2H),7.22(td,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.09(td,J＝8.3,6.5Hz,1H),7.01(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.74(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.62–6.38(m,2H),6.18(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.72(d,J＝10.7Hz,1H),5.24(td,J＝4.5,2.2Hz,1H),4.52(m,2H),4.06(d,J＝19.0Hz,1H),3.72–3.57(m,1H),3.47–3.33(m,2H),3.07(s,3H),3.05–3.00(m,1H),,2.51–2.34(m,1H),1.63(d,J＝26.2Hz,3H),1.04(d,J＝6.9Hz,3H),0.89(d,J＝6.9Hz,3H).
HPLC 95％纯度；保留时间6.580min
分离条件：色谱柱：Waters X-bridge C18,4.6*100mm,3.5μm；流动相:水(10mM碳酸氢铵溶液)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min。
实施例11：化合物11的制备
步骤1：化合物11-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000214
将化合物10-4(40mg,0.06mmol),盐酸(6N,1mL)加入甲醇(3mL)及四氢呋喃(0.5mL)的混合溶液。将体系升温至55℃反应15min。体系浓缩得粗品11-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝518.2。
步骤2：化合物11的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000215
将化合物11-1(15mg,0.060mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，将体系冷却至0℃，向其中滴加入三乙胺(10mg，0.100mmol)和丙烯酰氯(5mg，0.055mmol)。滴加完毕后，将体系升至室温(20℃)反应30min。反应液用水(5mL)洗涤，二氯甲烷(3mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱:Welch Ultimate XB-C18 10×250mm 5μm；流动相:[水(0.1％FA)-乙腈]；乙腈％:50％-60％10min,60％20min；流速8mL/min)得到化合物11A及化合物11B。
化合物11A：
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.85(dd,J＝10.0,6.7Hz,1H),7.54–7.40(m,2H),7.33(td,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.17(td,J＝8.3,6.5Hz,1H),7.11–7.04(m,1H),6.83(dd,J＝16.8,10.7Hz,2H),6.59(td,J＝8.5,1.3Hz,2H),6.26(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.80(ddd,J＝10.7,6.5,2.0Hz,1H),5.33(td,J＝4.4,2.2Hz,1H),4.70–4.55(m,2H),4.24–4.05(m,1H),3.84–3.61(m,2H),3.53–3.31(m,2H),3.04(ddd,J＝16.8,12.4,3.7Hz,1H),2.47(td,J＝6.9,2.6Hz,1H),1.73(dd,J＝31.0,6.8Hz,3H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝572.2.
HPLC 95％纯度；保留时间6.180min。
分离条件：色谱柱：Waters X-bridge C18,4.6*100mm,3.5μm；流动相:[水(10Mm碳酸氢铵水溶液)-乙腈]；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min。
化合物11B：
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.75(dd,J＝9.9,6.5Hz,1H),7.47–7.30(m,2H),7.23(td,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.16–6.95(m,1H),6.74(ddd,J＝16.8,10.6,2.6Hz,1H),6.55–6.41(m,2H),6.17(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.71(ddd,J＝10.7,6.5,2.0Hz,1H),5.24(td,J＝4.5,2.2Hz,1H),4.59–4.48(m,1H),4.41(s,1H),4.14–3.92(m,1H),3.72–3.54(m,2H),3.46–3.28(m,2H),2.93(ddd,J＝16.6,12.5,3.7Hz,1H),2.30(q,J＝6.9Hz,1H),1.64(dd,J＝30.9,6.8Hz,3H),1.02(d,J＝6.9Hz,3H),0.89(d,J＝6.9Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝572.2.
HPLC 95％纯度；保留时间6.328min。
分离条件：色谱柱：Waters X-bridge C18,4.6*100mm,3.5μm；流动相:[水(10Mm碳酸氢铵水溶液)-乙腈]；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min。
实施例12：化合物12的制备
步骤1：化合物12-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000216
将化合物1-10(1.37g,3.46mmol)，12-1(900mg,4.16mmol)，碘化亚铜(395mg，0.5mmol)，碳酸铯(2.26g，6.92mmol)溶于二氧六环(20.0mL)，氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌1h。体系经硅藻土过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～33％)得化合物12-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝576.20.
步骤2：化合物12-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000217
将化合物12-2(700mg,1.2mmol)，化合物2-3(508mg,1.8mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(176mg，0.24mmol)，碳酸钾(323mg，2.4mmol)溶于二氧六环(20mL)和水(2mL)的混合溶液中，氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌2h。体系浓缩，将剩余物溶解于乙酸乙酯(10mL)，加水洗涤,静置分层，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物12-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝696.40.
步骤3：化合物12-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000218
将化合物12-3(50mg)溶于N,N-二甲基乙酰胺(1mL)中，室温条件下，向其中加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(24％，0.5mL)，氮气氛围下，将体系升温至150℃搅拌4h。将体系冷却到室温，体系浓缩，将剩余物溶解于乙酸乙酯(3mL)，加水洗涤,静置分层，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物12-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝649.40.
步骤4：化合物12-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000219
将化合物12-4(60.0mg),盐酸(6N,1mL)加入甲醇(0.9mL)及四氢呋喃(0.1mL)的混合溶液。将体系升温至55℃反应15min。体系浓缩得粗品12-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝505.20。
步骤5：化合物12A及12B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000220
将化合物12-5(45mg,0.09mmol)溶于入二氯甲烷(1mL)中，0℃条件下，向其中滴加入三乙胺(22μL，0.27mmol)和丙烯酰氯(39μL，0.27mmol)。滴加完毕后，将体系升至室温(20℃)反应30min。反应液用水(5mL)洗涤，二氯甲烷(3mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得中间体。然后中间体溶于四氢呋喃(2.0mL)和水(1.0mL),加入氢氧化锂(18.9mg,0.45mmol),室温下搅拌30min。反应液用稀盐酸(3.0N)调节pH至5～6,然后用乙酸乙酯萃取浓缩得到粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱：Agilent 10 Prep-C8 250×21.2mm；柱温：25℃；流动相：水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例40％-52％in 12min,52％-52％16min；流速30mL/min)得到化合物12A及化合物12B。
化合物12A：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.94(d,J＝9.9Hz,1H),7.61–7.50(m,2H),7.47–7.34(m,1H),7.22(td,J＝8.3,6.4Hz,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.73–6.57(m,3H),6.41(dd,J＝16.8,1.7Hz,1H),5.85(d,J＝10.1Hz,1H),4.68–4.30(m,4H),3.81–3.35(m,4H),3.16(s,1H),2.57(q,J＝6.8Hz,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝559.20.
HPLC 100％纯度；保留时间5.483min。
分离条件：色谱柱：Waters X-bridge C18,4.6*100mm,3.5μm；流动相:[水(10Mm碳酸氢铵水溶液)-乙腈]；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min。
化合物12B:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.93(d,J＝9.9Hz,1H),7.63–7.48(m,2H),7.44–7.33(m,1H),7.25–7.17(m,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),6.70–6.56(m,3H),6.41(dd,J＝16.7,1.7Hz,1H),5.84(d,J＝10.4Hz,1H),4.62–4.23(m,3H),4.07–4.00(m,1H),3.79–3.47(m,4H),3.21–3.03(m,1H),2.47(q,J＝6.8Hz,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝559.20.
HPLC 100％纯度；保留时间5.555min。
分离条件：色谱柱：Waters X-bridge C18,4.6*100mm,3.5μm；流动相:[水(10Mm碳酸氢铵水溶液)-乙腈]；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min。
实施例13：化合物13的制备
步骤1：化合物13-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000221
将化合物1-12(766mg,1.3mmol)，化合物13-1(534mg，1.56mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二 氯化钯(96mg，0.13mmol)，碳酸钾(359mg，2.6mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和水(2mL)的混合溶液中，氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌2h。体系浓缩，将剩余物溶解于乙酸乙酯(10mL)，加水洗涤,静置分层，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～33％)得化合物13-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝770.20.
步骤2：化合物13-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000222
将化合物13-2(300mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，室温条件下，向其中加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(24％，3.0mL)，将体系升温至150℃搅拌16h。将体系冷却到室温，体系浓缩，将剩余物溶解于乙酸乙酯(3mL)，加水洗涤,静置分层，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物13-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝723.30.
步骤3：化合物13-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000223
将化合物13-3(214.0mg),盐酸(6N,4.0mL)加入甲醇(3.6mL)及四氢呋喃(0.4mL)的混合溶液。将体系升温至55℃反应15min。体系浓缩得粗品13-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝539.20
步骤4：化合物13A及13B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000224
将化合物13-4(159mg,0.29mmol)溶于入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温条件下，向其中滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.072mL，0.58mmol),HATU(165.0mg，0.435mmol)和丙烯酸(25.0mg，0.348mmol)。滴加完毕后，将体系升至室温(20℃)反应30min。反应液用水(30mL)洗涤，乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(色谱柱：Agilent 10 Prep-C8 250×21.2mm；柱温：25℃；流动相：水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例25％-40％in 9min,40％-45％in 12min；流速30mL/min)得到化合物13A及化合物13B。
化合物13A：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.84(d,J＝9.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.40–7.33(m,2H),7.33–7.26(m,2H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),6.70–6.53(m,1H),6.40(d,J＝16.3Hz,1H),5.87–5.76(m,1H),5.19–4.70(m,1H),4.53–4.29(m,2H),4.19–3.91(m,1H),3.76–3.34(m,3H),3.16(d,J＝12.2Hz,1H),2.59(p,J＝6.9Hz,1H),2.19(s,3H),1.89–1.63(m,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H).
HPLC 100％纯度；保留时间5.069min。
分离条件：色谱柱：Waters X-bridge C18,4.6*100mm,3.5μm；流动相:[水(10Mm碳酸氢铵水溶液)-乙腈]；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min。
化合物13B:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.84(d,J＝9.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.43–7.32(m,3H),7.26–7.16(m,2H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),6.73–6.55(m,1H),6.40(d,J＝16.5Hz,1H),5.82(dd,J＝10.5,1.7Hz,1H),5.15–4.68(m,1H),4.42(d,J＝26.9Hz,2H),4.23–3.93(m,1H),3.77–3.42(m,3H),3.12(d,J＝12.2Hz,1H),2.49(p,J＝6.8Hz,1H),2.15(s,3H),1.75(d,J＝23.3Hz,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H),0.84(d,J＝6.8Hz,3H).
HPLC 100％纯度；保留时间5.279min。
分离条件：色谱柱：Waters X-bridge C18,4.6*100mm,3.5μm；流动相:[水(10Mm碳酸氢铵水溶液)-乙腈]；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min。
实施例14：化合物14的制备
步骤1：化合物14-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000225
将化合物5-10(504mg,0.84mmol)，化合物14-1(500mg，1.67mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(62mg，0.084mmol)，碳酸钾(232mg，1.68mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和水(2mL)的混合溶液中，氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌6h。体系浓缩，将剩余物溶解于乙酸乙酯(10mL)，加水洗涤,静置分层，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～60％)得化合物14-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝746.20.
步骤2：化合物14-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000226
将化合物14-2(200mg,0.268mmol)，三苯基磷(213mg，0.8mmol)加入1，2-二氯乙烷(4mL)，氮气氛围下，向其中加入四氯化碳(130mg,0.8mmol)。加毕，将体系升温至80℃反应1h。将体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物14-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝764.20.
步骤3：化合物14-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000227
将化合物14-3(40mg,0.05mmol)溶于冰醋酸(3mL)，向其中加入铁粉(30.0mg，0.054mmol),将体系升温至80℃反应1h。将体系浓缩，剩余物溶于乙酸乙酯，用硅藻土进行过滤，过滤后的滤液在真空下浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物14-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝734.20。
步骤4：化合物14-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000228
将化合物14-4(60mg,0.082mmol),N,N-二异丙基乙基胺(0.4mL)及碘化钾(14mg,0.082mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，将体系升温至120℃反应进行7h。将体系冷却至室温，向其中加入水(20mL)，用EA(15mL x 3)萃取，合并有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物14-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝698.40。
步骤5：化合物14-6的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000229
将化合物14-5(33mg,0.047mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，0℃条件下，向其中加入氢化钠(7.2mg,0.18mmol)。加毕，将体系升温至室温搅拌30min。向体系加入碘甲烷(17mg，0.12mmol)，加毕，将体系在室温(20℃)下搅拌1h。向体系加入水(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL x 4)萃取,合并有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物14-6。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝712.50.
步骤6：化合物14-7的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000230
将化合物14-6(40mg,0.056mmol),氯化锂(10mg,0.25mmol),对甲基苯磺酸(45mg，0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)。将体系升温至120℃微波反应30min。将体系浓缩，剩余物溶于二氯甲烷(4mL)，向其中加入三氟乙酸(0.4mL)，将体系室温(20℃)反应1h。体系浓缩得粗品14-7。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝598.30.
步骤7：化合物14的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000231
将化合物14-7(30mg,0.05mmol)溶于入二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下，向其中滴加入三乙胺(25.2mg，0.252mmol)和丙烯酰氯(10mg，0.1mmol)。滴加完毕后，将体系升至室温(20℃)反应30min。反应液用水(5mL)洗涤，二氯甲烷(3mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱：
Figure PCTCN2020116510-appb-000232
5μm F5
Figure PCTCN2020116510-appb-000233
LC Column 150 x 21.2mm；柱温：25℃；流动相：水(0.1％FA)-乙腈；乙腈:20％-35％in 10min；流速30mL/min)得到化合物14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.37(s,1H),8.37(d,J＝4.9Hz,1H),8.33(s,1H),7.82(d,J＝10.4Hz,1H),7.78(d,J＝9.9Hz,1H),7.46(d,J＝6.7Hz,1H),7.18(d,J＝4.9Hz,1H),7.11(t,J＝6.2Hz,1H),6.90–6.75(m,1H),6.40(d,J＝7.2Hz,1H),6.11(d,J＝16.7Hz,1H),5.78–5.64(m,1H),4.52–4.04(m,1H),3.29–4.00(m,6H),3.08(s,3H),1.97–1.89(m,1H),1.76(s,3H),1.53(d,J＝26.4Hz,3H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝652.40.
实施例15：化合物15的制备
步骤1：化合物15-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000234
将化合物5-6(2000mg,5.063mmol)，7-1(2000mg，7.751mmol)，碘化亚铜(470.0mg，2.46mmol)，碳酸铯(3280mg，10mmol)溶于二氧六环(30mL)中，氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌1h。体系经硅藻土过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～30％)得化合物15-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝633.2.
步骤2：化合物15-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000235
将化合物15-1(320mg,0.517mmol)，铁粉(115mg，2.068mmol)溶于乙酸(10mL)中，氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌1h。体系经硅藻土过滤，滤液浓缩得粗品15-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝571.2。
步骤3：化合物15-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000236
将化合物15-2(100mg,0.17mmol),化合物2-3(100mg，0.34mmol)，四(三苯基膦)钯(50mg，0.04mmol),碳酸钾(50mg，0.34mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中。氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌反应2h。体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物15-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝691.40.
步骤4：化合物15-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000237
将化合物15-3(57mg,0.07mmol)及碳酸钾(30mg,0.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温(20℃)条件下，向其中加入1-氟-2-溴乙烷(30mg,0.2mmol)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌1h。将体系降至室温，浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物15-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝737.5.
步骤5：化合物15-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000238
将化合物15-4(25mg,0.035mmol),盐酸(6N,2mL)加入甲醇(2mL)及四氢呋喃(0.2mL)的混合溶液。将体系升温至55℃反应1h。体系浓缩得粗品化合物15-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝593.40.
步骤6：化合物15的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000239
将化合物15-5(25mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，将体系冷却至0℃，向其中滴加三乙胺(0.1)和丙烯酰氯(4.6mg，0.0514mmol),将体系在0℃反应0.5h。将体系用水(5mL)及二氯甲烷(3mL)分液萃取，有机相浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱
Figure PCTCN2020116510-appb-000240
5μm F5
Figure PCTCN2020116510-appb-000241
LC Column 150 x 21.2mm；柱温：25℃；流动相：水(0.1％FA)-乙腈；乙腈：15％-35％in 10min,35％-35％in 16min；流速30mL/min)得化合物15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.38(d,J＝4.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.30–7.12(m,2H),6.95(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.82–6.53(m,2H),6.08(dd,J＝16.8,2.4Hz,1H),5.69(dd,J＝10.5,2.5Hz,1H),4.58–4.43(m,3H),3.96(dd,J＝23.4,4.0Hz,1H),3.69(dd,J＝14.2,4.3Hz,1H),3.50–3.32(m,3H),2.83–2.71(m,1H),2.71–2.54(m,1H),1.81(d,J＝55.9Hz,3H),1.48(dd,J＝6.8,2.1Hz,3H),1.08–0.63(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝647.4.
HPLC 90％纯度；保留时间5.224min。
分离条件：色谱柱：Waters Xbridge C18 3.5μm,100*4.6mm；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢铵水溶液)-乙腈；乙腈:5％-95％7min，95％8min；流速：1.2mL/min。
实施例16：化合物16的制备
步骤1：化合物16-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000242
氮气保护条件下，化合物3-14(100mg,140.50μmol)溶于1,2-二氯乙烷(3mL)中，依次加入三苯基膦(112mg,427.01μmol)和四氯化碳(80mg,520.08μmol,0.05mL)，升温至80℃搅拌反应16h。反应液减压浓缩，粗品经制备硅胶板层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝100％)，得化合物16-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝730.3.
步骤2：化合物16-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000243
化合物16-1(80mg,109.56μmol)溶于乙酸(1mL)中，加入铁粉(31mg,555.11μmol)，升温至80℃搅拌反应1h。反应液用乙酸乙酯(10mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩，粗品溶于乙酸乙酯(10mL)中，用 饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备硅胶板层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝100％)，得化合物16-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝700.2.
步骤3：化合物16-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000244
化合物16-2(60mg,85.69μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入二异丙基乙基胺(37.10mg,287.06μmol,0.05mL)，反应于封管中升温至120℃搅拌反应6h。反应液减压浓缩，粗品经制备硅胶板层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/15)，得化合物16-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝664.1。
步骤4：化合物16-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000245
化合物16-3(40mg,60.27μmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，依次加入氢化钠(5mg,125.01μmol,60％)和碘甲烷(10mg,70.45μmol)，反应于25℃搅拌1h。反应液用2滴饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(20mL)、饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品16-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝678.4。
步骤5：化合物16-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000246
化合物16-4(40mg,59.02μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三溴化硼(73.93mg,295.09μmol,28.43μL)，反应于20℃搅拌3h。反应液用甲醇(10mL)淬灭，搅拌10min，减压浓缩得粗品16-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝564.0.
步骤6：化合物16的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000247
化合物16-5(50mg,77.58μmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，依次加入饱和碳酸氢钠溶液(2.16g,25.71mmol,1mL)、丙烯酸酐(11mg,87.23μmol)，反应于20℃搅拌1h。加入甲醇(1mL)和碳酸钾水溶液(2M,1mL)继续搅拌1.5h。反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经高效制备液相分离(分离条件:色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％:36％-66％,9.5min)。得化合物16A(峰1)及化合物16B(峰B).
化合物16A:
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.55(br d,J＝9.7Hz,1H),7.28-7.16(m,2H),6.84(dd,J＝10.7,16.6Hz,1H),6.71-6.57(m,2H),6.28(dd,J＝1.9,16.6Hz,1H),5.82(br d,J＝10.8Hz,1H),5.04-4.91(m,2H),4.60-4.53(m,1H),4.13(br s,1H),3.74(br s,1H),3.59-3.43(m,2H),3.15(s,3H),3.02(br s,1H),2.81-2.57(m,1H),2.05(d,J＝15.7Hz,3H),1.83-1.65(m,3H),1.18-1.06(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝618.2.
HPLC 97％of purity；Retention time:4.00min+4.051min。
分离条件：色谱柱：Xbridge Shield RP-18,5μm,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:[水(0.02％氨水溶液)-乙腈]；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min。
化合物16B:
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.54(br d,J＝9.0Hz,1H),7.30-7.14(m,2H),6.84(dd,J＝10.9,16.6Hz,1H),6.71-6.55(m,2H),6.35-6.21(m,1H),5.81(br d,J＝9.5Hz,1H),5.01-4.90(m,2H),4.66-4.50(m,1H),4.15(br d,J＝15.4Hz,1H),3.71(br s,1H),3.62-3.42(m,2H),3.14(s,3H),3.01(br s,1H),2.81-2.56(m,1H),2.12-1.95(m,3H),1.83-1.61(m,3H),1.19-1.02(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝618.3.
HPLC 94％of purity；Retention time:4.082min。
分离条件：色谱柱：Xbridge Shield RP-18,5μm,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:[水(0.02％氨水溶液)-乙腈]；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min。
步骤7：化合物16A-1及16A-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000248
非对映异构体化合物16A经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5μm)；流动相:[CO 2-异丙醇(0.1％氨水)]；异丙醇％:35％)。浓缩后，得化合物16A-1及化合物16A-2。
化合物16A-1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.42(br d,J＝4.9Hz,1H),7.40(br s,1H),7.29-7.07(m,2H),6.85(br d,J＝10.3Hz,1H),6.75-6.53(m,2H),6.16(br d,J＝9.0Hz,1H),5.74(br d,J＝10.0Hz,1H),4.79(br s,1H),4.46(br d,J＝14.4Hz,1H),4.16(br d,J＝14.2Hz,1H),3.89(br d,J＝14.7Hz,1H),3.51-3.36(m,2H),3.23-3.15(m,2H),3.08(s,2H),2.98-2.85(m,2H),2.66(br d,J＝1.7Hz,1H),1.90(s,3H),1.72-1.47(m,3H),1.26-0.88(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝618.3。
SFC保留时间1.516min。
分离条件：色谱柱：Column:Chiralpak AD-3 50 x 4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％2min,40％1.2min,5％0.8min；流速：4mL/min。
化合物16A-2:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.41(br d,J＝4.9Hz,1H),7.55(br d,J＝11.0Hz,1H),7.30-7.10(m,2H),6.84(br dd,J＝10.5,16.6Hz,1H),6.71-6.51(m,2H),6.27(br dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.82(br d,J＝10.6Hz,1H),4.96-4.92(m,1H),4.61(br s,2H),4.26-4.13(m,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.38(m,2H),3.14(s,3H),2.99(br s,1H),2.62(td,J＝6.8,13.7Hz,1H),2.06(s,3H),1.85-1.59(m,3H),1.39-1.03(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝618.3.
SFC保留时间1.644min。
分离条件：色谱柱：Column:Chiralpak AD-3 50 x 4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％2min,40％1.2min,5％0.8min；流速：4mL/min。
步骤8：化合物16B-1及16B-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000249
非对映异构体化合物16B经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5μm)；流动相:[CO 2-异丙醇(0.1％氨水)]；异丙醇％:35％)。浓缩后，得化合物16B-1及化合物16B-2。
化合物16B-1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.43(br d,J＝4.9Hz,1H),7.41(br s,1H),7.29-7.14(m,2H),6.86(br d,J＝11.0Hz,1H),6.75-6.59(m,2H),6.19(br s,1H),5.75(br d,J＝10.8Hz,1H),4.80(br s,1H),4.47(br d,J＝14.4Hz,1H),4.15(br s,1H),3.90(br d,J＝17.1Hz,1H),3.55-3.40(m,2H),3.21(br d,J＝11.2Hz,2H),3.09(s,3H),2.97-2.81(m,2H),1.89(s,3H),1.68-1.51(m,3H),1.19-0.90(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝618.3.
SFC保留时间1.521min。
分离条件：色谱柱：Column:Chiralpak AD-3 50 x 4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％2min,40％1.2min,5％0.8min；流速：4mL/min。
化合物16B-2:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.41(br d,J＝5.1Hz,1H),7.55(br d,J＝10.4Hz,1H),7.34-7.13(m,2H),6.84(br dd,J＝10.7,16.6Hz,1H),6.73-6.53(m,2H),6.28(br dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.81(br s,1H),4.98-4.93(m,1H),4.61(br s,2H),4.15(br s,1H),3.72(br s,1H),3.47(br d,J＝13.9Hz,2H),3.15(s,3H),3.06-2.94(m,1H),2.68-2.57(m,1H),2.08(s,3H),1.87-1.63(m,3H),1.36-1.01(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝618.3.
SFC保留时间1.652min。
分离条件：色谱柱：Column:Chiralpak AD-3 50 x 4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％2min,40％1.2min,5％0.8min；流速：4mL/min。
实施例17：化合物17的制备
步骤1：化合物17-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000250
将化合物1-12(450mg，0.76mmol)，17-1(240mg,0.92mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(65mg,0.076mmol)，碳酸钾(210mg,1.5mmol)溶于二氧六环(20mL)和水(2mL)的混合溶液中，氮气氛围下，将体系升温至90℃搅拌3h。体系浓缩，将剩余物溶解于乙酸乙酯(10mL)，加水洗涤,静置分层，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～30％)得化合物17-2。
MS(ESI)m/z:(M+H) +＝770.1。
步骤2：化合物17-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000251
将化合物17-2(50mg，0.065mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中，室温条件下，向其中加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(24％，0.65mL)，氮气氛围下，将体系升温至160℃搅拌8h。将体系冷却到室温，体系浓缩，将剩余物溶解于乙酸乙酯(3mL)，加水洗涤,静置分层，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～40％)得化合物17-3。
MS(ESI)m/z:(M+H) +＝723.3。
步骤3：化合物17-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000252
将化合物17-3(30mg,0.041mmol)溶于甲醇(3mL)中，向其中加入浓盐酸(12N,2mL)。加毕，将体系升温至70℃反应3h。将体系浓缩得黄色油状物17-4，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝539.2。
步骤4：化合物17-6的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000253
将化合物17-5(2g，15.2mmol)溶于三氟乙酸(10mL)中，向其中加入N-溴代丁二酰亚胺(3g，16.7mmol)。加毕，密闭条件下，将体系升温至80℃搅拌1h。将体系浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH>7，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0～10％)得化合物17-6。
MS(ESI)m/z:(M+H) +＝212.8.
步骤5：化合物17-7的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000254
将化合物17-6(350mg，1.66mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，向其中加入四氢吡喃(420mg,5.0mmol)及对甲基苯磺酸(65mg,0.33mmol)。加毕，将体系升温至80℃回流24h。将体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0～1％)得化合物17-7。
MS(ESI)m/z:(M+H) +＝297.0。
步骤6：化合物17-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000255
将化合物17-7(300mg，1.0mmol),联硼酸频那醇酯(500mg,2.0mmol),醋酸钾(300mg,3.0mmol)和二三环己基磷二氯化钯(74mg,0.1mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)及水(1mL)的混合溶剂中。氮气氛围下，将体系升温至155℃搅拌2h。将体系冷却至室温后，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得化合物17-1，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z:(M+H) +＝261.0.
步骤7：化合物17的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000256
将化合物17-4(20mg,0.037mmol)溶于入二氯甲烷(1mL)中，室温条件下，将体系冷却至0℃，向其中滴加入三乙胺(10mg，0.1mmol)和丙烯酰氯(5mg，0.05mmol)。滴加完毕后，将体系升至室温(20℃)反应30min。反应液用水(5mL)洗涤，二氯甲烷(3mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Agilent 10 Prep-C8 250×21.2mm；柱温：25℃；流动相：水(0.1％FA)-乙腈；乙腈：20％-40％in 12min；流速30mL/min)得到化合物17。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝593.3。
HPLC:95％，4.875min+5.087min。
分离条件：色谱柱：Waters X-bridge C18,4.6*100mm,3.5μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵水溶液)-乙腈]；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min。
实施例18：化合物18A-1/18A-2/18B-1和18B-2的制备
步骤1：化合物18-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000257
0℃，氮气保护条件下，化合物4-8(8.6g,26.24mmol)溶于乙腈(40mL)中，依次加入碘化亚铜(5.05g,26.51mmol)、碘化钾(8.84g,53.27mmol)和亚硝酸叔丁酯(5.66g,54.85mmol,6.52mL)，反应升温至80℃搅拌2h。反应液冷至室温，过滤，滤液减压浓缩，残渣溶于乙酸乙酯(80mL)中，经饱和硫代硫酸钠溶液(80mL x 2)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～2/3)，得化合物18-1.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.77(d,J＝1.5Hz,1H),7.46-7.38(m,1H),6.87-6.77(m,2H),3.98(s,3H),3.80(s,3H).
步骤2：化合物18-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000258
氮气保护条件下，化合物18-1(6.5g,14.82mmol)和2-异丙基-4-甲基-吡啶-3-胺(2.60g,17.31mmol)溶于甲苯(10mL)中，依次加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(950mg,1.64mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.5g,1.64mmol)和碳酸铯(14.49g,44.46mmol)，反应升温至100℃搅拌16h。反应液经乙酸乙酯(100mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～2/3)，得化合物18-2.
MS(ESI)m/z(M+H) +＝460.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.08(br s,1H),8.29(d,J＝4.9Hz,1H),8.04-7.92(m,1H),7.36-7.28(m,1H),6.94(t,J＝5.4Hz,1H),6.78-6.68(m,2H),3.98(s,3H),3.74(d,J＝17.4Hz,3H),3.52-3.41(m,1H),2.20(s,3H),1.27-1.24(m,3H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H).
步骤9：化合物18-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000259
0℃条件下，化合物18-2(3.2g,6.94mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入氢化钠(1.39g,34.71mmol,60％)，搅拌20min，然后加入乙酰氯(2.73g,34.71mmol,2.48mL)，反应升温至25℃搅拌16h。反应液用水(100mL)淬灭，加入饱和碳酸钾溶液(100mL)，搅拌1h，经乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～0/1)，得化合物18-3.
MS(ESI)m/z(M+H) +＝503.1.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.49-8.43(m,1H),7.85(s,1H),7.37-7.30(m,1H),7.07-7.01(m,1H),6.80- 6.64(m,2H),4.04-3.89(m,3H),3.80-3.74(m,1H),3.74-3.42(m,4H),2.33(br d,J＝3.1Hz,3H),1.97(br d,J＝4.9Hz,3H),1.29(br d,J＝6.4Hz,3H),0.88-0.71(m,3H).
步骤10：化合物18-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000260
氮气保护条件下，化合物18-3(580mg,1.15mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入叔丁醇钾(1.0M的四氢呋喃溶液,3.74mL)，反应于25℃搅拌30min。反应液加水(20mL)淬灭，加入1.0M盐酸调节pH至7.0，经乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品18-4，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝471.2.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.64-8.51(m,1H),8.01(s,1H),7.39-7.31(m,1H),7.13(t,J＝4.1Hz,1H),6.79-6.70(m,2H),6.43(s,1H),3.75-3.66(m,3H),2.85-2.71(m,1H),2.12-2.07(m,3H),1.26-1.22(m,3H),1.17-1.11(m,3H).
步骤11：化合物18-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000261
氮气保护条件下，化合物18-4(500mg,1.06mmol)溶于乙酸(10mL)中，加入浓硝酸(1.23g,19.51mmol,878.20μL)，反应升温至80℃搅拌2h。反应液减压浓缩除去大部分乙酸，冷至0℃，加水(50mL)，过滤，滤饼真空干燥得粗品18-5，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝516.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57–8.55(m,1H),8.06(s,1H),7.67-7.38(m,2H),7.03-6.77(m,2H),3.74-3.61(m,1H),3.58-3.50(m,3H),2.53-2.51(m,3H),2.15(br d,J＝6.0Hz,1H),1.33-0.94(m,6H).
步骤12：化合物18-6的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000262
氮气保护条件下，化合物18-5(600mg,1.16mmol)溶于乙腈(10mL)中，依次加入二异丙基乙基胺(901.86mg,6.98mmol,1.22mL)和三氯氧磷(534.98mg,3.49mmol,324.23μL)，反应升温至80℃搅拌2h。反应液冷至室温，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～1/1)，得化合物18-6.
MS(ESI)m/z(M+H) +＝534.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.57-8.51(m,1H),8.17(t,J＝1.7Hz,1H),7.43-7.34(m,1H),7.09(t,J＝4.2Hz,1H),6.81-6.71(m,2H),3.81-3.65(m,4H),2.77-2.67(m,1H),2.13(d,J＝6.0Hz,3H),1.35-1.17(m,6H).
步骤13：化合物18-7的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000263
氮气保护条件下，化合物18-6(320mg,598.87μmol)溶于乙腈(8mL)中，依次加入二异丙基乙基胺(387.76mg,3.00mmol,522.59μL)和化合物1-11(206.88mg,898.31μmol)，反应升温至80℃搅拌1h。反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～2/3)，得化合物18-7.
MS(ESI)m/z(M+H) +＝728.2.
步骤14：化合物18-8的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000264
氮气保护条件下，化合物18-7(350mg,480.65μmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，依次加入4A分子筛(500mg)和双三甲基硅基胺基锂(1M的四氢呋喃溶液,1.44mL)，反应升温至130℃搅拌16h。反应液减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得化合物18-8.
MS(ESI)m/z(M+H) +＝681.3.
步骤15：化合物18-9的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000265
氮气保护条件下，化合物18-8(150mg,220.21μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三溴化硼(275.84mg,1.10mmol,106.09μL)，反应于25℃搅拌2h。反应液加入甲醇(10mL)淬灭，搅拌10min，减压浓缩，得粗品18-9，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝567.1.
步骤16：化合物18A和18B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000266
化合物18-9(128.49mg,226.60μmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，依次加入碳酸氢钠(3.79g,45.14mmol,1.76 mL)和丙烯酸酐(28.58mg,226.60μmol)，反应于25℃搅拌30min，加入甲醇(2mL)和饱和碳酸钾水溶液(2mL)，继续搅拌1h。反应液加水(10mL)稀释，经乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经高效制备液相分离纯化(分离条件:色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵溶液)-乙腈]；乙腈％:50％-80％，9min)，得：
化合物18A(HPLC保留时间3.747,3.871min)。
化合物18B(HPLC保留时间3.835,3.916min)。
HPLC分析条件:色谱柱:Xbridge Shield RP-18,5μm,2.1*50mm；流动相:[水(0.02％氨水溶液v/v)-乙腈]；乙腈％:10％-80％，柱温:50℃。
化合物18A：
MS(ESI)m/z(M+H) +＝621.2.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.42(d,J＝4.9Hz,1H),7.89(br s,1H),7.26-7.17(m,2H),6.83(dd,J＝10.6,16.8Hz,1H),6.69-6.58(m,2H),6.27(br d,J＝16.8Hz,1H),5.82(br d,J＝10.1Hz,1H),5.04-4.93(m,1H),4.72-4.10(m,4H),3.74(br s,1H),3.65-3.44(m,2H),3.14(br s,1H),2.66(td,J＝6.6,13.8Hz,1H),2.12-2.01(m,3H),1.84-1.64(m,3H),1.19-1.03(m,6H).
化合物18B：
MS(ESI)m/z(M+H) +＝621.2.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.42(d,J＝4.9Hz,1H),7.89(br s,1H),7.27-7.16(m,2H),6.83(dd,J＝10.8,16.8Hz,1H),6.71-6.58(m,2H),6.27(dd,J＝1.7,16.9Hz,1H),5.82(br d,J＝10.6Hz,1H),5.04-4.92(m,1H),4.73-4.10(m,4H),3.74(br s,1H),3.66-3.47(m,2H),3.15(br d,J＝10.4Hz,1H),2.77-2.58(m,1H),2.05(d,J＝2.9Hz,3H),1.84-1.62(m,3H),1.17-1.02(m,6H).
步骤17：化合物18A-1和18A-2的分离
Figure PCTCN2020116510-appb-000267
化合物18A经SFC分离纯化(分离条件:色谱柱：REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm*30mm,5μm)；流动相:[超临界二氧化碳-乙醇]；乙醇％:50％-50％)，得：
化合物18A-1(HPLC保留时间8.29min；ee：99.24％)。
化合物18A-2(HPLC保留时间8.37min；ee：99.38％)。
HPLC分析条件:色谱柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；流动相:[水(0.06875％三氟乙酸溶液v/v)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液v/v)]；乙腈％:10％-80％，柱温:40℃。
SFC手性分析条件:色谱柱:(S,S)-Whelk-O1 100*4.6mm,3μm；流动相:[超临界二氧化碳-乙醇(0.05％二乙胺溶液v/v)]；乙醇％:40％-40％，柱温:35℃。
化合物18A-1：
MS(ESI)m/z(M+H) +＝621.3.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.42(d,J＝5.1Hz,1H),7.89(br s,1H),7.27-7.15(m,2H),6.83(dd,J＝10.7,16.6Hz,1H),6.72-6.56(m,2H),6.28(dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.82(br d,J＝10.1Hz,1H),5.05-4.94(m,1H),4.70-4.35(m,3H),3.83-3.68(m,1H),3.65-3.51(m,2H),3.20-3.13(m,1H),2.79-2.66(m,1H),2.13-2.02(m,3H),1.83-1.65(m,3H),1.16(br d,J＝6.6Hz,3H),1.11-1.00(m,3H).
化合物18A-2：
MS(ESI)m/z(M+H) +＝621.2.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.42(d,J＝4.9Hz,1H),7.89(br s,1H),7.28-7.17(m,2H),6.83(dd,J＝10.6,16.8Hz,1H),6.69-6.58(m,2H),6.27(dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.82(br d,J＝11.0Hz,1H),5.03-4.94(m,1H),4.70-4.34(m,3H),3.76(br d,J＝11.5Hz,1H),3.64-3.48(m,2H),3.14(br d,J＝9.3Hz,1H),2.66(td,J＝6.8,13.6Hz,1H),2.06(s,3H),1.80-1.67(m,3H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤18：化合物18B-1和18B-2的分离
Figure PCTCN2020116510-appb-000268
化合物18B经SFC分离纯化(分离条件:色谱柱：REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm*30mm,5μm)；流动相:[超临界二氧化碳-乙醇]；乙醇％:50％-50％)，得：
化合物18B-1(HPLC保留时间8.59min；ee：100％)。
化合物18B-2(HPLC保留时间8.53min；ee：100％)。
HPLC分析条件:色谱柱:WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；流动相:[水(0.06875％三氟乙酸溶液v/v)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液v/v)]；乙腈％:10％-80％，柱温:40℃。
SFC手性分析条件:色谱柱:(S,S)-Whelk-O1 100*4.6mm,3μm；流动相:[超临界二氧化碳-乙醇(0.05％二乙胺溶液v/v)]；乙醇％:40％-40％，柱温:35℃。
18B-1：
MS(ESI)m/z(M+H) +＝621.2.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.42(d,J＝5.1Hz,1H),7.88(br s,1H),7.27-7.15(m,2H),6.83(dd,J＝10.8,16.8Hz,1H),6.70-6.55(m,2H),6.27(dd,J＝1.7,16.9Hz,1H),5.82(br d,J＝9.9Hz,1H),5.04-4.93(m,1H),4.70-4.34(m,3H),3.75(br d,J＝10.8Hz,1H),3.65-3.45(m,2H),3.17(br d,J＝8.6Hz,1H),2.75-2.63(m,1H),2.09-1.99(m,3H),1.81-1.65(m,3H),1.14(br d,J＝6.6Hz,3H),1.11-1.04(m,3H).
18B-2：
MS(ESI)m/z(M+H) +＝621.2.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.42(br d,J＝5.1Hz,1H),7.89(br s,1H),7.29-7.17(m,2H),6.83(br dd,J＝10.9,16.6Hz,1H),6.71-6.55(m,2H),6.27(br d,J＝16.8Hz,1H),5.82(br d,J＝9.5Hz,1H),5.03-4.92(m,1H),4.68-4.35(m,3H),3.75(br d,J＝11.2Hz,1H),3.64-3.44(m,2H),3.14(br d,J＝8.4Hz,1H),2.65(td,J＝6.4,13.1Hz,1H),2.06(s,3H),1.84-1.66(m,3H),1.19-1.12(m,3H),1.11-0.97(m,3H).
实施例19：化合物19的制备
步骤1：化合物19-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000269
室温(20℃)条件下，将化合物19-1(9.5g,57.93mmol),化合物19-2(29.20g,173.79mmol),1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(3.39g,4.63mmol)及碳酸钾(24.02g,173.79mmol)溶于1,4-二氧六环(150mL)及水(30mL)中，氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌12h。将体系冷却至室温，浓缩除去大部分溶剂后，向其中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物19-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.39(s,1H),5.57-5.51(m,2H),5.42(s,2H),4.89(s,2H),2.06(s,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝175.9.
步骤2：化合物19-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000270
将化合物19-3(10.37g,59.18mmol)溶于甲醇(50mL)，氮气氛围下，向其中加入10％钯碳(1g)。加毕，将体系置换氢气。氢气氛围下(15psi)，将体系于室温(25℃)搅拌12h。体系过滤，滤液浓缩。剩余物溶于二氯甲烷(100mL)，用2M盐酸水溶液(50mL)洗涤，水相用氢氧化钠调节pH～9-10后，用二氯甲烷(100mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物19-4，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.31(s,1H),5.04(s,2H),3.25-3.16(m,2H),1.13(d,J＝6.5Hz,12H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝180.0.
步骤3：化合物19-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000271
室温(20℃)条件下，将化合物3-8(4.8g,11.37mmol),化合物19-4(2.65g,14.78mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(1.2g,1.31mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(750mg,1.30mmol)及碳酸铯(11.11g,34.11mmol)溶于甲苯(40mL)中。氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌16h。将体系冷却至室温，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物19-5。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.97(s,1H),8.90(br d,J＝3.7Hz,1H),7.67(br dd,J＝2.0,9.5Hz,1H),7.39-7.30(m,1H),6.84-6.65(m,2H),3.99(s,3H),3.72(s,3H),3.45-3.31(m,2H),1.37-0.89(m,12H).MS(ESI)m/z(M+H) +＝474.4.
步骤4：化合物19-6的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000272
将化合物19-5(3.75g,7.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL),0℃条件下，向其中分批加入氢化钠(1.90g,47.52mmol,60％purity),将体系于0℃反应20min后，向其中滴加乙酰氯(3.73g,47.52mmol,3.39mL)。加毕，氮气氛围下，将体系于室温(25℃)反应16h。向体系加入水(20mL)淬灭反应，向其中加入饱和碳酸钾水溶液，室温(25℃)搅拌1h后，用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～100％)得化合物19-6。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝516.3.
步骤5：化合物19-7的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000273
室温(20℃)条件下，将化合物19-6(1g,1.94mmol)溶于甲苯(10mL),向其中加入叔丁醇钾(1M,6.28mL)。加毕，氮气氛围下，将体系室温(25℃)反应0.5h。向体系加入水(20mL)淬灭反应，用1N盐酸调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物19-7，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.25(br s,1H),9.48-9.16(m,1H),7.53(dd,J＝1.4,8.5Hz,1H),7.36(dt,J＝6.7,8.4Hz,1H),6.80-6.72(m,2H),6.53(s,1H),3.72(s,3H),2.88-2.74(m,2H),1.23(dd,J＝6.7,10.9Hz,6H),1.14(dd,J＝6.7,11.6Hz,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝484.0.
步骤6：化合物19-8的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000274
将化合物19-7(1.3g,2.69mmol)溶于冰醋酸(15mL)，室温(20℃)条件下，向体系滴加硝酸(3.11g,49.42mmol,2.22mL)。滴加完毕后，将体系升温至80℃搅拌2h。将体系降至室温后，浓缩除去大部分冰醋酸，剩余物倒入冰水(50mL)中，析出沉淀，过滤，滤饼水洗后干燥，得化合物19-8，不经进一步纯化直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.02(s,1H),7.80(br d,J＝9.0Hz,1H),7.51-7.40(m,1H),6.99-6.85(m,2H),3.73-3.63(m,3H),3.17(s,1H),2.91-2.75(m,2H),1.33-0.90(m,12H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝529.0.
步骤7：化合物19-9的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000275
将化合物19-8(800mg,1.51mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.17g,9.08mmol,1.58mL)溶于乙腈(10mL)，室温条件下，向其中加入三氯氧磷(696.32mg,4.54mmol,422.01μL)。加毕，将体系升温至80℃搅拌2h。将体系浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～100％)得化合物19-9。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.18(s,1H),7.88(br d,J＝8.6Hz,1H),7.48-7.34(m,1H),6.87-6.68(m,2H),3.82-3.66(m,3H),2.89-2.61(m,2H),1.39-1.07(m,12H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝547.0.
步骤8：化合物19-10的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000276
将化合物19-9(400mg,731.36μmol)，1-11(252.65mg,1.10mmol)及N,N-二异丙基乙胺(473.56mg,3.66mmol,638.22μL)溶于乙腈(10mL)中。氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌1h。体系浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～100％)得化合物19-10。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝741.1.
步骤9：化合物19-11的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000277
将化合物19-10(270mg,364.49μmol)及
Figure PCTCN2020116510-appb-000278
分子筛(1g)溶于N-甲基吡咯烷酮(8mL)中，室温条件下，向其中加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(1M,1.09mL)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至130℃搅拌16h。将体系冷却到室温，向其中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～100％)得化合物19-11。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝694.1.
步骤10：化合物19-12的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000279
将化合物19-11(60mg,86.49μmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)，0℃条件下，向其中加入三溴化硼(108.33mg,432.43μmol,41.67μL)。加毕，氮气氛围下，体系升温至室温(25℃)搅拌2h。向体系加入甲醇(5mL)并搅拌10min。体系浓缩后冻干得化合物19-12(氢溴酸盐)，不经进一步纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝580.1.
步骤11：化合物19A与19B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000280
将化合物19-12(70mg,120.77μmol,氢溴酸盐)溶于四氢呋喃(2mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(6.05g,71.99mmol,2.80mL)，室温(25℃)条件下，向其中加入丙烯酸酐(15.23mg,120.77μmol)。加毕，体系于室温(25℃)搅拌30min。向体系中加入甲醇(2mL)及饱和碳酸钾水溶液(2mL)的水溶液，继续室温(25℃)搅拌1h。向体系加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(10mL x 2),有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品依次经中压柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0～10％)及高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5μm；流动相:[水(0.05％氨水溶液)-乙腈]；乙腈％:42％-72％7min)，得化合物19A及19B。
化合物19A:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ9.06(s,1H),7.55(br d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.15(m,1H),6.82(dd,J＝10.4,16.8Hz,1H),6.72-6.58(m,2H),6.27(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.81(br d,J＝11.7Hz,1H),4.64-4.09(m,4H),3.83-3.41(m,3H),3.12(br s,1H),2.81-2.63(m,2H),1.84-1.63(m,3H),1.18-1.06(m,12H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝634.3。
HPLC 91％纯度；保留时间3.84min。
分离条件：色谱柱：Xbridge Shield RP-18,5μm,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:水(0.2mL/L氨水溶液)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min。
化合物19B:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ9.07(s,1H),7.56(br d,J＝8.8Hz,1H),7.30-7.16(m,1H),6.82(br dd,J＝10.6,17.0Hz,1H),6.72-6.59(m,2H),6.27(dd,J＝1.8,16.5Hz,1H),5.82(br d,J＝10.1Hz,1H),4.67-4.09(m,4H),3.82-3.42(m,3H),3.13(br s,1H),2.82-2.63(m,2H),1.82-1.62(m,3H),1.17-1.04(m,12H).MS(ESI)m/z(M+H) +＝634.3。
HPLC 91％纯度；保留时间3.88min。
分离条件：色谱柱：Xbridge Shield RP-18,5μm,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:水(0.2mL/L氨水溶液)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min。
实施例20：化合物20的制备
步骤1：化合物20-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000281
将化合物19-9(390mg,713.08μmol)，7-1(276.30mg,1.07mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(461.72mg,3.57mmol,622.27μL)溶于乙腈(10mL)中。氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌12h。体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～100％)得化合物20-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝769.1.
步骤2：化合物20-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000282
将化合物20-1(400mg,520.31μmol)，铁粉(116.52mg,2.09mmol)溶于乙酸(7mL)中，氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌45min。体系浓缩，加入二氯甲烷(20mL)稀释后，过滤，滤液经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物20-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝707.2.
步骤3：化合物20-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000283
将化合物20-2(100mg,141.49μmol)及碳酸钾(52.99mg,383.44μmol)溶于丙酮(2mL)中，室温(25℃)条件下，向其中加入碘甲烷(271.12mg,1.91mmol,118.91μL)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至40℃搅拌16h。将体系浓缩，加入二氯甲烷(10mL)及水(10mL)分液萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得化合物20-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝721.3。
步骤4：化合物20-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000284
将化合物20-3(100mg,138.74μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，向其中加入三溴化硼(1M,1mL)，反应于20℃搅拌16h。反应液用甲醇(10mL)淬灭，搅拌10min，减压浓缩得化合物20-4(氢溴酸盐)，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝607.1。
步骤5：化合物20的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000285
将化合物20-4(100mg,164.84μmol,氢溴酸盐)溶于四氢呋喃(2mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(13.85mg,164.84μmol,6.41μL)，室温(25℃)条件下，向其中加入丙烯酸酐(20.79mg,164.84μmol)。加毕，体系于室温(25℃)搅拌30min。向体系中加入甲醇(2mL)及饱和碳酸钾水溶液(2mL)的水溶液，继续室温(25℃)搅拌1h。向体系加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(10mL x 2),有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵水溶液)-乙腈]；乙腈％:50％-80％9min)，得化合物20A及20B。
化合物20A:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ9.08(s,1H),7.68(br d,J＝9.1Hz,1H),7.29-7.20(m,1H),7.12(dd,J＝11.0,16.8Hz,1H),6.71-6.57(m,2H),6.32-6.17(m,1H),5.86-5.74(m,1H),4.79-4.42(m,3H),4.02-3.86(m,2H),3.42(s,3H),3.04-2.85(m,2H),2.68-2.52(m,1H),1.74-1.62(m,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H),1.17-1.07(m,9H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝661.1.
HPLC 95％纯度；保留时间10.49min。
分离条件：色谱柱：WELCHΜLtimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min。化合物20B:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ9.08(s,1H),7.68(br d,J＝8.8Hz,1H),7.29-7.20(m,1H),7.12(dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.72-6.59(m,2H),6.32-6.17(m,1H),5.87-5.74(m,1H),4.86-4.44(m,2H),4.04-3.86(m,2H),3.52-3.34(m,4H),3.05-2.85(m,2H),2.67-2.54(m,1H),1.76-1.63(m,3H),1.23-1.03(m,12H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝661.1.
HPLC 94％纯度；保留时间10.82min。
分离条件：色谱柱：WELCHΜLtimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min。
实施例21：化合物21的制备
步骤1：化合物21-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000286
将化合物3-13(500mg,965.47μmol)，7-1(374.09mg,1.45mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(625.15mg,4.84mmol,842.52μL)溶于乙腈(10mL)中。氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌12h。体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～100％)得化合物21-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝740.2.
步骤2：化合物21-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000287
将化合物21-1(500mg,675.92μmol)，铁粉(151.36mg,2.71mmol)溶于乙酸(8mL)中，氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌45min。体系浓缩，加入二氯甲烷(20mL)稀释后，过滤，滤液经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物21-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝678.1.
步骤3：化合物21-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000288
将化合物21-2(120mg,177.07μmol)及碳酸钾(66.31mg,479.77μmol)溶于丙酮(2mL)中，室温(25℃)条件下，向其中加入碘甲烷(339.29mg,2.39mmol,148.81μL)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至40℃搅拌16h。将体系浓缩，加入二氯甲烷(10mL)及水(10mL)分液萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得化合物21-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝692.2.
步骤4：化合物21-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000289
将化合物21-3(100mg,144.56μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，向其中加入三溴化硼(181.08mg,722.82μmol,69.65μL)，反应于25℃搅拌2h。反应液用甲醇(10mL)淬灭，搅拌10min，减压浓缩得化合物21-4(氢溴酸盐)，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝578.1.
步骤5：化合物21A及21B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000290
将化合物21-4(100mg,151.86μmol,氢溴酸盐)溶于四氢呋喃(2mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(4.62g,55.01mmol,2.14mL)，室温(25℃)条件下，向其中加入丙烯酸酐(19.15mg,151.86μmol)。加毕，体系于室温(25℃)搅拌30min。向体系中加入甲醇(2mL)及碳酸钾水溶液(2mL)，继续室温(25℃)搅拌1h。向体系加水(10mL)稀释后，用乙酸乙酯萃取(10mL x 2),有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵溶液)-乙腈]；乙腈％:38％-68％9min)，得化合物21A及21B。
化合物21A:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.45(d,J＝4.9Hz,1H),7.68(br d,J＝8.2Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),7.12(dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.72-6.60(m,2H),6.30-6.21(m,1H),5.84-5.74(m,1H),4.96-4.92(m,1H),4.75(br d,J＝13.0Hz,1H),4.67-4.48(m,1H),3.91(br d,J＝12.1Hz,2H),3.44(d,J＝3.7Hz,3H),3.03-2.47(m,2H),2.29-1.90(m,3H),1.75-1.62(m,3H),1.26-1.06(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝632.2.
化合物21B:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.45(d,J＝4.9Hz,1H),7.67(br d,J＝8.8Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),7.12(dd,J＝10.8,17.0Hz,1H),6.72-6.59(m,2H),6.31-6.20(m,1H),5.85-5.75(m,1H),4.96-4.92(m,1H),4.75(br d,J＝13.0Hz,1H),4.66-4.44(m,1H),3.91(br d,J＝11.9Hz,2H),3.44(d,J＝4.0Hz,3H),3.03-2.49(m,2H),2.24-1.94(m,3H),1.75-1.63(m,3H),1.23-1.01(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝632.3.
步骤6：化合物21A异构体的拆分
Figure PCTCN2020116510-appb-000291
非对映异构体化合物21A经SFC纯化(分离条件：色谱柱：Phenomenex-CellμLose-2(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％氨水 甲醇]；甲醇％:40％-40％)。浓缩后，得化合物21A-1及化合物21A-2。
化合物21A-1:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.45(d,J＝5.0Hz,1H),7.71-7.63(m,1H),7.31-7.19(m,2H),7.12(dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.72-6.57(m,2H),6.31-6.18(m,1H),5.86-5.74(m,1H),4.98-4.92(m,1H),4.80-4.45(m,2H),4.02-3.86(m,2H),3.53-3.41(m,3H),3.03-2.85(m,1H),2.64-2.48(m,1H),2.20(s,3H),1.74-1.65(m,3H),1.10(dd,J＝6.8,12.3Hz,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝632.2.
HPLC 92％纯度；保留时间8.18min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm 5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三 氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶。液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min SFC 90％ee.保留时间4.707min。
分离条件：色谱柱：Cellulose 2 100*4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)；甲醇:5％-40％4min，40％2.5min，5％1.5min；流速：2.8mL/min。
化合物21A-2:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.68(br d,J＝8.9Hz,1H),7.29-7.19(m,2H),7.12(dd,J＝10.7,17.0Hz,1H),6.72-6.60(m,2H),6.31-6.19(m,1H),5.87-5.75(m,1H),4.99-4.94(m,1H),4.80-4.30(m,2H),4.01-3.84(m,2H),3.44(s,3H),3.04-2.88(m,2H),1.99(s,3H),1.72-1.65(m,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝632.2.
HPLC 98％纯度；保留时间8.17min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm 5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min SFC 100％ee.保留时间5.145min。
分离条件：色谱柱：Cellulose 2 100*4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)；甲醇:5％-40％4min，40％2.5min，5％1.5min；流速：2.8mL/min。
步骤7：化合物21B异构体的拆分
Figure PCTCN2020116510-appb-000292
非对映异构体化合物21B经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％氨水 乙醇]；乙醇％:35％-35％)。浓缩后，得化合物21B-1及化合物21B-2。
化合物21B-1:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.73-7.59(m,1H),7.29-7.19(m,2H),7.12(dd,J＝10.7,16.8Hz,1H),6.72-6.56(m,2H),6.32-6.17(m,1H),5.87-5.73(m,1H),4.98-4.93(m,1H),4.80-4.38(m,2H),4.00-3.85(m,2H),3.52-3.40(m,3H),3.03-2.87(m,2H),1.98(s,3H),1.75-1.63(m,3H),1.19(dd,J＝6.7,20.0Hz,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝632.1.
HPLC 99％纯度；保留时间8.38min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm 5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min SFC 100％ee.保留时间4.041min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min。
化合物21B-2:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.45(d,J＝5.0Hz,1H),7.71-7.63(m,1H),7.31-7.20(m,2H),7.12(dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.73-6.59(m,2H),6.30-6.19(m,1H),5.86-5.72(m,1H),4.98-4.92(m,1H),4.80-4.36(m,2H),4.02-3.85(m,2H),3.54-3.41(m,3H),3.02-2.85(m,1H),2.54(td,J＝6.6,13.4Hz,1H),2.20(s,3H),1.75-1.64(m,3H),1.16-1.00(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝632.1.
HPLC 99％纯度；保留时间8.30min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm 5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min SFC 100％ee.保留时间4.707min
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min。
实施例22：化合物22的制备
步骤1：化合物22-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000293
将化合物21-2(80mg,118.04μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，向其中加入三溴化硼(147.86mg,590.22μmol,56.87μL)，反应于25℃搅拌2h。反应液用甲醇(10mL)淬灭，搅拌10min，减压浓缩得化合物22-1(氢溴酸盐)，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝564.1.
步骤2：化合物22A及22B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000294
将化合物22-1(80mg,124.13μmol,氢溴酸盐)溶于四氢呋喃(2mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(3.78g,44.97mmol,1.75mL)，室温(25℃)条件下，向其中加入丙烯酸酐(15.65mg,124.13μmol)。加毕，体系于室温(25℃)搅拌30min。向体系中加入甲醇(2mL)及碳酸钾水溶液(2mL)，继续室温(25℃)搅拌1h。向体系加水(10mL)稀释后，用乙酸乙酯萃取(10mL x 2),有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵溶液)-乙腈]；乙腈％:37％-67％9min)，得化合物22A及22B。
化合物22A:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.44(d,J＝5.1Hz,1H),7.63(br d,J＝9.0Hz,1H),7.32-7.17(m,2H),7.09(br dd,J＝10.7,17.1Hz,1H),6.74-6.57(m,2H),6.29-6.18(m,1H),5.84-5.75(m,1H),4.82-4.46(m,3H),4.13-3.72(m,2H),3.17-2.97(m,1H),2.80-2.67(m,1H),2.09-2.02(m,3H),1.76-1.58(m,3H),1.20-1.05(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝618.2.
化合物22B:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.44(d,J＝5.1Hz,1H),7.63(br d,J＝9.0Hz,1H),7.31-7.21(m,2H),7.10(dd,J＝10.8,16.8Hz,1H),6.73-6.59(m,2H),6.31-6.18(m,1H),5.88-5.72(m,1H),5.01-4.93(m,1H),4.80(br d,J＝13.9Hz,1H),4.71-4.39(m,1H),4.11-3.77(m,2H),3.03(br t,J＝9.0Hz,1H),2.73(td,J＝6.9,10.1Hz,1H),2.07(d,J＝13.0Hz,3H),1.74-1.60(m,3H),1.19-1.05(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝618.2&618.1.
步骤3：化合物22A异构体的拆分
Figure PCTCN2020116510-appb-000295
非对映异构体化合物21A经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm,5μm)；流动相:[Neu-乙醇]；乙醇％:50％-50％)。浓缩后，得化合物22A-1及化合物22A-2。
化合物22A-1:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.44(d,J＝5.1Hz,1H),7.63(br d,J＝9.0Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),7.09(dd,J＝10.8,17.0Hz,1H),6.73-6.60(m,2H),6.31-6.18(m,1H),5.87-5.72(m,1H),4.93(br s,1H),4.83-4.75(m,1H),4.66-4.46(m,1H),4.08-3.83(m,2H),3.17-3.00(m,1H),2.83-2.68(m,1H),2.07(s,3H),1.74-1.63(m,3H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝618.1.
HPLC 100％纯度；保留时间7.85min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm 5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min。SFC 100％ee.保留时间4.917min。
分离条件：色谱柱：Chiralcel OD-3 100*4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％4min，40％2.5min，5％1.5min；流速：2.8mL/min。
化合物22A-2:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.44(d,J＝5.1Hz,1H),7.73-7.57(m,1H),7.33-7.19(m,2H),7.10(dd,J＝10.7,17.1Hz,1H),6.71-6.57(m,2H),6.32-6.17(m,1H),5.88-5.73(m,1H),4.99(br s,1H),4.83-4.50(m,2H),4.10-3.84(m,2H),3.14-2.98(m,1H),2.78-2.67(m,1H),2.09(s,3H),1.76-1.63(m,3H),1.14(dd,J＝6.8,9.9Hz,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝618.1.
HPLC 99.3％纯度；保留时间7.91min。
分离条件：色谱柱：WELCHΜLtimate LP-C18 150*4.6mm 5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min SFC 98.5％ee.保留时间5.310min。
分离条件：色谱柱：Chiralcel OD-3 100*4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％4min，40％2.5min，5％1.5min；流速：2.8mL/min。
步骤4：化合物22B异构体的拆分
Figure PCTCN2020116510-appb-000296
非对映异构体化合物21A经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm, 5μm)；流动相:[Neu-甲醇]；甲醇％:40％-40％)。浓缩后，得化合物22B-1及化合物22B-2。
化合物22B-1:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.44(d,J＝5.1Hz,1H),7.63(br d,J＝9.0Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),7.09(dd,J＝10.7,17.1Hz,1H),6.70-6.61(m,2H),6.29-6.17(m,1H),5.83-5.74(m,1H),4.97-4.92(m,1H),4.78(br s,1H),4.64-4.48(m,1H),4.06-3.85(m,2H),3.14-2.98(m,1H),2.81-2.64(m,1H),2.06(s,3H),1.74-1.65(m,3H),1.15(dd,J＝6.8,18.3Hz,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝618.1.
HPLC 93.6％纯度；保留时间8.14min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm 5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min。SFC 100％ee.保留时间3.589min。
分离条件：色谱柱：Chiralcel OD-3 100*4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)；甲醇:40％-40％；流速：2.8mL/min。
化合物22B-2:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.44(d,J＝5.1Hz,1H),7.63(br d,J＝8.8Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),7.09(dd,J＝10.7,17.1Hz,1H),6.72-6.58(m,2H),6.29-6.18(m,1H),5.83-5.73(m,1H),4.99-4.91(m,1H),4.78(br s,1H),4.67-4.42(m,1H),4.09-3.86(m,2H),3.14-2.97(m,1H),2.80-2.62(m,1H),2.19-2.05(m,3H),1.75-1.64(m,3H),1.16(br d,J＝6.8Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝618.1.
HPLC 99.3％纯度；保留时间8.12min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm 5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min SFC 97.8％ee.保留时间4.079min。
分离条件：色谱柱：Chiralcel OD-3 100*4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)；甲醇:40％-40％；流速：2.8mL/min。
实施例23：化合物23的制备
步骤1：化合物23-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000297
氮气保护条件下，化合物18-6(450mg,842.16μmol)溶于乙腈(8mL)中，依次加入二异丙基乙基胺(545.29mg,4.22mmol,734.90μL)和化合物JMKX-1805-Inter 5A(326.31mg,1.26mmol)，反应升温至80℃搅拌12h。反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～0/1)，得化合物23-1.
MS(ESI)m/z(M+H) +＝756.2.
步骤2：化合物23-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000298
将化合物23-1(200mg,264.48μmol)，铁粉(59.23mg,1.06mmol)溶于乙酸(5mL)中，氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌45min。体系浓缩，加入二氯甲烷(20mL)稀释后，过滤，滤液经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物23-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝694.1.
步骤3：化合物23-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000299
将化合物23-2(150mg,216.09μmol)及碳酸钾(80.94mg,585.60μmol)溶于丙酮(2mL)中，室温(25℃)条件下，向其中加入碘甲烷(414.06mg,2.92mmol,181.61μL)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至40℃搅拌16h。将体系浓缩，加入二氯甲烷(10mL)及水(10mL)分液萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得化合物23-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝708.1.
步骤4：化合物23-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000300
将化合物23-3(110mg,155.33μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，向其中加入三溴化硼(1M,776.63μL)，反应于20℃搅拌2h。反应液用甲醇(5mL)淬灭，搅拌10min，减压浓缩得化合物23-4(氢溴酸盐)，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝594.1.
步骤5：化合物23A及23B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000301
将化合物23-4(130mg,153.92μmol,氢溴酸盐)溶于四氢呋喃(5mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(4.32g,51.42mmol,2mL)，室温(25℃)条件下，向其中加入丙烯酸酐(19.41mg,153.92μmol)。加毕，体系于室温(25℃)搅拌30min。向体系中加入甲醇(2mL)及饱和碳酸钾水溶液(2mL)的水溶液，继续室温(25℃)搅拌1h。向体系加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(10mL x 2),有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵水溶液)-乙腈]；乙腈％:44％-74％9min)，得化合物23A及23B。
化合物23A:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.44(d,J＝4.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.30-7.07(m,3H),6.72-6.57(m,2H),6.32-6.19(m,1H),5.86-5.75(m,1H),4.98-4.94(m,1H),4.80-4.48(m,2H),4.01-3.84(m,2H),3.44(d,J＝3.8Hz,3H),3.02-2.89(m,1H),2.62-2.47(m,1H),2.22-1.97(m,3H),1.77-1.62(m,3H),1.25-1.04(m,6H).MS(ESI)m/z(M+H) +＝648.1.
化合物23B:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.44(d,J＝5.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.31-7.06(m,3H),6.74-6.57(m,2H),6.30-6.20(m,1H),5.86-5.76(m,1H),4.98-4.94(m,1H),4.76(br d,J＝13.3Hz,2H),4.03-3.87(m,2H),3.44(d,J＝3.8Hz,3H),3.00-2.88(m,1H),2.59-2.49(m,1H),2.25-1.93(m,3H),1.75-1.64(m,3H),1.24-1.00(m,6H).MS(ESI)m/z(M+H) +＝648.1.
步骤6：化合物23A异构体的拆分
Figure PCTCN2020116510-appb-000302
非对映异构体化合物23A经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OJ H(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％氨水 异丙醇]；异丙醇％:35％-35％)。浓缩后，得化合物23A-1(2.46mg,yield 12.30％)及23A-2(4.07mg,yield 20.35％)。
化合物23A-1:
1H NMR(400MHz,Acetonitrile-d 3)δ8.45(d,J＝4.9Hz,1H),8.01-7.96(m,1H),7.28(dt,J＝6.9,8.3Hz,1H),7.18(d,J＝4.9Hz,1H),7.02(dd,J＝10.6,16.9Hz,1H),6.77-6.69(m,2H),6.26-6.15(m,1H),5.79-5.67(m,1H),4.89(br s,1H),4.69-4.31(m,1H),3.90-3.74(m,2H),3.39(s,3H),3.20(br d,J＝12.3Hz,1H),3.01-2.80(m,1H),2.59(td,J＝6.6,13.3Hz,1H),2.14(s,3H),1.67-1.58(m,3H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝648.2.
SFC保留时间2.544min
分离条件：色谱柱：Chiralcel OJ-3 100mm x 4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％4min，40％2.5min，5％1.5min；流速：2.8mL/min。
化合物23A-2:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.02(d,J＝1.4Hz,1H),7.37(br d,J＝5.1Hz,1H),7.23(dt,J＝6.8,8.3Hz,1H),7.11(dd,J＝10.8,17.0Hz,1H),6.73-6.59(m,2H),6.31-6.18(m,1H),5.86-5.73(m,1H),4.99-4.93(m,1H),4.75(br d,J＝13.0Hz,2H),3.98-3.84(m,2H),3.43(s,3H),3.14-2.86(m,2H),2.04(s,3H),1.76-1.63(m,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝648.2.
SFC保留时间2.670min。
分离条件：色谱柱：Chiralcel OJ-3 100mm x 4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％4min，40％2.5min，5％1.5min；流速：2.8mL/min。
步骤7：化合物23B异构体的拆分
Figure PCTCN2020116510-appb-000303
非对映异构体化合物23B经SFC纯化(分离条件：色谱柱：REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％氨水 乙醇]；乙醇％:40％-40％)。浓缩后，得化合物23B-1及化合物23B-2。
化合物23B-1:
1H NMR(400MHz,Acetonitrile-d 3)δ8.43(d,J＝4.9Hz,1H),8.00-7.93(m,1H),7.31-7.22(m,1H),7.12(d,J＝4.9Hz,1H),7.01(dd,J＝10.6,16.9Hz,1H),6.77-6.66(m,2H),6.25-6.13(m,1H),5.78-5.65(m,1H),4.87(br s,1H),4.67-4.31(m,1H),3.83-3.66(m,2H),3.40-3.32(m,3H),3.21(d,J＝11.2Hz,1H),3.01-2.81(m,2H),2.10(br s,3H),1.66-1.54(m,3H),1.12(d,J＝6.7Hz,3H),1.07(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝648.2.
SFC保留时间5.051min
分离条件：色谱柱：(S,S)-Whelk-O1 100mm x 4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％4min，40％2.5min，5％1.5min；流速：2.8mL/min。
化合物23B-2:
1H NMR(400MHz,Acetonitrile-d 3)δ8.46(d,J＝4.9Hz,1H),8.02-7.95(m,1H),7.34-7.24(m,1H),7.20(d,J＝4.9Hz,1H),7.02(dd,J＝10.6,16.8Hz,1H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),6.75-6.66(m,1H),6.27-6.14(m,1H),5.79-5.67(m,1H),4.89(br s,1H),4.65(d,J＝13.6Hz,1H),3.90-3.74(m,2H),3.44-3.34(m,3H),3.20(br d,J＝12.2Hz,1H),3.04-2.80(m,1H),2.57(td,J＝6.6,13.3Hz,1H),2.16(s,3H),1.68-1.58(m,3H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝648.2.
SFC保留时间5.618min
分离条件：色谱柱：(S,S)-Whelk-O1 100mm x 4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％4min，40％2.5min，5％1.5min；流速：2.8mL/min。
实施例24：化合物24的制备
步骤1：化合物24-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000304
将化合物21-2(100mg,147.56μmol)及碳酸钾(123mg,889.98μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，室温(25℃)条件下，向其中加入2-溴-N,N-二甲基乙胺(100mg,429.29μmol,HBr)及碘化钾(25mg,150.60μmol)。加毕，将体系升温至100℃搅拌16h。将体系用乙酸乙酯(30mL)稀释后，依次用水(20mL)及饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经硅胶 柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/15)，得化合物24-1.
MS(ESI)m/z(M+H) +＝749.4.
步骤2：化合物24-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000305
将化合物24-1(45mg,60.09μmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)中，向其中加入三溴化硼(1M,1mL)，氮气氛围下，将反应于室温(20℃)搅拌8h。反应液用甲醇(5mL)淬灭，搅拌10min，减压浓缩得化合物24-2(氢溴酸盐)，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝635.2.
步骤3：化合物24A、24B、24C及24D的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000306
将化合物24-2(45mg,62.88μmol,氢溴酸盐)溶于四氢呋喃(2mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(2.16g,25.71mmol,1mL)，室温(25℃)条件下，向其中加入丙烯酸酐(15mg,118.94μmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液。加毕，体系于室温(25℃)搅拌2h。向体系中加入甲醇(1mL)及饱和碳酸钾水溶液(2M,1mL)，继续室温(25℃)搅拌1.5h。向体系加水(10mL)稀释，用1N HCl调节pH～7,用乙酸乙酯萃取(20mL x 2),有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵水溶液)-乙腈]；乙腈％:40％-70％9min)后再经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％氨水 异丙醇]；异丙醇％:25％-25％及DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％氨水 乙醇]；乙醇％:25％-25％)。浓缩后，得化合物24A、24B、24C及24D。
化合物24A：
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.46(d,J＝5.0Hz,1H),7.74-7.63(m,1H),7.32-7.21(m,2H),7.11(dd,J＝10.8,16.8Hz,1H),6.74-6.59(m,2H),6.24(d,J＝15.1Hz,1H),5.81(br d,J＝10.8Hz,1H),5.01-4.94(m,1H),4.75(d,J＝12.5Hz,1H),4.64-4.46(m,1H),4.40-4.24(m,1H),4.13(br s,1H),4.05-3.88(m,2H), 3.37(s,2H),3.03(br d,J＝14.6Hz,1H),2.83-2.49(m,7H),2.21(s,3H),1.78-1.67(m,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝689.2.
SFC保留时间3.949min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 150mm x 4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％5min，40％-5％0.5min，5％1.5min；流速：2.5mL/min。
化合物24B：
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.35(d,J＝5.1Hz,1H),7.59(br d,J＝9.3Hz,1H),7.21-7.10(m,2H),7.03(dd,J＝10.8,17.0Hz,1H),6.60-6.47(m,2H),6.21-6.06(m,1H),5.71(br d,J＝11.0Hz,1H),4.88-4.85(m,1H),4.65(br d,J＝13.9Hz,1H),4.51(s,1H),4.22(br dd,J＝7.8,15.8Hz,2H),3.90-3.75(m,2H),3.04(br d,J＝8.8Hz,1H),2.63-2.35(m,3H),2.20-2.06(m,9H),1.65-1.56(m,3H),1.00(dd,J＝6.8,15.0Hz,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝689.4.
SFC保留时间3.389min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 150mm x 4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％5min，40％-5％0.5min，5％1.5min；流速：2.5mL/min。
化合物24C：
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.45(d,J＝5.0Hz,1H),7.70(br d,J＝9.3Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),7.13(dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.75-6.60(m,2H),6.23(d,J＝15.1Hz,1H),5.81(br d,J＝12.3Hz,1H),4.95(br s,1H),4.74(br d,J＝12.5Hz,1H),4.61(s,1H),4.30(br d,J＝6.8Hz,2H),4.00-3.85(m,2H),3.24-3.12(m,1H),3.01-2.89(m,1H),2.71(br s,1H),2.60(br s,1H),2.40-2.24(m,6H),1.99(s,3H),1.74-1.66(m,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H),1.13(d,J＝6.5Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝689.4.
SFC保留时间3.917min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 150mm x 4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％5min，40％-5％0.5min，5％1.5min；流速：2.5mL/min。
化合物24D：
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.43(d,J＝4.9Hz,1H),7.68(br d,J＝7.7Hz,1H),7.29-7.17(m,2H),7.11(br dd,J＝10.5,16.9Hz,1H),6.71-6.58(m,2H),6.28-6.14(m,1H),5.79(br d,J＝10.8Hz,1H),4.97-4.93(m,1H),4.72(br d,J＝12.3Hz,1H),4.59(s,1H),4.28(br t,J＝6.5Hz,2H),4.01-3.84(m,2H),3.21-3.08(m,1H),2.98-2.87(m,1H),2.64(br s,1H),2.52(br s,1H),2.35-2.14(m,6H),1.96(s,3H),1.72-1.62(m,3H),1.21(br d,J＝6.8Hz,3H),1.14(br d,J＝6.6Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝689.4.
SFC保留时间4.278min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 150mm x 4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％5min，40％-5％0.5min，5％1.5min；流速：2.5mL/min。
实施例25：化合物25A、25B的制备
步骤1：化合物25-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000307
将化合物8-9(426mg,1.0mmol)，7-1(286mg,1.1mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(0.2mL)溶于乙腈(10 mL)中，将体系升温至100℃搅拌4h。体系浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～35％)得化合物25-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝649.0。
步骤2：化合物25-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000308
将化合物25-1(326mg,0.502mmol)，铁粉(200mg，3.6mmol)溶于乙酸(15mL)中，氮气氛围下，将体系升温至85℃搅拌1h。体系经硅藻土过滤，滤液浓缩，残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物25-2。不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝587.0。
步骤3：化合物25-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000309
将化合物25-2(277mg,0.5mmol),化合物2-3(282mg，1mmol)，四(三苯基膦)钯(150mg，0.125mmol),碳酸钾(138mg，1mmol)溶于二氧六环(18mL)和水(1.8mL)的混合溶液中。氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌反应2h。体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物25-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝707.2。
步骤4：化合物25-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000310
将化合物25-3(40mg,0.057mmol)及碳酸钾(21mg,0.15mmol)溶于丙酮(3mL)中，室温(20℃)条件下，向其中加入碘甲烷(21mg,0.15mmol)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至60℃搅拌3h。将体系降至室温，浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物25-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝721.2.
步骤5：化合物25-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000311
将化合物25-4(50mg,0.069mmol),盐酸(6N,2mL)加入甲醇(2mL)及四氢呋喃(0.2mL)的混合溶液。将体系升温至55℃反应10min。体系浓缩得粗品化合物25-5，不经进一步纯化直接用于下一步应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝577.2.
步骤6：化合物25的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000312
将化合物25-5(40mg,0.069mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，将体系冷却至0℃，向其中滴加三乙胺(39mg，0.39mmol)和丙烯酰氯(23mg，0.26mmol),将体系在0℃反应0.5h。将体系用甲醇淬灭后，浓缩得粗品。粗品溶于甲醇(5mL)中，向其中加入碳酸钾(140mg),加毕，将体系在室温(20℃)条件下搅拌30min。将体系用盐酸调节pH～6，用二氯甲烷(10mL)与水(10mL)分液萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱
Figure PCTCN2020116510-appb-000313
5μm F5
Figure PCTCN2020116510-appb-000314
LC Column 150 x 21.2mm，流动相:水(0.1％FA)-乙腈；乙腈22％-42％9min；流速30mL/min)得化合物25。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝631.2.
步骤7：化合物25A及25B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000315
非对映异构体化合物25经SFC纯化(ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:[CO 2-乙醇(0.1％氨水)]；乙醇％:35％；流速:80mL/min；柱温:38℃)。浓缩后，得化合物25A及化合物25B。
化合物25A
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.07(s,1H),8.44(d,J＝4.9Hz,1H),8.24(s,1H),7.30–7.17(m,2H),7.03(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.76–6.63(m,2H),6.15(dd,J＝16.8,2.5Hz,1H),5.77(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H),4.85–4.72(m,1H),4.62(d,J＝14.0Hz,1H),3.99–3.91(m,1H),3.76(dd,J＝14.1,4.3Hz,1H),3.51–3.39(m,1H),2.91–2.83(m,1H),2.76(p,J＝6.8Hz,1H),1.81(d,J＝9.0Hz,3H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(s,3H),1.11(d,J＝6.6Hz,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝631.2.
SFC 100％ee.保留时间4.102min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak AD-3,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:[CO 2-乙醇(0.05％DEA)]；乙醇％:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速:2.5mL/min；柱温:35℃
化合物25B
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.98(d,J＝14.4Hz,1H),8.36(d,J＝4.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,2H),6.96(dd,J＝16.9,10.6Hz,1H),6.69–6.54(m,2H),6.08(dd,J＝16.8,2.4Hz,1H),5.69(dd,J＝10.5,2.4Hz,1H),4.74–4.63(m,1H),4.54(d,J＝14.1Hz,1H),4.05–3.87(m,1H),3.68(dd,J＝14.1,4.3Hz,1H),3.37–3.26(m,1H),2.93–2.79(m,1H),2.80–2.68(m,1H),1.92(d,J＝3.2Hz,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.17(s,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,3H),0.85–0.73(m,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝631.2.
SFC 100％ee.保留时间5.424min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak AD-3,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:[CO 2-乙醇(0.05％DEA)]；乙醇％:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速:2.5mL/min；柱温:35℃
实施例26：化合物26的制备
步骤1：化合物26-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000316
将化合物23-2(400mg,576.23μmol)及碳酸铯(563.24mg,1.73mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温(25℃)条件下，向其中加入化合物26-2(185.98mg,1.73mmol)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至120℃搅拌3h。将体系浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)稀释后过滤，滤液经饱和食盐水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/10)，得化合物26-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝765.5.
步骤2：化合物26-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000317
将化合物26-2(230mg,345.78μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，向其中加入三溴化硼(1M,407.10uL)，反应于20℃搅拌16h。反应液用甲醇(5mL)淬灭，搅拌10min。向体系加饱和碳酸氢钠(30mL)，用二氯甲烷萃取(30mL x 2)，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得化合物26-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝651.3.
步骤3：化合物26A及26B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000318
将化合物26-3(280mg,430.01μmol)溶于四氢呋喃(3mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(4.32g,51.42mmol,2mL)，室温(25℃)条件下，向其中加入丙烯酸酐(108.46mg,860.02μmol)。加毕，体系于室温(25℃)搅拌30min。向体系加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(10mL x 2),有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵水溶液)-乙腈]；乙腈％:55％-85％9min)后，再经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5μm)；流动相:[CO 2-(0.1％氨水)异丙醇]；异丙醇％:35％-35％)。浓缩后，得化合物26A、26B、26C及26D。
化合物26A:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.44(d,J＝5.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.31-7.20(m,2H),7.13(dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.69(d,J＝8.3Hz,1H),6.63(t,J＝8.8Hz,1H),6.30-6.19(m,1H),5.86-5.75(m,1H),4.99-4.94(m,1H),4.75(br d,J＝13.8Hz,1H),4.67-4.44(m,1H),4.39-4.23(m,2H),4.03-3.85(m,2H),3.22-3.07(m,1H),2.66(br d,J＝11.8Hz,1H),2.60-2.47(m,2H),2.32-2.09(m,9H),1.76-1.64(m,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝705.3.
HPLC保留时间6.9min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm 5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min。SFC保留时间4.077min
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 150 x 4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min。
化合物26B:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.52-8.34(m,1H),8.03(s,1H),7.31-7.19(m,2H),7.13(dd,J＝10.8,16.8Hz,1H),6.72-6.56(m,2H),6.32-6.16(m,1H),5.89-5.73(m,1H),4.95(br s,1H),4.81-4.68(m,1H),4.67-4.44(m,1H),4.39-4.20(m,2H),4.04-3.84(m,2H),3.14(dd,J＝3.5,12.0Hz,1H),2.72-2.42(m,3H),2.31-2.18(m,9H),1.76-1.64(m,3H),1.10(dd,J＝6.8,15.1Hz,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝705.3.
HPLC保留时间6.67min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm 5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min  SFC保留时间4.515min
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 150 x 4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min。
化合物26C:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.44(d,J＝5.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.30-7.20(m,2H),7.13(dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.73-6.58(m,2H),6.32-6.16(m,1H),5.87-5.73(m,1H),4.95(br s,1H),4.74(br d,J＝13.6Hz,1H),4.66-4.45(m,1H),4.37-4.20(m,2H),3.99-3.82(m,2H),3.20(br dd,J＝3.4,12.4Hz,1H),2.94(td,J＝6.7,13.5Hz,1H),2.67(br d,J＝12.0Hz,1H),2.55(br d,J＝5.3Hz,1H),2.34-2.15(m,6H),2.10-1.93(m,3H),1.77-1.61(m,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝705.3.
HPLC保留时间6.67min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm 5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min SFC保留时间4.826min
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 150 x 4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min。
化合物26D:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.44(d,J＝4.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.34-7.20(m,2H),7.13(dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.72-6.53(m,2H),6.33-6.15(m,1H),5.92-5.65(m,1H),4.95(br s,1H),4.75(d,J＝12.8Hz,1H),4.66-4.42(m,1H),4.30(br t,J＝6.9Hz,2H),4.02-3.83(m,2H),3.26-3.13(m,1H),2.93(quin,J＝6.8Hz,1H),2.74-2.59(m,1H),2.58-2.45(m,1H),2.34-2.18(m,6H),1.99(s,3H),1.78-1.63(m,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝705.3.
HPLC保留时间6.88min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm 5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min SFC保留时间5.114min
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 150 x 4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min。
实施例27：化合物27的制备
步骤1：化合物27-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000319
将化合物26-2(600mg,784.02μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，向其中加入三氟乙酸(1.83g,16.06mmol,1.19mL)，反应于25℃搅拌16h。反应液浓缩得化合物27-1，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝665.3.
步骤2：化合物27的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000320
将化合物27-1(200mg,300.67μmol)溶于四氢呋喃(2mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(4.32g,51.42mmol,2mL)，室温(25℃)条件下，向其中加入丙烯酸酐(75.84mg,601.35μmol)。加毕，体系于室温(25℃)搅拌30min。向体系加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(10mL x 2),有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵水溶液)-乙腈]；乙腈％:49％-79％9min)后，再经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5μm)；流动相:[CO 2-(0.1％氨水)乙醇]；乙醇％:25％-25％)。浓缩后，得化合物27A、27B、27C及27D。
化合物27A:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.44(d,J＝5.0Hz,1H),8.03(d,J＝1.3Hz,1H),7.46-7.38(m,1H),7.27(d,J＝5.0Hz,1H),7.13(dd,J＝10.8,16.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.79(t,J＝8.8Hz,1H),6.31-6.18(m,1H),5.87-5.75(m,1H),4.95(br s,1H),4.80-4.70(m,1H),4.68-4.42(m,1H),4.39-4.26(m,2H),4.02-3.87(m,2H),3.68(s,3H),3.25-3.12(m,1H),2.65-2.37(m,3H),2.23-2.14(m,9H),1.76-1.64(m,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝719.3.
HPLC保留时间4.761min。
分离条件：色谱柱：Xbridge Shield RP-18,5μm,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:水(0.2mL/L氨水溶液)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min。
SFC保留时间4.329min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak IG-3 100×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％4min，40％2.5min，5％1.5min；流速：2.8mL/min。
化合物27B:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.45(d,J＝5.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.48-7.37(m,1H),7.27(d,J＝5.0Hz,1H),7.13(dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.79(t,J＝8.5Hz,1H),6.31-6.17(m,1H),5.87-5.75(m,1H),4.95(br s,1H),4.83-4.69(m,1H),4.67-4.49(m,1H),4.39-4.29(m,2H),4.05-3.85(m,2H),3.76(s,3H),3.27-3.13(m,1H),2.65-2.39(m,3H),2.24-2.13(m,9H),1.77-1.63(m,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝719.3.
HPLC保留时间4.775min。
分离条件：色谱柱：Xbridge Shield RP-18,5μm,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:水(0.2mL/L氨水溶液)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min。
SFC保留时间4.523min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak IG-3 100×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％4min，40％2.5min，5％1.5min；流速：2.8mL/min。
化合物27C:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.44(d,J＝5.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.50-7.37(m,1H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),7.18-7.11(m,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(t,J＝8.7Hz,1H),6.31-6.17(m,1H),5.86-5.75(m,1H),4.99-4.93(m,1H),4.75(br d,J＝12.8Hz,1H),4.65-4.40(m,1H),4.36-4.18(m,2H),4.02-3.85(m,2H),3.74(s,3H),3.16(br dd,J＝3.5,12.3Hz,1H),2.96(td,J＝6.9,13.6Hz,1H),2.86-2.67(m,2H),2.45-2.33(m,6H),1.99(s,3H),1.77-1.64(m,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H),1.14-1.09(m,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝719.3.
HPLC保留时间4.732min。
分离条件：色谱柱：Xbridge Shield RP-18,5μm,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:水(0.2mL/L氨水溶液)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min。
SFC保留时间8.150min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak IC-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：40℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％5.5min，40％3min，5％1.5min；流速：2.5mL/min。
化合物27D:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.45(d,J＝4.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.48-7.38(m,1H),7.25(d,J＝5.3Hz,1H),7.13(dd,J＝10.8,17.1Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(t,J＝8.5Hz,1H),6.32-6.16(m,1H),5.85-5.76(m,1H),4.96(br s,1H),4.75(br d,J＝12.3Hz,1H),4.67-4.45(m,1H),4.36-4.20(m,2H),4.01-3.86(m,2H),3.71(s,3H),3.27-3.14(m,1H),2.94(td,J＝6.8,13.6Hz,1H),2.85-2.56(m,2H),2.39-2.24(m,6H),1.99(s,3H),1.76-1.65(m,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝719.3.
HPLC保留时间4.716min。
分离条件：色谱柱：Xbridge Shield RP-18,5μm,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:水(0.2mL/L氨水溶液)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min。
SFC保留时间6.545min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak IC-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：40℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％5.5min，40％3min，5％1.5min；流速：2.5mL/min。
实施例28：化合物28的制备
步骤1：化合物28-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000321
将化合物28-1(1g,4.61mmol)，醋酸铵(2.13g,27.65mmol),二乙酰基碘苯(2.97g,9.22mmol)及十二烷基硫酸钠(265.74mg,921.51μmol,263.11uL)混悬于水中(10mL)，将体系升温至70℃反应30min。将体系降至室温(25℃)后，向其中加入饱和硫代硫酸钠(5mL)，将体系在室温(25℃)搅拌15min后，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～5％)得化合物28-2。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.46(dd,J＝6.0,8.6Hz,1H),7.11(t,J＝8.4Hz,1H),2.44(s,3H).
步骤2：化合物28-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000322
室温(20℃)条件下，将化合物28-2(760mg,3.55mmol),联硼酸频哪醇酯(1.35g,5.33mmol),1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(289.97mg,355.08μmol)及醋酸钾(1.05g,10.65mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中。氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌16h。将体系冷却至室温，体系浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～5％)得化合物28-3。
步骤3：化合物28-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000323
将化合物28-4(210mg,348.80μmol),化合物28-3(136.61mg,523.19μmol),甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(29.17mg,34.88μmol),2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(16.28mg,34.88μmol)及碳酸钾(96.41mg,697.59μmol)溶于二氧六环(3mL)和水(0.3mL)的混合溶液中，氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌5h。体系过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物28-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝701.1。
步骤4：化合物28-6的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000324
将化合物28-5(150mg,214.06μmol)溶于乙醇(5mL)，向其中加入水合肼(214.31mg,4.28mmol,208.07uL)，将体系升温至80℃反应4h。将体系冷却至室温(25℃)后浓缩，残余物用乙酸乙酯(10mL)溶解，用1N盐酸萃取(20mL x 3)，合并水相，用1M氢氧化纳调节pH～8后，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并有机相，有机相经水洗后(50mL x 2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物28-6，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝713.4.
步骤5：化合物28-7的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000325
将化合物28-6(60mg,84.18μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其中加入三氟乙酸(1.54g,13.51mmol,1mL)，反应于25℃搅拌1h。反应液浓缩得化合物28-7，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝613.3.
步骤6：化合物28的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000326
将化合物28-7(50mg,81.61μmol)溶于四氢呋喃(3mL)及饱和NaHCO 3水溶液(3mL)，室温(25℃)条件下，向其中加入丙烯酸酐(11.32mg,89.77μmol)。加毕，体系于室温(25℃)搅拌2h。向体系加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(10mL x 2),有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵水溶液)-乙腈]；乙腈％:36％-66％9min)后，再经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10μm)；流动相:[CO 2-(0.1％氨水)甲醇]；甲醇％:55％-55％)。浓缩后，得化合物28A、28B及28C。
化合物28A:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.40(d,J＝5.0Hz,1H),7.80(br d,J＝8.8Hz,1H),7.34-7.24(m,2H),7.23-7.19(m,1H),7.13(dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.25(dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.87-5.76(m,1H),4.95(br s,1H),4.77(br d,J＝12.5Hz,1H),3.99-3.87(m,2H),3.46(s,3H),3.40(br d,J＝12.3Hz,1H),3.03-2.92(m,2H),2.07(d,J＝5.8Hz,6H),1.69(d,J＝7.0Hz,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝667.3.
HPLC保留时间6.49min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min。
SFC保留时间1.661min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak IG-3 50*4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)；甲醇:40％-40％；流速：4mL/min。
化合物28B:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.41(d,J＝5.0Hz,1H),7.78(br d,J＝8.8Hz,1H),7.32-7.21(m,3H),7.14(dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.25(dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.88-5.76(m,1H),5.00-4.96(m,1H),4.77(br d,J＝11.8Hz,1H),4.02-3.87(m,2H),3.49(br d,J＝3.3Hz,1H),3.46(s,3H),3.12-2.93(m,2H),2.07(s,3H),1.97(s,3H),1.75(s,1H),1.69(d,J＝6.8Hz,2H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝667.3.
HPLC保留时间6.66min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min。
SFC保留时间4.234min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak IG-3 50*4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)；甲醇:40％-40％；流速：4mL/min。
化合物28C:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.40(d,J＝5.0Hz,1H),7.77(br d,J＝9.0Hz,1H),7.32-7.22(m,3H),7.13(dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.31-6.20(m,1H),5.86-5.76(m,1H),4.94(br s,1H),4.77(br d,J＝12.5Hz,1H),4.06-3.88(m,2H),3.46(s,4H),2.93(dd,J＝3.5,12.3Hz,1H),2.64-2.54(m,1H),2.25(s,3H),2.09(s,3H),1.69(d,J＝6.8Hz,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝667.3.
HPLC保留时间6.77min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min SFC保留时间2.725min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak IG-3 50*4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)；甲醇:40％-40％；流速：4mL/min。
实施例29：化合物29的制备
步骤1：化合物29-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000327
将化合物25-3(700mg,1mmol)及碳酸铯(977mg,3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温(25℃)条件下，向其中加入化合物26-1(432mg,3mmol)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至120℃搅拌2h。将体系过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/10)，得化合物29-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝778.2.
步骤2：化合物29-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000328
将化合物29-1(150mg,0.2mmol),盐酸(6N,7mL)加入甲醇(0.6mL)及四氢呋喃(6mL)的混合溶液。将体系升温至55℃反应10min。体系浓缩得粗品化合物29-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝634.2.
步骤3：化合物29的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000329
将化合物29-2(140mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，将体系冷却至0℃，向其中滴加三乙胺(0.3mL，2.1mmol)和丙烯酰氯(27mg，0.3mmol),将体系在0℃反应0.5h。将体系用甲醇淬灭后，浓缩得粗品。粗品溶于甲醇(5mL)中，向其中加入碳酸钾(140mg),加毕，将体系在室温(20℃)条件下搅拌30min。将体系用盐酸调节pH～6，用二氯甲烷(20mL)与水(20mL)分液萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Welch
Figure PCTCN2020116510-appb-000330
C18 21.2×250mm,10μm；柱温：25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈40％-60％9min；流速30mL/min)得化合物29。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝688.2.
步骤4：化合物29A及29B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000331
非对映异构体化合物29经SFC纯化(ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:[CO 2-乙醇(0.1％氨水)]；乙醇％:25％；流速:60mL/min；柱温:38℃)。浓缩后，得化合物29A及化合物29B。
化合物29A:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.06(brs,1H),8.37(d,J＝4.9Hz,1H),8.18(s,1H),7.29–7.05(m,2H),6.97(dd,J＝16.8,10.6Hz,0.75H),6.79(dd,J＝16.7,10.7Hz,0.25H),6.69–6.46(m,2H),6.07(dd,J＝16.8,2.5Hz,1H),5.68(dd,J＝10.5,2.4Hz,1H),4.95(d,J＝13.9Hz,0.25H),4.82–4.66(m,0.75H),4.54(d,J＝14.0Hz,1H),4.40–4.12(m,2H),3.94(dd,J＝20.5,4.4Hz,1H),3.68(dd,J＝14.2,4.4Hz,1H),3.14–2.90(m,1H),2.43–2.34(m,2H),2.27–2.08(m,2H),1.97–1.82(m,9H),1.56–1.45(m,3H),0.97(dd,J＝6.6,2.2Hz,3H),0.78(t,J＝6.0Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝688.3.
SFC 100％ee.保留时间3.559min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak AD-3,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:[CO 2-乙醇(0.05％DEA)]；乙醇％:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速:2.5mL/min；柱温:35℃
化合物29B:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.18(brs,1H),8.45(d,J＝4.9Hz,1H),8.26(s,1H),7.29–7.20(m,2H),7.04(dd,J＝16.8,10.4Hz,0.75H),6.86(dd,J＝17.6,10.4Hz,0.25H),6.72–6.60(m,2H),6.14(d,J＝16.4Hz,1H),5.75(d,J＝10.7Hz,1H),5.03(d,J＝13.8Hz,0.25H),4.80(d,J＝7.8Hz,0.75H),4.61(d,J＝14.1Hz,1H),4.43–4.30(m,1H),4.28–4.15(m,1H),4.04–3.89(m,1H),3.75(dd,J＝14.5,4.4Hz,1H),3.28– 3.10(m,2H),2.75–2.65(m,1H),2.39–2.28(m,1H),2.28–2.17(m,1H),2.06–1.96(m,6H),1.81(d,J＝9.5Hz,3H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H),0.95(d,J＝6.6Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝688.3.
HPLC保留时间5.269min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5μm；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min。SFC 100％ee.保留时间4.349min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak AD-3,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:[CO 2-乙醇(0.05％DEA)]；乙醇％:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速:2.5mL/min；柱温:35℃。
实施例30：化合物30的制备
步骤1：化合物30-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000332
将化合物25-2(286mg,0.5mmol),化合物1-13(170mg，1mmol)，Pd(PPh 3) 4(150mg，0.125mmol),碳酸钾(138mg，1mmol)溶于二氧六环(18mL)和水(1.8mL)的混合溶液中。氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌反应2h。体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物30-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝677.2.
步骤2：化合物30-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000333
将化合物30-1(700mg,1mmol)及碳酸铯(977mg,3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温(25℃)条件下，向其中加入化合物26-1(432mg,3mmol)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至120℃搅拌2h。将体系过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/10)，得化合物30-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝748.2.
步骤3：化合物30-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000334
将化合物30-2(80mg,0.107μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其中加入三氟乙酸(1mL)，反应于25℃搅拌1h。反应液浓缩得化合物30-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝648.4.
步骤4：化合物30的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000335
将化合物30-3(70mg,0.107mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，将体系冷却至0℃，向其中滴加三乙胺(0.1mL，0.7mmol)和丙烯酰氯(14mg，0.2mmol),将体系在0℃反应0.5h。将体系用水淬灭后，浓缩得粗品，用二氯甲烷(10mL)与水(10mL)分液萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Welch
Figure PCTCN2020116510-appb-000336
C18 21.2×250mm,10μm；柱温：25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈45％-75％9min；流速30mL/min)得化合物30。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝702.2.
步骤5：化合物30A及30B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000337
非对映异构体化合物30经SFC纯化(ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:[CO 2-乙醇(0.1％氨水)]；乙醇％:35％；流速:80mL/min；柱温:38℃)。浓缩后，得化合物30A及化合物30B。
化合物30A:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.51(t,J＝4.5Hz,1H),8.25(s,1H),7.45–7.27(m,1H),7.18–6.98(m,2H),6.88–6.61(m,2H),6.34(dd,J＝16.9,1.9Hz,1H),5.79(dt,J＝10.7,1.7Hz,1H),5.07(d,J＝7.3Hz,1H),4.77(d,J＝13.9Hz,1H),4.64–4.37(m,1H),3.80(dt,J＝14.1,4.7Hz,1H),3.68(d,J＝26.8Hz,3H),3.34–3.02(m,2H),2.48(dt,J＝13.7,7.1Hz,1H),2.30–2.16(m,4H),2.02(d,J＝1.7Hz,3H),1.75–1.46(m,9H),1.19(t,J＝6.5Hz,3H),0.95(dd,J＝12.9,6.7Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝702.3.
SFC 100％ee.保留时间3.619min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak AD-3,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:[CO 2-乙醇(0.05％DEA)]；乙醇％:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速:2.5mL/min；柱温:35℃。
化合物30B:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.51(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),8.26(s,1H),7.32(td,J＝8.4,6.6Hz,1H),7.15–6.98(m,2H),6.83–6.66(m,2H),6.34(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.79(dt,J＝10.8,1.5Hz,1H),5.13–5.01(m,1H),4.77(d,J＝14.0Hz,1H),4.53–4.35(m,1H),3.79(dt,J＝14.1,4.3Hz,1H),3.69(d,J＝10.7Hz,3H),3.43–3.17(m,2H),2.70(h,J＝6.7Hz,1H),2.48–2.02(m,4H),1.97–1.83(m,3H),1.73–1.52(m,9H),1.21(dd,J＝6.8,5.0Hz,3H),1.05(dd,J＝8.0,6.7Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝702.3.
SFC 100％ee.保留时间4.635min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak AD-3,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:[CO 2-乙醇(0.05％DEA)]；乙醇％:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速:2.5mL/min；柱温:35℃
实施例31：化合物31的制备
步骤1：化合物31-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000338
将硝酸钾(10.49g,103.72mmol)溶于浓硫酸(80mL)中，将体系于室温(20℃)搅拌1h,向其中分批加入化合物31-1(10g,57.62mmol),加毕，将体系升温至(80℃)搅拌2h。向体系加入冰水淬灭(200mL)后过滤，滤饼经水洗涤(20mL x 2)后，干燥得化合物31-2。
步骤2：化合物31-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000339
将化合物31-2(12.6g,57.65mmol)溶于20％硫酸水溶液(200mL)，将体系升温至(85℃)搅拌16h。将体系降至室温(20℃)后，加水稀释(1L),用乙酸乙酯萃取(2 x 500mL)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得化合物31-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝7.77(d,J＝7.8Hz,1H)。
步骤3：化合物31-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000340
将化合物31-3(13g,54.73mmol)溶于甲醇(120mL)，向其中加入二氯亚砜(26.04g,218.91mmol,15.88mL)。加毕，将体系升温至70℃搅拌16h。将体系降至室温(20℃)后，浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～10％)得化合物31-4。
步骤4：化合物31-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000341
将化合物31-4(6g,23.85mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)与二氯甲烷(50mL)的混合溶剂中，向其中加入氯化亚锡二水合物(26.91g,119.25mmol)。加毕，将体系于室温(20℃)搅拌16h。体系过滤，滤液浓缩得化合物31-5。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.50(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),5.74(br s,2H),3.92(s,3H)。
步骤5：化合物31-6的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000342
将化合物31-5(8g,36.10mmol),碘化亚铜(6.88g,36.10mmol)，碘化钾(11.99g,72.21mmol)溶于乙腈(100mL)，0℃条件下，向其中加入亚硝酸叔丁酯(11.17g,108.31mmol,12.88mL)。氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌2h。将体系冷却至室温(20℃)后，向其中加入硫代硫酸钠水溶液(100mL)淬灭，用水稀释后(100mL)，用乙酸乙酯(100mL x 3).萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～7％)得化合物31-6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.82-7.74(m,1H),3.89(s,3H)。
步骤6：化合物31-7的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000343
室温(20℃)条件下，将化合物31-6(7g,21.05mmol),化合物3-9(3.51g,23.37mmol),Pd 2(dba) 3(1.93g,2.11mmol),Xantphos(1.22g,2.11mmol)，碳酸铯(13.72g,42.11mmol)溶于甲苯(100mL)，氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌16h。将体系冷却至室温，浓缩,将残余物用水(50mL)及乙酸乙酯(30mL x 3)分液萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～7％)得化合物31-7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.74-8.72(m,1H),8.28-8.26(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.11-7.08(m,1H),3.84(s,3H),3.26-3.21(m,1H),2.08(s,3H),1.12-1.04(m,6H)。
步骤7：化合物31-8的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000344
0℃条件下，将化合物31-7(3g,8.46mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL),向其中分批加入NaH(2.03g,50.74mmol,60％purity),加毕，将体系于0℃搅拌30min。0℃条件下，向体系滴加乙酰氯(3.98g,50.74mmol,3.62mL)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至室温(20℃)反应16h。向体系加入水(300mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～100％)得化合物31-8。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝397.0。
步骤8：化合物31-9的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000345
室温(20℃)条件下，将化合物31-8(1.5g,3.78mmol)溶于甲苯(40mL),向其中加入叔丁醇钾(1M,11.34mL)。加毕，氮气氛围下，将体系室温(20℃)反应20min。向体系加入水(10mL)淬灭反应，用1N盐酸调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物31-9，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝364.9。
步骤9：化合物31-10的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000346
将化合物31-9(1.2g,3.29mmol)溶于冰醋酸(15mL)，室温(20℃)条件下，向体系滴加硝酸(2.49g,39.48mmol,1.78mL)。滴加完毕后，将体系升温至80℃搅拌2h。将体系降至室温后，浓缩除去大部分冰醋酸，剩余物倒入冰水(10mL)中，析出沉淀，过滤，滤饼水洗后干燥，得化合物31-10，不经进一步纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝409.9。
步骤10：化合物31-11的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000347
将化合物31-10(0.9g,2.20mmol)及N,N-二异丙基乙胺(851.59mg,6.59mmol,1.15mL)溶于乙腈(10mL)，室温条件(20℃)下，向其中加入三氯氧磷(1.01g,6.59mmol,612.31uL)。加毕，将体系升温至80℃搅拌2h。将体系冷却至室温(20℃)后，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物31-11，不经进一步纯化直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.64(d,J＝5.0Hz,1H),7.89(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.18(d,J＝4.8Hz,1H),2.69-2.58(m,1H),2.12(s,3H),1.26-1.12(m,6H)。
步骤11：化合物31-12的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000348
将化合物31-11(0.8g,1.87mmol)，7-1(579.10mg,2.24mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(362.17mg,2.80mmol,488.10uL)溶于四氢呋喃(10mL)中，将体系升温至70℃搅拌20h。体系浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～40％)得化合物31-12。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝650.1。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.60(dd,J＝2.1,4.9Hz,1H),8.15-7.76(m,1H),7.15(dd,J＝5.1,6.7Hz,1H),4.60-4.41(m,2H),4.31(br s,1H),4.00(br s,1H),3.81(d,J＝1.0Hz,3H),3.63-3.48(m,1H),3.24-3.07(m,1H),2.77-2.55(m,1H),2.10-2.02(m,3H),1.51(d,J＝1.3Hz,9H),1.35(t,J＝6.0Hz,3H),1.25-1.13(m,6H)
步骤12：化合物31-13的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000349
将化合物31-12(0.9g,1.38mmol)，铁粉(231.95mg,4.15mmol)溶于乙酸(15mL)中，氮气氛围下，将体系升温至85℃搅拌1h。体系经硅藻土过滤，滤液浓缩，残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物31-13。不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝588.1。
步骤13：化合物28-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000350
将化合物31-13(800mg,1.36mmol)及碳酸钾(376.04mg,2.72mmol)溶于丙酮(10mL)中，室温(20℃)条件下，向其中加入碘甲烷(1.93g,13.60mmol,846.92uL)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至40℃搅拌16h。将体系降至室温，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物28-4。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.62(d,J＝5.0Hz,1H),7.59(br d,J＝9.0Hz,1H),7.17(dd,J＝4.8,15.8Hz,1H),4.90(br d,J＝12.3Hz,1H),4.64-4.29(m,1H),3.55-3.38(m,4H),3.14-2.92(m,2H),2.88-2.35(m,1H),2.21-2.00(m,3H),1.45-1.59(m,12H),1.26-1.01(m,6H).
步骤14：化合物31-14的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000351
将化合物28-4(100mg,166.09μmol),邻氟苯硼酸(46.48mg,332.19μmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(13.89mg,16.61μmol),2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(7.75mg,16.61μmol)及碳酸钾(45.91mg,332.19μmol)溶于二氧六环(1mL)和水(0.1mL)的混合溶液中。氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌反应5h。体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～40％)得化合物31-14。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.6。
步骤15：化合物31-15的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000352
将化合物31-14(100mg,151.12μmol)溶于二氯甲烷(1mL)，向其中加入盐酸二氧六环溶液(5M,5mL)，加毕，将体系于室温(25℃)搅拌2h。体系浓缩得化合物31-15，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝562.1.
步骤16：化合物31的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000353
将化合物31-15(90mg,150.49μmol,盐酸盐)溶于四氢呋喃(5mL)及碳酸氢钠(63.21mg,752.44μmol)的水溶液(5mL)，向其中滴加丙烯酸酐的四氢呋喃溶液(0.5M,361.17uL)。滴加完毕后，将体系在室温(20℃)反应1h。将体系用甲醇淬灭(0.1mL)后，用乙酸乙酯(5mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈46％-76％9min)得化合物31。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝616.4。
步骤17：化合物31A及31B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000354
非对映异构体化合物31经SFC纯化(Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm,10μm)；流动相:[CO 2-甲醇(0.1％氨水)]；甲醇％:50％)。浓缩后，得化合物31A及化合物31B。
化合物31A:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.41-7.12(m,5H),6.33-6.18(m,1H),5.90-5.74(m,1H),4.78(m,2H),4.04-3.85(m,2H),3.52-3.45(m,4H),3.04-2.87(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.23(s,3H),1.77-1.63(m,3H),1.20-1.03(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝616.2
HPLC保留时间4.12min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％ 三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min
SFC保留时间5.115min。
分离条件：色谱柱：Cellulose 2 150*4.6mm I.D.,5μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)；甲醇:40％-40％；流速：2.5mL/min。
化合物31B:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.75(d,J＝9.5Hz,1H),7.56-7.47(m,1H),7.42-7.03(m,5H),6.33-6.22(m,1H),5.88-5.77(m,1H),4.82-4.50(m,2H),4.01-3.85(m,2H),3.53-4.35(m,4H),3.09-2.89(m,2H),2.00(d,J＝6.0Hz,3H),1.76-1.64(m,3H),1.29-1.13(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝616.2。
HPLC保留时间4.11min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min
SFC保留时间7.223min
分离条件：色谱柱：Cellulose 2 150*4.6mm I.D.,5μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)；甲醇:40％-40％；流速：2.5mL/min。
实施例32：化合物32的制备
步骤1：化合物32-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000355
将化合物28-4(120mg,199.31μmol),化合物32-1(70.15mg,398.62μmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16.67mg,19.93μmol),2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(9.30mg,19.93μmol)及碳酸钾(55.09mg,398.62μmol)溶于二氧六环(1mL)和水(0.1mL)的混合溶液中。氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌反应5h。体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～60％)得化合物32-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝698.3。
步骤2：化合物32-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000356
将化合物32-2(102mg,146.18μmol)溶于二氯甲烷(1mL)，向其中加入盐酸二氧六环溶液(5M,5mL)，加毕，将体系于室温(25℃)搅拌2h。体系浓缩得化合物32-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝598.1.
步骤3：化合物32的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000357
将化合物32-3(92mg,145.08μmol,盐酸盐)溶于四氢呋喃(5mL)及碳酸氢钠(121.88mg,1.45mmol)的水溶液(5mL)，向其中滴加丙烯酸酐的四氢呋喃溶液(0.5M,377.21uL)。滴加完毕后，将体系在室温(20℃)反应2h。将体系用甲醇淬灭(0.1mL)后，用乙酸乙酯(5mL x 2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈39％-69％9min)得化合物32A、32B、32C及32D。
化合物32A:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.41(d,J＝5.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(d,J＝5.3Hz,1H),7.20-6.74(m,1H),6.27(d,J＝18.8Hz,1H),5.90-5.74(m,1H),4.82-4.50(m,2H),4.07-3.91(m,2H),3.52-3.45(m,4H),2.99-2.60(m,2H),2.23(s,1H),2.18(s,3H),1.78-1.65(m,3H),1.20-0.97(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝652.2.
HPLC保留时间3.49min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min
化合物32B:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.42(d,J＝4.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(d,J＝4.8Hz,1H),7.20-6.80(m,1H),6.33-6.24(m,1H),5.88-5.79(m,1H),4.82-4.50(m,2H),4.04-3.85(m,2H),3.54-3.37(m,4H),3.10-2.90(m,2H),2.19(s,3H),2.05(s,3H),1.77-1.66(m,3H),1.27-1.12(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝652.2.
HPLC保留时间3.53min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min.
化合物32C:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.43(d,J＝5.0Hz,1H),7.80(d,J＝9.5Hz,1H),7.59-7.48(m,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(d,J＝5.3Hz,1H),7.21-6.83(m,1H),6.29-6.25(m,1H),5.88-5.78(m,1H),4.82-4.50(m,2H),4.03-3.86(m,2H),3.54-3.39(m,4H),3.15-2.90(m,2H),2.18(s,3H),2.01(s,3H),1.77-1.66(m,3H),1.30-1.07(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝652.2.
HPLC保留时间3.66min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min.
化合物32D:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.42(d,J＝5.0Hz,1H),7.80(d,J＝10.0Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(d,J＝4.8Hz,1H),7.18-7.12(m,1H),6.35-6.21(m,1H),5.91-5.75(m,1H),4.82-4.50(m,2H),4.07-3.87(m,2H),3.50-3.38(m,4H),2.99-2.87(m,1H),2.72-2.51(m,1H),2.26(s,3H),2.18(s,3H),1.79-1.65(m,3H),1.19-0.96(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝652.2.
HPLC保留时间3.70min
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min.
实施例33：化合物33的制备
步骤1：化合物33-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000358
将化合物28-4(100mg,166.09μmol),化合物33-1(68.15mg,249.14μmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(13.89mg,16.61μmol),2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(7.75mg,16.61μmol)及碳酸钾(68.86mg,498.27μmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合溶液中。氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌反应5h。体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～30％)得化合物33-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝677.3。
步骤2：化合物33-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000359
将化合物33-2(95mg,140.38μmol)溶于二氯甲烷(1mL)，向其中加入盐酸二氧六环溶液(5M,5mL)，加毕，将体系于室温(25℃)搅拌2h。体系浓缩得化合物33-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝577.2.
步骤3：化合物33的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000360
将化合物33-3(90mg,146.80μmol,盐酸盐)溶于四氢呋喃(5mL)及碳酸氢钠(12.33mg,146.80μmol)的水溶液(5mL)，向其中滴加丙烯酸酐的四氢呋喃溶液(0.5M,352.32uL)。滴加完毕后，将体系在室温(20℃)反应2h。将体系用甲醇淬灭(0.1mL)后，用乙酸乙酯(5mL x 2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈42％-72％9min)得化合物33A及33B。
步骤4：化合物33A-1及33A-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000361
非对映异构体化合物33A经SFC纯化(Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm,10μm)；流动相:[CO 2-甲醇(0.1％氨水)]；甲醇％:45％)。浓缩后，得化合物33A-1及化合物33A-2。
化合物33A-1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.46(d,J＝4.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),7.15-6.83(m,2H),6.50(d,J＝8.3Hz,1H),6.35(t,J＝8.8Hz,1H),6.21-6.09(m,1H),5.82-5.64(m,1H),5.21(br s,2H),4.85-4.78(m,1H),4.64-4.37(m,1H),3.99-3.88(m,1H),3.79-3.71(m,1H),3.45-3.35(m,4H),2.94-2.73(m,1H),2.71-2.58(m,1H),2.06(s,3H),1.63-1.48(m,3H),1.10-0.91(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝631.2。
HPLC保留时间3.70min
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min
SFC保留时间5.22min。
分离条件：色谱柱：Cellulose 2 150*4.6mm I.D.,5μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)；甲醇:40％-40％；流速：2.5mL/min。
化合物33A-2:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.46(d,J＝4.8Hz,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(d,J＝5.0Hz,1H),7.23-6.83(m,2H),6.61(d,J＝8.5Hz,1H),6.41(t,J＝8.9Hz,1H),6.31-6.21(m,1H),5.91-5.74(m,1H),4.82-4.50(m,2H),3.99-3.84(m,2H),3.51-3.43(m,4H),2.98-2.92(m,2H),2.04(s,3H),1.76-1.64(m,3H),1.27-1.09(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝631.1。
HPLC保留时间3.67min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％ 三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min。
SFC保留时间6.417min。
分离条件：色谱柱：Cellulose 2 150*4.6mm I.D.,5μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)；甲醇:40％-40％；流速：2.5mL/min。
步骤5：化合物33B-1及33B-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000362
非对映异构体化合物33B经SFC纯化(Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm,10μm)；流动相:[CO 2-甲醇(0.1％氨水)]；甲醇％:45％)。浓缩后，得化合物33B-1及化合物33B-2。
化合物33B-1:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.47(d,J＝5.0Hz,1H),7.72(d,J＝9.8Hz,1H),7.30(d,J＝4.8Hz,1H),7.19-7.08(m,2H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.40(t,J＝8.8Hz,1H),6.28-6.22(m,1H),5.88-5.81(m,1H),4.82-4.50(m,2H),4.07-3.89(m,2H),3.55-3.36(m,4H),3.00-2.85(m,1H),2.62-2.46(m,1H),2.25(s,3H),1.77-1.63(m,3H),1.15-0.98(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝631.1。
HPLC保留时间3.82min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min
SFC保留时间4.576min。
分离条件：色谱柱：Cellulose 2 150*4.6mm I.D.,5μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)；甲醇:40％-40％；流速：2.5mL/min。
化合物33B-2:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.47(d,J＝5.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝5.0Hz,1H),7.21-7.10(m,2H),6.59(d,J＝8.3Hz,1H),6.40(t,J＝8.7Hz,1H),6.31-6.23(m,1H),5.88-5.76(m,1H),4.81-4.50(m,2H),4.02-3.84(m,2H),3.53-3.38(m,4H),3.09-2.93(m,2H),1.97(s,3H),1.76-1.65(m,3H),1.27-1.11(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝631.1。
HPLC保留时间3.87min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min
SFC保留时间6.411min。
分离条件：色谱柱：Cellulose 2 150*4.6mm I.D.,5μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)；甲醇:40％-40％；流速：2.5mL/min。
实施例34：化合物34的制备
步骤1：化合物34-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000363
化合物16-3(120mg,180.80μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其中加入氢化钠(60mg,1.50mmol,60％)，加毕，将反应于室温(25℃)搅拌0.5h,向其中加入化合物34-1(178.47mg,722.66μmol,HBr盐)，将反应于室温(25℃)搅拌2h。反应液用10滴饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(30mL)稀释，依次用水(10mL)、饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品34-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝749.3.
步骤2：化合物34-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000364
化合物34-2(150mg,200.30μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，向其中加入三溴化硼(390mg,1.56mmol,0.15mL)，将反应于室温(20℃)搅拌5h。反应液用甲醇(5mL)淬灭，搅拌10min，减压浓缩得粗品34-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝635.2.
步骤3：化合物34的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000365
将化合物34-3(150mg,209.60μmol,HBr盐)溶于四氢呋喃(2.5mL)及碳酸氢钠(5.40g,64.28mmol)的水溶液(2.5mL)，向其中滴加丙烯酸酐(29.87mg,236.85μmol)的四氢呋喃溶液(0.5mL)。滴加完毕后，将体系于室温(20℃)搅拌2h。向体系加入甲醇(1mL)及碳酸钾水溶液(2M,1.50mL)，将体系于室温(20℃)搅拌1.5h。向体系加入水(10mL)稀释，用1N HC调节pH至～6，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Xtimate C18 100*30mm*3μm，流动相:水(0.225％甲酸)-乙腈；乙腈25％-35％8min)后再经SFC纯化(分离条件：色谱柱DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,5μm)；流动相:[CO 2-乙醇(0.1％氨水)]；乙醇％:35％)。得化合物34A及34B。
化合物34A:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.42(d,J＝5.1Hz,1H),7.59(br d,J＝9.7Hz,1H),7.29-7.16(m,2H),6.91-6.79(m,1H),6.73-6.56(m,2H),6.28(dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.82(br d,J＝10.6Hz,1H),4.95-4.91(m,1H),4.63(br d,J＝13.2Hz,1H),4.53(br s,1H),4.19(br s,1H),3.79(br s,1H),3.57(br dd,J＝7.7, 11.7Hz,2H),3.24(br s,3H),3.10-2.90(m,3H),2.83-2.40(m,7H),2.11(br s,2H),2.05(s,3H),1.77(br s,3H),1.20-1.03(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝689.3.
LCMS保留时间2.483min。
分离条件：色谱柱：Xtimate C18 2.1*30mm,3μm；柱温：50℃；流动相:水(1.5mL/4L三氟乙酸溶液)-乙腈(0.75mL/4L三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％6min，80％0.5min；流速：0.8mL/min.
化合物34B:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.43(d,J＝4.0Hz,1H),7.59(br d,J＝9.7Hz,1H),7.32-7.15(m,2H),6.85(br s,1H),6.72-6.55(m,2H),6.28(dd,J＝1.7,16.6Hz,1H),5.82(br d,J＝10.1Hz,1H),5.04-4.95(m,1H),4.79-4.38(m,2H),4.22(br s,1H),3.76(br s,1H),3.64-3.48(m,2H),3.28-3.11(m,3H),3.09-2.91(m,3H),2.86-2.45(m,7H),2.11(br d,J＝7.9Hz,1H),2.05(d,J＝5.7Hz,3H),1.77(br s,3H),1.24-1.05(m,6H).MS(ESI)m/z(M+H) +＝689.2.
MS(ESI)m/z(M+H) +＝689.2.
LCMS保留时间2.676&2.730min。
分离条件：色谱柱：Xtimate C18 2.1*30mm,3μm；柱温：50℃；流动相:水(1.5mL/4L三氟乙酸溶液)-乙腈(0.75mL/4L三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％6min，80％0.5min；流速：0.8mL/min.
实施例35：化合物35的制备
步骤1：化合物35-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000366
化合物16-3(150mg,226.00μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，向其中加入氢化钠(50mg,1.25mmol,60％)，加毕，将反应于室温(25℃)搅拌0.5h,向其中加入化合物35-1(170mg,671.27μmol)，将反应于室温(25℃)搅拌1h。反应液用3滴饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(30mL)稀释，依次用水(10mL)、饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～7％)得化合物35-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝836.1.
步骤2：化合物35-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000367
化合物35-2(115mg,137.55μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，向其中加入三溴化硼(260mg,1.04mmol,0.1mL)，将反应于室温(20℃)搅拌6h。反应液用甲醇(5mL)淬灭，搅拌10min。向体系加入二氯甲烷(30mL)后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(30mL)，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得粗品35-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝608.3.
步骤3：化合物35A及35B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000368
将化合物35-3(93.8mg,139.88μmol)溶于四氢呋喃(2mL)及碳酸氢钠(4.32g,51.42mmol)的水溶液(2mL)，向其中滴加丙烯酸酐(29.87mg,236.85μmol)的四氢呋喃溶液(0.5mL)。滴加完毕后，将体系于室温(20℃)搅拌2h。向体系加入甲醇(1mL)及碳酸钾水溶液(2M,1mL)，将体系于室温(20℃)搅拌1.5h。向体系加入水(10mL)稀释，用1N HC调节pH至～6，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈43％-73％9min)得化合物35A及35B。
化合物35A:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.40(d,J＝4.9Hz,1H),7.56(br d,J＝9.4Hz,1H),7.25-7.15(m,2H),6.91-6.79(m,1H),6.71-6.56(m,2H),6.28(dd,J＝1.7,16.7Hz,1H),5.81(br d,J＝10.6Hz,1H),5.02-4.89(m,1H),4.69-4.45(m,1H),4.35-3.99(m,1H),3.84-3.58(m,4H),3.56-3.43(m,2H),3.38-3.33(m,1H),3.25(br s,1H),2.99(br d,J＝9.8Hz,1H),2.68(tt,J＝6.7,13.2Hz,1H),2.04(d,J＝2.7Hz,3H),1.90-1.80(m,2H),1.79-1.63(m,3H),1.18-1.03(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.2.
LCMS保留时间2.835min。
分离条件：色谱柱：Xtimate C18 2.1*30mm,3μm；柱温：50℃；流动相:水(1.5mL/4L三氟乙酸溶液)-乙腈(0.75mL/4L三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％6min，80％0.5min；流速：0.8mL/min.
化合物35B:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.40(d,J＝4.9Hz,1H),7.55(br d,J＝9.2Hz,1H),7.27-7.15(m,2H),6.84(br s,1H),6.71-6.55(m,2H),6.28(br d,J＝16.5Hz,1H),5.82(br s,1H),5.02-4.91(m,1H),4.60(br s,1H),4.27-3.95(m,1H),3.93-3.54(m,4H),3.48(br d,J＝12.5Hz,2H),3.35(br s,1H),3.25(br s,1H),3.00(br s,1H),2.67(tt,J＝6.6,12.9Hz,1H),2.04(d,J＝10.7Hz,3H),1.91-1.80(m,2H),1.79-1.60(m,3H),1.20-1.04(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.3.
LCMS保留时间2.994min。
分离条件：色谱柱：Xtimate C18 2.1*30mm,3μm；柱温：50℃；流动相:水(1.5mL/4L三氟乙酸溶液)-乙腈(0.75mL/4L三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％6min，80％0.5min；流速：0.8mL/min.
步骤4：化合物35A-1及35A-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000369
非对映异构体化合物35A经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10μm)；流动相:[CO 2-甲醇(0.1％氨水)]；甲醇％:40％)。浓缩后，得化合物35A-1及化合物35A-2。
化合物35A-1:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.41(d,J＝4.9Hz,1H),7.56(br d,J＝9.9Hz,1H),7.28-7.11(m,2H),6.89-6.76(m,1H),6.71-6.55(m,2H),6.28(br dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.82(br d,J＝9.9Hz,1H),4.99-4.90(m,1H),4.72-4.38(m,2H),4.27-4.10(m,1H),3.75-3.58(m,3H),3.47(br d,J＝11.9Hz,2H),3.25(br s,2H),2.99(br s,1H),2.67(td,J＝6.7,13.5Hz,1H),2.05(s,3H),1.92-1.64(m,5H),1.14(dd,J＝6.8,15.9Hz,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.4.
SFC保留时间2.242min
分离条件：色谱柱：Chiralpak IC-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:50％-50％；流速：2.5mL/min。
化合物35A-2:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.40(d,J＝4.9Hz,1H),7.55(br d,J＝9.3Hz,1H),7.26-7.12(m,2H),6.83(br dd,J＝10.4,16.1Hz,1H),6.71-6.56(m,2H),6.27(br dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.81(br d,J＝10.4Hz,1H),5.00-4.90(m,1H),4.71-4.42(m,2H),4.25-4.10(m,1H),3.82-3.62(m,3H),3.54-3.40(m,2H),3.29-3.14(m,2H),3.00(br s,1H),2.76-2.66(m,1H),2.03(s,3H),1.92-1.68(m,5H),1.25-0.96(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.4.
SFC保留时间2.800min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak IC-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:50％-50％；流速：2.5mL/min。
步骤5：化合物35B-1及35B-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000370
非对映异构体化合物35B经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10μm)；流动相:[CO 2-甲醇(0.1％氨水)]；甲醇％:40％)。浓缩后，得化合物35B-1及化合物35B-2。
化合物35B-1:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.41(d,J＝4.9Hz,1H),7.55(br d,J＝9.3Hz,1H),7.34-7.12(m,2H),6.82(br d,J＝13.7Hz,1H),6.69-6.55(m,2H),6.28(dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.81(br d,J＝9.9Hz,1H),4.96(br s,1H),4.71-4.43(m,2H),4.27-4.08(m,1H),3.82-3.57(m,3H),3.48(br d,J＝12.6Hz,2H),3.27-3.30(m,2H),3.02(br d,J＝10.4Hz,1H),2.81-2.62(m,1H),2.03(s,3H),1.85-1.67(m,5H),1.13(dd,J＝6.8,15.7Hz,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.4.
SFC保留时间1.850min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak IC-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)；甲醇:40％-40％；流速：2.8mL/min。
化合物35B-2:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.30(d,J＝4.9Hz,1H),7.45(br d,J＝9.3Hz,1H),7.16-7.01(m,2H),6.74(br s,1H),6.61-6.46(m,2H),6.17(br dd,J＝1.5,16.8Hz,1H),5.72(br s,1H),4.88-4.81(m,1H),4.59-4.30(m,2H),4.16-4.00(m,1H),3.63-3.46(m,3H),3.38(br d,J＝11.9Hz,2H),3.15(br s,2H),2.88(br s,1H),2.56(td,J＝6.6,13.5Hz,1H),1.95(s,3H),1.81-1.55(m,5H),1.11-0.89(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.4.
SFC保留时间2.290min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak IC-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)；异丙醇:40％-40％；流速：2.8mL/min。
实施例36：化合物36的制备
步骤1：化合物36-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000371
化合物16-3(100mg,150.66μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其中加入氢化钠(40mg,1.00mmol,60％)，加毕，将反应于室温(25℃)搅拌0.5h,向其中加入化合物36-1(100mg,418.02μmol)，将反应于室温(25℃)搅拌1h。反应液用3滴饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(30mL)稀释，依次用水(10mL)、饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～7％)得化合物36-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝822.4.
步骤2：化合物36-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000372
化合物36-2(180mg,218.97μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，向其中加入三溴化硼((274.28mg,1.09mmol,105.49uL)，将反应于室温(20℃)搅拌5h。反应液用甲醇(10mL)淬灭，搅拌10min。体系浓缩得化合物36-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝594.4.
步骤3：化合物36A及36B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000373
将化合物36-3(150mg,222.37μmol,HBr)溶于四氢呋喃(2mL)及碳酸氢钠(5.40g,64.28mmol)的水溶液(2.5mL)，向其中滴加丙烯酸酐(28.04mg,222.37μmol)的四氢呋喃溶液(0.5mL)。滴加完毕后，将体系于室温(20℃)搅拌2h。向体系加入甲醇(1mL)及碳酸钾水溶液(2M,1mL)，将体系于室温(20℃)搅拌1.5h。向体系加入水(10mL)稀释，用1N HC调节pH至～6，用乙酸乙酯 (20mL x 2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈43％-73％9min)得化合物36A及36B。
化合物36A:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.40(d,J＝4.9Hz,1H),7.55(br d,J＝7.9Hz,1H),7.27-7.14(m,2H),6.83(dd,J＝10.6,16.8Hz,1H),6.71-6.55(m,2H),6.27(dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.81(br d,J＝12.1Hz,1H),5.00-4.92(m,1H),4.68-4.45(m,2H),4.25-4.06(m,1H),3.86(br dd,J＝5.1,14.3Hz,1H),3.74(dt,J＝6.2,11.6Hz,4H),3.57-3.40(m,2H),3.15-2.99(m,1H),2.80-2.60(m,1H),2.05(d,J＝7.5Hz,3H),1.81-1.65(m,3H),1.21-1.05(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝648.4.
LCMS保留时间1.579&1.635min。
分离条件：色谱柱：XBridge C18 3.5μm 2.1*30mm；柱温：50℃；流动相:水(0.8mL/4L NH 3·H 2O)-乙腈；乙腈:10％-80％2min，80％0.48min；流速：1mL/min.
化合物36B:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.55(br d,J＝7.3Hz,1H),7.31-7.13(m,2H),6.84(br dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.71-6.53(m,2H),6.33-6.21(m,1H),5.82(br s,1H),5.01-4.93(m,1H),4.68-4.45(m,2H),4.16(br d,J＝13.7Hz,1H),3.85(br d,J＝14.3Hz,1H),3.80-3.64(m,4H),3.55-3.40(m,2H),3.19-2.99(m,1H),2.78-2.56(m,1H),2.05(d,J＝15.7Hz,3H),1.81-1.64(m,3H),1.22-1.05(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝648.4.
LCMS保留时间1.613&1.653min。
分离条件：色谱柱：XBridge C18 3.5μm 2.1*30mm；柱温：50℃；流动相:水(0.8mL/4L NH 3·H 2O)-乙腈；乙腈:10％-80％2min，80％0.48min；流速：1mL/min.
步骤4：化合物36A-1及36A-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000374
非对映异构体化合物36A经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5μm)；流动相:[CO 2-异丙醇(0.1％氨水)]；异丙醇％:30％)。浓缩后，得化合物36A-1及化合物36A-2。
化合物36A-1:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.41(d,J＝5.0Hz,1H),7.55(br d,J＝8.3Hz,1H),7.27-7.16(m,2H),6.84(dd,J＝10.7,16.7Hz,1H),6.71-6.56(m,2H),6.27(dd,J＝1.8,16.7Hz,1H),5.81(br d,J＝9.7Hz,1H),5.00-4.92(m,1H),4.68-4.47(m,2H),4.33-4.06(m,1H),3.91-3.64(m,5H),3.55-3.38(m,2H),3.14-2.99(m,1H),2.79-2.68(m,1H),2.04(s,3H),1.82-1.66(m,3H),1.21-1.04(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝648.2.
HPLC保留时间7.86min
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min
SFC保留时间1.604min
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％2min,40％1.2min,5％0.8min；流速：4mL/min。
化合物36A-2:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.40(d,J＝5.0Hz,1H),7.55(br d,J＝9.9Hz,1H),7.26-7.17(m,1H),7.16(s,1H),6.83(dd,J＝10.7,16.7Hz,1H),6.68-6.57(m,2H),6.27(dd,J＝1.7,16.7Hz,1H),5.81(br d,J＝11.1Hz,1H),5.00-4.91(m,1H),4.75-4.40(m,2H),4.24-4.06(m,1H),3.93-3.74(m,4H),3.52-3.39(m,2H),3.05(br d,J＝12.0Hz,1H),2.65(td,J＝6.8,13.6Hz,1H),2.10-2.01(m,3H),1.81-1.68(m,3H),1.13(dd,J＝6.8,17.0Hz,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝648.2.
HPLC保留时间7.96min
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min
SFC保留时间1.705min
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％2min,40％1.2min,5％0.8min；流速：4mL/min。
步骤5：化合物36B-1及36B-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000375
非对映异构体化合物36B经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,10μm)；流动相:[CO 2-异丙醇(0.1％氨水)]；异丙醇％:30％)。浓缩后，得化合物36B-1及化合物36B-2。
化合物36B-1:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.41(d,J＝5.0Hz,1H),7.55(br d,J＝9.3Hz,1H),7.27-7.15(m,2H),6.83(br dd,J＝10.8,16.5Hz,1H),6.68-6.55(m,2H),6.27(dd,J＝1.5,16.8Hz,1H),5.80(br d,J＝9.1Hz,1H),5.00-4.92(m,1H),4.67-4.49(m,2H),4.25-4.06(m,1H),3.90-3.65(m,5H),3.55-3.39(m,2H),3.16-2.99(m,1H),2.79-2.67(m,1H),2.03(s,3H),1.80-1.66(m,3H),1.13(dd,J＝6.7,18.3Hz,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝648.1.
HPLC保留时间8.16min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min
SFC保留时间1.603min
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％2min,40％1.2min,5％0.8min；流速：4mL/min。
化合物36B-2:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.40(d,J＝4.9Hz,1H),7.55(br d,J＝10.3Hz,1H),7.26-7.15(m,2H),6.83(dd,J＝10.7,16.7Hz,1H),6.71-6.56(m,2H),6.27(dd,J＝1.8,16.7Hz,1H),5.81(br d,J＝10.1Hz,1H),4.95(br s,1H),4.74-4.45(m,2H),4.32-4.04(m,1H),3.92-3.62(m,5H),3.56-3.40(m,2H),3.03(br s,1H),2.71-2.58(m,1H),2.07(s,3H),1.82-1.66(m,3H),1.19-1.02(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝648.1.
HPLC保留时间8.11min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min
SFC保留时间1.730min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％2min,40％1.2min,5％0.8min；流速：4mL/min。
实施例37：化合物37的制备
步骤1：化合物37-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000376
将三苯基膦(2.18g,8.32mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，向其中加入碘单质(2.11g,8.32mmol)及4-二甲氨基吡啶(271.12mg,2.22mmol)，加毕，将反应于室温(25℃)搅拌5min,向其中加入化合物37-1(0.5g,5.55mmol)，将反应于室温(25℃)搅拌12h。反应液用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭后，用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0～10％)得化合物37-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)4.63(d,J＝4.8Hz,1H),3.69-3.57(m,1H),3.32-3.23(m,2H),1.87-1.76(m,2H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H).
步骤2：化合物37-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000377
将化合物37-2(1g,5.00mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，0℃条件下，向其中依次加入咪唑(408.46mg,6.00mmol)及叔丁基二甲基氯硅烷(904.33mg,6.00mmol,735.23uL)，加毕，将反应升温至室温(25℃)搅拌12h。反应液用水(30mL)稀释后，用二氯甲烷(30mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～10％)得化合物37-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)3.91-3.81(m,1H),3.32-3.17(m,2H),1.89-1.81(m,2H),1.12(d,J＝6.3Hz,3H),0.87(s,9H),0.08(d,J＝6.3Hz,6H).
步骤3：化合物37-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000378
化合物16-3(100mg,150.66μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其中加入氢化钠(31mg,775.07μmol,60％)，加毕，将反应于室温(25℃)搅拌0.5h,向其中加入化合物37-3(140mg,445.47μmol)，将反应于室温(25℃)搅拌1h。反应液用3滴饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(30mL)稀释，依次用水(10mL)、饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～7％)得化合物37-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝850.2.
步骤4：化合物37-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000379
化合物37-4(85mg,99.99μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，向其中加入三溴化硼(260mg,1.04mmol,0.1mL)，将反应于室温(20℃)搅拌6h。反应液用甲醇(5mL)淬灭，搅拌10min。体系用二氯甲烷(30mL)稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物37-5，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝622.1.
步骤5：化合物37A及37B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000380
将化合物37-5(70mg,112.60μmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)及碳酸氢钠(3.49g,41.53mmol)的水溶液(1.62mL)，向其中滴加丙烯酸酐(28.04mg,222.37μmol)的四氢呋喃溶液(0.5mL)。滴加完毕后，将体系于室温(20℃)搅拌2h。向体系加入甲醇(1mL)及碳酸钾水溶液(2M,1mL)，将体系于室温(20℃)搅拌1.5h。向体系加入水(10mL)稀释，用1N HC调节pH至～6，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈43％-73％9min)得化合物37A及37B。
化合物37A:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.41(d,J＝5.0Hz,1H),7.56(br d,J＝8.5Hz,1H),7.28-7.14(m,2H),6.84(br dd,J＝10.7,16.6Hz,1H),6.71-6.56(m,2H),6.28(br d,J＝17.3Hz,1H),5.82(br d,J＝10.0Hz,1H),5.00-4.60(m,4H),4.27-4.04(m,1H),3.98-3.66(m,2H),3.60-3.43(m,2H),3.27-2.90(m,2H),2.83-2.59(m,1H),2.11-1.99(m,3H),1.89-1.58(m,5H),1.24-1.05(m,9H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝676.3.
LCMS保留时间2.927min。
分离条件：色谱柱：Xtimate C18 2.1*30mm,3μm；柱温：50℃；流动相:水(1.5mL/4L三氟乙酸)-乙腈(0.75mL/4L三氟乙酸)；乙腈:10％-80％6min，80％0.5min；流速：0.8mL/min.
化合物37B:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.41(d,J＝4.8Hz,1H),7.56(br d,J＝9.7Hz,1H),7.27-7.16(m,2H),6.84(br dd,J＝10.8,16.6Hz,1H),6.70-6.57(m,2H),6.28(br d,J＝16.6Hz,1H),5.82(br s,1H),4.60(br s,3H),4.30-4.06(m,1H),3.98-3.65(m,2H),3.57-3.40(m,2H),3.25-2.92(m,3H),2.78-2.59(m,1H),2.10-1.99(m,3H),1.90-1.52(m,5H),1.23-1.01(m,9H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝676.3.
LCMS保留时间3.109min。
分离条件：色谱柱：Xtimate C18 2.1*30mm,3μm；柱温：50℃；流动相:水(1.5mL/4L三氟乙酸)- 乙腈(0.75mL/4L三氟乙酸)；乙腈:10％-80％6min，80％0.5min；流速：0.8mL/min.
实施例38：化合物38的制备
步骤1：化合物38-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000381
化合物16-3(150mg,226.00μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其中加入氢化钠(50mg,1.25mmol,60％)，加毕，将反应于室温(25℃)搅拌0.5h,向其中加入溴乙酸甲酯(100mg,653.70μmol,61.73uL)，将反应于室温(25℃)搅拌1h。反应液用3滴饱和氯化铵溶液淬灭后，倒入冰水，析出沉淀，过滤，收集滤饼，干燥后得化合物38-1,不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+Na) +＝758.3.
步骤2：化合物38-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000382
化合物38-1(160mg,217.45μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，向其中加入三溴化硼(160mg,217.45μmol)，将反应于室温(20℃)搅拌6h。反应液用甲醇(5mL)淬灭，搅拌10min。体系浓缩得化合物38-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝622.1.
步骤3：化合物38A及38B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000383
将化合物38-2(200mg,284.67μmol,氢溴酸盐)溶于四氢呋喃(2mL)及碳酸氢钠(4.32g,51.42mmol)的水溶液(2mL)，向其中滴加丙烯酸酐(70mg,555.11μmol)的四氢呋喃溶液(1mL)。滴加完毕后，将体系于室温(20℃)搅拌1h。向体系加入甲醇(1mL)及碳酸钾水溶液(2M,1mL)，将体系于室温(20℃)搅拌1.5h。向体系加入水(10mL)稀释，用1N HC调节pH至～6，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈50％-80％9min)得化合物38A及38B。
化合物38A:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.40(d,J＝4.9Hz,1H),7.58(br d,J＝8.6Hz,1H),7.27-7.14(m,2H),6.89-6.75(m,1H),6.72-6.58(m,2H),6.27(br dd,J＝1.2,16.9Hz,1H),5.81(br d,J＝10.8Hz,1H),5.00(br d,J＝16.8Hz,1H),4.67-4.50(m,2H),4.27-4.04(m,2H),3.92-3.58(m,5H),3.55-3.45(m,1H),3.38(br dd,J＝4.5,12.5Hz,1H),3.28-3.09(m,2H),2.71-2.58(m,1H),2.01(br d,J＝12.6Hz,3H),1.84-1.63(m,3H),1.23-0.93(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝676.2.
化合物38B:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.40(d,J＝4.9Hz,1H),7.58(br d,J＝8.6Hz,1H),7.27-7.14(m,2H),6.89-6.75(m,1H),6.72-6.58(m,2H),6.27(br dd,J＝1.2,16.9Hz,1H),5.81(br d,J＝10.8Hz,1H),5.00(br d,J＝16.8Hz,1H),4.67-4.50(m,2H),4.27-4.04(m,2H),3.92-3.58(m,5H),3.55-3.45(m,1H),3.38(br dd,J＝4.5,12.5Hz,1H),3.28-3.09(m,2H),2.71-2.58(m,1H),2.01(br d,J＝12.6Hz,3H),1.84-1.63(m,3H),1.23-0.93(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝676.2.
步骤4：化合物38A-1及38A-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000384
非对映异构体化合物38A经SFC纯化(分离条件：色谱柱DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10μm)；流动相:[CO 2-异丙醇(0.1％氨水)]；异丙醇％:35％)。浓缩后，得化合物38A-1及化合物38A-2。
化合物38A-1:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.39(d,J＝5.1Hz,1H),7.57(br d,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.14(m,2H),6.89-6.77(m,1H),6.70-6.56(m,2H),6.26(br dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.81(br d,J＝10.4Hz,1H),5.08-4.96(m,1H),4.61(br d,J＝13.7Hz,1H),4.52(br s,1H),4.29-4.07(m,2H),3.86-3.76(m,1H),3.73-3.58(m,3H),3.50(br d,J＝17.2Hz,1H),3.37(br d,J＝12.8Hz,1H),3.27-3.12(m,2H),2.66-2.56(m,1H),2.01(s,3H),1.85-1.65(m,3H),1.12(br t,J＝7.1Hz,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝676.2.
SFC保留时间5.434min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak IC-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：40℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％5.5min,40％3min,5％1.5min；流速：2.5mL/min。
化合物38A-2:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.58(br d,J＝8.2Hz,1H),7.32-7.14(m,2H),6.91-6.76(m,1H),6.70-6.55(m,2H),6.27(br d,J＝17.0Hz,1H),5.81(dd,J＝1.9,10.7Hz,1H),5.30-5.16(m,1H),4.70-4.40(m,2H),4.20-4.02(m,2H),3.90-3.69(m,2H),3.65(s,3H),3.56-3.44(m,1H),3.38(br d,J＝13.0Hz,1H),3.23(br d,J＝13.5Hz,1H),2.73(br s,1H),2.02(s,3H),1.79-1.66(m,3H),1.18-1.02(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝676.2.
SFC保留时间5.906min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak IC-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：40℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％5.5min,40％3min,5％1.5min；流速：2.5mL/min。
步骤5：化合物38B-1及38B-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000385
非对映异构体化合物38B经SFC纯化(分离条件：色谱柱DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,5μm)；流动相:[CO 2-乙醇(0.1％氨水)]；异丙醇％:35％)。浓缩后，得化合物38B-1及化合物38B-2。
化合物38B-1:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.40(d,J＝4.9Hz,1H),7.58(br d,J＝9.5Hz,1H),7.27-7.17(m,2H),6.88-6.77(m,1H),6.67-6.58(m,2H),6.27(br d,J＝15.2Hz,1H),5.81(br d,J＝10.8Hz,1H),5.29-5.15(m,1H),4.64-4.52(m,2H),4.20-4.03(m,2H),3.90-3.78(m,1H),3.65(s,3H),3.58-3.47(m,1H),3.40(br d,J＝12.3Hz,1H),3.24(br d,J＝13.2Hz,2H),2.71(br s,1H),2.00(s,3H),1.82-1.67(m,3H),1.10(br dd,J＝3.1,6.6Hz,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝676.2.
SFC保留时间5.362min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak IG-3 100×4.6mm I.D.,3μm；柱温：40℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％5.5min,40％3min,5％1.5min；流速：2.5mL/min。
化合物38B-2:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.39(d,J＝5.1Hz,1H),7.57(br d,J＝9.5Hz,1H),7.24-7.15(m,2H),6.88-6.77(m,1H),6.70-6.57(m,2H),6.26(dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.81(br d,J＝10.8Hz,1H),5.00(br d,J＝16.5Hz,1H),4.65-4.48(m,2H),4.31-4.06(m,2H),3.86-3.67(m,2H),3.64(s,3H),3.56-3.44(m,1H),3.38(br d,J＝12.8Hz,1H),3.26-3.09(m,1H),2.61(td,J＝6.8,13.5Hz,1H),2.07-1.99(m,3H),1.79-1.67(m,3H),1.17-1.10(m,3H),1.09-1.01(m,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝676.2.
SFC保留时间5.897min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak IG-3 100×4.6mm I.D.,3μm；柱温：40℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％5.5min,40％3min,5％1.5min；流速：2.5mL/min。
实施例39：化合物39的制备
步骤1：化合物39A及39B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000386
将化合物38A及38B的混合物(50mg,74.00μmol)溶于甲醇(1mL)及水(1mL)的混合溶剂中，向其中加入氢氧化锂(20mg,476.60μmol)。加毕，将体系于室温(20℃)搅拌2h。向体系加入水 (5mL)稀释，用1N HC调节pH至～5，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈10％-80％9min)得化合物39A及39B。
化合物39A:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.39(br d,J＝4.4Hz,1H),7.56(br d,J＝8.2Hz,1H),7.21(br d,J＝4.2Hz,2H),6.82(br d,J＝8.8Hz,1H),6.72-6.51(m,1H),6.27(br d,J＝16.8Hz,1H),5.80(br d,J＝10.1Hz,1H),5.01-4.96(m,1H),4.70-4.37(m,2H),4.26-3.97(m,2H),3.93-3.66(m,2H),3.48(br s,1H),3.22(br d,J＝13.9Hz,2H),2.81-2.47(m,2H),2.02(br d,J＝9.5Hz,3H),1.87-1.49(m,3H),1.39-0.78(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.2.
化合物39B:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.39(d,J＝5.1Hz,1H),7.56(br d,J＝9.0Hz,1H),7.27-7.14(m,2H),6.81(br d,J＝10.4Hz,1H),6.69-6.52(m,2H),6.27(br d,J＝16.8Hz,1H),5.80(br d,J＝10.6Hz,1H),5.30-5.06(m,1H),4.66-4.48(m,1H),4.25-3.86(m,2H),3.84-3.56(m,2H),3.55-3.43(m,1H),3.37-3.34(m,1H),3.29-3.14(m,2H),2.76-2.59(m,1H),2.02(br d,J＝19.6Hz,3H),1.90-1.58(m,3H),1.19-1.02(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.2。
步骤2：化合物39A-1及39A-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000387
非对映异构体化合物39A经SFC纯化(分离条件：色谱柱DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,5μm)；流动相:[CO 2-甲醇(0.1％氨水)]；甲醇％:35％)。浓缩后，得化合物39A-1及化合物39A-2。
化合物39A-1:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.38(d,J＝4.9Hz,1H),7.57(br s,1H),7.25-7.15(m,2H),6.83(br s,1H),6.67-6.54(m,2H),6.26(br d,J＝17.4Hz,1H),5.80(br d,J＝11.0Hz,1H),5.01-4.93(m,1H),4.69-4.39(m,2H),4.21-3.94(m,2H),3.89-3.66(m,2H),3.49(br s,1H),3.15(br s,2H),2.62(br s,1H),2.04(s,3H),1.81-1.67(m,3H),1.15-1.09(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.2.
SFC保留时间5.408min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak IC-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：40℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)；甲醇:5％-40％5.5min,40％3min,5％1.5min；流速：2.5mL/min。
化合物39A-2:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.39(br d,J＝4.9Hz,1H),7.58(br s,1H),7.20(br d,J＝8.4Hz,2H),6.83(br s,1H),6.71-6.56(m,2H),6.27(br d,J＝16.8Hz,1H),5.81(br d,J＝10.1Hz,1H),5.14(br s,1H),4.69-4.46(m,2H),4.05(br s,2H),3.82(br s,1H),3.69(br d,J＝5.3Hz,1H),3.48(br s,1H),3.14(br s,2H),2.74(br s,1H),2.01(s,3H),1.84-1.67(m,3H),1.25-1.03(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.2.
SFC保留时间5.896min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak IC-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：40℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％ DEA)；甲醇:5％-40％5.5min,40％3min,5％1.5min；流速：2.5mL/min。
实施例40：化合物40的制备
步骤1：化合物40-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000388
化合物21-2(110mg,162.31μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其中加入碳酸钾(89.73mg,649.24μmol)、化合物36-1(116.49mg,486.93μmol)及碘化钾(26.94mg,162.31μmol)，加毕，将体系升温至100℃搅拌16h。将反应降至室温(25℃)后，向其中加入水(10mL)及乙酸乙酯(10mL x 2)分液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物40-1，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝836.3.
步骤2：化合物40-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000389
化合物40-1(170mg,203.34μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，向其中加入三溴化硼(260mg,1.04mmol,0.1mL)，将反应于室温(20℃)搅拌2h。反应液用甲醇(2mL)淬灭，搅拌10min。向体系加入二氯甲烷(30mL)后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(30mL)，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得粗品40-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝608.1.
步骤3：化合物40A及40B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000390
将化合物40-2(120.00mg,197.49μmol)溶于四氢呋喃(2mL)及碳酸氢钠(4.32g,51.42mmol)的水溶液(2mL)，向其中滴加丙烯酸酐(24.91mg,197.49μmol)。滴加完毕后，将体系于室温(25℃)搅拌0.5h。向体系加入甲醇(2mL)及饱和碳酸钾水溶液(2mL)，将体系于室温(20℃)搅拌1h。向体系加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈32％-62％9min)得化合物40A及40B。
化合物40A:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.44(d,J＝5.1Hz,1H),7.69(br d,J＝9.0Hz,1H),7.34-7.04(m,3H),6.66(td,J＝9.4,18.7Hz,2H),6.23(br d,J＝16.1Hz,1H),5.81(br d,J＝10.4Hz,1H),4.97-4.94(m,1H),4.68-4.33(m,3H),3.91(br d,J＝11.0Hz,1H),3.64(br d,J＝5.5Hz,2H),3.48(br s,1H),3.23-2.95(m,2H),2.55(s,1H),2.21-1.97(m,3H),1.76-1.65(m,3H),1.10(br dd,J＝6.6,17.2Hz,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.3.
SFC保留时间5.835min。
分离条件：色谱柱：Cellulose 2 150×4.6mm I.D.,5μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)-甲醇％:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min.
化合物40B:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.44(d,J＝5.1Hz,1H),7.68(br d,J＝9.3Hz,1H),7.33-7.03(m,3H),6.75-6.53(m,2H),6.32-6.14(m,1H),5.87-5.71(m,1H),5.00-4.91(m,1H),4.80-4.30(m,2H),4.00-3.51(m,4H),3.26-2.89(m,3H),2.61-2.44(m,1H),2.26-1.90(m,3H),1.79-1.56(m,3H),1.26-0.85(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.3.
SFC保留时间6.379min。
分离条件：色谱柱：Cellulose 2 150×4.6mm I.D.,5μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)-甲醇％:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min.
步骤4：化合物40A-1及40A-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000391
非对映异构体化合物40A经SFC纯化(分离条件：色谱柱：Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm,10μm)；流动相:[CO 2-甲醇(0.1％氨水)]；甲醇％:40％)。浓缩后，得化合物40A-1及化合物40A-2。
化合物40A-1:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.69(br d,J＝9.2Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),7.13(dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.73-6.59(m,2H),6.31-6.18(m,1H),5.84-5.74(m,1H),4.97-4.94(m,1H),4.79-4.59(m,2H),4.53-4.27(m,2H),4.01-3.86(m,2H),3.73-3.55(m,2H),3.21-3.12(m,1H),3.00(quin,J＝6.7Hz,1H),1.98(s,3H),1.75-1.65(m,3H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.2.
HPLC保留时间7.66min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min
SFC保留时间4.617min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak IG-3 100×4.6mm I.D.,3μm；柱温：40℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)-乙醇％:5％-40％5.5min，40％3min，5％1.5min；流速：2.5mL/min.
化合物40A-2:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.76-7.63(m,1H),7.28-7.19(m,2H),7.12(dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.70-6.59(m,2H),6.28-6.18(m,1H),5.84-5.73(m,1H),4.94(br s,1H),4.78-4.71(m,1H),4.55(br s,1H),4.47-4.39(m,2H),4.01-3.86(m,2H),3.69-3.59(m,2H),3.23-3.06 (m,1H),2.55(td,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.18(s,3H),1.75-1.65(m,3H),1.12(d,J＝6.7Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.2.
HPLC保留时间7.68min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min
SFC保留时间4.826min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak IG-3 100×4.6mm I.D.,3μm；柱温：40℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)-乙醇％:5％-40％5.5min，40％3min，5％1.5min；流速：2.5mL/min.
步骤5：化合物40B-1及40B-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000392
非对映异构体化合物40B经SFC纯化(分离条件：色谱柱：Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm,10μm)；流动相:[CO 2-甲醇(0.1％氨水)]；甲醇％:40％)。浓缩后，得化合物40B-1及化合物40B-2。
化合物40B-1:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.68(br d,J＝9.2Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),7.12(dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.72-6.57(m,2H),6.30-6.17(m,1H),5.85-5.74(m,1H),4.92(br s,1H),4.74(br d,J＝13.1Hz,1H),4.58(br s,1H),4.43(t,J＝5.5Hz,2H),4.04-3.85(m,2H),3.71-3.58(m,2H),3.23-3.06(m,1H),2.59-2.49(m,1H),2.19(s,3H),1.76-1.66(m,3H),1.12(d,J＝6.7Hz,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.2.
HPLC保留时间8.02min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min
SFC保留时间5.835min。
分离条件：色谱柱：Cellulose 2 150×4.6mm I.D.,5μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)-甲醇％:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min.
化合物40B-2:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.45(d,J＝5.0Hz,1H),7.68(br d,J＝9.2Hz,1H),7.30-7.18(m,2H),7.11(dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.71-6.58(m,2H),6.29-6.17(m,1H),5.84-5.73(m,1H),4.92(br s,1H),4.74(br d,J＝12.8Hz,1H),4.52-4.32(m,2H),4.00-3.85(m,2H),3.77-3.42(m,3H),3.20-3.11(m,1H),3.00(td,J＝6.6,13.6Hz,1H),1.98(s,3H),1.75-1.64(m,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H),1.16(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.1.
HPLC保留时间8.08min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min
SFC保留时间6.379min。
分离条件：色谱柱：Cellulose 2 150×4.6mm I.D.,5μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)- 甲醇％:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min.
实施例41：化合物41的制备
步骤1：化合物41-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000393
化合物21-2(90mg,132.80μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其中加入碳酸钾(73.42mg,531.20μmol)、化合物41-1(100.90mg,398.40μmol)及碘化钾(22.04mg,132.80μmol)，加毕，将体系升温至100℃搅拌16h。将反应降至室温(25℃)后，向其中加入水(10mL)及乙酸乙酯(10mL x 2)分液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物41-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝850.3.
步骤2：化合物41-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000394
化合物41-2(120mg,141.17μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，向其中加入三溴化硼(176.83mg,705.84μmol,68.01uL)，将反应于室温(25℃)搅拌2h。反应液用甲醇(2mL)淬灭，搅拌10min。向体系加入二氯甲烷(20mL)后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(10mL)，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得粗品41-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝622.4.
步骤3：化合物41A及41B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000395
将化合物41-3(90mg,131.47μmol)溶于四氢呋喃(5mL)及碳酸氢钠的水溶液(3.61g,42.98mmol,1.67mL)，向其中滴加丙烯酸酐(16.58mg,131.47μmol)。滴加完毕后，将体系于室温(25℃)搅拌0.5h。向体系加入甲醇(2mL)及饱和碳酸钾水溶液(2mL)，将体系于室温(20℃)搅拌1h。向体系加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈46％-76％9min)得化合物41A及41B。
化合物41A:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)8.45(d,J＝5.1Hz,1H),7.68(br d,J＝9.7Hz,1H),7.32-7.04(m,3H),6.73-6.59(m,2H),6.29-6.20(m,1H),5.88-5.77(m,1H),4.99-4.95(m,1H),4.75(br d,J＝12.4Hz,1H),4.62(s,2H),4.32(br dd,J＝7.3,13.8Hz,1H),4.26-4.15(m,1H),3.93-3.89(m,1H),3.57-3.49(m,2H),3.40-3.36(m,1H),2.61-2.48(m,1H),2.20(s,3H),1.82(br s,2H),1.75-1.65(m,3H),1.10(dd,J＝6.8,12.8Hz,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝676.3.
HPLC保留时间3.033min。
分离条件：色谱柱：Ultimate C18 3*50mm 3μm；柱温：50℃；流动相:水(1.5mL/4L三氟乙酸溶液)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：1.2mL/min.
化合物41B:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.45(br d,J＝4.6Hz,1H),7.68(br d,J＝8.7Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),7.12(br dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.73-6.59(m,2H),6.32-6.19(m,1H),5.88-5.75(m,1H),4.99-4.93(m,1H),4.80-4.45(m,2H),4.41-4.04(m,2H),4.02-3.86(m,2H),3.57-3.34(m,3H),3.05-2.87(m,2H),2.60-2.48(m,1H),2.20(br s,3H),1.76-1.63(m,3H),1.31-1.06(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝676.2.
HPLC保留时间3.277min。
分离条件：色谱柱：Ultimate C18 3*50mm 3μm；柱温：50℃；流动相:水(1.5mL/4L三氟乙酸溶液)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：1.2mL/min.
实施例42：化合物42的制备
步骤1：化合物42-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000396
将化合物23-3(80mg,112.96μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，向其中加入三氟乙酸(211.11mg,1.85mmol,137.08uL)，加毕，将体系于室温(25℃)搅拌3h。体系浓缩得化合物42-1，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝608.1.
步骤2：化合物42的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000397
将化合物42-1(80mg,110.79μmol,三氟乙酸盐)溶于四氢呋喃(5mL)及碳酸氢钠的水溶液(4.32g,51.42mmol,2.00mL)，向其中滴加丙烯酸酐(13.97mg,110.79μmol)。滴加完毕后，将体系在室温(25℃)反应0.5h。将体系用甲醇淬灭(2mL)后，向体系加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色 谱柱Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈55％-85％9min)后经SFC纯化(分离条件：色谱柱Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm,10μm)，流动相:CO 2-甲醇(0.1％氨水)；甲醇45％)得化合物42A及42B。
化合物42A:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.43(d,J＝5.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.49-7.37(m,1H),7.24(dd,J＝2.7,4.8Hz,1H),7.12(dd,J＝10.7,17.0Hz,1H),6.89(dd,J＝4.1,8.5Hz,1H),6.79(t,J＝8.6Hz,1H),6.31-6.18(m,1H),5.87-5.75(m,1H),4.93(br s,1H),4.78-4.46(m,2H),4.01-3.84(m,2H),3.72(d,J＝16.2Hz,3H),3.43(s,3H),3.04-2.88(m,2H),1.98(d,J＝3.5Hz,3H),1.76-1.62(m,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.13(dd,J＝6.8,10.0Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.2.
HPLC保留时间8.63min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min.
化合物42B:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.44(d,J＝4.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.47-7.39(m,1H),7.27(d,J＝4.9Hz,1H),7.12(dd,J＝10.7,17.0Hz,1H),6.89(t,J＝8.4Hz,1H),6.79(dt,J＝3.2,8.6Hz,1H),6.32-6.17(m,1H),5.88-5.75(m,1H),4.93(br s,1H),4.80-4.51(m,2H),4.03-3.87(m,2H),3.77-3.66(m,3H),3.45(s,3H),3.03-2.87(m,1H),2.62-2.51(m,1H),2.25-2.16(m,3H),1.75-1.63(m,3H),1.12(t,J＝6.3Hz,3H),1.04(dd,J＝6.8,12.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.2.
HPLC保留时间8.57min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min。
实施例43：化合物43的制备
步骤1：化合物43-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000398
化合物21-2(200mg,295.11μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其中加入碳酸钾(163.14mg,1.18mmol)、化合物43-1(239.15mg,885.33μmol)及碘化钾(48.99mg,295.11μmol)，加毕，将体系升温至100℃搅拌16h。将反应降至室温(25℃)后，向其中加入水(10mL)及乙酸乙酯(10mL x 2)分液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0～5％)得化合物43-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝867.4.
步骤2：化合物43-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000399
化合物43-2(140mg,161.49μmol)溶于甲醇(2mL)中，向其中加入钯/碳(40mg,10％)，氢气氛围下，将反应于室温(20℃)搅拌12h。体系过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0～5％)得化合物43-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝733.1.
步骤3：化合物43-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000400
将化合物43-3(60mg,81.88μmol)及醋酸钠(70mg,853.31μmol)溶于甲醇(2mL)中，向其中加入甲醛(654.00mg,8.06mmol,0.6mL,37％纯度)后，再向其中加入氰基硼氢化钠(60mg,954.78μmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。加毕，将反应于室温(25℃)搅拌16h。向体系加入水(10mL)及乙酸乙酯(20mL)分液萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0～7％)得化合物43-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝747.3.
步骤4：化合物43-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000401
将化合物43-4(60mg,80.34μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，向其中加入三氟乙酸(187.61mg,1.65mmol,121.82uL)，加毕，将体系于室温(25℃)搅拌3h。体系浓缩后，向其中加入乙酸乙酯(20mL)，用水(20mL x 2)萃取后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物43-5，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝647.1.
步骤5：化合物43的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000402
将化合物43-5(30mg,46.39μmol)溶于二氯甲烷(1mL),向其中加入三乙胺(46.94mg,463.89μmol,64.57uL)。加毕，将体系降温至-40℃，向其中滴加丙烯酰氯(8.40mg,92.78μmol,7.57uL)的二氯甲烷(1mL)溶液。加毕，将体系于-40℃搅拌0.5h。向体系加入水(10mL)稀释后，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈49％-79％9min)得化合物43。
化合物43:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.45(d,J＝5.4Hz,1H),7.67(br s,1H),7.52-7.40(m,1H),7.32-7.21(m,1H),7.08(dd,J＝11.1,17.5Hz,1H),6.91(br s,1H),6.84-6.78(m,1H),6.24(br d,J＝15.7Hz,1H),5.81(br d,J＝10.8Hz,1H),5.03-4.94(m,1H),4.73(br d,J＝13.9Hz,1H),4.57(br s,1H),4.08(br s,1H),3.89(br d,J＝12.7Hz,2H),3.79-3.66(m,5H),3.48(br s,1H),3.21-3.03(m,2H),2.47(s,1H),2.35(br s,3H),2.24-1.91(m,3H),1.74-1.66(m,3H),1.20-0.96(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝701.3.
HPLC保留时间4.305min。
分离条件：色谱柱：Xbridge Shield RP-18,5μm,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:水(0.2mL/1L氨水)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min
实施例44：化合物44的制备
步骤1：化合物44-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000403
化合物38-1(70mg,95.14μmol)溶于氨甲醇溶液(7M,7.00mL)中，密闭条件下，将体系升温至100℃搅拌6h。将体系冷却至室温后，浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0～5％)得化合物44-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝721.3.
步骤2：化合物44-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000404
化合物44-1(20mg,32.22μmol)溶于三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M,1mL)，将反应于室温(25℃)搅拌2h。0℃条件下，将反应液用甲醇(1mL)淬灭，体系浓缩得化合物44-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝607.4.
步骤3：化合物44A及44B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000405
将化合物44-2(22mg,32.00μmol,HBr盐)溶于四氢呋喃(1mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(3.17g,37.71mmol,1.47mL)，向其中滴加丙烯酸酐(4.44mg,35.20μmol)。滴加完毕后，将体系于室温(25℃)搅拌2h。向体系加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，合并有机相，用水洗涤(10mL x 3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈33％-63％9min)得化合物44A及44B。
化合物44A:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.42(br d,J＝5.1Hz,1H),7.58(br s,1H),7.29-7.17(m,2H),6.86-6.78(m,1H),6.69-6.57(m,2H),6.27(br d,J＝16.8Hz,1H),5.81(br d,J＝10.6Hz,1H),4.96-4.93(m,1H),4.66-4.49(m,2H),4.19-4.10(m,1H),3.98(br d,J＝17.6Hz,1H),3.72(br s,1H),3.48(br s,1H),3.44-3.34(m,2H),3.18(br s,2H),2.87-2.77(m,1H),2.68(br s,1H),2.05(br d,J＝11.5Hz,3H),1.80-1.66(m,3H),1.21-0.98(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝661.3.
HPLC保留时间6.71&6.79min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min.
化合物44B:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.41(br d,J＝5.1Hz,1H),7.56(br s,1H),7.30-7.16(m,2H),6.82(br dd,J＝10.3,16.9Hz,1H),6.71-6.56(m,2H),6.26(br d,J＝18.5Hz,1H),5.80(br d,J＝10.4Hz,1H),4.96-4.92(m,1H),4.64-4.47(m,2H),4.14(br d,J＝17.2Hz,2H),3.96(br s,1H),3.71(br s,2H),3.48-3.37(m,2H),3.26-3.07(m,2H),2.89-2.77(m,1H),2.66(br s,1H),2.15-1.95(m,3H),1.84-1.65(m,3H),1.32-0.99(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝661.3.
HPLC保留时间6.90&6.97min。
分离条件：色谱柱：WELCH Ultimate LP-C18 150*4.6mm,5μm；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％10min，80％5min；流速：1.5mL/min.
实施例45：化合物45的制备
步骤1：化合物45-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000406
将化合物4-9(3.5g,9.47mmol)，对甲氧基氯苄(2.96g,18.93mmol,2.58mL)及碳酸钾(3.92g,28.40mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，加毕，将体系升温至70℃搅拌6h。向体系加入乙酸乙酯(50mL)稀释后，用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物45-1。
MS(ESI)m/z(M+Na) +＝512.2.
步骤2：化合物45-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000407
室温(20℃)条件下，将化合物45-1(4.4g,8.98mmol)溶于甲苯(80mL),向其中加入叔丁醇钾(1M,17.96mL)。加毕，氮气氛围下，将体系室温(20℃)反应4h。向体系加入1M盐酸淬灭反应，体系浓缩后冻干得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～100％)得化合物45-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)12.04(br s,1H),7.88(d,J＝1.2Hz,1H),7.55-7.45(m,1H),7.03-6.79(m,6H),6.07(s,1H),5.38(br s,2H),3.71-3.59(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+Na) +＝480.1.
步骤3：化合物45-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000408
将化合物45-2(3.6g,7.86mmol)溶于冰醋酸(30mL)，室温(20℃)条件下，向体系滴加硝酸(4.20g,66.65mmol,3mL)。滴加完毕后，将体系升温至40℃搅拌1h。将体系降至室温后，倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。水相用碳酸氢钠调节pH～9后,用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物45-3，不经进一步纯化直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)11.98(br s,1H),7.99(d,J＝1.5Hz,1H),7.52-7.43(m,1H),7.05-6.89(m,4H),6.83(d,J＝8.5Hz,2H),5.69-5.06(m,2H),3.72-3.63(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+Na) +＝524.9.
步骤4：化合物45-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000409
将化合物45-3(2.94g,5.85mmol)及N,N-二异丙基乙胺(3.78g,29.23mmol,5.09mL)溶于乙腈(30mL)，室温条件下，向其中加入三氯氧磷(3.59g,23.39mmol,2.17mL)。加毕，将体系升温至80℃搅拌1h。将体系冷却至室温，浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物45-4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.18(d,J＝1.4Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,2H),7.07-6.95(m,2H),6.90-6.84(m,2H),5.61-5.40(m,2H),3.72-3.66(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+Na) +＝542.9.
步骤5：化合物45-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000410
将化合物45-4(1.6g,3.07mmol)，化合物1-11(1.06g,4.60mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.19g,9.21mmol,1.60mL)溶于乙腈(30mL)中，氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌3h。体系浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物45-5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)7.87(br s,1H),7.58-7.49(m,1H),7.09-6.94(m,4H),6.91-6.83(m,2H),5.58-5.31(m,2H),4.88-4.76(m,1H),4.29(br s,1H),4.09-3.96(m,1H),3.75-3.68(m,6H),3.64(s,2H),3.61-3.50(m,2H),3.41(br s,1H),2.99(br s,1H),1.46-1.42(m,9H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝715.2.
步骤6：化合物45-6的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000411
将化合物45-5(1.56g,2.18mmol)及
Figure PCTCN2020116510-appb-000412
分子筛(0.6g)溶于N-甲基吡咯烷酮(15mL)中，室温条件下，向其中加入LiHMDS的四氢呋喃溶液(1M,4.36mL)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至130℃搅拌12h。将体系冷却到室温后过滤，滤液用乙酸乙酯(40mL)稀释后，用饱和食盐水(30mL x 2)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～60％)得化合物45-6。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝668.1.
步骤7：化合物45-7的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000413
将化合物45-6(0.56g,838.17μmol)溶于三氟乙酸(7.70g,67.53mmol,5mL)及苯甲醚(2mL)的混合溶剂中，室温(20℃)条件下，向其中加入三氟甲磺酸(1.70g,11.33mmol,1mL)。加毕，氮气氛围 下，体系升温至室温(20℃)搅拌12h。将体系浓缩，残余物倒入冰水及碳酸氢钠饱和溶液的混合物中(调节pH～7)，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0～30％)得化合物45-7。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝448.0.
步骤8：化合物45-8的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000414
将化合物45-7(0.35g,781.49μmol)及三乙胺(158.16mg,1.56mmol,217.55uL)溶于二氯甲烷(5mL)，0℃条件下，向其中加入二碳酸二叔丁酯(341.12mg,1.56mmol,359.07uL)。加毕，体系升温至室温(20℃)搅拌12h。将体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～70％)得化合物45-8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)12.00(s,1H),7.58-7.47(m,2H),7.08-6.95(m,2H),4.37-4.18(m,3H),3.95(br d,J＝14.9Hz,1H),3.77(d,J＝4.8Hz,3H),3.61(br s,2H),3.21(br s,1H),2.93(br d,J＝12.8Hz,1H),1.48(br d,J＝6.7Hz,3H),1.46-1.43(m,1H),1.44(s,8H).
MS(ESI)m/z(M+Na) +＝570.0.
步骤9：化合物45-10的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000415
将化合物45-9(6g,52.10mmol,6.19mL)溶于氯仿(60mL)，0℃条件下，向其中滴加二氯亚砜(32.80g,275.70mmol,20.00mL)。加毕，氮气氛围下，体系升温至65℃搅拌12h。将体系浓缩得化合物45-10，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤8：化合物45-11的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000416
将化合物45-8(120mg,218.99μmol)，化合物45-10(74.49mg,437.97μmol,HCl)及碳酸钾(60.53mg,437.97μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。加毕，将体系升温至70℃搅拌8h。将体系浓缩，残余物加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(25mL x 2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0～20％)后再经高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱:Xtimate C18 100*30mm*3μm；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:34％-54％8min)，得化合物45-11。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝645.4.
步骤9：化合物45-12的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000417
化合物45-11(30mg,46.50μmol)溶于二氯甲烷(1mL)，向其中加入三溴化硼(130mg,518.92μmol,0.05mL)的二氯甲烷溶液(0.3mL)。加毕，氮气氛围下，将反应于室温(25℃)搅拌4h。将反应液用甲醇(5mL)淬灭，体系浓缩得化合物45-12，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝531.3.
步骤10：化合物45A及45B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000418
将化合物45-12(30mg,56.50μmol,HBr盐)溶于四氢呋喃(2mL)及饱和NaHCO 3水溶液(2.16g,25.71mmol,1mL)，室温(20℃)条件下，向其中加入丙烯酸酐(10mg,79.30μmol)的四氢呋喃(0.3mL)溶液。加毕，体系于室温(20℃)搅拌2h。向体系中加入甲醇(1mL)及碳酸钾的水溶液(2M,1mL)，继续室温(20℃)搅拌1.5h。体系加水稀释(10mL)后，用1N盐酸调节pH～6，用乙酸乙酯萃取(20mL x 2),有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵溶液)-乙腈]；乙腈％:40％-70％9min)，得化合物45A及45B。
化合物45A
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.82(br s,1H),7.39-7.25(m,1H),6.86-6.65(m,3H),6.26(br d,J＝16.5Hz,1H),5.80(br d,J＝9.0Hz,1H),4.83-4.77(m,1H),4.61(br s,2H),4.54-4.07(m,3H),3.72(br s,1H),3.47(br d,J＝12.3Hz,1H),3.38-3.35(m,1H),3.16(br s,1H),3.03(br s,1H),2.92(br s,1H),2.46(s,4H),1.84-1.58(m,7H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝585.3.
HPLC保留时间3.744min。
分离条件：色谱柱：Xbridge Shield RP-18,5μm,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:水(0.2mL/1L氨水溶液)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min。
化合物45B
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.82(br s,1H),7.37-7.24(m,1H),6.94-6.59(m,3H),6.26(br dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.81(br s,1H),4.82-4.57(m,3H),4.56-4.34(m,2H),4.23-4.06(m,1H),3.70(br d,J＝16.1Hz,1H),3.48(br d,J＝11.5Hz,1H),3.44-3.35(m,1H),3.17(br s,1H),3.02(br s,1H),2.91(br s,1H),2.64-2.20(m,4H),2.09-1.37(m,7H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝585.3.
HPLC保留时间3.836min。
分离条件：色谱柱：Xbridge Shield RP-18,5μm,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:水(0.2mL/1L氨水溶液)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min。
实施例46：化合物46的制备
步骤1：化合物46-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000419
将化合物28-4(100mg,166.09μmol),邻甲氧基苯硼酸(68.15mg,249.14μmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(13.89mg,16.61μmol)、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(7.75mg,16.61μmol)及碳酸钾(68.86mg,498.27μmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合溶液中。氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌反应5h。体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～30％)得化合物46-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝694.7.
步骤2：化合物46-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000420
化合物46-1(0.1g,148.42μmol)溶于三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M,3mL)，将反应于室温(20℃)搅拌16h。反应液用甲醇(1mL)淬灭，搅拌10min。体系浓缩得化合物46-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝560.1.
步骤3：化合物46A及46B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000421
将化合物46-2(95mg,145.14μmol)溶于乙酸乙酯(2mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(4.10g,48.79mmol,1.90mL)，向其中滴加丙烯酸酐的四氢呋喃溶液(1M,145.14uL)。滴加完毕后，将体系于室温(20℃)搅拌1h。将体系用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)后，合并有机相，用水(10mL x 3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈36％-66％9min)后再经SFC纯化(分离条件：色谱柱Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm,10μm)，流动相:CO 2-甲醇(0.1％氨水)；甲醇40％-40％)得化合物46A及46B。
化合物46A:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.49-8.38(m,1H),7.65(br d,J＝8.4Hz,1H),7.31-7.16(m,2H),7.09(br s,2H),6.90-6.76(m,2H),6.23(br d,J＝17.0Hz,1H),5.81(br dd,J＝1.9,10.7Hz,1H),4.82-4.68(m,2H),4.48(br s,1H),3.92(br d,J＝3.3Hz,2H),3.44(s,4H),2.89(br dd,J＝3.0,12.5Hz,1H),2.54(br d,J＝6.6Hz,1H),2.20(d,J＝6.2Hz,3H),1.67(br d,J＝6.6Hz,3H),1.29-0.92(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝614.3.
SFC保留时间5.221min
分离条件：色谱柱：Cellulose 2 100mm x 4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)；甲醇:5％-40％4min,40％2.5min,5％1.5min；流速：2.8mL/min。
化合物46B:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.43(br d,J＝5.1Hz,1H),7.66(br d,J＝6.6Hz,1H),7.24(br d,J＝5.5Hz,2H),7.17-6.97(m,2H),6.92-6.74(m,2H),6.23(br d,J＝18.7Hz,1H),5.81(br d,J＝12.6Hz,1H),4.80-4.55(m,3H),3.89(s,2H),3.43(s,4H),3.05-2.86(m,2H),1.98(s,3H),1.67(br d,J＝6.8Hz,3H),1.43-0.99(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝614.3.
SFC保留时间5.904min
分离条件：色谱柱：Cellulose 2 100mm x 4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-甲醇(0.05％DEA)；甲醇:5％-40％4min,40％2.5min,5％1.5min；流速：2.8mL/min。
实施例47：化合物47的制备
步骤1：化合物47-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000422
将化合物32-2(120mg,171.98μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，向其中加入碘单质(66mg,260.04μmol)及氢氧化钾(15mg,267.35μmol)。加毕，将体系于室温(20℃)搅拌1h。向体系加入水(30mL)及饱和硫代硫酸钠水溶液(1mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物47-1，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝824.1.
步骤2：化合物47-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000423
将化合物47-1(120mg,145.69μmol),环丙基硼酸(40mg,465.67μmol)溶于甲苯(5mL)及水(0.5mL)的混合溶剂，向其中加入四三苯基膦钯(20mg,17.31μmol)及磷酸钾(93mg,438.13μmol)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌16h。体系浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0～7％)得化合物47-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝738.1.
步骤3：化合物47-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000424
化合物47-2(120mg,162.64μmol)溶于二氯甲烷(5mL)，向其中加入三氟乙酸(770.00mg,6.75mmol,0.5mL)。加毕，将反应于室温(20℃)搅拌1h。体系浓缩得化合物47-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝638.3.
步骤4：化合物47A、47B、47C及47D的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000425
将化合物47-3(120mg,159.63μmol,三氟乙酸盐)溶于四氢呋喃(2mL)及碳酸氢钠的水溶液(4.32g,51.42mmol,2.00mL)，向其中滴加丙烯酸酐(25.00mg,198.24μmol)的四氢呋喃溶液(0.5mL)。滴加完毕后，将体系在室温(20℃)反应2h。将体系用水稀释(10mL)后，用1N HCl调节pH～7，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈33％-63％9min)后再经SFC纯化(分离条件：色谱柱DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10μm)，流动相:CO 2-乙醇(0.1％氨水)；乙醇55％-55％)得化合物47A、47B、47C及47D。
化合物47A:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.75(br d,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.25(m,2H),7.13(dd,J＝11.0,17.0Hz,1H),6.25(br d,J＝16.8Hz,1H),5.87-5.73(m,1H),4.98-4.93(m,1H),4.76(br d,J＝12.8Hz,1H),4.65-4.44(m,1H),4.05-3.88(m,2H),3.46(s,3H),2.94(br d,J＝12.8Hz,1H),2.76-2.62(m,1H),2.18(s,3H),2.10(s,3H),1.74-1.66(m,3H),1.14(br d,J＝6.6Hz,3H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H),0.89(br d,J＝7.3Hz,2H),0.69-0.56(m,2H),0.50-0.41(m,1H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝692.3.
SFC保留时间5.462min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:40％-40％；流速：2.8mL/min。
化合物47B:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.41(br d,J＝5.1Hz,1H),7.76(br d,J＝8.6Hz,1H),7.44(br d,J＝8.2Hz,1H),7.31(br d,J＝8.6Hz,1H),7.22(br d,J＝4.9Hz,1H),7.13(br dd,J＝10.7,17.1Hz,1H),6.29-6.20(m,1H),5.86-5.77(m,1H),5.00-4.94(m,1H),4.76(br d,J＝12.6Hz,1H),4.63-4.47(m,1H),4.02-3.87(m,2H),3.45(s,3H),3.05-2.91(m,2H),2.21-2.06(m,3H),2.00(s,3H),1.78-1.64(m,3H),1.19(br dd,J＝6.7,14.0Hz,6H),0.90(br s,1H),0.69(br d,J＝2.6Hz,2H),0.52(br d,J＝8.6Hz,1H),0.42(br s,1H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝692.3.
SFC保留时间4.669min.
分离条件：色谱柱：Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:40％-40％；流速：2.8mL/min。
化合物47C:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.42(br d,J＝4.9Hz,1H),7.76(br d,J＝8.4Hz,1H),7.44(br d,J＝8.8Hz,1H),7.31(br d,J＝8.6Hz,1H),7.25(br d,J＝4.9Hz,1H),7.13(br dd,J＝10.9,17.1Hz,1H),6.31-6.19(m,1H),5.82(br d,J＝12.6Hz,1H),5.00-4.94(m,1H),4.76(br d,J＝14.6Hz,1H),4.63-4.49(m,1H),4.04-3.87(m,2H),3.45(s,3H),3.09-2.93(m,2H),2.19-2.03(m,3H),1.98(s,3H),1.77-1.60(m,3H),1.29-1.04(m,6H),0.90(br s,1H),0.66(br s,2H),0.54-0.35(m,2H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝692.3.
SFC保留时间7.774min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:40％-40％；流速：2.8mL/min。
化合物47D:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.41(d,J＝4.9Hz,1H),7.76(br d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝4.9Hz,1H),7.13(dd,J＝10.9,17.1Hz,1H),6.34-6.18(m,1H),5.88-5.76(m,1H),5.01-4.95(m,1H),4.76(br d,J＝12.6Hz,1H),4.68-4.41(m,1H),4.08-3.84(m,2H),3.46(s,3H),3.07-2.90(m,1H),2.70-2.52(m,1H),2.20(s,3H),2.12(s,3H),1.81-1.64(m,3H),1.17-0.99(m,6H),0.89(br d,J＝7.3Hz,1H),0.66(br s,2H),0.44(br dd,J＝3.1,7.9Hz,2H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝692.3.
SFC保留时间6.286min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:40％-40％；流速：2.8mL/min。
实施例48：化合物48的制备
步骤1：化合物48-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000426
将化合物24-1(550mg,734.48μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，向其中加入三氟乙酸(1.72g,15.04mmol,1.11mL)，将反应于室温(20℃)搅拌3h。反应液浓缩得化合物48-1，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝649.3.
步骤2：化合物48A及48B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000427
将化合物48-1(200mg,308.30μmol)溶于四氢呋喃(2mL)及饱和NaHCO 3水溶液(4.43g,52.73mmol,2.05mL)，室温(25℃)条件下，向其中加入丙烯酸酐(77.76mg,616.60μmol)。加毕，体系于室温(25℃)搅拌0.5h。向体系加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(10mL x 2),有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱:Phenomenex Gemini-NX80*30mm*3μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵水溶液)-乙腈]；乙腈％:52％-82％9min)后再经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％氨水 异丙醇]；异丙醇％:40％-40％)得化合物48A及48B。
化合物48A：
MS(ESI)m/z(M+H) +＝703.1.
SFC保留时间4.816&5.020min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak IG-3 100mm x 4.6mm I.D.,3μm；柱温：40℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％5.5min，5％1.5min；流速：2.5mL/min。
化合物48B：
MS(ESI)m/z(M+H) +＝703.1.
SFC保留时间3.769&4.831min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak IC-3 100mm x 4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:40％-40％；流速：2.8mL/min。
步骤3：化合物48A-1及48A-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000428
非对映异构体化合物48A经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10μm)；流动相:[CO 2-乙醇(0.1％氨水)]；乙醇％:35％)。浓缩后，得化合物48A-1及化合物48A-2。
化合物48A-1:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.45(d,J＝4.8Hz,1H),7.69(br d,J＝7.8Hz,1H),7.48-7.39(m,1H),7.28(d,J＝5.0Hz,1H),7.13(dd,J＝10.8,17.1Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.85-6.75(m,1H),6.31-6.18(m,1H),5.86-5.75(m,1H),4.94(br s,1H),4.75(br d,J＝13.3Hz,1H),4.61(br s,1H),4.40-4.26(m,2H),4.03-3.86(m,2H),3.68(s,3H),3.24-3.10(m,1H),2.66-2.50(m,2H),2.49-2.38(m,1H),2.24-2.15(m,9H),1.76-1.64(m,3H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝703.3.
HPLC保留时间4.552min。
分离条件：色谱柱：Xbridge Shield RP-18,5μm,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:水(0.2mL/1L NH 3H 2O)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min。
SFC保留时间4.846min
分离条件：色谱柱：ChiralPak IG-3 100×4.6mm I.D.,3μm；柱温：40℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％5.5min,5％1.5min；流速：2.5mL/min。
化合物48A-2:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.45(d,J＝5.0Hz,1H),7.69(br d,J＝8.8Hz,1H),7.49-7.38(m,1H),7.28(d,J＝5.0Hz,1H),7.13(dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.85-6.74(m,1H),6.30-6.18(m,1H),5.90-5.73(m,1H),4.94(br s,1H),4.75(br d,J＝13.3Hz,1H),4.68-4.47(m,1H),4.40-4.25(m,2H),4.02-3.86(m,2H),3.77(s,3H),3.26-3.10(m,1H),2.65-2.49(m,2H),2.48-2.39(m,1H),2.28-2.10(m,9H),1.76-1.61(m,3H),1.12(d,J＝6.5Hz,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝703.3.
HPLC保留时间4.551min。
分离条件：色谱柱：Xbridge Shield RP-18,5μm,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:水(0.2mL/1L NH 3H 2O)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min。
SFC保留时间5.054min
分离条件：色谱柱：ChiralPak IG-3 100×4.6mm I.D.,3μm；柱温：40℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％5.5min,5％1.5min；流速：2.5mL/min。
步骤4：化合物48B-1及48B-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000429
非对映异构体化合物48B经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[CO 2-乙醇(0.1％氨水)]；乙醇％:45％)。浓缩后，得化合物48B-1及化合物48B-2。
化合物48B-1:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.45(d,J＝5.0Hz,1H),7.70(br d,J＝9.3Hz,1H),7.49-7.38(m,1H),7.25(d,J＝5.0Hz,1H),7.13(dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.86-6.76(m,1H),6.31-6.17(m,1H),5.87-5.75(m,1H),4.94(br s,1H),4.74(br d,J＝12.5Hz,1H),4.66-4.43(m,1H),4.32(br t,J＝6.8Hz,2H),4.02-3.84(m,2H),3.72(s,3H),3.27-3.15(m,1H),2.95(td,J＝6.8,13.4Hz,1H),2.75-2.61(m,1H),2.54(br dd,J＝6.3,12.0Hz,1H),2.30-2.18(m,6H),1.97(s,3H),1.75-1.65(m,3H),1.24(br d,J＝6.8Hz,3H),1.16(br d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝703.3.
HPLC保留时间4.541min。
分离条件：色谱柱：Xbridge Shield RP-18,5μm,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:水(0.2mL/1L NH 3H 2O)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min
SFC保留时间3.674min
分离条件：色谱柱：Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:40％；流速：2.8mL/min。
化合物48B-2:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.46(d,J＝5.0Hz,1H),7.70(br d,J＝8.3Hz,1H),7.50-7.39(m,1H),7.27(d,J＝4.8Hz,1H),7.14(dd,J＝10.8,16.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.86-6.78(m,1H),6.32-6.17(m,1H),5.86-5.73(m,1H),5.00-4.94(m,1H),4.75(br d,J＝13.1Hz,1H),4.67-4.49(m,1H),4.32(br t,J＝7.0Hz,2H),3.99-3.85(m,2H),3.75(s,3H),3.25-3.15(m,1H),2.97(td,J＝6.8,13.6Hz,1H),2.72-2.56(m,1H),2.54-2.44(m,1H),2.27-2.15(m,6H),1.99(s,3H),1.76-1.62(m,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝703.3.
HPLC保留时间4.542min。
分离条件：色谱柱：Xbridge Shield RP-18,5μm,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:水(0.2mL/1L NH 3H 2O)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min
SFC保留时间4.668min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:40％；流速：2.8mL/min。
实施例49：化合物49的制备
步骤1：化合物49-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000430
将化合物49-1(16.4g,10mmol)，异丙烯基硼酸频哪醇酯(20.2g,12mmol)及碳酸钠(31.8g,30mmol)溶于二氧六环(200mL)及水(50mL)的混合溶剂中，氮气保护条件下，向其中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(7.3g,1mmol)。将反应升温至95℃搅拌16h。反应液经乙酸乙酯(100mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～25％)，得化合物49-2。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.40(s,1H),5.70–5.58(m,1H),5.56–5.18(m,1H),4.52(brs,2H),2.18(s,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝169.80.
步骤2：化合物49-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000431
将化合物49-2(8.4g,50mmol)，甲基硼酸(15g,250mmol)及碳酸铯(66.5g,150mmol)溶于二氧六环(100mL)及水(25mL)的混合溶剂中，氮气保护条件下，向其中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(3.66g,5mmol)。将反应升温至100℃搅拌4h。反应液经乙酸乙酯(100mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～25％)，得化合物49-3。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.55(s,1H),5.80–5.50(m,1H),5.50–5.33(m,1H),4.07(brs,2H),2.49(s,3H),2.17(s,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝150.00.
步骤3：化合物49-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000432
将化合物49-3(2.4g,16mmol)溶于甲醇(80mL)中，氮气保护条件下，向其中加入钯/碳(700mg)。加毕，氢气氛围下，将反应于室温(20℃)搅拌3h。体系过滤，滤液减压浓缩得化合物49-4，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝151.80。
步骤4：化合物49-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000433
氮气保护条件下，化合物18-8(3.14g,7.2mmol)和化合物49-4(1.3g,8.6mmol)溶于甲苯(20mL)中，依次加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(550mg,0.946mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(870mg,0.946mmol)和碳酸铯(7.04g,21.6mmol)。加毕，将反应升温至100℃搅拌16h。反应液经乙酸乙酯(100mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)，得化合物49-5。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.10(s,1H),8.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(dd,J＝1.7,0.9Hz,2H),7.38–7.29(m,1H),6.84–6.67(m,2H),3.98(s,3H),3.74(d,J＝18.8Hz,3H),3.42(h,J＝6.8Hz,1H),2.41(d,J＝3.7Hz,3H),1.32–1.16(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝462.0.
步骤5：化合物49-6的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000434
将化合物49-5(2.1g,4.56mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，0℃条件下，向其中加入氢化钠(910mg,22.8mmol,60％)。加毕，将体系于0℃搅拌20min。将体系升至室温(20℃),向其中滴加乙酰氯(1.6mL,22.8mmol)。滴加完毕后，将体系于室温(20℃)搅拌1h。向体系加水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并有机相，浓缩，向其中加入甲醇(50mL)及碳酸钾(5g),将体系于室温(20℃)搅拌1h。将体系浓缩，向其中加水(50mL)稀释，用1N HCl调节pH～7,用乙酸乙酯萃取(100mL x 2),合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经反相硅胶柱层析纯化(乙腈/水(0.5％碳酸氢铵水溶液)(v/v)＝5～95％)，得化合物49-6。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝472.0.
步骤6：化合物49-7的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000435
氮气保护条件下，化合物49-6(360mg,0.76mmol)溶于乙酸(12mL)中，向其中加入浓硝酸(1.2mL)。加毕，将反应升温至40℃搅拌2h。反应液减压浓缩除去大部分乙酸，倒入冰水中，用氢氧化钠调节pH～6，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经反相硅胶柱层析纯化(乙腈/水(0.5％碳酸氢铵水溶液)(v/v)＝5～95％)，得化合物49-7。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝517.0.
步骤7：化合物49-8的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000436
氮气保护条件下，化合物49-7(200mg,0.39mmol)溶于乙腈(6mL)中，向其中依次加入二异丙基乙基胺(0.8mL)和三氯氧磷(0.5mL)。加毕，将反应升温至80℃搅拌2h。反应液冷至室温，减压浓缩，将体系倒入冰水中，用氢氧化钠调节pH～8，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～35％)，得化合物49-8。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝535.0.
步骤8：化合物49-9的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000437
将化合物49-8(112mg,0.2mmol)，化合物7-1(57.2mg,0.22mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(40uL)溶于乙腈(3mL)中。密闭条件下，将体系升温至100℃搅拌4h。体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～35％)得化合物49-9。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝757.2.
步骤9：化合物49-10的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000438
将化合物49-9(282mg,0.37mmol)，铁粉(280mg,5mmol)溶于乙酸(15mL)中，氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌45min。体系浓缩，加入二氯甲烷(50mL)稀释后，过滤，滤液经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物49-10，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝695.2.
步骤10：化合物49-11的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000439
将化合物49-10(220mg,317μmol)及碳酸钾(100mg,799.6μmol)溶于丙酮(10mL)中，室温(25℃)条件下，向其中加入碘甲烷(200uL)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至60℃搅拌4h。将体系浓缩得 粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～60％)得化合物49-11。。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝709.2.
步骤11：化合物49-12及50-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000440
将化合物49-11(100mg,141μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，向其中加入三溴化硼(1mL)，反应于25℃搅拌2h。反应液用甲醇(10mL)淬灭，搅拌10min，减压浓缩得化合物49-12(HBr盐)及50-1(氢溴酸盐)的混合物，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物49-12:
MS(ESI)m/z(M+H) +＝595.2.
化合物50-1:
MS(ESI)m/z(M+H) +＝609.2.
步骤12：化合物49的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000441
将化合物49-12(100mg,0.168mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，将体系冷却至0℃，向其中滴加三乙胺(0.3mL，2.1mmol)和丙烯酰氯(27mg，0.3mmol),将体系在0℃反应0.5h。将体系用甲醇淬灭后，浓缩得粗品。粗品溶于甲醇(5mL)中，向其中加入碳酸钾(140mg),加毕，将体系在室温(20℃)条件下搅拌30min。将体系用盐酸调节pH～6，用二氯甲烷(20mL)与水(20mL)分液萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Welch
Figure PCTCN2020116510-appb-000442
C18 21.2×250mm,10μm；柱温：25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈35％-75％18min；流速30mL/min)得化合物49A及49B。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝649.2.
化合物49A:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.20(brs,1H),8.97(s,1H),7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.21(q,J＝7.9Hz,1H),6.95(dd,J＝16.8,10.6Hz,0.7H),6.79(dd,J＝16.6,10.6Hz,0.3H),6.72–6.59(m,2H),6.08(dd,J＝16.8,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.5,2.5Hz,1H),4.95(d,J＝14.0Hz,0.24H),4.81–4.69(m,0.76H),4.54(d,J＝14.0Hz,0.74H),4.41–4.32(m,0.26H),4.00–3.86(m,1H),3.69(dd,J＝14.2,4.3Hz,1H),3.30–3.20(m,4H),3.02–2.88(m,1H),2.72(dt,J＝12.5,4.2Hz,1H),2.01(d,J＝4.5Hz,3H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H),1.15–1.06(m,3H),1.04–0.94(m,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝649.2.
化合物49B:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.16(brs,1H),8.97(s,1H),7.83(s,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),6.95(dd,J＝16.8,10.6Hz,0.75H),6.79(dd,J＝16.5,10.6Hz,0.25H),6.77–6.48(m,2H),6.24–5.98(m,1H),5.76–5.50(m,1H),4.95(d,J＝14.0Hz,0.25H),4.74(t,J＝5.2Hz,0.75H),4.54(d,J＝14.1Hz,0.75H),4.38(s,0.25H),4.01–3.89(m,1H),3.69(dd,J＝14.1,4.3Hz,1H),3.25–3.02(m,4H),2.88–2.65(m,1H),2.57 –2.46(m,1H),2.25(s,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H),0.86(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝649.2.
步骤13：化合物49A异构体的拆分
Figure PCTCN2020116510-appb-000443
非对映异构体化合物49A经SFC纯化(分离条件：色谱柱：ChiralCel OD,250×30mm I.D.,5μm；流动相:[CO 2-乙醇(0.1％氨水)]；乙醇％:30％-30％；流速：70mL/min)。浓缩后，得化合物49A-1及化合物49A-2。
化合物49A-1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.18(s,1H),8.97(s,1H),8.18–7.75(m,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),6.95(dd,J＝16.8,10.6Hz,0.75H),6.79(dd,J＝16.5,10.6Hz,0.25H),6.72–6.60(m,2H),6.22–5.97(m,1H),5.81–5.60(m,1H),4.95(d,J＝13.9Hz,0.24H),4.74(d,J＝8.1Hz,0.74H),4.54(d,J＝14.0Hz,0.73H),4.37(s,0.23H),3.97–3.84(m,1H),3.69(dd,J＝14.2,4.3Hz,1H),3.23–3.14(m,4H),3.01–2.82(m,1H),2.72(dd,J＝12.5,3.7Hz,1H),2.00(s,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.17–0.91(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝649.0.
HPLC保留时间5.345min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5μm；柱温：40℃；流动相:水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min。
SFC保留时间4.426min。
分离条件：色谱柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min。
化合物49A-2:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.18(s,1H),8.97(s,1H),8.18–7.75(m,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),6.95(dd,J＝16.8,10.6Hz,0.75H),6.79(dd,J＝16.5,10.6Hz,0.25H),6.72–6.60(m,2H),6.22–5.97(m,1H),5.81–5.60(m,1H),4.95(d,J＝13.9Hz,0.24H),4.74(d,J＝8.1Hz,0.74H),4.54(d,J＝14.0Hz,0.73H),4.37(s,0.23H),3.97–3.84(m,1H),3.69(dd,J＝14.2,4.3Hz,1H),3.23–3.14(m,4H),3.01–2.82(m,1H),2.72(dd,J＝12.5,3.7Hz,1H),2.00(s,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.17–0.91(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝649.2.
SFC保留时间4.636min。
分离条件：色谱柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min。
实施例50：化合物50的制备
步骤1：化合物50的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000444
将化合物50-1(100mg,0.168mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，将体系冷却至0℃，向其中滴加三乙胺(0.3mL，2.1mmol)和丙烯酰氯(27mg，0.3mmol),将体系在0℃反应0.5h。将体系用甲醇淬灭后，浓缩得粗品。粗品溶于甲醇(5mL)中，向其中加入碳酸钾(140mg),加毕，将体系在室温(20℃)条件下搅拌30min。将体系用盐酸调节pH～6，用二氯甲烷(20mL)与水(20mL)分液萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Welch
Figure PCTCN2020116510-appb-000445
C18 21.2×250mm,10μm；柱温：25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈35％-75％18min；流速30mL/min)得化合物50。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝663.0.
步骤2：化合物50A、50B、50C及50D的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000446
非对映异构体化合物50经SFC纯化(分离条件：色谱柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:[CO 2-异丙醇(0.1％氨水)]；异丙醇％:30％-30％；流速：80mL/min)。浓缩后，得化合物50A、50B、50C及50D。
化合物50A:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.97(s,1H),7.83(d,J＝1.5Hz,1H),7.42(td,J＝8.4,7.0Hz,1H),7.02–6.90(m,2H),6.89–6.81(m,1H),6.16–6.03(m,1H),5.77–5.63(m,1H),4.95(d,J＝14.0Hz,0.25H),4.75(s,0.80H),4.53(d,J＝14.0Hz,0.80H),4.42–4.35(m,0.23H),4.02–3.88(m,1H),3.74–3.65(m,4H),3.26–3.16(m,4H),2.75–2.56(m,2H),2.25(d,J＝2.0Hz,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,3H),0.86(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝663.2.
HPLC保留时间6.258min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5μm；柱温：40℃；流动相:水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min.
SFC保留时间3.951min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min。
化合物50B:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.10(s,1H),8.02–7.91(m,1H),7.55(td,J＝8.5,6.9Hz,1H),7.21–6.83(m,3H),6.29–6.12(m,1H),5.87–5.74(m,1H),5.08(d,J＝13.9Hz,0.25H),4.91–4.78(m,0.75H),4.67(d,J＝14.0Hz,0.75H),4.55–4.42(m,0.25H),4.18–4.00(m,1H),3.81(dd,J＝13.9,4.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.43–3.25(m,4H),2.99–2.62(m,2H),2.37(d,J＝1.8Hz,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H),1.11(d,J＝ 6.6Hz,3H),1.04(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝663.2.
SFC保留时间4.071min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min。
化合物50C:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.97(s,1H),7.83(d,J＝1.5Hz,1H),7.43(td,J＝8.5,7.0Hz,1H),7.03–6.82(m,3H),6.16–6.00(m,1H),5.74–5.64(m,1H),4.95(d,J＝13.9Hz,0.25H),4.74(d,J＝7.9Hz,0.75H),4.54(d,J＝14.1Hz,0.75H),4.45–4.31(m,0.25H),3.88(d,J＝3.8Hz,1H),3.68(dd,J＝14.2,4.2Hz,1H),3.61(s,3H),3.23–3.16(m,4H),2.92(p,J＝6.7Hz,1H),2.72(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.00(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝663.2.
HPLC保留时间6.070min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5μm；柱温：40℃；流动相:水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min.
SFC保留时间5.963min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min。
化合物50D:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.97(s,1H),7.87–7.74(m,1H),7.42(td,J＝8.5,6.9Hz,1H),7.06–6.81(m,3H),6.19–6.01(m,1H),5.75–5.62(m,1H),4.95(d,J＝14.0Hz,0.25H),4.80–4.70(m,0.75H),4.54(d,J＝14.1Hz,0.75H),4.41–4.33(m,0.25H),3.95–3.83(m,1H),3.76–3.62(m,4H),3.29–3.16(m,4H),2.94(p,J＝6.7Hz,1H),2.76–2.57(m,1H),2.02(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝663.2.
HPLC保留时间6.112min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5μm；柱温：40℃；流动相:水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min.
SFC保留时间7.041min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min。
实施例51：化合物51的制备
步骤1：化合物51-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000447
将化合物15-2(0.10g,0.175mmol)，多聚甲醛(50mg,1.66mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，室温条件下(25℃)，向其中加入碳酸钾(0.05g,0.35mmol)。加毕，将体系升温至80℃下搅拌1h。将体系冷却至室温，向其中加入水(8mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(2mL x 2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物51-1，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝601.0
步骤2：化合物51-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000448
将化合物51-1(75mg,0.125mmol)及碳酸钾(35mg,0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温(25℃)条件下，向其中加入碘甲烷(53mg，0.375mmol)。加毕，氮气氛围下，将体系于室温(25℃)搅拌1h。向体系加水淬灭反应，用乙酸乙酯(2mL x 2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～60％)得化合物51-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝615.2。
步骤3：化合物51-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000449
将化合物51-2(63mg,0.102mmol),化合物2-3(58.0mg,0.204mmol)，四三苯基膦钯(30mg，0.025mmol),碳酸钾(29.0mg，0.204mmol)溶于二氧六环和水(2mL，3:1)的混合溶液中。氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌反应1h。体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物51-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝735.1.
步骤4：化合物51-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000450
将化合物51-3(55mg,0.075mmol)溶于盐酸(6N)及甲醇的混合溶剂(2mL，1：1)中。将体系升温至55℃反应15min。体系浓缩得粗品化合物51-4，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝591.0.
步骤5：化合物51的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000451
将化合物51-4(35mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，将体系冷却至0℃，向其中滴加三乙胺(22.7mg，0.225mmol)和丙烯酰氯(6.8mg，0.075mmol),将体系在0℃反应0.5h。将体系用水(5mL)及二氯甲烷(3mL)分液萃取，有机相浓缩，将残余物溶于四氢呋喃(2mL)及水(1mL)的混合溶剂，向其中加入氢氧化锂(6mg，0.15mmol)。加毕，将体系于室温(25℃)搅拌30min。将体系用1N HCl调节pH～6，用二氯甲烷萃取(2mL x 2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Welch
Figure PCTCN2020116510-appb-000452
21.2×250mm,10μm；流动相：水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈：20％-50％in 16min；流速30mL/min)得化合物51A及化合物51B。
化合物51A:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.17(s,1H),8.45(s,1H),8.19–7.99(m,1H),7.25(s,2H),7.07–6.95(m,1H),6.85–6.66(m,2H),6.12(d,J＝17.3Hz,1H),5.87–5.57(m,1H),5.41–5.18(m,2H),4.73(d,J＝14.0Hz,1H),4.58–4.38(m,1H),3.62(d,J＝31.2Hz,2H),3.54–3.33(m,4H),2.87–2.65(m,1H),2.00(s,3H),1.32–1.22(m,3H),0.96(dd,J＝51.3,7.4Hz,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝645.40.
HPLC保留时间4.602min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5μm；柱温：40℃；流动相:水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min.
化合物51B:
MS(ESI)m/z(M+H) +＝645.40.
HPLC保留时间4.566min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5μm；柱温：40℃；流动相:水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min.
实施例52：化合物52的制备
步骤18：化合物52的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000453
将化合物8-16(50mg)溶于二氯甲烷(4mL)，室温(20℃)条件下，向其中加入三乙胺(14mg,0.14mmol)和丙烯磺酰氯(13mg,0.106mmol)。加毕，体系于室温(20℃)搅拌2h。向体系中加入四氢呋喃(4mL)和水(1mL)及氢氧化锂(31.74mg,756.47μmol)的水溶液，继续室温(20℃)搅拌2h。体系用1N盐酸调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取(10mL x 2),有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱：Welch
Figure PCTCN2020116510-appb-000454
21.2×250mm,10μm；柱温： 25℃；流动相：水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈:50％-70％12min；流速30mL/min)后再经SFC纯化(分离条件：色谱柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相：[CO 2-异丙醇(0.1％氨水)]；异丙醇％:35％-35％)得化合物52A及52B。
化合物52A:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.88-9.80(m,1H),8.34-8.32(m,1H),7.93(s,1H),7.13-7.07(m,2H),6.89-6.81(m,1H),6.62-6.53(m,2H),6.11-6.04(m,2H),4.05-3.95(m,1H),3.68-3.59(m,1H),3.53-3.43(m,2H),3.10-2.92(m,4H),2.60-2.54(m,1H),2.29-2.23(m,1H),1.73(m,3H),1.73-1.70(m,3H),1.55-1.49(m,3H),1.00-0.98(m,3H),0.83-0.75(m,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝653.0。
HPLC 92％纯度；保留时间5.876min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5μm；柱温：40℃；流动相:水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min.
SFC保留时间4.766min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min。
化合物52B:
. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1H NMR(400MHz,DMSO)9.85.(b,1H),8.34-8.31(m,1H),7.94(s,1H),7.15-7.09(m,2H),6.88-6.82(m,1H),6.63-6.53(m,2H),6.13-6.04(m,2H),4.03-3.98(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.52-3.04(m,2H),3.14-3.10(m,1H),3.05(s,3H),291-2.87(m,1H),2.29-2.25(m,2H),1.83-1.78(m,3H),1.53-1.51(m,3H),0.96-0.94(m,3H),0.83-0.75(m,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝653.0.
HPLC 98％纯度；保留时间5.930min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5μm；柱温：40℃；流动相:水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min.
SFC保留时间5.380min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min。
实施例53：化合物53的制备
步骤1：化合物53-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000455
将化合物53-1(16.3g,100mmol)，异丙烯基硼酸频哪醇酯(20.16g,120mmol)及碳酸钠(31.8g,300mmol)溶于二氧六环(200mL)及水(50mL)的混合溶剂中，氮气保护条件下，向其中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(7.32g,10mmol)。将反应升温至95℃搅拌16h。反应液经乙酸乙酯(100mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～25％)，得化合物53-2。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76-7.75(m,1H),7.22-7.20(m,1H),5.47–5.46(m,1H),5.27–5.28(m,1H),5.17(brs,2H),2.06(s,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝168.80.
步骤2：化合物53-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000456
将化合物53-2(13.4g,80mmol)，乙基硼酸(29.52g,400mmol)及碳酸铯(104.32g,320mmol)溶于二氧六环(200mL)及水(50mL)的混合溶剂中，氮气保护条件下，向其中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(5.85g,8mmol)。将反应升温至100℃搅拌4h。反应液经乙酸乙酯(200mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～25％)，得化合物53-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.76(d,J＝4.7Hz,1H),6.88(d,J＝4.8Hz,1H),5.41(t,J＝1.7Hz,1H),5.19(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),4.72(brs,2H),2.62–2.43(m,2H),2.06(dd,J＝1.5,0.9Hz,3H),1.16(t,J＝7.4Hz,3H).
.MS(ESI)m/z(M+H) +＝162.8。
步骤3：化合物53-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000457
将化合物53-3(6.2g,38.3mmol)溶于甲醇(100mL)中，氮气保护条件下，向其中加入钯/碳(700mg)。加毕，氢气氛围下，将反应于室温(20℃)搅拌3h。体系过滤，滤液减压浓缩得化合物53-4，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
.MS(ESI)m/z(M+H) +＝165.0。
步骤4：化合物53-5的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000458
氮气保护条件下，化合物18-1(2.78g,6.35mmol)和化合物53-4(1.3g,7.62mmol)溶于甲苯(30mL)中，依次加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(404mg,0.7mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(640mg,0.7mmol)和碳酸铯(6.21g,19.05mmol)。加毕，将反应升温至100℃搅拌16h。反应液经乙酸乙酯(100mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)，得化合物53-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝475.0.
步骤5：化合物53-6的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000459
将化合物53-5(3.2g,6.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，0℃条件下，向其中加入氢化钠(1.35g,33.7mmol,60％)。加毕，将体系于0℃搅拌20min。将体系升至室温(20℃),向其中滴加乙酰氯(2.54mL,33.7mmol)。滴加完毕后，将体系于室温(20℃)搅拌1h。向体系加水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并有机相，浓缩，向其中加入甲醇(50mL)及碳酸钾(5g),将体系于室温(20℃)搅拌1h。将体系浓缩，向其中加水(50mL)稀释，用1N HCl调节pH～7,用乙酸乙酯萃取(100mL x 2),合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经反相硅胶柱层析纯化(乙腈/水(0.5％碳酸氢铵水溶液)(v/v)＝5～95％)，得化合物53-6。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝485.0.
步骤6：化合物53-7的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000460
氮气保护条件下，化合物53-6(880mg,1.82mmol)溶于乙酸(18mL)中，向其中加入浓硝酸(1.8mL)。加毕，将反应升温至40℃搅拌2h。反应液减压浓缩除去大部分乙酸，倒入冰水中，用氢氧化钠调节pH～6，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经反相硅胶柱层析纯化(乙腈/水(0.5％碳酸氢铵水溶液)(v/v)＝5～95％)，得化合物53-7。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝530.0.
步骤7：化合物53-8的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000461
氮气保护条件下，化合物53-7(200mg,0.378mmol)溶于乙腈(6mL)中，向其中依次加入二异丙基乙基胺(0.8mL)和三氯氧磷(0.5mL)。加毕，将反应升温至80℃搅拌2h。反应液冷至室温，减压浓缩，将体系倒入冰水中，用氢氧化钠调节pH～8，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～35％)，得化合物53-8。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝548.0.
步骤8：化合物53-9的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000462
将化合物53-8(140mg,0.306mmol)，化合物7-1(102mg,0.398mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(100uL)溶于乙腈(3mL)中。密闭条件下，将体系升温至100℃搅拌4h。体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～35％)得化合物53-9。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝770.2.
步骤9：化合物53-10的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000463
将化合物53-9(166mg,0.216mmol)，铁粉(42mg,0.755mmol)溶于乙酸(3mL)中，氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌45min。体系浓缩，加入二氯甲烷(50mL)稀释后，过滤，滤液经饱和碳酸氢 钠水溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物53-10，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝708.2.
步骤10：化合物53-11的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000464
将化合物53-10(148mg,210μmol)及碳酸钾(87mg,630μmol)溶于丙酮(105mL)中，室温(25℃)条件下，向其中加入碘甲烷(200uL)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至60℃搅拌4h。将体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～60％)得化合物53-11。
步骤11：化合物53-12的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000465
将化合物53-11(140mg,194μmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，向其中加入三溴化硼(1.5mL)，反应于25℃搅拌2h。反应液用甲醇(10mL)淬灭，搅拌10min，减压浓缩得化合物53-12(HBr盐)，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝608.2.
步骤12：化合物53的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000466
将化合物53-12(140mg,0.231mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，将体系冷却至0℃，向其中滴加三乙胺(0.3mL，0.462mmol)和丙烯酰氯(27mg，0.3mmol),将体系在0℃反应0.5h。将体系用甲醇淬灭后，浓缩得粗品。粗品溶于甲醇(5mL)中，向其中加入碳酸钾(140mg),加毕，将体系在室温(20℃)条件下搅拌30min。将体系用盐酸调节pH～6，用二氯甲烷(20mL)与水(20mL)分液萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品,粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Agilent10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温：25℃；流动相：水(0.1％FA)-乙腈；乙腈:40％-70％12min,流速:30mL/min得化合物53A及53B。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.2.
步骤13：化合物53A异构体的拆分
Figure PCTCN2020116510-appb-000467
非对映异构体化合物53A经SFC纯化(分离条件：色谱柱：Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm,10μm)；流动相:[CO 2-异丙醇(0.1％氨水)]；异丙醇％:30％-30％)。浓缩后，得化合物53A-1及化合物53A-2。
化合物53A-1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.11(brs,1H),8.45(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.19(dd,J＝6.2,3.4Hz,2H),6.95(dd,J＝16.8,10.7Hz,0.75H),6.79(dd,J＝16.5,10.6Hz,0.25H),6.69–6.58(m,2H),6.20–6.01(m,1H),5.75–5.63(m,1H),4.95(d,J＝14.0Hz,0.25H),4.76–4.69(m,0.75H),4.53(d,J＝14.0Hz,0.75H),4.41–4.31(m,0.25H),4.02–3.87(m,1H),3.68(dd,J＝14.0,4.2Hz,1H),3.25–3.18(m,4H),2.87–2.74(m,1H),2.74–2.53(m,1H),2.21–1.97(m,2H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.04(d,J＝6.6Hz,3H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.2.
HPLC 92％纯度；保留时间5.48min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5μm；柱温：40℃；流动相:水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min.
SFC 90％ee.保留时间4.24min
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min。
化合物53A-2:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.44(d,J＝4.9Hz,1H),7.86–7.72(m,1H),7.20(d,J＝5.0Hz,2H),6.95(dd,J＝16.8,10.6Hz,0.75H),6.79(dd,J＝16.7,10.3Hz,0.25H),6.69–6.50(m,2H),6.20–6.01(m,1H),5.75–5.60(m,1H),4.95(d,J＝14.1Hz,0.25H),4.79–4.65(m,0.75H),4.53(d,J＝14.0Hz,0.75H),4.40–4.28(m,0.25H),4.03–3.89(m,1H),3.68(dd,J＝14.2,4.3Hz,1H),3.24–3.15(m,4H),2.89–2.56(m,2H),2.39–2.29(m,2H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.07–0.76(m,9H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.2.
HPLC 98％纯度；保留时间5.481min
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5μm；柱温：40℃；流动相:水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min.
SFC 100％ee.保留时间4.643min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min。
步骤7：化合物53B异构体的拆分
Figure PCTCN2020116510-appb-000468
非对映异构体化合物53B经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5μm)；流动相:[CO 2-乙醇(0.1％氨水)]；乙醇％:35％-35％)。浓缩后，得化合物53B-1及53B-2。
化合物53B-1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.14(s,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.87–7.71(m,1H),7.29–7.14(m,2H),6.95(dd,J＝16.8,10.6Hz,0.75H),6.79(dd,J＝16.4,10.6Hz,0.25H),6.70–6.57(m,2H),6.19–6.00(m,1H),5.79–5.57(m,1H),4.95(d,J＝13.7Hz,0.25H),4.79–4.69(m,0.75H),4.53(d,J＝14.1Hz,0.75H),4.40–4.31(m,0.25H),4.02–3.85(m,1H),3.68(dd,J＝14.0,4.2Hz,1H),3.25–3.15(m,4H),2.91–2.64(m,2H),2.23–1.94(m,2H),1.47(d,J＝6.9Hz,3H),1.02(dd,J＝17.9,6.6Hz,6H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.1.
HPLC 99％纯度；保留时间5.78min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5μm；柱温：40℃；流动相:水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min.
SFC 100％ee.保留时间3.966min。
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min。
化合物53B-2:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.12(brs,1H),8.45(d,J＝5.0Hz,1H),7.87–7.66(m,1H),7.26–7.14(m,2H),6.96(dd,J＝16.8,10.6Hz,0.75H),6.79(dd,J＝16.6,10.7Hz,0.25H),6.68–6.53(m,2H),6.15–6.00(m,1H),5.77–5.58(m,1H),4.95(d,J＝13.9Hz,0.25H),4.79–4.69(m,0.75H),4.53(d,J＝14.1Hz,0.75H),4.39–4.32(m,0.25H),4.02–3.93(m,1H),3.69(dd,J＝14.1,4.3Hz,1H),3.26–3.16(m,4H),2.88–2.61(m,2H),2.41–2.26(m,2H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.00(t,J＝7.6Hz,3H),0.95(d,J＝6.6Hz,3H),0.84(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.1.
HPLC 99％纯度；保留时间5.702min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5μm；柱温：40℃；流动相:水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min.
SFC 100％ee.保留时间4.777min
分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％5min，40％2.5min，5％2.5min；流速：2.5mL/min。
实施例54：化合物54的制备
步骤1：化合物54-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000469
将化合物53-10(156mg,220μmol)，2-氯-N,N-二甲基乙胺的盐酸盐(104mg,660μmol)、碳酸铯(224mg,660μmol)及碘化钾(40mg,220μmol)溶于DMF(2mL)中，氮气氛围下，将体系升温至120℃搅拌3h。将体系倒入冰水中，用EA(50mL x 3)萃取,合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～90％)得化合物54-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝779.24.
步骤2：化合物54-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000470
将化合物54-1(115mg,148μmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，向其中加入三溴化硼(1.5mL)，反应于25℃搅拌2h。反应液用甲醇(10mL)淬灭，搅拌10min，减压浓缩得化合物54-2(HBr盐)，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝665.2.
步骤3：化合物54A及54B的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000471
将化合物54-2(40mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，将体系冷却至0℃，向其中滴加三乙胺(0.3mL，0.462mmol)和丙烯酰氯(10mg，0.3mmol),将体系在0℃下反应0.5h。将体系用甲醇淬灭后，浓缩得粗品。粗品溶于甲醇(5mL)中，向其中加入碳酸钾(140mg),加毕，将体系在室温(20℃)条件下搅拌30min。将体系用盐酸调节pH～6，用二氯甲烷(20mL)与水(20mL)分液萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品,粗品经高效制备液相纯化(分离条件：Welch
Figure PCTCN2020116510-appb-000472
C18 21.2×250mm,10μm；柱温：25℃；流动相：水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈:45％-65％9min,流速30mL/min)得化合物54A及54B。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝719.2.
步骤4：化合物54A异构体的拆分
Figure PCTCN2020116510-appb-000473
非对映异构体化合物54A经SFC纯化(分离条件：色谱柱：Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm,10μm)；流动相:[CO 2-异丙醇(0.1％氨水)]；异丙醇％:30％-30％)。浓缩后，得化合物54A-1及化合物54A-2。
化合物54A-1:
MS(ESI)m/z(M+H) +＝719.0.
HPLC 92％纯度；保留时间5.734min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5μm；柱温：40℃；流动相:水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min。
SFC 90％ee.保留时间4.098min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak AD,150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％；流速：2.5mL/min。
化合物54A-2:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.16(brs,1H),8.45(d,J＝4.9Hz,1H),7.95–7.63(m,1H),7.33–7.14(m,2H),6.96(dd,J＝16.8,10.6Hz,0.75H),6.85–6.73(m,0.25H),6.74–6.57(m,2H),6.07(dd,J＝16.9,2.2Hz,1H),5.82–5.58(m,1H),4.95(d,J＝14.0Hz,0.25H),4.80–4.70(m,0.75H),4.53(d,J＝14.1Hz,0.75H),4.43–4.33(m,0.25H),4.31–4.03(m,2H),3.99–3.85(m,1H),3.75–3.63(m,1H),3.24–3.15(m,1H),2.83–2.71(m,1H),2.21–2.01(m,2H),1.99–1.80(m,6H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝719.0.
HPLC 98％纯度；保留时间5.786min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5μm；柱温：40℃；流动相:水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min。
SFC 100％ee.保留时间4.706min
分离条件：色谱柱：ChiralPak AD,150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％；流速：2.5mL/min。
步骤5：化合物54B异构体的拆分
Figure PCTCN2020116510-appb-000474
非对映异构体化合物54B经SFC纯化(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5μm)；流动相:[CO 2-异丙醇(0.1％氨水)]；异丙醇％:30％-30％)。浓缩后，得化合物54B-1及化合物54B-2。
化合物54B-1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.12(brs,1H),8.45(d,J＝4.9Hz,1H),7.86–7.76(m,1H),7.28–7.14(m,2H),6.96(dd,J＝16.8,10.6Hz,0.75H),6.78(dd,J＝16.5,10.7Hz,0.25H),6.71–6.59(m,2H),6.07(dd,J＝16.9,2.6Hz,1H),5.75–5.63(m,1H),4.94(d,J＝13.8Hz,0.25H),4.81–4.72(m,0.75H),4.53(d,J＝14.0Hz,0.75H),4.40–4.33(m,0.25H),4.32–4.21(m,1H),4.21–4.11(m,1H),4.03–3.86(m,1H),3.68(dd,J＝14.2,4.3Hz,1H),3.24–3.16(m,1H),3.01–2.90(m,1H),2.35–2.06(m,5H),2.01–1.90(m,6H),1.47(d,J＝6.9Hz,3H),1.04–0.94(m,6H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝719.0.
HPLC 98％纯度；保留时间5.60min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5μm；柱温：40℃；流动相:水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min。
SFC 100％ee.保留时间4.845min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak AD-3,150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％；流速：2.5mL/min。
化合物54B-2:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.45(d,J＝5.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.19(d,J＝5.0Hz,2H),6.96(dd,J＝16.9,10.6Hz,0.75H),6.85–6.73(m,0.25H),6.67–6.50(m,2H),6.07(dd,J＝16.9,2.6Hz,1H),5.68(dd,J＝10.5,2.4Hz,1H),4.94(d,J＝13.8Hz,0.25H),4.81–4.71(m,0.75H),4.53(d,J＝14.0Hz,0.75H),4.41–4.35(m,0.25H),4.34–4.21(m,1H),4.17–4.05(m,1H),3.97–3.82(m,1H),3.72–3.57(m,1H),3.04(d,J＝10.4Hz,1H),2.80–2.64(m,1H),2.27–2.05(m,5H),1.96(d,J＝9.6Hz,6H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.04(d,J＝6.7Hz,3H),0.99–0.83(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝719.2.
HPLC 98％纯度；保留时间5.587min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5μm；柱温：40℃；流动相:水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min。
SFC 100％ee.保留时间5.083min
分离条件：色谱柱：ChiralPak AD-3,150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-异丙醇(0.05％DEA)；异丙醇:5％-40％；流速：2.5mL/min。
实施例55：化合物55的制备
步骤1：化合物55的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000475
将化合物29-2(25.0mg,0.039mmol)，2-氟丙烯酸(3.5mg，0.039mmol),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(22.0mg，0.059mmol)和三乙胺(7.9mg，0.078mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL),将体系于室温(25℃)搅拌2h。向其中加入水(2mL)淬灭，加入二氯甲烷(1.5mL x 2)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件：Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温：25℃；流动相：水(0.1％FA)-乙腈；乙腈:20％-40％12min,流速30mL/min)后，再经SFC纯化(分离条件：色谱柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:[CO 2-乙醇(0.1％氨水)]；乙醇％:20％-20％)。浓缩后，得化合物55A及化合物55B。
化合物55A:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.09(d,J＝12Hz,1H),8.44(d,J＝4Hz,1H),8.25(s,1H),7.34-7.16(m,2H),6.77-6.59(m,2H),5.49-5.24(m,2H),4.79-4.58(m,2H),4.43-4.16(m,2H),4.07-3.96(m,2H),3.26-3.11(m,2H),2.39-2.19(m,2H),2.12-1.91(m,10H),1.72-1.50(m,3H),1.18-0.81(m,6H).
SFC保留时间3.33min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak AD-3,150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％5min,40％2.5min,5％2.5min；流速：2.5mL/min。
化合物55B:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.12(d,J＝16Hz,1H),8.45(d,J＝4Hz,1H),8.27(s,1H),7.31-7.15(m,2H),6.76-6.61(m,2H),5.50-5.27(m,2H),4.76-4.56(m,2H),4.37-4.17(m,2H),4.08-3.83(m,4H),2.87-2.63(m,3H),2.43-2.14(m,6H),1.92-1.74(m,3H),1.69-1.51(m,3H),1.19-1.07(m,3H),1.05-0.97(m,3H).
SFC保留时间3.81min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak AD-3,150×4.6mm I.D.,3μm；柱温：35℃；流动相:CO 2-乙醇(0.05％DEA)；乙醇:5％-40％5min,40％2.5min,5％2.5min；流速：2.5mL/min。
实施例56：化合物56的制备
步骤1：化合物56-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000476
将化合物25-2(1.17g,2mmol)及碳酸钾(552mg,4mmol)溶于丙酮(10mL)中，室温(20℃)条件下，向其中加入碘甲烷(2.84g,20mmol)。加毕，氮气氛围下，将体系于室温20℃搅拌2h。将体系浓缩得粗品。粗品不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝601.0.
步骤2：化合物56-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000477
将化合物56-1(1.25g,2.08mmol),化合物56-2(1.22g,3.12mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(304mg,0.416mmol),磷酸钾(880mg,4.16mmol)溶于二氧六环(25mL)和水(6mL)的混合溶液中。氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌反应6h。体系浓缩，用乙酸乙酯(200mL x 2)及水(100mL)分液萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～70％)得化合物56-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝833.2。
步骤3：化合物56-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000478
将化合物56-3(200mg,0.240mmol)溶于甲醇(2.6mL)及四氢呋喃(3mL)的混合溶剂中，0℃条件下，向其中加入盐酸/二氧六环溶液(3mL)。将体系升温至室温(25℃)反应10min。体系浓缩得粗品化合物56-4，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝633.2.
步骤4：化合物56-6的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000479
将2-甲氧基-5-氟-苯胺(23.12g,141.70mmol,19.11mL)溶于四氢呋喃(200mL),5℃条件下，向其中加入化合物56-5(20g,141.70mmol)的四氢呋喃溶液(20mL),将体系升温至室温(25℃)反应20min。向体系加入氢氧化钠水溶液(2M,85.02mL)，将体系升温至80℃反应3h。向体系加入水(200mL)及叔丁基甲基醚(500mL)，用1N盐酸调节pH至5，体系分液萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。0℃条件下，将粗品用石油醚(100mL)打浆，过滤，滤饼用石油醚洗涤(2 x 10mL)后，干燥，得化合物56-6，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝9.16(s,1H),8.16(br d,J＝10.8Hz,1H),8.01-7.37(br,2H),7.03(dd,J＝5.3,9.0Hz,1H),6.91(dt,J＝3.0,8.5Hz,1H),3.83(s,3H).
步骤5：化合物56-7的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000480
将化合物56-6(26g,12.85mmol)溶于氯仿(500mL),0～5℃条件下，向其中加入液溴(21.17g,132.45mmol,6.83mL),将体系于0℃反应30min后，升温至70℃反应2h。将体系冷却至室温后，过滤，滤饼经氯仿洗涤(3 x 10mL)后，干燥得化合物56-7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.42(br s,1H),7.06-6.87(m,2H),3.87(s,3H).
步骤6：化合物56-8的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000481
将化合物56-7(36g,128.97mmol,HBr盐)溶于二氯甲烷(500mL),0～10℃条件下，向其中滴加三溴化硼(96.93g,386.92mmol,37.28mL)。滴加完毕后，将体系升温至室温(20℃)反应20h。将体系冷却至0℃，向其中滴加甲醇(10mL)淬灭反应，体系过滤，滤饼经二氯甲烷洗涤(10mL x 2)后，干燥得化合物56-8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝9.13-8.32(br s,4H),6.89(t,J＝9.0Hz,1H),6.74(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H)
步骤7：化合物56-9的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000482
将化合物56-8(15g,52.76mmol)溶于二氧六环(150mL),10～15℃条件下，向其中加入二碳酸二叔丁酯(26.48g,121.35mmol,27.88mL),4-二甲氨基吡啶(322.28mg,2.64mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(14.32g,110.80mmol,19.30mL)。加毕，将体系升温至室温(20℃)反应20h。将体系浓缩，向其中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(3 x 100mL)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～30％)得化合物56-9。
MS(ESI)m/z(M+1) +＝685.0
步骤8：化合物56-10的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000483
将化合物56-9(20g,52.03mmol)溶于甲醇(15mL),10～15℃条件下，向其中加入甲醇钠(4.22g,78.04mmol)。加毕，将体系升温至室温(20℃)反应20h。将体系浓缩，向其中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(3 x 100mL)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～30％)得化合物56-10。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝6.98-6.72(m,2H),1.55(s,9H).
步骤8：化合物56-11的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000484
将化合物56-10(14g,49.24mmol)溶于吡啶(200mL),10℃条件下，向其中加入三氟甲磺酸酐(16.67g,59.09mmol,9.75mL)。加毕，将体系升温至室温(20℃)反应2h。向体系中加入水(200mL)及10％柠檬酸(100mL)，用二氯甲烷萃取(3 x 100mL)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～15％)得化合物56-11。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.99(br s,1H),7.26-7.22(m,1H),6.98(t,J＝8.6Hz,1H),1.54(s,9H)
步骤9：化合物56-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000485
将化合物56-11(18g,43.23mmol),联硼酸频那醇酯(65.87g,259.39mmol)，四三苯基膦钯(5.00g,4.32mmol),醋酸钾(12.73g,129.69mmol)溶于二氧六环(200mL)。氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌反应20h。体系浓缩，残余物用乙酸乙酯(200mL x 3)及水(100mL)分液萃取，合并有机相， 经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，向其中加入丙酮(500mL)，水(500mL)，醋酸铵(105g)及高碘酸钠(250g)，将体系于室温(20℃)反应16h。向体系加入乙酸乙酯(500mL)，过滤，滤液分液萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经石油醚(100mL)打浆，过滤得化合物56-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝7.78-7.74(m,1H),7.17-7.11(m,1H),1.51(s,9H),1.32(s,12H).
步骤10：化合物56的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000486
将化合物56-4(150mg,0.237mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其中加入丙烯酸(25.6mg,0.356mmol),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(135mg,0.356mmol),N,N-二异丙基乙胺(61mg,0.474mmol)，将体系于室温(25℃)反应2h。将体系浓缩得粗品，粗品经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Welch
Figure PCTCN2020116510-appb-000487
C18 21.2×250mm,10μm；流动相:水(10mM/L碳酸氢铵)-乙腈；乙腈50％-70％12min；流速30mL/min)后再经SFC纯化(Cellulose-4,250×30mm I.D.,5μm；流动相:[CO 2-乙醇(0.1％氨水)]；乙醇％:40％；流速:80mL/min；柱温:38℃)。浓缩后，得化合物56A及化合物56B。
化合物56A
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.44-8.43(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.90-7.84(s,2H),7.24-7.23(m,1H),7.07-6.82(m,3H),6.19-6.12(m,1H),5.78-5.72(m,1H),4.85-4.79(m,1H),4.64-4.59(m,1H),4.60-3.59(m,1H),3.78-3.73(m,1H),3.31-3.20(m,4H),2.86-2.68(m,1H),2.33(s,1H),1.99(s,3H),1.54-1.54(m,3H),1.05-1.03(m,6H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝687.2.
HPLC保留时间5.619min.
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5μm；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min。
SFC保留时间2.324min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak AD-3,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:[CO 2-异丙醇(0.05％DEA)]；异丙醇％:5％-40％5min；流速:2.5mL/min；柱温:35℃。
化合物56B
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.44-8.43(m,1H),8.18-8.16(m,1H),7.87(s,2H),7.24-7.22(m,1H,J＝Hz),7.06-6.94(m,3H),6.18-6.13(m,1H),5.78-5.75(m,1H),5.00-4.82(m,1H),4.64-4.60(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.40-3.31(m,4H),2.89-2.86(m,1H),2.78-2.75(m,1H),1.84(s,3H),1.57-1.52(m,3H),1.11-1.09(m,3H),0.97(m,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝687.2.
HPLC保留时间5.516min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5μm；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min。
SFC保留时间3.063min。
分离条件：色谱柱：ChiralPak AD-3,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:[CO 2-异丙醇(0.05％DEA)]；异丙醇％:5％-40％5min；流速:2.5mL/min；柱温:35℃。
实施例57：化合物57的制备
步骤1：化合物57-1的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000488
将化合物23-2(400mg,576.23μmol)及碳酸钾(318.56mg,2.30mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温(25℃)条件下，向其中加入化合物43-1(466.96mg,1.73mmol)及碘化钾(95.65mg,576.23μmol)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌16h。将体系浓缩，用乙酸乙酯(10mL x 2)及水(10mL)分液萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/7，得化合物57-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝883.4.
步骤2：化合物57-2的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000489
将化合物57-1(150mg,169.80μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，氢气氛围下，向其中加入氯化钯(105.39mg,594.31μmol)及三乙胺(429.56mg,4.25mmol,590.87uL)。氢气氛围下，将反应于25℃搅拌5h。反应液过滤，滤液浓缩粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/7，得化合物57-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝749.4.
步骤3：化合物57-3的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000490
将化合物57-2(120mg,160.16μmol)及醋酸钠(137mg,1.67mmol)溶于甲醇(4mL)中，向其中加入甲醛水溶液(872.00mg,10.74mmol,0.8mL,37％纯度)，将反应于25℃搅拌0.5h。向其中加入氰基硼氢化钠(110mg,1.75mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)，将反应于25℃搅拌4h。将反应液用乙酸乙酯(40mL)稀释，用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/10，得化合物57-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝763.4.
步骤4：化合物57-4的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000491
将化合物57-3(80mg,104.81μmol)溶于二氯甲烷(5mL)，向其中加入三氟乙酸(1.54g,13.51mmol,1mL)，加毕，将体系于室温(25℃)搅拌2h。体系浓缩，残余物溶于二氯甲烷(30mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物57-4，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝663.0.
步骤5：化合物57的制备
Figure PCTCN2020116510-appb-000492
将化合物57-4(50mg,75.40μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，-40℃条件下，向其中加入三乙胺(72.70mg,718.46μmol,0.1mL)及丙烯酰氯(10.24mg,113.10μmol,9.23uL)。加毕，体系于室温-40℃搅拌30min。向体系加水(10mL)稀释，用二氯甲烷萃取(10mL x 2),有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵水溶液)-乙腈]；乙腈％:48％-78％9min)后，得化合物57。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.44(br d,J＝4.4Hz,1H),8.01(br s,1H),7.48-7.35(m,1H),7.25(br dd,J＝4.9,16.6Hz,1H),7.07(dd,J＝10.7,16.8Hz,1H),6.94-6.85(m,1H),6.80(br t,J＝8.5Hz,1H),6.31-6.18(m,1H),5.81(dd,J＝1.7,10.8Hz,1H),4.98(br s,1H),4.72(br d,J＝13.5Hz,1H),4.60(br s,2H),4.16-4.02(m,1H),3.99-3.80(m,2H),3.78-3.63(m,4H),3.43-3.35(m,1H),3.27-3.09(m,2H),3.06-2.97(m,1H),2.34-2.19(m,3H),2.09-1.84(m,3H),1.77-1.60(m,3H),1.26-0.97(m,6H).MS(ESI)m/z(M+H) +＝717.2.
HPLC保留时间4.512min。
分离条件：色谱柱：Xbridge C18,5μm,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:水(0.2mL/L氨水)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min。
实验例1：RAS介导的信号转导的抑制
如下评定并证明本文所公开的化合物抑制RAS介导的信号传导的能力。表达突变型RAS(G12C)的细胞NCI-H358(ATCC目录号CRL-5807)利用含10％的胎牛血清，盘尼西林/链霉素双抗的RPMI培养基培养。细胞按每孔40,000个细胞铺于96孔板(Corning目录号3699)中，静置过夜使其附着于板底上。用本发明化合物或不用本发明化合物(二甲基亚砜，DMSO)对细胞进行处理，并保证DMSO的终浓度为0.5％。2小时处理后，去除培养基，加入4％多聚甲醛(Beyotime目录号E672002-0100)，静置20分钟。细胞固定后使用PBS清洗，用预冷的甲醇孵育10分钟以通透细胞膜。加入1X封闭缓冲液(Thermo目录号37520)孵育1小时阻断非特异性抗体的结合。
磷酸化ERK水平的检测使用酶联免疫吸附(ELISA)方法。磷酸化ERK抗体(Cell Signal Technology目录号4370)用含0.05％吐温20的1X封闭液按1：400稀释，加入96孔板并在4℃孵育过夜。用含0.05％吐温20的PBS将板子洗5遍。偶联HRP的二抗(Thermo目录号31460)用含0.05％吐温20的1X封闭液按1：10,000稀释，加入96孔板并在室温孵育2小时。用含0.05％吐温的PBS将板子洗5遍，加入TMB(Thermo目录号4816)并在室温孵育15分钟。加入1mol/L H2SO4中止反应，使用EnVision(PerkinElmer)在450nm波长处读OD值。
每孔细胞总数的检测使用健那绿染色法。检测完磷酸化ERK水平的96孔板用PBS清洗至无色，加入0.1％健那绿(Abcam目录号ab111622)孵育10分钟。用双蒸水清洗后加入0.1mol/L HCl振荡孵育10分钟。使用EnVision(PerkinElmer)在595nm波长处读OD值。
pERK(Thr202/Tyr204)的信号使用健那绿的信号值进行归一，并计算药物处理后相对于DMSO参照的抑制百分比。百分比数值通过四参数的剂量反应曲线拟合并生成IC50值。实验结果如表1所示。
表1
化合物编号 p-ERK IC50(NCI H358,μM)
ARS-1620 0.325
化合物1A 0.173
化合物1B 8.511
化合物2A 0.066
化合物2B 8.511
化合物3A 0.474
化合物3B 0.008
化合物3A-1 3.014
化合物3A-2 5.240
化合物3B-1 0.026
化合物3B-2 0.006
化合物4A 0.159
化合物5A 0.061
化合物5B 0.128
化合物6A 0.065
化合物6B 0.691
化合物7B 0.098
化合物8 0.024
化合物9 1.96
化合物10A 0.063
化合物11A 1.117
化合物12A 0.604
化合物13A 0.040
化合物13B 5.671
化合物16A 0.017
化合物16A-1 0.011
化合物16A-2 0.084
化合物16B 1.252
化合物16B-1 0.648
化合物17 0.275
化合物18A 0.005
化合物18A-1 0.004
化合物18A-2 0.013
化合物18B 0.151
化合物18B-1 0.036
化合物18B-2 0.102
化合物19A 0.008
化合物19B 0.936
化合物20A 0.004
化合物20B 0.264
化合物21A 0.013
化合物21A-1 0.104
化合物21A-2 0.015
化合物21B 0.306
化合物21B-1 2.238
化合物22A 0.016
化合物22A-1 0.060
化合物22A-2 0.054
化合物22B 0.548
化合物22B-1 0.213
化合物23A-1 0.111
化合物23A-2 0.003
化合物23B-1 0.150
化合物23B-2 0.749
化合物24A 3.817
化合物24B 0.075
化合物24C 0.012
化合物24D 0.246
化合物25A 0.014
化合物25B 0.245
化合物26A 0.203
化合物26B 0.019
化合物26C 0.002
化合物26D 0.068
化合物27A 0.087
化合物27C 0.004
化合物27D 0.124
化合物28A 0.006
化合物28C 6.909
化合物29A 0.124
化合物29B 0.009
化合物30A 0.170
化合物30B 0.017
化合物31A 2.156
化合物31B 0.062
化合物32A 0.274
化合物32B 0.010
化合物32C 0.151
化合物32D 1.362
化合物33A-1 0.717
化合物33A-2 0.023
化合物33B-2 0.333
化合物34A 0.503
化合物35A 0.068
化合物35A-1 0.313
化合物35A-2 0.052
化合物36A-1 0.016
化合物36A-2 0.240
化合物37A 0.070
化合物38B 0.064
化合物38A-1 0.242
化合物38A-2 0.035
化合物38B-1 1.127
化合物39A 0.798
化合物39A-1 1.641
化合物39A-2 0.789
化合物40A 0.052
化合物40A-1 0.042
化合物40A-2 0.142
化合物41A 0.942
化合物42A 0.009
化合物42B 0.182
化合物43 1.921
化合物44A 0.580
化合物45A 1.539
化合物46A 2.047
化合物46B 0.037
化合物47A 1.565
化合物47B 0.150
化合物48A-1 0.294
化合物48B-1 0.662
化合物48B-2 0.024
化合物49A 0.004
化合物49A-1 0.005
化合物49A-2 0.249
化合物49B 1.164
化合物50 0.041
化合物50B 0.121
化合物50C 0.630
化合物50D 0.014
化合物51A 1.277
化合物53A-1 0.003
化合物53A-2 0.011
化合物54A-1 0.641
化合物54A-2 0.844
化合物54B-1 0.012
化合物54B-2 0.004
化合物56A 0.183
化合物56B 0.011
本发明化合物表现出优异的抑制RAS介导的信号传导的能力。
实验例2：抑制表达KRAS-G12C肿瘤细胞系的生长能力实验
通过测定细胞活率并计算GI50值来评价本发明化合物对表达KRAS-G12C细胞的生长抑制能力。
肿瘤细胞系NCI-H358(ATCC目录号CRL-5807)表达KRAS-G12C，使用添加有10％胎牛血清(fetal bovine serum)和盘尼西林/链霉素双抗(penicillin/streptomycin)的RPMI培养基培养；肿瘤细胞系MIA PaCa2(ATCC CRL-1420)表达KRAS-G12C，使用添加有10％胎牛血清(fetal bovine serum)、2.5％马血清(horse serum)和盘尼西林/链霉素双抗(penicillin/streptomycin)的DMEM培养基培养。
将细胞NCI-H358、MIA-Paca2分别以1000、800个的细胞密度接种于黑色透明底384孔板(PerkinElmer目录号6007460)中，并允许细胞贴壁过夜(8-12小时)。细胞贴壁后，实验组加入稀释后的5倍于工作液浓度的本发明化合物(终浓度含0.1％二甲基亚砜，即DMSO)；对照组加入与实验组相同的稀释液(终浓度含0.1％DMSO)。72小时后，使用Cell Titer Glo试剂(Promega目录号G7572)按说明书方法检测ATP含量来测定细胞增殖量。简要操作步骤为：将细胞板取出并置于常温平衡30分钟；加入与培养物等体积的Cell Titer Glo试剂；将培养板置于摇床上震荡裂解2分钟；将培养板在常温静置10分钟；利用酶标仪EnVision(PerkinElmer)读取光信号值。
所有实验组数据利用DMSO组计算各自抑制百分率，利用数据处理软件GraphPad分析9个按1/3倍比稀释的化合物剂量浓度产生的抑制率计算出GI50。实验结果如表2所示。
表2
化合物编号 GI 50(NCI-H358,μM) GI 50(MIA-Paca2,μM)
ARS-1620 0.51 1.21
化合物2A 0.143 1.024
化合物3B 0.008 0.039
化合物3B-1 0.027 0.166
化合物3B-2 0.005 0.031
化合物4A 0.523 2.405
化合物5A 0.089 0.252
化合物5B 0.210 3.132
化合物6A 0.041 0.230
化合物7B 0.148 0.328
化合物8 0.022 0.037
化合物10A 0.184 0.496
化合物13A 0.059 0.265
化合物16A 0.020 0.211
化合物16A-1 0.012 0.055
化合物16A-2 0.074 0.146
化合物18A 0.006 0.013
化合物18A-1 0.002 0.010
化合物18A-2 0.012 0.024
化合物18B 0.138 0.468
化合物18B-1 0.021 0.066
化合物18B-2 0.149 0.172
化合物19A 0.008 0.014
化合物20A 0.004 0.010
化合物20B 0.413 1.595
化合物21A-1 0.091 0.156
化合物21A-2 0.010 0.034
化合物22A 0.010 0.024
化合物22A-1 0.028 0.085
化合物22A-2 0.042 0.119
化合物23A-1 0.104 0.281
化合物23A-2 0.003 0.014
化合物24B 0.068 0.112
化合物24C 0.011 0.023
化合物24D 0.232 0.407
化合物25A 0.010 0.029
化合物26A 0.152 0.724
化合物26B 0.022 0.028
化合物26C 0.002 0.001
化合物26D 0.082 0.079
化合物27A 0.147 0.152
化合物27C 0.005 0.003
化合物27D 0.085 0.117
化合物28A 0.007 0.009
化合物29A 0.044 0.067
化合物29B 0.007 0.004
化合物30A 0.208 0.231
化合物30B 0.012 0.013
化合物31B 0.090 0.299
化合物32A 0.442 0.604
化合物32B 0.022 0.021
化合物32C 0.258 1.523
化合物33A-2 0.018 0.062
化合物35A 0.053 2.141
化合物35A-1 0.163 2.599
化合物35A-2 0.046 0.511
化合物36A-1 0.032 0.235
化合物37A 0.066 0.392
化合物38B 0.077 0.535
化合物38A-2 0.063 0.201
化合物39A-2 0.512 1.649
化合物40A 0.062 0.056
化合物40A-1 0.043 0.221
化合物40A-2 0.112 0.483
化合物41A 0.530 2.235
化合物42A 0.009 0.228
化合物42B 0.214 0.510
化合物44A 0.424 1.566
化合物46B 0.049 0.168
化合物47B 0.106 0.332
化合物48B-2 0.015 0.020
化合物49A 0.004 0.009
化合物49A-1 0.003 0.007
化合物50 0.062 0.094
化合物50B 0.093 0.112
化合物50D 0.011 0.073
化合物53A-1 0.002 0.004
化合物53A-2 0.007 0.010
化合物54B-1 0.007 0.006
化合物54B-2 0.002 0.003
化合物56A 0.223 0.448
化合物56B 0.012 0.025
实验例3 药代动力学实验：
本实验例对小鼠通过静脉注射和口服给药进行了体内药代动力学评价。
实验方法和条件：雄性ICR小鼠，分别单次给予待测化合物1mg/Kg(静脉注射，溶剂5％DMSO+15％Solutol+80％saline)和5mg/Kg(灌胃给药，溶剂1％Tween80/2％HPMC/97％water)，给药后5,15,30min,1,2,4,6,8,24hr经眼眶静脉采血，每个样品采集约0.20mL，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆待测。血浆中血药浓度的检测采用液相串联质谱法(LC/MS/MS)，测得浓度用以计算药代动力学参数。结果如下表17和表18所示。
表17：静脉给药(1mg/kg)的药代动力学
Figure PCTCN2020116510-appb-000493
Figure PCTCN2020116510-appb-000494
表18：灌胃注射给药(5mg/kg)的药代动力学
化合物 T 1/2(hr) C max(ng/mL) AUC inf(ng*hr/mL) F(％)
AMG 510 0.57 177.00 155.14 17.61
化合物3B-2 3.96 746.67 1984.18 17.01
化合物29B 1.06 108.72 421.20 22.87
化合物27C 1.78 133.67 526.88 20.30
结论：可见本发明化合物在小鼠体内药代吸收良好，具有药代动力学优势。
实验例4 异种移植实验
Nu/Nu Nude雌性小鼠(n＝7-10)以每笼五只动物关养且使其自由接近自来水和商业鼠粮(Harlan Teklad 22/5啮齿动物饲料-8640)。进行细胞系异种移植实验，使NCI-H358肿瘤在小鼠中生长。一旦肿瘤尺寸达到300mm 3，动物经随机分组且用溶媒对照(1％Tween80+1％HPMC)或化合物(剂量分别为：10毫克/千克/天，30毫克/千克/天，100毫克/千克/天，口服)治疗。使用式)0.5X长度X宽度X宽度计算肿瘤体积。在实验结束时，杀死动物，收集肿瘤，称重，且储存用于另外的分析。
其中施用化合物29B后，其小鼠体重变化的结果如图1所示，肿瘤体积变化的结果如图2所示。

Claims (27)

  1. 式(Ⅰ-B)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
    Figure PCTCN2020116510-appb-100001
    其中，
    R 1、R 2分别独立地选自H、卤素和C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
    R 3选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基-O-和C 3-6环烷基-O-，所述C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基-O-或C 3-6环烷基-O-任选被1、2或3个R取代；
    R 4分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
    R 5选自H、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基-C 1-3烷基-、3～8元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基-C 1-3烷基-、3～8元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
    L 1选自-C(＝O)-、-S(＝O)-和-S(＝O) 2-；
    R 6选自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷基-S(＝O) 2-、3～6元杂环烷基、-C 1-6烷基-3～6元杂环烷基和C 3-6环烷基-C(＝O)-，所述C 1-6烷基、C 1-6烷基-S(＝O) 2-、3～6元杂环烷基、-C 1-6烷基-3～6元杂环烷基或C 3-6环烷基-C(＝O)-任选被1、2或3个R取代；
    R 7分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、-C(＝O)-OH、C 1-6烷基-O-C(＝O)--、-C(＝O)-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基和-C 1-6烷基-3～6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷基-O-C(＝O)-或-C 1-6烷基-3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
    T 1、T 2分别独立地选自N和-C(R 8)-；
    R 8选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基和3～6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
    R 9选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
    R 10选自H、卤素、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 1-6烷氨基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6烷氨基任
    选被1、2或3个R取代；
    R分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、
    Figure PCTCN2020116510-appb-100002
    C 1-6烷基、C 1- 6杂环烷、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基、C 3-6环烷基-O-和5～6元杂环烷基-O-，所述C 1-6烷基、C 1-6杂环烷、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基、C 3-6环烷基-O-或5～6元杂环烷基-O-任选被1、2或3个R’取代；
    R’选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2和CH 3；
    环A独立地选自C 6-10芳基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基；
    n选自0、1、2、3或4；
    m选自0、1、2、3或4；
    D 1选自O；
    Y选自N、CH或C；
    Figure PCTCN2020116510-appb-100003
    为
    Figure PCTCN2020116510-appb-100004
    且当
    Figure PCTCN2020116510-appb-100005
    为
    Figure PCTCN2020116510-appb-100006
    时，R 2、R 10不存在；
    Figure PCTCN2020116510-appb-100007
    为
    Figure PCTCN2020116510-appb-100008
    当
    Figure PCTCN2020116510-appb-100009
    中
    Figure PCTCN2020116510-appb-100010
    为
    Figure PCTCN2020116510-appb-100011
    时，X 1、X 2分别独立地选自-N＝、-C(R 7)＝和-C(R 7) 2-C(R 7)＝；
    当
    Figure PCTCN2020116510-appb-100012
    中
    Figure PCTCN2020116510-appb-100013
    为
    Figure PCTCN2020116510-appb-100014
    时，X 1、X 2分别独立地选自单键、-O-、-S-、S(＝O)、S(＝O) 2、-N(R 6)-、-C(＝O)-、-C(R 7) 2-和-C(R 7) 2-C(R 7) 2-；
    且，Y不能同时连接两个
    Figure PCTCN2020116510-appb-100015
    当Y与R 9之间的键为
    Figure PCTCN2020116510-appb-100016
    时，R 9不存在；
    上述3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基、5～6元杂环烷基、5～10元杂芳基或C 1-6杂环烷基包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-和N的杂原子或杂原子团。
  2. 式(Ⅰ-A)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
    Figure PCTCN2020116510-appb-100017
    其中，
    R 1、R 2分别独立地选自H、卤素和C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
    R 3选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基-O-和C 3-6环烷基-O-，所述C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基-O-或C 3-6环烷基-O-任选被1、2或3个R取代；
    R 4分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
    R 5选自H、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基-C 1-3烷基-、3～8元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基-C 1-3烷基-、3～8元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
    L 1选自-C(＝O)-、-S(＝O)-和-S(＝O) 2-；
    R 6选自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷基-S(＝O) 2-、3～6元杂环烷基、-C 1-6烷基-3～6元杂环烷基和C 3-6环烷基-C(＝O)-，所述C 1-6烷基、C 1-6烷基-S(＝O) 2-、3～6元杂环烷基、-C 1-6烷基-3～6元杂环烷基或C 3-6环烷 基-C(＝O)-任选被1、2或3个R取代；
    R 7分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、-C(＝O)OH、C 1-6烷基-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基和-C 1-6烷基-3～6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷基-O-C(＝O)-或-C 1-6烷基-3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
    T 1、T 2分别独立地选自N和-C(R 8)-；
    R 8选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基和3～6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
    R分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、
    Figure PCTCN2020116510-appb-100018
    C 1-6烷基、C 1-6杂环烷、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基、C 3-6环烷基-O-和5～6元杂环烷基-O-，所述C 1-6烷基、C 1-6杂环烷、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基、C 3-6环烷基-O-或5～6元杂环烷基-O-任选被1、2或3个R’取代；
    R’选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2和CH 3；
    环A独立地选自C 6-10芳基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基；
    n选自0、1、2、3或4；
    Figure PCTCN2020116510-appb-100019
    为
    Figure PCTCN2020116510-appb-100020
    且当
    Figure PCTCN2020116510-appb-100021
    为
    Figure PCTCN2020116510-appb-100022
    时，R 2不存在；
    Figure PCTCN2020116510-appb-100023
    为
    Figure PCTCN2020116510-appb-100024
    当
    Figure PCTCN2020116510-appb-100025
    中
    Figure PCTCN2020116510-appb-100026
    为
    Figure PCTCN2020116510-appb-100027
    时，X 1、X 2分别独立地选自-N＝、-C(R 7)＝和-C(R 7) 2-C(R 7)＝；
    当
    Figure PCTCN2020116510-appb-100028
    中
    Figure PCTCN2020116510-appb-100029
    为
    Figure PCTCN2020116510-appb-100030
    时，X 1、X 2分别独立地选自单键、-O-、-S-、S(＝O)、S(＝O) 2、-N(R 6)-、-C(＝O)-、-C(R 7) 2-和-C(R 7) 2-C(R 7) 2-；
    上述3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基、5～6元杂环烷基、5～10元杂芳基或C 1-6杂环烷基包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-和N的杂原子或杂原子团。
  3. 根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自
    Figure PCTCN2020116510-appb-100031
    其中，
    X 1、X 2分别独立地选自单键、-O-、-S-、S(＝O)、S(＝O) 2、-N(R 6)-、-C(＝O)-、-C(R 7) 2-和-C(R 7) 2-C(R 7) 2-，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、L 1、R 6、R 7、T 1、T 2、环A和n如权利要求1或2所定义。
  4. 根据权利要求3所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、
    Figure PCTCN2020116510-appb-100032
    C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷氨基、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基、C 3-6环烷基-O-和-5～6元杂环烷基-O-，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷氨基、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基、C 3-6环烷基-O-或5～6元杂环烷基-O-任选被1、2或3个R’取代。
  5. 根据权利要求4所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me、CH 2CH 3、
    Figure PCTCN2020116510-appb-100033
    Figure PCTCN2020116510-appb-100034
  6. 根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 1、R 2分别独立地选自H、F、Me、CF 3、
    Figure PCTCN2020116510-appb-100035
  7. 根据权利要求6所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2020116510-appb-100036
    选自
    Figure PCTCN2020116510-appb-100037
  8. 根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 3选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1-3烷硫基、3～6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基-O-和C 3-6环烷基-O-，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1-3烷硫基、3～6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基-O-或C 3-6环烷基-O-任选被1、2或3个R取代。
  9. 根据权利要求8所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me、CF 3、
    Figure PCTCN2020116510-appb-100038
  10. 根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 4分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1-3烷硫基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1-3烷硫基、C 3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基任选被1、2或3个R取代。
  11. 根据权利要求10所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 4选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me、CF 3、
    Figure PCTCN2020116510-appb-100039
  12. 根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，环A选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉-1(2H)-酮基、异吲哚啉-1-酮基、苯并[d]恶唑-2(H)-酮基、苯并[d]恶唑-2(3H)-酮基、H-苯并[d][1,2,3]三唑基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、苯并[d]噻唑基和1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮基，所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉-1(2H)-酮基、异吲哚啉-1-酮基、苯并[d]恶唑-2(H)-酮基、苯并[d]恶唑-2(3H)-酮基、H-苯并[d][1,2,3]三唑基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、苯并[d]噻唑基或1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮基任选被1、2或3个R取代。
  13. 根据权利要求12所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2020116510-appb-100040
    选自
    Figure PCTCN2020116510-appb-100041
  14. 根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 5选自H、C 1-3烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、5～6元杂环烷基-C 1-3烷基-、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉-1(2H)-酮基、异吲哚啉-1-酮基、苯并[d]恶唑-2(H)-酮基和1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮基，所述C 1-3烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、5～6元杂环烷基-C 1-3烷基-、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉-1(2H)-酮基、异吲哚啉-1-酮基、苯并[d]恶唑-2(H)-酮基或1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮基任选被1、2或3个R取代。
  15. 根据权利要求14所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 5选自H、Me、
    Figure PCTCN2020116510-appb-100042
    Figure PCTCN2020116510-appb-100043
  16. 根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 7分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷基-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH 2、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1- 3烷硫基和-C 1-3烷基-3～6元杂环烷基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷基-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH 2、C 1-3烷氧基、 C 1-3烷氨基、C 1-3烷硫基或-C 1-3烷基-3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代。
  17. 根据权利要求16所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me、CF 3、
    Figure PCTCN2020116510-appb-100044
    Figure PCTCN2020116510-appb-100045
  18. 根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 6分别独立地选自H、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷基-S(＝O) 2-、3～6元杂环烷基、-C 1-3烷基-3～6元杂环烷基和C 3-6环烷基-C(＝O)-，所述C 1-3烷基、C 1-3烷基-S(＝O) 2-、3～6元杂环烷基、-C 1-3烷基3～6元杂环烷基或C 3-6环烷基-C(＝O)-任选被1、2或3个R取代。
  19. 根据权利要求18所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 6分别独立地选自H、
    Figure PCTCN2020116510-appb-100046
  20. 根据权利要求18所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，X 1、X 2分别独立地选自单键、CH 2、CH 2CH 2、C(＝O)、O、S、NH、N(CH 3)、S(＝O)、S(＝O) 2、
    Figure PCTCN2020116510-appb-100047
    Figure PCTCN2020116510-appb-100048
  21. 根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 8选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基和C 1-3烷硫基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基或C 1-3烷硫基任选被1、2或3个R取代。
  22. 根据权利要求21所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 8选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me、CF 3、
    Figure PCTCN2020116510-appb-100049
  23. 根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2020116510-appb-100050
    选自
    Figure PCTCN2020116510-appb-100051
    Figure PCTCN2020116510-appb-100052
    Figure PCTCN2020116510-appb-100053
    Figure PCTCN2020116510-appb-100054
  24. 下式化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
    Figure PCTCN2020116510-appb-100055
    Figure PCTCN2020116510-appb-100056
    Figure PCTCN2020116510-appb-100057
    Figure PCTCN2020116510-appb-100058
    Figure PCTCN2020116510-appb-100059
    Figure PCTCN2020116510-appb-100060
    Figure PCTCN2020116510-appb-100061
    Figure PCTCN2020116510-appb-100062
    Figure PCTCN2020116510-appb-100063
    Figure PCTCN2020116510-appb-100064
    Figure PCTCN2020116510-appb-100065
    Figure PCTCN2020116510-appb-100066
    Figure PCTCN2020116510-appb-100067
    Figure PCTCN2020116510-appb-100068
    Figure PCTCN2020116510-appb-100069
    Figure PCTCN2020116510-appb-100070
    Figure PCTCN2020116510-appb-100071
    Figure PCTCN2020116510-appb-100072
    Figure PCTCN2020116510-appb-100073
    Figure PCTCN2020116510-appb-100074
    Figure PCTCN2020116510-appb-100075
    Figure PCTCN2020116510-appb-100076
    Figure PCTCN2020116510-appb-100077
    Figure PCTCN2020116510-appb-100078
    Figure PCTCN2020116510-appb-100079
    Figure PCTCN2020116510-appb-100080
  25. 一种药物组合物，所述的药物组合物含有如权利要求1～24任意一项所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  26. 根据权利要求1～24任意一项所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐或根据权利要求25所述的药物组合物在制备预防和/或治疗用作KRAS-G12C相关疾病的药物中的用途。
  27. 根据权利要求26所述的用途，其中所述的KRAS-G12C相关疾病选自非小细胞肺癌，结肠癌和胰腺癌。
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