WO2021054536A2 - 에피나코나졸을 함유하는 안정화된 약학 조성물 - Google Patents

에피나코나졸을 함유하는 안정화된 약학 조성물 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for topical administration in the form of a solution containing efinaconazole. More specifically, a combination of diethylene glycol monoethyl ether and isopropyl myristate as a nonvolatile solvent; And an efinaconazole-containing pharmaceutical composition for topical administration in the form of a solution comprising a specific combination of a chelating agent, an antioxidant, and an acid.
  • Epinaconazole is a triazole-based antifungal agent having the structure of the following formula (1), and its chemical name is (2R,3R)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-methylenepiperidine- 1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol[(2R,3R)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4- methylenepiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol].
  • Epinaconazole has the activity of inhibiting lanosterol 14 ⁇ -demethylase in the ergosterol biosynthetic pathway, and a 10% topical solution formulation for the treatment of onychomycosis (trade names: JUBLIA TM , Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.).
  • the topical solution formulation, together with efinaconazole, may contain ethanol as a volatile solvent; Cyclomethicone as a wetting agent; And diisopropyl adipate and C 12 -C 15 alkyl lactate as non-volatile solvents (US Pat. Nos. 7,214,506, 8,039,494, 8,486,978, 9,302,009, 9,566,272, 9,861,698, and 9,877,955, etc.).
  • Solution formulations containing efinaconazole have a problem of stability, that is, discoloration within a short storage period resulting in a composition color ranging from yellow to dark red or brown.
  • U.S. Patent No. US 9,662,394 and International Patent Publication No. WO 2015/051183 disclose specific combinations of chelating agents, antioxidants, and acids, namely ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) or a salt thereof, butyl.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • BHT butylated hydroxytoluene
  • the present inventors have developed a formulation for topical administration in the form of a solution containing efinaconazole that can significantly increase the penetration rate and permeability of skin and nails and has excellent stability (Korean Patent Application No. 10-2019-0067191 Issue, filed on June 7, 2019).
  • the formulation for topical administration may include diethylene glycol monoethyl ether as a nonvolatile solvent; Or a combination of diethylene glycol monoethyl ether and isopropyl myristate.
  • the present inventors have variously evaluated the stability of a formulation for topical administration in the form of a solution containing efinaconazole comprising a combination of diethylene glycol monoethyl ether and isopropyl myristate as a nonvolatile solvent.
  • the present inventors have studied combinations of various chelating agents, antioxidants, and acids in order to develop a formulation capable of improving stability by reducing the generation of related substances.
  • certain chelating agents; Antioxidants It has been found that when the formulation is carried out using a combination of an acid and an acid, excellent physicochemical stability can be secured.
  • the present invention provides a combination of diethylene glycol monoethyl ether and isopropyl myristate as a nonvolatile solvent; And a combination of a specific chelating agent, an antioxidant, and an acid, and an object thereof is to provide a pharmaceutical composition for topical administration in the form of a solution containing efinaconazole.
  • efinaconazole ethanol; Cyclomethicone; Mixtures of diethylene glycol monoethyl ether and isopropyl myristate as non-volatile solvents; Chelating agents; Antioxidants; And a pharmaceutical composition for topical administration in the form of a solution containing an acid, comprising: the chelating agent; Antioxidants; And the acid is (i) benzotriazole; Palmitic acid; And citric acid, (ii) DL-methionine; Monothioglycerol; And citric acid, (iii) ethylenediaminetetraacetic acid or sodium salt thereof; Palmitic acid; And citric acid, (iv) ethylenediaminetetraacetic acid or sodium salt thereof; Linoleic acid; And citric acid, (v) ethylenediaminetetraacetic acid or sodium salt thereof; Thioglycolic acid; And citric acid, (vi) diethylenetriaminepenta
  • the chelating agent may be present in an amount of 0.0001 to 1.5% by weight, preferably 0.0001 to 0.0025% by weight, more preferably about 0.00025% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the antioxidant may be present in an amount of 0.01 to 2% by weight, preferably 0.1 to 1% by weight, more preferably about 0.1% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the acid may be present in an amount of 0.05 to 0.25% by weight, preferably about 0.1% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the present invention is efinaconazole; ethanol; Cyclomethicone; Mixtures of diethylene glycol monoethyl ether and isopropyl myristate as non-volatile solvents; Chelating agents; Antioxidants; And a pharmaceutical composition for topical administration in the form of a solution containing an acid, comprising: the chelating agent; Antioxidants; And the acid is (i) benzotriazole; Palmitic acid; And citric acid, (ii) DL-methionine; Monothioglycerol; And citric acid, (iii) ethylenediaminetetraacetic acid or sodium salt thereof; Palmitic acid; And citric acid, (iv) ethylenediaminetetraacetic acid or sodium salt thereof; Linoleic acid; And citric acid, (v) ethylenediaminetetraacetic acid or sodium salt thereof; Thioglycolic acid; And citric acid, (vi) diethylenetriaminepentaacetic acid
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains efinaconazole as an active ingredient.
  • Epinaconazole may be contained in therapeutically effective amounts, for example, 8 to 12% by weight, preferably about 10% by weight, based on the total weight of the composition, but It is not limited.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a combination of diethylene glycol monoethyl ether and isopropyl myristate as a non-volatile solvent, so that the skin and nail penetration rate of efinaconazole and The transmittance can be significantly increased.
  • diethylene glycol monoethyl ether commercially available Transcutol TM P (Gattefosse) may be used.
  • diethylene glycol monoethyl ether may be present in the range of 8 to 20% by weight, preferably 10 to 15% by weight, based on the total weight of the composition.
  • isopropyl myristate may be present in a range of 5 to 25% by weight, preferably 6 to 20% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a specific chelating agent; Antioxidants; And combinations of acids, ie (i) benzotriazole; Palmitic acid; And a combination of citric acid, (ii) DL-methionine; Monothioglycerol; And a combination of citric acid, (iii) ethylenediaminetetraacetic acid or sodium salt thereof; Palmitic acid; And a combination of citric acid, (iv) ethylenediaminetetraacetic acid or sodium salt thereof; Linoleic acid; And a combination of citric acid, (v) ethylenediaminetetraacetic acid or sodium salt thereof; Thioglycolic acid; And a combination of citric acid, (vi) diethylenetriaminepentaacetic acid; Palmitic acid; And a combination of citric acid, (vii) diethylenetriaminepentaacetic acid; Linoleic acid; And a combination of citric acid, (viii) ethylenediaminete
  • the chelating agent i.e., benzotriazole, DL-methionine, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) or its sodium salt, diethylenetriaminepentaacetic acid
  • the composition It may be present in an amount of 0.0001 to 1.5% by weight, preferably 0.0001 to 0.0025% by weight, more preferably about 0.00025% by weight, based on the total weight.
  • the antioxidant i.e., monothioglycerol, thioglycolic acid, palmitic acid, chlorogenic acid, linoleic acid), butylated hydroxytoluene (butylated hydroxytoluene)
  • the antioxidant may be present in an amount of 0.01 to 2% by weight, preferably 0.1 to 1% by weight, more preferably about 0.1% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the acid may be present in an amount of 0.05 to 0.25% by weight, preferably about 0.1% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises ethanol as a volatile solvent; And cyclomethicone as a wetting agent.
  • ethanol may be present in an amount of 40 to 65% by weight, preferably about 51.79975% by weight, based on the total weight of the composition.
  • cyclomethicone may contain 8-20% by weight based on the total weight of the composition; Preferably it may be present in an amount of about 15% by weight.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further contain a small amount of water (for example, 5% by weight or less, preferably about 1% by weight).
  • efinaconazole 8-12% by weight of efinaconazole; Ethanol 40 to 65% by weight; 8-20% by weight of cyclomethicone; 8-20% by weight of diethylene glycol monoethyl ether; 5-25% by weight of isopropyl myristate; 0.0001 to 1.5% by weight of benzotriazole, ethylenediaminetetraacetic acid or sodium salt thereof, or diethylenetriaminepentaacetic acid; 0.01 to 2% by weight of palmitic acid; From 0.05 to 0.25% by weight of citric acid; And there is provided a pharmaceutical composition comprising 0 to 5% by weight of water.
  • efinaconazole 8-12% by weight efinaconazole; Ethanol 40 to 65% by weight; 8-20% by weight of cyclomethicone; 8-20% by weight of diethylene glycol monoethyl ether; 5-25% by weight of isopropyl myristate; 0.0001 to 1.5% by weight of DL-methionine; 0.01 to 2% by weight of monothioglycerol; From 0.05 to 0.25% by weight of citric acid; And there is provided a pharmaceutical composition comprising 0 to 5% by weight of water.
  • efinaconazole 8-12% by weight of efinaconazole; Ethanol 40 to 65% by weight; 8-20% by weight of cyclomethicone; 8-20% by weight of diethylene glycol monoethyl ether; 5-25% by weight of isopropyl myristate; Ethylenediaminetetraacetic acid or its sodium salt or diethylenetriaminepentaacetic acid 0.0001 to 1.5% by weight; 0.01 to 2% by weight of linoleic acid; From 0.05 to 0.25% by weight of citric acid; And there is provided a pharmaceutical composition comprising 0 to 5% by weight of water.
  • efinaconazole 8-12% by weight of efinaconazole; Ethanol 40 to 65% by weight; 8-20% by weight of cyclomethicone; 8-20% by weight of diethylene glycol monoethyl ether; 5-25% by weight of isopropyl myristate; Ethylenediaminetetraacetic acid or its sodium salt 0.0001 to 1.5% by weight; 0.01 to 2% by weight of thioglycolic acid; From 0.05 to 0.25% by weight of citric acid; And there is provided a pharmaceutical composition comprising 0 to 5% by weight of water.
  • efinaconazole 8-12% by weight of efinaconazole; Ethanol 40 to 65% by weight; 8-20% by weight of cyclomethicone; 8-20% by weight of diethylene glycol monoethyl ether; 5-25% by weight of isopropyl myristate; Ethylenediaminetetraacetic acid or its sodium salt 0.0001 to 1.5% by weight; 0.01 to 2% by weight of chlorogenic acid or butylated hydroxytoluene; 0.05 to 0.25% by weight of sorbic acid; And there is provided a pharmaceutical composition comprising 0 to 5% by weight of water.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by mixing according to a conventional method using the above ingredients. If necessary, a stock solution containing a chelating agent and a stock solution containing efinaconazole are prepared, respectively, and then appropriately mixed with other ingredients to form a solution, thereby preparing the pharmaceutical composition of the present invention.
  • a solution containing efinaconazole was prepared.
  • the content of each component in Table 1 represents the weight percent of the solution.
  • Benzotriazole, DL-methionine, ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt (EDTA disodium), and diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) were each dissolved in purified water at a concentration of 0.025 mg/mL to prepare a stock solution.
  • EDTA disodium ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt
  • DTPA diethylenetriaminepentaacetic acid
  • HPLC high-speed liquid chromatography
  • Formulation example Total amount of related substances (%) Stored at 80°C for 3 weeks Stored at 65°C for 4 weeks 1-1 1.27 - 1-2 1.34 0.38 1-3 1.93 - 1-4 1.69 - 1-5 1.33 - 1-6 1.41 - 1-7 1.47 - 1-8 1.81 0.31 1-9 - 0.34 Control formulation 2.05 0.58
  • Formulation example Total amount of related substances (%) 2-1 1.26 2-2 1.27 2-3 1.34 2-4 1.33 2-5 1.42 2-6 1.42 2-7 1.18 2-8 1.16 2-9 1.93 2-10 1.92 2-11 1.69 2-12 1.68 2-13 1.33 2-14 1.31 2-15 1.82 2-16 1.81 2-17 1.28 2-18 1.26 2-19 1.34 2-20 1.33 2-21 1.42 2-22 1.39 2-23 1.16 2-24 1.15
  • Formulation example Total amount of related substances (%) 2-25 1.95 2-26 1.92 2-27 1.69 2-28 1.68 2-29 1.34 2-30 1.31 2-31 1.81 2-32 1.80 2-33 1.29 2-34 1.26 2-35 1.34 2-36 1.33 2-37 1.42 2-38 1.41 2-39 1.18 2-40 1.16 2-41 1.93 2-42 1.92 2-43 1.71 2-44 1.68 2-45 1.33 2-46 1.32 2-47 1.82 2-48 1.80 Control formulation 2.05

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Abstract

본 발명은 비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 이소프로필 미리스테이트의 조합; 및 킬레이트화제, 항산화제, 및 산의 특정 조합을 포함하는 에피나코나졸-함유 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 우수한 물리화학적 안정성을 갖는다.

Description

에피나코나졸을 함유하는 안정화된 약학 조성물
본 발명은 에피나코나졸을 함유하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 이소프로필 미리스테이트의 조합; 및 킬레이트화제, 항산화제, 및 산의 특정 조합을 포함하는 용액 형태의 에피나코나졸-함유 국소 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
에피나코나졸(efinaconazole)은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 트리아졸계 항진균제로서, 화학명은 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-메틸렌피페리딘-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올[(2R,3R)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-methylenepiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol]이다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2019017076-appb-I000001
에피나코나졸은 에르고스테롤 생합성 경로에서 라노스테롤 14α-디메틸라아제(lanosterol 14α-demethylase)를 저해하는 활성을 가지며, 조갑진균증(onychomycosis)의 치료를 위한 10% 국소 용액 제제(상품명: JUBLIATM, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.)로서 시판되고 있다. 상기 국소 용액 제제는, 에피나코나졸과 함께, 휘발성 용매로서 에탄올; 젖음제(wetting agent)로서 사이클로메티콘; 및 비휘발성 용매로서 디이소프로필 아디페이트 및 C12-C15 알킬 락테이트를 함유한다(미국 특허 제7,214,506호, 제8,039,494호, 제8,486,978호, 제9,302,009호, 제9,566,272호, 제9,861,698호, 제9,877,955호 등).
에피나코나졸을 함유하는 용액 제제는 안정성 문제, 즉 짧은 저장 기간 내에 변색되어 황색으로부터 진한 적색 또는 갈색 범위의 조성물 색을 발생시키는 문제점을 갖는다. 이러한 안정성 문제를 해결하기 위하여, 미국 특허 제US 9,662,394호 및 국제특허공개 제WO 2015/051183호는 특정 조합의 킬레이트화제, 항산화제, 및 산, 즉 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 이의 염, 부틸화 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT), 및 시트르산을 포함하는 액체 또는 반고체 조성물을 개시한 바 있다.
본 발명자들은 피부 및 조갑 침투속도와 투과도를 현저하게 증가시킬 수 있고 또한 우수한 안정성을 갖는 에피나코나졸을 함유하는 용액 형태의 국소 투여용 제제를 개발한 바 있다(대한민국 특허출원 제10-2019-0067191호, 2019년 6월 7일 출원). 상기 국소 투여용 제제는 비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 이소프로필 미리스테이트의 조합을 포함한다.
본 발명자들은 비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 이소프로필 미리스테이트의 조합을 포함하는 에피나코나졸을 함유하는 용액 형태의 국소 투여용 제제의 안정성을 다양하게 평가하였다. 특히, 본 발명자들은 유연물질 생성을 감소시켜 안정성을 개선할 수 있는 제제를 개발하기 위하여, 다양한 킬레이트화제, 항산화제, 및 산의 조합을 검토하였다. 그 결과, 특정 킬레이트화제; 항산화제; 및 산의 조합을 사용하여 제제화를 수행할 경우, 우수한 물리화학적 안정성을 확보할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 이소프로필 미리스테이트의 조합; 및 특정 킬레이트화제, 항산화제, 및 산의 조합을 포함하는, 에피나코나졸을 함유하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 에피나코나졸; 에탄올; 사이클로메티콘; 비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 이소프로필 미리스테이트의 혼합물; 킬레이트화제; 항산화제; 및 산을 포함하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물에 있어서, 상기 킬레이트화제; 항산화제; 및 산이 (i) 벤조트리아졸; 팔미트산; 및 시트르산, (ii) DL-메티오닌; 모노티오글리세롤; 및 시트르산, (iii) 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 팔미트산; 및 시트르산, (iv) 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 리놀레산; 및 시트르산, (v) 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 티오글리콜산; 및 시트르산, (vi) 디에틸렌트리아민펜타아세트산; 팔미트산; 및 시트르산, (vii) 디에틸렌트리아민펜타아세트산; 리놀레산; 및 시트르산, (viii) 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 클로로겐산; 및 소르빈산, 또는 (ix) 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 부틸화 히드록시톨루엔; 및 소르빈산인 것을 특징으로 하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 킬레이트화제는 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ∼ 1.5 중량%, 바람직하게는 0.0001 ∼ 0.0025 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.00025 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 항산화제는 조성물 총 중량에 대하여 0.01 ∼ 2 중량%, 바람직하게는 0.1 ∼ 1 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 산은 조성물 총 중량에 대하여 0.05 ∼ 0.25 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 이소프로필 미리스테이트의 조합을 포함하는 에피나코나졸을 함유하는 용액 형태의 국소 투여용 제제에 있어서, 특정 킬레이트화제; 항산화제; 및 산의 조합을 사용하여 제제화를 수행할 경우, 우수한 물리화학적 안정성을 갖는 에피나코나졸-함유 약학 조성물이 얻어진다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서 본 발명의 약학 조성물은 우수한 안정성을 갖는 국소 투여용 제제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 에피나코나졸; 에탄올; 사이클로메티콘; 비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 이소프로필 미리스테이트의 혼합물; 킬레이트화제; 항산화제; 및 산을 포함하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물에 있어서, 상기 킬레이트화제; 항산화제; 및 산이 (i) 벤조트리아졸; 팔미트산; 및 시트르산, (ii) DL-메티오닌; 모노티오글리세롤; 및 시트르산, (iii) 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 팔미트산; 및 시트르산, (iv) 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 리놀레산; 및 시트르산, (v) 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 티오글리콜산; 및 시트르산, (vi) 디에틸렌트리아민펜타아세트산; 팔미트산; 및 시트르산, (vii) 디에틸렌트리아민펜타아세트산; 리놀레산; 및 시트르산, (viii) 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 클로로겐산; 및 소르빈산, 또는 (ix) 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 부틸화 히드록시톨루엔; 및 소르빈산인 것을 특징으로 하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 활성성분으로서 에피나코나졸을 함유한다. 에피나코나졸은 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amounts)으로 함유될 수 있으며, 예를 들어 조성물 총 중량에 대하여 8 ∼ 12 중량%, 바람직하게는 약 10 중량%의 양으로 함유될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 이소프로필 미리스테이트의 조합을 포함함으로써, 에피나코나졸의 피부 및 조갑 투과속도 및 투과도를 현저하게 증가시킬 수 있다. 상기 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르로는, 상업적으로 판매되는 트랜스큐톨 P(TranscutolTM P, Gattefosse)를 사용할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 있어서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르는 조성물 총 중량에 대하여 8 ∼ 20 중량%, 바람직하게는 10 ∼ 15 중량%의 범위로 존재할 수 있다. 또한, 이소프로필 미리스테이트는 조성물 총 중량에 대하여 5 ∼ 25 중량%, 바람직하게는, 6 ∼ 20 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 특정 킬레이트화제; 항산화제; 및 산의 조합, 즉 (i) 벤조트리아졸; 팔미트산; 및 시트르산의 조합, (ii) DL-메티오닌; 모노티오글리세롤; 및 시트르산의 조합, (iii) 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 팔미트산; 및 시트르산의 조합, (iv) 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 리놀레산; 및 시트르산의 조합, (v) 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 티오글리콜산; 및 시트르산의 조합, (vi) 디에틸렌트리아민펜타아세트산; 팔미트산; 및 시트르산의 조합, (vii) 디에틸렌트리아민펜타아세트산; 리놀레산; 및 시트르산의 조합, (viii) 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 클로로겐산; 및 소르빈산의 조합, 또는 (ix) 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 부틸화 히드록시톨루엔; 및 소르빈산의 조합을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 킬레이트화제(즉, 벤조트리아졸, DL-메티오닌, 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA) 또는 이의 소듐염, 디에틸렌트리아민펜타아세트산(diethylenetriaminepentaacetic acid))는 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ∼ 1.5 중량%, 바람직하게는 0.0001 ∼ 0.0025 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.00025 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 항산화제(즉, 모노티오글리세롤, 티오글리콜산, 팔미트산(palmitic acid), 클로로겐산(chlorogenic acid), 리놀레산(linoleic acid), 부틸화 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene))는 조성물 총 중량에 대하여 0.01 ∼ 2 중량%, 바람직하게는 0.1 ∼ 1 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 산(시트르산 또는 소르빈산)은 조성물 총 중량에 대하여 0.05 ∼ 0.25 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 휘발성 용매로서 에탄올; 및 젖음제로서 사이클로메티콘을 포함한다. 예를 들어, 에탄올은 조성물 총 중량에 대하여 40 ∼ 65 중량%, 바람직하게는 약 51.79975 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 사이클로메티콘은 조성물 총 중량에 대하여 8 ∼ 20 중량%; 바람직하게는 약 15 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 또한, 필요할 경우, 본 발명의 약학 조성물은 소량(예를 들어 5 중량% 이하, 바람직하게는 약 1 중량%)의 물을 추가로 포함할 수도 있다.
일 구현예에서, 에피나코나졸 8 ∼ 12 중량%; 에탄올 40 ∼ 65 중량%; 사이클로메티콘 8 ∼ 20 중량%; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 8 ∼ 20 중량%; 이소프로필 미리스테이트 5 ∼ 25 중량%; 벤조트리아졸, 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염, 또는 디에틸렌트리아민펜타아세트산 0.0001 ∼ 1.5 중량%; 팔미트산 0.01 ∼ 2 중량%; 시트르산 0.05 ∼ 0.25 중량%; 및 물 0 ∼ 5 중량%를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 특히 바람직한 구현예에서, 에피나코나졸 10 중량%; 에탄올 51.79975 중량%; 사이클로메티콘 15 중량%; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 12 중량%; 이소프로필 미리스테이트 10 중량%; 벤조트리아졸, 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염, 또는 디에틸렌트리아민펜타아세트산 0.00025 중량%; 팔미트산 0.1 중량%; 시트르산 0.1 중량%; 및 물 1 중량%로 구성된 약학 조성물이 제공된다.
다른 구현예에서, 에피나코나졸 8 ∼ 12 중량%; 에탄올 40 ∼ 65 중량%; 사이클로메티콘 8 ∼ 20 중량%; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 8 ∼ 20 중량%; 이소프로필 미리스테이트 5 ∼ 25 중량%; DL-메티오닌 0.0001 ∼ 1.5 중량%; 모노티오글리세롤 0.01 ∼ 2 중량%; 시트르산 0.05 ∼ 0.25 중량%; 및 물 0 ∼ 5 중량%를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 특히 바람직한 구현예에서, 에피나코나졸 10 중량%; 에탄올 51.79975 중량%; 사이클로메티콘 15 중량%; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 12 중량%; 이소프로필 미리스테이트 10 중량%; DL-메티오닌 0.00025 중량%; 모노티오글리세롤 0.1 중량%; 시트르산 0.1 중량%; 및 물 1 중량%로 구성된 약학 조성물이 제공된다.
또다른 구현예에서, 에피나코나졸 8 ∼ 12 중량%; 에탄올 40 ∼ 65 중량%; 사이클로메티콘 8 ∼ 20 중량%; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 8 ∼ 20 중량%; 이소프로필 미리스테이트 5 ∼ 25 중량%; 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 또는 디에틸렌트리아민펜타아세트산 0.0001 ∼ 1.5 중량%; 리놀레산 0.01 ∼ 2 중량%; 시트르산 0.05 ∼ 0.25 중량%; 및 물 0 ∼ 5 중량%를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 특히 바람직한 구현예에서, 에피나코나졸 10 중량%; 에탄올 51.79975 중량%; 사이클로메티콘 15 중량%; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 12 중량%; 이소프로필 미리스테이트 10 중량%; 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 또는 디에틸렌트리아민펜타아세트산 0.00025 중량%; 리놀레산 0.1 중량%; 시트르산 0.1 중량%; 및 물 1 중량%로 구성된 약학 조성물이 제공된다.
또다른 구현예에서, 에피나코나졸 8 ∼ 12 중량%; 에탄올 40 ∼ 65 중량%; 사이클로메티콘 8 ∼ 20 중량%; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 8 ∼ 20 중량%; 이소프로필 미리스테이트 5 ∼ 25 중량%; 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 0.0001 ∼ 1.5 중량%; 티오글리콜산 0.01 ∼ 2 중량%; 시트르산 0.05 ∼ 0.25 중량%; 및 물 0 ∼ 5 중량%를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 특히 바람직한 구현예에서, 에피나코나졸 10 중량%; 에탄올 51.79975 중량%; 사이클로메티콘 15 중량%; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 12 중량%; 이소프로필 미리스테이트 10 중량%; 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 0.00025 중량%; 티오글리콜산 0.1 중량%; 시트르산 0.1 중량%; 및 물 1 중량%로 구성된 약학 조성물이 제공된다.
또다른 구현예에서, 에피나코나졸 8 ∼ 12 중량%; 에탄올 40 ∼ 65 중량%; 사이클로메티콘 8 ∼ 20 중량%; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 8 ∼ 20 중량%; 이소프로필 미리스테이트 5 ∼ 25 중량%; 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 0.0001 ∼ 1.5 중량%; 클로로겐산 또는 부틸화 히드록시톨루엔 0.01 ∼ 2 중량%; 소르빈산 0.05 ∼ 0.25 중량%; 및 물 0 ∼ 5 중량%를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 특히 바람직한 구현예에서, 에피나코나졸 10 중량%; 에탄올 51.79975 중량%; 사이클로메티콘 15 중량%; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 12 중량%; 이소프로필 미리스테이트 10 중량%; 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 0.00025 중량%; 클로로겐산 또는 부틸화 히드록시톨루엔 0.1 중량%; 소르빈산 0.1 중량%; 및 물 1 중량%로 구성된 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은 상기한 성분을 사용하여 통상의 방법에 따라 혼합함으로써 제조될 수 있다. 필요할 경우, 킬레이트화제를 함유하는 스톡 용액 및 에피나코나졸을 함유하는 스톡 용액을 각각 제조한 후, 다른 성분들과 적절히 혼합하여 용액을 형성함으로써, 본 발명의 약학 조성물을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 용액의 제조 및 안정성 평가
(1) 용액의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라, 에피나코나졸을 함유하는 용액을 제조하였다. 표 1의 각 성분의 함량은 용액 중 중량%를 나타낸다. 벤조트리아졸, DL-메티오닌, 에틸렌디아민테트라아세트산 디소듐염(EDTA 디소듐), 및 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA)을 각각 정제수에 0.025 mg/mL의 농도로 용해시켜 스톡 용액을 제조하였다. 또한, 에피나코나졸(0.2 g)을 에탄올(0.076 g)에 용해시켜 에피나코나졸-함유 스톡 용액을 제조하였다. 에피나코나졸-함유 에탄올 용액에 사이클로메티콘, 트랜스큐톨 P(TranscutolTM P, Gattefosse), 이소프로필 미리스테이트, 항산화제(모노티오글리세롤, 티오글리콜산, 팔미트산, 클로로겐산, 리놀레산, 또는 부틸화 히드록시톨루엔(BHT)), 산(시트르산 또는 소르빈산), 및 킬레이트화제(상기에서 제조한 스톡 용액 형태로 첨가)를 차례로 가하고, 혼합하여 에피나코나졸을 함유하는 용액을 제조하였다.
제제예 (중량%)
1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1-7 1-8 1-9
에피나코나졸 10 10 10 10 10 10 10 10 10
에탄올 51.79975 51.79975 51.79975 51.79975 51.79975 51.79975 51.79975 51.79975 51.79975
사이클로메티콘 15 15 15 15 15 15 15 15 15
트랜스큐톨 P 12 12 12 12 12 12 12 12 12
이소프로필 미리스테이트 10 10 10 10 10 10 10 10 10
벤조트리아졸 0.00025
DL-메티오닌 0.00025
EDTA 디소듐 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025
DTPA 0.00025 0.00025
모노티오글리세롤 0.1
티오글리콜산 0.1
팔미트산 0.1 0.1 0.1
클로로겐산 0.1
리놀레산 0.1 0.1
BHT 0.1
정제수 1 1 1 1 1 1 1 1 1
시트르산 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
소르빈산 0.1 0.1
합계(%) 100 100 100 100 100 100 100 100 100
(2) 유연물질 분석
제제예 1-1 내지 1-9에서 제조한 용액을 80℃에서 3주 동안 보관한 후, 총 유연물질의 양을 고속액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 측정하였다. 또한, 제제예 1-2, 1-8 및 1-9에서 제조한 용액을 65℃에서 4주 동안 보관한 후, 총 유연물질의 양을 HPLC를 이용하여 측정하였다. 대조 제제로서 JUBLIATM (에피나코나졸 10% 함유-국소 용액 제제, EDTA 디소듐, 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 및 시트르산을 함유, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.)를 사용하였다.
고속액체크로마토그래피(HPLC) 분석 조건은 다음과 같다.
<HPLC 조건>
- 컬럼: Kinetex5uEVOC18 100 Å 4.6 X 250 mm (Phenomenex)
- 이동상 A: 10 mM 옥탄-1-술폰산 나트륨염(octane-1-sulfonic acid sodium salt), 10mM KH2PO4 완충액(pH 2.5)
- 이동상 B: 아세토니트릴:메탄올(5:5, v/v)
Figure PCTKR2019017076-appb-I000002
- 유속: 1.0 mL/min
- 주입량 : 20 μL
- 검출: 자외부흡광광도계(측정파장 : 210 nm)
상기와 같이 총 유연물질의 양을 측정한 결과는 하기 표 2와 같다.
제제예 총 유연물질의 양(%)
80℃에서 3주 동안 보관 65℃에서 4주 동안 보관
1-1 1.27 -
1-2 1.34 0.38
1-3 1.93 -
1-4 1.69 -
1-5 1.33 -
1-6 1.41 -
1-7 1.47 -
1-8 1.81 0.31
1-9 - 0.34
대조 제제 2.05 0.58
상기 표 2의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 용액은 대조 제제에 비하여 현저하게 낮은 총 유연물질의 양을 나타냄으로써 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.
실시예 2. 용액의 제조 및 안정성 평가
(1) 용액의 제조
하기 표 3 내지 표 8의 성분 및 함량에 따라, 에피나코나졸을 함유하는 용액을 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 제조하였다. 표 3 내지 표 8의 각 성분의 함량은 용액 중 중량%를 나타낸다.
제제예 (중량%)
2-1 2-2 2-3 2-4 2-5 2-6 2-7 2-8
에피나코나졸 10 10 10 10 10 10 10 10
에탄올 60.79975 48.79975 60.79975 48.79975 60.79975 48.79975 60.79975 48.79975
사이클로메티콘 12 16 12 16 12 16 12 16
이소프로필 미리스테이트 7 11 7 11 7 11 7 11
트랜스큐톨 9 13 9 13 9 13 9 13
벤조트리아졸 0.00025 0.00025
DL-메티오닌 0.00025 0.00025
DTPA 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025
팔미트산 0.1 0.1 0.1 0.1
모노티오글리세롤 0.1 0.1
리놀레산 0.1 0.1
정제수 1 1 1 1 1 1 1 1
시트르산 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
합계(%) 100 100 100 100 100 100 100 100
제제예 (중량%)
2-9 2-10 2-11 2-12 2-13 2-14 2-15 2-16
에피나코나졸 10 10 10 10 10 10 10 10
에탄올 60.79975 48.79975 60.79975 48.79975 60.79975 48.79975 60.79975 48.79975
사이클로메티콘 12 16 12 16 12 16 12 16
이소프로필 미리스테이트 7 11 7 11 7 11 7 11
트랜스큐톨 P 9 13 9 13 9 13 9 13
EDTA 디소듐 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025
팔미트산 0.1 0.1
리놀레산 0.1 0.1
티오글리콜산 0.1 0.1
클로로겐산 0.1 0.1
정제수 1 1 1 1 1 1 1 1
시트르산 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
소르빈산 0.1 0.1
합계(%) 100 100 100 100 100 100 100 100
제제예 (중량%)
2-17 2-18 2-19 2-20 2-21 2-22 2-23 2-24
에피나코나졸 10 10 10 10 10 10 10 10
에탄올 51.7999 51.7975 51.7999 51.7975 51.7999 51.7975 51.7999 51.7975
사이클로메티콘 15 15 15 15 15 15 15 15
이소프로필 미리스테이트 10 10 10 10 10 10 10 10
트랜스큐톨 P 12 12 12 12 12 12 12 12
벤조트리아졸 0.0001 0.0025
DL-메티오닌 0.0001 0.0025
DTPA 0.0001 0.0025 0.0001 0.0025
팔미트산 0.1 0.1 0.1 0.1
모노티오글리세롤 0.1 0.1
리놀레산 0.1 0.1
정제수 1 1 1 1 1 1 1 1
시트르산 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
합계(%) 100 100 100 100 100 100 100 100
제제예 (중량%)
2-25 2-26 2-27 2-28 2-29 2-30 2-31 2-32
에피나코나졸 10 10 10 10 10 10 10 10
에탄올 51.7999 51.7975 51.7999 51.7975 51.7999 51.7975 51.7999 51.7975
사이클로메티콘 15 15 15 15 15 15 15 15
이소프로필 미리스테이트 10 10 10 10 10 10 10 10
트랜스큐톨 P 12 12 12 12 12 12 12 12
EDTA 디소듐 0.0001 0.0025 0.0001 0.0025 0.0001 0.0025 0.0001 0.0025
팔미트산 0.1 0.1
리놀레산 0.1 0.1
티오글리콜산 0.1 0.1
클로로겐산 0.1 0.1
정제수 1 1 1 1 1 1 1 1
시트르산 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
소르빈산 0.1 0.1
합계(%) 100 100 100 100 100 100 100 100
제제예 (중량%)
2-33 2-34 2-35 2-36 2-37 2-38 2-39 2-40
에피나코나졸 10 10 10 10 10 10 10 10
에탄올 51.88975 50.89975 51.88975 50.89975 51.88975 50.89975 51.88975 50.89975
사이클로메티콘 15 15 15 15 15 15 15 15
이소프로필 미리스테이트 10 10 10 10 10 10 10 10
트랜스큐톨 P 12 12 12 12 12 12 12 12
벤조트리아졸 0.00025 0.00025
DL-메티오닌 0.00025 0.00025
DTPA 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025
팔미트산 0.01 1 0.01 1
모노티오글리세롤 0.01 1
리놀레산 0.01 1
정제수 1 1 1 1 1 1 1 1
시트르산 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
합계(%) 100 100 100 100 100 100 100 100
제제예 (중량%)
2-41 2-42 2-43 2-44 2-45 2-46 2-47 2-48
에피나코나졸 10 10 10 10 10 10 10 10
에탄올 51.88975 50.89975 51.88975 50.89975 51.88975 50.89975 51.88975 50.89975
사이클로메티콘 15 15 15 15 15 15 15 15
이소프로필 미리스테이트 10 10 10 10 10 10 10 10
트랜스큐톨 P 12 12 12 12 12 12 12 12
EDTA 디소듐 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025
팔미트산 0.01 1
리놀레산 0.01 1
티오글리콜산 0.01 1
클로로겐산 0.01 1
정제수 1 1 1 1 1 1 1 1
시트르산 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
소르빈산 0.1 0.1
합계(%) 100 100 100 100 100 100 100 100
(2) 유연물질 분석
제제예 2-1 ∼ 2-48에서 제조한 용액을 각각 80℃에서 3주 동안 보관한 후, 실시예 1의 (2)와 동일한 방법으로 유연물질 분석을 수행하였다. 그 결과는 다음 표 9 및 표 10과 같다.
제제예 총 유연물질의 양(%)
2-1 1.26
2-2 1.27
2-3 1.34
2-4 1.33
2-5 1.42
2-6 1.42
2-7 1.18
2-8 1.16
2-9 1.93
2-10 1.92
2-11 1.69
2-12 1.68
2-13 1.33
2-14 1.31
2-15 1.82
2-16 1.81
2-17 1.28
2-18 1.26
2-19 1.34
2-20 1.33
2-21 1.42
2-22 1.39
2-23 1.16
2-24 1.15
제제예 총 유연물질의 양(%)
2-25 1.95
2-26 1.92
2-27 1.69
2-28 1.68
2-29 1.34
2-30 1.31
2-31 1.81
2-32 1.80
2-33 1.29
2-34 1.26
2-35 1.34
2-36 1.33
2-37 1.42
2-38 1.41
2-39 1.18
2-40 1.16
2-41 1.93
2-42 1.92
2-43 1.71
2-44 1.68
2-45 1.33
2-46 1.32
2-47 1.82
2-48 1.80
대조 제제 2.05
상기 표 9 및 표 10의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 용액은 대조 제제에 비하여 현저하게 낮은 총 유연물질의 양을 나타냄으로써 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.

Claims (19)

  1. 에피나코나졸; 에탄올; 사이클로메티콘; 비휘발성 용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 이소프로필 미리스테이트의 혼합물; 킬레이트화제; 항산화제; 및 산을 포함하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물에 있어서,
    상기 킬레이트화제; 항산화제; 및 산이
    (i) 벤조트리아졸; 팔미트산; 및 시트르산,
    (ii) DL-메티오닌; 모노티오글리세롤; 및 시트르산,
    (iii) 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 팔미트산; 및 시트르산,
    (iv) 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 리놀레산; 및 시트르산,
    (v) 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 티오글리콜산; 및 시트르산,
    (vi) 디에틸렌트리아민펜타아세트산; 팔미트산; 및 시트르산,
    (vii) 디에틸렌트리아민펜타아세트산; 리놀레산; 및 시트르산,
    (viii) 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 클로로겐산; 및 소르빈산, 또는
    (ix) 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염; 부틸화 히드록시톨루엔; 및 소르빈산인 것을 특징으로 하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 킬레이트화제가 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ∼ 1.5 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 킬레이트화제가 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ∼ 0.0025 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 킬레이트화제가 조성물 총 중량에 대하여 0.00025 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 항산화제가 조성물 총 중량에 대하여 0.01 ∼ 2 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 항산화제가 조성물 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 1 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 항산화제가 조성물 총 중량에 대하여 0.1 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 산이 조성물 총 중량에 대하여 0.05 ∼ 0.25 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 산이 조성물 총 중량에 대하여 0.1 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    에피나코나졸 8 ∼ 12 중량%;
    에탄올 40 ∼ 65 중량%;
    사이클로메티콘 8 ∼ 20 중량%;
    디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 8 ∼ 20 중량%;
    이소프로필 미리스테이트 5 ∼ 25 중량%;
    벤조트리아졸, 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염, 또는 디에틸렌트리아민펜타아세트산 0.0001 ∼ 1.5 중량%;
    팔미트산 0.01 ∼ 2 중량%;
    시트르산 0.05 ∼ 0.25 중량%; 및
    물 0 ∼ 5 중량%
    를 포함하는 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    에피나코나졸 8 ∼ 12 중량%;
    에탄올 40 ∼ 65 중량%;
    사이클로메티콘 8 ∼ 20 중량%;
    디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 8 ∼ 20 중량%;
    이소프로필 미리스테이트 5 ∼ 25 중량%;
    DL-메티오닌 0.0001 ∼ 1.5 중량%;
    모노티오글리세롤 0.01 ∼ 2 중량%;
    시트르산 0.05 ∼ 0.25 중량%; 및
    물 0 ∼ 5 중량%
    를 포함하는 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    에피나코나졸 8 ∼ 12 중량%;
    에탄올 40 ∼ 65 중량%;
    사이클로메티콘 8 ∼ 20 중량%;
    디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 8 ∼ 20 중량%;
    이소프로필 미리스테이트 5 ∼ 25 중량%;
    에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 또는 디에틸렌트리아민펜타아세트산 0.0001 ∼ 1.5 중량%;
    리놀레산 0.01 ∼ 2 중량%;
    시트르산 0.05 ∼ 0.25 중량%; 및
    물 0 ∼ 5 중량%
    를 포함하는 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    에피나코나졸 8 ∼ 12 중량%;
    에탄올 40 ∼ 65 중량%;
    사이클로메티콘 8 ∼ 20 중량%;
    디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 8 ∼ 20 중량%;
    이소프로필 미리스테이트 5 ∼ 25 중량%;
    에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 0.0001 ∼ 1.5 중량%;
    티오글리콜산 0.01 ∼ 2 중량%;
    시트르산 0.05 ∼ 0.25 중량%; 및
    물 0 ∼ 5 중량%
    를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    에피나코나졸 8 ∼ 12 중량%;
    에탄올 40 ∼ 65 중량%;
    사이클로메티콘 8 ∼ 20 중량%;
    디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 8 ∼ 20 중량%;
    이소프로필 미리스테이트 5 ∼ 25 중량%;
    에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 0.0001 ∼ 1.5 중량%;
    클로로겐산 또는 부틸화 히드록시톨루엔 0.01 ∼ 2 중량%;
    소르빈산 0.05 ∼ 0.25 중량%; 및
    물 0 ∼ 5 중량%
    를 포함하는 약학 조성물.
  15. 제1항에 있어서,
    에피나코나졸 10 중량%;
    에탄올 51.79975 중량%;
    사이클로메티콘 15 중량%;
    디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 12 중량%;
    이소프로필 미리스테이트 10 중량%;
    벤조트리아졸, 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염, 또는 디에틸렌트리아민펜타아세트산 0.00025 중량%;
    팔미트산 0.1 중량%;
    시트르산 0.1 중량%; 및
    물 1 중량%
    로 구성된 약학 조성물.
  16. 제1항에 있어서,
    에피나코나졸 10 중량%;
    에탄올 51.79975 중량%;
    사이클로메티콘 15 중량%;
    디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 12 중량%;
    이소프로필 미리스테이트 10 중량%;
    DL-메티오닌 0.00025 중량%;
    모노티오글리세롤 0.1 중량%;
    시트르산 0.1 중량%; 및
    물 1 중량%
    로 구성된 약학 조성물.
  17. 제1항에 있어서,
    에피나코나졸 10 중량%;
    에탄올 51.79975 중량%;
    사이클로메티콘 15 중량%;
    디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 12 중량%;
    이소프로필 미리스테이트 10 중량%;
    에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 또는 디에틸렌트리아민펜타아세트산 0.00025 중량%;
    리놀레산 0.1 중량%;
    시트르산 0.1 중량%; 및
    물 1 중량%
    로 구성된 약학 조성물.
  18. 제1항에 있어서,
    에피나코나졸 10 중량%;
    에탄올 51.79975 중량%;
    사이클로메티콘 15 중량%;
    디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 12 중량%;
    이소프로필 미리스테이트 10 중량%;
    에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 0.00025 중량%;
    티오글리콜산 0.1 중량%;
    시트르산 0.1 중량%; 및
    물 1 중량%
    로 구성된 약학 조성물.
  19. 제1항에 있어서,
    에피나코나졸 10 중량%;
    에탄올 51.79975 중량%;
    사이클로메티콘 15 중량%;
    디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 12 중량%;
    이소프로필 미리스테이트 10 중량%;
    에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 0.00025 중량%;
    클로로겐산 또는 부틸화 히드록시톨루엔 0.1 중량%;
    소르빈산 0.1 중량%; 및
    물 1 중량%
    로 구성된 약학 조성물.
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KR102320051B1 (ko) * 2013-10-03 2021-10-29 다우 파마슈티컬 사이언시즈, 인코포레이티드 안정화된 에피나코나졸 조성물
CA3052643A1 (en) * 2013-11-22 2015-05-28 Bausch Health Ireland Limited Anti-infective methods, compositions, and devices
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