WO2023007710A1 - （ｒ，ｓ）－ニコチンの製造方法 - Google Patents

（ｒ，ｓ）－ニコチンの製造方法 Download PDF

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茜 有尾
敦 永井
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Japan Tobacco Inc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing (R,S)-nicotine.
  • Nicotine is a kind of alkaloid contained in plants and is a natural product. Nicotine has two optical isomers, (R)-nicotine and (S)-nicotine, and most nicotine extracted from plants is the S-isomer. By the way, various investigations have been made to chemically synthesize nicotine.
  • Patent Document 1 describes a racemic mixture of (R)-nicotine and (S)-nicotine from 1-methyl-3-nicotinoyl-2-pyrrolidone or a salt thereof using a one-pot process. S)-nicotine”) or a salt thereof.
  • Patent Document 2 describes the reaction of N-methyl-2-pyrrolidone or a salt thereof with a nicotinic acid salt compound in the presence of a solvent and a base to form 1-methyl-3-nicotinoyl-2-pyrrolidone or a salt thereof. , discloses the reduction of said 1-methyl-3-nicotinoyl-2-pyrrolidone or a salt thereof with a solution of Na 2 S 2 O 4 to produce racemic nicotine or a salt thereof.
  • Patent Document 3 discloses a method for producing racemic nicotine starting from N-vinyl-2-pyrrolidinone and a nicotinic acid ester.
  • an object of the present invention is to provide a method for producing (R,S)-nicotine by a simpler method.
  • Aspect 1 A method for producing (R,S)-nicotine, comprising subjecting an equilibrium mixture of pseudooxynicotine to a reaction with formic acid.
  • Aspect 2 The production method according to aspect 1, wherein the step comprises selectively reducing a compound represented by formula (a) described below from an equilibrium mixture of pseudooxynicotine.
  • Aspect 3 The production method according to aspect 1 or 2, wherein the step does not use a metal as a catalyst.
  • Aspect 4 The production method according to any one of aspects 1 to 3, wherein substantially no amino alcohol is produced in the step.
  • Aspect 5 The production method according to any one of aspects 1 to 4, wherein in said step, an equimolar amount or more of formic acid is used with respect to the total molar amount of said equilibrium mixture.
  • Aspect 6 The production method according to any one of aspects 1 to 5, wherein the step does not use an additional basic substance.
  • Aspect 7 The production method according to any one of aspects 1 to 6, wherein no solvent is used in the steps.
  • Aspect 8 (R,S)-nicotine obtained by the production method according to any one of aspects 1 to 7.
  • X to Y includes X and Y which are the end values.
  • the method of manufacture comprises the step of subjecting an equilibrium mixture of pseudooxynicotine to a reaction with formic acid.
  • an equilibrium mixture of pseudooxynicotine is used as a starting material.
  • Pseudooxynicotine is a compound represented by PON in the following formula.
  • Pseudooxynicotine exists as an equilibrium mixture under the conditions used in this production method (Patent Document 4: International Publication No. 2014/174505).
  • the conditions used in this production method are not limited as long as the above reaction can be carried out, but in one embodiment, the conditions are room temperature or higher and normal pressure.
  • the mixture of the four compounds in the scheme below is referred to as the pseudooxynicotine equilibrium mixture or simply the equilibrium mixture.
  • Pseudooxynicotine can be produced by a known method, for example, a method of reacting N-methyl-2-pyrrolidone or a salt thereof with a nicotinic acid salt compound in the presence of a solvent and a base, followed by acid hydrolysis and alkalinization. is mentioned.
  • compound a in the equilibrium mixture is selectively reduced by formic acid to produce (R,S)-nicotine.
  • compound a is converted to (R,S)-nicotine, it is presumed that compound a is sequentially supplied from the equilibrium mixture because the equilibrium is biased. That is, in this production method, the equilibrium mixture and formic acid are present in the reaction system, and compound a is selectively converted to (R,S)-nicotine.
  • the amount of formic acid is theoretically equimolar or greater than the molar amount of pseudooxynicotine, that is, the total molar amount of the equilibrium mixture (the total molar amount of pseudooxynicotine, compound 1, compound b, and compound a). Any amount is sufficient, but it is preferably 1.5-fold molar amount or more, more preferably 2-fold molar amount or more.
  • the upper limit is not limited, but is preferably 100-fold molar amount or less, 50-fold molar amount or less, 40-fold molar amount or less, 30-fold molar amount or less, 20-fold molar amount or less, or 10-fold molar amount or less. It is preferably not more than 5 times the molar amount.
  • a solvent may be used in this step. When a solvent is used, the upper limit of the amount of formic acid can be less than or equal to the amount of solvent.
  • (R,S)-nicotine can be produced without using metals.
  • the metal here means a metal that participates in the reaction, such as a catalyst, and does not include metals that do not participate in the reaction, such as metals used as materials for reactors. Therefore, in this step, it is preferable not to use a metal involved in the reaction, and more preferably not to use a metal as a catalyst.
  • carbonyl and imino groups cannot be reduced by hydrogen sources such as formic acid alone.
  • the reduction requires the use of a boranate complex or a specific transition metal to generate active hydrogen.
  • the inventors have surprisingly found that said reduction can be carried out without the use of metals as catalysts. The reason for this is presumed to be that a hydride equivalent derived from formic acid is produced in this step, as described above.
  • the step of removing the metal can be omitted or simplified.
  • compounds other than compound a in the equilibrium mixture are also reduced, resulting in the formation of by-products.
  • the isolation step can be simplified or omitted.
  • Additional basic substances are pseudooxynicotine, compound 1, compound a, compound b, (R,S)-nicotine, and basic substances other than solvents.
  • the basic substance generates hydride by abstracting the hydrogen from the carboxylic acid site of formic acid, making formic acid an active species.
  • the reduction can be carried out without additional basic substances. Therefore, compared with the method of adding an additional basic substance, it can be carried out at low cost under mild and convenient conditions.
  • the reason why it is not necessary to use an additional basic substance is not limited, but it is presumed that the substrate itself or the product itself functions as a base. However, if necessary, an additional basic substance may be used within a range that does not impair the effects of the present invention. Examples of the basic substance include triethylamine and pyridine.
  • This step can be carried out at room temperature (about 10 to 30°C) or higher.
  • the upper limit of the temperature is not limited, it can be, for example, reflux conditions.
  • this step can be carried out at normal pressure.
  • the atmosphere in which this step is performed is not limited, it is preferably an inert atmosphere.
  • This step can be performed without a solvent or in the presence of a solvent.
  • Solvents that can be used are not limited, but include, for example, aprotic solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, 1,4-dioxane, and alcohols such as ethanol.
  • aprotic solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, 1,4-dioxane
  • alcohols such as ethanol.
  • aminoalcohols which are by-products
  • Substantially no by-products means that the target product does not contain 100 ppm or more of by-products in one aspect.
  • a compound presumed to be an amino alcohol by-product was not detected on TLC.
  • the content of by-products can be said to be less than 100 ppm. Therefore, (R,S)-nicotine can be obtained in high yield by this production method.
  • An aminoalcohol is a compound having an alkane skeleton containing a hydroxy group and an amino group, and in one aspect, is a compound having the following structure.
  • the production method may further include a known purification step.
  • this production method may further comprise a step of separating the R-isomer or S-isomer from the obtained (R,S)-nicotine.
  • the compound represented by the formula (A) can also be used as a starting material in this production method.
  • X - is a counter anion.
  • the anion is not limited and may be an organic anion or an inorganic anion, preferably an inorganic anion.
  • examples of the inorganic anion include OH ⁇ , and halide ions such as Cl ⁇ , Br ⁇ and I ⁇ , and OH ⁇ is more preferable.
  • (R,S)-Nicotine The (R,S)-nicotine obtained by this production method has the advantage of containing extremely few impurities as described above. Therefore, (R,S)-nicotine is useful in fields such as pharmaceuticals and smoking articles.

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

シュードオキシニコチンの平衡混合物をギ酸との反応に供する工程を備える、（Ｒ，Ｓ）－ニコチンの製造方法を提供する。当該工程は、好ましくはシュードオキシニコチンの平衡混合物の中から式（ａ）で表される化合物を選択的に還元することを含む。

Description

（Ｒ，Ｓ）－ニコチンの製造方法
　本発明は、（Ｒ，Ｓ）－ニコチンの製造方法に関する。
　ニコチンは植物に含まれるアルカロイドの一種であり天然物である。ニコチンには（Ｒ）－ニコチンと（Ｓ）－ニコチンの２つの光学異性体があり、植物から抽出されるニコチンのほとんどがＳ体である。ところでニコチンを化学的に合成することが種々検討されている。例えば特許文献１は、１－メチル－３－ニコチノイル－２－ピロリドンまたはその塩からワンポットプロセスを用いてラセミニコチン（（Ｒ）－ニコチンと（Ｓ）－ニコチンのラセミ混合体。以下「（Ｒ，Ｓ）－ニコチン」ともいう。）またはその塩を製造する方法を開示する。特許文献２は、溶媒および塩基の存在下において、Ｎ－メチル－２－ピロリドンまたはその塩を、ニコチン酸塩化合物と反応させて１－メチル－３－ニコチノイル－２－ピロリドンまたはその塩を形成し、当該１－メチル－３－ニコチノイル－２－ピロリドンまたはその塩を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４の溶液を用いて還元して、ラセミニコチンまたはその塩を製造することを開示する。特許文献３は、Ｎ－ビニル－２－ピロリジノンとニコチン酸エステルを出発物とし、ラセミニコチンを製造する方法を開示する。
米国特許第８８８４０２１号明細書 米国特許第９８０９５６７号明細書 米国特許第９５５６１４２号明細書 国際公開第２０１４／１７４５０５号
　（Ｒ，Ｓ）－ニコチン（ラセミニコチン）をより簡便な方法で製造することへの要求が存在する。かかる事情に鑑み、本発明は、より簡便な方法で（Ｒ，Ｓ）－ニコチンを製造する方法を提供することを課題とする。
　発明者らは、シュードオキシニコチンの平衡混合物をギ酸との反応に供することで、前記課題を解決できることを見出した。すなわち、前記課題は以下の本発明によって解決される。
態様１
　シュードオキシニコチンの平衡混合物を、ギ酸との反応に供する工程を備える、（Ｒ，Ｓ）－ニコチンの製造方法。
態様２
　前記工程が、シュードオキシニコチンの平衡混合物の中から後述する式（ａ）で表される化合物を選択的に還元することを含む、態様１に記載の製造方法。
態様３
　前記工程において、触媒としての金属を使用しない、態様１または２に記載の製造方法。
態様４
　前記工程において、アミノアルコールが実質的に生成しない、態様１～３のいずれかに記載の製造方法。
態様５
　前記工程において、前記平衡混合物の合計モル量に対し、等モル量以上のギ酸を使用する、態様１～４のいずれかに記載の製造方法。
態様６
　前記工程において、追加の塩基性物質を使用しない、態様１～５のいずれかに記載の製造方法。
態様７
　前記工程において、溶媒を使用しない、態様１～６のいずれかに記載の製造方法。
態様８
　態様１～７のいずれかに記載の製造方法で得られた（Ｒ，Ｓ）－ニコチン。
　本発明によれば、より簡便な方法で（Ｒ，Ｓ）－ニコチンを製造する方法を提供できる。
　以下、本発明を詳細に説明する。本発明において「Ｘ～Ｙ」はその端値であるＸおよびＹを含む。
１．製造方法
　本製造方法は、シュードオキシニコチンの平衡混合物をギ酸との反応に供する工程を備える。
（１）シュードオキシニコチンの平衡混合物
　本製造方法では、原料としてシュードオキシニコチンの平衡混合物を用いる。シュードオキシニコチンは、下記式中ＰＯＮで表される化合物である。シュードオキシニコチンは、本製造方法で用いる条件では平衡混合物として存在する（特許文献４：国際公開第２０１４／１７４５０５号）。本製造方法で用いる条件とは、前記反応が実施できる条件であれば限定されないが、一態様において室温以上、かつ常圧である。本発明においては、下記スキームの４つの化合物の混合物を、シュードオキシニコチンの平衡混合物または単に平衡混合物と称する。シュードオキシニコチンは公知の方法で製造でき、例えば、溶媒および塩基の存在下において、Ｎメチル－２－ピロリドンまたはその塩を、ニコチン酸塩化合物と反応させ、次いで酸加水分解、アルカリ化を行う方法が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（２）ギ酸
　本製造方法では、反応基質としてギ酸を用いる。前記平衡混合物をギ酸との反応に供することで、（Ｒ，Ｓ）－ニコチンが生成する。この反応メカニズムは限定されないが、以下のように推察される。前記平衡混合物中の（ａ）で表される化合物（以下「化合物ａ」ともいう、他の化合物についても同様）は４級アンモニウムイオンとカウンターアニオンＯＨ－を有する。ギ酸が化合物ａに接近した際、化合物ａのヒドロキシイオンによってギ酸は活性化され、実質的にヒドリド等価体となる。当該ヒドリド等価体が近傍に存在するイミニウムイオンを還元することによって（Ｒ，Ｓ）－ニコチンが生成する。したがって、前記平衡混合物中の化合物ａが、ギ酸によって選択的に還元されて（Ｒ，Ｓ）－ニコチンが生成する。化合物ａが（Ｒ，Ｓ）－ニコチンに転化されると、平衡が偏るため、平衡混合物から逐次的に化合物ａが供給されると推察される。すなわち、本製造方法は前記平衡混合物とギ酸を反応系に存在させ、化合物ａを選択的に（Ｒ，Ｓ）－ニコチンに転化する。
　したがってギ酸の量は、シュードオキシニコチンのモル量、すなわち平衡混合物の合計モル量（シュードオキシニコチン、化合物１、化合物ｂ、および化合物ａの合計モル量）に対し、理論上、等モル量以上であればよいが、好ましくは１．５倍モル量以上であり、より好ましくは２倍モル量以上である。その上限は限定されないが、好ましくは、１００倍モル量以下、５０倍モル量以下、４０倍モル量以下、３０倍モル量以下、２０倍モル量以下、または１０倍モル量以下であり、最も好ましくは５倍モル量以下である。また、後述するとおり、本工程においては溶媒を用いてもよい。溶媒を用いる場合、ギ酸の量の上限は、溶媒の量以下とすることができる。
（３）金属
　本工程においては、金属を使用することなく（Ｒ，Ｓ）－ニコチンを生成できる。ここでの金属は、触媒等の反応に関与する金属を意味し、反応に関与しない金属、例えば反応器の素材としての金属は対象外である。したがって、本工程においては反応に関与する金属を用いないことが好ましく、触媒としての金属を用いないことがより好ましい。従来、カルボニル基やイミノ基をギ酸のような水素源のみで還元することはできないと理解されてきた。例えば特許文献１に記載のとおり、当該還元には、ボランアート錯体や特定の遷移金属を用いて活性水素を生成させる必要があった。しかし、発明者らは、驚くべきことに触媒として金属を使用することなく前記還元を実施できることを見出した。この理由は、前述のとおり本工程ではギ酸に由来するヒドリド等価体が生成するためと推察される。
　触媒として金属を用いる場合には、最終生成物の金属許容限度値の観点からこれを除去する必要がある。本工程において金属を用いない場合、金属を除去する工程を省略または簡略化できる。また、触媒として金属を用いると平衡混合物における化合物ａ以外の化合物も還元されてしまうため、副生成物が生成するが、当該金属を用いない場合、単離工程を簡略化または省略できる。
（４）塩基性物質
　本工程では、追加の塩基性物質を使用しないことができる。追加の塩基性物質とは、シュードオキシニコチン、化合物１、化合物ａ、化合物ｂ、（Ｒ，Ｓ）－ニコチン、および溶媒以外の塩基性物質である。
　塩基性物質は、ギ酸のカルボン酸部位の水素を引き抜くことによってヒドリドを生じさせて、ギ酸を活性種とする。しかし本工程では、追加の塩基性物質を用いることなく還元を実施できる。このため、追加の塩基性物質を添加する方法と比較して安価に、穏和かつ簡便な条件で実施できる。追加の塩基性物質を用いる必要がない理由は限定されないが、基質自体あるいは生成物自体が塩基として機能するためと推定される。ただし、必要に応じ、本発明の効果を損なわない範囲で追加の塩基性物質を使用してもよい。当該塩基性物質としてはトリエチルアミンまたはピリジン等が挙げられる。
（５）条件
　本工程は室温（１０～３０℃程度）またはそれよりも高い温度で実施できる。温度の上限は限定されないが、例えば還流条件下とすることができる。また、本工程は常圧で実施できる。さらに、本工程を実施する雰囲気は限定されないが、不活性雰囲気下であることが好ましい。
　本工程は無溶媒で行うこともできるし、溶媒存在下で行うこともできる。使用できる溶媒は限定されないが、例えばジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン等の非プロトン性溶媒、またはエタノール等のアルコールが挙げられる。反応場として溶媒が存在する方が、反応効率が高くなる。
（６）副生成物
　本工程では、副生成物であるアミノアルコールが実質的に生成しないという利点もある。副生成物が実質的に生成しないとは、一態様において目的生成物が１００ｐｐｍ以上の副生成物を含有しないことをいう。例えば実施例１において、副生成物であるアミノアルコールと推測される化合物はＴＬＣ上では検出されなかった。この場合、ＴＬＣの検出限界を考慮すると、副生成物の含有量は１００ｐｐｍ未満といえる。したがって本製造方法により、高い収率で（Ｒ，Ｓ）－ニコチンを得ることができる。なお、アミノアルコールとは、ヒドロキシ基およびアミノ基を含有するアルカン骨格を有する化合物であり、一態様において以下の構造を有する化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（７）その他
　本製造方法は、公知の精製工程をさらに備えていてもよい。また、本製造方法は得られた（Ｒ，Ｓ）－ニコチンから、Ｒ体またはＳ体を分離する工程をさらに備えていてもよい。
　また、本製造方法は原料として式（Ａ）で表される化合物を用いることもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　式中、Ｘ－はカウンターアニオンである。当該アニオンは限定されず、有機アニオンまたは無機アニオンであってよいが、好ましくは無機アニオンである。当該無機アニオンとしては、ＯＨ－、または、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－等のハロゲン化物イオン等が挙げられ、中でもＯＨ－であることがより好ましい。
２．（Ｒ，Ｓ）－ニコチン
　本製造方法で得られる（Ｒ，Ｓ）－ニコチンは、前述のとおり不純物が極めて少ないという利点を有する。よって、（Ｒ，Ｓ）－ニコチンは、医薬および喫煙物品等の分野において有用である。
［製造例１］シュードオキシニコチンの合成
　二口ナスフラスコに２．４ｇのＮａＨ（１００ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、３０ｍＬのトルエンで２回洗浄し、活性化させた。当該フラスコ内に１０ｍＬのシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）を加えた後、５．０ｇ（５０ｍｍｏｌ、１．０等量）のＮ－メチルピロリドンを２０ｍＬのＣＰＭＥに溶解した溶液を加えて６０℃で３０分間撹拌した。次いで、フラスコ内に９．１ｇのニコチン酸エチル（６０ｍｍｏｌ、１．２等量）を２０ｍＬのＣＰＭＥに溶解した溶液を加え、８５℃で加熱撹拌し反応を行った。反応終了後、６ＭのＨＣｌを加えて中和し、中性になったことを確認してから酢酸エチルで中間体１（８．８ｇ、収率８６％）を抽出した。
　４ｇの当該中間体１（２０ｍｍｏｌ）に対して６ＭのＨ２ＳＯ４を５０ｍＬ添加し、７２時間リフラックス加熱した。反応終了後、ｐＨが１３になるまで水酸化ナトリウムを加えた。当該反応液を、エーテルを用いて分液し、ブラインを用いてを洗浄後、硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥した。当該有機相から、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、目的のシュードオキシニコチンを５６％の収率で得た。
［実施例１］ギ酸を用いた（Ｒ，Ｓ）－ニコチンの合成
　１７８．２ｍｇの前記シュードオキシニコチン（１ｍｍｏｌ、１等量）を、二口２０ｍＬナスフラスコに秤量した。これに対し０．１２ｍＬのギ酸（３．２ｍｍｏｌ、３．２等量）、６ｍＬのジメチルホルムアミドおよび０．３６ｍＬのトリエチルアミン（２．６ｍｍｏｌ、２．６等量）を加え、室温で撹拌し反応を行った。反応終了後、ロータリーエバポレーターを用いて余剰のギ酸を留去して、目的の（Ｒ，Ｓ）－ニコチンを得た。収率は７８％であった。当該収率は、平衡混合物がすべて化合物ａであると仮定して算出した。副生成物であるアミノアルコールは、ＴＬＣでは検出されなかった。このように、シュードオキシニコチンの平衡混合物の中から化合物ａが選択的に還元されて（Ｒ，Ｓ）－ニコチンを製造できた。
［比較例１］
　ギ酸の代わりに酢酸を用いた以外は、実施例１と同じ方法で（Ｒ，Ｓ）－ニコチンの合成を試みた。しかし、（Ｒ，Ｓ）－ニコチンは生成しなかった。

Claims (8)

  1. 　シュードオキシニコチンの平衡混合物を、ギ酸との反応に供する工程を備える、（Ｒ，Ｓ）－ニコチンの製造方法。
  2. 　前記工程が、シュードオキシニコチンの平衡混合物の中から式（ａ）で表される化合物を選択的に還元することを含む、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     請求項１に記載の製造方法。
  3. 　前記工程において、触媒としての金属を使用しない、請求項１または２に記載の製造方法。
  4. 　前記工程において、アミノアルコールが実質的に生成しない、請求項１～３のいずれかに記載の製造方法。
  5. 　前記工程において、前記平衡混合物の合計モル量に対し、等モル量以上のギ酸を使用する、請求項１～４のいずれかに記載の製造方法。
  6. 　前記工程において、追加の塩基性物質を使用しない、請求項１～５のいずれかに記載の製造方法。
  7. 　前記工程において、溶媒を使用しない、請求項１～６のいずれかに記載の製造方法。
  8. 　請求項１～７のいずれかに記載の製造方法で得られた（Ｒ，Ｓ）－ニコチン。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014174505A2 (en) * 2013-04-22 2014-10-30 Perrigo Api Ltd. A process for the preparation of nicotine comprising the enzymatic reduction of 4- (methylamino) -1- (pyridin-3- yl) butan-1-one
CN110627769A (zh) * 2019-09-27 2019-12-31 深圳黑尔格科技有限公司 亚胺盐衍生物、其制备方法及尼古丁的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014174505A2 (en) * 2013-04-22 2014-10-30 Perrigo Api Ltd. A process for the preparation of nicotine comprising the enzymatic reduction of 4- (methylamino) -1- (pyridin-3- yl) butan-1-one
CN110627769A (zh) * 2019-09-27 2019-12-31 深圳黑尔格科技有限公司 亚胺盐衍生物、其制备方法及尼古丁的制备方法

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