WO2024189252A1 - 2-hidroxi-octadecen-9-cis-oato para uso en el tratamiento de patologías oncológicas y del dolor neuropático - Google Patents

2-hidroxi-octadecen-9-cis-oato para uso en el tratamiento de patologías oncológicas y del dolor neuropático Download PDF

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WO2024189252A1
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adenocarcinoma
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Pablo Vicente ESCRIBÁ RUIZ
Victoria LLADÓ CAÑELLAS
Paula Fernández García
Adrian GERALD MCNICHOLL
Catalina Ana ROSELLÓ CASTILLO
Jordi FERRÁ CANET
Manuel TORRES CANALEJO
Marc MIRALLES PIZÀ
Roberto BETETA GOBEL
Catalina JAUME BAZA
Emilce CANO URREGO
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Laminar Pharmaceuticals SA
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to the use of 2-hydroxy-octadecen-9-cis-oate (HOCO), a monounsaturated fatty acid derivative hydroxylated at the alpha carbon, its salts or esters, for the treatment of oncological pathologies of the central nervous system and related pathologies and for the treatment of neuropathic pain caused by said oncological pathologies, by their treatment with antitumor agents, chemotherapeutic agents, as well as diabetic peripheral neuropathy, postherpetic neuralgia, neuropathic pain after nerve or spinal cord injury, by fibromyalgia or hepatitis.
  • HOCO 2-hydroxy-octadecen-9-cis-oate
  • Lipids ingested in the diet can regulate the lipid composition of cell membranes. These changes in the lipid composition of membranes also influence cell signalling, which can lead to the development of diseases or, alternatively, reverse them, as well as prevent them. Similarly, therapeutic, nutraceutical or pharmacological interventions aimed at regulating membrane lipid levels can prevent and reverse (cure) pathological processes. It is now known that cell membranes are related to multiple cellular processes. On the one hand, they support proteins involved in cell signalling that regulate important organic parameters.
  • This signalling mediated by numerous hormones, neurotransmitters, cytokines, growth factors, etc., activates membrane proteins (receptors), which propagate the received signal to the cell interior through other proteins (peripheral membrane proteins), some of which are also located in the membrane. Since (1) these systems function as amplification cascades and (2) membrane lipids can regulate the localization and function of such peripheral proteins (plasma membrane or inner membrane or cytoplasm, active or inactive), the lipid composition of membranes can have an important impact on cell functionality. In particular, the interaction of certain peripheral proteins, such as G proteins, protein kinase C, Ras protein, etc., with the cell membrane depends on the lipid composition of the cell membrane.
  • the lipid composition of the membranes can have a significant impact on cell function.
  • the composition of cell membranes is influenced by the type and amount of lipids ingested. This suggests that lipid intake can regulate the lipid composition of membranes, which in turn can control the interaction (and thus the activity) of important cell signaling proteins.
  • studies have been conducted showing the therapeutic activity of 2-hydroxy-octadecen-9-cis-oate (HOCO), an alpha-hydroxylated monounsaturated fatty acid derivative, in the treatment of various diseases. There are patients suffering from various types of cancer with poor prognosis with unmet medical needs.
  • HOCO 2-hydroxy-octadecen-9-cis-oate
  • pharmaceutically acceptable salt or ester refers to a salt or ester of a compound that possesses the desired pharmacological activity of the parent compound from which it is derived.
  • maintenance treatment or “maintenance therapy” refers to a therapeutic treatment administered as an adjunct to a primary or main treatment or therapy, for the purpose of either preventing or delaying the recurrence of a disease, which has completely or partially remitted after treatment with a primary treatment or therapy, or to slow the development of a disease after completion of treatment with a primary therapy.
  • effective amount or “therapeutically effective amount” refers to the amount of a drug that provides a therapeutic effect without providing unacceptable toxic effects in the patient.
  • the effective amount or dose of the drug depends on the compound and the condition or disease treated and on, for example, the age, weight and clinical condition of the patient treated, the route of administration, the patient's medical history, the severity of the disease and the potency of the compound administered.
  • the term “RANO” (Response Assessment in Neuro-Oncology) refers to the response evaluation criteria in neuro-oncology, which are used in clinical trials and in clinical practice (Brandsma and van den Bent).
  • RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors refers to the evaluation criteria in solid tumors, which are used in patients with primary and/or metastatic cancer or recurrent metastatic disease (Lencioni et al.).
  • PR Partial Response
  • SD Stable Disease
  • AE adverse Event
  • NCI-CTCAE (from the English “National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events”) refers to the common terminology criteria for adverse events of the National Cancer Institute of the United States.
  • the problem of the state of the art is to provide a compound for use in the treatment of various types of cancer with poor prognosis and/or short life expectancy and in the treatment of neuropathic pain, caused by diabetic peripheral neuropathy, post-herpetic neuralgia, spinal cord injury, chemotherapeutic agent, antitumor agent, cancer, fibromyalgia or hepatitis.
  • the present invention provides a solution to said technical problem.
  • the present invention provides the compound 2-hydroxy-octadecen-9-cis-oate, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, for use in the treatment of a pathology.
  • oncologic selected from the group consisting of glioblastoma, astrocytoma, pilocytic astrocytoma, diffuse astrocytoma, anaplastic astrocytoma, oligoastrocytoma, oligodengroglioma, ependymoma, xanthoastrocytoma, medulloblastoma, low grade glioma, grade 3 glioma, pontine glioma, ependymal tumor, subependymoma, gliomatosis cerebri, embryonal tumor, atypical teratoid rhabdoid tumor, cranial and spinal nerve tumor, mixed neuro-glial tumor, pituitary tumor, germ cell tumor, meningeal tumor,
  • the present invention also provides the use of the compound 2-hydroxy-octadecen-9-cis-oate, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of an oncological pathology selected from the group consisting of glioblastoma, astrocytoma, pilocytic astrocytoma, diffuse astrocytoma, anaplastic astrocytoma, oligoastrocytoma, oligodengroglioma, ependymoma, xanthoastrocytoma, medulloblastoma, low grade glioma, grade 3 glioma, pontine glioma, ependymal tumor, subependymoma, gliomatosis cerebri, embryonal tumor, atypical teratoid rhabdoid tumor, cranial and spinal nerves, mixed neuro-glial tumor, pituitary tumor, germ cell tumor, men
  • the present invention further provides a method of treating an oncological pathology selected from the group consisting of glioblastoma, astrocytoma, pilocytic astrocytoma, diffuse astrocytoma, anaplastic astrocytoma, oligoastrocytoma, oligodengroglioma, ependymoma, xanthoastrocytoma, medulloblastoma, low grade glioma, grade 3 glioma, pontine glioma, ependymal tumor, subependymoma, gliomatosis cerebri, embryonal tumor, atypical teratoid rhabdoid tumor, cranial and spinal nerve tumor, mixed neuro-glial tumor, pituitary tumor, germ cell tumor, meninges tumor, meningioma, hemangiopericytoma, hemangioblastoma, choroid plexus tumor, choroid
  • HOCOS sodium salt of HOCO
  • the compound was shown to be safe and effective against these types of cancer (Example 1).
  • Brain tumors have different molecular and cellular characteristics, so their treatment varies depending on the type of tumor.
  • it has been shown that brain tumors Pediatric brain tumors differ from tumors in adults, mainly from a molecular point of view, so their treatment is different from that applied to adult patients.
  • Astrocytomas come from connective cells called astrocytes. They are the most common intra-axial primary tumors. It is the most common type of glioma. Ependymomas develop from ependymal cells that line the ventricles. They represent 2% of all brain tumors. They are the most common in children. Oligodendrogliomas form from oligodendrocytes, the supporting cells of the brain. They represent between 1% and 2% of all brain tumors. They are more common in adults.
  • Glioblastoma is an astrocytoma that develops in the brain, cerebellum or spinal cord. Glioblastomas account for about 15% of all brain tumors. As such, they are one of the most common types of primary brain tumors. Glioblastomas can affect people of any age, but are more common in adults. Glioblastomas are very aggressive, grow rapidly, and can spread throughout the brain. They rarely spread outside the brain. Because of these characteristics, glioblastoma can be very difficult to treat and is usually not curable. The average overall survival (OS) for patients with glioblastoma is about 14 months with the current standard treatment of radiation and temozolomide, a treatment that has not changed in the past 20 years.
  • OS overall survival
  • glioblastomas were considered high-grade (III and IV) gliomas, defined by genetic and epigenetic alterations.
  • Grade IV glioblastomas may have several mutations.
  • the type of grade IV glioblastoma with the native isocitrate dehydrogenase (IDH) enzyme is the most aggressive and there are currently no effective treatments against this subtype of glioblastoma.
  • the oncological pathology is selected from the group consisting of oligoastrocytoma, glioblastoma, oligodengroglioma, ependymoma, xanthoastrocytoma, medulloblastoma, pilocytic astrocytoma, pontine glioma, ependymal tumor, subependymoma, gliomatosis cerebri, embryonal tumor, atypical teratoid rhabdoid tumor, cranial and spinal nerve tumor, mixed neuro-glial tumor, pituitary tumor, germ cell tumor, meningeal tumor, meningioma, hemangiopericytoma, hemangioblastoma, choroid plexus tumor, choroid plexus papilloma, pineocytoma, pineoblastoma, mesothelioma, ple
  • the glioblastoma is grade IV glioblastoma multiforme with native isocitrate dehydrogenase (IDH) enzyme.
  • the compound, salt or ester of the invention is for use in the treatment of grade IV glioblastoma multiforme with native IDH in a subject having methylation of the methyl guanine methyl transferase (MGMT) gene promoter.
  • the salt is the sodium salt.
  • the ester is methyl ester or ethyl ester.
  • the compound, salt or ester is administered orally.
  • the compound, salt or ester is administered in a dose selected from the group consisting of 500 mg/day, 1000 mg/day, 1050 mg/day, 2000 mg/day, 2100 mg/day, 3150 mg/day, 4000 mg/day, 4200 mg/day, 6000 mg/day, 6300 mg/day 8000 mg/day, 10000 mg/day, 12000 mg/day, 12600 mg/day, 14000 mg/day and 16000 mg/day.
  • the compound, salt or ester of the invention is administered in a dose of 2100 mg/day or 12000 mg/day.
  • the compound, salt or ester is administered in two doses per day, in doses selected from the group consisting of 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg, 4000 mg, 6000 mg and 8000 mg. In embodiments of the invention, the compound, salt or ester is administered in three doses per day, in doses selected from the group consisting of 1050 mg, 2100 mg, 4000 mg and 4200 mg. In embodiments of the invention, the compound, salt or ester is administered in a dose of 2100 mg/day in three doses per day of 700 mg each. In embodiments of the invention, the compound, salt or ester is administered in a dose of 12000 mg/day in three doses per day of 400 mg each.
  • the compound, salt or ester is used as a first line treatment.
  • the first line treatment comprises 4 week cycles, wherein each cycle comprises administering the compound, salt or ester daily for the first three weeks of each cycle and wherein during the fourth week no treatment is administered.
  • the compound, salt or ester is used as a pre- or post-surgical treatment to reduce the size of a tumor.
  • the subject receiving the treatment has been previously treated with at least one and up to five different lines of chemotherapy treatment.
  • the compound, salt or ester is used as a maintenance treatment.
  • the maintenance treatment comprises 4-week cycles, wherein each cycle comprises administering the compound, salt or ester daily for the first three weeks of each cycle and wherein during the fourth week no treatment is administered.
  • each cycle comprises administering the compound, salt or ester daily for the first three weeks of each cycle and wherein during the fourth week no treatment is administered.
  • the first-line treatment of HOCOS combined with radiotherapy and temozolomide was investigated in newly diagnosed patients with grade IV glioblastoma multiforme with native IDH. (Example 2).
  • the treatment of various types of cancer with HOCOS, in combination with various chemotherapeutic agents, was investigated in cell line trials (Example 3).
  • the treatment comprises: - a chemoradiotherapy phase lasting 6 to 7 weeks, comprising administering radiotherapy daily, 5 days per week; administering a second chemotherapeutic agent at a daily dose of 75 mg/m 2 from the first day of radiotherapy; and administering the compound, salt or ester at a dose of 12000 mg/day for 4 weeks starting from week 3 after the start of radiotherapy; - a 4-week treatment rest period; - a maintenance period of 6 cycles of 4 weeks, in which each cycle comprises administering the second chemotherapeutic agent at a daily dose of 150-200 mg/m 2 , the first five days of each cycle; administering the compound, salt or ester at a dose of 12000 mg/day for the first three weeks of each cycle and in which during the fourth week no treatment is administered; and - a monotherapy phase of 4-week cycles, in which each cycle comprises administering the compound, salt or ester at a dose of 12000 mg/day for the first
  • the treatment comprises: - a chemoradiotherapy phase lasting 6 to 7 weeks, comprising administering radiotherapy daily, 5 days per week; administering temozolomide at a daily dose of 75 mg/m 2 from the first day of radiotherapy; and administering HOCOS at a dose of 12000 mg/day for 4 weeks starting from week 3 from the start of radiotherapy; - a treatment rest period of 4 weeks; - a maintenance period of 6 cycles of 4 weeks, wherein each cycle comprises administering temozolomide at a daily dose of 150-200 mg/m 2 , the first five days of each cycle; administering HOCOS at a dose of 12000 mg/day for the first three weeks of each cycle and wherein no treatment is administered during the fourth week; and - a chemoradiotherapy phase lasting 6 to 7 weeks, comprising administering radiotherapy daily, 5 days per week; administering temozolomide at a daily dose of 75 mg/m 2 from the first day of radiotherapy; and administering HOCOS at a dose of 12000
  • radiotherapy is administered at a daily dose of 2 Gy.
  • the compound, salt or ester of the invention is for simultaneous, separate or sequential use in combination with a second chemotherapeutic agent selected from the group consisting of temozolomide, thiamine, gemcitabine, fluorouracil, oxyplatin, irinotecan, etoposide, imatinib, folfirinox, erlotinib and cisplatin.
  • the compound, salt or ester for use of the invention is for simultaneous, separate or sequential use in combination with temozolomide, in the treatment of glioblastoma.
  • the glioblastoma is native HDI grade IV glioblastoma multiforme.
  • the invention also provides the compound 2-hydroxy-octadecen-9-cis-oate, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, for use in the treatment of neuropathic pain, which is administered in a dose of 500 mg/day to 16000 mg/day.
  • Neuropathic pain is not conventional pain activated by specific analgesic pain receptors, characteristic of cuts, blows, burns and the like.
  • Neuropathic pain can be caused by several types of events including neuronal injury, injury to nerves of the central and/or peripheral nervous system, a chemotherapeutic agent, an antitumor agent, cancer, diabetic peripheral neuropathy, postherpetic neuralgia, fibromyalgia and hepatitis. Most patients suffering from this type of neuropathic pain are treated with various very potent and toxic medications, with very modest therapeutic results.
  • An example is spinal cord injury, which has been shown to be resistant to treatment with opioids, a family of drugs usually very potent for other types of pain (Rodgers et al.).
  • the present invention also provides the use of the compound 2-hydroxy-octadecen-9-cis-oate, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of neuropathic pain.
  • the present invention additionally provides a method of treating neuropathic pain comprising administering an effective amount of the compound 2-hydroxy-octadecen-9-cis-oate, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, to a subject.
  • the neuropathic pain is caused by a neuronal injury or by an injury to nerves of the central and/or peripheral nervous system.
  • the neuronal injury is a spinal cord injury.
  • the neuropathic pain is caused by a cause selected from the group consisting of a chemotherapeutic agent, an antitumor agent and cancer.
  • the antitumor agent is an alkaloid. More preferably, the alkaloid is vincristine.
  • the neuropathic pain is caused by a cause selected from the group consisting of diabetic peripheral neuropathy, postherpetic neuralgia, spinal cord injury, chemotherapeutic agent, antitumor agent, cancer, fibromyalgia and hepatitis.
  • the compound, salt or ester for use of the invention in the treatment of neuropathic pain is administered in a dose selected from the group consisting of 500 mg/day, 1000 mg/day, 1050 mg/day, 2000 mg/day, 2100 mg/day, 3150 mg/day, 4000 mg/day, 4200 mg/day, 6000 mg/day, 6300 mg/day, 8000 mg/day, 10000 mg/day, 12000 mg/day, 12600 mg/day, 14000 mg/day and 16000 mg/day.
  • the compound, salt or ester of the invention is administered in a dose of 2100 mg/day or 4200 mg/day.
  • the neuropathic pain is caused by a cause selected from the group consisting of diabetic peripheral neuropathy, postherpetic neuralgia, fibromyalgia and hepatitis.
  • the compound, salt or ester of the invention is for simultaneous, separate or sequential use in combination with at least one other active ingredient selected from the group consisting of pregabalin, an opioid analgesic, a steroidal analgesic, a non-steroidal analgesic, a cannabinoid analgesic, an anticonvulsant, an anxiolytic, an anesthetic and an antidepressant.
  • the compound, salt or ester of the invention is for simultaneous, separate or sequential use in combination with at least one other active ingredient selected from the group consisting of lamotrigine, omeprazole, phenoxypentanoic acid, metformin, ibuprofen, dulcolax, alprazolam, diazepam, baclofen, macrogol, duloxetine, levofloxacin, gabapentin, ceftriaxone, enoxaparin, pantoprazole, paracetamol, ipratropium bromide, acetylcysteine, metoclopramide, metamizole, teicoplanin, desketoprofen, oxybutynin, meropenem, beclomethasone dipropionate, formoterol fumarate, atorvastatin, calcifediol, paroxetine, cyanocobalamin, clonazepam, amlodipine,
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound 2-hydroxy-octadecen-9-cis-oate, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, together with at least one pharmaceutically acceptable excipient or carrier, for use in the treatment of an oncological pathology, selected from the group consisting of glioblastoma, astrocytoma, pilocytic astrocytoma, diffuse astrocytoma, anaplastic astrocytoma, oligoastrocytoma, oligodengroglioma, ependymoma, xanthoastrocytoma, medulloblastoma, low-grade glioma, grade 3 glioma, pontine glioma, ependymal tumor, subependymoma, gliomatosis cerebri, embryonal tumor, atypical teratoid rhabdoid tumor, cranial and spinal nerve
  • the oncological pathology is selected from the group consisting of oligoastrocytoma, glioblastoma, oligodengroglioma, ependymoma, xanthoastrocytoma, medulloblastoma, pilocytic astrocytoma, pontine glioma, ependymal tumor, subependymoma, gliomatosis cerebri, embryonal tumor, atypical teratoid rhabdoid tumor, cranial and spinal nerve tumor, mixed neuro-glial tumor, pituitary tumor, germ cell tumor, meninges tumor, meningioma, hemangiopericytoma, hemangioblastoma, choroid plexus tumor, choroid plexus papilloma, pineocytoma, pineoblastoma, mesothelioma, pleural mesotheli
  • lung small cell lung cancer, rectal cancer, rectosigmoid junction cancer, metastatic rectal adenocarcinoma, metastatic sigmoid adenocarcinoma of the colon, metastatic colorectal adenocarcinoma, urachal fistula cancer, urachal adenocarcinoma, endometrial cancer, neuroendocrine pancreatic cancer, chondrosarcoma of the uterus, adenocarcinoma of the cecum, adenocarcinoma of the bladder, esophageal cancer, and metastatic small cell esophageal cancer.
  • the glioblastoma is grade IV glioblastoma multiforme with native isocitrate dehydrogenase (IDH) enzyme.
  • the pharmaceutical composition of the invention is for use in the treatment of grade IV glioblastoma multiforme with native IDH in a subject having methylation of the methyl guanine methyl transferase (MGMT) gene promoter.
  • the salt is the sodium salt (HOCOS).
  • the ester is methyl ester or ethyl ester.
  • the compound, salt or ester is administered in a dose selected from the group consisting of 500 mg/day, 1000 mg/day, 1050 mg/day, 2000 mg/day, 2100 mg/day, 3150 mg/day, 4000 mg/day, 4200 mg/day, 6000 mg/day, 6300 mg/day, 8000 mg/day, 10000 mg/day, 12000 mg/day, 12600 mg/day, 14000 mg/day and 16000 mg/day.
  • the compound, salt or ester of the invention is administered in a dose of 2100 mg/day or 12000 mg/day.
  • the pharmaceutical composition of the invention further comprises a second chemotherapeutic agent selected from the group consisting of temozolomide, thiamine, gemcitabine, fluorouracil, oxyplatin, irinotecan, etoposide, imatinib, folfirinox, erlotinib and cisplatin.
  • the pharmaceutical composition of the invention further comprises temozolomide, for use in the treatment of glioblastoma.
  • the glioblastoma is native IDH grade IV glioblastoma multiforme.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound 2-hydroxy-octadecen-9-cis-oate, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, together with at least one pharmaceutically acceptable excipient or carrier, for use in the treatment of neuropathic pain, wherein the compound, salt or ester is administered in a dose of 500 mg/day to 16000 mg/day.
  • the neuropathic pain is caused by a neuronal injury or by an injury to nerves of the central and/or peripheral nervous system.
  • the neuronal injury is a spinal cord injury.
  • the neuropathic pain is caused by a cause selected from the group consisting of a chemotherapeutic agent, an antitumor agent and cancer.
  • the antitumor agent is an alkaloid. More preferably, the alkaloid is vincristine.
  • the neuropathic pain is caused by a cause selected from the group consisting of diabetic peripheral neuropathy, postherpetic neuralgia, fibromyalgia and hepatitis.
  • the compound, salt or ester is administered in a dose selected from the group consisting of 500 mg/day, 1000 mg/day, 1050 mg/day, 2000 mg/day, 2100 mg/day, 4000 mg/day, 4200 mg/day, 6000 mg/day, 8000 mg/day, 10000 mg/day, 12000 mg/day, 14000 mg/day and 16000 mg/day.
  • the compound, salt or ester of the invention is administered in a dose of 2100 mg/day or 4200 mg/day.
  • the pharmaceutical composition of the invention further comprises at least one other active ingredient selected from the group consisting of pregabalin, an opioid analgesic, a steroidal analgesic, a non-steroidal analgesic, a cannabinoid analgesic, an anticonvulsant, an anxiolytic, an anesthetic and an antidepressant.
  • the pharmaceutical composition of the invention further comprises at least one other active ingredient selected from the group consisting of lamotrigine, omeprazole, phenoxypentanoic acid, metformin, ibuprofen, dulcolax, alprazolam, diazepam, baclofen, macrogol, duloxetine, levofloxacin, gabapentin, ceftriaxone, enoxaparin, pantoprazole, paracetamol, ipratropium bromide, acetylcysteine, metoclopramide, metamizole, teicoplanin, desketoprofen, oxybutynin, meropenem, beclomethasone dipropionate, formoterol fumarate, atorvastatin, calcifediol, paroxetine, cyanocobalamin, clonazepam, amlodipine, trazodone, flurazepam,
  • the pharmaceutical composition of the invention further comprises 1 to 20% (w/w) of an antioxidant, 0.01 to 10% (w/w) of a sweetener, 0.1 to 20% (w/w) of a gelling agent and 0.01 to 10% (w/w) of a flavoring, the sum of the percentages of all the ingredients of the pharmaceutical composition (including the active ingredient(s)) being 100% (w/w).
  • the pharmaceutical composition of the invention further comprises 20 to 80% (w/w) of a diluent, 0.1 to 20% (w/w) of an antioxidant, 0.01 to 10% (w/w) of a sweetener, 0.1 to 20% (w/w) of a gelling agent and 0.01 to 10% (w/w) of a flavoring, the sum of the percentages of all the ingredients of the pharmaceutical composition (including the active ingredient(s)) being 100% (w/w).
  • the pharmaceutical composition of the invention may be in the form of a gastro-resistant composition to prevent degradation of its components by the low pH of the gastric environment.
  • the pharmaceutically acceptable excipient or carrier includes, without limitation, diluents, antioxidants, sweeteners, gelling agents, flavorings, fillers or other vehicles, such as colloidal anhydrous silica and glyceryl monostearate.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a capsule, powder, tablet, emulsion, suspension, solution or any other pharmaceutical form, packaged in a blister, bottle, a paper, polyester, polyethylene and/or aluminum sachet, or any other type of container.
  • conventional techniques for the preparation of pharmaceutical compositions may be used.
  • the compound, salt or ester of the invention may be mixed with a carrier, or diluted by a carrier, or enclosed within a carrier which may be in the form of an ampoule, capsule, a sachet, paper, polyester, polyethylene and/or aluminum, or any other type of container.
  • a carrier When the carrier is a diluent, it may be a solid, semi-solid or liquid material which acts as a vehicle, excipient or medium for the active compound.
  • Suitable diluents are water, saline solutions, alcohols, polyethylene glycols, polyhydroxyethoxylated castor oil, peanut oil, olive oil, lactose, terra alba, sucrose, cyclodextrin, amylose, magnesium stearate, talc, gelatin, agar, pectin, gum acacia, stearic acid or lower alkyl ethers of cellulose, silicic acid, fatty acids, fatty acid amines, mono- and diglycerides of fatty acids, pentaerythritol fatty acid esters, polyoxyethylene, hydroxymethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
  • the carrier or diluent may include any sustained release material known in the art, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or mixed with a wax.
  • the pharmaceutical composition of the invention may also include wetting agents, antioxidants, emulsifying and suspending agents, preservative agents, sweetening agents and flavoring agents.
  • the pharmaceutical composition of the invention may be formulated so as to provide rapid, sustained or delayed release of the compounds disclosed herein after administration to the patient using methods well known in the art.
  • the pharmaceutical composition of the invention may be a solid composition or a liquid solution.
  • composition of the invention may be sterilized and mixed, if desired, with auxiliary agents, emulsifiers, salt to influence osmotic pressure, buffers and/or coloring substances and the like, which do not react detrimentally with the compounds disclosed hereinbefore.
  • auxiliary agents emulsifiers, salt to influence osmotic pressure, buffers and/or coloring substances and the like, which do not react detrimentally with the compounds disclosed hereinbefore.
  • auxiliary agents emulsifiers, salt to influence osmotic pressure, buffers and/or coloring substances and the like, which do not react detrimentally with the compounds disclosed hereinbefore.
  • FIGURES Figure 1 Pharmacokinetic profile of HOCOS at different doses.
  • the graphs represent log [HOCOS] (ng/ml) of serum in patients after administration of the first dose on the first day of treatment (day 1, black) and the steady state after 21 days of treatment (day 21, grey) at doses of 500 mg/day (bid), 1000 mg/day (bid), 2000 mg/day (bid), 4000 mg/day (bid), 8000 mg/day (bid), 12000 mg/day (tid) and 16000 mg/day (bid), orally.
  • HOCOS log [HOCOS] (ng/ml) of serum in patients after administration of the first dose on the first day of treatment (day 1, black) and the steady state after 21 days of treatment (day 21, grey) at doses of 500 mg/day (bid), 1000 mg/day (bid), 2000 mg/day (bid), 4000 mg/day (bid), 8000 mg/day (bid), 12000 mg/day (tid) and 16000 mg/day (bid), orally.
  • A Magnetic resonance imaging (MRI) images of a patient with glioblastoma, showing tumor size at the start of treatment (images in the first column from the left) and progression over time with HOCOS alone (phase I/II clinical study), at 4 months (images in the second column from the left), 9 months (images in the third column from the left), 21 months (images in the fourth column from the left), and 32 months (images in the fifth column from the left).
  • the tumor appears as the white area within the white circle amid normal neural tissue (gray).
  • the patient showed sustained tumor regression (according to RANO criteria) over three years on HOCOS monotherapy 500 mg orally twice daily (1000 milligrams per day, po, bid).
  • Transverse (top scans) and sagittal brain images (bottom scans) of the MRI show the reduction of glioblastoma (inside the white circle) throughout the treatment period of HOCOS monotherapy.
  • B Effect of HOCOS (black dots) on a murine model (immunodeficient mice) of human pancreatic cancer (MIAPaCa-2 cells). The image shows how the treatment decreases the growth rate of pancreatic cancer compared to the control (white dots).
  • the gray bars show the survival in patients treated with the current standard of care (SoC), consisting of radiotherapy for 6 weeks and temozolomide for 6 months
  • the white bars show the survival in the clinical study with the current standard of care plus HOCOS or placebo (approximately 50% of each concomitant treatment with temozolomide for 6 months and monotherapy thereafter)
  • the black bars are the extrapolation of the survival of patients treated with HOCOS plus standard of care, considering that in the clinical study patients were randomized in a 1:1 ratio between the groups treated with HOCOS and placebo.
  • other medications mentioned in the present invention were administered to patients during treatment.
  • Figure 5 Safety and efficacy of HOCOS in the treatment of neuropathic pain in patients with spinal cord injury.
  • AE adverse event
  • Medical investigators determined whether or not the AEs were related to the treatment.
  • V5-V4 was analyzed, which should have been positive in all cases, since an increase in pain is expected when stopping treatment, either due to the drug or the placebo effect.
  • Graph B shows the pain values (VAS) in patients who received 0.0 (placebo), 1050, 2100 or 4200 milligrams daily of HOCOS.
  • C Since the sensation of neuropathic pain can fluctuate over time, it can be reduced and even disappear naturally, a pain assessment was carried out after the end of the treatment period of the study (V5). The study lasted approximately 6 months between screening and V5 and it was observed that some patients showed a continuous trend in their pain reduction that continued after finishing treatment (between V4 and V5).
  • HOCOS efficacy as measured on thermal hyperalgesia by the tail flick test against vincristine-induced neuropathic pain.
  • A Animals were first treated with 0.0 (control), 0.5, 0.75, or 1 mg/kg vincristine (cumulative dose over 10 days). Vincristine is a drug used in cancer chemotherapy and is associated with the development of neuropathic pain. The same animals were then treated orally with saline solution (0 mg/kg HOCOS) or with HOCOS (400 mg/kg) for 28 days. The latency time in the indicated animal groups was measured after 28 days of treatment. HOCOS was shown to increase latency time in the tail flick study, which is interpreted as a reduction in neuropathic pain.
  • Tumors were assessed at baseline and every other treatment cycle until disease progression according to RANO criteria for glioblastomas, gliomas, and other nervous system tumors, or RECIST 1.1 for solid tumors in other tissues and organs. Patients aged 18 years or older with histologically or cytologically confirmed advanced solid tumors, including glioblastomas, and various types of high-grade gliomas refractory to standard therapy, or for which there is no standard therapy (Table 2) who had been previously treated with more than one (up to five) different lines of cancer therapy and were no longer responding to conventional therapies were included.
  • Table 2 standard therapy
  • glioma In the glioma cohort, patients with grade 3 or 4 malignant gliomas that had relapsed or progressed after standard first- or second-line therapy were included, with progressive disease defined according to RANO criteria. Key exclusion criteria included receipt of anticancer therapy within four weeks prior to treatment start (six weeks for mitomycin and nitrosureas and two weeks for palliative radiotherapy and surgery); unresolved NCI-CTCAE grade >1 from prior anticancer therapy; gastrointestinal dysfunction that could alter drug absorption; history of hyperlipidemia and/or need for lipid-lowering therapy; significant uncontrolled cardiovascular disease; and recent intracranial or intratumoral hemorrhage on CT or MRI.
  • HOCOS was administered as a dry powder accompanied by a series of excipients (Table 1), in polyester, aluminum and low-density polystyrene sachets, and was reconstituted as an oral suspension in water between 30 minutes and 2 hours after a meal in 21-day cycles.
  • the suspension contained the amount of HOCOS and the excipients indicated in Table 1 for the different dose levels.
  • HOCOS formulations for the treatment of cancer HOCOS dose 0 g 0.125 g 0.25 g 0.5 g 1 g 2 g 3 g 4 g (placebo) HOCOS compound 0.000 0.125 0.250 0.500 1,000 2,000 3,000 4,000 Cellulose 4.0 3.875 3.750 3.500 3,000 2,000 1,000 - microcrystalline Mannitol 3.680 3.680 3.680 3.680 3.680 3.680 3.680 3.680 3.680 3.680 3.680 3.680 3.680 3.680 3.680 3.680 3.680 3.680 3.680 3.680 Citric acid 0.011 0.015 0.030 0.060 0.115 0.225 0.330 0.350 Sucralose 0.050 0.050 0.050 0.050 0.050 0.050 0.050 0.050 0.050 0.050 0.050 Xanthan Gum 0.100 0.100 0.100 0.100 0.100 0.100 0.100 0.100 0.100 0.100 Mango Flavor 0.300 0.300 0.300 0.300 0.300 0.300 0.300
  • Dose cohort escalation decisions were also based on a clinical review of all relevant data available from the contemporaneous dose cohorts and previous.
  • the maximum administered dose was defined as the dose level at which a DLT was observed during the treatment cycle in more than 33% of evaluable patients, and the maximum tolerated dose (MTD) was defined as the highest dose level below the previous one.
  • Treatment was continued until clinical or radiological disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or investigator decision. Treatment schedule modifications, dose delays of up to 14 days, and up to 2 dose reductions for toxicity were permitted.
  • the efficacy analysis population included all patients who received at least 80% or more of the doses administered in Cycle 1 and who underwent at least one on-study tumor assessment. Responses were summarized descriptively using frequency distributions. Median progression-free survival (PFS) was estimated using Kaplan-Meier analysis. Six-month progression-free survival (PFS, i.e., the percentage of patients alive and progression-free at 180 days after the start of treatment) was also determined.
  • the pharmacokinetic analysis population included patients who received HOCOS and provided at least one blood sample for evaluable pharmacokinetics before and after dosing.
  • Pharmacokinetic parameters were summarized using descriptive statistics. Individual and mean concentration versus time profiles were presented on a linear and logarithmic scale. A power model was used to test for dose proportionality. Results Fifty-four patients were treated at 5 investigational sites in the United Kingdom and Spain (Table 2). No patients withdrew due to an adverse event (AE) or a serious adverse event (SAE) in either the dose-escalation or expansion phase of the study. Thirty-two patients (15 with glioblastoma/glioma and 17 with other advanced solid tumors) were treated in the first 7 cohorts and were included in the dose-escalation phase (500 mg/day up to 16,000 mg/day) of the study.
  • AE adverse event
  • SAE serious adverse event
  • GFAP plasma brain astroglial cell-specific protein
  • HOCOS monotherapy demonstrated promising antitumor activity in patients with high-grade (grade 3) glioma and glioblastoma (grade 4) and other cancers.
  • Patients with glioblastoma, glioma, and other cancers experienced PR or SD according to RANO criteria, with clinical benefit lasting more than 6 months in 5 patients, including one patient with pretreated but unresponsive grade IV glioblastoma who experienced a response lasting more than 3 years ( Figure 3A).
  • the 6-month progression-free survival (PFS) rate in the glioma population was 18.5%, which is surprising for this type of patient, who are unresponsive to any treatment when their disease is progressing and whose death usually occurs within a few months of recurrence.
  • the encouraging clinical response observed in a population with such a poor prognosis and with clear unmet medical needs supports the therapeutic efficacy of this product.
  • Table 2 Patients treated in the clinical study with HOCOS monotherapy Code Dose Pathology No. of cycles No.
  • FIG. 3B The antitumor effect of HOCOS on the growth of human pancreatic cancer (MIAPaCa-2 cells) in immunosuppressed mice is shown.
  • pancreatic cancer is a very aggressive type of cancer, with a high mortality rate and a very short life expectancy.
  • patients with distant pancreatic cancer have a 5-year survival rate of 3%. This survival rate is somewhat higher in patients with regional pancreatic cancer (16%), with localized cancer having the best prognosis (44% life expectancy at 5 years).
  • Inclusion criteria Patients with glioblastoma/glioma and other types of tumors were included in this phase I/II clinical study. These patients were administered HOCOS as monotherapy at the doses indicated in Table 2. The criteria for inclusion of these patients were as follows: - Able and willing to give written informed consent. - Male or female patients ⁇ 18 years of age. - With a histologically or cytologically confirmed advanced solid neoplasm that is refractory to standard therapy or for which there is no standard therapy.
  • Inclusion criteria for patients with neurologic tumors A diagnosis of glioblastoma, grade 3 or 4 malignant glioma, or similar neurologic tumors, that come back (relapse) or progress after standard first-, second-, or later-line therapy. - Truly progressive disease, confirmed according to RANO criteria. - A life expectancy of at least 12 weeks. - ECOG performance status of 0-2. - Able to swallow and take oral medications. - Ability to undergo adequate tumor imaging, by CT or MRI, to assess disease progression.
  • - Hematologic values at screening/baseline hemoglobin ⁇ 90 g/L (9 g/dL) or 5.6 mmol/L, absolute neutrophil count ⁇ 1.5 x 10 9 /L, platelets ⁇ 100 x 10 9 /L.
  • - Coagulation values at screening/baseline International Normalized Ratio (INR) ⁇ 1.5, partial thromboplastin time (PTT) ⁇ 2 x upper limit of normal (ULN).
  • non-childbearing potential defined as >2 years after last menstrual period or surgically sterile
  • female patients of childbearing potential with a negative serum pregnancy test within 7 days prior to the first dose of HOCOS or within 14 days followed by a confirmatory negative urine pregnancy test within 7 days prior to the first dose of HOCOS, and who are (or if male and not surgically sterile, whose partner is using) effective non-hormonal contraception (non-hormonal intrauterine contraceptive device, barrier method of contraception together with spermicidal gel).
  • Example 2 First-line clinical study in newly diagnosed patients with glioblastoma with HOCOS in combination with temozolomide and radiotherapy Following the good results of the phase I/II clinical study, a phase II/III study was conducted in newly diagnosed patients with glioblastoma. This clinical study was conducted in a double-blind, placebo-controlled format. For this purpose, 27 patients were included.
  • Phase 2 Subjecting the patient to chemoradiotherapy lasting between 6 to 7 weeks, which includes the administration of radiotherapy at daily fractions of 2 Gy, 5 days per week; temozolomide at a dose of 75 mg/m 2 per day administered concomitantly with radiotherapy; HOCOS at a dose of 12,000 mg/day or placebo.
  • Phase 3. A 4-week washout period where radiotherapy, HOCOS, and temozolomide are discontinued.
  • Phase 4. A 6-cycle maintenance period, where each cycle lasts 4 weeks and each cycle consists of temozolomide (150-200 mg/m 2 ) and HOCOS (12,000 mg/day) or placebo daily for the first 3 weeks of each cycle followed by 7 days of no treatment for each cycle. Phase 5.
  • HOCOS HOCOS
  • placebo placebo daily for the first 3 weeks of each cycle followed by a 7-day no treatment washout, where such cycles continue on an ongoing basis as maintenance therapy until tumor progression according to RANO criteria.
  • the clinical trial conducted was a randomized, double-blind, placebo-controlled, 2-arm parallel study (1:1 ratio), to evaluate the efficacy and safety of HOCOS sodium salt versus placebo in patients with newly diagnosed glioblastoma (grade IV glioma) and native IDH.
  • patients received standard treatment (temozolomide and radiotherapy) together with different drugs cited in the present invention and were randomized to receive placebo (arm A) or a dose of 12000 mg/day of HOCOS (arm B).
  • Figure 4A shows the overall survival (OS) of the patients participating in the study performed in the present invention (black bars: HOCOS+temozolomide combination), compared with the survival of the standard treatment (SoC, gray bars: temozolomide only).
  • OS overall survival
  • SoC standard treatment
  • temozolomide only the overall survival of patients in the mixed population treated with temozolomide plus HOCOS or placebo is much higher (60%, 44% and 36% survival at 17, 28 and 36 months from diagnosis, respectively) than that of standard treatment with temozolomide as chemotherapy alone (38%, 9.4% and 1.4% survival at 17, 28 and 36 months after diagnosis, respectively).
  • %MIN is the percentage of patients with survival (PFS or OS, as the case may be) in the mixed population of patients treated and not treated with HOCOS in the study of the present invention
  • %SoC is the percentage of patients that appears in the studies performed with the standard treatment (only temozolomide)
  • %HOCOS is the percentage of patients with survival (PFS or OS, as appropriate) that would occur if all patients with glioblastoma multiforme grade IV with native IDH were treated with HOCOS (plus temozolomide and the drugs cited in the present invention).
  • %HOCOS is the only unknown.
  • the %MIN data are obtained from the present study and the %SoC data were obtained from the literature (meta-analysis with all studies performed in patients with glioblastoma and treated with temozolomide).
  • This calculation which indicates the therapeutic potential of HOCOS, clearly demonstrates the therapeutic benefit of this compound, since the survival rates, i.e. the OS and PFS values, at 36 months were 70.6% and 15.7% for HOCOS+temozolomide and only 1.4% and 0.35% for temozolomide alone ( Figure 4).
  • HOCOS produces a marked and significant increase in the life expectancy of patients with grade IV glioblastoma with native IDH and that its combined use with temozolomide can save many lives. Furthermore, its oral administration and absence of adverse effects mean that HOCOS can be administered permanently as the only antitumor maintenance therapy, whereas temozolomide can only be administered for 6 months due to its toxicity.
  • Example 3 Tests in cell lines with HOCOS in combination with other compounds in the treatment of various types of cancer In addition to the monotherapy treatments, both in humans and in human cancer cells and experimental animals shown in Figure 2A, Figure 2B and in Figure 3A and Figure 3B, the combinatorial treatments between HOCOS and other compounds extend beyond what is shown in Figure 4. This is possible for 2 reasons.
  • HOCOS is a very harmless compound (low toxicity) and there is no risk of increasing the important and dangerous adverse effects of other antitumor drugs.
  • the second is that the mechanism of action of HOCOS is totally different from that of other drugs and, therefore, its effects may be additive.
  • human glioblastoma cells of the lines U118, SNB19, SF268, human mesothelioma cells NCI-H2021 and pancreatic cancer cells BxPC-3 (pancreatic adenocarcinoma) and MIAPaCa-2 (neuroendocrine pancreatic cancer) were cultured in the absence or presence of different chemotherapeutic agents and combinations of HOCOS with said compounds.
  • the compounds used for this study were temozolomide, thiamine, gemcitabine, fluorouracil, oxyplatin, irinotecan, etoposide, imatinib, folfirinox, erlotinib and cisplatin.
  • the results obtained show that the combination of HOCOS with temozolomide is about 3 times more potent than HOCOS alone (Table 3).
  • all the combinations used had a antitumor potency superior to that of a single drug, both on glioblastoma and pancreatic cancer.
  • HOCOS is a compound without toxicity at therapeutic doses and with a mechanism of action different from other antitumor drugs that increases their potency, it can be used in combination therapies together with other drugs for the treatment of glioblastoma or other types of cancer.
  • the aim of the study was to demonstrate the pharmacological safety (absence of toxicity) and pharmacological efficacy against neuropathic pain in patients with nerve injury.
  • the mean neuropathic pain of the patients who participated in the research was between 7 and 8, with 10 being considered the maximum pain that can be experienced and 0 the absence of pain, according to the VAS scale. Therefore, this is a population with a chronic high pain.
  • patients were randomly segregated (double blind) into 4 groups.
  • HOCOS was administered in tablets at doses of 0 (placebo), 1050, 2100 or 4200 milligrams per day (in 3 doses and by oral administration) and neuropathic pain was recorded according to the VAS scale as a measure of efficacy.
  • the composition of said tablets is described in Table 4. Table 4.
  • composition of HOCOS tablets for the treatment of neuropathic pain QUANTITY PER PLACEBO COMPONENTS TABLET QUANTITY (mg) (mg) Active ingredient (AHO) 350.0 0.0 Microcrystalline cellulose 331.0 681.0 Mannitol 255.0 255.0 Hydroxypropylcellulose SSL 24.0 24.0 Croscarmellose sodium 60.0 60.0 Sodium glycolate (starch) 60.0 60.0 Hydroxypropylcellulose LH11 60.0 60.0 Sodium lauryl sulphate 12.0 12.0 Ascorbic acid 30.0 30.0 Sodium stearyl fumarate 18.0 18.0 Pure water qs qs Total weight of the base tablet 1200 mg 1200 mg Coating: Opadry® amb II 88A18002 White Polyvinyl Alcohol-Parc.
  • V2 and V3 and V4 were held, respectively, to assess the efficacy of the treatment and take blood samples. From V4 onwards, the medication was suspended and a visit was held after one month without treatment (V5). Therefore, V5 was a visit in which an increase in the level of pain was expected in all patients, both in those in whom the treatment worked and they stopped taking the product, and in those patients who had a placebo effect. At all visits, screening and V1 to V5, pain was measured using the VAS scale (Table 5). Table 5.
  • HOCOS Neuropathic pain data (VAS scale) in patients with spinal cord injury Measurement of HOCOS Adverse Events
  • P w/AE adverse events per patient
  • placebo 1 adverse event per patient on placebo
  • 0.5 adverse events per patient on HOCOS Figure 5A
  • treatment-attributable adverse events were also greater in patients receiving placebo (0.44 placebo-related adverse events per patient, P w/RTAE) compared to those receiving HOCOS (0.08 HOCOS-related adverse events per patient, P w/RTAE) at the optimal dose (2100 milligrams per day).
  • HOCOS is safe (nontoxic) and also protects against general health problems and/or problems resulting from other medications cited in this invention in patients with spinal cord injury. Therefore, these data indicate that HOCOS has a positive effect on the general health of patients with spinal cord injury (paraplegia and tetraplegia).
  • HOCOS his or her pain
  • VAS scale which consists of a straight line with the ends defining “no pain” (0 on the scale) and the “worst possible pain” (10 on the scale) (Haefeli and Elfering). The patient is asked to mark the intensity of his or her pain between these two points. Scales ranging in length from 5 to 20 cm have been used, although the best results have been obtained with lengths of 10 to 15 cm.
  • HOCOS is effective in treating neuropathic pain. It is very important to consider that all the patients in this study were treated with pregabalin and other medications, which only partially alleviated the pain. The reduction observed in patients due to treatment with HOCOS is significant (up to 3 points on the VAS scale), and also occurs in addition to the effect of pregabalin and the other drugs. Since HOCOS has a different mechanism of action than other compounds, it can induce this effect both alone and in combination with other drugs.
  • HOCOS can be effective as monotherapy or combination therapy with pregabalin, opioids, anticonvulsants, anxiolytics, anesthetics, antidepressants, etc.
  • pregabalin opioids, anticonvulsants, anxiolytics, anesthetics, antidepressants, etc.
  • HOCOS is more effective than pregabalin and, furthermore, that its effect is superimposed on that of the latter, being additive to it and to the rest of the medications mentioned in the present invention.
  • the additive effect of HOCOS, together with the rest of the medications, to induce a marked reduction in neuropathic pain has several interesting considerations that should be highlighted. Firstly, this reduction is greater than that produced by the reference medication for the treatment of neuropathic pain, pregabalin (together with the rest of the medications mentioned here), which only reduces neuropathic pain by 1.2 points on the VAS scale (Cardenas et al.).
  • the percentage of patients responding to pregabalin was 33% in the placebo group and 48% in the pregabalin group, with a difference of 0.82 points between these groups on the VAS scale (Cardenas et al.).
  • pain reductions of 1.92 points on the VAS scale occurred between V1 and V4 for the total population.
  • Censoring of patients did not result in differences in the absolute values of pain, but it did in the significance of the study according to the statistical test used (two-way ANOVA, Fisher's LSD test).
  • Example 5 Efficacy of HOCOS against neuropathic pain in a rat model treated with vincristine The efficacy of HOCOS against neuropathic pain was also investigated in a rat model treated with vincristine (0.5 mg/kg to 1 mg/kg), a drug used in cancer chemotherapy and associated with the appearance of neuropathic pain.
  • This model induces a peripheral neuropathy similar to that which could be observed in other types of patients, such as those with fibromyalgia, chemotherapy-related pain, post-herpetic pain or pain after diabetes or hepatitis, since it is not caused by traumatic nerve injury.
  • this model is different from the spinal cord injury model and constitutes an example of the usefulness of HOCOS in other types of neuropathic pain other than nerve injuries in general, and spinal cord injury in particular.
  • the level of pain was recorded using analgesimeters based on the reduction of hyperalgesia (exacerbated pain produced by mild stimuli, such as pressure with a toothpick) or allodynia (pain produced by non-painful stimuli, such as gentle pressure, the rubbing of a sheet or a finger on the skin). In this sense, 2 types of test were carried out.
  • the “tail flick” allows thermal hyperalgesia to be measured and consists of applying a heat source to the tail, using a laser light beam or similar, and recording the time it takes the animal to move its tail away from the light beam. The longer the animal endures, the higher the temperature it withstands and the lower its pain threshold.
  • This test is carried out by means of a laser or similar light source. The test measures the latency or period (seconds) between the onset of the stimulus in the animal and its response to it, such that lower latency values correspond to a higher level of neuropathic pain (Klazas et al.).
  • HOCOS is useful to treat these types of neuropathic pain.
  • the above trials and results demonstrate that HOCOS is effective for the treatment of neuropathic pain due to causes other than nerve or spinal cord injury.

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Abstract

El compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-cis-oato para uso en el tratamiento de patologías oncológicas, entre ellas, glioblastoma de grado IV con IDH nativa, glioma de grado 3, tumor embrionario, tumor de pituitaria, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, mesotelioma, adenocarcinoma de ducto biliar, cáncer pancreático exocrino, cáncer de páncreas neuroendocrino, cáncer de recto, cáncer uracal, adenocarcinoma de vejiga y cáncer esofágico y para el tratamiento del dolor neuropático originado por neuropatía diabética periférica, lesión medular, neuralgia postherpética, agente quimioterapéutico, agente antitumoral, cáncer, fibromialgia o hepatitis. Composición farmacéutica que comprende 2- hidroxi-octadecen-9-cis-oato.

Description

DESCRIPCIÓN 2-HIDROXI-OCTADECEN-9-CIS-OATO PARA USO EN EL TRATAMIENTO DE PATOLOGÍAS ONCOLÓGICAS Y DEL DOLOR NEUROPÁTICO SECTOR DE LA TÉCNICA La presente invención se refiere al uso del 2-hidroxi-octadecen-9-cis-oato (HOCO), un derivado de ácido graso monoinsaturado hidroxilado en el carbono alfa, sus sales o ésteres, para el tratamiento de patologías oncológicas del sistema nervioso central y patologías relacionadas y para el tratamiento del dolor neuropático causado por dichas patologías oncológicas, por su tratamiento con agentes antitumorales, agentes quimioterapéuticos, así como neuropatía diabética periférica, neuralgia postherpética, dolor neuropático tras lesión nerviosa o medular, por fibromialgia o hepatitis. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los lípidos que se ingieren en la dieta, incluidos los ácidos grasos, pueden regular la composición lipídica de las membranas celulares. Asimismo, estos cambios en la composición lipídica de las membranas influyen sobre la señalización celular, pudiendo dar lugar al desarrollo de enfermedades o bien, a revertirlas, así como también, a prevenirlas. De forma análoga, intervenciones terapéuticas, nutracéuticas o farmacológicas enfocadas a regular los niveles de lípidos de membrana pueden prevenir y revertir (curar) procesos patológicos. En la actualidad, es conocido que las membranas celulares están relacionadas con múltiples procesos celulares. Por una parte, sirven de soporte a proteínas implicadas en la señalización celular que regula importantes parámetros orgánicos. Dicha señalización, mediada por numerosas hormonas, neurotransmisores, citoquinas, factores de crecimiento, etc., activan proteínas de membrana (receptores), que propagan la señal recibida al interior celular a través de otras proteínas (proteínas periféricas de membrana), algunas de las cuales también se ubican en la membrana. Dado que (1) estos sistemas funcionan como cascadas de amplificación y (2) los lípidos de membrana pueden regular la localización y función de dichas proteínas periféricas (membrana plasmática o membrana interior o citoplasma, activa o inactiva), la composición lipídica de las membranas puede tener un impacto importante en la funcionalidad celular. En concreto, la interacción de ciertas proteínas periféricas, como las proteínas G, la proteína quinasa C, la proteína Ras, etc., con la membrana celular depende de la composición lipídica de la misma. Por otro lado, la composición lipídica de las membranas celulares está influenciada por el tipo y la cantidad de los lípidos ingeridos. De esto se deduce que la ingesta de lípidos puede regular la composición lipídica de las membranas, que a su vez puede controlar la interacción (y por ello la actividad) de importantes proteínas de señalización celular. En el estado de la técnica se han realizado estudios en los que se muestra la actividad terapéutica del 2-hidroxi-octadecen-9-cis-oato (HOCO), un derivado de ácido graso monoinsaturado hidroxilado en el carbono alfa, en el tratamiento de varias enfermedades. Hay pacientes que sufren diversos tipos de cáncer con mal pronóstico con necesidades médicas insatisfechas. Asimismo, hay pacientes que sufren dolor neuropático en el que el tratamiento con analgésicos convencionales no tiene una eficacia adecuada y que tienen, por ello, necesidades médicas insatisfechas. En vista de ello, existe la necesidad de proporcionar nuevos tratamientos para dichos pacientes. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El término “sal o éster farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal o éster de un compuesto que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental del cual deriva. El término “tratamiento de mantenimiento” o “terapia de mantenimiento” se refiere a un tratamiento terapéutico administrado como complemento de un tratamiento o terapia primaria o principal, con el propósito de, o bien prevenir o retrasar la reincidencia de la enfermedad, que ha remitido de manera completa o parcial después del tratamiento con un tratamiento o terapia primaria, o bien para ralentizar el desarrollo de una enfermedad tras finalizar el tratamiento con una terapia primaria. El término “cantidad efectiva” o “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad de un medicamento que proporciona un efecto terapéutico sin proporcionar efectos tóxicos inaceptables en el paciente. La cantidad o dosis efectiva del medicamento depende del compuesto y de la condición o enfermedad tratada y de, por ejemplo, la edad, peso y condición clínica del paciente tratado, la forma de administración, el historial clínico del paciente, la gravedad de la enfermedad y la potencia del compuesto administrado. El término “RANO” (del inglés “Response Assessment in Neuro-Oncology”) se refiere a los criterios de evaluación de la respuesta en neuro-oncología, que se utilizan en los ensayos clínicos y en la práctica clínica (Brandsma y van den Bent). El término “RECIST” (del inglés “Response Evaluation Criteria in Solid Tumors”) se refiere a los criterios de evaluación en tumores sólidos, que se utilizan en pacientes con cáncer primario y/o metastásico o enfermedad metastásica recurrente (Lencioni et al.). El término “PR” (del inglés “Partial Response”) se refiere a la respuesta parcial y corresponde a la disminución del tamaño de un tumor o en el grado del cáncer en el cuerpo, en respuesta al tratamiento. También llamado remisión parcial. El término “SD” (del inglés “Stable Disease”) se refiere a enfermedad estable, cuando el cáncer no disminuye ni aumenta en grado de gravedad. El término “AE” (del inglés “Adverse Event”) se refiere a efecto adverso, que se entiende como un problema médico inesperado que sucede durante el tratamiento con un medicamento u otra terapia. Los efectos adversos son leves, moderados o graves y es posible que tengan otras causas diferentes al medicamento o la terapia que se administra. También se llama evento adverso. El término “NCI-CTCAE” (del inglés “National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events”) se refiere a los criterios terminológicos comunes para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos. El problema del estado de la técnica consiste en proporcionar un compuesto para uso en el tratamiento de varios tipos de cáncer con mal pronóstico y/o corta esperanza de vida y en el tratamiento del dolor neuropático, causado por neuropatía diabética periférica, neuralgia post- herpética, lesión medular, agente quimioterapéutico, agente antitumoral, cáncer, fibromialgia o hepatitis. La presente invención proporciona una solución a dicho problema técnico. La presente invención proporciona el compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-cis-oato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una patología oncológica seleccionada del grupo que consiste en glioblastoma, astrocitoma, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico, oligoastrocitoma, oligodengroglioma, ependimoma, xantoastrocitoma, meduloblastoma, glioma de grado bajo, glioma de grado 3, glioma pontino, tumor ependimal, subependimoma, gliomatosis cerebri, tumor embrionario, tumor atípico teratoide rabdoide, tumor de nervios craneales y espinales, tumor mixto neuro- glial, tumor de pituitaria, tumor de células germinales, tumor de meninges, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, tumor del plexo coroide, papiloma del plexo coroide, pineocitoma, pineoblastoma, mesotelioma, mesotelioma pleural, adenocarcinoma de ducto biliar, cáncer pancreático exocrino, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma metastático de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, adenocarcinoma de colon, cáncer de recto, cáncer de la unión recto-sigmoide, adenocarcinoma rectal, adenocarcinoma rectal metastático, adenocarcinoma sigmoide metastático de colon, adenocarcinoma colo- rectal, adenocarcinoma colo-rectal metastático, cáncer de fístula uracal, adenocarcinoma uracal, adenocarcinoma de endometrio, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma de páncreas, condrosarcoma de útero, adenocarcinoma de intestino ciego, adenocarcinoma de vejiga, cáncer esofágico y cáncer esofágico microcítico metastático, que se administra en una dosis de 500 mg/día a 16000 mg/día. El 2-hidroxi-octadecen-9-cis-oato (HOCO) es un ácido graso monoinsaturado de fórmula COOH-CHOH-(CH2)6-CH=CH-(CH2)7-CH3 La presente invención también proporciona el uso del compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-cis- oato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una patología oncológica seleccionada del grupo que consiste en glioblastoma, astrocitoma, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico, oligoastrocitoma, oligodengroglioma, ependimoma, xantoastrocitoma, meduloblastoma, glioma de grado bajo, glioma de grado 3, glioma pontino, tumor ependimal, subependimoma, gliomatosis cerebri, tumor embrionario, tumor atípico teratoide rabdoide, tumor de nervios craneales y espinales, tumor mixto neuro-glial, tumor de pituitaria, tumor de células germinales, tumor de meninges, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, tumor del plexo coroide, papiloma del plexo coroide, pineocitoma, pineoblastoma, mesotelioma, mesotelioma pleural, adenocarcinoma de ducto biliar, cáncer pancreático exocrino, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma metastático de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, adenocarcinoma de colon, cáncer de recto, cáncer de la unión recto-sigmoide, adenocarcinoma rectal, adenocarcinoma rectal metastático, adenocarcinoma sigmoide metastático de colon, adenocarcinoma colo-rectal, adenocarcinoma colo-rectal metastático, cáncer de fístula uracal, adenocarcinoma uracal, adenocarcinoma de endometrio, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma de páncreas, condrosarcoma de útero, adenocarcinoma de intestino ciego, adenocarcinoma de vejiga, cáncer esofágico y cáncer esofágico microcítico metastático, en el que dicho compuesto, sal o éster es administrado en una dosis de 500 mg/día a 16000 mg/día. La presente invención adicionalmente proporciona un método de tratamiento de una patología oncológica seleccionada del grupo que consiste en glioblastoma, astrocitoma, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico, oligoastrocitoma, oligodengroglioma, ependimoma, xantoastrocitoma, meduloblastoma, glioma de grado bajo, glioma de grado 3, glioma pontino, tumor ependimal, subependimoma, gliomatosis cerebri, tumor embrionario, tumor atípico teratoide rabdoide, tumor de nervios craneales y espinales, tumor mixto neuro- glial, tumor de pituitaria, tumor de células germinales, tumor de meninges, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, tumor del plexo coroide, papiloma del plexo coroide, pineocitoma, pineoblastoma, mesotelioma, mesotelioma pleural, adenocarcinoma de ducto biliar, cáncer pancreático exocrino, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma metastático de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, adenocarcinoma de colon, cáncer de recto, cáncer de la unión recto-sigmoide, adenocarcinoma rectal, adenocarcinoma rectal metastático, adenocarcinoma sigmoide metastático de colon, adenocarcinoma colo- rectal, adenocarcinoma colo-rectal metastático, cáncer de fístula uracal, adenocarcinoma uracal, adenocarcinoma de endometrio, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma de páncreas, condrosarcoma de útero, adenocarcinoma de intestino ciego, adenocarcinoma de vejiga, cáncer esofágico y cáncer esofágico microcítico metastático, que comprende administrar en una dosis de 500 mg/día a 16000 mg/día el compuesto 2-hidroxi- octadecen-9-cis-oato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto. En los estudios clínicos de fase I con la sal sódica del HOCO (HOCOS, COONa-CHOH- (CH2)6-CH=CH-(CH2)7-CH3) en monoterapia de pacientes con varios tipos de cáncer que no respondían a terapia antitumoral se observó seguridad y eficacia del compuesto frente a dichos tipos de cáncer (Ejemplo 1). Los tumores cerebrales tienen características moleculares y celulares diferentes, por lo que su tratamiento varía según el tipo de tumor. Es más, se ha comprobado que los tumores cerebrales pediátricos difieren de los tumores en adultos, principalmente desde el punto de vista molecular, por lo que su tratamiento es diferente al de que se aplica a pacientes adultos. Cuando el tumor cerebral procede de células de la glía se denomina glioma y se clasifica, según el tipo de célula glial involucrada, en astrocitomas, ependimomas y oligodendrogliomas. Los astrocitomas provienen de las células conectivas llamadas astrocitos. Son los tumores primarios intraaxiales más comunes. Es el tipo de glioma más común. Los ependimomas se desarrollan de las células ependimarias que revisten los ventrículos. Representan el 2% de todos los tumores cerebrales. Son los más comunes en niños. Los oligodendrogliomas se forman de los oligodendrocitos, las células de sostén del cerebro. Representan entre el 1% y el 2% de todos los tumores cerebrales. Son más comunes en adultos. El glioblastoma es un astrocitoma que se desarrolla en el cerebro, cerebelo o la médula espinal. Los glioblastomas representan alrededor del 15% de todos los tumores cerebrales. Por ello, son uno de los tipos más comunes de tumores cerebrales primarios. Los glioblastomas pueden afectar a personas de cualquier edad, pero son más comunes en adultos. Los glioblastomas son muy agresivos, crecen con rapidez y pueden esparcirse a lo largo del cerebro. Rara vez se diseminan fuera del cerebro. Por estas características, el glioblastoma puede ser muy difícil de tratar y por lo general no se puede curar. En este sentido, la supervivencia (OS, del inglés “overall survival”) media de los pacientes con glioblastoma es de unos 14 meses con el tratamiento estándar actual, que consiste en radiación y temozolomida, un tratamiento que no se ha modificado en los últimos 20 años. En el momento de realizar los estudios en humanos completados en la presente invención, los glioblastomas se consideraban gliomas de alto grado (III y IV), definidos por alteraciones genéticas y epigenéticas. Los glioblastomas de grado IV pueden presentar varias mutaciones. El tipo de glioblastoma de grado IV con la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH) nativa es el más agresivo y actualmente no existen tratamientos eficaces contra este subtipo de glioblastoma. En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, la patología oncológica está seleccionada del grupo que consiste en oligoastrocitoma, glioblastoma, oligodengroglioma, ependimoma, xantoastrocitoma, meduloblastoma, astrocitoma pilocítico, glioma pontino, tumor ependimal, subependimoma, gliomatosis cerebri, tumor embrionario, tumor atípico teratoide rabdoide, tumor de nervios craneales y espinales, tumor mixto neuro- glial, tumor de pituitaria, tumor de células germinales, tumor de meninges, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, tumor del plexo coroide, papiloma del plexo coroide, pineocitoma, pineoblastoma, mesotelioma, mesotelioma pleural, adenocarcinoma de ducto biliar, cáncer pancreático exocrino, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma metastático de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de recto, cáncer de la unión recto-sigmoide, adenocarcinoma rectal metastático, adenocarcinoma sigmoide metastático de colon, adenocarcinoma colo-rectal metastático, cáncer de fístula uracal, adenocarcinoma uracal, cáncer de endometrio, cáncer de páncreas neuroendocrino, condrosarcoma de útero, adenocarcinoma de intestino ciego, adenocarcinoma de vejiga, cáncer esofágico y cáncer esofágico microcítico metastático. En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, el glioblastoma es glioblastoma multiforme de grado IV con la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH) nativa. En realizaciones, el compuesto, sal o éster para uso de la invención es para uso en el tratamiento de glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa en un sujeto que tiene metilación del promotor del gen metil guanina metil transferasa (MGMT). En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, la sal es la sal sódica. En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, el éster es éster metílico o éster etílico. En realizaciones de la invención, el compuesto, sal o éster se administra por vía oral. En realizaciones de la invención, el compuesto, sal o éster se administra en una dosis seleccionada del grupo que consiste en 500 mg/día, 1000 mg/día, 1050 mg/día, 2000 mg/día, 2100 mg/día, 3150 mg/día, 4000 mg/día, 4200 mg/día, 6000 mg/día, 6300 mg/día 8000 mg/día, 10000 mg/día, 12000 mg/día, 12600 mg/día, 14000 mg/día y 16000 mg/día. Preferentemente, el compuesto, sal o éster de la invención se administra en una dosis de 2100 mg/día o 12000 mg/día. En realizaciones de la invención, el compuesto, sal o éster se administra en dos tomas al día, en tomas seleccionadas del grupo que consiste en 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg, 4000 mg, 6000 mg y 8000 mg. En realizaciones de la invención, el compuesto, sal o éster se administra en tres tomas al día, en tomas seleccionadas del grupo que consiste en 1050 mg, 2100 mg, 4000 mg y 4200 mg. En realizaciones de la invención, el compuesto, sal o éster se administra en una dosis de 2100 mg/día en tres tomas al día de 700 mg cada una. En realizaciones de la invención, el compuesto, sal o éster se administra en una dosis de 12000 mg/día en tres tomas al día de 400 mg cada una. En realizaciones de la invención, el compuesto, sal o éster se utiliza como tratamiento de primera línea. En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, el tratamiento de primera línea comprende ciclos de 4 semanas, en el que cada ciclo comprende administrar el compuesto, sal o éster diariamente durante las tres primeras semanas de cada ciclo y en el que durante la cuarta semana no se administra tratamiento. En realizaciones de la invención, el compuesto, sal o éster se utiliza como tratamiento pre- quirúrgico o post-quirúrgico para disminuir el tamaño de un tumor. En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, el sujeto que recibe el tratamiento ha sido previamente tratado con al menos una y hasta cinco líneas de tratamiento quimioterapéutico diferentes. En realizaciones de la invención, el compuesto, sal o éster se utiliza como tratamiento de mantenimiento. En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, el tratamiento de mantenimiento comprende ciclos de 4 semanas, en el que cada ciclo comprende administrar el compuesto, sal o éster diariamente durante las tres primeras semanas de cada ciclo y en el que durante la cuarta semana no se administra tratamiento. En un estudio clínico de fase II/III que forma parte de la presente invención, se investigó el tratamiento en primera línea de HOCOS combinado con radioterapia y temozolomida en pacientes recién diagnosticados de glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa (Ejemplo 2). En ensayos en líneas celulares se investigó el tratamiento de varios tipos de cáncer con HOCOS, en combinación con varios agentes quimioterapéuticos (Ejemplo 3). En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, el tratamiento comprende: - una fase de quimioradioterapia con una duración de 6 a 7 semanas, que comprende administrar radioterapia diariamente, 5 días por semana; administrar un segundo agente quimioterapéutico en una dosis diaria de 75 mg/m2 desde el primer día de radioterapia; y administrar el compuesto, sal o éster en una dosis de 12000 mg/día durante 4 semanas a partir de la semana 3 contada a partir del inicio de la radioterapia; - un periodo de descanso del tratamiento de 4 semanas; - un periodo de mantenimiento de 6 ciclos de 4 semanas, en el que cada ciclo comprende administrar el segundo agente quimioterapéutico en una dosis diaria de 150-200 mg/m2, los primeros cinco días de cada ciclo; administrar el compuesto, sal o éster en una dosis de 12000 mg/día durante las primeras tres semanas de cada ciclo y en el que durante la cuarta semana no se administra tratamiento; y - una fase de monoterapia de ciclos de 4 semanas, en el que cada ciclo comprende administrar el compuesto, sal o éster en una dosis de 12000 mg/día durante las tres primeras semanas de cada ciclo, en el que durante la cuarta semana no se administra tratamiento, en el que dichos ciclos continúan de manera indefinida como terapia de mantenimiento. En la realización anterior y en otras realizaciones posteriores, ciertas dosis diarias se han expresado en mg/m2, en base a la superficie corporal del sujeto a tratar, como es habitual en el estado de la técnica. En realizaciones preferentes del compuesto, sal o éster para uso de la invención, el tratamiento comprende: - una fase de quimioradioterapia con una duración de 6 a 7 semanas, que comprende administrar radioterapia diariamente, 5 días por semana; administrar temozolomida en una dosis diaria de 75 mg/m2 desde el primer día de radioterapia; y administrar HOCOS en una dosis de 12000 mg/día durante 4 semanas a partir de la semana 3 contada a partir del inicio de la radioterapia; - un periodo de descanso del tratamiento de 4 semanas; - un periodo de mantenimiento de 6 ciclos de 4 semanas, en el que cada ciclo comprende administrar temozolomida en una dosis diaria de 150-200 mg/m2, los primeros cinco días de cada ciclo; administrar HOCOS en una dosis de 12000 mg/día durante las primeras tres semanas de cada ciclo y en el que durante la cuarta semana no se administra tratamiento; y - una fase de monoterapia de ciclos de 4 semanas, en el que cada ciclo comprende administrar el compuesto, sal o éster en una dosis de 12000 mg/día durante las tres primeras semanas de cada ciclo, en el que durante la cuarta semana no se administra tratamiento, en el que dichos ciclos continúan de manera indefinida como terapia de mantenimiento. En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, la radioterapia se administra en una dosis diaria de 2 Gy. En realizaciones, el compuesto, sal o éster de la invención es para uso simultáneo, separado o secuencial en combinación con un segundo agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en temozolomida, tiamina, gemcitabina, fluorouracilo, oxiplatino, irinotecán, etopósido, imatinib, folfirinox, erlotinib y cisplatino. En realizaciones, el compuesto, sal o éster para uso de la invención es para uso simultáneo, separado o secuencial en combinación con temozolomida, en el tratamiento de glioblastoma. Preferentemente, El glioblastoma es glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa. La invención también proporciona el compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-cis-oato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del dolor neuropático, que se administra en una dosis de 500 mg/día a 16000 mg/día. El dolor neuropático no es un dolor convencional activado por receptores específicos de dolor analgésico, característicos de cortes, golpes, quemaduras y similares. El dolor neuropático puede tener origen en varios tipos de sucesos entre los que se encuentran una lesión neuronal, una lesión de nervios del sistema nervioso central y/o periférico, un agente quimioterapéutico, un agente antitumoral, cáncer, neuropatía diabética periférica, neuralgia postherpética, fibromialgia y hepatitis. La mayoría de los enfermos que sufren este tipo de dolor neuropático reciben tratamiento con varios medicamentos muy potentes y tóxicos, teniendo unos resultados terapéuticos muy modestos. Un ejemplo es la lesión de la médula dorsal, que se ha mostrado resistente al tratamiento con opiáceos, una familia de fármacos usualmente muy potentes para otros tipos de dolor (Rodgers et al.). De esta manera, los pacientes con dolor neuropático reciben anticonvulsantes, ansiolíticos, antidepresivos, opiáceos e incluso anestésicos, que les permiten tan solo tolerarlo momentáneamente. La presente invención también proporciona el uso del compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-cis- oato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático. La presente invención adicionalmente proporciona un método de tratamiento del dolor neuropático que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto 2-hidroxi- octadecen-9-cis-oato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto. En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, el dolor neuropático está causado por una lesión neuronal o por una lesión de nervios del sistema nervioso central y/o periférico. Preferentemente, la lesión neuronal es una lesión medular. En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, el dolor neuropático está originado por una causa seleccionada del grupo que consiste en un agente quimioterapéutico, un agente antitumoral y cáncer. Preferentemente, el agente antitumoral es un alcaloide. Más preferentemente, el alcaloide es vincristina. En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, el dolor neuropático está originado por una causa seleccionada del grupo que consiste en neuropatía diabética periférica, neuralgia postherpética, lesión medular, agente quimioterapéutico, agente antitumoral, cáncer, fibromialgia y hepatitis. En realizaciones, el compuesto, sal o éster para uso de la invención en el tratamiento del dolor neuropático se administra en una dosis seleccionada del grupo que consiste en 500 mg/día, 1000 mg/día, 1050 mg/día, 2000 mg/día, 2100 mg/día, 3150 mg/día, 4000 mg/día, 4200 mg/día, 6000 mg/día, 6300 mg/día, 8000 mg/día, 10000 mg/día, 12000 mg/día, 12600 mg/día, 14000 mg/día y 16000 mg/día. Preferentemente, el compuesto, sal o éster de la invención se administra en una dosis de 2100 mg/día o 4200 mg/día. En realizaciones preferentes del compuesto, sal o éster para uso de la invención, el dolor neuropático está originado por una causa seleccionada del grupo que consiste en neuropatía diabética periférica, neuralgia postherpética, fibromialgia y hepatitis. En realizaciones, el compuesto, sal o éster de la invención es para uso simultáneo, separado o secuencial en combinación con al menos otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en pregabalina, un analgésico opiáceo, un analgésico esteroideo, un analgésico no esteroideo, un analgésico cannabinoide, un anticonvulsante, un ansiolítico, un anestésico y un antidepresivo. En realizaciones, el compuesto, sal o éster de la invención es para uso simultáneo, separado o secuencial en combinación con al menos otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en lamotrigina, omeprazol, ácido fenoxipentanoico, metformina, ibuprofeno, dulcolaxo, alprazolam, diazepam, baclofeno, macrogol, duloxetina, levofloxacino, gabapentina, ceftriaxona, enoxaparina, pantoprazol, paracetamol, bromuro de ipratropio, acetilcisteína, metoclopramida, metamizol, teicoplanina, desketoprofeno, oxibutinina, meropenem, dipropionato de beclometasona, fumarato de formoterol, atorvastatina, calcifediol, paroxetina, cianocobalamina, clonazepam, amlodipino, trazodona, flurazepam, tiazidas, losartan, metamizol, sucralfato, lactitol, pancreatina, dimeticona, betanecol, amitriptilina, lorazepam, vitamina D, lormetazepam, solifenacina, simvastatina, cinitaprida, quetiapina, betmiga, valproato, lacosamida, lidocaína, metamizol, finasterida, ácido acetilsalicílico, enalapril, metformina, liraglutida, trospio, tramadol, celcoxib, citalopram, sildenafilo, tamsulosina, loratadina, tizanidina, vortioxetina, zolpidem, bromazepam, dexametasona, dexketoprofeno, losartan, eslicarbazepina, pentoxifilina, mirabegron, fluoxetina, clorazepato, mirtazapina, rosuvastatina, prednisona, beclametasona, metilprednisona, acyclovir, lignocaína, nistatina, delorazepam, ácido alendrónico, carbamazepina, cortisona, hidrocortisona, cannabidiol y tetrahidrocannabinol. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-cis-oato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de una patología oncológica, seleccionada del grupo que consiste en glioblastoma, astrocitoma, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico, oligoastrocitoma, oligodengroglioma, ependimoma, xantoastrocitoma, meduloblastoma, glioma de grado bajo, glioma de grado 3, glioma pontino, tumor ependimal, subependimoma, gliomatosis cerebri, tumor embrionario, tumor atípico teratoide rabdoide, tumor de nervios craneales y espinales, tumor mixto neuro-glial, tumor de pituitaria, tumor de células germinales, tumor de meninges, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, tumor del plexo coroide, papiloma del plexo coroide, pineocitoma, pineoblastoma, mesotelioma, mesotelioma pleural, adenocarcinoma de ducto biliar, cáncer pancreático exocrino, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma metastático de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, adenocarcinoma de colon, cáncer de recto, cáncer de la unión recto- sigmoide, adenocarcinoma rectal, adenocarcinoma rectal metastático, adenocarcinoma sigmoide metastático de colon, adenocarcinoma colo-rectal, adenocarcinoma colo-rectal metastático, cáncer de fístula uracal, adenocarcinoma uracal, adenocarcinoma de endometrio, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma de páncreas, condrosarcoma de útero, adenocarcinoma de intestino ciego, adenocarcinoma de vejiga, cáncer esofágico y cáncer esofágico microcítico metastático, en la que el compuesto, sal o éster se administra en una dosis de 500 mg/día a 16000 mg/día. En realizaciones de la composición farmacéutica de la invención, la patología oncológica está seleccionada del grupo que consiste en oligoastrocitoma, glioblastoma, oligodengroglioma, ependimoma, xantoastrocitoma, meduloblastoma, astrocitoma pilocítico, glioma pontino, tumor ependimal, subependimoma, gliomatosis cerebri, tumor embrionario, tumor atípico teratoide rabdoide, tumor de nervios craneales y espinales, tumor mixto neuro-glial, tumor de pituitaria, tumor de células germinales, tumor de meninges, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, tumor del plexo coroide, papiloma del plexo coroide, pineocitoma, pineoblastoma, mesotelioma, mesotelioma pleural, adenocarcinoma de ducto biliar, cáncer pancreático exocrino, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma metastático de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de recto, cáncer de la unión recto- sigmoide, adenocarcinoma rectal metastático, adenocarcinoma sigmoide metastático de colon, adenocarcinoma colo-rectal metastático, cáncer de fístula uracal, adenocarcinoma uracal, cáncer de endometrio, cáncer de páncreas neuroendocrino, condrosarcoma de útero, adenocarcinoma de intestino ciego, adenocarcinoma de vejiga, cáncer esofágico y cáncer esofágico microcítico metastático. En realizaciones de la composición farmacéutica de la invención, el glioblastoma es glioblastoma multiforme de grado IV con la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH) nativa. En realizaciones, la composición farmacéutica de la invención es para uso en el tratamiento de glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa en un sujeto que tiene metilación del promotor del gen metil guanina metil transferasa (MGMT). En realizaciones de la composición farmacéutica de la invención, la sal es la sal sódica (HOCOS). En realizaciones de la composición farmacéutica de la invención, el éster es éster metílico o éster etílico. En realizaciones de la composición farmacéutica de la invención, el compuesto, sal o éster se administra en una dosis seleccionada del grupo que consiste en 500 mg/día, 1000 mg/día, 1050 mg/día, 2000 mg/día, 2100 mg/día, 3150 mg/día, 4000 mg/día, 4200 mg/día, 6000 mg/día, 6300 mg/día, 8000 mg/día, 10000 mg/día, 12000 mg/día, 12600 mg/día, 14000 mg/día y 16000 mg/día. Preferentemente, el compuesto, sal o éster de la invención se administra en una dosis de 2100 mg/día o 12000 mg/día. En realizaciones, la composición farmacéutica de la invención además comprende un segundo agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en temozolomida, tiamina, gemcitabina, fluorouracilo, oxiplatino, irinotecán, etopósido, imatinib, folfirinox, erlotinib y cisplatino. En realizaciones, la composición farmacéutica de la invención además comprende temozolomida, para uso en el tratamiento de glioblastoma . Preferentemente, el glioblastoma es glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-cis-oato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento del dolor neuropático, en la que el compuesto, sal o éster se administra en una dosis de 500 mg/día a 16000 mg/día. En realizaciones de la composición farmacéutica de la invención, el dolor neuropático está causado por una lesión neuronal o por una lesión de nervios del sistema nervioso central y/o periférico. Preferentemente, la lesión neuronal es una lesión medular. En realizaciones de la composición farmacéutica de la invención, el dolor neuropático está originado por una causa seleccionada del grupo que consiste en un agente quimioterapéutico, un agente antitumoral y cáncer. Preferentemente, el agente antitumoral es un alcaloide. Más preferentemente, el alcaloide es vincristina. En realizaciones de la composición farmacéutica de la invención, el dolor neuropático está originado por una causa seleccionada del grupo que consiste en neuropatía diabética periférica, neuralgia postherpética, fibromialgia y hepatitis. En realizaciones de la composición farmacéutica de la invención para uso en el tratamiento del dolor neuropático, el compuesto, sal o éster se administra en una dosis seleccionada del grupo que consiste en 500 mg/día, 1000 mg/día, 1050 mg/día, 2000 mg/día, 2100 mg/día, 4000 mg/día, 4200 mg/día, 6000 mg/día, 8000 mg/día, 10000 mg/día, 12000 mg/día, 14000 mg/día y 16000 mg/día. Preferentemente, el compuesto, sal o éster de la invención se administra en una dosis de 2100 mg/día o 4200 mg/día. En realizaciones, la composición farmacéutica de la invención además comprende al menos otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en pregabalina, un analgésico opiáceo, un analgésico esteroideo, un analgésico no esteroideo, un analgésico cannabinoide, un anticonvulsante, un ansiolítico, un anestésico y un antidepresivo. En realizaciones, la composición farmacéutica de la invención además comprende al menos otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en lamotrigina, omeprazol, ácido fenoxipentanoico, metformina, ibuprofeno, dulcolaxo, alprazolam, diazepam, baclofeno, macrogol, duloxetina, levofloxacino, gabapentina, ceftriaxona, enoxaparina, pantoprazol, paracetamol, bromuro de ipratropio, acetilcisteína, metoclopramida, metamizol, teicoplanina, desketoprofeno, oxibutinina, meropenem, dipropionato de beclometasona, fumarato de formoterol, atorvastatina, calcifediol, paroxetina, cianocobalamina, clonazepam, amlodipino, trazodona, flurazepam, tiazidas, losartan, metamizol, sucralfato, lactitol, pancreatina, dimeticona, betanecol, amitriptilina, lorazepam, vitamina D, lormetazepam, solifenacina, simvastatina, cinitaprida, quetiapina, betmiga, valproato, lacosamida, lidocaína, metamizol, finasterida, ácido acetilsalicílico, enalapril, metformina, liraglutida, trospio, tramadol, celcoxib, citalopram, sildenafilo, tamsulosina, loratadina, tizanidina, vortioxetina, zolpidem, bromazepam, dexametasona, dexketoprofeno, losartan, eslicarbazepina, pentoxifilina, mirabegron, fluoxetina, clorazepato, mirtazapina, rosuvastatina, prednisona, beclametasona, metilprednisona, acyclovir, lignocaína, nistatina, delorazepam, ácido alendrónico, carbamazepina, cortisona, hidrocortisona, cannabidiol y tetrahidrocannabinol. En realizaciones, la composición farmacéutica de la invención además comprende 1 a 20% (p/p) de un antioxidante, 0,01 a 10% (p/p) de un edulcorante, 0,1 a 20% (p/p) de un gelificante y 0,01 a 10% (p/p) de un saborizante, siendo la suma de los porcentajes de todos los ingredientes de la composición farmacéutica (que incluye el o los principios activos) de 100% (p/p). En realizaciones, la composición farmacéutica de la invención además comprende 20 a 80% (p/p) de un diluyente, 0,1 a 20% (p/p) de un antioxidante, 0,01 a 10% (p/p) de un edulcorante, 0,1 a 20% (p/p) de un gelificante y 0,01 a 10% (p/p) de un saborizante, siendo la suma de los porcentajes de todos los ingredientes de la composición farmacéutica (que incluye el o los principios activos) de 100% (p/p). La composición farmacéutica de la invención puede estar en forma de una composición gastro-resistente para evitar la degradación de sus componentes por el bajo pH del entorno gástrico. El excipiente o portador farmacéuticamente aceptable incluye, sin limitación, diluyentes, antioxidantes, edulcorantes, gelificantes, saborizantes, cargas u otros vehículos, tales como sílice coloidal anhidra y monoestearato de glicerilo. La composición farmacéutica puede estar en forma de una cápsula, polvos, tabletas, emulsión, suspensión, solución o cualquier otra forma farmacéutica, envasadas en blíster, frasco, un sobre de papel, poliéster, polietileno y/o aluminio, o cualquier otro tipo de envase. Al producir la composición farmacéutica de la invención, pueden usarse técnicas convencionales para la preparación de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el compuesto, sal o éster de la invención puede mezclarse con un portador, o diluirse mediante un portador, o encerrarse dentro de un portador que puede estar en forma de una ampolla, cápsula, un sobre, papel, poliéster, polietileno y/o aluminio, o cualquier otro tipo de envase. Cuando el portador es un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el compuesto activo. Algunos ejemplos de diluyentes adecuados son agua, disoluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de oliva, lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, ácido esteárico o éteres de alquilo inferior de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. De manera similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. La composición farmacéutica de la invención también puede incluir agentes humectantes, antioxidantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes y agentes saborizantes. La composición farmacéutica de la invención puede formularse de modo que proporcionen la liberación rápida, sostenida o retardada de los compuestos dados a conocer en el presente documento después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica. La composición farmacéutica de la invención puede ser una composición sólida o una solución líquida. La composición farmacéutica de la invención puede esterilizarse y mezclarse, si se desea, con agentes auxiliares, emulsionantes, sal para influir en la presión osmótica, tampones y/o sustancias colorantes y similares, que no reaccionan de manera perjudicial con los compuestos dados a conocer anteriormente en el presente documento. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones, el término “comprende”, “que comprende” y sus variantes no son de naturaleza limitativa y, por lo tanto, no pretenden excluir otras características técnicas. El término “comprende”, “que comprende” y sus variantes, a lo largo de la descripción y las reivindicaciones, incluye, específicamente, el término “consiste en”, “que consiste en” y sus variantes. Como se usa en esta descripción y en las reivindicaciones, las formas singulares “el”, “la” incluyen referencias a las formas plurales a menos que el contenido indique claramente lo contrario. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados a lo largo de la descripción y reivindicaciones, tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en el campo de la invención. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1. Perfil farmacocinético del HOCOS a diferentes dosis. Las gráficas representan log [HOCOS] (ng/ml) sérico de pacientes tras la administración de la primera dosis del primer día de tratamiento (día 1, negro) y el estado estacionario, tras 21 días de tratamiento (día 21, gris) a dosis de 500 mg/día (b.i.d.), 1000 mg/día (b.i.d.), 2000 mg/día (b.i.d.), 4000 mg/día (b.i.d.), 8000 mg/día (b.i.d.), 12000 mg/día (t.i.d.) y 16000 mg/día (b.i.d.), vía oral. Estas dosis diarias se repartieron en dos (b.i.d.) o tres (t.i.d.) tomas diarias. Estos resultados demuestran la buena absorción de HOCOS en diferentes dosis en pacientes con diferentes tipos de cáncer (ver Tabla 2). Figura 2. Eficacia antitumoral durante la monoterapia con HOCOS. En un estudio clínico de fase I/II, se estudió la seguridad y eficacia de HOCOS en pacientes con diferentes tipos de cáncer (Tabla 2). En estos pacientes (designados con un código) se determinó el volumen del tumor al abandonar el estudio clínico (% de volumen respecto al del diagnóstico inicial). (A) volumen del tumor de pacientes con glioblastoma con respecto al volumen de referencia en el momento del reclutamiento (0%). Las líneas de puntos describen los límites superior e inferior para considerar la progresión tumoral, la enfermedad estable y la regresión tumoral según los criterios de la RANO. (B) volumen tumoral en pacientes con tumores no- glioblastoma con respecto al volumen basal (0%). En ambas gráficas, las barras grises son pacientes tratados con HOCOS y con enfermedad estable o regresión tumoral que no cumplieron todos los criterios RANO o RECIST y las barras negras son pacientes tratados con HOCOS y con enfermedad estable o regresión tumoral que sí cumplieron con todos los criterios RANO o RECIST. Figura 3. Ejemplo de respuesta al tratamiento con HOCOS. (A) Imágenes de resonancia (MRI) de un paciente con glioblastoma, que muestran el tamaño del tumor al inicio del tratamiento (imágenes de la primera columna de la izquierda) y la evolución durante el tiempo en el que se administró HOCOS como única terapia (estudio clínico de fase I/II), a los 4 meses (imágenes de la segunda columna desde la izquierda), 9 meses (imágenes de la tercera columna desde la izquierda), 21 meses (imágenes de la cuarta columna desde la izquierda) y 32 meses (imágenes de la quinta columna desde la izquierda). El tumor aparece como la zona blanca dentro del círculo blanco en medio del tejido neural normal (gris). El paciente mostró una regresión tumoral sostenida en el tiempo (según los criterios de la RANO) durante tres años en monoterapia con HOCOS 500 mg vía oral dos veces al día (1000 miligramos al día, p.o., b.i.d.). Las imágenes cerebrales transversales (exploraciones superiores) y sagitales (exploraciones inferiores) de la resonancia magnética muestran la reducción del glioblastoma (dentro del círculo blanco) a lo largo del período de tratamiento de monoterapia con HOCOS. (B) Efecto de HOCOS (puntos negros) sobre un modelo murino (ratones inmunodeprimidos) de cáncer pancreático humano (células MIAPaCa-2). La imagen muestra cómo el tratamiento disminuye la velocidad de crecimiento del cáncer de páncreas con respecto al control (puntos blancos). Figura 4. Eficacia de HOCOS como tratamiento de primera línea estándar en combinación con temozolomida y radioterapia en pacientes recién diagnosticados de glioblastoma de grado IV con IDH nativa. En un estudio clínico de fase II/III se evaluó la seguridad y eficacia de HOCOS en combinación con TMZ y otros fármacos. (A) Supervivencia total de los pacientes (overall survival, OS), que corresponde al tiempo entre el diagnóstico y la muerte de los mismos. El tratamiento con HOCOS (barras negras), incrementa significativamente el OS. (B) Supervivencia sin progresión (progression-free survival, PFS), que corresponde al tiempo (meses) entre diagnóstico y el aumento de tamaño del tumor según criterios RANO. Las barras grises muestran la supervivencia en los pacientes tratados con el tratamiento estándar actual (SoC, del inglés “Standard of Care”), que consiste en radioterapia durante 6 semanas y temozolomida durante 6 meses, las barras blancas muestran la supervivencia en el estudio clínico con el tratamiento estándar actual más HOCOS o placebo (50% aproximadamente de cada tratamiento concomitante a la temozolomida durante 6 meses y monoterapia posteriormente) y las barras negras son la extrapolación de la supervivencia de los pacientes tratados con HOCOS más el tratamiento estándar, considerando que en el estudio clínico se aleatorizaban los pacientes con una proporción 1:1 entre los grupos tratados con HOCOS y placebo. Además, durante el tratamiento se administró a los pacientes otros medicamentos citados en la presente invención. Figura 5. Seguridad y eficacia del HOCOS en el tratamiento del dolor neuropático en pacientes con lesión medular. (A) Para evaluar la seguridad farmacológica del producto, se estudia si un efecto adverso (AE) está relacionado con el tratamiento o no. Los investigadores médicos determinaron si los AEs estaban o no relacionados con el tratamiento. El estudio clínico de fase I/II en pacientes con lesión medular constó de 4 grupos a los que se asignaron pacientes aleatoriamente. Al primer grupo se le administró placebo (n=9), al segundo grupo se le administró 1050 mg de HOCOS repartidos en tres tomas de 350 mg cada una (n =11), al tercer grupo se le administró 2100 mg de HOCOS repartidos en tres tomas de 700 mg cada una (n =11), y al cuarto grupo se le administró 4200 mg de HOCOS repartidos en tres tomas de 1400 mg cada una. Todos los pacientes recibieron, además, pregabalina junto con otros medicamentos citados en la presente invención. En las barras de la izquierda se muestran todos los efectos adversos en pacientes tratados con placebo o diferentes dosis de HOCOS (P w/AE). Las barras de la derecha muestran los efectos adversos en pacientes que los investigadores clínicos identificaron como directamente relacionados con el tratamiento (P w/RTAE) con HOCOS o con placebo. (B) A fin de determinar la eficacia del HOCOS frente al placebo en pacientes con dolor neuropático causado por lesión medular, se empleó la escala VAS (del inglés visual analogue scale). El dolor en la población total de pacientes (panel B) se determinó durante la visita de selección (screening), durante la visita de inicio de estudio (V1), al final del primer mes (V2), segundo mes (V3) y tercer mes de tratamiento (V4) y tras un mes sin tratamiento (V5, seguimiento). La reducción entre el inicio y fin de estudio se calculó en la población total de pacientes como V1-V4. Tras el final del estudio, se analizó V5- V4, que debió de ser positivo en todos los casos, ya que al dejar el tratamiento se espera una subida del dolor, ya sea por el fármaco o por el efecto placebo. La gráfica B muestra los valores de dolor (VAS) en pacientes que recibieron 0,0 (placebo), 1050, 2100 o 4200 miligramos diarios de HOCOS. (C) Puesto que la sensación de dolor neuropático puede fluctuar a lo largo del tiempo, puede verse reducido e incluso desaparecer de forma natural se realizó una valoración del dolor una vez acabado el período de tratamiento del estudio (V5). El estudio duraba aproximadamente 6 meses entre screening y V5 y se observó que algunos pacientes mostraban una tendencia continua en su reducción de dolor que proseguía tras terminar el tratamiento (entre V4 y V5). Lo esperable era que entre V4 y V5 hubiera aumento en la sensación de dolor, incluso (aunque en menor medida) en el grupo tratado con placebo. Este comportamiento anómalo se eliminó en un segundo análisis, censurando aquellos pacientes con reducción de dolor entre V4 y V5 o con otras anomalías, como valores erráticos. En esta población censurada se obtuvieron resultados muy similares a los de la población total, pero estadísticamente significativos (ANOVA bidireccional, prueba de la diferencia menos significativa de Fisher -LSD de Fisher-). (D) Valores de dolor en la escala VAS medidos en los pacientes respondedores, que son la población de pacientes no censurados que experimentaron una reducción de dolor de más de 1 punto en la escala de dolor (entre V1 y V4) y que presentaron un incremento de dolor tras terminar el tratamiento (entre V4 y V5). Los resultados muestran los valores±media para cada grupo y punto temporal. Se utilizó un ANOVA de dos colas seguido de un análisis LSD post-hoc de Fisher para determinar la significación de los datos. *p < 0,05 con respecto al dolor basal. (E) Valores de VAS en pacientes con probabilidad superior al 90% de padecer dolor neuropático, con base en el test “PainDetect”, realizado en todos los pacientes. La reducción de dolor fue estadísticamente significativa a las dosis de 2100 mg/día y 4200 mg/día. La dosis de 2100 mg/día fue la más apropiada, mostrando reducciones desde el primer mes, siendo significativas a partir del segundo y alcanzando el máximo el tercer mes de tratamiento, con una reducción desde valores de VAS de aproximadamente 7 hasta aproximadamente 3. (F) Entre la población de paciente con probabilidad superior al 90% de padecer dolor neuropático, el porcentaje de pacientes respondedores (reducción en la escala VAS ≥1.5 puntos) en el grupo placebo (tratado con pregabalina y otros medicamentos, pero no con HOCOS) fue de tan solo un 25%. Por el contrario, todos los grupos de pacientes tratados con HOCOS tuvieron un porcentaje de respuesta al tratamiento superior al 40%, siendo de nuevo el grupo de 2100 mg/día el que tuvo el mayor porcentaje de respuesta, con un 80%. Figura 6. Eficacia de HOCOS medida sobre hiperalgesia térmica mediante el test de “tail flick” contra dolor neuropático inducido por vincristina. (A) Los animales se trataron, en primer lugar, con 0,0 (control), 0,5, 0,75 o 1 mg/kg de vincristina (dosis acumulada en 10 días). La vincristina es un medicamento empleado en la quimioterapia del cáncer y asociado a la aparición de dolor neuropático. A continuación, los mismos animales recibieron un tratamiento oral con suero salino (0 mg/kg HOCOS) o con HOCOS (400 mg/kg) durante 28 días. El tiempo de latencia en los grupos de animales indicados se midió tras los 28 días de tratamiento. El HOCOS demostró incrementar el tiempo de latencia en el estudio de “tail flick, lo que se interpreta como una reducción en el dolor neuropático. Los valores se expresaron en % de tiempo de respuesta al estímulo el día 28 de tratamiento frente al valor basal (día 1). (B) Efecto de HOCOS sobre la hiperalgesia térmica provocada por vincristina (1 mg/kg) y medida mediante el test de “tail flick”. Dicha hiperalgesia es resultado del dolor neuropático y se muestra el tiempo de reacción a calor en los animales el primer día y después de 7 semanas de tratamiento con HOCOS. Se muestra que la vincristina indujo reducciones en el tiempo respuesta a la molestia provocada por calor, que no pudo cambiar el tratamiento con vehículo, pero sí lo hizo significativamente el tratamiento con HOCOS a partir de las 5 semanas de tratamiento. Es más, a las 7 semanas de tratamiento, los animales tratados con vincristina seguida por tratamiento con HOCOS no mostraron diferencias significativas respecto a los animales que no recibieron vincristina. Figura 7. Eficacia de HOCOS medida sobre alodinia mecánica mediante el test “Von Frey” contra dolor neuropático inducido por vincristina. Para identificar el efecto de HOCOS frente a otros tipos de dolor neuropáticos diferentes a los causados por lesión medular se estudió el efecto mediante el test de Von Frey. (A) El umbral de presión (gramos) que induce el reflejo plantar en animales tratados previamente con vincristina (VC, dosis acumulada de 1 mg/kg en 10 días) y tras 1, 14, 21 y 28 días de tratamiento en ausencia (0 mg/kg) o presencia de HOCOS (400 mg/g). (B) Resultado de los animales previamente tratados con 0 (control), 0,5, 0,75 o 1 mg/kg de vincristina y posterior tratamiento en ausencia (0 mg/kg) o presencia de HOCOS (400 mg/kg) durante 28 días. Los resultados se expresaron tanto como gramos de presión como % de presión respecto al control. DESCRIPCIÓN DE MODOS DE REALIZACIÓN Ejemplo 1: Estudio clínico de fase I/II en pacientes con glioblastoma y otros tipos de cáncer avanzado Se realizó un ensayo de fase I/II multicéntrico abierto (sin placebo) en pacientes con glioblastomas (alto grado con IDH nativo o mutado) y gliomas de alto grado y otros tumores sólidos avanzados en fase de crecimiento continuo. Todos los pacientes inscritos dieron su consentimiento informado por escrito y recibían también la medicación concomitante listada en la presente invención. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las Directrices del Consejo Internacional de Armonización sobre Buenas Prácticas Clínicas y fue aprobado por el consejo de revisión institucional o los comités de ética de las instituciones participantes. El estudio fue diseñado por Laminar Pharmaceuticals S.A., en colaboración con los investigadores del estudio. Los objetivos primarios eran determinar la seguridad y la tolerabilidad de HOCOS administrado en monoterapia, y describir la dosis máxima tolerada (DMT), la toxicidad que limita la dosis (DLT) e identificar la dosis recomendable para el tratamiento. Los objetivos secundarios incluían la caracterización de los perfiles farmacocinéticos únicos y en estado estacionario de HOCOS en un esquema de dosificación diaria continua, y evaluar la eficacia antitumoral preliminar del HOCOS. La enfermedad se documentó mediante tomografía computarizada o resonancia magnética. Los tumores se evaluaron al inicio del estudio y cada dos ciclos de tratamiento hasta la progresión de la enfermedad según los criterios RANO para los glioblastomas, gliomas y otros tumores del sistema nervioso, o RECIST 1.1 para los tumores sólidos en otros tejidos y órganos. Se incluyeron pacientes de edad superior a 18 años con tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente, incluidos glioblastomas, y diversos tipos de gliomas de alto grado refractarios al tratamiento estándar, o para los que no existe un tratamiento estándar (Tabla 2) que habían sido previamente tratados con más de una (hasta cinco) línea de tratamiento diferente para el cáncer y ya no respondían a tratamientos convencionales. En la cohorte de gliomas, se incluyeron pacientes con gliomas malignos de grado 3 o 4 que habían recidivado o progresado tras un tratamiento estándar de primera o segunda línea, definiéndose la enfermedad progresiva según los criterios de RANO. Los criterios clave de exclusión incluían haber recibido terapia anticancerosa en las cuatro semanas anteriores al inicio del tratamiento (seis semanas para la mitomicina y las nitrosureas y dos semanas para la radioterapia paliativa y la cirugía); NCI-CTCAE de grado >1 no resuelto de la terapia anticancerosa anterior; disfunción gastrointestinal que pudiera alterar la absorción del fármaco; antecedentes de hiperlipidemia y/o necesidad de terapia hipolipemiante; enfermedad cardiovascular significativa no controlada; y hemorragia intracraneal o intratumoral reciente en la tomografía computarizada o la resonancia magnética. El HOCOS se administró en forma de polvo seco y acompañado por una serie de excipientes (Tabla 1), en sobres de poliéster, aluminio y poliestireno de baja densidad, y fue reconstituido como suspensión oral en agua entre 30 minutos y 2 horas después de la comida en ciclos de 21 días. La suspensión contenía la cantidad de HOCOS y los excipientes indicados en la Tabla 1 para los diferentes niveles de dosis.
Tabla 1. Formulaciones de HOCOS para el tratamiento de cáncer Dosis HOCOS 0 g 0,125 g 0,25 g 0,5 g 1 g 2 g 3 g 4 g (placebo) Compuesto HOCOS 0,000 0,125 0,250 0,500 1,000 2,000 3,000 4,000 Celulosa 4,0 3,875 3,750 3,500 3,000 2,000 1,000 - microcristalina Manitol 3,680 3,680 3,680 3,680 3,680 3,680 3,680 3,680 Ácido Cítrico 0,011 0,015 0,030 0,060 0,115 0,225 0,330 0,350 Sucralosa 0,050 0,050 0,050 0,050 0,050 0,050 0,050 0,050 Goma de 0,100 0,100 0,100 0,100 0,100 0,100 0,100 0,100 Xantan Sabor Mango 0,300 0,300 0,300 0,300 0,300 0,300 0,300 0,300 Peso Total 8,141 8,145 8,16 8,19 8,245 8,355 8,46 8,48 Agua para 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml Reconstitución La dosis inicial fue de 250 mg dos veces al día (b.i.d), o sea, 500 mg diarios. Se utilizó un diseño estándar de escalada de dosis "3+3" con siete cohortes (dosis diaria total de 500 mg a 16000 mg, ver Tabla 2). Las dosis de 500, 1000, 2000, 4000, 8000 y 16000 mg diarios se obtuvieron aplicando 2 administraciones diarias (b.i.d.), mientras que la dosis de 12000 mg diarios se obtuvo administrando 4000 mg tres veces al día (t.i.d.). Se inscribieron tres pacientes por nivel de dosis y se observaron para detectar cualquier toxicidad limitante de dosis (DLT) durante el primer ciclo de tratamiento. Se pasó a niveles de dosis más altos si no se observaba ninguna DLT en ningún paciente. Se incluyeron otros 3 pacientes en un nivel determinado de dosis si 1 de cada 3 pacientes experimentaba DLT. Como medida estándar de seguridad, dentro de cada cohorte, los pacientes ingresaron con un intervalo mayor o igual a 1 semana entre el primer paciente y los siguientes. Para ser evaluables para las decisiones de aumento de dosis, los pacientes debían haber tomado más del 80% del fármaco del estudio y no tener una DLT durante el período de observación de DLT. Las decisiones de escalado de la cohorte de dosis también se basaron en una revisión clínica de todos los datos relevantes disponibles de las cohortes de dosis contemporáneas y anteriores. La dosis máxima administrada se definió como el nivel de dosis en el que se observó una DLT durante el ciclo de tratamiento en más del 33% de los pacientes evaluables, y la dosis máxima tolerada (DMT) se definió como el nivel de dosis más alto por debajo del anterior. El tratamiento se mantuvo hasta la progresión clínica o radiológica de la enfermedad, la toxicidad inaceptable, la retirada del consentimiento o la decisión del investigador. Se permitieron modificaciones del programa de tratamiento, retrasos de dosis de hasta 14 días y hasta 2 reducciones de dosis por toxicidad. Se permitieron aumentos de dosis dentro del paciente si éste había obtenido un beneficio clínico con su nivel de dosis inicial o actual, a criterio del investigador y en consulta con el monitor médico. La farmacocinética se evaluó mediante HPLC-tándem MS para medir las concentraciones de HOCOS. Se midieron los perfiles farmacocinéticos (antes de la dosis, y 1, 2, 4, 6 y 8 horas después de la dosis) en el ciclo 1, días 1 y 21. Esto incluyó la exposición farmacocinética en sangre (dosis, concentración, concentración máxima [Cmáx], área bajo la curva tiempo- plasma [AUC]) y parámetros farmacocinéticos poblacionales (volumen de distribución [Vd] y aclaramiento [CL]). En las cohortes de aumento de dosis, también se midieron los niveles mínimos antes de la dosis en los días 8 y 15. En la cohorte de seguridad ampliada, sólo se midió el perfil farmacocinético del día 1. Se tomó una última muestra farmacocinética en la visita final del estudio. El tamaño máximo de la muestra previsto se determinó mediante la modelización de los criterios clínicos de parada de la escalada de dosis, con pacientes adicionales en las 2 cohortes de seguridad ampliadas. La población del análisis de eficacia incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una cantidad igual o mayor al 80% de las dosis administradas en el ciclo 1 y que se sometieron a al menos una evaluación tumoral en el estudio. Las respuestas se resumieron descriptivamente mediante distribuciones de frecuencia. La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) se estimó mediante un análisis de Kaplan-Meier. También se determinó la supervivencia libre de progresión a los 6 meses (PFS, es decir, el porcentaje de pacientes vivos y libres de progresión a los 180 días del inicio del tratamiento). La población del análisis farmacocinético incluyó a los pacientes que recibieron HOCOS y proporcionaron al menos una muestra de sangre para la farmacocinética evaluable antes y después de la dosis. Los parámetros farmacocinéticos se resumieron mediante estadísticas descriptivas. Los perfiles de concentración individual y media frente al tiempo se presentaron en una escala lineal y logarítmica. Se utilizó un modelo de potencia para probar la proporcionalidad de la dosis. Resultados Se trataron 54 pacientes en 5 centros de investigación del Reino Unido y España (Tabla 2). Ningún paciente se retiró debido a un evento adverso (EA) o a un evento adverso grave (EAG) tanto en la fase de aumento de dosis como en la fase de expansión del estudio. En las 7 primeras cohortes se trataron treinta y dos pacientes (15 con glioblastoma/glioma y 17 con otros tumores sólidos avanzados), que se incluyeron en la fase de aumento de dosis (500 mg/día hasta 16000 mg/día) del estudio. A continuación, 22 pacientes (12 con glioma y 10 con tumores sólidos avanzados) se incluyeron en la cohorte de expansión (cohorte 8) y todos los pacientes recibieron el fármaco del estudio a una dosis de 12000 mg/día. De estos pacientes, 44 fueron evaluables para analizar la eficacia del HOCOS, ya que para evaluar este parámetro los pacientes tenían que haber sido sometidos al menos a dos análisis radiológicos. La dosis media acumulada fue de 318571,4 mg (1143-2912571 mg), y la duración media del tratamiento fue de 41 días (2-989). El escalado de dosis fue de 500 a 16000 mg/día. El HOCOS se absorbió rápidamente, con una exposición proporcional a la dosis (Figura 1). Se observó una actividad prometedora en pacientes con gliomas de alto grado. El estudio clínico fue altamente positivo, ya que ninguno de los 21 pacientes con glioblastoma y gliomas de alto grado mostraron efectos adversos serios y la media de PFS fue de 40 días, habiendo respuestas de hasta más de 3 años. La PFS a 18 meses en estos pacientes con una esperanza de vida de unas semanas fue un esperanzador 18,5%. Por otro lado, los pacientes con otros tumores sólidos en diferentes órganos tuvieron una PFS de 42 días de media. En conclusión, el HOCOS demostró un perfil de seguridad muy bueno y una actividad preliminar alentadora en esta población de pacientes con tumores en cerebro y otros órganos, de naturaleza maligna, difíciles de tratar y con una esperanza de vida bajísima. Hay que tener en cuenta que estos pacientes están en progresión tumoral continua y ya han dejado de responder a cualquier tipo de terapia, por lo que tanto la detención del avance de la enfermedad (enfermedad estable o stable disease, SD), como las respuestas parciales (reducciones del tumor: partial response, PR) se consideran respuestas positivas a la terapia. En el grupo de pacientes con glioblastomas y gliomas, se observó una disminución de la proteína cerebral específica de las células de la astroglia (glial fibrilary acidic protein, GFAP) plasmática en 12 de 15 pacientes (80%) en el día 8 del ciclo 1 (4 horas después de la dosis), con una mediana de cambio porcentual con respecto al valor inicial de -20,1%. En este contexto, los niveles de GFAP se correlacionan con el volumen del tumor y constituyen un potencial biomarcador del glioma. La tendencia fue menos marcada en el día 1 del ciclo 2 (antes de la dosis), con una disminución de la GFAP observada en 8 de 13 (61,5%) pacientes y una mediana de cambio porcentual con respecto a la línea de base de -10,51%. Veintiún (21) pacientes con glioblastoma o glioma y otros tumores neurológicos (Tabla 2) se sometieron a una evaluación radiológica (resonancia, MRI: magnetic resonance imaging) al inicio y en al menos un punto de tiempo posterior al inicio. En esta población de pacientes se observaron tanto respuestas parciales (PR) como enfermedad estable (SD) según los criterios de la RANO (Figura 2A, Tabla 2). Un paciente experimentó una respuesta parcial sostenida de más de 3 años con 1000 mg de HOCOS diarios entre el ciclo 1 y el ciclo 44, y luego con 12000 mg diarios entre el ciclo 45 y el ciclo 48 (Figura 2A y Figura 3A). Todos los pacientes habían recibido 2 líneas de tratamiento sin bevacizumab. La media de SD fue de 40 días, teniendo el 18,5% de los pacientes un período libre de enfermedad de 6 meses o más. Además, se incluyeron en el estudio otros 24 pacientes con otros tumores sólidos avanzados en la población prevista para el tratamiento. En estos pacientes, también se observaron reducciones en el tamaño del tumor en algunos y estabilización de la enfermedad en otros (Figura 2B, Tabla 2), siendo la media de estabilización tumoral de 42 días. En este primer estudio de fase I/IIA en humanos, la monoterapia con HOCOS fue bien tolerada, y los efectos adversos más frecuentes fueron diarrea, náuseas y vómitos, que ocurrieron con poca frecuencia y pudieron manejarse con medicación. Los acontecimientos estaban relacionados con la dosis y eran previsibles dado el estado de salud de la población de pacientes, así como la naturaleza de la formulación de suspensión oral de HOCOS. No se produjeron AEs atribuibles al fármaco del estudio ni AEs que provocaran la muerte. Por lo tanto, el HOCOS fue bien tolerado en la dosis de 4000 mg tres veces al día (12 gramos p.o., t.i.d.). La monoterapia con HOCOS demostró una prometedora actividad antitumoral en pacientes con glioma de alto grado (grado 3) y glioblastoma (grado 4) y con otros tipos de cáncer. Se pudo observar que los pacientes con glioblastoma, glioma y otros tipos de cáncer experimentaron PR o una SD según los criterios de la RANO, con un beneficio clínico que duró más de 6 meses en 5 pacientes, incluyendo un paciente con glioblastoma de grado IV que había sido pretratado, pero ya no respondía a ningún tratamiento y que experimentó una respuesta que duró más de 3 años (Figura 3A). La tasa de supervivencia libre de progresión (FPS) a los 6 meses en la población de gliomas fue del 18,5%, lo que resulta sorprendente para este tipo de pacientes, que no responden ya a ningún tratamiento cuando su enfermedad está en progresión y su muerte suele ocurrir a los pocos meses de la recidiva. La alentadora respuesta clínica observada en una población con tan mal pronóstico y con claras necesidades médicas insatisfechas, apoya la eficacia terapéutica de este producto. Tabla 2. Pacientes tratados en el estudio clínico con monoterapia de HOCOS Código Dosis Patología Nº ciclos Nº tratamientos Paciente (g/día) previos 010101 0,5 Mesotelioma 2 1 020102 0,5 Mesotelioma 15 2 010103 0,5 Glioblastoma 2 2 030201 1 Glioblastoma 1 4 010202 1 Glioblastoma 49 2 030203 1 Glioblastoma 2 4 020204 1 Adenocarcinoma Páncreas 2 2 030301 2 Glioblastoma 2 2 010302 2 Glioblastoma 2 1 020303 2 Cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) 2 4 030401 2 Adenocarcinoma de endometrio 2 5 020402 4 Adenocarcinoma rectal 2 8 010403 4 Adenocarcinoma metastásico rectal 1 3 010404 4 Glioma 1 1 010501 8 Adenocarcinoma de colon 2 5 030502 8 Adenocarcinoma Uracal 2 12 020503 8 Adenocarcinoma sigmoide metastásico de colon 2 9 010601 12 Cáncer rectal metastásico 3 6 030602 12 Glioblastoma 1 4 030603 12 Glioblastoma 9 2 030604 12 Adenocarcinoma de colon 1 11 030605 12 Oligoastrocitoma 1 2 010606 12 Glioblastoma 9 2 Código Dosis Patología Nº ciclos Nº tratamientos Paciente (g/día) previos 030607 12 Astrocitoma 3 3 020608 12 Adenocarcinoma de la unión recto-sigmoide 2 12 010701 16 Glioma G3 1 2 030702 16 Astrocitoma 2 2 020703 16 Mesotelioma pleural 1 4 010704 16 Condrosarcoma uterino 1 4 030705 16 Adenocarcinoma endometrial 2 7 020706 16 Adenocarcinoma metastásico de pulmón 2 3 030707 16 Astrocitoma anaplásico 3 4 013001 12 Glioblastoma 2 3 033002 12 Glioblastoma 2 1 053003 12 Glioma 1 1 013004 12 Oligodendroglioma 14 2 033005 12 Glioblastoma 1 4 013006 12 Glioblastoma 10 2 033007 12 Glioblastoma 2 6 033008 12 Gliosarcoma 3 9 013009 12 Gliomatosis Cerebri 2 2 023010 12 Glioblastoma 1 2 033011 12 Glioblastoma 1 5 013012 12 Glioblastoma 2 1 024001 12 Adenocarcinoma colo-rectal metastásico 2 4 034002 12 Adenocarcinoma de colon 4 7 034003 12 Adenocarcinoma de recto 2 8 014004 12 Carcinoma colorrectal 2 6 044005 12 Adenocarcinoma del ducto biliar distal 7 3 024006 12 Cáncer esofágico microcítico matastático 1 3 014007 12 Adenocarcinoma rectal metastático 3 6 034008 12 Cáncer de recto 3 14 044009 12 Adenocarcinoma de vejiga 2 4 014011 12 Adenocarcinoma de intestino ciego 2 5 La monoterapia con HOCOS, prescrito como tratamiento de rescate en pacientes con cáncer, que han sido tratados previamente con otros agentes, mostró una actividad antitumoral alentadora, junto con un perfil de seguridad manejable, considerablemente menos tóxico que otras quimioterapias; lo que lo sitúa como candidato ideal para el tratamiento de primera línea de los gliomas, glioblastomas de grado IV con IDH nativo, y otros tipos de cáncer. El tratamiento con HOCOS no solo se ha evidenciado en humanos, sino también en modelos animales de cánceres humanos de varios tipos, como el cáncer pancreático. En la Figura 3B se muestra el efecto antitumoral de HOCOS sobre el crecimiento de cáncer pancreático humano (de células MIAPaCa-2) en ratones inmunodeprimidos. En este caso, el cáncer de páncreas es un tipo de cáncer muy agresivo, con una alta tasa de mortalidad y una esperanza de vida muy corta. De esta manera, los pacientes con cáncer pancreático distante tienen una supervivencia a 5 años de un 3%. Esta supervivencia es algo más alta en los pacientes que tienen un cáncer pancreático regional (16%), siendo el cáncer localizado el que mejor pronóstico tiene (44% de esperanza de vida a los 5 años). Criterios de inclusión En este estudio clínico de fase I/II se incluyeron pacientes con glioblastoma/glioma y otros tipos de tumores. A estos pacientes se administró HOCOS en monoterapia con las dosis indicadas en la Tabla 2. Los criterios para incluir estos pacientes fueron los siguientes: - Capaces y dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito. - Pacientes de sexo masculino o femenino ≥18 años de edad. - Con una neoplasia sólida avanzada confirmada histológica o citológicamente que sea refractaria al tratamiento estándar o para la que no exista una terapia estándar. Criterios de inclusión para pacientes con tumores neurológicos - Tener diagnóstico de glioblastoma, glioma maligno de grado 3 o 4, o tumores neurológicos similares, que reaparecen (recidiva) o progresan después del tratamiento estándar de primera o segunda línea o líneas posteriores. - Enfermedad verdaderamente progresiva, confirmada según los criterios de la RANO. - Una esperanza de vida de al menos 12 semanas. - Estado de rendimiento ECOG de 0-2. - Capaz de tragar e ingerir medicación oral. - Capacidad de someterse a una imagen tumoral adecuada, mediante TAC o RMN, para evaluar la evolución de la enfermedad. - Valores hematológicos en el momento del cribado/línea base: hemoglobina ≥90 g/L (9 g/dL) o 5,6 mmol/L, recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 109/L, plaquetas ≥100 x 109/L. - Valores de coagulación en el cribado/línea base: Relación Internacional Normalizada (INR) ≤1,5, tiempo parcial de tromboplastina (PTT) ≤2 x límite superior de la normalidad (ULN). - Valores de las pruebas de la función hepática en el momento del cribado/la línea de base: bilirrubina total ≤1,5 × ULN - a menos que se explique por un síndrome genético como el de Gilberts; alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × ULN. - Valor de la prueba de la función renal en el momento del cribado/línea base: creatinina sérica ≤1,5 x ULN. - Ausencia de antecedentes de prolongación del intervalo QT (QTc) corregido, y un intervalo QTc normal en el momento del cribado/línea base (QTc ≤450 mseg). - Pacientes femeninas (o paciente masculino cuya pareja lo sea) sin potencial de procrear (definidas como >2 años después de la última menstruación o quirúrgicamente estériles), pacientes femeninas con potencial de procrear con una prueba de embarazo negativa en suero dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de HOCOS o en un plazo de 14 días, seguido de una prueba de embarazo confirmatoria negativa en orina dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de HOCOS, y que utilicen (o si son varones y no son quirúrgicamente estériles, cuya pareja esté utilizando) medios anticonceptivos eficaces y no hormonales (dispositivo anticonceptivo intrauterino no hormonal, método anticonceptivo de barrera junto con gel espermicida). Criterios de inclusión para pacientes con tumores sólidos distintos del glioblastoma/glioma - La presencia de lesiones adecuadas para la biopsia (obligatoria para los pacientes sin glioma inscritos en la cohorte de seguridad ampliada y muy deseable para los pacientes no glioma inscritos en la fase de aumento de dosis). Ejemplo 2: Estudio clínico de primera línea en pacientes recién diagnosticados con glioblastoma con HOCOS en combinación con temozolomida y radioterapia Tras los buenos resultados del estudio clínico de fase I/II, se realizó un estudio de fase II/III en pacientes recién diagnosticados con glioblastoma. Este estudio clínico se hizo con formato de doble ciego controlado por placebo. Para ello, se incluyeron 27 pacientes. Del total de pacientes, el 50% fueron asignados de forma aleatoria al grupo placebo y la otra mitad se asignaron al grupo tratado con HOCOS, sin que ni el médico, ni el paciente supieran quién tomaba placebo o verum. Dos de los pacientes reclutados se retiraron del ensayo antes de comenzar el tratamiento por lo cual no fueron válidos para el análisis. Se incluyeron en el estudio los pacientes con glioblastoma o glioma de grado IV recién diagnosticados y con la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH) nativa (sin mutaciones) y metilación del promotor del gen MGMT. Todos los pacientes recibían de forma concomitante, además de temozolomida otros medicamentos citados en la presente invención. Además, los pacientes recibieron quimioterapia siguiendo el protocolo indicado anteriormente. El tratamiento utilizado en el ensayo clínico consistió en 5 fases: Fase 1. Tratamiento del paciente con cirugía para la extracción del glioblastoma. Fase 2. Someter al paciente a quimioradioterapia con una duración entre 6 a 7 semanas que comprende la administración de radioterapia a fracciones diarias de 2 Gy, 5 días por semana; temozolomida en una dosis de 75 mg/m2 al día que se administra concomitante a la radioterapia; HOCOS en dosis de 12.000 mg/día o placebo. Fase 3. Un periodo de lavado de 4 semanas donde se suspende la radioterapia el HOCOS y la temozolomida. Fase 4. Un periodo de mantenimiento de 6 ciclos, donde cada ciclo tiene una duración de 4 semanas y cada ciclo consiste en administrar temozolomida (150-200 mg/m2) y HOCOS (12000 mg/día) o placebo diariamente durante las primeras tres semanas de cada ciclo y, a continuación, 7 días de descanso sin tratamiento por cada ciclo. Fase 5. Monoterapia de mantenimiento, de ciclos de 4 semanas que consiste en administrar HOCOS (12000 mg/día) o placebo diariamente durante las primeras 3 semanas de cada ciclo, seguidas de 7 días de lavado sin tratamiento, donde dichos ciclos continúan de manera permanente como terapia de mantenimiento hasta que el tumor muestre progresión, según criterios RANO. El ensayo clínico realizado fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 2 brazos paralelos (proporción 1:1), para evaluar la eficacia y seguridad de la sal sódica de HOCO frente a placebo en pacientes recién diagnosticado con glioblastoma, (glioma grado IV) y con IDH nativo. En todos los brazos, los pacientes recibieron el tratamiento estándar (temozolomida y radioterapia) junto con diferentes medicamentos citados en la presente invención y fueron aleatorizados para recibir placebo (brazo A) o una dosis de 12000 mg/día de HOCOS (brazo B). En este estudio se evalúa la supervivencia sin progresión (PFS, del inglés “Progression-Free Survival”), como el período de tiempo que pasa entre que se diagnostica el glioblastoma y el momento en el que se observa aumento del tumor en base a criterios RANO. Además, se estudia el tiempo de vida desde el diagnóstico, denominado supervivencia total (OS, del inglés “Overall Survival”). Resultados Se ha hecho el seguimiento de la supervivencia (tanto OS como PFS) de 24 pacientes durante un período de 36 meses. La Figura 4 muestra los resultados de este estudio. La randomización 1:1 (1 paciente tratado con placebo por cada paciente tratado con HOCOS) indica que la mitad de los pacientes recibieron un producto investigacional (HOCOS) y la otra mitad recibió placebo. En la Figura 4A se muestra la supervivencia total (OS) de los pacientes participantes en el estudio realizado en la presente invención (barras negras: combinatorio HOCOS+temozolomida), comparada con la supervivencia del tratamiento estándar (SoC, barras grises: solo temozolomida). Como se puede apreciar, la supervivencia total de los pacientes en la población mixta tratada con temozolomida más HOCOS o placebo es mucho mayor (60%, 44% y 36% de supervivencia a los 17, 28 y 36 meses desde el diagnóstico, respectivamente) que la del tratamiento estándar con temozolomida como única quimioterapia (38%, 9,4% y 1,4% de supervivencia a 17, 28 y 36 meses, tras diagnóstico, respectivamente). Un aumento similar se observa en la supervivencia libre de progresión (Figura 4B), dado que los porcentajes de PFS a 17, 28 y 36 meses fueron del 28%, 24% y 8%, respectivamente, mientras que con el tratamiento estándar las PFS fueron de 18%, 2,8% y 0,35%, respectivamente. Estos datos claramente indican que los pacientes tratados con HOCOS más temozolomida obtienen un beneficio terapéutico adicional al tratamiento con temozolomida como único agente de quimioterapia. Teniendo en cuenta que aproximadamente la mitad de los pacientes están tratados con HOCOS y la otra mitad están tratados con placebo, el porcentaje potencial de pacientes beneficiados por este nuevo compuesto químico se calculó como: 0,5 x (%HOCOS) + 0,5 x (%SoC) = %MIN Donde %MIN es el porcentaje de pacientes con supervivencia (PFS u OS, según el caso) en la población mixta de pacientes tratados y no tratados con HOCOS del estudio de la presente invención, %SoC es el porcentaje de pacientes que aparece en los estudios realizados con el tratamiento estándar (solo temozolomida) y %HOCOS es el porcentaje de pacientes con supervivencia (PFS u OS, según el caso) que habría si todos los pacientes con glioblastoma multiforme grado IV con IDH nativo estuvieran tratados con HOCOS (más temozolomida y los medicamentos citados en la presente invención). En esta ecuación, %HOCOS es la única incógnita. Los datos de %MIN se obtienen del presente estudio y los datos de %SoC se obtuvieron de la literatura (metaanálisis con todos los estudios realizados en pacientes con glioblastoma y tratados con temozolomida). Este cálculo, que indica el potencial terapéutico del HOCOS, claramente demuestra el beneficio terapéutico de este compuesto, ya que las supervivencias, o sea los valores OS y PFS, a 36 meses fueron de 70,6% y 15,7% para HOCOS+temozolomida y tan solo de 1,4% y 0,35% para temozolomida en monoterapia (Figura 4). Estos resultados indican que el HOCOS produce un incremento marcado y significativo en la esperanza de vida de pacientes con glioblastoma de grado IV con IDH nativa, y que su uso combinado con temozolomida puede salvar muchas vidas. Además, su administración oral y ausencia de efectos adversos hacen que el HOCOS se pueda administrar de forma permanente como única terapia de mantenimiento antitumoral, mientras que la temozolomida solo se puede administrar durante 6 meses debido a su toxicidad. Ejemplo 3. Ensayos en líneas celulares con HOCOS en combinación con otros compuestos en el tratamiento de varios tipos de cáncer Además de los tratamientos en monoterapia, tanto en humanos como en células humanas de cáncer y animales de experimentación que se han mostrado en la Figura 2A, Figura 2B y en la Figura 3A y Figura 3B, los tratamientos combinatorios entre HOCOS y otros compuestos se extienden más allá de lo que se muestra en la Figura 4. Esto es posible en base a 2 motivos. El primero es que el HOCOS es un compuesto muy inocuo (poco tóxico) y no hay riesgo de aumentar los importantes y peligrosos efectos adversos que tienen otros fármacos antitumorales. El segundo es que el mecanismo de acción del HOCOS es totalmente distinto al de otros medicamentos y, por ello, sus efectos pueden ser aditivos. Para estudiar el posible uso de HOCOS en terapias combinatorias, se cultivaron células de glioblastoma humano de las líneas U118, SNB19, SF268 las células de mesotelioma humano NCI-H2021 y las células de cáncer de páncreas BxPC-3 (adenocarcinoma pancreático) y MIAPaCa-2 (cáncer de páncreas neuroendocrino), en ausencia o presencia de diferentes agentes quimioterapéuticos y de combinaciones de HOCOS con dichos compuestos. Los compuestos empleados para este estudio fueron temozolomida, tiamina, gemcitabina, fluoroacilo, oxiplatino, irinotecán, etopósido, imatinib, folfirinox, erlotinib y cisplatino. Los resultados obtenidos muestran como la combinación de HOCOS con temozolomida es unas 3 veces más potente que el HOCOS solo (Tabla 3). Además, se observó que todas las combinaciones empleadas tenían una potencia antitumoral superior al de un solo medicamento, tanto sobre glioblastoma como sobre cáncer de páncreas. Por lo tanto, dado que el HOCOS es un compuesto sin toxicidad a dosis terapéuticas y con un mecanismo de acción diferente al resto de antitumorales que hace que aumente la potencia de estos, se puede emplear en terapias combinatorias junto a otros medicamentos para el tratamiento de glioblastoma u otros tipos de cáncer.
Tabla 3. Eficacia de HOCOS combinado con otros fármacos antitumorales Compuesto IC50 Combinación IC50 Célula y tipo cáncer Tiamina 15,35 mM Tiamina + 200 ^M HOCOS 5,75 mM SNB19 Glioblastoma HOCOS 1119 ^M HOCOS+300 ^M 472 ^M SF268 Temozolomida Glioblastoma Etopósido 2.08 ^M Etopósido+ 1,25 ^M U118 150 ^M HOCOS Glioblastoma Irinotecán 14,96 ^M Irinotecán+ 5,47 ^M U118 150 ^M HOCOS Glioblastoma Imatinib 234,4 nM Imatinib+ 169,8 nM U118 150 ^M HOCOS Glioblastoma Gemcitabina 7,8 nM Gemcitabina+300 ^M 5 nM BxPC-3 HOCOS Páncreas HOCOS 450,1 ^M HOCOS + 201,1 ^M MIAPaCa-2 2 ^M fluoroacilo + Páncreas 2 ^M oxiplatino + 1 ^M irinotecán Folfirinox 1 ^M HOCOS + Folfirinox 0,4 ^M BxPC-3 Erlotinib 16,03 ^M Erlotinib+ 6,27 ^M A549 150 ^M HOCOS Pulmón Cisplatino 16,37 Cisplatino+150 HOCOS 5,47 ^M NCI-H2021 Mesotelioma Ejemplo 4: Estudio clínico en pacientes con dolor neuropático causado por lesiones medulares Se realizó un estudio clínico con HOCOS en personas con lesión medular que padecían dolor neuropático. El objetivo del estudio era demostrar la seguridad farmacológica (ausencia de toxicidad) y eficacia farmacológica contra el dolor neuropático en pacientes con lesión nerviosa. En este estudio clínico, el dolor neuropático medio de los pacientes que participaron en la investigación estaba entre 7 y 8, considerándose 10 el máximo dolor que se puede tener y 0 la ausencia de dolor, según la escala VAS. Por lo tanto, se trata de una población con un dolor crónico elevado. Un dolor que, a pesar de los muchos medicamentos analgésicos que utilizan, no se mitiga al ser una patología diferente al dolor convencional. En una población de 44 pacientes, se segregaron de forma aleatoria (doble ciego) los pacientes en 4 grupos. Se administró HOCOS en comprimidos a dosis de 0 (placebo), 1050, 2100 o 4200 miligramos al día (en 3 tomas y por administración oral) y se registró el dolor neuropático según la escala VAS como medida de eficacia. Además, todos los pacientes recibieron medicación concomitante descrita en la presente invención. La composición de dichos comprimidos se describe en la Tabla 4. Tabla 4. Composición comprimidos de HOCOS para el tratamiento de dolor neuropático CANTIDAD POR PLACEBO COMPONENTES COMPRIMIDO CANTIDAD (mg) (mg) Componente activo (AHO) 350,0 0,0 Celulosa microcristalina 331,0 681,0 Manitol 255,0 255,0 Hidroxipropilcelulosa SSL 24,0 24,0 Croscarmelosa sódica 60,0 60,0 Glicolato sódico (almidón) 60,0 60,0 Hidroxipropilcelulosa LH11 60,0 60,0 Lauril sulfato sódico 12,0 12,0 Ácido ascórbico 30,0 30,0 Estearil fumarato sódico 18,0 18,0 Agua pura q.s q.s Peso total del comprimido base 1200 mg 1200 mg Cubierta: Opadry® amb II 88A18002 Blanco Polivinil Alcohol-Parc. Hidrolizado (E- 120) 48 mg 48 mg Talco (E-553b) Dióxido de Titanio (E-171) Ácido Graso-Glicerol Esters Lauril sulfato sódico Agua pura q.s q.s Peso total del comprimido cubierto 1248 mg 1248 mg Para seleccionar a aquellos pacientes que cumplieran los requisitos de inclusión para el estudio, principalmente tener lesión medular, tener dolor neuropático y recibir tratamiento con pregabalina, los pacientes pasaron por una visita de screening (SV). Una vez seleccionados para el mismo, se realizaba una primera visita (V1) en la que se les informaba del estudio, se cuantificaba el dolor, se les administraba la medicación necesaria para un mes y se tomaba una muestra de sangre para evaluar el estado basal del paciente. Al cabo de 1, 2 y 3 meses de tratamiento, se realizaban las visitas V2, V3 y V4, respectivamente, para evaluar la eficacia del tratamiento y tomar muestras de sangre. A partir de V4, se suspendía la medicación y se realizaba una visita tras un mes sin tratamiento (V5). Por lo tanto, la V5 era una visita en la que se esperaba incremento del nivel de dolor en todos los pacientes, tanto en aquellos en los que el tratamiento funcionó y dejaron de tomar el producto, como en aquellos pacientes que tuvieron un efecto placebo. En todas las visitas, screening y V1 a V5, se midió el dolor con la escala VAS (Tabla 5). Tabla 5. Datos de dolor neuropático (escala VAS) en pacientes con lesión medular
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Medida de los efectos adversos de HOCOS En este estudio clínico, el HOCOS produjo menos efectos adversos por paciente (P w/AE) que el placebo: 1 efecto adverso por paciente con placebo frente a 0,5 efectos adversos por paciente tratado con HOCOS (Figura 5A). Es más, los efectos adversos atribuibles al tratamiento fueron también mayores en los pacientes que recibían placebo (0,44 eventos adversos por paciente, relacionados con el tratamiento con placebo, P w/RTAE) con respecto a los que recibían HOCOS (0,08 eventos adversos por paciente, relacionados con tratamiento con HOCOS, P w/RTAE) en pacientes con la dosis óptima (2100 miligramos por día). La reducción de más de un 80% en este parámetro en el grupo con la dosis seleccionada para los tratamientos posteriores (2100 miligramos diarios) sugiere que HOCOS es seguro (no tóxico) y que, además, protege contra problemas de salud general y/o problemas derivados de otra medicación citada en esta invención en pacientes con lesión medular. Por lo tanto, estos datos indican que HOCOS tiene un efecto positivo sobre la salud general de pacientes con lesión medular (paraplejia y tetraplejia). Medida de la eficacia de HOCOS contra dolor neuropático La eficacia del HOCOS contra el dolor neuropático en pacientes con lesión medular se determinó usando la escala VAS que consiste en una línea recta cuyos extremos definen “ningún dolor” (0 en la escala) y el “peor dolor posible” (10 en la escala) (Haefeli y Elfering). Se pide al paciente que marque la intensidad de su dolor entre estos dos puntos. Se han utilizado escalas de longitud entre 5 y 20 cm, aunque los mejores resultados se han obtenido con longitudes de 10 a 15 cm. En este estudio clínico se evaluó la eficacia del HOCOS en 44 pacientes con lesión medular y dolor neuropático utilizando 2 medidas de base, la visita de screening (SV) y la primera visita (V1), en la que el paciente todavía no había recibido medicación. El tratamiento oral duró 3 meses y se evaluó el dolor tras un mes (V2), dos meses (V3) y 3 meses (V4) de tratamiento. A la V4 también se denominó visita de Fin de Tratamiento (EoT, del inglés “End of Treatment”). Los pacientes permanecieron un mes sin medicación y, posteriormente, fueron evaluados en una quinta visita (V5), también denominada visita de Fin de Estudio (EoS, del inglés “End of Study”). El análisis de la eficacia se realizó tanto en la “Población Total” del estudio (44 pacientes: Figura 5B), como en una “Población Censurada” de pacientes con dolor objetivamente permanente (34 pacientes en los que al cesar el tratamiento se observaba un efecto de abstinencia a HOCOS con subida del dolor: Figura 5C). El parámetro seleccionado para censurar los pacientes fue el comportamiento del dolor entra las visitas 4 y 5. Dado que el estudio clínico mostrado en la presente invención duró unos 6 meses desde el screening del paciente hasta el EoS, cabe la posibilidad de que varios pacientes entraran en un ciclo de reducción de dolor de forma espontánea y natural. Los pacientes que han mostrado una reducción del dolor debido al tratamiento experimentan una subida en el dolor tras la finalización del período de tratamiento, por lo que se censuraron aquellos pacientes cuyo dolor disminuyó al finalizar el tratamiento, entre V4 y V5. Esta censura se llevó a cabo de forma equivalente en todos los grupos experimentales. Adicionalmente, se analizó el dolor en el grupo de pacientes censurados respondedores, aquellos que tuvieron una reducción en dolor superior a 1 punto en la escala VAS (Figura 5D). Como se puede apreciar, hay una reducción importante en los pacientes tratados con HOCOS, especialmente en el grupo de 2,1 gramos diarios (700 miligramos 3 veces al día, Tablas 4 y 5). Esta diferencia es significativa cuando se eliminan los pacientes censurados, cuyo dolor no sube entre V4 y V5. No hay grandes diferencias en los valores absolutos de reducción entre los 3 análisis realizados con (1) todos los pacientes (Figura 5B), (2) los pacientes no censurados (Figura 5C), y (3) los pacientes censurados respondedores (Figura 5D), lo que indica que la disminución de dolor global no se ve afectada por este tipo de análisis. La significancia estadística, sin embargo, sí que mejora entre estos análisis, lo que demuestra que se estudian poblaciones más homogéneas de pacientes. Como se comentaba anteriormente, el dolor neuropático difiere de otros tipos de dolor algésico y está originado por diferentes mecanismos moleculares y celulares. El cuestionario PDQ permite determinar si el dolor padecido por el paciente es de naturaleza neuropática o no. En un análisis post hoc adicional, se pudo observar que los pacientes que recibieron tratamientos de 2100 mg/día y 4200 mg/día tuvieron reducciones significativas en los niveles de dolor neuropático medidos por el VAS (Figura 5E). En este caso, la dosis de 2100 mg/día (p.o., t.i.d) fue la más eficaz, siendo evidente la bajada de dolor desde el primer mes de tratamiento y significativa desde el segundo mes. Después de 3 meses de tratamiento con 2100 mg/día, los valores de VAS en estos pacientes con alta probabilidad padecer dolor neuropático fueron aproximadamente la mitad respecto al inicio del tratamiento (Figura 5E). En esta subpoblación de pacientes, además, se pudo observar que el porcentaje de respondedores del grupo placebo (0 mg/día) fue únicamente de un 25% (Figura 5F). Por el contrario, el 80% de los pacientes que recibieron 2100 mg/día de HOCOS respondieron al tratamiento, y los que recibieron 1050 mg/día y 4200 mg/día, respondieron en un 37% y 55%, respectivamente (Figura 5F). Estos resultados indican que el HOCOS es eficaz para tratar el dolor neuropático. Es muy importante considerar que todos los pacientes en este estudio estaban tratados con pregabalina y otros medicamentos, que solo conseguían una mitigación parcial del dolor. La reducción observada en los pacientes debida al tratamiento con HOCOS es importante (hasta 3 puntos en la escala VAS), y además ocurre de manera adicional al efecto de pregabalina y de los otros medicamentos. Dado que HOCOS tiene un mecanismo de acción diferente al de resto de compuestos, puede inducir este efecto tanto en solitario como en combinación con otros medicamentos. De hecho, los pacientes de este estudio recibían combinaciones de medicamentos diferentes en cada caso, por lo que la eficacia no está exclusivamente relacionada con ninguna de las combinaciones. En otras palabras, el HOCOS puede presentar eficacia como monoterapia o terapia combinatoria con pregabalina, opiáceos, anticonvulsantes, ansiolíticos, anestésicos, antidepresivos, etc. En la población no censurada de 2100 miligramos diarios (dosis terapéutica más eficaz) mostró su eficacia en un 75% de los pacientes, en los que el efecto medio fue de aproximadamente 2 puntos de reducción en la escala VAS de dolor (Tablas 5 y 6). En un estudio previo con pregabalina (Cardenas et al.) se observó que solo aproximadamente un 50% de los pacientes respondían al tratamiento con una reducción media de 1,2 puntos en la escala VAS. Por ello, se puede concluir que el HOCOS es más eficaz que la pregabalina y, además, que su efecto se superpone al de esta, siendo aditivo a la misma y al resto de medicamentos citados en la presente invención. El efecto aditivo del HOCOS, junto al resto de medicamentos, para inducir una reducción marcada del dolor neuropático tiene varias consideraciones de interés que hay que resaltar. En primer lugar, esta reducción es mayor que la que produce el medicamento de referencia para el tratamiento de dolor neuropático, la pregabalina (junto al resto de medicamentos aquí citados), que solo disminuye el dolor neuropático en 1,2 puntos en la escala VAS (Cardenas et al.). Por otro lado, el porcentaje de pacientes respondedores a la pregabalina fue un 33% en el grupo placebo y 48% en el grupo de pregabalina, con una diferencia de 0,82 puntos de diferencia entre estos grupos en la escala VAS (Cardenas et al.). En este estudio con una dosis diaria de 2,1 g de HOCOS, se produjeron reducciones de dolor de 1,92 puntos en la escala VAS entre V1 y V4 para la población total. La censura de pacientes no supuso diferencias en los valores absolutos de dolor, pero sí en la significancia del estudio según el test estadístico empleado (ANOVA bidireccional, prueba LSD de Fisher). En cuanto al porcentaje de pacientes respondedores al tratamiento con HOCOS en la población censurada, se observaron disminuciones superiores a 1 punto VAS en un 55% de los pacientes tratados con 1050 miligramos por día, un 75% en los tratados con 2100 mg/día y un 56% en los tratados con 4200 mg/día (Tabla 6). Por el contrario, solo un 17% de pacientes tratados con placebo y censurados mostraron reducciones marcadas en el dolor neuropático (Tabla 6). Estos datos claramente indican que el HOCOS tiene más eficacia que la pregabalina. Es más, todos los pacientes de este estudio estaban en tratamiento con pregabalina, por lo que el efecto observado es aditivo al de la pregabalina. Este efecto aditivo se debe a la diferencia en mecanismo de acción de ambos compuestos. En la subpoblación de pacientes con alta probabilidad de tener dolor neuropático, el efecto de la dosis de 2100 mg/día de HOCOS a los 3 meses fue muy marcado y significativo (Figura 5E). Es más, a 4200 mg/día, también se encontraron diferencias significativas en la reducción de dolor, mientras que el placebo o dosis bajas (1050 mg/día de HOCOS) no produjeron cambios significativos sobre los valores de dolor en la escala VAS en pacientes con dolor neuropático. Esto demuestra que el tratamiento con HOCOS produce un efecto farmacológico específico sobre el dolor neuropático en pacientes con lesión medular. Es más, tras terminar el tratamiento, la subida de valor medio en la escala de VAS también concuerda con un efecto específico de este compuesto. Finalmente, en la población de pacientes con alta probabilidad de tener dolor neuropático (>90%) según el PDQ, el porcentaje de respondedores al tratamiento en el grupo de 2100 mg/día es marcadamente superior al que presenta el grupo placebo (25% y 80%, respectivamente: Figura 5F). De nuevo, este resultado demuestra que el tratamiento con HOCOS es específico y concentración-dependiente. Tabla 6. Pacientes totales, no censurados y respondedores Dosis Pacientes Pacientes no Pacientes % No censurados (g/día) evaluados censurados1 respondedores 2 respondedores 0 9 6 1 17 1.05 12 11 6 55 2.1 11 8 6 75 4.2 12 9 5 56 1 los pacientes que no experimentaron efecto por abstinencia de placebo u HOCOS entre V4 y V5 fueron censurados para el segundo análisis. 2 pacientes con reducción marcada de dolor (V4-V1>1 análisis VAS). Ejemplo 5. Eficacia del HOCOS contra dolor neuropático en un modelo de rata tratada con vincristina La eficacia del HOCOS contra dolor neuropático fue también investigada en un modelo de rata tratada con vincristina (0,5 mg/kg hasta 1 mg /kg), un fármaco empleado en la quimioterapia del cáncer y asociado a la aparición de dolor neuropático. Este modelo induce una neuropatía periférica similar a la que podría observarse en otros tipos de pacientes, como los que tienen fibromialgia, dolor por quimioterapia, dolor postherpético o tras diabetes o hepatitis, ya que no se produce por lesión traumática de los nervios. Por ello, este modelo es diferente al de lesión medular y constituye un ejemplo de la utilidad del HOCOS en otros tipos de dolor neuropático distinto a las lesiones nerviosas, en general, y a la lesión medular, en particular. En animales de experimentación se registró el nivel de dolor utilizando analgesímetros basados en la reducción de la hiperalgesia (dolor exacerbado producido por estímulos leves, como una presión con palillo de dientes) o alodinia (dolor producido por no dolorosos, como presiones suaves, el roce de una sábana o de un dedo sobre la piel). En este sentido, se realizaron 2 tipos de test. (1) El “tail flick” permite medir la hiperalgesia térmica y consiste en aplicar una fuente de calor sobre la cola, mediante un haz de luz láser o similar, y registrar el tiempo que tarda el animal en apartar su cola del haz de luz. Cuanto más tiempo aguanta el animal, mayor es la temperatura que resiste y menor es su umbral de dolor. Este test mide la latencia o período (segundos) entre el inicio del estímulo en el animal y su respuesta al mismo, de manera que menores valores de latencia corresponden a un mayor nivel de dolor neuropático (Klazas et al.). En este sentido, mientras que la vincristina redujo de forma dosis-dependiente el tiempo de latencia, el HOCOS incrementó dicho tiempo en animales tratados, lo que indica que es capaz de revertir el dolor neuropático inducido por vincristina (Figura 6A). Además del efecto dosis dependiente de la vincristina, el tratamiento con HOCOS tras un tratamiento con vincristina (1 mg/kg) tuvo efectos dependientes del tiempo de tratamiento (Figura 6B). De esta manera, el HOCOS, pero no el vehículo, indujo recuperaciones en los valores de tail flick. Estos resultados demuestran que HOCOS es muy eficaz para tratar dolor neuropático originado por causas diferentes a lesiones en nervios. Asimismo, estos resultados demuestran la posibilidad de utilizar HOCOS en el tratamiento de pacientes de cáncer y pacientes que presentan dolor inducido por agentes quimioterapéuticos antitumorales, como diversos alcaloides, incluida la vincristina. Además de las medidas de hiperalgesia termal, se midió la alodinia mecánica, empleando el test de Von Frey. En este test, se induce un estímulo no doloroso (por ejemplo, una presión plantar con una fibra de plástico) y se observa la reacción del animal a dicho estímulo. La Figura 5 muestra cómo el efecto de HOCOS, medido por el test de Von Frey, es muy marcado y significativo, a la vez aumenta durante el tiempo de tratamiento (0-28 días) y se mantiene frente a dosis altas de agente citotóxico (Figuras 7A y 7B). La alodinia mecánica es un tipo de dolor que aparece frecuentemente en pacientes que sufren de fibromialgia, dolor por quimioterapia, dolor postherpético o tras diabetes o hepatitis. Por ello, el HOCOS es útil para tratar estos tipos de dolor neuropático. Los ensayo y resultados anteriormente expuestos demuestran que el HOCOS es eficaz para el tratamiento de dolor neuropático provocado por causas distintas a las lesiones nerviosas o medulares. LISTA DE REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Brandsma y van den Bent. Pseudoprogression and pseudoresponse in the treatment of gliomas. Curr Opin Neurol.2009;22(6):633-8. doi: 10.1097/WCO.0b013e328332363e Cardenas et al. A randomized trial of pregabalin in patients with neuropathic pain due to spinal cord injury. Neurology.2013;80(6):533-9. doi: 10.1212/WNL.0b013e318281546b Haefeli y Elfering. Pain assessment. Eur Spine J. 2006;15 Suppl 1(Suppl 1):S17-24. doi: 10.1007/s00586-005-1044-x Klazas et al. Gabapentin Increases Intra-Epidermal and Peptidergic Nerve Fibers Density and Alleviates Allodynia and Thermal Hyperalgesia in a Mouse Model of Acute Taxol-Induced Peripheral Neuropathy. Biomedicines. 2022;10(12):3190. doi: 10.3390/biomedicines10123190. Lencioni et al. Objective response by mRECIST as a predictor and potential surrogate end- point of overall survival in advanced HCC. J Hepatol. 2017;66(6):1166-1172. doi: 10.1016/j.jhep.2017.01.012. Rodgers et al., Morphine resistance in spinal cord injury-related neuropathic pain in rats is associated with alterations in dopamine and dopamine-related metabolomics. J Pain. 2022;23(5):772-783. doi: 10.1016/j.jpain.2021.11.009.

Claims

REIVINDICACIONES 1. El compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-cis-oato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una patología oncológica seleccionada del grupo que consiste en glioblastoma, astrocitoma, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico, oligoastrocitoma, oligodengroglioma, ependimoma, xantoastrocitoma, meduloblastoma, glioma de grado bajo, glioma de grado 3, glioma pontino, tumor ependimal, subependimoma, gliomatosis cerebri, tumor embrionario, tumor atípico teratoide rabdoide, tumor de nervios craneales y espinales, tumor mixto neuro-glial, tumor de pituitaria, tumor de células germinales, tumor de meninges, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, tumor del plexo coroide, papiloma del plexo coroide, pineocitoma, pineoblastoma, mesotelioma, mesotelioma pleural, adenocarcinoma de ducto biliar, cáncer pancreático exocrino, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma metastático de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, adenocarcinoma de colon, cáncer de recto, cáncer de la unión recto-sigmoide, adenocarcinoma rectal, adenocarcinoma rectal metastático, adenocarcinoma sigmoide metastático de colon, adenocarcinoma colo-rectal, adenocarcinoma colo-rectal metastático, cáncer de fístula uracal, adenocarcinoma uracal, adenocarcinoma de endometrio, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma de páncreas, condrosarcoma de útero, adenocarcinoma de intestino ciego, adenocarcinoma de vejiga, cáncer esofágico y cáncer esofágico microcítico metastático, que se administra en una dosis de 500 mg/día a 16000 mg/día.
2. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 1, en el que la patología oncológica está seleccionada del grupo que consiste en oligoastrocitoma, glioblastoma, oligodengroglioma, ependimoma, xantoastrocitoma, meduloblastoma, astrocitoma pilocítico, glioma pontino, tumor ependimal, subependimoma, gliomatosis cerebri, tumor embrionario, tumor atípico teratoide rabdoide, tumor de nervios craneales y espinales, tumor mixto neuro-glial, tumor de pituitaria, tumor de células germinales, tumor de meninges, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, tumor del plexo coroide, papiloma del plexo coroide, pineocitoma, pineoblastoma, mesotelioma, mesotelioma pleural, adenocarcinoma de ducto biliar, cáncer pancreático exocrino, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma metastático de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de recto, cáncer de la unión recto-sigmoide, adenocarcinoma rectal metastático, adenocarcinoma sigmoide metastático de colon, adenocarcinoma colo-rectal metastático, cáncer de fístula uracal, adenocarcinoma uracal, cáncer de endometrio, cáncer de páncreas neuroendocrino, condrosarcoma de útero, adenocarcinoma de intestino ciego, adenocarcinoma de vejiga, cáncer esofágico y cáncer esofágico microcítico metastático.
3. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 1 o 2, en el que el glioblastoma es glioblastoma multiforme de grado IV con la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH) nativa.
4. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 3, para uso en el tratamiento de glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa en un sujeto que tiene metilación del promotor del gen metil guanina metil transferasa (MGMT).
5. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la sal es la sal sódica.
6. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el éster es éster metílico o éster etílico.
7. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto, sal o éster se administra por vía oral.
8. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que se administra en una dosis seleccionada del grupo que consiste en 500 mg/día, 1000 mg/día, 1050 mg/día, 2000 mg/día, 2100 mg/día, 3150 mg/día, 4000 mg/día, 4200 mg/día, 6000 mg/día, 6300 mg/día, 8000 mg/día, 10000 mg/día, 12000 mg/día, 12600 mg/día, 14000 mg/día y 16000 mg/día.
9. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que se administra en una dosis de 2100 mg/día.
10. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que se administra en una dosis de 12000 mg/día.
11. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el compuesto, sal o éster se utiliza como tratamiento de primera línea.
12. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 11, en el que el tratamiento de primera línea comprende ciclos de 4 semanas, en el que cada ciclo comprende administrar el compuesto, sal o éster diariamente durante las tres primeras semanas de cada ciclo y en el que durante la cuarta semana no se administra tratamiento.
13. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto, sal o éster se utiliza como tratamiento pre-quirúrgico o post-quirúrgico para disminuir el tamaño de un tumor.
14. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el sujeto que recibe el tratamiento ha sido previamente tratado con al menos una y hasta cinco líneas de tratamiento quimioterapéutico diferentes.
15. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, 13 o 14, en el que el compuesto, sal o éster se utiliza como tratamiento de mantenimiento.
16. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 15, en el que el tratamiento de mantenimiento comprende ciclos de 4 semanas, en el que cada ciclo comprende administrar el compuesto, sal o éster diariamente durante las tres primeras semanas de cada ciclo y en el que durante la cuarta semana no se administra tratamiento.
17. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el tratamiento comprende: - una fase de quimioradioterapia con una duración de 6 a 7 semanas, que comprende administrar radioterapia diariamente, 5 días por semana; administrar un segundo agente quimioterapéutico en una dosis diaria de 75 mg/m2 desde el primer día de radioterapia; y administrar el compuesto, sal o éster en una dosis de 12000 mg/día durante 4 semanas a partir de la semana 3 contada a partir del inicio de la radioterapia; - un periodo de descanso del tratamiento de 4 semanas; - un periodo de mantenimiento de 6 ciclos de 4 semanas, en el que cada ciclo comprende administrar el segundo agente quimioterapéutico en una dosis diaria de 150-200 mg/m2, los primeros cinco días de cada ciclo; administrar el compuesto, sal o éster en una dosis de 12000 mg/día durante las primeras tres semanas de cada ciclo y en el que durante la cuarta semana no se administra tratamiento; y - una fase de monoterapia de ciclos de 4 semanas, en el que cada ciclo comprende administrar el compuesto, sal o éster en una dosis de 12000 mg/día durante las tres primeras semanas de cada ciclo, en el que durante la cuarta semana no se administra tratamiento, en el que dichos ciclos continúan de manera indefinida como terapia de mantenimiento.
18. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para uso simultáneo, separado o secuencial en combinación con un segundo agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en temozolomida, tiamina, gemcitabina, fluorouracilo, oxiplatino, irinotecán, etopósido, imatinib, folfirinox, erlotinib y cisplatino.
19. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 18, para uso simultáneo, separado o secuencial en combinación con temozolomida, en el tratamiento de glioblastoma.
20. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 19, en el que el glioblastoma es glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa.
21. El compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-cis-oato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del dolor neuropático, que se administra en una dosis de 500 mg/día a 16000 mg/día.
22. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 21, en el que el dolor neuropático está causado por una lesión neuronal o por una lesión de nervios del sistema nervioso central y/o periférico.
23. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 22, en el que la lesión neuronal es una lesión medular.
24. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 21, en el que el dolor neuropático está originado por una causa seleccionada del grupo que consiste en un agente quimioterapéutico, un agente antitumoral y cáncer.
25. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 24, en el que el agente antitumoral es un alcaloide.
26. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 25, en el que el alcaloide es vincristina.
27. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 21, en el que el dolor neuropático está originado por una causa seleccionada del grupo que consiste en neuropatía diabética periférica, neuralgia postherpética, fibromialgia y hepatitis.
28. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 27, que se administra en una dosis seleccionada del grupo que consiste en 500 mg/día, 1000 mg/día, 1050 mg/día, 2000 mg/día, 2100 mg/día, 3150 mg/día, 4000 mg/día, 4200 mg/día, 6000 mg/día, 6300 mg/día, 8000 mg/día, 10000 mg/día, 12000 mg/día, 12600 mg/día, 14000 mg/día y 16000 mg/día.
29. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 28, que se administra en una dosis de 2100 mg/día.
30. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 28, que se administra en una dosis de 4200 mg/día.
31. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 30, para uso simultáneo, separado o secuencial en combinación con al menos otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en pregabalina, un analgésico opiáceo, un analgésico esteroideo, un analgésico no esteroideo, un analgésico cannabinoide, un anticonvulsante, un ansiolítico, un anestésico y un antidepresivo.
32. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicación 21 a 31, para uso simultáneo, separado o secuencial en combinación con al menos otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en lamotrigina, omeprazol, ácido fenoxipentanoico, metformina, ibuprofeno, dulcolaxo, alprazolam, diazepam, baclofeno, macrogol, duloxetina, levofloxacino, gabapentina, ceftriaxona, enoxaparina, pantoprazol, paracetamol, bromuro de ipratropio, acetilcisteína, metoclopramida, metamizol, teicoplanina, desketoprofeno, oxibutinina, meropenem, dipropionato de beclometasona, fumarato de formoterol, atorvastatina, calcifediol, paroxetina, cianocobalamina, clonazepam, amlodipino, trazodona, flurazepam, tiazidas, losartan, metamizol, sucralfato, lactitol, pancreatina, dimeticona, betanecol, amitriptilina, lorazepam, vitamina D, lormetazepam, solifenacina, simvastatina, cinitaprida, quetiapina, betmiga, valproato, lacosamida, lidocaína, metamizol, finasterida, ácido acetilsalicílico, enalapril, metformina, liraglutida, trospio, tramadol, celcoxib, citalopram, sildenafilo, tamsulosina, loratadina, tizanidina, vortioxetina, zolpidem, bromazepam, dexametasona, dexketoprofeno, losartan, eslicarbazepina, pentoxifilina, mirabegron, fluoxetina, clorazepato, mirtazapina, rosuvastatina, prednisona, beclametasona, metilprednisona, acyclovir, lignocaína, nistatina, delorazepam, ácido alendrónico, carbamazepina, cortisona, hidrocortisona, cannabidiol y tetrahidrocannabinol.
33. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-cis- oato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de una patología oncológica seleccionada del grupo que consiste en glioblastoma multiforme, astrocitoma, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico, oligoastrocitoma, oligodengroglioma, ependimoma, xantoastrocitoma, meduloblastoma, glioma de grado bajo, glioma de grado 3, glioma pontino, tumor ependimal, subependimoma, gliomatosis cerebri, tumor embrionario, tumor atípico teratoide rabdoide, tumor de nervios craneales y espinales, tumor mixto neuro-glial, tumor de pituitaria, tumor de células germinales, tumor de meninges, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, tumor del plexo coroide, papiloma del plexo coroide, pineocitoma, pineoblastoma, mesotelioma, mesotelioma pleural, adenocarcinoma de ducto biliar, cáncer pancreático exocrino, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma metastático de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, adenocarcinoma de colon, cáncer de recto, cáncer de la unión recto-sigmoide, adenocarcinoma rectal, adenocarcinoma rectal metastático, adenocarcinoma sigmoide metastático de colon, adenocarcinoma colo-rectal, adenocarcinoma colo-rectal metastático, cáncer de fístula uracal, adenocarcinoma uracal, adenocarcinoma de endometrio, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma de páncreas, condrosarcoma de útero, adenocarcinoma de intestino ciego, adenocarcinoma de vejiga, cáncer esofágico y cáncer esofágico microcítico metastático, en la que el compuesto, sal o éster se administra en una dosis de 500 mg/día a 16000 mg/día.
34. La composición farmacéutica según la reivindicación 33, en la que la patología oncológica está seleccionada del grupo que consiste en oligoastrocitoma, glioblastoma, oligodengroglioma, ependimoma, xantoastrocitoma, meduloblastoma, astrocitoma pilocítico, glioma pontino, tumor ependimal, subependimoma, gliomatosis cerebri, tumor embrionario, tumor atípico teratoide rabdoide, tumor de nervios craneales y espinales, tumor mixto neuro-glial, tumor de pituitaria, tumor de células germinales, tumor de meninges, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, tumor del plexo coroide, papiloma del plexo coroide, pineocitoma, pineoblastoma, mesotelioma, mesotelioma pleural, adenocarcinoma de ducto biliar, cáncer pancreático exocrino, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma metastático de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de recto, cáncer de la unión recto-sigmoide, adenocarcinoma rectal metastático, adenocarcinoma sigmoide metastático de colon, adenocarcinoma colo-rectal metastático, cáncer de fístula uracal, adenocarcinoma uracal, cáncer de endometrio, cáncer de páncreas neuroendocrino, condrosarcoma de útero, adenocarcinoma de intestino ciego, adenocarcinoma de vejiga, cáncer esofágico y cáncer esofágico microcítico metastático.
35. La composición farmacéutica según la reivindicación 33 o 34, en la que el glioblastoma es glioblastoma multiforme de grado IV con la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH) nativa.
36. La composición farmacéutica según la reivindicación 35, para uso en el tratamiento de glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa en un sujeto que tiene metilación del promotor del gen metil guanina metil transferasa (MGMT).
37. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 33 a 36, en la que la sal es la sal sódica.
38. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 33 a 37, en la que el éster es éster metílico o éster etílico.
39. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 33 a 38, en la que el compuesto, sal o éster se administra en una dosis seleccionada del grupo que consiste en 500 mg/día, 1000 mg/día, 1050 mg/día, 2000 mg/día, 2100 mg/día, 3150 mg/día, 4000 mg/día, 4200 mg/día, 6000 mg/día, 6300 mg/día, 8000 mg/día, 10000 mg/día, 12000 mg/día, 12600 mg/día, 14000 mg/día y 16000 mg/día.
40. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 33 a 39, en la que el compuesto, sal o éster se administra en una dosis de 2100 mg/día.
41. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 33 a 39, en la que el compuesto, sal o éster se administra en una dosis de 12000 mg/día.
42. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 33 a 41, que además comprende un segundo agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en temozolomida, tiamina, gemcitabina, fluorouracilo, oxiplatino, irinotecán, etopósido, imatinib, folfirinox, erlotinib y cisplatino.
43. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 33 a 42, que además comprende temozolomida, para uso en el tratamiento de glioblastoma.
44. La composición farmacéutica según la reivindicación 43, en la que el glioblastoma es glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa.
45. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-cis- oato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento del dolor neuropático, en la que el compuesto, sal o éster se administra en una dosis de 500 mg/día a 16000 mg/día.
46. La composición farmacéutica según la reivindicación 45, en la que el dolor neuropático está causado por una lesión neuronal o por una lesión de nervios del sistema nervioso central y/o periférico.
47. La composición farmacéutica según la reivindicación 46, en el que la lesión neuronal es una lesión medular.
48. La composición farmacéutica según la reivindicación 45, en el que el dolor neuropático está originado por una causa seleccionada del grupo que consiste en un agente quimioterapéutico, un agente antitumoral y cáncer.
49. La composición farmacéutica según la reivindicación 48, en la que el agente antitumoral es un alcaloide.
50. La composición farmacéutica según la reivindicación 49, en la que el alcaloide es vincristina.
51. La composición farmacéutica según la reivindicación 45, en la que el dolor neuropático está originado por una causa seleccionada del grupo que consiste en neuropatía diabética periférica, neuralgia postherpética, fibromialgia y hepatitis.
52. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 45 a 51, en la que el compuesto, sal o éster se administra en una dosis seleccionada del grupo que consiste en 500 mg/día, 1000 mg/día, 1050 mg/día, 2000 mg/día, 2100 mg/día, 4000 mg/día, 4200 mg/día, 6000 mg/día, 8000 mg/día, 10000 mg/día, 12000 mg/día, 14000 mg/día y 16000 mg/día.
53. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 45 a 52, en la que el compuesto, sal o éster se administra en una dosis de 2100 mg/día.
54. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 45 a 52, en la que el compuesto, sal o éster se administra en una dosis de 4200 mg/día.
55. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 45 a 54, que además comprende al menos otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en pregabalina, un analgésico opiáceo, un analgésico esteroideo, un analgésico no esteroideo, un analgésico cannabinoide, un anticonvulsante, un ansiolítico, un anestésico y un antidepresivo.
56. La composición farmacéutica según la reivindicación 55, que además comprende al menos otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en lamotrigina, omeprazol, ácido fenoxipentanoico, metformina, ibuprofeno, dulcolaxo, alprazolam, diazepam, baclofeno, macrogol, duloxetina, levofloxacino, gabapentina, ceftriaxona, enoxaparina, pantoprazol, paracetamol, bromuro de ipratropio, acetilcisteína, metoclopramida, metamizol, teicoplanina, desketoprofeno, oxibutinina, meropenem, dipropionato de beclometasona, fumarato de formoterol, atorvastatina, calcifediol, paroxetina, cianocobalamina, clonazepam, amlodipino, trazodona, flurazepam, tiazidas, losartan, metamizol, sucralfato, lactitol, pancreatina, dimeticona, betanecol, amitriptilina, lorazepam, vitamina D, lormetazepam, solifenacina, simvastatina, cinitaprida, quetiapina, betmiga, valproato, lacosamida, lidocaína, metamizol, finasterida, ácido acetilsalicílico, enalapril, metformina, liraglutida, trospio, tramadol, celcoxib, citalopram, sildenafilo, tamsulosina, loratadina, tizanidina, vortioxetina, zolpidem, bromazepam, dexametasona, dexketoprofeno, losartan, eslicarbazepina, pentoxifilina, mirabegron, fluoxetina, clorazepato, mirtazapina, rosuvastatina, prednisona, beclametasona, metilprednisona, acyclovir, lignocaína, nistatina, delorazepam, ácido alendrónico, carbamazepina, cortisona, hidrocortisona, cannabidiol y tetrahidrocannabinol.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2401629A1 (es) * 2011-10-07 2013-04-23 Universitat De Les Illes Balears Enantiómeros de 2-hidroxiderivados de ácidos grasos y su uso como medicamentos.
WO2021152201A2 (es) * 2020-01-29 2021-08-05 Universitat De Les Illes Balears Metabolitos de ácidos grasos alfa-hidroxilados, usos médicos de los mismos y uso como biomarcadores

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2401629A1 (es) * 2011-10-07 2013-04-23 Universitat De Les Illes Balears Enantiómeros de 2-hidroxiderivados de ácidos grasos y su uso como medicamentos.
WO2021152201A2 (es) * 2020-01-29 2021-08-05 Universitat De Les Illes Balears Metabolitos de ácidos grasos alfa-hidroxilados, usos médicos de los mismos y uso como biomarcadores

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AVILA MARTIN G ET AL.: "O ral 2-hydroxyoleic acid inhibits reflex hypersensitivity and open-field-induced anxiety after spared nerve injury", EUROPEAN JOURNAL OF PAIN, vol. 19, 13 May 2014 (2014-05-13), SAUNDERS, LONDON, GB, pages 111 - 122, XP055238614, ISSN: 1090-3801, DOI: 10.1002/ejp.528 *
BRANDSMAVAN DEN BENT: "Pseudoprogression and pseudoresponse in the treatment of gliomas", CURR OPIN NEUROL, vol. 22, no. 6, 2009, pages 633 - 8
CARDENAS ET AL.: "A randomized trial of pregabalin in patients with neuropathic pain due to spinal cord injury", NEUROLOGY, vol. 80, no. 6, 2013, pages 533 - 9
FERNÁNDEZ-GARCÍA PAULA, ROSSELLÓ CATALINA A., RODRÍGUEZ-LORCA RAQUEL, BETETA-GÖBEL ROBERTO, FERNÁNDEZ-DÍAZ JAVIER, LLADÓ VICTORIA,: "The Opposing Contribution of SMS1 and SMS2 to Glioma Progression and Their Value in the Therapeutic Response to 2OHOA", CANCERS, MDPI AG, CH, vol. 11, no. 1, CH , pages 88, XP093213228, ISSN: 2072-6694, DOI: 10.3390/cancers11010088 *
GONZALEZ-ESCALADA J.R.: "Pregabalina in the tratamiento del dolor neuropático periférico", REV. SOC. ESP. DOLOR, vol. 12, 1 January 2005 (2005-01-01), pages 169 - 180, XP093213227 *
HAEFELIELFERING: "Pain assessment", EUR SPINE J, vol. 15, 2006, pages 17 - 24
KLAZAS ET AL.: "Gabapentin Increases Intra-Epidermal and Peptidergic Nerve Fibers Density and Alleviates Allodynia and Thermal Hyperalgesia in a Mouse Model of Acute Taxol-Induced Peripheral Neuropathy", BIOMEDICINES, vol. 10, no. 12, 2022, pages 3190
LENCIONI ET AL.: "Objective response by mRECIST as a predictor and potential surrogate endpoint of overall survival in advanced HCC", J HEPATOL, vol. 66, no. 6, 2017, pages 1166 - 1172
LOPEZ JUANITA, LAI-KWON JULIA, MOLIFE RHODA, WELSH LIAM, TUNARIU NINA, RODA DESAMPARADOS, FERNÁNDEZ-GARCÍA PAULA, LLADÓ VICTORIA, : "A Phase 1/2A trial of idroxioleic acid: first-in-class sphingolipid regulator and glioma cell autophagy inducer with antitumor activity in refractory glioma", BRITISH JOURNAL OF CANCER, NATURE PUBLISHING GROUP UK, LONDON, vol. 129, no. 5, 21 September 2023 (2023-09-21), London, pages 811 - 818, XP093213233, ISSN: 0007-0920, DOI: 10.1038/s41416-023-02356-1 *
RODGERS ET AL.: "Morphine resistance in spinal cord injury-related neuropathic pain in rats is associated with alterations in dopamine and dopamine-related metabolomics", J PAIN, vol. 23, no. 5, 2022, pages 772 - 783
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