WO2024232425A1 - プロスタグランジンＦ２α誘導体の含有率低下が抑制されている製品 - Google Patents

プロスタグランジンＦ２α誘導体の含有率低下が抑制されている製品 Download PDF

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WO2024232425A1
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hydrogenated
derivative
aqueous liquid
prostaglandin
thermoplastic resin
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静秋 渡辺
健治 麻生
佳樹 山本
二朗 佐野
幸博 矢野
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Taisei Kako Co Ltd
Teika Pharamaceutical Co Ltd
MCPP Innovation LLC
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Taisei Kako Co Ltd
Teika Pharamaceutical Co Ltd
MCPP Innovation LLC
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    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a product in which an aqueous liquid preparation containing a prostaglandin F2 ⁇ (PGF2 ⁇ ) derivative is stored in a thermoplastic resin container containing a specific cyclic polyolefin, thereby preventing a decrease in the content of the prostaglandin F2 ⁇ derivative.
  • PPF2 ⁇ prostaglandin F2 ⁇
  • PGF2 ⁇ derivatives are used to treat glaucoma and ocular hypertension.
  • PGF2 ⁇ derivatives can easily adsorb to eye drop containers used to store aqueous preparations, and this adsorption undesirably reduces the content of the PGF2 ⁇ derivative.
  • Patent Document 1 describes how polyethylene glycol monostearate is blended with eye drops containing latanoprost, a PGF2 ⁇ derivative, to suppress the adsorption of latanoprost to a storage container.
  • Patent Document 2 describes an eye drop in which an aqueous liquid preparation containing a prostaglandin derivative having a fluorine atom is stored in a container sterilized with ethylene oxide gas to suppress the decrease in content.
  • the decrease in the content of the PGF2 ⁇ derivative can be suppressed by storing an aqueous liquid preparation containing a PGF2 ⁇ derivative in a thermoplastic resin container containing a specific cyclic polyolefin.
  • the present invention aims to provide a product in which the aqueous liquid preparation containing a PGF2 ⁇ derivative is stored in a thermoplastic resin container containing a specific cyclic polyolefin, thereby preventing a decrease in the content of the PGF2 ⁇ derivative.
  • the present inventors have found that by storing an aqueous liquid preparation containing a PGF2 ⁇ derivative in a thermoplastic resin container containing a specific cyclic polyolefin, it is possible to suppress the adsorption of the PGF2 ⁇ derivative to the container under various conditions (e.g., under storage conditions at 40°C or 60°C, etc.). It has also been found that the container can effectively suppress the decrease in the content of the PGF2 ⁇ derivative. Based on the above findings, the present inventors have further conducted research and have completed the present invention.
  • the present invention relates to the following [1a], [5a], [11a] and [1] to [11].
  • [1a] A product in which an aqueous liquid preparation containing a prostaglandin F2 ⁇ derivative is stored in a thermoplastic resin container containing a cyclic polyolefin.
  • [1] A product in which an aqueous liquid preparation containing a prostaglandin F2 ⁇ derivative is stored in a thermoplastic resin container containing a cyclic polyolefin, thereby suppressing a decrease in the content of the prostaglandin F2 ⁇ derivative.
  • prostaglandin F2 ⁇ derivative is one or more selected from the group consisting of tafluprost, latanoprost, isopropyl unoprostone, travoprost, and bimatoprost.
  • prostaglandin F2 ⁇ derivative is tafluprost.
  • thermoplastic resin container is a polymer composition containing 72% by weight or more of a cyclic polyolefin having a hydrogenated aromatic vinyl polymer block unit, which is a hydrogenated product of a polymer block consisting of an aromatic vinyl monomer unit, and a hydrogenated conjugated diene polymer block unit, which is a hydrogenated product of a polymer block consisting of a conjugated diene monomer unit.
  • the polymer composition contains 2% by weight or more and 25% by weight or less of a hydrogenated C9 petroleum resin.
  • the hydrogenated aromatic vinyl polymer block unit constituting the cyclic polyolefin is a hydrogenated polystyrene block unit which is a hydrogenated product of a polystyrene block unit composed of a styrene monomer unit, and The product according to any one of [1a], [5a], and [1] to [6], wherein the hydrogenated conjugated diene polymer block unit constituting the cyclic polyolefin is a hydrogenated butadiene polymer block unit which is a hydrogenated product of a butadiene polymer block consisting of butadiene monomer units.
  • thermoplastic resin container for storing an aqueous liquid preparation containing a prostaglandin F2 ⁇ derivative, comprising a cyclic polyolefin and a hydrogenated C9 petroleum resin and/or a styrene block copolymer.
  • the present invention it is possible to suppress the adsorption of the PGF2 ⁇ derivative to the container over time. Furthermore, it is possible to effectively suppress the decrease in the content of the PGF2 ⁇ derivative.
  • the prostaglandin F2 ⁇ derivative (PGF2 ⁇ ) of the present invention may be an aqueous solution, preferably an aqueous solution for medical use, more preferably an aqueous solution for ophthalmic use, and more preferably an eye drop PGF2 ⁇ derivative.
  • the PGF2 ⁇ derivative of the present invention is characterized by being easily adsorbed to container.
  • Preferred examples of such PGF2 ⁇ derivative include those suitable for ophthalmic use, such as tafluprost, latanoprost, isopropyl unoprostone, travoprost, and bimatoprost. Their chemical structural formulas are as shown in Table 1 below, and they have a common chemical structure.
  • the PGF2 ⁇ derivative of the present invention preferably has a molecular weight in the range of about 350 to 550, more preferably about 400 to 520, but is not limited thereto.
  • An example of a preferred molecular formula of the PGF2 ⁇ derivative of the present invention is, for example, CxHyOz (x: 20 to 30, y: 30 to 40, z: 4 to 6), which may further have a fluorine atom or a nitrogen atom in the molecule.
  • it is a compound having 1 to 6 fluorine atoms in the molecule, more preferably 2 to 3 fluorine atoms in the molecule, and preferably, it may further have 1 to 2 nitrogen atoms or sulfur atoms in the molecule, but is not limited thereto.
  • the amount of the PGF2 ⁇ derivative is 0.0001 w/v% to 0.2 w/v% of the total aqueous liquid. It is preferably 0.001 w/v% or more, and more preferably 0.0015 w/v% or more, but is not limited to these amounts.
  • the eye drops containing the PGF2 ⁇ derivative of the present invention are usually used for the treatment of glaucoma and ocular hypertension, but are not limited thereto.
  • Treatment means alleviating or curing a symptom or disease and/or its associated symptoms.
  • Glaucoma is an eye disease characterized by progressive optic nerve damage, and is considered to be one of the main causes of blindness.
  • Ocular hypertension is a disease in which abnormal intraocular pressure increases, but no abnormality or damage occurs in the optic nerve.
  • the PGF2 ⁇ derivative of the present invention may be used in combination with known ⁇ -blockers such as timolol maleate, carteolol hydrochloride, brimonidine tartrate, and ripasudil hydrochloride hydrate, ⁇ 2 agonists, or Rho kinase inhibitors, or combinations thereof.
  • known ⁇ -blockers such as timolol maleate, carteolol hydrochloride, brimonidine tartrate, and ripasudil hydrochloride hydrate, ⁇ 2 agonists, or Rho kinase inhibitors, or combinations thereof.
  • thermoplastic resin container containing specific cyclic polyolefin a thermoplastic resin container containing a specific cyclic polyolefin (hereinafter also referred to as SB) is used to store an aqueous liquid preparation, preferably an eye drop. It is preferably used for the main body of an ophthalmic or eye drop container, a medicine bottle ampule, or a vial, a cap or nozzle used therefor, or an ophthalmic test tube, a blood collection tube, a specimen container, a prefilled syringe, a syringe, etc.
  • SB thermoplastic resin container containing a specific cyclic polyolefin
  • the container may be a multi-dose eye drop container capable of storing an aqueous liquid preparation containing the above-mentioned active ingredient (PGF2 ⁇ derivative).
  • the "multi-dose eye drop container” is a storage container that can restore a sealed state to a degree that allows it to be carried even after opening so that eye drops can be used repeatedly from the same container multiple times for a period of repeated use, for example, several days to several months (preferably several days to about one month).
  • the internal volume of the container is preferably 1 mL to 20 mL, more preferably about 1 mL to 8 mL, but is not limited thereto.
  • the shape of the container is not particularly limited, and the shape of a storage container used for ordinary eye drops can be used.
  • the container may be a light-shielding container.
  • the container may be sterilized. Examples of such sterilization methods include, but are not limited to, electron beam (EB) sterilization, ethylene oxide gas (EOG) sterilization, hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) gas sterilization, gamma ray sterilization, etc.
  • EB electron beam
  • EOG ethylene oxide gas
  • H 2 O 2 hydrogen peroxide
  • the container of the present invention is made of a material suitable for suppressing the adsorption of the PGF2 ⁇ derivative to the container, and another preferred feature is that the container is made of a material suitable for suppressing the decrease in the content of the PGF2 ⁇ derivative, but is not limited to these.
  • thermoplastic resin container described above is a composition that contains a specific cyclic polyolefin (A) (hereinafter, sometimes referred to as “component (A)”), and may also contain an alicyclic saturated hydrocarbon polymer (B) (hereinafter, sometimes referred to as “component (B)”) and a styrene-based block copolymer (C) (hereinafter, sometimes referred to as “component (C)").
  • component (A) a specific cyclic polyolefin
  • component (B) alicyclic saturated hydrocarbon polymer
  • component (C) styrene-based block copolymer
  • the cyclic polyolefin (A) of the present invention is a hydrogenated block copolymer having a hydrogenated aromatic vinyl polymer block unit which is a hydrogenated product of a polymer block consisting of at least one aromatic vinyl monomer unit, and a hydrogenated conjugated diene polymer block unit which is a hydrogenated product of a polymer block consisting of at least one conjugated diene monomer unit.
  • the hydrogenated block copolymer has at least two of the hydrogenated aromatic vinyl polymer block units and at least one of the hydrogenated conjugated diene polymer block units.
  • block refers to a copolymeric polymeric segment that exhibits microphase separation from structurally or compositionally distinct polymeric segments of the copolymer.
  • having at least two block units refers to having at least two copolymeric polymeric segments that exhibit microphase separation from structurally or compositionally distinct polymeric segments in the hydrogenated block copolymer.
  • the aromatic vinyl monomer serving as a raw material for the aromatic vinyl monomer unit is a monomer represented by the following general formula (1).
  • R is hydrogen or an alkyl group.
  • the alkyl group may be an alkyl group which is mono- or poly-substituted with a functional group such as a halo group (halogen), a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a cyano group, a carbonyl group, or a carboxyl group, and the number of carbon atoms of the alkyl group is preferably 1 to 6.
  • a functional group such as a halo group (halogen), a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a cyano group, a carbonyl group, or a carboxyl group
  • R is preferably hydrogen.
  • Ar is a phenyl group, a halophenyl group, an alkylphenyl group, an alkylhalophenyl group, a naphthyl group, a pyridinyl group, or an anthracenyl group.
  • Ar is preferably a phenyl group or an alkylphenyl group, and more preferably a phenyl group.
  • aromatic vinyl monomer examples include styrene, ⁇ -methylstyrene, vinyltoluene (including all isomers, preferably p-vinyltoluene), ethylstyrene, propylstyrene, butylstyrene, vinylbiphenyl, vinylnaphthalene, vinylanthracene (including all isomers), and mixtures thereof, with styrene being preferred.
  • the conjugated diene monomer serving as the raw material for the conjugated diene monomer unit may be any monomer having two conjugated double bonds.
  • Conjugated diene monomers include, for example, 1,3-butadiene, 2-methyl-1,3-butadiene (isoprene), 2-methyl-1,3-pentadiene and the like, and mixtures thereof, with 1,3-butadiene being preferred.
  • the polybutadiene a polymer of 1,3-butadiene, can contain either a 1,2 configuration that upon hydrogenation gives the equivalent of a 1-butene repeat unit, or a 1,4 configuration that upon hydrogenation gives the equivalent of an ethylene repeat unit.
  • a preferred example of the hydrogenated aromatic vinyl polymer block unit is a block unit made of hydrogenated polystyrene, which is a hydrogenated product of a polystyrene block unit made of styrene monomer units.
  • a preferred example of the hydrogenated conjugated diene polymer block unit is a block unit made of hydrogenated polybutadiene, which is a hydrogenated product of a butadiene polymer block made of butadiene monomer units.
  • a preferred embodiment of the hydrogenated block copolymer is a hydrogenated triblock or pentablock copolymer of styrene and butadiene, which preferably does not contain any other functional groups or structural modifiers.
  • the content of the hydrogenated aromatic vinyl polymer block unit is 30 to 80 mol %, preferably 40 to 75 mol %, based on the cyclic polyolefin (A).
  • the ratio of the hydrogenated aromatic vinyl polymer block unit is equal to or more than the above-mentioned lower limit, the rigidity does not decrease, and when it is equal to or less than the above-mentioned upper limit, the toughness is improved and the brittleness does not worsen.
  • the content of the hydrogenated conjugated diene polymer block unit is from 20 to 70 mol %, preferably from 25 to 60 mol %, based on the cyclic polyolefin (A).
  • the ratio of the hydrogenated conjugated diene polymer block units is equal to or greater than the above-mentioned lower limit, the toughness is improved and the brittleness is not deteriorated, whereas when the ratio is equal to or less than the above-mentioned upper limit, the rigidity is not decreased.
  • cyclic in cyclic polyolefin refers to an alicyclic structure that is generated by hydrogenating the aromatic ring contained in the hydrogenated aromatic vinyl polymer block unit.
  • Hydrogenated block copolymers are produced by hydrogenation of block copolymers including triblock, multiblock, tapered block, and star block copolymers such as SBS, SBSBS, SIS, SISIS, and SISBS (where S is polystyrene, B is polybutadiene, and I is polyisoprene).
  • the hydrogenated block copolymer contains a segment of aromatic vinyl polymer at each end. Therefore, the hydrogenated block copolymer has at least two hydrogenated aromatic vinyl polymer block units. And, between these two hydrogenated aromatic vinyl polymer block units, there is at least one hydrogenated conjugated diene polymer block unit.
  • the block copolymers that make up the hydrogenated block before hydrogenation may contain additional blocks, which may be attached at any position along the block polymer backbone.
  • linear blocks include, for example, SBS, SBSB, SBSBS, and SBSBSB.
  • the copolymers may be branched, with the polymer chains attached at any position along the backbone of the copolymer.
  • the lower limit of the weight average molecular weight (Mw) of the hydrogenated block copolymer is preferably 30,000 or more, more preferably 40,000 or more, even more preferably 45,000 or more, and particularly preferably 50,000 or more.
  • the upper limit of Mw is preferably 120,000 or less, more preferably 100,000 or less, even more preferably 95,000 or less, particularly preferably 90,000 or less, extremely preferably 85,000 or less, and most preferably 80,000 or less.
  • Mw is equal to or greater than the above-mentioned lower limit, the mechanical strength does not decrease, and when Mw is equal to or less than the above-mentioned upper limit, the moldability does not deteriorate.
  • the Mw of the cyclic polyolefin (A) is determined by gel permeation chromatography (GPC) under the same measurement conditions as those for the styrene-based block copolymer (C) described below.
  • the hydrogenation level of the hydrogenated block copolymer is preferably 90% or more of hydrogenated vinyl aromatic polymer block units and 95% or more of hydrogenated conjugated diene polymer block units; more preferably 95% or more of hydrogenated vinyl aromatic polymer block units and 99% or more of hydrogenated conjugated diene polymer block units; even more preferably 98% or more of hydrogenated vinyl aromatic polymer block units and 99.5% or more of hydrogenated conjugated diene polymer block units; particularly preferably 99.5% or more of hydrogenated vinyl aromatic polymer block units and 99.5% or more of hydrogenated conjugated diene polymer block units.
  • the hydrogenation level of the hydrogenated aromatic vinyl polymer block unit refers to the proportion of the aromatic vinyl polymer block unit saturated by hydrogenation
  • the hydrogenation level of the hydrogenated conjugated diene polymer block unit refers to the proportion of the conjugated diene polymer block unit saturated by hydrogenation.
  • Such a high level of hydrogenation is preferred for heat resistance and transparency.
  • the hydrogenation level of component (A) is determined using proton NMR.
  • the melt flow rate (MFR) of the component (A) of the present invention is preferably 0.1 g/10 min or more, more preferably 0.2 g/10 min or more, from the viewpoint of the molding method and the appearance of the molded product, and is preferably 200 g/10 min or less, more preferably 100 g/10 min or less, and even more preferably 50 g/10 min or less, from the viewpoint of material strength.
  • the MFR was measured in accordance with ISO R1133 at a measurement temperature of 230° C. and a measurement load of 2.16 kg.
  • the component (A) of the present invention may use one type alone, or two or more types differing in monomer unit composition, physical properties, etc. may be used in combination.
  • commercially available products can be used, specifically, ZELAS (registered trademark) manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation.
  • the alicyclic saturated hydrocarbon polymer (B) (component (B)) is a saturated hydrocarbon having a main chain made of hydrocarbon and an alicyclic structure, and specific examples thereof include hydrogenated petroleum resins obtained by hydrogenating aromatic petroleum resins, resins obtained by hydrogenating petroleum resins containing aromatic compounds, and resins obtained by hydrogenating alicyclic hydrocarbon resins having unsaturated bonds. This hydrogenation converts the aromatic rings into alicyclic saturated structures.
  • This alicyclic saturated hydrocarbon polymer (B) has good compatibility with the above cyclic polyolefin (A), and can suppress evaporation and improve flexibility.
  • the (B) component of the present invention may, for example, be hydrogenated terpene resins (Clearon (registered trademark) P, M, K series manufactured by Yasuhara Chemical Co., Ltd.), hydrogenated rosin and hydrogenated rosin ester resins (Foral (registered trademark) AX, Foral 105 manufactured by Rika Finetech Co., Ltd., Pencel (registered trademark) A manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd., Ester Gum (registered trademark) H manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd., Super Ester (registered trademark) A series manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd.), disproportionated rosin and disproportionated rosin ester resins (Pine Crystal (registered trademark) series manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd.), and C5 petroleum resins obtained by copolymerizing C5 fractions such as pentene, isoprene, piperine, and 1,3-pentadiene produced by the thermal decomposition of petroleum naphtha.
  • Hydrogenated dicyclopentadiene resins (Escoretz (registered trademark) 5300, 5400 series manufactured by Donex Co., Ltd., Eastotac (registered trademark) H series manufactured by Eastman Chemical Japan Co., Ltd.), partially hydrogenated aromatic modified dicyclopentadiene resins (Escoretz (registered trademark) 5600 series manufactured by Tonex Co., Ltd.), resins obtained by copolymerizing C9 fractions such as indene, vinyl toluene, ⁇ - or ⁇ -methylstyrene produced by thermal cracking of petroleum naphtha, and hydrogenated C9 petroleum resins (Arcon (registered trademark) P and M series manufactured by Arakawa Chemical Industries Co., Ltd.), and resins obtained by hydrogenating the copolymerized petroleum resins of the above-mentioned C5 fraction and C9 fraction (Imerve (registered trademark) series manufactured by Idemitsu Kosan Co., Ltd.).
  • the softening point of component (B) of the present invention is preferably 100°C or higher, more preferably 115°C or higher, and particularly preferably 125°C or higher, while it is preferably 180°C or lower, more preferably 175°C or lower, even more preferably 170°C or lower, and particularly preferably 165°C or lower. If the softening point is equal to or higher than the lower limit mentioned above, there is a tendency for the suppression of transpiration to be further improved. On the other hand, if the softening point is equal to or lower than the upper limit mentioned above, there is a tendency for the moldability to be good.
  • the styrene-based block copolymer (C) (component (C)) of the present invention is a hydrogenated styrene-based copolymer.
  • the styrene copolymer of the present invention is produced by hydrogenating a styrene copolymer such as polystyrene, a styrene/ ⁇ -methylstyrene copolymer, a styrene/vinylnaphthalene copolymer, etc.
  • hydrogenated polystyrene which is a hydrogenated product of polystyrene, is preferred.
  • the lower limit of the weight average molecular weight (Mw) of the component (C) of the present invention is preferably 100,000 or more.
  • the upper limit of Mw is preferably 400,000 or less, more preferably 300,000 or less, and even more preferably 200,000 or less.
  • the Mw of the styrene-based block copolymer (C) is a polystyrene-equivalent value measured by GPC under the following conditions. ⁇ Equipment: Tosoh Corporation "GPC HLC-832GPC/HT" Column: Showa Denko K.K.
  • the hydrogenation level of component (C) of the present invention is preferably 90% or more, more preferably 95% or more, and even more preferably 97% or more.
  • the hydrogenation level of the hydrogenated aromatic vinyl polymer refers to the proportion of the aromatic vinyl polymer that is saturated by hydrogenation. Such a high level of hydrogenation is preferred for heat resistance and transparency.
  • the hydrogenation level of the styrenic block copolymer (C) is determined using proton NMR.
  • the MFR of the component (C) of the present invention is preferably 0.1 g/10 min or more, more preferably 0.2 g/10 min or more, from the viewpoint of the molding method and the appearance of the molded product, and is preferably 200 g/10 min or less, more preferably 100 g/10 min or less, and even more preferably 50 g/10 min or less, from the viewpoint of material strength.
  • the MFR was measured in accordance with ISO R1133 at a measurement temperature of 230° C. and a measurement load of 2.16 kg.
  • the component (C) of the present invention may be used alone or in combination with two or more types differing in the composition of the monomer units, physical properties, etc.
  • the liquid container of the present invention contains a polymer composition containing the component (A) described above, and may further contain a component (B) and/or a component (C).
  • the content of the component (A) is preferably 72 parts by weight or more, and more preferably 75 parts by weight or more, based on 100 parts by weight of the polymer composition.
  • the upper limit of the content of the component (A) may be 100 parts by weight, but when other components such as the component (B) and the component (C) are added, the upper limit is preferably 95 parts by weight.
  • the content of this (B) component is preferably 2 parts by weight or more, more preferably 5 parts by weight or more, and even more preferably 7 parts by weight or more, per 100 parts by weight of the polymer composition.
  • the upper limit of the content of this (B) component is preferably 25 parts by weight or less, more preferably 20 parts by weight or less, per 100 parts by weight of the polymer composition.
  • the content of this (C) component is preferably 2 parts by weight or more, and more preferably 5 parts by weight or more, per 100 parts by weight of the polymer composition. Furthermore, when the (C) component is contained, the upper limit of the content of this (C) component is preferably 25 parts by weight or less, and more preferably 20 parts by weight or less, per 100 parts by weight of the polymer composition. By keeping the content within the above range, it is possible to improve squeezability (flexibility) and suppression of transpiration.
  • the polymer composition of the present invention may contain, as other components, compounding agents that are commonly used in resin compositions, within the range that does not impair the effects of the present invention.
  • additives include heat stabilizers, ultraviolet absorbers, light stabilizers, antioxidants, antistatic agents, crystal nucleating agents, rust inhibitors, inorganic fillers, foaming agents, and pigments.
  • an antioxidant particularly a phenol-based, sulfur-based or phosphorus-based antioxidant, and the antioxidant is preferably contained in an amount of 0.01 to 2 parts by weight per 100 parts by weight of the polymer composition.
  • resin components and elastomer components other than the components (A), (B) and (C) may be contained within the scope of the invention without impairing the effects thereof.
  • resin components include polyethylene resins, polypropylene resins, ethylene/ ⁇ -olefin copolymer resins, propylene/ ⁇ -olefin copolymer resins, ethylene/vinyl acetate copolymer resins, ethylene/acrylic acid ester copolymer resins, ethylene/(meth)acrylic acid copolymer resins, polystyrene-based resins, polyvinyl chloride-based resins, polyester-based resins, polyamide-based resins, ethylene/vinyl alcohol copolymers, acrylic resins, and petroleum resins.
  • elastomer component examples include olefin-based elastomers, styrene-based elastomers, polyester-based elastomers, urethane-based elastomers, acrylic-based elastomers, and nylon-based elastomers.
  • the other components may be added to component (A), component (B), or component (C) by a kneading method commonly used for melt kneading thermoplastic resins, or may be dissolved in an organic solvent together with component (A), component (B), or component (C) and mixed.
  • the polymer composition of the present invention can be produced by kneading the component (A), and, if necessary, the component (B) and the component (C), and the other components described above, in a conventional manner using a conventional extruder, Banbury mixer, roll, Brabender Plastograph, kneader-Brabender, or the like.
  • a conventional extruder Banbury mixer, roll, Brabender Plastograph, kneader-Brabender, or the like.
  • an extruder in particular a twin-screw extruder.
  • the polymer composition of the present invention is produced by kneading in an extruder or the like, it is melt-kneaded in a heated state usually at 220 to 320°C, preferably 250 to 300°C.
  • the "product" preferably refers to a state in which an aqueous liquid preparation containing a PGF2 ⁇ derivative is stored in a thermoplastic resin container containing a specific cyclic polyolefin.
  • the present invention also includes a method for suppressing a decrease in the content of a PGF2 ⁇ derivative in an aqueous liquid preparation by storing the aqueous liquid preparation containing the PGF2 ⁇ derivative in a thermoplastic resin container containing a specific cyclic polyolefin.
  • the present invention also includes a thermoplastic resin container for storing an aqueous liquid preparation containing a PGF2 ⁇ derivative, the container comprising a specific polymer composition containing a specific cyclic polyolefin.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention may contain a surfactant, preferably a nonionic surfactant.
  • a surfactant preferably a nonionic surfactant.
  • it may contain polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, etc.
  • nonionic surfactants such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as polysorbate 60, polysorbate 65, polysorbate 80, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, polyoxyl 40 stearate, polyethylene glycol monostearate, etc. may be mentioned, but are not limited thereto.
  • the surfactant may be used alone or in any combination of two or more.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention may contain a pH adjuster.
  • a pH adjuster may contain pH adjusters such as hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid, polyphosphoric acid, propionic acid, oxalic acid, gluconic acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, monoethanolamine, triethanolamine, and diisopropanolamine.
  • the pH adjusters may be used alone or in any combination of two or more.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention may contain a buffering agent.
  • the buffering agent include, but are not limited to, boric acid, borax, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, and other borates or hydrates thereof; phosphates or hydrates thereof such as disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, and other phosphates; carbonates or hydrates thereof such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, potassium bicarbonate, and magnesium carbonate; citrates or hydrates thereof such as sodium citrate, potassium citrate, calcium citrate, sodium dihydrogen citrate, and disodium citrate; and acetates such as ammonium acetate, potassium acetate, calcium acetate, and sodium acetate.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention may contain an isotonicity agent.
  • an isotonicity agent examples include, but are not limited to, sodium bisulfite, sodium sulfite, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, magnesium chloride, sodium thiosulfate, magnesium sulfate, glycerin, concentrated glycerin, propylene glycol, macrogol 400, macrogol 4000, macrogol 6000, D-mannitol, etc.
  • the isotonicity agent may be used alone or in any combination of two or more kinds.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention may contain a chelating agent or a stabilizer.
  • a chelating agent or a stabilizer examples include, but are not limited to, ethylenediaminediacetic acid, ethylenediaminetriacetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA, edetic acid), salts thereof, and salt hydrates, sodium hydrogen sulfite, glycerin monostearate, cyclodextrin, monoethanolamine, etc.
  • the chelating agent or stabilizer may be used alone or in any combination of two or more kinds.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention may contain a preservative, a bactericide, or an antibacterial agent.
  • a preservative examples include, but are not limited to, zinc chloride, sodium benzoate, ethanol, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, sorbic acid, potassium sorbate, sodium sorbate, chlorobutanol, sodium dehydroacetate, methyl parahydroxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, and propyl parahydroxybenzoate.
  • the preservative, bactericide, or antibacterial agent may be used alone or in any combination of two or more.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention may further contain a sodium salt and/or a potassium salt.
  • a sodium salt and a potassium salt are used.
  • the sodium salt include sodium chloride, disodium monohydrogen phosphate, monosodium dihydrogen phosphate, sodium sulfate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium citrate, and sodium hydroxide.
  • Sodium chloride, sodium monohydrogen phosphate, and sodium dihydrogen phosphate are preferable, and sodium chloride is more preferable.
  • potassium salts include potassium chloride, dipotassium monohydrogen phosphate, monopotassium dihydrogen phosphate, potassium acetate, etc. Potassium chloride, dipotassium monohydrogen phosphate, monopotassium dihydrogen phosphate are preferred, and potassium chloride is more preferred.
  • One or more types of sodium salts and/or potassium salts can be used.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention may contain bases such as water, other active ingredients, and other additives (carriers, solubilizers, antioxidants, solvents, solubilizers, suspending agents, flavorings, fragrances, refreshing agents, sugars, sugar alcohols, thickening agents), etc., within the range that does not impair the effects of the present invention.
  • bases such as water, other active ingredients, and other additives (carriers, solubilizers, antioxidants, solvents, solubilizers, suspending agents, flavorings, fragrances, refreshing agents, sugars, sugar alcohols, thickening agents), etc.
  • the amount of these optional ingredients to be added may be normal amounts, within the range that does not impair the effects of the present invention.
  • the water used as a base in the preparation of the eye drops is not particularly limited as long as it is usable for ophthalmic preparations, and for example, purified water can be used.
  • the order of mixing the components, the mixing method, etc. are not particularly
  • the PGF2 ⁇ derivative used in the present invention may be, for example, a commercially available product, or a synthetic product.
  • the method for quantifying the PGF2 ⁇ derivative in the aqueous liquid preparation can be, for example, using high performance liquid chromatography (HPLC) to measure the content, but is not limited to this method.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the method for calculating the content can be calculated as a percentage based on the content of the PGF2 ⁇ derivative in the aqueous liquid preparation before storage in a container, and the content after storage in a container at 40°C or 60°C for a certain period of time.
  • the PGF2 ⁇ derivative being easily adsorbed to a container preferably means that the content of the PGF2 ⁇ derivative is significantly reduced when an aqueous liquid preparation containing the PGF2 ⁇ derivative is stored in a container, and for example, when the aqueous liquid preparation containing the PGF2 ⁇ derivative is 0.0015 w/v%, the content of the PGF2 ⁇ derivative is reduced by 5% or more, more preferably 10% or more after storage in a polyolefin container, such as a polyethylene (PE) or polypropylene (PP) container, preferably at 40°C for 6 weeks, more preferably at 60°C for 1 week, but is not limited to this.
  • a polyolefin container such as a polyethylene (PE) or polypropylene (PP) container
  • the aqueous liquid preparation of the present invention preferably has an osmotic pressure ratio of 0.9 to 1.1. More preferably, it is 1.0 to 1.1.
  • the osmotic pressure can be measured by the method described in the Japanese Pharmacopoeia (18th revision) 2.47 Osmotic Pressure Measurement Method (Osmolarity Measurement Method), or it may be measured by a method known in the art.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention preferably has a pH of about 5.0 to 8.0. More preferably, it is about 5.5 to 7.0, and even more preferably, it is about 5.7 to 6.3.
  • the osmotic pressure ratio and pH can be adjusted by methods known in the art using the above-mentioned or known pH adjusters, isotonicity agents, salts, etc.
  • the preferred subjects for administration of the product or aqueous liquid of the present invention are individuals (animals) that have or are at risk of developing the above-mentioned symptoms of glaucoma or ocular hypertension, and preferably individuals that have the above-mentioned glaucoma or ocular hypertension.
  • Preferred individuals are mammals such as humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, and monkeys, and particularly preferred are humans, but are not limited to these.
  • the dosage and frequency of administration of the product or aqueous liquid of the present invention can be appropriately selected depending on the symptoms of the patient. Generally, about one drop is administered to the eye of an adult about once a day.
  • Example 1 Production of aqueous liquid preparation used in the present invention
  • the aqueous liquid preparation used in the present invention was obtained by the method described below. Appropriate amounts of sodium edetate hydrate, benzalkonium chloride, buffer, and isotonicity agent were dissolved in purified water, and a solution of tafluprost dissolved in purified water using polysorbate 80 was added. A pH adjuster was further used to produce an aqueous liquid preparation with an osmotic pressure ratio of about 1 and a pH of about 6.0. The details of the formulation of the aqueous liquid preparation are as shown in Table 2 below.
  • thermoplastic resin container containing the cyclic polyolefin (SB) of the present invention was obtained by the method described below.
  • the internal volume of the container was 7.8 mL.
  • thermoplastic resin pellets The components (A), (B), and (C) were mixed in the amounts shown in Table 3 below, and melt-kneaded in a twin-screw extruder at a temperature of 220° C. to 280° C. to obtain thermoplastic resin pellets.
  • the obtained pellets were used to manufacture the SB container of the present invention by injection blow molding.
  • thermoplastic resin container (SB) containing the cyclic polyolefin of the present invention was able to suppress the decrease in the content of PGF2 ⁇ derivative compared to the thermoplastic resin containers of the comparative examples (PP and PE). That is, the container of the present invention was able to inhibit the PGF2 ⁇ derivative in the aqueous liquid preparation from being adsorbed to the container under accelerated and long-term storage conditions.
  • thermoplastic resin container (SB) containing the cyclic polyolefin of the present invention was able to suppress the decrease in the content of PGF2 ⁇ derivative compared to the thermoplastic resin containers of the comparative examples (PP and PE). That is, the container of the present invention was able to inhibit the PGF2 ⁇ derivative in the aqueous liquid preparation from being adsorbed onto the container under storage conditions at 60°C.
  • the product and container of the present invention are useful for medical aqueous liquid preparations, particularly in the field of ophthalmology and eye drops.

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Abstract

容器に吸着しやすいプロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する水性液剤を保存するための容器、及び該水性液剤と該容器とを含む製品を提供することを課題とする。　特定の環状ポリオレフィンを含む熱可塑性樹脂容器にプロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する水性液剤を保存することによって、当該課題を解決する。

Description

プロスタグランジンＦ２α誘導体の含有率低下が抑制されている製品
　本発明は、プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）誘導体を含有する水性液剤が、特定の環状ポリオレフィンを含む熱可塑性樹脂容器に保存されていることにより、プロスタグランジンＦ２α誘導体の含有率低下が抑制されている製品に関する。
　ＰＧＦ２α誘導体は、緑内障や高眼圧症を治療するために用いられる。しかしながら、ＰＧＦ２α誘導体は、水性製剤を保存するための点眼容器などに吸着しやすいことがあり、吸着することにより、ＰＧＦ２α誘導体の含有率が低下するため、好ましくない。このようなＰＧＦ２α誘導体の保存容器への吸着を効果的に抑制する方法が求められている。
　特許文献１には、ＰＧＦ２α誘導体であるラタノプロストを含有する点眼剤に、モノステアリン酸ポリエチレングリコールを配合することで、ラタノプロストの保存容器への吸着を抑制することが記載されている。また、特許文献２には、フッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体を含有する水性液剤をエチレンオキサイドガス滅菌処理容器に保存することで、含有率低下を抑制されている点眼剤が記載されている。しかしながら、ＰＧＦ２α誘導体を含有する水性液剤を、特定の環状ポリオレフィンを含む熱可塑性樹脂容器に保存することで、ＰＧＦ２α誘導体の含有率低下が抑制出来ることは知られていない。
特開２００９－０４０７４９号公報 特開２０１１－０６３６２５号公報
　本発明は、ＰＧＦ２α誘導体を含有する水性液剤が、特定の環状ポリオレフィンを含む熱可塑性樹脂容器に保存されていることにより、ＰＧＦ２α誘導体の含有率低下が抑制されている製品を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究した結果、特定の環状ポリオレフィンを含む熱可塑性樹脂容器に、ＰＧＦ２α誘導体を含む水性液剤を保存することによって、様々な条件下（例えば、４０℃又は６０℃保存条件下など）で、ＰＧＦ２α誘導体の容器への吸着を抑制出来ることを見出した。また、該容器により、ＰＧＦ２α誘導体の含有率低下をも効果的に抑制出来ることを見出した。
　本発明者らは、上記知見に基づき、更に研究を進め、本発明を完成するに至った。
　本発明は、以下の［１ａ］、［５ａ］、［１１ａ］及び［１］～［１１］に関する。
［１ａ］プロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する水性液剤が、環状ポリオレフィンを含む熱可塑性樹脂容器に保存されている製品。
［１］プロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する水性液剤が、環状ポリオレフィンを含む熱可塑性樹脂容器に保存されていることにより、プロスタグランジンＦ２α誘導体の含有率低下が抑制されている製品。
［２］プロスタグランジンＦ２α誘導体が、タフルプロスト、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、トラボプロスト、及びビマトプロストからなる群から選択される１種以上である、［１ａ］又は［１］に記載の製品。
［３］プロスタグランジンＦ２α誘導体が、タフルプロストである、［１ａ］、［１］又は［２］に記載の製品。
［４］熱可塑性樹脂容器が芳香族ビニルモノマー単位からなるポリマーブロックの水素化体である水素化芳香族ビニルポリマーブロック単位、及び共役ジエンモノマー単位からなるポリマーブロックの水素化体である水素化共役ジエンポリマーブロック単位を有する環状ポリオレフィンを７２重量％以上配合した重合体組成物である、［１ａ］、及び［１］～［３］のいずれかに記載の製品。
［５ａ］前記重合体組成物は、C9系石油樹脂を水添した樹脂を２重量％以上２５重量％以下含む、［４］に記載の製品。
［５］前記重合体組成物は、脂環族飽和炭化水素重合体を２重量％以上２５重量％以下含む、［４］に記載の製品。
［６］前記重合体組成物は、スチレン系ブロック共重合体を２重量％以上２５重量％以下含む、［４］、［５ａ］又は［５］に記載の製品。
［７］環状ポリオレフィンを構成する水素化芳香族ビニルポリマーブロック単位は、スチレンモノマー単位からなるポリスチレンブロック単位の水素化体である水素化ポリスチレンブロック単位であり、かつ、
　環状ポリオレフィンを構成する水素化共役ジエンポリマーブロック単位は、ブタジエンモノマー単位からなるブタジエンポリマーブロックの水素化体である水素化ブタジエンポリマーブロック単位である、［１ａ］、［５ａ］、及び［１］～［６］のいずれかに記載の製品。
［８］製品が点眼剤である、［１ａ］、［５ａ］、及び［１］～［７］のいずれかに記載の製品。
［９］水性液剤が界面活性剤を含有する、［１ａ］、［５ａ］及び［１］～［８］のいずれかに記載の製品。
［１０］プロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する水性液剤を、環状ポリオレフィンを含む熱可塑性樹脂容器に保存することにより、水性液剤中の該プロスタグランジンＦ２α誘導体の含有率の低下を抑制する方法。
［１１ａ］プロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する水性液剤を保存するための、環状ポリオレフィンと、C9系石油樹脂を水添した樹脂及び／又はスチレン系ブロック共重合体とを含む、熱可塑性樹脂製容器。
［１１］プロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する水性液剤を保存するための、環状ポリオレフィンと、脂環族飽和炭化水素重合体及び／又はスチレン系ブロック共重合体とを含む、熱可塑性樹脂製容器。
　本発明によれば、ＰＧＦ２α誘導体の容器への経時的な吸着を抑制することが出来る。さらに、ＰＧＦ２α誘導体の含有率低下を効果的に抑制出来る。
［ＰＧＦ２α誘導体を含有する水性液剤］
　本発明におけるプロスタグランジンＦ２α誘導体（ＰＧＦ２α）は、水性液剤、好ましくは、医療用の水性液剤、より好ましくは、眼科用の水性液剤、さらに好ましくは、点眼剤として使用され得るＰＧＦ２α誘導体であればよい。本発明のＰＧＦ２α誘導体は、容器に吸着しやすいことを特徴とする。このようなＰＧＦ２α誘導体の好ましい例としては、例えば、タフルプロスト、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、トラボプロスト、及びビマトプロストなど、眼科用に適したものが挙げられる。
　これらの化学構造式は下記の表１の通りであり、共通した化学構造を有する。
　本発明のＰＧＦ２α誘導体は、分子量が約３５０～５５０、より好ましくは、分子量が約４００～５２０の範囲であることが好ましいが、これらに限定されない。本発明のＰＧＦ２α誘導体の好ましい分子式の一例は、例えば、ＣｘＨｙＯｚ（ｘ：２０～３０、ｙ：３０～４０、ｚ：４～６）であるが、さらに分子内にフッ素原子又は窒素原子を有していてもよい。好ましくは、さらに、分子内にフッ素原子を１～６個、より好ましくは、さらに、分子内にフッ素原子を２～３個有する化合物であり、好ましくは、さらに、分子内に１～２個の窒素原子、又は硫黄原子を有していてもよいが、これらに限定されない。
　本発明の製品において、ＰＧＦ２α誘導体の配合量は、水性液剤全体に対して０．０００１ｗ／ｖ％～０．２ｗ／ｖ％である。好ましくは、０．００１ｗ／ｖ％以上であり、より好ましくは、０．００１５ｗ／ｖ％以上であるが、これらに限定されない。
　本発明のＰＧＦ２α誘導体を含有する点眼剤は、通常、緑内障や高眼圧症の治療等に用いられるが、これらに限定されない。「治療」とは、症状又は疾患及び／又はその付随する症候を緩和し、又は治癒することを意味する。緑内障は、進行性の視神経の障害を特徴とする眼疾患であり、失明の主因の１つとされている。高眼圧症は、異常な眼圧の上昇が起こるが、視神経に異常や障害が生じていない状態の疾患である。
　また、本発明のＰＧＦ２α誘導体を、チモロールマレイン酸塩、カルテオロール塩酸塩、ブリモニジン酒石酸塩、リパスジル塩酸塩水和物などの公知のβ遮断薬、α２作動薬、又はＲｈｏキナーゼ阻害薬やこれらの組み合わせなどと併用してもよい。
［特定の環状ポリオレフィンを含む熱可塑性樹脂容器］
　本発明において、特定の環状ポリオレフィン（以下、ＳＢとも表記する）を含む熱可塑性樹脂容器は、水性液剤、好ましくは点眼剤を保存するために用いられる。好ましくは眼科用又は点眼用の、容器、薬瓶アンプル、バイアルの本体部分、これらに用いるキャップ、ノズル、あるいは、眼科用の試験管、採血管、検体容器、プレフィルドシリンジ、シリンジなどに用いられる。上記した有効成分（ＰＧＦ２α誘導体）を含有する水性液剤を保存できる、マルチドーズ型点眼容器であってよい。尚、「マルチドーズ型点眼容器」は、点眼剤を反復使用する期間、例えば数日間～数ヶ月間（好ましくは数日～１ヶ月程度）、同一容器からの多数回、反復使用が可能なように、開封後も携帯が可能な程度に密閉状態を復元できる保存容器である。容器の内容積は、好ましくは、１ｍＬ～２０ｍＬ、より好ましくは、１ｍＬ～８ｍＬ程度であるが、これらに限定されない。容器の形状は特に限定されず、通常の点眼剤に使用される保存容器の形状を使用することができる。容器は、遮光容器であってもよい。容器は、滅菌されていてもよい。このような滅菌方法の例としては、電子線(EB)滅菌、酸化エチレンガス（EOG）滅菌、過酸化水素(H2O2)ガス滅菌、γ線滅菌等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、本発明の容器は、ＰＧＦ２α誘導体が、容器に吸着することを抑制するのに適した材質であり、別の好ましい特徴は、ＰＧＦ２α誘導体の含有率低下を抑制するのに適した材質であるが、これらに限定されない。
　上記した、熱可塑性樹脂容器は、特定の環状ポリオレフィン（Ａ）（以下、「（Ａ）成分」と称することがある。）を含有する組成物であり、これに加えて、脂環族飽和炭化水素重合体（Ｂ）（以下、「（Ｂ）成分」と称することがある。）やスチレン系ブロック共重合体（Ｃ）（以下、「（Ｃ）成分」と称することがある。）を含有してもよい組成物である。
＜環状ポリオレフィン（Ａ）（（Ａ）成分）＞
　本発明の環状ポリオレフィン（Ａ）は、少なくとも１種の芳香族ビニルモノマー単位からなるポリマーブロックの水素化体である水素化芳香族ビニルポリマーブロック単位、及び、少なくとも１種の共役ジエンモノマー単位からなるポリマーブロックの水素化体である水素化共役ジエンポリマーブロック単位を有する、水素化ブロックコポリマーである。
　該水素化ブロックコポリマーは、前記水素化芳香族ビニルポリマーブロック単位を少なくとも２個有すると共に、前記水素化共役ジエンポリマーブロック単位を少なくとも１個有するものである。
　尚、「ブロック」とは、コポリマーの構造的又は組成的に異なった重合セグメントからのミクロ層分離を表すコポリマーの重合セグメントをいう。このため、例えば「ブロック単位を少なくとも２個有する」とは、水素化ブロックコポリマーの中に、構造的又は組成的に異なった重合セグメントからのミクロ層分離を表すコポリマーの重合セグメントを少なくとも２個有することをいう。
　前記芳香族ビニルモノマー単位の原料となる芳香族ビニルモノマーは、下記一般式（１）で示されるモノマーである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　一般式（１）において、Ｒは水素又はアルキル基である。
　前記アルキル基は、ハロ基（ハロゲン）、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボニル基、又はカルボキシル基などの官能基で単置換若しくは多重置換されたアルキル基であってもよい。また、前記アルキル基の炭素数は１～６がよい。
　これらの内、Ｒは水素が好ましい。
　一般式（１）において、Ａｒはフェニル基、ハロフェニル基、アルキルフェニル基、アルキルハロフェニル基、ナフチル基、ピリジニル基、又はアントラセニル基である。これらの内、Ａｒはフェニル基又はアルキルフェニル基が好ましく、フェニル基がより好ましい。
　前記芳香族ビニルモノマーとしては、例えば、スチレン、α－メチルスチレン、ビニルトルエン（全ての異性体を含み、好ましくは、ｐ－ビニルトルエン）、エチルスチレン、プロピルスチレン、ブチルスチレン、ビニルビフェニル、ビニルナフタレン、ビニルアントラセン（全ての異性体を含む）、及びこれらの混合物が挙げられ、スチレンが好ましい。
　前記共役ジエンモノマー単位の原料となる共役ジエンモノマーは、２個の共役二重結を持つモノマーであればよい。
　共役ジエンモノマーとしては、例えば、１，３－ブタジエン、２－メチル－１，３－ブタジエン（イソプレン）、２－メチル－１，３ペンタジエンとその類似化合物、及びこれらの混合物が挙げられ、１，３－ブタジエンが好ましい。
　前記１，３－ブタジエンの重合体であるポリブタジエンは、水素化で１－ブテン繰り返し単位の等価物を与える１，２配置、又は水素化でエチレン繰り返し単位の等価物を与える１，４配置のいずれかを含むことができる。
　前記の水素化芳香族ビニルポリマーブロック単位の好ましい例としては、スチレンモノマー単位からなるポリスチレンブロック単位の水素化体である水素化ポリスチレンからなるブロック単位が挙げられ、前記の水素化共役ジエンポリマーブロック単位の好ましい例としては、ブタジエンモノマー単位からなるブタジエンポリマーブロックの水素化体である水素化ポリブタジエンからなるブロック単位が挙げられる。
　そして、水素化ブロックコポリマーの好ましい一態様としては、スチレンとブタジエンの水素化トリブロック又はペンタブロックコポリマーが挙げられ、他の如何なる官能基又は構造的変性剤も含まないことが好ましい。
　水素化芳香族ビニルポリマーブロック単位の含有率は、前記環状ポリオレフィン（Ａ）に対して３０～８０モル％であり、好ましくは４０～７５モル％である。
　水素化芳香族ビニルポリマーブロック単位の比率が上記した下限値以上であれば剛性が低下することがなく、上記した上限値以下であれば、靭性が向上し、脆性が悪化することがない。
　また、水素化共役ジエンポリマーブロック単位の含有率は、前記環状ポリオレフィン（Ａ）に対して２０～７０モル％であり、好ましくは２５～６０モル％である。
　水素化共役ジエンポリマーブロック単位の比率が上記した下限値以上であれば、靭性が向上し、脆性が悪化することがなく、上記した上限値以下であれば、剛性が低下することがない。
　尚、本発明において、環状ポリオレフィンの「環状」とは、前記水素化芳香族ビニルポリマーブロック単位が有する、芳香族環の水素化により生じる脂環式構造のことをいう。
　水素化ブロックコポリマーは、ＳＢＳ、ＳＢＳＢＳ、ＳＩＳ、ＳＩＳＩＳ、及びＳＩＳＢＳ（ここで、Ｓはポリスチレン、Ｂはポリブタジエン、Ｉはポリイソプレンを意味する。）のようなトリブロック、マルチブロック、テーパーブロック、及びスターブロックコポリマーを含むブロックコポリマーの水素化によって製造される。
　水素化ブロックコポリマーは、それぞれの末端に芳香族ビニルポリマーからなるセグメントを含む。このため水素化ブロックコポリマーは、少なくとも２個の水素化芳香族ビニルポリマーブロック単位を有することとなる。そして、この２個の水素化芳香族ビニルポリマーブロック単位の間には、少なくとも１つの水素化共役ジエンポリマーブロック単位を有することとなる。
　前記水素化ブロックを構成する水素化前のブロックコポリマーは、何個かの追加ブロックを含んでいてもよく、これらのブロックはブロックポリマー骨格のどの位置に結合していてもよい。このように、線状ブロックは、例えばＳＢＳ、ＳＢＳＢ、ＳＢＳＢＳ、そしてＳＢＳＢＳＢを含む。コポリマーは分岐していてもよく、重合連鎖はコポリマーの骨格に沿ってどの位置に結合していてもよい。
　水素化ブロックコポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）の下限は、好ましくは３０，０００以上、より好ましくは４０，０００以上、更に好ましくは４５，０００以上、特に好ましくは５０，０００以上である。また、Ｍｗの上限は、好ましくは１２０，０００以下、より好ましくは１００，０００以下、更に好ましくは９５，０００以下、特に好ましくは９０，０００以下、極めて好ましくは８５，０００以下、最も好ましくは８０，０００以下である。
　Ｍｗが上記した下限値以上であれば機械強度が低下せず、上記した上限値以下であれば成形加工性が悪化しない。
　ここで、環状ポリオレフィン（Ａ）のＭｗは、後述するスチレン系ブロック共重合体（Ｃ）と同じ測定条件で、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて決定される。
　水素化ブロックコポリマーの水素化レベルは、好ましくは水素化芳香族ビニルポリマーブロック単位が９０％以上、水素化共役ジエンポリマーブロック単位が９５％以上；より好ましくは水素化芳香族ビニルポリマーブロック単位が９５％以上、水素化共役ジエンポリマーブロック単位が９９％以上；更に好ましくは水素化芳香族ビニルポリマーブロック単位が９８％以上、水素化共役ジエンポリマーブロック単位が９９．５％以上；特に好ましくは水素化芳香族ビニルポリマーブロック単位が９９．５％以上、水素化共役ジエンポリマーブロック単位が９９．５％以上である。
　尚、水素化芳香族ビニルポリマーブロック単位の水素化レベルとは、芳香族ビニルポリマーブロック単位が水素化によって飽和される割合を示し、水素化共役ジエンポリマーブロック単位の水素化レベルとは、共役ジエンポリマーブロック単位が水素化によって飽和される割合を示す。このように高レベルの水素化は、耐熱性及び透明性のために好ましい。
　（Ａ）成分の水素化レベルは、プロトンＮＭＲを用いて決定される。
　本発明の（Ａ）成分のメルトフローレート（ＭＦＲ）は、成形方法や成形体の外観の観点から０．１ｇ／１０分以上が好ましく、０．２ｇ／１０分以上がより好ましい。また材料強度の観点から２００ｇ／１０分以下が好ましく、１００ｇ／１０分以下がより好ましく、５０ｇ／１０分以下が更に好ましい。
　ＭＦＲは、ＩＳＯ　Ｒ１１３３に従って、測定温度２３０℃、測定荷重２．１６ｋｇの条件で測定した。
　本発明の（Ａ）成分は、１種を単独で用いてもよく、モノマー単位の組成や物性等の異なる２種以上を併用してもよい。
　本発明の（Ａ）成分としては、市販のものを用いることができ、具体的には三菱ケミカル（株）製：ゼラス（商標登録）が挙げられる。
＜脂環族飽和炭化水素重合体（Ｂ）（（Ｂ）成分）＞
　脂環族飽和炭化水素重合体（Ｂ）（（Ｂ）成分）とは、炭化水素からなる主鎖と脂環構造とを有する飽和炭化水素であり、具体的には芳香族系石油樹脂を水素添加した水素化石油樹脂、芳香族系化合物を含む石油樹脂を水素添加した樹脂、不飽和結合を持つ脂環族炭化水素樹脂を水素添加した樹脂等が挙げられる。この水素添加により、芳香環は、脂環飽和構造に変換される。
　この脂環族飽和炭化水素重合体（Ｂ）は、上記の環状ポリオレフィン（Ａ）に対する相溶性が良好であり、蒸散性を抑制したり、柔軟性を向上させたりすることができる。
　本発明の（Ｂ）成分としては、例えば、水添テルペン系樹脂（ヤスハラケミカル（株）製：クリアロン（登録商標）Ｐ、Ｍ、Ｋシリーズ）、水添ロジン及び水添ロジンエステル系樹脂（（株）理化ファインテク製：Ｆｏｒａｌ（登録商標）ＡＸ、Ｆｏｒａｌ１０５、荒川化学工業（株）製：ペンセル（登録商標）Ａ、荒川化学工業（株）製：エステルガム（登録商標）Ｈ、荒川化学工業（株）製：スーパーエステル（登録商標）Ａシリーズ）、不均化ロジン及び不均化ロジンエステル系樹脂（荒川化学工業（株）製：パインクリスタル（登録商標）シリーズ）、石油ナフサの熱分解で生成するペンテン、イソプレン、ピペリン、１，３－ペンタジエンなどのＣ５留分を共重合して得られるＣ５系石油樹脂の水添加樹脂である水添ジシクロペンタジエン系樹脂（ドーネックス（株）製エスコレッツ（登録商標）５３００，５４００シリーズ、イーストマンケミカルジャパン（株）製Ｅａｓｔｏｔａｃ（登録商標）Ｈシリーズ）、部分水添芳香族変性ジシクロペンタジエン系樹脂（トーネックス（株）製エスコレッツ（登録商標）５６００シリーズ）、石油ナフサの熱分解で生成するインデン、ビニルトルエン、α－またはβ－メチルスチレンなどのＣ９留分を共重合して得られるＣ９系石油樹脂を水添した樹脂（荒川化学工業（株）製アルコン（登録商標）Ｐ及びＭシリーズ）、上記したＣ５留分とＣ９留分の共重合石油樹脂を水添した樹脂（出光興産（株）製：アイマーブ（登録商標）シリーズ）が挙げられる。これらの脂環族飽和炭化水素重合体は１種のみを用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
　本発明の（Ｂ）成分は、ＪＩＳ　Ｋ６８２３（環球法）で測定される軟化点が、１００℃以上であることが好ましく、１１５℃以上であることがより好ましく、１２５℃以上であることが特に好ましく、一方、１８０℃以下であることが好ましく、１７５℃以下であることがより好ましく、１７０℃以下であることが更に好ましく、１６５℃以下であることが特に好ましい。軟化点が上記した下限値以上であると、蒸散性の抑制がより向上する傾向がある。一方、軟化点が上記した上限値以下であると成形性が良好となる傾向にある。
＜スチレン系ブロック共重合体（Ｃ）（（Ｃ）成分）＞
　本発明のスチレン系ブロック共重合体（Ｃ）（（Ｃ）成分）は、スチレン系共重合体の水素化体である。
　本発明のスチレン系共重合体は、ポリスチレン、スチレン／α－メチルスチレン共重合体、スチレン／ビニルナフタレン共重合体等のスチレン系共重合体の水素化によって製造される。この中でも、ポリスチレンの水素化体である水素化ポリスチレンが好ましい。
　本発明の（Ｃ）成分の重量平均分子量（Ｍｗ）の下限は、好ましくは１００，０００以上である。また、Ｍｗの上限は、好ましくは４００，０００以下、より好ましくは３００，０００以下、更に好ましくは２００，０００以下である。
　Ｍｗが上記した下限値以上であれば、機械強度が低下せず、上記した上限値以下であれば、成形加工性が悪化しない。
　ここで、スチレン系ブロック共重合体（Ｃ）のＭｗは、ＧＰＣを用いて下記条件で測定したポリスチレン換算の数値である。
・機器：東ソー（株）製「ＧＰＣ　ＨＬＣ－８３２ＧＰＣ／ＨＴ」
・カラム：昭和電工（株）製「ＡＤ８０６Ｍ／Ｓ」３本（カラムの較正は東ソー（株)製単分散ポリスチレン（Ａ５００，Ａ２５００，Ｆ１，Ｆ２，Ｆ４，Ｆ１０，Ｆ２０，Ｆ４０，Ｆ２８８の各０．５ｍｇ／ｍＬ溶液）の測定を行ない、溶出体積と分子量の対数値を３次式で近似した。）
・検出器：ＭＩＲＡＮ社製「１Ａ赤外分光光度計」（測定波長、３．４２μｍ）
・溶媒：ｏ－ジクロロベンゼン
・温度：１３５℃
・流速：１．０ｍＬ／分
・注入量：２００μＬ
・濃度：２０ｍｇ／１０ｍＬ
　本発明の（Ｃ）成分の水素化レベルは、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、更に好ましくは９７％以上である。
　尚、水素化芳香族ビニル重合体の水素化レベルとは、芳香族ビニル重合体が水素化によって飽和される割合を示す。このように高レベルの水素化は、耐熱性及び透明性のために好ましい。
　スチレン系ブロック共重合体（Ｃ）の水素化レベルは、プロトンＮＭＲを用いて決定される。
　本発明の（Ｃ）成分のＭＦＲは、成形方法や成形体の外観の観点から０．１ｇ／１０分以上が好ましく、０．２ｇ／１０分以上がより好ましい。また材料強度の観点から２００ｇ／１０分以下が好ましく、１００ｇ／１０分以下がより好ましく、５０ｇ／１０分以下が更に好ましい。
　ＭＦＲは、ＩＳＯ　Ｒ１１３３に従って、測定温度２３０℃、測定荷重２．１６ｋｇの条件で測定した。
　本発明の（Ｃ）成分は、１種を単独で用いてもよく、モノマー単位の組成や物性等の異なる２種以上を併用してもよい。
＜重合体組成物＞
　本発明の液剤容器は、前記の（Ａ）成分を含有する重合体組成物を含有し、これに加えて、（Ｂ）成分や（Ｃ）成分を含有してもよい。
　前記（Ａ）成分の含有量は、重合体組成物１００重量部に対し、７２重量部以上が好ましく、７５重量部以上がより好ましい。
　また、（Ａ）成分の含有量の上限は、１００重量部であってもよいが、（Ｂ）成分や（Ｃ）成分等の他の成分を加える場合は、９５重量部が好ましい。
　前記（Ｂ）成分を含有させる場合、この（Ｂ）成分の含有量は、重合体組成物１００重量部に対し、２重量部以上が好ましく、５重量部以上がより好ましく、７重量部以上が更に好ましい。また、前記（Ｂ）成分を含有させる場合、この（Ｂ）成分の含有量の上限は、重合体組成物１００重量部に対し、２５重量部以下が好ましく、２０重量部以下がより好ましい。上記範囲内とすることにより、スクイズ性（柔軟性）や蒸散性の抑制を向上させることができる。
　前記（Ｃ）成分を含有させる場合、この（Ｃ）成分の含有量は、重合体組成物１００重量部に対し、２重量部以上が好ましく、５重量部以上がより好ましい。また、前記（Ｃ）成分を含有させる場合、この（Ｃ）成分の含有量の上限は、重合体組成物１００重量部に対し、２５重量部以下が好ましく、２０重量部以下がより好ましい。上記範囲内とすることにより、スクイズ性（柔軟性）や蒸散性の抑制を向上させることができる。
　前記重合体組成物としては、スクイズ性（柔軟性）や蒸散性の抑制を向上させる観点から、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分を用い、これらの含有比率（重量比）が、好ましくは、（Ａ）成分／（Ｂ）成分／（Ｃ）成分＝７２～９５／２～２５／２～２５、より好ましくは７５～８５／５～２０／５～１５の範囲内とすることが好ましい。
＜その他の成分＞
　本発明の重合体組成物には、その他の成分として、樹脂組成物に常用されている配合剤を、本発明の効果を損なわない範囲で含有させることができる。
　このような配合剤としては、例えば、熱安定剤、紫外線吸収剤、光安定剤、酸化防止剤、帯電防止剤、結晶核剤、防錆剤、無機充填材、発泡剤及び顔料等が挙げられる。
　この内、酸化防止剤、特にフェノール系、硫黄系又はリン系の酸化防止剤を含有させることが好ましい。酸化防止剤は、前記重合体組成物１００重量部に対して０．０１～２重量部含有させることが好ましい。
　また、本発明の効果を損なわない範囲で、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分以外の樹脂成分やエラストマー成分を含有させてもよい。
　このような樹脂成分としては、例えば、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、エチレン／α－オレフィン共重合樹脂、プロピレン／α－オレフィン共重合樹脂、エチレン／酢酸ビニル共重合樹脂、エチレン／アクリル酸エステル共重合樹脂、エチレン／（メタ）アクリル酸共重合樹脂、ポリスチレン系樹脂、ポリ塩化ビニル系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリアミド系樹脂、エチレン／ビニルアルコール共重合体、アクリル系樹脂、石油樹脂等が挙げられる。
　またエラストマー成分としては、例えば、オレフィン系エラストマー、スチレン系エラストマー、ポリエステル系エラストマー、ウレタン系エラストマー、アクリル系エラストマー、ナイロン系エラストマー等が挙げられる。
　その他の成分の配合は、熱可塑性樹脂の溶融混練に常用されている混練方法にて（Ａ）成分、（Ｂ）成分、又は（Ｃ）成分に添加してもよいし、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、又は（Ｃ）成分と共に有機溶媒へ溶解させて混合してもよい。
＜重合体組成物の製造方法＞
　本発明の重合体組成物は、（Ａ）成分、及び必要に応じて、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分、前記のその他の成分を、通常の押出機、バンバリーミキサー、ロール、ブラベンダープラストグラフ、ニーダーブラベンダー等を用いて常法で混練して製造することができる。
　これらの製造方法の中でも、押出機、特に、二軸押出機を用いることが好ましい。
　本発明の重合体組成物を押出機等で混練して製造する際には、通常２２０～３２０℃、好ましくは２５０～３００℃に加熱した状態で溶融混練する。
［製品、本発明の方法その他］
　本発明において、「製品」は、好ましくは、ＰＧＦ２α誘導体を含有する水性液剤が、特定の環状ポリオレフィンを含む熱可塑性樹脂容器に保存されている状態を指す。
　また、本発明には、ＰＧＦ２α誘導体を含有する水性液剤を、特定の環状ポリオレフィンを含む熱可塑性樹脂容器に保存することにより、水性液剤中の該ＰＧＦ２α誘導体の含有率の低下を抑制する方法も含まれる。
　さらに、本発明には、ＰＧＦ２α誘導体を含有する水性液剤を保存するための、特定の環状ポリオレフィンを含む特定の重合体組成物からなる熱可塑性樹脂製容器も含まれる。
［水性液剤中のその他の成分］
　本発明の水性液剤は、界面活性剤、好ましくは、非イオン界面活性剤を含んでもよい。例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油等を含んでいてもよい。具体的には、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等の非イオン界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。界面活性剤は、単独で使用しても、２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
　本発明の水性液剤は、ｐＨ調整剤を含んでいてもよい。例えば、塩酸、酢酸、硫酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等のｐＨ調整剤を含んでいてもよい。ｐＨ調整剤は、単独で使用しても、２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
　本発明の水性液剤は、緩衝剤を含んでもよい。例えば、ホウ酸、ホウ砂、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム等のホウ酸塩又はその水和物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等のリン酸塩又はその水和物、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等の炭酸塩又はその水和物、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等のクエン酸塩又はその水和物、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等の酢酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。緩衝剤は、単独で使用しても、２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
　本発明の水性液剤は、等張化剤を含んでもよい。例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、濃グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、Ｄ－マンニトール等が挙げられるが、これらに限定されない。等張化剤は、単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
　本発明の水性液剤は、キレート剤や安定化剤を含んでもよい。例えば、エチレンジアミン二酢酸、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ、エデト酸）やこれらの塩、及び塩の水和物、亜硫酸水素ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、シクロデキストリン、モノエタノールアミン等が挙げられるが、これらに限定されない。キレート剤や安定化剤は、単独で使用しても、２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
　本発明の水性液剤は、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤を含んでもよい。例えば、塩化亜鉛、安息香酸ナトリウム、エタノール、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤は、単独で使用しても、２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
　本発明の水性液剤は、さらに、ナトリウム塩及び／又はカリウム塩を含有してもよい。例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩を用いる。ナトリウム塩として、塩化ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム、硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。好ましくは、塩化ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムであり、より好ましくは、塩化ナトリウムである。
　カリウム塩としては、塩化カリウム、リン酸一水素二カリウム、リン酸二水素一カリウム、酢酸カリウム等が挙げられる。好ましくは、塩化カリウム、リン酸一水素二カリウム、リン酸二水素一カリウムであり、より好ましくは、塩化カリウムである。ナトリウム塩及び／又はカリウム塩は、それぞれ１種又は２種以上を用いることができる。
　本発明の水性液剤には、上記した成分の他に本発明の効果を損なわない範囲で、水等の基剤、他の有効成分や他の添加剤（担体、溶解補助剤、酸化防止剤、溶剤、可溶化剤、懸濁剤、着香剤・香料、清涼化剤、糖類、糖アルコール、粘稠剤）等を添加することができる。これら任意成分の添加量は、本発明の効果を妨げない範囲で通常量配合することができる。
　尚、基剤として点眼剤の製造に用いる水は、眼科用剤に使用可能な水であれば特に限定されず、例えば、精製水等を用いることができる。各成分の混合順序、混合方法等は特に限定されず、公知の調製法により各成分を水に溶解させればよい。
　本発明で用いる、ＰＧＦ２α誘導体は、例えば、市販品などを入手し、用いることができる他、合成品を用いてもよい。
［ＰＧＦ２α誘導体の容器への吸着抑制、ＰＧＦ２α誘導体の含有率低下の抑制］
　本発明において、水性液剤中のＰＧＦ２α誘導体の定量方法については、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて含有量を測定することができるが、この方法に限定されない。含有率の算出方法は、後述の実施例に記載しているように、容器に保存する前の水性液剤中のＰＧＦ２α誘導体の含有量を基準として、容器に保存した後、４０℃又は６０℃で一定期間経過した同含有量を１００分率で算出することができる。
　また、本発明において、ＰＧＦ２α誘導体が容器に吸着しやすいとは、好ましくは、ＰＧＦ２α誘導体を含む水性液剤を容器に保存した際に、その含有率が著しく低下することであり、例えば、ＰＧＦ２α誘導体含有水性液剤が０．００１５ｗ／ｖ％の場合、好ましくは、４０℃で６週間、より好ましくは、６０℃で１週間、ポリオレフィン系容器、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）又はポリプロピレン（ＰＰ）容器に保存後、ＰＧＦ２α誘導体の５％以上、より好ましくは、１０％以上の含有率が低下している状態であるが、これらに限定されない。
　本発明の水性液剤は、浸透圧比が、０．９～１．１であることが好ましい。より好ましくは、１．０～１．１である。浸透圧の測定は、日本薬局方（第十八改正）2.47 浸透圧測定法(オスモル濃度測定法)に記載の方法で測定することが出来る他、当分野で公知の方法で測定してもよい。
　本発明の水性液剤は、ｐＨが、約５．０～８．０であることが好ましい。より好ましくは、約５．５～７．０であり、さらに好ましくは、約５．７～６．３である。浸透圧比やｐＨの調整は、上記した又は公知のｐＨ調整剤、等張化剤、塩類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。
　本発明の製品又は水性液剤の好ましい投与対象は、前記した緑内障や高眼圧症の症状を有する又は発症するおそれのある個体（動物）であり、好ましくは、前記緑内障や高眼圧症を有する個体である。個体としてはヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等の哺乳類が好ましく、特にヒトが好ましいが、これらに限定されない。
　本発明の製品又は水性液剤の投与量及び投与回数は、投与対象の症状等に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対し１回につき１滴程度を一日あたり１回程度点眼すればよい。
　以下、実施例、比較例、試験例などを挙げて本発明の内容を更に具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例によって限定されるものではない。以下の実施例における各種の製造条件や評価結果の値は、本発明の実施態様における上限または下限の好ましい値としての意味をもつものであり、好ましい範囲は前記した上限または下限の値と、下記実施例の値又は実施例同士の値との組み合わせで規定される範囲であってもよい。
［ＰＧＦ２α誘導体含有率の算出式］
（製品の調製方法）
　以下の方法により、水性液剤及び熱可塑性樹脂容器を調製し、本発明の製品を得た。
（実施例１：本発明で使用する水性液剤の製造）
　以下に記載の方法により、本発明で使用する水性液剤を得た。精製水にエデト酸ナトリウム水和物、ベンザルコニウム塩化物のほか、緩衝剤、等張化剤を適量溶解し、別にタフルプロストをポリソルベート８０用いて精製水に溶解した液を加え、さらにｐＨ調整剤を用いて、浸透圧比が約１でｐＨが約６．０の水性液剤を製造した。
　尚、水性液剤の処方の詳細は、下記の表２に記載の通りである。
［物性］
＜環状ポリオレフィン（Ａ）のポリマーブロックの比率＞
［カーボンＮＭＲによる測定］
・装置：Ｂｒｕｋｅｒ社製「ＡＶＡＮＣＥ４００分光計」
・溶媒：ｏ－ジクロロベンゼン－ｈ４／ｐ－ジクロロベンゼン－ｄ４混合溶媒
・濃度：０．３ｇ／２．５ｍＬ
・測定：１３Ｃ－ＮＭＲ
・共鳴周波数：４００ＭＨｚ
・積算回数：１５３６
・フリップ角：４５度
・データ取得時間：１．５秒
・パルス繰り返し時間：１５秒
・測定温度：１００℃
・１Ｈ照射：完全デカップリング
＜水素化レベル＞
［プロトンＮＭＲによる測定］
・装置：日本分光（株）製「４００ＹＨ分光計」
・溶媒：重クロロホルム
・濃度：０．０４５ｇ／１．０ｍＬ
・測定：１Ｈ－ＮＭＲ
・共鳴周波数：４００ＭＨｚ
・積算回数：８
・測定温度：１８．５℃
・スチレン系ブロック共重合体（Ｃ）の水素化レベル：６．８～７．５ｐｐｍの積分値低減率
・環状ポリオレフィン（Ａ）の水素化芳香族ビニルポリマーブロック単位の水素化レベル：６．８～７．５ｐｐｍの積分値低減率
・環状ポリオレフィン（Ａ）の水素化共役ジエンポリマーブロック単位の水素化レベル：５．７～６．４ｐｐｍの積分値低減率
（原料）
（環状ポリオレフィン（Ａ））…三菱ケミカル（株）製：ゼラス
・密度（ＡＳＴＭ　Ｄ７９２）：０．９４ｇ／ｃｍ３
・ＭＦＲ（２３０℃、２．１６ｋｇ）：０．５ｇ／１０分
・水素化芳香族ビニルポリマーブロック単位：含有率５０モル％、水素化レベル９８．７％の水素化ポリスチレン
・水素化共役ジエンポリマーブロック単位：含有率５０モル％、水素化レベル９９．５％以上の水素化ポリブタジエン
・ブロック構造：ペンタブロック構造、合計水素化レベル：９９．２％
（脂環族飽和炭化水素重合体（Ｂ））
・密度（ＡＳＴＭ　Ｄ７９２）：１．００ｇ／ｃｍ３
・Ｃ９系水添石油樹脂
・軟化温度：１１５℃
（スチレン系ブロック共重合体（Ｃ））
・スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体の水素添加物、芳香族ビニルポリマーブロック単位（ポリスチレンブロック単位）：３０重量％、ブタジエンの水素添加率：９９％以上、Ｍｗ：９０，０００
（実施例２、３：本発明の環状ポリオレフィンを含む熱可塑性樹脂容器の製造）
　以下に記載の方法により、本発明の環状ポリオレフィン（ＳＢ）を含む熱可塑性樹脂容器を得た。容器の内容積は、７．８ｍＬであった。
　（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分を下記の表３に記載の量ずつ配合し、二軸押出機にて２２０℃～２８０℃の範囲で昇温させて溶融混錬を行い、熱可塑性樹脂のペレットを得た。得られたペレットを用いて、インジェクションブロー成形法で本発明のＳＢ容器を製造した。
（比較例１、２：ＰＰ容器及びＰＥ容器の製造）
　比較例１として、ポリプロピレン（ＰＰ）容器、比較例２としてポリエチレン（ＰＥ）容器を使用した。これらの容器は、それぞれ、インジェクションブロー成形法で製造した。尚、これらの容器の内容積も、ＳＢ容器と同様に、７．８ｍＬであった。
　以下の試験例１～２では、上記した実施例、比較例で製造した水性液剤及び熱可塑性樹脂容器（ＳＢ、ＰＰ及びＰＥ）を用いた。
［試験例１］４０℃保存条件下における、水性液剤中のＰＧＦ２α誘導体の含有率低下効果及び容器への吸着抑制効果の確認
　４０℃の条件下において、熱可塑性樹脂容器（ＳＢ、ＰＰ及びＰＥ）にそれぞれ、本発明の水性液剤約２．５ｍＬを６週間保存した際の、水性液剤中のＰＧＦ２α誘導体の含有率を確認した。表中の含有率（％）については、容器に保存する前の水性液剤中のＰＧＦ２α誘導体の含有率を基準として、一定期間経過後の同含有率を１００分率で計算した。結果は下記の表４の通りである（ｎ＝２）。
　上記の表４の内容から、本発明の環状ポリオレフィンを含む熱可塑性樹脂容器（ＳＢ）は、比較例の熱可塑性樹脂容器（ＰＰ及びＰＥ）と比較して、ＰＧＦ２α誘導体の含有率低下を抑制出来たことがわかる。
　すなわち、本発明の容器は、加速及び長期保存条件下において、水性液剤中のＰＧＦ２α誘導体が、容器へ吸着することを抑制出来た。
［試験例２］６０℃保存条件下における、水性液剤中のＰＧＦ２α誘導体の含有率低下効果及び容器への吸着抑制効果の確認
　６０℃の条件下において、熱可塑性樹脂容器（ＳＢ、ＰＰ及びＰＥ）にそれぞれ、本発明の水性液剤約２．５ｍＬを１週間保存した際の、水性液剤中のＰＧＦ２α誘導体の含有率を確認した。表中の含有率（％）については、試験例１と同様の方法で算出した。結果は下記の表５の通りである（ｎ＝２）。
　上記の表５の内容から、本発明の環状ポリオレフィンを含む熱可塑性樹脂容器（ＳＢ）は、比較例の熱可塑性樹脂容器（ＰＰ及びＰＥ）と比較して、ＰＧＦ２α誘導体の含有率低下を抑制出来たことがわかる。
　すなわち、本発明の容器は、６０℃保存条件下において、水性液剤中のＰＧＦ２α誘導体が、容器へ吸着することを抑制出来た。
　本発明の製品及び容器は、医療用の水性液剤、特に、眼科分野及び点眼剤の分野において有用である。

Claims (12)

  1. 　プロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する水性液剤が、環状ポリオレフィンを含む熱可塑性樹脂容器に保存されている製品。
  2. 　プロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する水性液剤が、環状ポリオレフィンを含む熱可塑性樹脂容器に保存されていることにより、プロスタグランジンＦ２α誘導体の含有率低下が抑制されている製品。
  3. 　プロスタグランジンＦ２α誘導体が、タフルプロスト、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、トラボプロスト、及びビマトプロストからなる群から選択される１種以上である、請求項１又は２に記載の製品。
  4. 　プロスタグランジンＦ２α誘導体が、タフルプロストである、請求項１～３に記載の製品。
  5. 　熱可塑性樹脂容器が芳香族ビニルモノマー単位からなるポリマーブロックの水素化体である水素化芳香族ビニルポリマーブロック単位、及び共役ジエンモノマー単位からなるポリマーブロックの水素化体である水素化共役ジエンポリマーブロック単位を有する環状ポリオレフィンを７２重量％以上配合した重合体組成物である、請求項１～４のいずれか１項に記載の製品。
  6. 　前記重合体組成物は、C9系石油樹脂を水添した樹脂を２重量％以上２５重量％以下含む、請求項５に記載の製品。
  7. 　前記重合体組成物は、スチレン系ブロック共重合体を２重量％以上２５重量％以下含む、請求項５又は６に記載の製品。
  8. 　環状ポリオレフィンを構成する水素化芳香族ビニルポリマーブロック単位は、スチレンモノマー単位からなるポリスチレンブロック単位の水素化体である水素化ポリスチレンブロック単位であり、かつ、
    　環状ポリオレフィンを構成する水素化共役ジエンポリマーブロック単位は、ブタジエンモノマー単位からなるブタジエンポリマーブロックの水素化体である水素化ブタジエンポリマーブロック単位である、請求項１～７のいずれか１項に記載の製品。
  9. 　製品が点眼剤である、請求項１～８のいずれか１項に記載の製品。
  10. 　水性液剤が界面活性剤を含有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の製品。
  11. 　プロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する水性液剤を、環状ポリオレフィンを含む熱可塑性樹脂容器に保存することにより、水性液剤中の該プロスタグランジンＦ２α誘導体の含有率の低下を抑制する方法。
  12. 　プロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する水性液剤を保存するための、環状ポリオレフィンと、C9系石油樹脂を水添した樹脂及び／又はスチレン系ブロック共重合体とを含む、熱可塑性樹脂製容器。
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