WO2024255830A1 - Akt抑制剂在制备预防或治疗卵巢癌药物中的用途 - Google Patents

Akt抑制剂在制备预防或治疗卵巢癌药物中的用途 Download PDF

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左锐
赵廷丽
司亚璇
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周秋华
代清宇
马昌友
吴舰
徐丹
朱春霞
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention belongs to the field of biomedicine. Specifically, the present application relates to the use of an AKT inhibitor in the preparation of a drug for preventing or treating ovarian cancer.
  • Cancer is a disease with a high mortality rate second only to cardiovascular disease.
  • Ovarian cancer is a common malignant tumor in women, and its mortality rate ranks first among all tumor-related deaths in women. Since ovarian cancer lacks obvious external symptoms in the early stages and the disease is hidden, it is very easy to be misdiagnosed. Most ovarian cancer patients have metastases when diagnosed, and simple surgical treatment is difficult to completely eliminate the tumor, so postoperative recurrence is very likely to occur. More than 70% of patients are already in the advanced stage when diagnosed, and about 70% of patients relapse within two years after surgery.
  • Drug therapy is an adjunct to surgical treatment of ovarian cancer, and commonly used therapeutic drugs are platinum compounds.
  • Platinum compounds such as cisplatin and carboplatin
  • tumor cells are initially sensitive to platinum treatment, ovarian cancer patients are prone to drug resistance, and resistance to platinum may be attributed to upregulation of the ABCB1 gene, reversal of BRCA1 and BRCA2 germline alleles, or impaired apoptosis pathways. Therefore, there is an urgent need to develop a reliable drug to treat drug-resistant ovarian cancer.
  • Targeted therapy specifically targets the altered genes or proteins in tumor cells, and has the advantages of strong specificity, significant efficacy, and low toxicity and side effects. It has become a new treatment method besides the three traditional treatment methods of surgery, radiotherapy, and chemotherapy.
  • PARP-1 inhibitors are new molecular targeted anti-tumor drugs developed and marketed in recent years. They are clinically applicable to patients with advanced ovarian cancer with or without mutations in the tumor suppressor gene BRCA. PARP-1 inhibitors work through a "synergistic lethal effect", that is, in the case of DNA homologous recombination defects caused by BRCA mutations, the simultaneous action of PARP-1 inhibitors and BRCA gene mutations can further aggravate DNA damage, causing ovarian cancer cells with BRCA mutations to die because their DNA cannot be repaired by recombination.
  • PARP-1 inhibitors including olaparib, rucaparib, niraparib, talazoparib and fluzoparib, have been approved for marketing or are in clinical research.
  • AKT is a type of serine/threonine kinase that affects cell survival, growth, metabolism, proliferation, migration and differentiation through numerous downstream effectors. More than 50% of human tumors have overactivated AKT. Overactivation of AKT can lead to tumorigenesis, metastasis and drug resistance.
  • AKT has three subtypes: AKT1, AKT2 and AKT3. As a typical protein kinase, each subtype consists of an amino-terminal PH domain (Pleckstrin homology domain), a middle ATP-binding kinase domain and a carboxyl-terminal regulatory domain. About 80% of the amino acid sequences of the three subtypes are homologous, with only large changes in the PH domain and kinase domain connection region. Therefore, molecular targeted therapy targeting AKT is also an important direction for the current development of tumor targeted drugs.
  • WO2020156437A1 discloses a compound represented by formula (A), the chemical name of which is (R)-4-((1S, 6R)-5-((S)-2-(4-chlorophenyl)-3-(isopropylamino)propanoyl)-2,5-diazabicyclo[4.1.0]hept-2-yl)-5-methyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-one, and the chemical molecular formula is shown in the following formula (A):
  • the compound represented by formula (A) is an AKT protein kinase inhibitor, which can effectively inhibit the activity of AKT kinase and is used for the treatment of locally advanced or metastatic solid tumors.
  • AKT protein kinase inhibitor which can effectively inhibit the activity of AKT kinase and is used for the treatment of locally advanced or metastatic solid tumors.
  • the purpose of the present invention is to overcome the above-mentioned defects and shortcomings in the prior art, and to provide a use of an AKT inhibitor in the preparation of a drug for preventing or treating ovarian cancer, and in particular to provide a use of an AKT inhibitor in combination with other ovarian cancer therapeutic drugs in the preparation of a drug for preventing or treating ovarian cancer.
  • the present invention provides the following technical solutions:
  • a use of an AKT inhibitor in the preparation of a drug for preventing or treating ovarian cancer wherein the AKT inhibitor is a compound represented by formula (I) (hereinafter collectively referred to as the compound of formula (I)) or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof,
  • the compound of formula (I) is a compound of formula (A) or a compound of formula (B):
  • the present invention also provides a use of an AKT inhibitor in the preparation of a drug for preventing or treating ovarian cancer, wherein the AKT inhibitor is of formula (A):
  • the compound shown hereinafter collectively referred to as the compound of formula (A)) or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • the ovarian cancer is platinum-resistant ovarian cancer.
  • the ovarian cancer is platinum-resistant high-grade serous carcinoma, platinum-resistant ovarian adenocarcinoma, platinum-resistant epithelial serous carcinoma, platinum-resistant clear cell carcinoma, platinum-resistant endometrioid ovarian cancer, platinum-resistant fallopian tube cancer or platinum-resistant primary peritoneal cancer.
  • the ovarian cancer is platinum-resistant high-grade serous carcinoma or platinum-resistant ovarian adenocarcinoma.
  • the ovarian cancer is locally advanced or metastatic ovarian cancer.
  • the ovarian cancer is locally advanced or metastatic ovarian cancer that has failed standard treatment, or has no standard treatment options, or is not currently suitable for standard treatment.
  • the ovarian cancer is platinum-resistant locally advanced or metastatic ovarian cancer.
  • the ovarian cancer is locally advanced or metastatic ovarian cancer that is platinum-resistant and has failed standard treatment, or has no standard treatment options, or is not currently suitable for standard treatment.
  • the compound of formula (A) is used in combination with other drugs for treating ovarian cancer.
  • the administration of the combined use is selected from simultaneous, concurrent, independent or sequential application.
  • the combined administration route is selected from oral, parenteral, rectal, pulmonary or local administration, and the parenteral administration includes but is not limited to intravenous injection, subcutaneous injection, and intramuscular injection.
  • the other ovarian cancer therapeutic drugs include one or more of PARP inhibitors, plant-based chemotherapy drugs, antibiotic chemotherapy drugs, platinum drugs or alkylating agents; preferably one or more of PARP inhibitors, plant-based chemotherapy drugs, antibiotic chemotherapy drugs or platinum drugs.
  • the compound of formula (A) is used in combination with a PARP inhibitor.
  • the PARP inhibitor includes one or more of Niraparib, Olaparib, Rucaparib, Talazoparib or Fluzoparib; preferably Niraparib or Olaparib.
  • the PARP inhibitor is niraparib.
  • the PARP inhibitor is olaparib.
  • the dosage of the compound of formula (A) is 0.1 to 1000 mg, specifically 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg, 22.5 mg, 25 mg, 27.5 mg, 30 mg, 32.5 mg, 35 mg, 37.5 mg, 40 mg, 42.5 mg, 45 mg, 47.5 mg, 50 mg, 52.5 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg , 160mg, 170mg, 180mg, 190mg, 200mg, 210mg, 220mg, 230mg, 240mg, 250mg, 260mg, 270mg, 280mg, 290mg, 300mg, 350mg, 400mg, 450mg, 500mg, 550mg, 600mg, 700mg, 750m
  • the administration frequency of the compound of formula (A) can be once a day, twice a day, three times a day, once a week, once every two weeks, once every three weeks, once a month, 21+7 (28 days as a cycle, once a day or twice a day for the first 21 days, rest for 7 days), 4+3 (7 days as a cycle, once a day or twice a day for the first 4 days, rest for 3 days) or 5+2 (7 days as a cycle, once a day or twice a day for the first 5 days, rest for 2 days); preferably once a day, twice a day, 21+7 (28 days as a cycle, once a day or twice a day for the first 21 days, rest for 7 days), 4+3 (7 days as a cycle, once a day or twice a day for the first 4 days, rest for 3 days) or 5+2 (7 days as a cycle, once a day or twice a day for the first 5 days, rest for 2 days). Days constitute
  • the administration frequency of the compound of formula (A) is once a day, twice a day, three times a day, once a week, once every two weeks, once every three weeks or once a month; preferably once a day or twice a day.
  • the compound of formula (A) is administered once a day, twice a day or three times a day for 21 consecutive days, followed by an interval of 1 to 2 weeks without administration of the compound; or is administered for 5 or 4 consecutive days, followed by an interval of 1 to 3 days without administration of the compound.
  • the administration frequency of the compound of formula (A) is once a day or twice a day, for 21 consecutive days, followed by a 1-week interval without administration of the compound; or for 5 consecutive days, followed by a 2-day interval without administration of the compound; or for 4 consecutive days, followed by a 3-day interval without administration of the compound.
  • the dosage of the PARP inhibitor is 100-1000 mg, specifically 100 mg, 105 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 510 mg, 520 mg, 530 mg, 540 mg, 550 mg, 560 mg, 570 mg, 580 mg, 590 mg, 600 mg, 610 mg, 620 mg, 630 mg, 640 mg, 650 mg, 660 mg, 670 mg, 680 mg, 690 mg, 700 mg, 710
  • the administration frequency of the PARP inhibitor may be once a day, twice a day, three times a day, once a week, once every two weeks, once every three weeks, or once a month; preferably once a day, twice a day, or three times a day.
  • one cycle is 28 days; the administration frequency of the compound of formula (A) is 21+7, and the dosage is 200-400 mg/time; the administration frequency of the PARP inhibitor is once a day, and the dosage is 300 mg/time.
  • one cycle is 28 days; the administration frequency of the compound of formula (A) is 21 consecutive days, followed by a 1-week interval without administration of the compound, and the dosage is 200-400 mg/time; the administration frequency of the PARP inhibitor is once a day, and the dosage is 300 mg/time.
  • 28 days is one cycle; the administration frequency of the compound of formula (A) is 21 consecutive days, followed by a 1-week interval without administration of the compound, and the dosage is 200-400 mg/time; the administration frequency of niraparib is once a day, and the dosage is 300 mg/time.
  • 28 days is one cycle; the administration frequency of the compound of formula (A) is 21 consecutive days, followed by a 1-week interval without administration of the compound, and the dosage is 200-400 mg/time; the administration frequency of Olaparib is once a day, and the dosage is 300 mg/time.
  • the dosage ratio of the compound of formula (A) to the PARP inhibitor is selected from 1:0.1-300, preferably 1:0.1, 1:0.2, 1:0.5, 1:1, 1:2.5, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:6.5, 1:8, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:45, 1:50, 1:60, 1:75, 1:85, 1:90, 1:100, 1:120, 1:150, 1:200, 1:250 or 1:300, and values between any two of the above values (although not listed one by one, but deemed to be clearly indicated).
  • the dosage ratio of the compound of formula (A) to niraparib is selected from 1:0.01-300, preferably 1:0.01, 1:0.1, 1:0.2, 1:0.5, 1:0.75, 1:1, 1:2.5, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:6.5, 1:8, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:45, 1:50, 1:60, 1:75, 1:85, 1:90, 1:100, 1:120, 1:150, 1:200, 1:25 0 or 1:300 and values between any two of the above values (although not listed one by one, but deemed to be clearly stated); preferably 1:0.75, 1:1, 1:1.3, 1:1.5, 1:2.7, 1:3.1, 1:4.6, 1:6.3, 1:6.6, 1:7, 1:8, 1:10, 1:13, 1:20, 1:21, 1:25, 1:30, 1:33, 1:40, 1:50 or 1:60 and values between any two of the above values (although not listed one by one, but deemed to be clearly stated);
  • the dosage ratio of the compound of formula (A) to olaparib is selected from 1:0.01-300, preferably 1:0.01, 1:0.1, 1:0.2, 1:0.5, 1:0.75, 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7:1:8, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:75, 1:85, 1:90, 1:100, 1:120, 1:130, 1:140, 1:150, 1:160, 1:175, 1:185, 1:190, 1:100, 1:1 ...5, 1:120, 1:130, 1:140, 1:150, 1:160, 1:175, 1:185, 1:190, 1:100, 1:1 ...5, 1:120, 1:130, 1:140, 1:150, 1:160, 1:175, 1:185, 1:190, 1:100, 1:110, 1:120, 1:130, 1:140, 1:150, 1:1 :150, 1:200, 1:250 or 1:300 and values between any two of the above values (although not listed one by one, it
  • the dosage ratio of the compound of formula (A) to olaparib is selected from 1:5 or 1:6.3 by mass ratio.
  • the dosage ratio of the compound of formula (A) to olaparib is selected from 1:1.25 by mass ratio.
  • the compound of formula (A) is used in combination with a platinum drug.
  • the platinum drug includes one or more of cisplatin, carboplatin, lobaplatin or nedaplatin; preferably carboplatin.
  • the oral dosage form of at least 200 mg to 300 mg of an oral dosage form is preferably 400 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg or 1000 mg, and values between any two of the above values (although not listed one by one, but deemed to be clearly indicated); preferably 400-800 mg; more preferably 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg or 800 mg.
  • the administration frequency of carboplatin can be once a day, once a week, once every two weeks, once every three weeks, once a month, once every two months, once every three weeks, once every four weeks, once every three weeks (administered once over 5 days), once every four weeks (administered once over 5 days).
  • one cycle is 28 days; the administration frequency of the compound of formula (A) is 21 consecutive days, followed by a 1-week interval without administration of the compound; the administration frequency of carboplatin may be once a week for 3 consecutive weeks.
  • the dosage ratio of the compound of formula (A) to carboplatin, measured by mass ratio is selected from 1:0.1-300; preferably 1:0.1, 1:0.2, 1:0.5, 1:1, 1:2.5, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:6.5, 1:8, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:45, 1:50, 1:60, 1:75, 1:85, 1:90, 1:100, 1:120, 1:150, 1:200, 1:250 or 1:300 and values between any two of the above values (although not listed one by one, but deemed to be clearly indicated); preferably 1:0.2, 1:0.5, 1:1, 1:2.5, 1:1.5, 1:2 or 1:3; more preferably 1:1, 1:1.5 or 1:2.
  • the dosage ratio of the compound of formula (A) to carboplatin is selected from 1:1 by mass ratio.
  • the compound of formula (A) is used in combination with a phytochemical chemotherapeutic agent.
  • the plant-based chemotherapy drug includes one or more of vincristine, vinblastine, etoposide or paclitaxel; preferably paclitaxel; more preferably paclitaxel injection.
  • the dosage of paclitaxel is 1-300 mg/m 2 , which can be selected from 10 mg/m 2 , 30 mg/m 2 , 50 mg/m 2 , 55 mg/m 2 , 60 mg/m 2 , 65 mg/m 2 , 70 mg/m 2 , 75 mg/m 2 , 80 mg/m 2 , 85 mg/m 2 , 90 mg/m 2 , 95 mg/m 2 , 100 mg/m 2 , 105 mg/m 2 , 110 mg/m 2 , 115 mg/m 2 , 120 mg/m 2 , 125 mg/m 2 , 130 mg/m 2 , 135 mg/m 2 , 140 mg/m 2 , 145 mg/m 2 , 150 mg/m 2 , 155mg/m 2 , 160mg/m 2 , 165mg/m 2 , 170mg/m 2 , 175mg/m 2 , 180mg/m 2 , 185mg/m 2 ,
  • the administration frequency of paclitaxel can be once a day, once a week, once every two weeks, once every three weeks, once a month, once every two months, once a week (use for 2 weeks and stop for 1 week), once a week (use for 3 weeks and stop for 1 week), once a week (use for 6 weeks and stop for 2 weeks), once every 3 weeks or once every 4 weeks; preferably once a week (use for 3 weeks and stop for 1 week).
  • one cycle is 28 days; the administration frequency of the compound of formula (A) is 21+7, and the dosage is 200-400 mg/time; the administration frequency of paclitaxel is once a week (3 weeks on and 1 week off, administered on the 1st, 8th and 15th days of each cycle), and the dosage is 80 mg/m2 / time.
  • one cycle is 28 days; the administration frequency of the compound of formula (A) is 21 consecutive days, followed by a 1-week interval without administration of the compound, and the dosage is 200-400 mg/time; the administration frequency of paclitaxel is 1, 8, and 15 days of each cycle, and the dosage is 80 mg/m2 / time.
  • the dosage ratio of the compound of formula (A) to paclitaxel is selected from 0.01-300:1, preferably 0.01:1, 0.1:1, 0.2:1, 0.5:1, 1:1, 1.5:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 8:1, 10:1, 12:1, 15:1, 18:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1, 100:1, 130:1, 150:1, 180:1.
  • the dosage ratio of the compound of formula (A) to paclitaxel is selected from 4:1 in terms of mass ratio.
  • the compound of formula (A) is used in combination with an antibiotic chemotherapeutic drug.
  • the dosage of doxorubicin is 0.1-300 mg/m 2 , specifically 1 mg/m 2 , 2.5 mg/m 2 , 5 mg/m 2 , 7.5 mg/m 2 , 10 mg/m 2 , 12.5 mg/m 2 , 15 mg/m 2 , 17.5 mg/m 2 , 20 mg/m 2 , 22.5 mg/m 2 , 25 mg/m 2 , 30 mg/m 2 , 32.5 mg/m 2 , 35 mg/m 2 , 37.5 mg/m 2 , 40 mg/m 2 , 50 mg/m 2 , 52.5 mg/m 2 , 55 mg/m 2 , 60 mg/m 2 , 65 mg/m 2 , 70 mg / m 2 , 75 mg/m 2 , 80mg/m 2 , 85mg/m 2 , 90mg/m 2 , 95mg/m 2 , 100mg/m 2 , 105mg/m 2 , 110mg/m 2 .
  • the administration frequency of doxorubicin can be once a day, once a week, once every two weeks, once every three weeks, once every four weeks, once every month, or once every two months; preferably once every two weeks, once every three weeks, or once every four weeks; more preferably once every four weeks; and further preferably once every four weeks (administered on the first day of each cycle).
  • one cycle is 28 days; the administration frequency of the compound of formula (A) is 21+7, and the dosage is 200-400 mg/time; the administration frequency of doxorubicin is once every four weeks (administered on the first day of each cycle), and the dosage is 40 mg/m2 / time.
  • 28 days is one cycle; the administration frequency of the compound of formula (A) is 21 consecutive days, followed by a 1-week interval without administration of the compound, and the dosage is 200-400 mg/time; the administration frequency of doxorubicin is on the first day of each cycle, The dosage is 80 mg/m2 / time.
  • the dosage ratio of the compound of formula (A) to doxorubicin is selected from 0.01-300:1, preferably 0.01:1, 0.1:1, 0.2:1, 0.5:1, 1:1, 1.5:1, 2:1, 3:1, 5:1, 8:1, 10:1, 12:1, 15:1, 18:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1, 10 0:1, 130:1, 150:1, 180:1, 200:1, 220:1, 250:1 or 300:1 and values between any two of the above values (although not listed one by one, it is deemed to be clearly stated); preferably 3:1, 5:1, 8:1, 10:1, 12:1, 15:1, 18:1 or 20:1 and values between any two of the above values (although not listed one by one, it is deemed to be clearly stated).
  • the compound of formula (A) is used in combination with one or more of a PARP inhibitor, a plant-based chemotherapeutic drug or an antibiotic-based chemotherapeutic drug.
  • the compound of formula (A) is used in combination with niraparib, paclitaxel or doxorubicin.
  • the above-mentioned combined use method can be further used in combination with other treatment methods besides PARP inhibitors, plant-based chemotherapy drugs, antibiotic chemotherapy drugs or platinum drugs, for example, further combined with other chemotherapy, hormones, antibody agents, targeted drugs, and surgery and/or radiotherapy.
  • the compound of formula (A) can be administered to the patient in the form of a free base, or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or prodrug (which will be converted into a free base form in vivo), such as a fumarate salt, preferably a monofumarate salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (A) is a fumarate dihydrate, the chemical name of which is (R)-4-((1S, 6R)-5-((S)-2-(4-chlorophenyl)-3-(isopropylamino)propanoyl)-2,5-diazabicyclo[4.1.0]hept-2-yl)-5-methyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-one fumarate dihydrate, and the chemical formula is shown in the following formula (I-1):
  • other ovarian cancer therapeutic drugs can be administered to patients in the form of free bases, or in the form of pharmaceutically acceptable salts, hydrates or prodrugs (which will be converted to free base forms in vivo), such as salts of PARP inhibitors.
  • the present invention also provides a drug combination or pharmaceutical composition, comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and other ovarian cancer therapeutic drugs, and one or more pharmaceutically acceptable carriers;
  • the other ovarian cancer therapeutic drugs include one or more of PARP inhibitors, plant-based chemotherapy drugs, antibiotic chemotherapy drugs, platinum drugs or alkylating agents; preferably one or more of PARP inhibitors, plant-based chemotherapy drugs, antibiotic chemotherapy drugs or platinum drugs;
  • the compound of formula (I) is a compound of formula (A) or a compound of formula (B):
  • the present invention also provides a drug combination or pharmaceutical composition, comprising a compound of formula (A) and other ovarian cancer therapeutic drugs, and one or more pharmaceutically acceptable carriers; the other ovarian cancer therapeutic drugs include one or more of PARP inhibitors, plant-based chemotherapy drugs, antibiotic chemotherapy drugs, platinum drugs or alkylating agents; preferably one or more of PARP inhibitors, plant-based chemotherapy drugs, antibiotic chemotherapy drugs or platinum drugs.
  • the PARP inhibitor includes one or more of niraparib, olaparib, rucaparib, talazoparib or fluzoparib, preferably niraparib or olaparib;
  • the plant-based chemotherapy drugs include one or more of vincristine, vinblastine, etoposide or paclitaxel; preferably paclitaxel;
  • the platinum drugs include one or more of cisplatin, carboplatin, lobaplatin or nedaplatin; preferably carboplatin;
  • the antibiotic chemotherapy drugs include one or more of actinomycin D, mitomycin, doxorubicin, doxorubicin, epirubicin or daunorubicin; preferably doxorubicin.
  • the mass ratio of the compound of formula (A) to other ovarian cancer therapeutic drugs is as described above.
  • the administration method, dosage and frequency of the compound of formula (A) and other ovarian cancer therapeutic drugs are as described above.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared into any pharmaceutically acceptable dosage form, for example, tablets, capsules, pills, granules, solutions, suspensions, syrups, injections (including injections, sterile powders for injection and concentrated solutions for injection), liposomes, suppositories, inhalants or sprays.
  • pharmaceutically acceptable dosage form for example, tablets, capsules, pills, granules, solutions, suspensions, syrups, injections (including injections, sterile powders for injection and concentrated solutions for injection), liposomes, suppositories, inhalants or sprays.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be administered to patients or subjects in need of such treatment in any suitable manner, such as oral, parenteral, rectal, pulmonary or topical administration.
  • the pharmaceutical composition can be prepared into oral preparations, such as oral solid preparations, such as tablets, capsules, pills, granules, etc.; or, oral liquid preparations, such as oral solutions, oral suspensions, syrups, etc.
  • oral preparations may also contain suitable fillers, binders, disintegrants, lubricants, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered alone, or can be further administered in combination with PARP inhibitors, plant-based chemotherapeutic drugs, antibiotics,
  • the drug is used in combination with other treatments other than chemotherapy drugs or platinum drugs, such as other chemotherapy, hormones, antibodies, targeted drugs and other therapeutic agents, as well as surgery and/or radiation therapy.
  • the present invention also provides a method for preventing and/or treating ovarian cancer, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of formula (A) and other ovarian cancer therapeutic drugs, wherein the other ovarian cancer therapeutic drugs include one or more of PARP inhibitors, plant-based chemotherapy drugs, antibiotic chemotherapy drugs, platinum drugs or alkylating agents; preferably one or more of PARP inhibitors, plant-based chemotherapy drugs, antibiotic chemotherapy drugs or platinum drugs.
  • the present invention also provides a method for preventing and/or treating ovarian cancer, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of formula (A) and other ovarian cancer therapeutic drugs, wherein the other ovarian cancer therapeutic drugs include one or more of niraparib, olaparib, paclitaxel, doxorubicin or carboplatin.
  • the present invention also provides a method for preventing and/or treating ovarian cancer, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of formula (A) and other ovarian cancer therapeutic drugs, wherein the other ovarian cancer therapeutic drugs include niraparib, olaparib, paclitaxel, doxorubicin or carboplatin.
  • the present invention also provides a method for preventing and/or treating ovarian cancer, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition of a compound of formula (A) and other ovarian cancer therapeutic drugs, wherein the other ovarian cancer therapeutic drugs include one or more of PARP inhibitors, plant-based chemotherapy drugs, antibiotic chemotherapy drugs, platinum drugs or alkylating agents; preferably one or more of PARP inhibitors, plant-based chemotherapy drugs, antibiotic chemotherapy drugs or platinum drugs.
  • the present invention also provides a method for preventing and/or treating ovarian cancer, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition of a compound of formula (A) and other ovarian cancer therapeutic drugs, wherein the other ovarian cancer therapeutic drugs include one or more of niraparib, olaparib, paclitaxel, doxorubicin or carboplatin.
  • the present invention also provides a method for preventing and/or treating ovarian cancer, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition of a compound of formula (A) and other ovarian cancer therapeutic drugs, wherein the other ovarian cancer therapeutic drugs include niraparib, olaparib, paclitaxel, doxorubicin or carboplatin.
  • the present invention provides a use of an AKT inhibitor alone or in combination with other ovarian cancer therapeutic drugs in the preparation of a drug for preventing or treating ovarian cancer, which can effectively inhibit the growth of ovarian tumor cells and cell clone formation, and the combined effect is significantly better than that of a single drug, with an additive or synergistic effect, while having low toxic and side effects on normal cells and high safety, providing a more effective method for treating ovarian cancer and having important clinical value.
  • the "combination" described herein is a mode of administration, which includes various situations in which two drugs are administered sequentially or simultaneously, and refers to administering at least one dose of the compound of formula (A) and at least one dose of other ovarian cancer therapeutic drugs (such as PARP inhibitors) in any manner within a certain time period.
  • the time period can be within a dosing cycle, and the compound of formula (A) inhibitor and other ovarian cancer therapeutic drugs can be administered simultaneously or sequentially, and any of the methods described includes administering the compound of formula (A) and other ovarian cancer therapeutic drugs through the same administration route or different administration routes.
  • one or more doses of the compound of formula (A) are administered simultaneously or separately with one or more doses of other ovarian cancer therapeutic drugs; in one embodiment, multiple doses of the compound of formula (A) are administered simultaneously or separately with multiple doses of other ovarian cancer therapeutic drugs; in one embodiment, multiple doses of the compound of formula (A) are administered simultaneously or separately with one dose of other ovarian cancer therapeutic drugs; in one embodiment, one dose of the compound of formula (A) is administered simultaneously or separately with multiple doses of other ovarian cancer therapeutic drugs; in one embodiment, one dose of the compound of formula (A) is administered simultaneously or separately with one dose of other ovarian cancer therapeutic drugs; in all embodiments, the compound of formula (A) may be administered first or the other ovarian cancer therapeutic drugs may be administered first.
  • the term “simultaneous administration” refers to The term “concurrent administration” refers to the administration of two or more drugs to a patient at the same time or very close in time.
  • the term “concurrent administration” refers to the administration of two or more drugs in the same period of time, such as on the same day, but not necessarily at the same time;
  • the term “independent administration” refers to the independent administration of a drug over a period of time, such as the independent administration of a drug over the course of several days or a week, and then the independent administration of other drugs over a subsequent period of time;
  • the term “sequential administration” refers to the administration of drugs to a patient in a specific order, with each drug administered after the previous drug, forming an ordered sequence.
  • oral administration refers to taking the drug into the body by oral administration, the drug is absorbed into the blood circulation through the gastrointestinal tract, and then distributed throughout the body or acts on specific organs.
  • parenteral administration refers to an administration method that does not pass through the gastrointestinal tract, including subcutaneous injection, intramuscular injection, intravenous injection, etc.
  • rectal administration refers to a method in which the drug is delivered into the rectum through the anus, and the drug is absorbed into the blood circulation through the rectal mucosa.
  • pulmonary administration refers to delivering the drug directly into the lungs by inhalation, and the drug is absorbed into the blood circulation through the alveoli.
  • topical administration refers to administration by coating or applying the drug directly to epidermal tissue, including the skin or mucous membranes of the mouth or vagina.
  • the therapeutic agents in these combinations can be administered simultaneously with, before, or after one or more other additional therapies or therapeutic agents.
  • the therapeutic agents can be administered in any order. In general, each therapeutic agent will be administered at a dose and/or time schedule determined for that therapeutic agent.
  • the additional therapeutic agents used in the combination can be administered together in a single composition or separately in different compositions. In general, it is expected that the additional therapeutic agents used in the combination are used at levels not exceeding those when they are used alone. In one embodiment, the levels used in the combination will be lower than the levels used in the single agent therapy.
  • the “combined use” and “combination use” described herein can be used together with a compound of formula (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and other ovarian cancer therapeutic drugs.
  • the two compounds can be administered together or separately.
  • the dosage and frequency of administration can vary depending on the compound used and the specific condition to be treated. Generally, it is preferred to use the minimum dose sufficient to provide effective treatment, and it can be determined by the following criteria, such as the patient's age, weight and gender; the extent and severity of the cancer to be treated; and the judgment of the treating physician.
  • an assay suitable for the condition being treated can be used to monitor the therapeutic effect of the patient, or conventional tests and procedures well known in the art can be used to determine the optimal dose.
  • the therapeutic agent of the combination of the present invention can be administered by any suitable route, and the route of administration can vary according to, for example, the health status of the recipient of the combination and the cancer to be treated.
  • composition refers to a mixture containing at least one therapeutic agent and at least one pharmaceutically acceptable carrier
  • pharmaceutically acceptable carrier includes but is not limited to diluents, binders, disintegrants, and lubricants.
  • the “dosage” described herein refers to the amount of the therapeutic agent.
  • the tablet will contain a fumarate of the compound of formula (A) equivalent to 2 mg of the compound of formula (A).
  • the “salt” described herein may exist alone or in a mixture with the free compound of the present invention, and is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” refers to an organic acid salt or an inorganic acid salt commonly used in pharmacy, wherein the organic acid salt includes but is not limited to fumarate, methanesulfonate, isethionate, ⁇ -naphthalenesulfonate, p-toluenesulfonate, 1,2-ethanedisulfonate, oxalate, maleate, citrate, succinate, L-(+)-tartrate, hippurate, L-ascorbate, L-malate, benzoate or gentisate, and the inorganic acid salt includes but is not limited to hydrochloride, sulfate or phosphate.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” is a fumarate; preferably a fumarate; more preferably a fumarate hydrate; and
  • the "standard treatment” mentioned in this article refers to the evaluation of the patient's condition before treatment, and the selection of an appropriate treatment plan based on the patient's condition. During the treatment process, the doctor will adjust the treatment plan based on changes in the patient's condition.
  • the treatment model for ovarian cancer is surgery/neoadjuvant chemotherapy + surgery-postoperative adjuvant chemotherapy-maintenance therapy and multiple lines of treatment for recurrence after initial treatment.
  • failure of standard treatment refers to tumor progression or the appearance of new tumors after standard treatment.
  • the term "locally advanced” means that the tumor is confined to the primary organ or adjacent tissues and organs, but the onset time may be longer and the tumor is larger, but metastasis to distant organs has not yet occurred.
  • a therapeutically effective amount includes an amount sufficient to improve or prevent the symptoms or symptoms of a disorder.
  • a therapeutically effective dose of a drug can reduce the number of cancer cells; reduce the size of a tumor; inhibit (i.e., slow down to a certain extent and preferably prevent) cancer cell infiltration into surrounding organs; inhibit (i.e., slow down to a certain extent and preferably prevent) tumor metastasis; inhibit tumor growth to a certain extent; and/or alleviate one or more symptoms associated with the disorder to a certain extent.
  • a drug can prevent the growth of existing cancer cells and/or kill existing cancer cells, it can be cytostatic and/or cytotoxic.
  • in vivo efficacy can be measured by assessing duration of survival, duration of progression-free survival (PFS), response rate (RR), duration of response, and/or quality of life.
  • the “DLT” mentioned in this article is defined as the following toxic reactions related to the study drug (including definitely related, probably related, or possibly related) that occur in subjects in each dose group from the start of drug administration to the end of the first course of treatment (a total of 28 days): (1) Hematological toxicity: Grade 4 neutropenia lasting for more than 3 days; Grade 3 febrile neutropenia; Grade 4 thrombocytopenia; Grade 3 thrombocytopenia with bleeding; Grade 4 anemia; (2) Non-hematological toxicity: Grade 4 non-hematological toxicity; Grade 3 non-hematological toxicity that persists for 3 days after treatment Grade 4 hyperglycemia: blood glucose >27.8mmol/L or 500mg/dL; Grade 3 hyperglycemia: blood glucose >13.9mmol/L or 250mg/dL, which persists for ⁇ 7 days after treatment; (3) Other toxic reactions that require permanent discontinuation of the study drug or result in the total dose of the study drug received during the DLT observation period being less than 75% of the planned
  • ORR object response rate
  • DCR disease control rate
  • the duration of response (DOR) mentioned in this article is defined as the time from the start of objective response to the first occurrence of tumor progression or death due to any cause.
  • progression-free survival (PFS) is defined as the time from the start of treatment to tumor progression or death due to any cause.
  • CA-125" refers to tumor antigen 125, which is currently recognized as the most valuable observation indicator for preoperative diagnosis of ovarian cancer, observation of postoperative recurrence and prognosis evaluation.
  • GCIG Gynecologic Cancer Institute
  • the “RP2D” mentioned herein means the recommended dose for Phase II clinical trials.
  • the “synergistic effect” described herein refers to the phenomenon that the effects of two drugs used in combination are more effective than their individual effects, relative to antagonism.
  • the compound of formula (I) or formula (A) disclosed herein is an effective AKT inhibitor, and its preparation method is published in the international application WO2020156437A1.
  • the "compound” described herein includes all stereoisomers and tautomers.
  • the compounds of the present invention may be asymmetric, for example, having one or more stereoisomers. Unless otherwise indicated, all stereoisomers are included, such as enantiomers and diastereomers.
  • the compounds of the present invention containing asymmetric carbon atoms can be isolated in optically pure form or racemic form. Optically pure forms can be resolved from racemic mixtures or synthesized by using chiral raw materials or chiral reagents. Racemates, diastereomers, and enantiomers are all included within the scope of the present invention.
  • the dosage of the compound of formula (A) or fulvestrant refers to the dosage of the active compound. It is understood that when the application form is a pharmaceutically acceptable salt or hydrate, the dosage or the ratio of the two can still be calculated based on the active compound.
  • Solutol HS-15 Polyethylene glycol-15-hydroxystearic acid.
  • HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • HP- ⁇ -CD Hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • PBS Phosphate buffered saline
  • FBS fetal bovine serum
  • MW molecular weight
  • COLO-704 a high-grade serous carcinoma cell line.
  • SK-OV-3 epithelial serous carcinoma cell line.
  • OVCAR-3 a high-grade serous carcinoma cell line, platinum-resistant.
  • TOV-21G clear cell carcinoma cell line.
  • A2780 Ovarian adenocarcinoma cell line, platinum-resistant.
  • ES-2 clear cell carcinoma cell line.
  • Example 1 Experiment on the effect of the compound of formula (A) alone or in combination on the proliferation of ovarian cancer cells (COLO-704 and SK-OV-3) 1.
  • Experimental purpose To investigate the effect of the compound of formula (A), combined with niraparib/olaparib, on the proliferation of COLO-704 and SK-OV-3 cell lines.
  • COLO-704 cells were cultured in RPMI-1640 medium, supplemented with 1% double antibody and 10% FBS, and cultured at 37°C and 5% CO2;
  • SK-OV-3 cells were cultured in McCoy's 5A medium, supplemented with 1% double antibody and 10% FBS, and cultured at 37°C and 5% CO 2 .
  • the cells were routinely cultured until the cell confluence reached 80%-90%. When the number reached the required level, the cells were collected; b) The cells were resuspended in the corresponding culture medium, counted, and prepared into a cell suspension of appropriate density; c) The COLO-704 and SK-OV-3 cell suspensions were added to a 384-well plate and cultured in an incubator overnight.
  • the compound of formula (A) (using the monofumarate dihydrate of the compound of formula (A), the concentration is calculated based on the compound of formula (A); refer to the preparation method disclosed in WO2022017448A1 to prepare the compound of formula (A) or its salt) was diluted 3-fold for 10 concentrations starting from the stock solution of 100mM.
  • the compound of formula (A) was diluted with DMSO from 100mM to 12mM, and then 3-fold diluted for 10 concentrations.
  • Niraparib was diluted with DMSO from 100mM to 32mM, and then 2-fold diluted for 10 concentrations.
  • Olaparib was diluted with DMSO from 100mM to 80mM, 75mM, and then 2-fold diluted for 10 concentrations starting from 80mM.
  • Niraparib was diluted with DMSO from 32mM to 24mM.
  • the final concentration of DMSO was 0.5%.
  • Cells plus DMSO were used as high reading control wells.
  • Cell-free culture medium was used as low reading control wells.
  • the compound of formula (A) was combined with niraparib: 75 nL of the compound prepared in step 2.3b) + 75 nL of the compound prepared in step 2.3c) and e).
  • the compound of formula (A) was combined with olaparib: 75 nL of the compound prepared in step 2.3b) + 75 nL of the compound prepared in step 2.3d).
  • Niraparib 80000, 40000, 20000, 10000, 5000, 2500, 1250, 625, 312.5, 156.25 nM;
  • Niraparib 20000, 40000, 60000 nM, respectively, in combination with gradient concentrations of the compound of formula (A);
  • Olaparib 200000, 150000, 100000, 50000, 25000, 12500, 6250, 3125, 1562.5, 781.25 nM;
  • Olaparib 25000, 50000, 100000 nM, respectively, used in combination with gradient concentrations of the compound of formula (A).
  • the cell culture plate was centrifuged at 1000 rpm for 1 min and placed in a 37°C, 5% CO 2 incubator for 72 hours.
  • IC50 half-maximal inhibitory concentration
  • Inhibition rate 100-(compound well reading-low reading control reading)/(high reading control reading-low reading control reading)*100
  • the calculated cell viability inhibition rate was imported into the SynergyFinder website for analysis of the synergy index. Website: https://tangsoftwarelab.shinyapps.io/synergyfinder/#!/dashboard.
  • Evaluation index Synergy.score ⁇ -10, the interaction between the two compounds is antagonistic; -10 ⁇ Synergy.score ⁇ 10, the interaction between the two compounds is additive; Synergy.score>10, the interaction between the two compounds is synergistic.
  • the experiment was carried out according to the above steps, and the inhibition rate was calculated based on the readings.
  • the compound of formula (A) alone or in combination with niraparib/olaparib showed good in vitro anti-cell proliferation effect on the above tumor cells.
  • OVCAR-3 cells were cultured in RPMI 1640 medium containing 20% FBS at 37°C and 5% CO 2.
  • TOV-21G cells were cultured in RPMI 1640 medium containing 15% FBS at 37°C and 5% CO 2.
  • A2780 cells were cultured in RPMI 1640 medium containing 10% FBS at 37°C and 5% CO 2 .
  • the cells were routinely cultured until the cell confluence reached 80%-90%. When the number reached the required level, the cells were collected; b) The cells were resuspended in the corresponding culture medium, counted, and prepared into a cell suspension of appropriate density; c) The OVCAR-3, TOV-21G, and A2780 cell suspensions were inoculated into a 96-well plate at 150 ⁇ L/well and cultured in an incubator overnight.
  • Olaparib 200, 100, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.13, 1.56, 0.78, 0.39 ⁇ M;
  • Olaparib 100, 50, 25 ⁇ M, respectively, combined with gradient concentrations of the compound of formula (A);
  • Niraparib 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 2.5 ⁇ M;
  • Niraparib 40, 30, 20 ⁇ M, respectively, used in combination with gradient concentrations of the compound of formula (A).
  • Olaparib 200, 100, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.13, 1.56, 0.78, 0.39 ⁇ M;
  • Olaparib 6.25, 3.13, 1.56 ⁇ M, respectively, combined with gradient concentrations of the compound of formula (A);
  • Niraparib 50, 25, 12.5, 6.25, 3.13, 1.56, 0.78, 0.39, 0.20, 0.10 ⁇ M;
  • Niraparib 3.13, 1.56, 0.78 ⁇ M, respectively, used in combination with gradient concentrations of the compound of formula (A).
  • Olaparib 200, 100, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.13, 1.56, 0.78, 0.39 ⁇ M.
  • the cell culture plate was placed in a 37°C, 5% CO 2 incubator for 72 h.
  • IC50 half maximal inhibitory concentration
  • Inhibition rate 100-(compound well reading-low reading control reading)/(high reading control reading-low reading control reading)*100
  • the compound of formula (A) was used in combination with the PARP inhibitors olaparib and niraparib on the above ovarian cancer cells, and both had synergistic efficacy; the above experiments were carried out twice in parallel, and the results were consistent.
  • the purpose of this study is to evaluate the efficacy of compound (A) combined with olaparib in the SK-OV-3 human ovarian cancer xenograft model in female NOD SCID mice.
  • mice NoD SCID female mice, 6-8 weeks old, weighing 18-20 g, purchased from Beijing Ankai Yibo Biotechnology Co., Ltd., in an SPF environment with a temperature of (23 ⁇ 3)°C and a humidity of 40-70%.
  • Olaparib solvent 10% DMSO + 90% (10% HP- ⁇ -CD in PBS pH 7.4)
  • SK-OV-3 tumor cells were cultured in McCoy's 5a medium containing inactivated 10% fetal bovine serum, 100 U/mL penicillin and 100 ⁇ g/mL streptomycin at 37°C in a 5% CO 2 incubator. Tumor cells in the logarithmic growth phase were used for inoculation of tumors in vivo.
  • SK-OV-3 tumor cells resuspended in serum-free McCoy's 5a culture medium were inoculated at 1 ⁇ 10 7 (0.1 mL + Matrigel) on the right rib of the experimental animals, and a total of 48 animals were inoculated.
  • the tumor grew to 239 mm 3 , 32 animals with relatively uniform tumor volumes were selected and divided into 4 groups, with 8 animals in each group.
  • the specific dosing regimen is shown in the table below:
  • po means oral administration
  • QD x 28 days means administration once a day for 28 consecutive days
  • the group of compound of formula (A) and olaparib combined administration was first given compound of formula (A), and then olaparib was administered after an interval of 1 hour
  • the dose of olaparib from the 1st day to the 17th day after grouping was 100 mg/kg
  • the dose of olaparib was adjusted to 125 mg/kg.
  • mice While measuring the tumor volume, weigh the mice. Record the relationship between the change in the weight of the mice and the administration time. At the same time, observe the survival and health status of the mice, such as the general status of animal activity and eating during the administration period.
  • T/C (%) mean relative tumor volume of the treatment group/mean relative tumor volume of the control group ⁇ 100
  • TGI Tumor growth inhibition rate
  • Tumor growth inhibition rate (TGI,%) (1-T/C) ⁇ 100
  • the animals in the experimental group were in good general condition in terms of activity and feeding, and there were no abnormalities in the animals.
  • the animals were divided into groups and given medication on the 19th day after the inoculation of SK-OV-3 tumor cells, and the average tumor volume of each group was 239 mm 3 .
  • mice NoD SCID female mice, 6-8 weeks old, weighing 18-20 g, were purchased from Beijing Ankai Yibo Biotechnology Co., Ltd.
  • the breeding environment was SPF grade, with a temperature of (23 ⁇ 3)°C and a humidity of 40-70%.
  • Paclitaxel solvent normal saline
  • TOV-21G tumor cells were cultured in a mixed medium (1:1) of MCDB 105 culture medium (1.5 g/L sodium bicarbonate) and 199 culture medium (2.2 g/L sodium bicarbonate) containing inactivated 15% fetal bovine serum, 100 U/mL penicillin and 100 ⁇ g/mL streptomycin at 37°C in a 5% CO 2 incubator. Tumor cells in the logarithmic growth phase were used for inoculation of tumors in vivo.
  • TOV-21G tumor cells resuspended in a mixed culture medium (1:1) of serum-free MCDB 105 culture medium (1.5g/L sodium bicarbonate) and 199 culture medium (2.2g/L sodium bicarbonate) were inoculated subcutaneously on the right rib of the experimental animals at 1 ⁇ 10 7 /0.1mL+Matrigel (1:1), and a total of 60 animals were inoculated.
  • MCDB 105 culture medium 1.5g/L sodium bicarbonate
  • 199 culture medium 2.2g/L sodium bicarbonate
  • p.o. means oral administration
  • i.v. means intravenous injection
  • QD x 21 days means administration once a day for 21 consecutive days
  • QWx3 weeks means administration once a week for 3 consecutive weeks.
  • mice While measuring the tumor volume, weigh the mice. Record the relationship between the change in the weight of the mice and the administration time. At the same time, observe the survival and health status of the mice, such as the general status of animal activity and eating during the administration period.
  • T/C (%) mean relative tumor volume of the treatment group/mean relative tumor volume of the control group ⁇ 100
  • TGI Tumor growth inhibition rate
  • Tumor growth inhibition rate (TGI,%) (1-T/C) ⁇ 100
  • the results of the accompanying PK study showed that after the compound of formula (A) was combined with paclitaxel in the TOV-21G human ovarian cancer subcutaneous xenograft model, the main PK parameters of paclitaxel were not affected by each other. During the experiment, the general state of animals in all experimental groups, such as activity and eating, was good, and the animals had no abnormalities.
  • Example 5 Combination experiment of compound alone or in combination with paclitaxel or doxorubicin in ovarian cancer cells
  • TOV-21G cells were cultured in RPMI1640 medium containing 15% FBS at 37°C and 5% CO 2 ;
  • SK-OV-3 cells were cultured in McCoy's 5a medium containing 10% FBS at 37°C and 5% CO 2 ;
  • OVCAR-3 cells were cultured in RPMI1640 medium containing 20% FBS at 37°C and 5% CO 2 .
  • the cells were treated with the compound of formula (A) and paclitaxel or doxorubicin at the same time, and the samples were added using a compound titrator.
  • Paclitaxel 1000, 333.33, 111.11, 37.04, 12.35, 4.12, 1.37, 0.46, 0.15, 0.05 nM.
  • Doxorubicin 30000, 10000, 3333.33, 1111.11, 370.37, 123.46, 41.15, 13.72, 4.57, 1.52 nM.
  • Paclitaxel 1000, 333.33, 111.11, 37.04, 12.35, 4.12, 1.37, 0.46, 0.15, 0.05 nM.
  • Doxorubicin 30000, 10000, 3333.33, 1111.11, 370.37, 123.46, 41.15, 13.72, 4.57, 1.52 nM.
  • OVCAR-3 cells OVCAR-3 cells
  • Paclitaxel 1000, 333.33, 111.11, 37.04, 12.35, 4.12, 1.37 nM.
  • Doxorubicin 30000, 10000, 3333.33, 1111.11, 370.37, 123.46, 41.15 nM.
  • the cells were treated with the compound of formula (A) and paclitaxel or doxorubicin at the same time.
  • the concentration of paclitaxel or doxorubicin was fixed and the samples were added using a compound titrator.
  • Paclitaxel 3nM, 4nM, 5nM, respectively, used in combination with gradient concentrations of the compound of formula (A).
  • Doxorubicin 20 nM, 40 nM, 80 nM, respectively, used in combination with gradient concentrations of the compound of formula (A).
  • Paclitaxel 4 nM, 8 nM, 12 nM, respectively, used in combination with gradient concentrations of the compound of formula (A).
  • Doxorubicin 40 nM, 80 nM, 120 nM, respectively, used in combination with gradient concentrations of the compound of formula (A).
  • OVCAR-3 cells OVCAR-3 cells
  • the final concentrations of the compound of formula (A) are: 100000, 33333.33, 11111.11, 3703.70, 1234.57, 411.52, 137.17, 45.72, and 15.24 nM.
  • Paclitaxel 1 nM, 2 nM, 3 nM, respectively, used in combination with gradient concentrations of the compound of formula (A).
  • Doxorubicin 50 nM, 100 nM, 200 nM, respectively, used in combination with gradient concentrations of the compound of formula (A).
  • Test Reagent Luminescent Cell Viability Test Reagent
  • IC50 half maximal inhibitory concentration
  • X log value of compound concentration
  • Y inhibition rate (%inhibition).
  • Inhibition rate 100-(compound well reading-low reading control reading)/(high reading control reading-low reading control reading)*100.
  • the calculated cell viability inhibition rate was imported into the SynergyFinder website for analysis of the combination index. Website: https://tangsoftwarelab.shinyapps.io/synergyfinder/#! / dashboard . If Synergy.score ⁇ -10, the interaction between the two compounds is antagonistic; if -10 ⁇ Synergy.score ⁇ 10, the interaction between the two compounds is additive; if Synergy.score>10, the interaction between the two compounds is synergistic.
  • Combination therapy (paclitaxel or doxorubicin fixed concentration)
  • ES-2 cells purchased from the Cell Bank of the Chinese Academy of Sciences
  • human ovarian clear cell carcinoma cell line cultured in McCoy's 5A medium with 10% FBS.
  • Carboplatin 25.0, 20.0, 17.5, 15.0, 10.0, 7.5, 5.0, 2.5, 1.3 ⁇ M.
  • Carboplatin 10, 15, 20 ⁇ M, respectively, used in combination with graded concentrations of the compound of formula (A).
  • GraphPadPrism 5 software was used to fit the dose-effect curve, and the IC 50 (half-maximal inhibitory concentration) of the compound on cell proliferation inhibition was obtained using the following nonlinear fitting formula:
  • Inhibition rate 100-(compound well reading-low reading control reading)/(high reading control reading-low reading control reading)*100
  • the Q value is the combination index, and the Q value is calculated using the following formula:
  • Q value EA+B/(EA+EB-EA ⁇ EB), where EA+B is the inhibition rate of combined medication, and EA and EB are the inhibition rates of drug A and drug B, respectively.
  • Example 7 Pharmacodynamic study of the compound of formula (A) in combination with olaparib and carboplatin in the treatment of OVCAR-3 human ovarian cancer xenograft model
  • mice NoD SCID female mice, 6-8 weeks old, weighing 18-20 g, purchased from Beijing Ankai Yibo Biotechnology Co., Ltd., in an SPF environment with a temperature of (23 ⁇ 3)°C and a humidity of 40-70%.
  • Olaparib solvent 10% DMSO + 90% (10% HP- ⁇ -CD in PBS pH 7.4)
  • Carboplatin solvent normal saline
  • OVCAR-3 tumor cells were cultured in RPMI1640 medium containing inactivated 20% fetal bovine serum, 100 U/mL penicillin and 100 ⁇ g/mL streptomycin at 37°C in a 5% CO 2 incubator. Tumor cells in the logarithmic growth phase were used for inoculation of tumors in vivo.
  • OVCAR-3 tumor cells resuspended in serum-free RPMI1640 culture medium were inoculated subcutaneously at the right flank of experimental animals at 2 ⁇ 10 7 (0.2 mL + Matrigel), and a total of 60 animals were inoculated.
  • the tumor grew to about 222 mm 3 , 36 animals with relatively uniform tumor volume were selected and divided into groups for drug administration, for a total of 6 groups.
  • p.o. means oral administration; i.p. means intraperitoneal injection; QD x21 days means administration once a day for 21 consecutive days; QW x3 weeks means administration once a week for 3 consecutive weeks.
  • the compound of formula (A) was administered first, and then olaparib and carboplatin were administered 1 hour later.
  • mice While measuring the tumor volume, weigh the mice. Record the changes in the weight of the mice and the time of administration. At the same time, the survival and health status of the mice, such as animal activity and eating during the administration period, were observed.
  • T/C (%) mean relative tumor volume of the treatment group/mean relative tumor volume of the control group ⁇ 100
  • TGI Tumor growth inhibition rate
  • Tumor growth inhibition rate (TGI,%) (1-T/C) ⁇ 100
  • OVCAR-3 tumor cells were inoculated and divided into groups for drug administration 21 days after inoculation.
  • the mean tumor volume of each group was 222 mm 3 .
  • the mean tumor volume of the solvent control group was 2,370 mm 3 ;
  • the 40 mg/kg carboplatin monotherapy group and the 40 mg/kg carboplatin combined therapy group with the compound of formula (A) showed significant tumor growth inhibition effects.
  • the combined group had a stronger tumor inhibition effect than each monotherapy group.
  • Example 8 Safety, tolerability, pharmacokinetic properties and preliminary efficacy evaluation of the compound of formula (A) tablets combined with niraparib tosylate capsules/paclitaxel injection/doxorubicin hydrochloride liposome injection in patients with locally advanced or metastatic ovarian cancer who have failed standard treatment Study population:
  • Cohort A Patients with locally advanced/metastatic ovarian cancer confirmed by cytology or histology who have failed standard treatment, or have no standard treatment options, or are not currently suitable for standard treatment.
  • Cohort B and C patients with locally advanced/metastatic ovarian cancer confirmed by cytology or histology and platinum-resistant, who have failed standard treatment, have no standard treatment options, or are not currently suitable for standard treatment.
  • ORR DCR, DOR, PFS, CA-125 response rate (GCIG standard), and pharmacokinetic parameters.
  • Example 9 An open, randomized, positive-controlled, phase II clinical study on the efficacy and safety of the compound of formula (A) tablets combined with niraparib tosylate capsules/paclitaxel injection/doxorubicin hydrochloride liposome injection in the treatment of platinum-resistant ovarian cancer
  • Study purpose To evaluate the clinical efficacy of the compound of formula (A) combined with niraparib tosylate capsules/paclitaxel injection/doxorubicin liposome injection in the treatment of platinum-resistant ovarian cancer subjects; to further evaluate the clinical efficacy of the compound of formula (A) combined with niraparib tosylate capsules/paclitaxel injection/doxorubicin liposome injection in the treatment of platinum-resistant ovarian cancer subjects; to investigate the pharmacokinetic (PK) characteristics of the compound of formula (A) combined with niraparib tosylate capsules/paclitaxel injection/doxorubicin liposome injection in the treatment of platinum-resistant ovarian cancer subjects at steady state; to explore the pharmacokinetic (PK) characteristics of the compound of formula (A) combined with niraparib tosylate capsules/paclitaxel injection/doxorubicin liposome injection in the treatment of platinum-resistant ovarian cancer subjects; To investigate the potential effect of combined use
  • Cohort 1 Tablets of the compound of formula (A) combined with niraparib tosylate capsules;
  • Cohort 2 Tablets of the compound of formula (A) combined with paclitaxel injection
  • Cohort 3 Tablets of the compound of formula (A) combined with doxorubicin hydrochloride liposome injection;
  • Cohort 4 niraparib tosylate capsules monotherapy
  • Cohort 5 paclitaxel injection monotherapy
  • Cohort 6 monotherapy with doxorubicin hydrochloride liposome injection.
  • Tablets of the compound of formula (A) Specification: 100 mg, oral, once a day, dosage: 200 mg/time to 400 mg/time; continuous administration for 21 days, rest for 7 days, 28 days as a dosing cycle, treatment until intolerance or disease progression or subject withdrawal.
  • Niraparib Tosylate Capsules Specification: 100 mg, Dosage: 300 mg/time, oral, once a day, with a dosing cycle of 28 days, treatment until intolerance or disease progression or subject withdrawal.
  • Paclitaxel injection Specification: 30 mg (5 mL)/bottle, dosage: 80 mg/m 2 /time, intravenous infusion, administered on the 1st, 8th and 15th days of each cycle, 28 days as a dosing cycle, treatment until intolerance or disease progression or subject withdrawal.
  • Doxorubicin hydrochloride liposome injection Specifications: 10mL: 20mg, 40mg/ m2 /time, intravenous infusion, administered on the first day of each cycle, 28 days as a dosing cycle, treatment until intolerance or disease progression or subject withdrawal.
  • ORR DCR, DOR, PFS, CA-125 response rate (GCIG criteria), pharmacokinetic parameters, adverse events, vital signs, electrocardiogram (ECG), physical examination, and laboratory tests.
  • GCIG criteria CA-125 response rate
  • adverse events adverse events
  • vital signs vital signs
  • ECG electrocardiogram

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Abstract

一种AKT抑制剂在制备预防或治疗卵巢癌药物中的用途，以及一种AKT抑制剂联合其他卵巢癌治疗药物包括PARP抑制剂、植物类化疗药物、抗生素类化疗药物、铂类药物和烷化剂中的一种或多种在制备预防或者治疗卵巢癌药物中的用途。其中，联合用药可有效抑制卵巢肿瘤细胞的生长和细胞克隆形成，显著优于单独用药，具有相加或协同效应，同时对正常细胞的毒副作用低，安全性高，为治疗卵巢癌提供了更为有效的方法，具有重要的临床价值。

Description

AKT抑制剂在制备预防或治疗卵巢癌药物中的用途
本申请要求申请日为2023年6月14日的中国专利申请202310707215.6、申请日为2023年9月21日的中国专利申请202311223529.5的优先权，本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体而言，本申请涉及一种AKT抑制剂在制备预防或治疗卵巢癌药物中的用途。
背景技术
癌症是仅次于心血管疾病的高死亡率疾病，全球癌症患者和死亡病例都在不断地增加。其中卵巢癌是女性常见的恶性肿瘤，其死亡率居女性肿瘤所致死亡率之首。由于卵巢癌早期缺乏明显的外显症状，病情隐匿，极易导致漏诊。大多数卵巢癌患者确诊时已出现转移，单纯的手术治疗难以彻底清除瘤灶，因此极易发生术后复发。超过70％的患者确诊时已属晚期，约70％的患者在术后两年内复发。
药物治疗是卵巢癌手术治疗的辅助手段，常用的治疗药物为铂类化合物。铂类化合物(比如顺铂和卡铂)，可以激活DNA损伤反应，引起DNA损伤，从而诱导细胞凋亡以及发挥显著的抗癌活性。虽然最初肿瘤细胞对铂类治疗较为敏感，但卵巢癌患者容易产生耐药性，对铂的耐药性可能归因于ABCB1基因的上调，BRCA1和BRCA2生殖系等位基因的逆转，或凋亡通路受损等原因。因此，迫切需要开发一种可靠的药物来治疗耐药性卵巢癌。
目前在研的抗卵巢癌药物主要以靶向药物为主。靶向治疗特异性地针对肿瘤细胞改变的基因或者蛋白，具有特异性强、疗效显著、毒副反应小等优点，成为继手术、放疗、化疗三大传统治疗手段之外的一种全新的治疗手段。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制剂是近年来研发上市的新型分子靶向抗肿瘤药物，临床适用于抑癌基因BRCA突变或未突变的晚期卵巢癌患者。PARP-1抑制剂通过“协同致死效应”发挥作用，即BRCA突变所致的DNA同源重组缺陷的情况下，PARP-1抑制剂与BRCA基因突变同时作用可进一步加重DNA损伤，使BRCA突变的卵巢癌细胞DNA不能被重组修复而死亡。目前已有包括奥拉帕尼(olaparib)、鲁卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)和氟唑帕尼(fFluzoparib)等多款PARP-1抑制剂批准上市或处于临床研究中。
AKT是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，通过下游众多效应器影响细胞存活、生长、代谢、增殖、迁移和分化。超过50％的人类肿瘤存在AKT过度活化的现象。AKT过活化可导致肿瘤发生、转移以及耐药性产生。AKT具有三种亚型：AKT1、AKT2和AKT3。作为典型的蛋白激酶，每种亚型均由氨基末端的PH结构域(Pleckstrin homology domain)、中部结合ATP的激酶结构域以及羧基末端的调节结构域组成。3种亚型约80％的氨基酸序列同源，仅在PH结构域和激酶结构域连接区变化较大。因此，以AKT为靶点的分子靶向治疗也是当前肿瘤靶向药物研发的重要方向。
WO2020156437A1公开了一种式(A)所示的化合物，化学名为(R)-4-((1S，6R)-5-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙酰基)-2,5-二氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)-5-甲基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮，化学分子式见下式(A):
式(A)所示的化合物为AKT蛋白激酶抑制剂，能够有效抑制AKT激酶活性，用于局部晚期或转移性实体瘤的治疗。然而目前还未有式(A)所示的化合物联合其他卵巢癌治疗药物在制备预防或者治疗卵巢癌药物中的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述缺陷和不足，提供一种AKT抑制剂在制备预防或者治疗卵巢癌药物中的用途，尤其是提供一种AKT抑制剂联合其他卵巢癌治疗药物在制备预防或者治疗卵巢癌药物中的用途。
为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
一种AKT抑制剂在制备预防或者治疗卵巢癌药物中的用途，其中，AKT抑制剂为式(I)所示的化合物(以下统称式(I)化合物)或其药学上可接受的盐或其水合物，
在一些实施方案中，所述式(I)化合物为式(A)化合物或式(B)化合物：
本发明还提供一种AKT抑制剂在制备预防或者治疗卵巢癌药物中的用途，其中，AKT抑制剂为式(A) 所示的化合物(以下统称式(A)化合物)或其药学上可接受的盐或其水合物。
在本发明的一个实施方式中，所述卵巢癌为铂耐药卵巢癌。
在本发明的一个实施方式中，所述卵巢癌为铂耐药高级别浆液性癌、铂耐药卵巢腺癌、铂耐药上皮型浆液性癌、铂耐药透明细胞癌、铂耐药子宫内膜样卵巢癌、铂耐药输卵管癌或铂耐药原发性腹膜癌。
在本发明的一个实施方式中，所述卵巢癌为铂耐药高级别浆液性癌或铂耐药卵巢腺癌。
在本发明的一个实施方式中，所述卵巢癌为局部晚期或转移性卵巢癌。
在本发明的一个实施方式中，所述卵巢癌为经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗的局部晚期或转移性卵巢癌。
在本发明的一个实施方式中，所述卵巢癌为铂耐药的局部晚期或转移性卵巢癌。
在本发明的一个实施方式中，所述卵巢癌为经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗的铂耐药的局部晚期或转移性卵巢癌。
在本发明的一个实施方式中，所述式(A)化合物与其他卵巢癌治疗药物联合使用。
在本发明的一个实施方式中，联合使用的给药方式选自同时、并行、独立或按顺序地应用。
在本发明的一个实施方式中，联合使用的给药途径选自口服、胃肠外、直肠、经肺或局部给药等方式，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。
在本发明的一个实施方式中，所述其他卵巢癌治疗药物包括PARP抑制剂、植物类化疗药物、抗生素类化疗药物、铂类药物或烷化剂中的一种或多种；优选PARP抑制剂、植物类化疗药物、抗生素类化疗药物或铂类药物中的一种或多种。
在本发明的一个实施方式中，式(A)化合物与PARP抑制剂联合使用。
在本发明的一个实施方式中，PARP抑制剂包括尼拉帕尼(Niraparib)、奥拉帕尼(Olaparib)、鲁卡帕尼、他拉唑帕尼或氟唑帕尼中的一种或多种；优选尼拉帕尼或奥拉帕尼。
在本发明的一个优选方案中，PARP抑制剂为尼拉帕尼。
在本发明的一个优选方案中，PARP抑制剂为奥拉帕尼。
在本发明的一个实施方式中，式(A)化合物的给药剂量为0.1～1000mg，具体可选1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg、40mg、42.5mg、45mg、47.5mg、50mg、52.5mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、350mg、400mg、450m、500mg、550mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg或1000mg以及上述任意两个数值之间的值(虽未一一列举，但视为明确指出)；优选20～500mg；更优选200～400mg；更优选100、200、300、400或500mg；进一步优选300、400或500mg。
在本发明的一个实施方式中，式(A)化合物的给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次、一月一次、21+7(28天为一个周期，前21天一日一次或一日二次，休息7天)、4+3(7天为一个周期，前4天一日一次或一日二次，休息3天)或5+2(7天为一个周期，前5天一日一次或一日二次，休息2天)；优选一日一次、一日二次、21+7(28天为一个周期，前21天一日一次或一日二次，休息7天)、4+3(7天为一个周期，前4天一日一次或一日二次，休息3天)或5+2(7 天为一个周期，前5天一日一次或一日二次，休息2天)。
在本发明的一个实施方式中，式(A)化合物的给药频次为一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次或一月一次；优选一日一次或一日二次。
在本发明的一个实施方式中，所述式(A)化合物给药频次为一日一次、一日二次或一日三次，连续给药21天，然后是1周至2周不进行化合物的给药的间隔期；或者连续给药5天或4天，然后是1天至3天不进行化合物的给药的间隔期。
在本发明的一个实施方式中，所述式(A)化合物给药频次为一日一次或一日二次，连续给药21天，然后是1周不进行化合物的给药的间隔期；或者连续给药5天，然后是2天不进行化合物的给药的间隔期；或者连续给药4天，然后是3天不进行化合物的给药的间隔期。
在本发明的一个实施方式中，PARP抑制剂的给药剂量为100～1000mg，具体可选100mg、105mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、350mg、400mg、450m、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1000mg以及上述任意两个数值之间的值(虽未一一列举，但视为明确指出)；优选100～600mg；更优选200mg、400mg、300mg或600mg。
在本发明的一个实施方式中，PARP抑制剂的给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次或一月一次；优选一日一次、一日二次或一日三次。
在本发明的一个实施方案中，28天为一周期；式(A)化合物的给药频次为21+7，给药剂量为200～400mg/次；PARP抑制剂的给药频次为每日一次，给药剂量为300mg/次。
在本发明的一个实施方式中，28天为一周期；式(A)化合物的给药频次为连续给药21天，然后是1周不进行化合物的给药的间隔期，给药剂量为200～400mg/次；PARP抑制剂的给药频次为每日一次，给药剂量为300mg/次。
在本发明的一个实施方式中，28天为一周期；式(A)化合物的给药频次为连续给药21天，然后是1周不进行化合物的给药的间隔期，给药剂量为200～400mg/次；尼拉帕利的给药频次为每日一次，给药剂量为300mg/次。
在本发明的的一个实施方式中，28天为一周期；式(A)化合物的给药频次为连续给药21天，然后是1周不进行化合物的给药的间隔期，给药剂量为200～400mg/次；奥拉帕尼的给药频次为每日一次，给药剂量为300mg/次。
在本发明的一个实施方式中，以质量比计，式(A)化合物与PARP抑制剂的剂量比例选自1:0.1-300，优选1:0.1、1:0.2、1:0.5、1:1、1:2.5、1:1.5、1:2、1:3、1:5、1:6.5、1:8、1:10、1:15、1:20、1:30、1:45、1:50、1:60、1:75、1:85、1:90、1:100、1:120、1:150、1:200、1:250或1:300以及上述任意两个数值之间的值(虽未一一列举，但视为明确指出)。
在本发明的的一个实施方式中，以质量比计，式(A)化合物与尼拉帕尼的剂量比例选自1:0.01-300，优选1:0.01、1:0.1、1:0.2、1:0.5、1:0.75、1:1、1:2.5、1:1.5、1:2、1:3、1:5、1:6.5、1:8、1:10、1:15、1:20、1:30、1:45、1:50、1:60、1:75、1:85、1:90、1:100、1:120、1:150、1:200、1:250或1:300以及上述任意两个数值之间的值(虽未一一列举，但视为明确指出)；优选1:0.75、1:1、1:1.3、1:1.5、1:2.7、1:3.1、1:4.6、1:6.3、1:6.6、1:7、1:8、1:10、1:13、1:20、1:21、1:25、1:30、1:33、1:40、1:50或1:60以及上述任意两个数值之间的值(虽未一一列举，但视为明确指出)；更优选1:0.75、1:1或1:0.5。
在本发明的的一个实施方式中，以质量比计，式(A)化合物与奥拉帕尼的剂量比例选自1:0.01-300，优选1:0.01、1:0.1、1:0.2、1:0.5、1:0.75、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:4、1:5、1:6、1.7：1:8、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:75、1:85、1:90、1:100、1:120、1:150、1:200、1:250或1:300以及上述任意两个数值之间的值(虽未一一列举，但视为明确指出)；优选1:0.75、1:1、1:1.6、1:2.5、1:3.1、1:4、1:5、1:6、1:6.3、1:6.6、1:7、1:8、1:25、1:39、1:40、1:50或1:100以及上述任意两个数值之间的值(虽未一一列举，但视为明确指出)；更优选1:0.75、1:1或1:1.5。
在本发明的一个实施方式中，以质量比计，式(A)化合物与奥拉帕尼的剂量比例选自1:5或1:6.3。
在本发明的一个实施方式中，以质量比计，式(A)化合物与奥拉帕尼的剂量比例选自1:1.25。
在本发明的一个实施方式中，式(A)化合物与铂类药物联合使用。
在本发明的一个实施方式中，铂类药物包括顺铂、卡铂(Carboplatin)、洛铂或奈达铂中的一种或多种；优选卡铂。
在本发明的一个实施方式中，卡铂的给药剂量为50～1000mg，具体可选50mg、52.5mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、350mg、400mg、450m、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1000mg以及上述任意两个数值之间的值(虽未一一列举，但视为明确指出)；优选400～800mg；更优选400mg、500mg、600mg、700mg或800mg。
在本发明的一个实施方式中，卡铂的给药频次可以为一日一次、一周一次、二周一次、三周一次、一月一次、二月一次、每3周一次、每4周一次、每3周一次(一次分5天给药)、每4周一次(一次分5天给药)。
在本发明的一个实施方式中，28天为一周期；式(A)化合物的给药频次为连续给药21天，然后是1周不进行化合物的给药的间隔期；卡铂的给药频次可以为每周给药一次，连续给药3周。
在本发明的的一个实施方式中，以质量比计，式(A)化合物与卡铂的剂量比例选自1:0.1-300；优选1:0.1、1:0.2、1:0.5、1:1、1:2.5、1:1.5、1:2、1:3、1:5、1:6.5、1:8、1:10、1:15、1:20、1:30、1:45、1:50、1:60、1:75、1:85、1:90、1:100、1:120、1:150、1:200、1:250或1:300以及上述任意两个数值之间的值(虽未一一列举，但视为明确指出)；优选1:0.2、1:0.5、1:1、1:2.5、1:1.5、1:2或1:3；更优选1:1、1:1.5或1:2。
在本发明的的一个实施方式中，以质量比计，式(A)化合物与卡铂的剂量比例选自1:1。
在本发明的一个实施方式中，式(A)化合物与植物类化疗药物联合使用。
在本发明的一个实施方式中，植物类化疗药物包括长春新碱、长春花碱、足叶乙甙或紫杉醇中的一种或多种；优选紫杉醇；更优选紫杉醇注射液。
在本发明的的一个实施方式中，所述紫杉醇的给药剂量为1～300mg/m2，可以选自10mg/m2、30mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、135mg/m2、140mg/m2、145mg/m2、150mg/m2、155mg/m2、160mg/m2、165mg/m2、170mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、185mg/m2、190mg/m2、195mg/m2、200mg/m2、205mg/m2、210mg/m2、215mg/m2、220mg/m2、225mg/m2、230mg/m2、 235mg/m2、240mg/m2、245mg/m2、250mg/m2、255mg/m2、260mg/m2、265mg/m2、270mg/m2、275mg/m2、280mg/m2、285mg/m2、290mg/m2、295mg/m2或300mg/m2以及上述任意两个数值之间的值(虽未一一列举，但视为明确指出)；优选10～150mg/m2；更优选40～100mg/m2；进一步优选60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2或100mg/m2；更进一步优选80mg/m2。
在本发明的一个实施方式中，紫杉醇的给药频次可以是一日一次、一周一次、二周一次、三周一次、一月一次、二月一次、每周一次(用2周停1周)、每周一次(用3周停1周)、每周一次(用6周停2周)、每3周一次或每4周一次；优选每周一次(用3周停1周)。
在本发明的一个实施方案中，28天为一周期；式(A)化合物的给药频次为21+7，给药剂量为200～400mg/次；紫杉醇的给药频次为每周一次(用3周停1周，在每周期第1、8、15天给药)，给药剂量为80mg/m2/次。
在本发明的一个实施方案中，28天为一周期；式(A)化合物的给药频次为连续给药21天，然后是1周不进行化合物的给药的间隔期，给药剂量为200～400mg/次；紫杉醇的给药频次为在每周期第1、8、15天给药，给药剂量为80mg/m2/次。
在本发明的一个实施方式中，以质量比计，式(A)化合物与紫杉醇的剂量比例选自0.01-300:1，优选0.01:1、0.1:1、0.2:1、0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1、5:1、8:1、10:1、12:1、15:1、18:1、20:1、30:1、40:1、50:1、100:1、130:1、150:1、180:1、200:1、220:1、250:1或300:1以及上述任意两个数值之间的值(虽未一一列举，但视为明确指出)；优选1:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1、5:1、8:1、10:1、12:1、15:1、18:1或20:1以及上述任意两个数值之间的值(虽未一一列举，但视为明确指出)；更优选1:1、1.5:1、2:1、3:1或4:1。
在本发明的一个实施方式中，以质量比计，式(A)化合物与紫杉醇的剂量比例选自4:1。
在本发明优选的方案中，式(A)化合物与抗生素类化疗药物联合使用。
在本发明的一个实施方式中，抗生素类化疗药物包括放线菌素D、丝裂霉素、阿霉素、多柔比星、表柔比星或柔红霉素中的一种或多种；优选多柔比星；更优选多柔比星脂质体。
在本发明的一个实施方式中，多柔比星的给药剂量为0.1～300mg/m2，具体可选1mg/m2、2.5mg/m2、5mg/m2、7.5mg/m2、10mg/m2、12.5mg/m2、15mg/m2、17.5mg/m2、20mg/m2、22.5mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、32.5mg/m2、35mg/m2、37.5mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、52.5mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、120mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、170mg/m2、180mg/m2、190mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、230mg/m2、240mg/m2、250mg/m2、260mg/m2、270mg/m2、280mg/m2、290mg/m2或300mg/m2以及上述任意两个数值之间的值(虽未一一列举，但视为明确指出)；优选1～100mg/m2；更优选10～60mg/m2；进一步优选10mg/m2、20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2或50mg/m2；更进一步优选40mg/m2。
在本发明的一个实施方式中，多柔比星的给药频次可以为一日一次、一周一次、二周一次、三周一次、四周一次、一月一次或二月一次；优选二周一次、三周一次、四周一次；更优选四周一次；进一步优选四周一次(在每周期的第1天给药)。
在本发明的一个实施方案中，28天为一周期；式(A)化合物的给药频次为21+7，给药剂量为200～400mg/次；多柔比星的给药频次为四周一次(在每周期的第1天给药)，给药剂量为40mg/m2/次。
在本发明的一个实施方案中，28天为一周期；式(A)化合物的给药频次为连续给药21天，然后是1周不进行化合物的给药的间隔期，给药剂量为200～400mg/次；多柔比星的给药频次为在每周期第1天给药， 给药剂量为80mg/m2/次。
在本发明的一个实施方式中，以质量比计，式(A)化合物与多柔比星的剂量比例选自0.01-300:1，优选0.01:1、0.1:1、0.2:1、0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、3:1、5:1、8:1、10:1、12:1、15:1、18:1、20:1、30:1、40:1、50:1、100:1、130:1、150:1、180:1、200:1、220:1、250:1或300:1以及上述任意两个数值之间的值(虽未一一列举，但视为明确指出)；优选3:1、5:1、8:1、10:1、12:1、15:1、18:1或20:1以及上述任意两个数值之间的值(虽未一一列举，但视为明确指出)。
在本发明的一个实施方式中，式(A)化合物与PARP抑制剂、植物类化疗药物或抗生素类化疗药物中的一种或多种联合使用。
在本发明的一个实施方式中，式(A)化合物与尼拉帕尼、紫杉醇或多柔比星中的一种或多种联合使用。
在本发明的一个实施方式中，式(A)化合物与尼拉帕尼、紫杉醇或多柔比星联合使用。
在本发明的一个实施方式中，上述联合使用的方式还可进一步与除PARP抑制剂、植物类化疗药物、抗生素类化疗药物或铂类药物以外的其它治疗方法一起组合使用，例如进一步与其它化疗、激素、抗体试剂、靶向药物以及手术和/或放射治疗的组合治疗。
在本发明的一个实施方式中，式(A)化合物可以以游离碱的形式给予患者，也可以以药学上可接受的盐、水合物或前药(将在体内转化为游离碱形式)的形式给药，例如富马酸盐形式，优选一富马酸盐。
在本发明的一个实施方式中，式(A)化合物药学上可接受的盐为一富马酸盐二水合物，化学名为(R)-4-((1S，6R)-5-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙酰基)-2,5-二氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)-5-甲基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮富马酸盐二水合物，化学分子式见下式(I-1):
在本发明的一个实施方式中，其他卵巢癌治疗药物可以以游离碱的形式给予患者，也可以以药学上可接受的盐、水合物或前药(将在体内转化为游离碱形式)的形式给药，例如PARP抑制剂的盐。
本发明还提供一种药物组合或药物组合物，含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐和其他卵巢癌治疗药物，以及一种或多种药学上可接受的载体；所述其他卵巢癌治疗药物包括PARP抑制剂、植物类化疗药物、抗生素类化疗药物、铂类药物或烷化剂中的一种或多种；优选PARP抑制剂、植物类化疗药物、抗生素类化疗药物或铂类药物中的一种或多种；
在一些实施方案中，所述式(I)化合物为式(A)化合物或式(B)化合物：
本发明还提供一种药物组合或药物组合物，含有式(A)化合物和其他卵巢癌治疗药物，以及一种或多种药学上可接受的载体；所述其他卵巢癌治疗药物包括PARP抑制剂、植物类化疗药物、抗生素类化疗药物、铂类药物或烷化剂中的一种或多种；优选PARP抑制剂、植物类化疗药物、抗生素类化疗药物或铂类药物中的一种或多种。
本发明的药物组合或药物组合物中，所述PARP抑制剂包括尼拉帕尼、奥拉帕尼、鲁卡帕尼、他拉唑帕尼或氟唑帕尼中的一种或多种，优选尼拉帕尼或奥拉帕尼；所述植物类化疗药物包括长春新碱、长春花碱、足叶乙甙或紫杉醇中的一种或多种；优选紫杉醇；所述铂类药物包括顺铂、卡铂(Carboplatin)、洛铂或奈达铂中的一种或多种；优选卡铂；所述抗生素类化疗药物包括放线菌素D、丝裂霉素、阿霉素、多柔比星、表柔比星或柔红霉素中的一种或多种；优选多柔比星。
本发明的药物组合或药物组合物中，式(A)化合物与其他卵巢癌治疗药物的质量比例如上文所述。
本发明的药物组合或药物组合物中，式(A)化合物与其他卵巢癌治疗药物的的给药方式、给药剂量、给药频次如上文所述。
本发明所述的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、脂质体、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
本发明的药物组合物还可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。当用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或，口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。当制成口服制剂时，所述药物制剂还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
本发明的药物组合物可以单独给药，或者还可进一步与除PARP抑制剂、植物类化疗药物、抗生素类 化疗药物或铂类药物以外的其它治疗方法一起组合使用，例如与其它化疗、激素、抗体、靶向药物等治疗剂以及手术和/或放射治疗的组合治疗。
本发明还提供一种预防和/或治疗卵巢癌的方法，包括向患者施用治疗有效量的式(A)化合物和其他卵巢癌治疗药物，其中其他卵巢癌治疗药物包括PARP抑制剂、植物类化疗药物、抗生素类化疗药物、铂类药物或烷化剂中的一种或多种；优选PARP抑制剂、植物类化疗药物、抗生素类化疗药物或铂类药物中的一种或多种。
本发明还提供一种预防和/或治疗卵巢癌的方法，包括向患者施用治疗有效量的式(A)化合物和其他卵巢癌治疗药物，其中其他卵巢癌治疗药物包括尼拉帕尼、奥拉帕尼、紫杉醇、多柔比星或卡铂中的一种或多种。
本发明还提供一种预防和/或治疗卵巢癌的方法，包括向患者施用治疗有效量的式(A)化合物和其他卵巢癌治疗药物，其中其他卵巢癌治疗药物包括尼拉帕尼、奥拉帕尼、紫杉醇、多柔比星或卡铂。
本发明还提供一种预防和/或治疗卵巢癌的方法，包括向患者施用治疗有效量的式(A)化合物和其他卵巢癌治疗药物的药物组合物，其中其他卵巢癌治疗药物包括PARP抑制剂、植物类化疗药物、抗生素类化疗药物、铂类药物或烷化剂中的一种或多种；优选PARP抑制剂、植物类化疗药物、抗生素类化疗药物或铂类药物中的一种或多种。
本发明还提供一种预防和/或治疗卵巢癌的方法，包括向患者施用治疗有效量的式(A)化合物和其他卵巢癌治疗药物的药物组合物，其中其他卵巢癌治疗药物包括尼拉帕尼、奥拉帕尼、紫杉醇、多柔比星或卡铂中的一种或多种。
本发明还提供一种预防和/或治疗卵巢癌的方法，包括向患者施用治疗有效量的式(A)化合物和其他卵巢癌治疗药物的药物组合物，其中其他卵巢癌治疗药物包括尼拉帕尼、奥拉帕尼、紫杉醇、多柔比星或卡铂。
有益效果：
本发明提供一种AKT抑制剂单独或者联合其他卵巢癌治疗药物在制备预防或者治疗卵巢癌药物中的用途，可有效抑制卵巢肿瘤细胞的生长和细胞克隆形成，联合效果显著优于单独用药，具有相加或协同效应，同时对正常细胞的毒副作用低，安全性高，为治疗卵巢癌提供更为有效的方法，具有重要的临床价值。
相关定义
除非有特定说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
本文中所述的“联合”是一种给药方式，其包括两种药物先后，或同时给药的各种情况，是指在一定时间期限内以任何方式给予至少一种剂量的式(A)化合物和至少一种剂量的其他卵巢癌治疗药物(如PARP抑制剂)。所述的时间期限可以是一个给药周期内，可以同时或依次给予式(A)化合物抑制剂和其他卵巢癌治疗药物，所述的任何方式包括通过相同给药途径或不同给药途径给予式(A)化合物和其他卵巢癌治疗药物。例如，在一个实施方式中，一个或多个剂量的式(A)化合物与一个或多个剂量的其他卵巢癌治疗药物同时或分开施用；在一个实施方式中，多剂量的式(A)化合物与多剂量的其他卵巢癌治疗药物同时或分开施用；在一个实施方式中，多剂量的式(A)化合物与一个剂量的其他卵巢癌治疗药物同时或分开施用；在一个实施方式中，一个剂量的式(A)化合物与多剂量的其他卵巢癌治疗药物同时或分开施用；在一个实施方式中，一个剂量的式(A)化合物与一个剂量的其他卵巢癌治疗药物同时或分开施用；在所有实施方式中，式(A)化合物可首先施用或其他卵巢癌治疗药物可首先施用。术语“同时给药”指 的是指两种或两种以上的药物在同一时间或在非常接近的时间内给予患者。术语“并行给药”指的是两种或两种以上的药物在相同的一段时间段内给药，例如在同一天，但不一定在同一时间；术语“独立给药”指的是在一段时间内独立给药一种药物，例如在几天或一周的过程中独立给药一种药物，然后在随后的一段时间内独立给药其它药物；术语“按顺序给药”是指药物按照特定的顺序给予患者，每种药物在前一种药物之后给予，形成一个有序的序列。
本文中所述的“口服给药”指通过口服的方式将药物摄入体内，药物通过胃肠道吸收进入血液循环，然后分布到全身或作用于特定的器官。
本文中所述的“胃肠外给药”指不通过胃肠道的给药方式，包括皮下注射、肌肉注射、静脉注射等。
本文中所述的“直肠给药”指通过肛门将药物送入直肠，药物通过直肠黏膜吸收进入血液循环的方式。
本文中所述的“经肺给药”指通过吸入的方式将药物直接送入肺部，药物通过肺泡吸收进入血液循环。
本文中所述的“局部给药”指通过将药物直接涂层或涂抹在表皮组织上的给药方式，包括口腔或阴道的皮肤或粘膜。
本文中所述的“组合使用”或“与......组合使用”并不旨在暗示必须物理混合或同时给予疗法或治疗剂和/或配制这些治疗剂用于一起递送，尽管这些递送方法在本文所述的范围内。这些组合中的治疗剂可以与一种或多种其他另外的疗法或治疗剂同时、在其之前或之后给予。可以按任何顺序给予治疗剂。一般而言，每种治疗剂将以针对该治疗剂所确定的剂量和/或时间排程给予。还应理解，该组合中使用的另外的治疗剂可以按单一组合物一起给予或按不同组合物单独给予。一般而言，预期组合中使用的另外的治疗剂以不超过它们单独使用时的水平使用。在一个实施方式中，组合中使用的水平将低于单一药剂疗法中使用的水平。
本文中所述的“联合使用”、“组合使用”，可以一起使用具有式(A)化合物或其药学上可接受的盐和其他卵巢癌治疗药物。取决于预期的给药剂量和频率，两种化合物能一起给予或单独给予。给药的剂量和频率可以根据所使用的化合物和待治疗的具体病症而变化。通常，优选使用足以提供有效治疗的最小剂量，并且其可以通过以下标准来确定，例如患者的年龄、体重和性别；待治疗的癌症的程度和严重性；以及治疗医师的判断。通常可以使用适合于正在治疗的病症的测定法来监测患者的治疗效果，也可以使用本领域熟知的常规测试和程序来确定最佳剂量。例如，如由治疗情况的紧急状态所指示的，可以给予单次推注，可以随着时间的推移给予若干个分次剂量，或可以按比例地减少或增加剂量。这些测定法为本领域的普通技术人员所熟知的。另外，还应当理解可以通过任何合适的途径给予本发明的组合的治疗剂，给药途径可以根据例如该组合的接受者的健康状况和待治疗的癌症而变化。
本文中所述的“药物组合物”指含至少一种治疗剂和至少一种药学上可接受的载体的混合物，所述的“药学上可接受的载体”包括但不限于稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。
本文中所述的“给药剂量”，提及的量是指治疗剂的量。例如，当给予2mg剂量的式(A)化合物并且将式(A)化合物以含有式(A)化合物富马酸盐的片剂给予时，该片剂将含有相当于2mg式(A)化合物的式(A)化合物富马酸盐。
本文中所述的“盐”可以单独存在或以与本发明游离化合物的混合物存在，并且优选地是药学上可接受的盐。所述的“药学上可接受的盐”指药学上常用的有机酸盐或无机酸盐，其中有机酸盐包括但不限于富马酸盐、甲磺酸盐、羟基乙磺酸盐、α-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1,2-乙二磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、L-(+)-酒石酸盐、马尿酸盐、L-抗坏血酸盐、L-苹果酸盐、苯甲酸盐或龙胆酸盐，所述无机酸盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。在一个实施方式中，“药学上可接受的盐”为富马酸盐；优选一富马酸盐；更优选一富马酸盐水合物；更进一步优选一富马酸盐二水合物。
本文中所述“标准治疗”是指在治疗前对患者的病情进行评估，根据患者的病情选择合适的治疗方案，在治疗过程中，医生会根据患者的病情变化来调整治疗方案。卵巢癌的治疗模式是手术/新辅助化疗+手术-术后辅助化疗-维持治疗和初始治疗后复发再复发多线治疗。
本文中所述“标准治疗失败”是指接受标准治疗后，肿瘤出现进展，或者出现新的肿瘤。
本文中，按照中国抗癌协会，卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南(第五版)，6.1复发性卵里癌的分型：参考美国妇科肿瘤学组(GOG)的标准：“铂耐药”是指对初期的化疗有反应，但在完成化疗后6个月内进展或复发。
本文中，所述“局部晚期”指的是肿瘤局限于原发器官或者邻近的组织器官，但是可能发病时间较长，瘤体比较大，然而还没有发生远处器官的转移。
本文中所述的“治疗有效量”包含足以改善或预防病症的症状或病症的量。在癌症的情况中，治疗有效剂量的药物可减少癌细胞的数目；缩小肿瘤的尺寸；抑制(即一定程度的减缓和优选阻止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即一定程度的减缓和优选阻止)肿瘤转移；一定程度的抑制肿瘤生长；和/或一定程度的减轻一种或多种与该病症有关的症状。根据药物可阻止现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞的程度，它可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，可通过评估存活持续时间、无进展存活(PFS)持续时间、响应率(RR)、响应持续时间和/或生活质量来测量体内功效。
本文中所述“DLT”定义为每个剂量组受试者给药开始至第一个疗程给药结束(共28天)出现的与研究药物有相关性(包括肯定有关、很可能有关或可能有关)的以下毒性反应：(1)血液学毒性：4级中性粒细胞减少持续＞3天；≥3级发热性中性粒细胞减少；4级血小板减少；伴有出血的3级血小板减少；4级贫血；(2)非血液学毒性：4级非血液学毒性；3级非血液学毒性，经治疗后3天内仍不能恢复至≤2级(除外经研究者判断无临床症状且无需干预的单纯性实验室检查异常，除外高血糖)；4级高血糖症，血糖>27.8mmol/L或500mg/dL；3级高血糖症，血糖>13.9mmol/L或250mg/dL，经治疗后仍然持续≥7天；(3)其他经研究者判断须永久停用研究药物或导致DLT观察期内接受研究药物总剂量小于计划给药量的75％的毒性反应。
本文中所述“客观缓解率(ORR)”，定义为经治疗后，肿瘤得到完全缓解(CR)和部分缓解(PR)受试者所占比例。
本文中所述“疾病控制率(DCR)”，定义为经治疗后，肿瘤得到完全缓解(CR)、部分缓解(PR)和疾病稳定(SD)的受试者所占比例。
本文中所述“缓解持续时间(DOR)”，定义为从开始记录客观缓解至首次出现肿瘤进展、或因任何原因引起死亡的时间。
本文中所述“无进展生存期(PFS)”，定义为从开始接受治疗至出现肿瘤进展或因任何原因引起死亡的时间。
本文中所述“CA-125”为肿瘤抗原125，是目前公认的卵巢癌术前诊断疗效观察术后复发和预后评估最具价值的观测指标。
本文中所述“GCIG”意为妇科癌症协会。
本文中所述“RP2D”意为II期临床试验推荐剂量。
本文中所述“协同效应”指的是联合应用的两种药物的作用比它们单独作用更为有效的现象，相对于拮抗作用。本文中公开的式(I)化合物或式(A)化合物是一种有效的AKT抑制剂，其制备方法公布于国际申请WO2020156437A1中，本文所述的“化合物”包括所有的立体异构体和互变异构体。
本发明化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。外消旋体、非对映异构体、对映异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中，除非特别说明，当提及式(A)化合物或氟维司群的用量时，指的是活性化合物的用量。可以理解，当其应用形式为药学上可接受的盐或水合物时，其用量或二者的比例，仍然可以活性化合物计。
PG：丙二醇。
Solutol HS-15：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸。
HPMC：羟丙基甲基纤维素。
DMSO：二甲基亚砜。
HP-β-CD：:羟丙基-β-环糊精。
PBS：磷酸盐缓冲溶液。
FBS：胎牛血清。
MW：分子量。
COLO-704：高级别浆液性癌细胞株。
SK-OV-3：上皮型浆液性癌细胞株。
OVCAR-3：高级别浆液性癌细胞株，铂耐药。
TOV-21G：透明细胞癌细胞株。
A2780：卵巢腺癌细胞株，铂耐药。
ES-2：透明细胞癌细胞株。
具体实施方式
以下典型实例用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案。
实施例1式(A)化合物单用或者联用对卵巢癌细胞(COLO-704和SK-OV-3)的增殖影响实验1.实验目的：式(A)化合物，联合使用尼拉帕尼/奥拉帕尼，对COLO-704和SK-OV-3细胞系增殖的影响。
2.实验方法
2.1细胞培养
a)COLO-704细胞培养于RPMI-1640培养基中，加1％双抗和10％FBS，置于37℃、5％CO2条件下培养；
b)SK-OV-3细胞培养于McCoy’s 5A培养基中，加1％双抗和10％FBS，置于37℃、5％CO2条件下培养。
2.2细胞铺板
a)细胞常规培养至细胞汇合度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞；b)用相应的培养基重悬，计数，配制成合适密度的细胞悬液；c)将COLO-704、SK-OV-3细胞悬液加入384孔板于培养箱中培养过夜。
2.3化合物的准备
a)式(A)化合物(使用式(A)化合物的一富马酸盐二水合物，浓度以式(A)化合物计；参考WO2022017448A1公开的制备方法，制备式(A)化合物或其盐)从原液100mM开始3倍稀释10个浓度。b)式(A)化合物用DMSO从100mM稀释到12mM，然后开始3倍稀释10个浓度。c)尼拉帕尼用DMSO从100mM稀释到32mM，然后开始2倍稀释10个浓度。d)奥拉帕尼用DMSO从100mM稀释到80mM，75mM，然后从80mM开始2倍稀释10个浓度。e)尼拉帕尼用DMSO从32mM稀释到24mM。f)DMSO的终浓度为0.5％。g)细胞加DMSO作为高读值对照孔。h)无细胞培养基作为低读值对照孔。
2.4化合物处理细胞
a)单独用药：
COLO-704，SK-OV-3细胞铺板24小时以后，化合物单独作用。化合物式(A)化合物、尼拉帕尼、奥拉帕尼：加入75nL步骤2.3b)-d)准备的化合物+75nLDMSO。
b)联合用药：
COLO-704，SK-OV-3细胞铺板24小时以后，式(A)化合物与尼拉帕尼联合作用：75nL步骤2.3b)准备的化合物+75nL步骤2.3c)，e)准备的化合物。式(A)化合物与奥拉帕尼联合作用：75nL步骤2.3b)准备的化合物+75nL步骤2.3d)准备的化合物。
c)检测化合物终浓度：
COLO-704，SK-OV-3细胞：
式(A)化合物：30000，10000，3333，1111，370，123，41.2，13.7，4.57，1.52nM；
尼拉帕尼：80000，40000，20000，10000，5000，2500，1250，625，312.5，156.25nM；
尼拉帕尼：20000，40000，60000nM，分别与梯度浓度的式(A)化合物联用；
奥拉帕尼：200000，150000，100000，50000，25000，12500，6250，3125，1562.5，781.25nM；
奥拉帕尼：25000，50000，100000nM，分别与梯度浓度的式(A)化合物联用。
e)细胞培养板1000rpm离心1min，放置于37℃，5％CO2培养箱72小时。
2.5 CTG方法检测
a)每孔加30μL CTG试剂(CelltiterGlo试剂盒)，放置快速振荡器振荡2分钟，100rpm离心1min室温避光放置30分钟。
b)用Envision仪器读取化学发光信号值。
2.6数据分析
a)化合物IC50的计算：
用GraphPadPrism 8software计算IC50，利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：Y＝最小值+(最大值-最小值)/(1+10^((LogIC50-X)*斜率))
X:化合物浓度log值，Y:抑制率(％inhibition)
抑制率(％inhibition)＝100-(化合物孔读值-低读值对照读数)/(高读值对照读数-低读值对照读数)*100
b)化合物联用评价指数(Synergy.score)
应用计算所得的细胞活力抑制率，导入SynergyFinder网站进行联用指数的分析。网址：https://tangsoftwarelab.shinyapps.io/synergyfinder/#！/dashboard。
评价指标：Synergy.score<-10，两种化合物之间的相互作用是拮抗的；-10<Synergy.score<10，两种化合物之间的相互作用是相加的；Synergy.score>10，两种化合物之间的相互作用是协同的。
3.实验结果
3.1细胞增殖活性IC50
按照以上步骤进行实验，读取的读数计算抑制率。
表1、式(A)化合物联合PARP抑制剂对卵巢癌细胞增殖抑制作用的研究
4.实验结论
如表1所示，式(A)化合物单独或与尼拉帕尼/奥拉帕尼联合使用在上述肿瘤细胞上均表现出良好的体外抗细胞增殖作用。
实施例2式(A)化合物单用或者联用对卵巢癌细胞(OVCAR-3、TOV-21G、A2780)的增殖影响实验
1.实验目的：式(A)化合物单独或联合使用尼拉帕尼/奥拉帕尼，对3种细胞系(OVCAR-3、TOV-21G、A2780)增殖的影响。
2.实验方法
2.1细胞培养
a)OVCAR-3细胞培养于含20％FBS的RPMI 1640培养基中，置于37℃、5％CO2条件下培养。b)TOV-21G细胞培养于含15％FBS的RPMI 1640培养基中，置于37℃、5％CO2条件下培养。c)A2780细胞培养于含10％FBS的RPMI 1640培养基中，置于37℃、5％CO2条件下培养。
2.2细胞铺板
a)细胞常规培养至细胞汇合度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞；b)用相应的培养基重悬，计数，配制成合适密度的细胞悬液；c)将OVCAR-3、TOV-21G、A2780细胞悬液接种至96孔板中，150μL/孔，于培养箱中培养过夜。
2.3化合物的准备
表2、化合物信息
a)细胞铺板24h后，进行加药。
b)化合物测试浓度：
1)OVCAR-3细胞：
式(A)化合物：30，15，7.5，3.75，1.88，0.94，0.47，0.23，0.12，0.06μM；
奥拉帕尼：200，100，50，25，12.5，6.25，3.13，1.56，0.78，0.39μM；
奥拉帕尼：100，50，25μM，分别与梯度浓度的式(A)化合物联用；
尼拉帕尼：80，70，60，50，40，30，20，10，5，2.5μM；
尼拉帕尼：40，30，20μM，分别与梯度浓度的式(A)化合物联用。
2)TOV-21G细胞：
式(A)化合物：5，2.5，1.25，0.63，0.31，0.16，0.08，0.04，0.02，0.01μM；
奥拉帕尼：200，100，50，25，12.5，6.25，3.13，1.56，0.78，0.39μM；
奥拉帕尼：6.25，3.13，1.56μM，分别与梯度浓度的式(A)化合物联用；
尼拉帕尼：50，25，12.5，6.25，3.13，1.56，0.78，0.39，0.20，0.10μM；
尼拉帕尼：3.13，1.56，0.78μM，分别与梯度浓度的式(A)化合物联用。
3)A2780细胞：
式(A)化合物：30，15，7.5，3.75，1.88，0.94，0.47，0.23，0.12，0.06μM；
奥拉帕尼：200，100，50，25，12.5，6.25，3.13，1.56，0.78，0.39μM。
c)细胞加DMSO作为高读值对照孔，无细胞培养基作为低读值对照孔，每孔DMSO的终浓度为0.5％。
d)加药结束后，细胞培养板放置于37℃，5％CO2培养箱72h。
2.4检测
a)药物孵育结束后，取出细胞培养板，室温平衡30min。每孔加入50μL预先融化并平衡到室温的CellCounting-Lite溶液，用微孔板震荡器450rpm震荡5分钟，室温放置10min。b)用多功能酶标仪读取化学发光信号值。
2.5数据分析
a)用GraphPadPrism 8软件计算IC50，利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：Y＝最小值+(最大值-最小值)/(1+10^((LogIC50-X)*斜率))
X:化合物浓度log值，Y:抑制率(％inhibition)
抑制率(％inhibition)＝100-(化合物孔读值-低读值对照读数)/(高读值对照读数-低读值对照读数)*100
b)用CompuSyn软件计算联用指数(Combination Index，CI值)。
评价标准：CI<1，两种化合物之间的相互作用是协同的；CI＝1，两种化合物之间的相互作用是相加 的；CI>1，两种化合物之间的相互作用是拮抗的。
3.实验结果
表3、式(A)化合物联合PARP抑制剂对卵巢癌细胞增殖抑制作用的研究(OVCAR-3、TOV-21G)
表4、式(A)化合物联合PARP抑制剂对卵巢癌细胞增殖抑制作用的研究(A2780)
表5、式(A)化合物联合PARP抑制剂在卵巢癌细中的联用评价指数(OVCAR-3)
表6、式(A)化合物联合PARP抑制剂在卵巢癌细中的联用评价指数(TOV-21G)

表7、式(A)化合物联合PARP抑制剂在卵巢癌细中的联用评价指数(A2780)
4.实验结论：
如上表所示，化合物式(A)化合物分别与PARP抑制剂奥拉帕尼和尼拉帕尼，在上述卵巢癌细胞上联用，均具有协同药效；以上实验均平行进行两次，结果一致性较好。
实施例3式(A)化合物单独或联合奥拉帕尼治疗SK-OV-3人源卵巢癌异种移植模型的药效学研究
1.实验目的：本研究的目的是评估式(A)化合物联合奥拉帕尼治疗在雌性NOD SCID小鼠SK-OV-3人源卵巢癌异种移植模型中的疗效。
2.实验动物：NOD SCID雌性小鼠，6-8周，体重18-20g，购买自北京安凯毅博生物技术股份有限公司，饲养环境为SPF级、温度为(23±3)℃、湿度为40-70％。
3.供试品
3.1溶媒选择：
式(A)化合物溶媒：PG：50％HS-15：0.5％HPMC＝2：1：7
奥拉帕尼溶媒：10％DMSO+90％(10％HP-β-CD in PBS pH 7.4)
3.2配制方法：药物的配制及贮存条件，具体见下表8：
表8药物配制信息
4.实验方法与步骤
4.1细胞培养
用含有灭活的10％胎牛血清，100U/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素的McCoy's 5a培养基在37℃、5％CO2的培养箱中培养SK-OV-3肿瘤细胞。将处于对数生长期的肿瘤细胞用于体内肿瘤的接种。
4.2肿瘤细胞的接种与分组
将无血清的McCoy's 5a培养液重悬的SK-OV-3肿瘤细胞以1×107(0.1mL+Matrigel)接种于实验动物的右侧肋部皮下，共接种48只动物。肿瘤长至239mm3时选出32只肿瘤体积较均一的动物分组给药，共4组，每组各8只，具体给药方案见下表：
表9化合物给药方案
注：p.o.表示口服给药；QD x 28天表示每天给药一次，连续给药28天；式(A)化合物与奥拉帕尼联合给药组先给式(A)化合物，间隔1h后给药奥拉帕尼；分组后第1天到17天奥拉帕尼剂量为100mg/kg；第17天之后：奥拉帕尼剂量调整为125mg/kg。
4.3检测指标
4.3.1肿瘤体积：每周使用游标卡尺对肿瘤体积进行2次的测量，测量肿瘤的长径和短径，其体积计算公式为：体积＝0.5×长径×短径2。
4.3.2动物给药后的反应：在进行肿瘤体积测量的同时，称量小鼠体重。记录小鼠体重的变化与给药时间的关系。同时观察小鼠的存活情况和健康状况如给药期间动物活动、进食等一般状态。
4.4药物评价指标
4.4.1相对肿瘤体积增比值T/C(％)
T/C(％)＝治疗组相对肿瘤体积的均值/对照组相对肿瘤体积的均值×100
4.4.2肿瘤生长抑制率(TGI,％)
肿瘤生长抑制率(TGI,％)＝(1-T/C)×100
4.5统计学分析
4.5.1数据采集：按实验方案的要求进行测量和观察、手工记录或直接记录在计算机数据库。
4.5.2统计分析：应用统计学软件SPSS16.0和One-WayANOVA检验对肿瘤体积进行组间统计学分析，p<0.05认为有显著性差异。
5实验结果
表10、式(A)化合物单独或联合奥拉帕尼治疗SK-OV-3人源卵巢癌的药效学数据
注：a均数±标准误；b与对照组比较；c采用单因素方差分析结合LSD检验，P<0.05有显著差异，P<0.001有极显著差异6.实验结论
实验期间，实验组动物活动、进食等一般状态良好，动物无异常。SK-OV-3肿瘤细胞接种后第19天后分组给药，各组肿瘤体积均值为239mm3。分组后第28天，溶剂对照组肿瘤体积均值为1,962mm3；20mg/kg式(A)化合物单药治疗组肿瘤体积为933mm3(T/C＝46.0％，TGI＝54.0％，与溶剂对照组比较P<0.001)；100mg/kg/125mg/kg奥拉帕尼单药治疗组肿瘤体积为1,597mm3(T/C＝81.5％，TGI＝18.5％，与溶剂对照组比较P＝0.029)；20mg/kg式(A)化合物与100mg/kg/125mg/kg奥拉帕尼联合治疗组肿瘤体积为759mm3(T/C＝36.9％，TGI＝63.1％，与溶剂对照组比较P<0.001)。
与溶剂对照组及各单独治疗组相比，式(A)化合物与奥拉帕尼联合治疗组抗肿瘤效果更强。
实施例4化合物单独或联合紫杉醇治疗TOV-21G人源卵巢癌异种移植模型的药效学研究
1.研究目的：测试化合物治疗TOV-21G人源卵巢癌异种移植模型肿瘤生长的抑制作用。
2.实验动物：NOD SCID雌性小鼠，6-8周，体重18-20g，购买自北京安凯毅博生物技术股份有限公司，饲养环境为SPF级、温度为(23±3)℃、湿度为40-70％。
3.供试品配制
3.1溶媒选择：
式(A)化合物溶媒：PG：50％HS-15：0.5％HPMC＝2：1：7
紫杉醇溶媒：生理盐水
3.2配制方法：药物的配制及贮存条件，具体见下表：
表11、药物配制信息
注意事项：化合物按照折算系数和纯度进行矫正计算
4实验方案
4.1细胞培养
用含有灭活的15％胎牛血清，100U/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素的MCDB 105培养液(1.5g/L碳酸氢钠)和199培养液(2.2g/L碳酸氢钠)的混合培养基(1:1)在37℃、5％CO2的培养箱中培养TOV-21G肿瘤细胞。将处于对数生长期的肿瘤细胞用于体内肿瘤的接种。
4.2肿瘤细胞的接种与分组
将无血清的MCDB 105培养液(1.5g/L碳酸氢钠)和199培养液(2.2g/L碳酸氢钠)的混合培养基(1:1)重悬的TOV-21G肿瘤细胞以1×107/0.1mL+Matrigel(1:1)接种于实验动物的右侧肋部皮下，共接种60只动物。肿瘤长至150mm3左右选出40只肿瘤体积较均一的动物分组给药，共4组，具体给药方案见下表：
表12、化合物给药方案
注：p.o.表示口服给药；i.v.表示静脉注射；QD x 21天表示每天给药一次，连续给药21天；QWx3周表示每周给药一次，连续给药3周。
治疗第21天，按照指定时间点，分别连续采集动物血浆并保存，共计100个血浆样本，16个肿瘤样本。详细取材方案见下表。
表13、样本收集方案
4.3检测指标
4.3.1肿瘤体积：每周使用游标卡尺对肿瘤体积进行2次的测量，测量肿瘤的长径和短径，其体积计算公式为：体积＝0.5×长径×短径2。
4.3.2动物给药后的反应：在进行肿瘤体积测量的同时，称量小鼠体重。记录小鼠体重的变化与给药时间的关系。同时观察小鼠的存活情况和健康状况如给药期间动物活动、进食等一般状态。
4.4药物评价指标
4.4.1相对肿瘤体积增比值T/C(％)
T/C(％)＝治疗组相对肿瘤体积的均值/对照组相对肿瘤体积的均值×100
4.4.2肿瘤生长抑制率(TGI,％)
肿瘤生长抑制率(TGI,％)＝(1-T/C)×100
4.4.3采集动物血浆并进行PK分析
4.5统计学分析
4.5.1数据采集：按实验方案的要求进行测量和观察、手工记录或直接记录在计算机数据库。
4.5.2统计分析：应用统计学软件SPSS16.0和One-WayANOVA检验对肿瘤体积进行组间统计学分析，p<0.05认为有显著性差异。
5实验结果
表14、式(A)化合物联合紫杉醇在TOV-21G人源卵巢癌皮下异种移植模型的肿瘤抑制数据

注：a均数±标准误；b与对照组比较；c采用单因素方差分析结合Dunnett T3检验，P<0.05有显著差异
表15、式(A)化合物分别联合紫杉醇在TOV-21G人源卵巢癌皮下异种移植模型的药效学数据
与式(A)化合物单药治疗组相比，二者联合治疗组表现出显著的抑制肿瘤生长作用(P＝0.016)；与紫杉醇单药治疗组相比，二者联合治疗组表现出显著的抑制肿瘤生长作用(P＝0.001)。伴随PK研究结果显示，式(A)化合物在TOV-21G人源卵巢癌皮下异种移植模型中与紫杉醇联合治疗后，紫杉醇的主要PK参数未被相互影响。实验期间，所有实验组动物活动、进食等一般状态良好，动物无异常。实施例5化合物单独或联合紫杉醇或多柔比星在卵巢癌细胞中的联用实验
1.研究目的：评估式(A)化合物单独或联用紫杉醇或多柔比星对卵巢癌细胞系(TOV-21G、SK-OV-3、OVCAR-3)增殖的影响
2.实验方法
2.1细胞培养
a)TOV-21G细胞培养于含15％FBS的RPMI1640培养基中，置于37℃、5％CO2条件下培养；b)SK-OV-3细胞培养于含10％FBS的McCoy's 5a培养基中，置于37℃、5％CO2条件下培养；
c)OVCAR-3细胞培养于含20％FBS的RPMI1640培养基中，置于37℃、5％CO2条件下培养。
2.2细胞铺板
a)细胞常规培养至细胞汇合度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞；b)用相应的培养基重悬，计数，配制成合适密度的细胞悬液；c)TOV-21G细胞采用完全培养基按照2×104个/孔细胞密度，150μL/孔的条件接种96孔板；SK-OV-3细胞采用完全培养基按照2×103个/孔细胞密度，150μL/孔的条件接种96孔板；OVCAR-3细胞采用完全培养基按照5000个/孔细胞密度，150μL/孔的条件接种96孔板。
2.3.1化合物的准备
表16、化合物信息

注：使用式(A)化合物的一富马酸盐二水合物，参考WO2022017448A1公开的制备方法，制备式(A)化合物或其盐
2.3.2化合物处理细胞
1)单独用药：
a)铺板24h后，化合物单独作用，使用化合物滴定仪进行加样。
b)化合物测试浓度：
TOV-21G细胞：
式(A)化合物：30000、10000、3333.33、1111.11、370.37、123.46、41.15、13.72、4.57、1.52nM；
SK-OV-3细胞、OVCAR-3细胞：
式(A)化合物：100000、33333.33、11111.11、3703.70、1234.57、411.52、137.17、45.72、15.24、5.08nM；紫杉醇(三个细胞系一致)：
1000、333.33、111.11、37.04、12.35、4.12、1.37、0.46、0.15、0.05nM；
多柔比星(三个细胞系一致)：
30000、10000、3333.33、1111.11、370.37、123.46、41.15、13.72、4.57、1.52nM。
c)同时设置Medium+DMSO孔以及细胞+DMSO孔。每个浓度2个复孔，设置每孔的DMSO浓度(TOV-21G细胞、OVCAR-3细胞系中设置为0.3％，SK-OV-3细胞系中设置为0.5％)；每个化合物分别设置3块平行板，药物分别作用48h、72h、96h后检测细胞活力。
2)联合用药(Matrix):
a)铺板24h后，同时使用式(A)化合物与紫杉醇或多柔比星处理，使用化合物滴定仪进行加样。
b)化合物测试浓度：
TOV-21G细胞：
式(A)化合物：30000、10000、3333.33、1111.11、370.37、123.46、41.15、13.72、4.57、1.52nM。
紫杉醇：1000、333.33、111.11、37.04、12.35、4.12、1.37、0.46、0.15、0.05nM。
多柔比星：30000、10000、3333.33、1111.11、370.37、123.46、41.15、13.72、4.57、1.52nM。
SK-OV-3细胞：
式(A)化合物：100000、33333.33、11111.11、3703.70、1234.57、411.52、137.17、45.72、15.24、5.08nM。
紫杉醇：1000、333.33、111.11、37.04、12.35、4.12、1.37、0.46、0.15、0.05nM。
多柔比星：30000、10000、3333.33、1111.11、370.37、123.46、41.15、13.72、4.57、1.52nM。
OVCAR-3细胞：
式(A)化合物：100000、33333.33、11111.11、3703.70、1234.57、411.52、137.17、45.72、15.24、5.08nM。
紫杉醇：1000、333.33、111.11、37.04、12.35、4.12、1.37nM。
多柔比星：30000、10000、3333.33、1111.11、370.37、123.46、41.15nM。
c)同时设置Medium+DMSO孔以及细胞+DMSO孔。每个浓度2个复孔，每孔的DMSO浓度设置为0.5％，药物96h后检测细胞活力。实验重复3次。
3)联合用药(紫杉醇或多柔比星固定浓度):
a)细胞铺板24h后，同时使用式(A)化合物与紫杉醇或多柔比星处理，固定紫杉醇或多柔比星的浓度，使用化合物滴定仪进行加样。
b)TOV-21G细胞:
式(A)化合物：30000、10000、3333.33、1111.11、370.37、123.46、41.15、13.72、4.57、1.52nM。
紫杉醇：3nM、4nM、5nM，分别与梯度浓度的式(A)化合物联用。
多柔比星：20nM、40nM、80nM，分别与梯度浓度的式(A)化合物联用。
SK-OV-3细胞：
紫杉醇：4nM、8nM、12nM，分别与梯度浓度的式(A)化合物联用。
式(A)化合物：100000、33333.33、11111.11、3703.70、1234.57、411.52、137.17、45.72、15.24、5.08nM；
多柔比星：40nM、80nM、120nM，分别与梯度浓度的式(A)化合物联用。
OVCAR-3细胞：
式(A)化合物的终浓度为：100000、33333.33、11111.11、3703.70、1234.57、411.52、137.17、45.72、15.24nM。
紫杉醇：1nM、2nM、3nM，分别与梯度浓度的式(A)化合物联用。
多柔比星：50nM、100nM、200nM，分别与梯度浓度的式(A)化合物联用。
c)同时设置Medium+DMSO孔以及细胞+DMSO孔。每个浓度2个复孔，每孔的DMSO浓度设置为0.5％，药物96h后检测细胞活力。实验重复3次。
2.4细胞活力检测
a)检测前2h左右，提前取出适量的CellCounting-Lite 2.0LuminescentCell Viability检测试剂(后称检测试剂)，室温条件下恢复至室温；
b)药物与细胞孵育结束后，取出细胞培养板，室温平衡30min；
c)避光条件下，细胞培养板中每孔加入50μL检测试剂，置于快速振荡器中振荡3min，室温放置10min；
d)用Envision仪器读取化学发光信号值。
2.5数据分析
a)化合物IC50的计算：
用GraphPadPrism 8software计算IC50，利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
X:化合物浓度log值，Y:抑制率(％inhibition)。
抑制率(％inhibition)＝100-(化合物孔读值-低读值对照读数)/(高读值对照读数-低读值对照读数)*100。
b)化合物联用评价指数(Synergy.score)
应用计算所得的细胞活力抑制率，导入SynergyFinder网站进行联用指数的分析。网址：https://tangsoftwarelab.shinyapps.io/synergyfinder/#！/dashboard。Synergy.score<-10，两种化合物之间的相互作用是拮抗的；-10<Synergy.score<10，两种化合物之间的相互作用是相加的；Synergy.score>10，两种化合物之间的相互作用是协同的。
3.实验结果
联合用药(紫杉醇或多柔比星固定浓度)
表17、式(A)化合物联合紫杉醇或多柔比星在卵巢癌细胞上的抑制活性
实验结论：式(A)化合物联合紫杉醇或多柔比星在上述卵巢癌细胞中均表现良好的细胞抑制活性。
实施例6式(A)化合物分别联合卡铂对卵巢癌细胞(ES-2)的增殖影响实验
1.实验目的：式(A)化合物，联合使卡铂对卵巢癌细胞(ES-2)细胞系增殖的影响。
2.实验方法：
2.1细胞培养：ES-2细胞(购自中科学院细胞库)：人卵巢透明细胞癌细胞株，使用10％FBS的McCOY's 5A培养基培养。
2.2细胞铺板：实验第0天，将对数生长期的活细胞密度调整为10000个/mL，以100μL/孔的量接种至96孔板中，将接种好的细胞板置于37℃，5％CO2的培养箱中培养过夜。
2.3药物孵育
细胞铺板24h后，取出过夜培养的细胞板，每孔加入50μL含药10％FBS的McCOY's 5A培养基。设置细胞对照组为高读值对照孔，无细胞培养基作为低读值对照孔。加药结束后，细胞培养板放置于37℃，5％CO2培养箱72h。药物终浓度如下：
方案一：
式(A)化合物：40.0，29.3，25.0，20.0，15.0，7.5，3.8，1.9，0.9μM；
卡铂：25.0，20.0，17.5，15.0，10.0，7.5，5.0，2.5，1.3μM。
方案二：
式(A)化合物：50.0，29.3，20.0，15.0，7.5，3.8，1.9，0.9μM；
卡铂：10，15，20μM，分别与梯度浓度的式(A)化合物联用。
药物孵育结束后，取出细胞培养板，室温平衡30min。每孔加入50μL预先融化并平衡到室温的CellCounting-Lite溶液，用微孔板震荡器450rpm震荡5min，室温放置10min。用多功能酶标仪读取化学发光信号值。
2.4数据分析
使用GraphPadPrism 5软件拟合量效曲线，利用以下非线性拟合公式来得到化合物对细胞增殖抑制的的IC50(半数抑制浓度)：
Y＝最小值+(最大值-最小值)/(1+10^((LogIC50-X)*斜率))
X:化合物浓度log值，Y:抑制率(％inhibition)
抑制率(％inhibition)＝100-(化合物孔读值-低读值对照读数)/(高读值对照读数-低读值对照读数)*100
Q值为联用指数，利用以下公式计算Q值：
Q值＝EA+B/(EA+EB－E A×EB),其中EA+B为合并用药抑制率,EA和EB分别为A药和B药的抑制率。
联用指数评价标准：Q值>1.15，两种化合物之间的相互作用是协同的；0.85≤Q值≤1.15，两种化合物之间的相互作用是相加；Q值<0.85两种化合物之间的相互作用是拮抗的。
3实验结果
3.1 IC50值
表18、式(A)化合物联合卡铂对卵巢癌(ES-2)细胞增殖抑制作用的研究
3.2化合物联用指数
表19、式(A)化合物联合卡铂在ES-2卵巢癌细胞中联用评价指数
实施例7式(A)化合物分别联合奥拉帕尼和卡铂治疗OVCAR-3人源卵巢癌异种移植模型的药效学研究
1.研究目的：测试式(A)化合物分别联合奥拉帕尼和卡铂治疗OVCAR-3人源卵巢癌异种移植模型肿瘤生长的抑制作用。
2.实验动物：NOD SCID雌性小鼠，6-8周，体重18-20g，购买自北京安凯毅博生物技术股份有限公司，饲养环境为SPF级、温度为(23±3)℃、湿度为40-70％。
3.供试品配制
3.1溶媒选择：
式(A)化合物溶媒：PG：50％HS-15：0.5％HPMC＝2：1：7
奥拉帕尼溶媒：10％DMSO+90％(10％HP-β-CD in PBS pH 7.4)
卡铂溶媒：生理盐水
3.2配制方法：药物的配制及贮存条件，具体见下表：
表20、药物配制信息
4.实验方法和步骤
4.1细胞培养
用含有灭活的20％胎牛血清，100U/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素的RPMI1640培养基在37℃、5％CO2的培养箱中培养OVCAR-3肿瘤细胞。将处于对数生长期的肿瘤细胞用于体内肿瘤的接种。
4.2肿瘤细胞的接种与分组
将无血清的RPMI1640培养液重悬的OVCAR-3肿瘤细胞以2×107(0.2mL+Matrigel)接种于实验动物的右侧肋部皮下，共接种60只动物。肿瘤长至222mm3左右选出36只肿瘤体积较均一的动物分组给药，共6组。
表21、化合物给药方案
注：注：p.o.表示口服给药；i.p.表示腹腔注射；QD x21天表示每天给药一次，连续给药21天；QWx3周表示每周给药一次，连续给药3周。式(A)化合物与奥拉帕尼、卡铂联合治疗组，先给药式(A)化合物，间隔1h后分别给药奥拉帕尼和卡铂。
4.3检测指标
4.3.1肿瘤体积：每周使用游标卡尺对肿瘤体积进行2次的测量，测量肿瘤的长径和短径，其体积计算公式为：体积＝0.5×长径×短径2。
4.3.2动物给药后的反应：在进行肿瘤体积测量的同时，称量小鼠体重。记录小鼠体重的变化与给药时间 的关系。同时观察小鼠的存活情况和健康状况如给药期间动物活动、进食等一般状态。
4.4药物评价指标
4.4.1相对肿瘤体积增比值T/C(％)
T/C(％)＝治疗组相对肿瘤体积的均值/对照组相对肿瘤体积的均值×100
4.4.2肿瘤生长抑制率(TGI,％)
肿瘤生长抑制率(TGI,％)＝(1-T/C)×100
4.5统计学分析
4.5.1数据采集：按实验方案的要求进行测量和观察、手工记录或直接记录在计算机数据库。
4.5.2统计分析：应用统计学软件SPSS16.0和One-WayANOVA检验对肿瘤体积进行组间统计学分析，p<0.05认为有显著性差异。
5.结果
表22、式(A)化合物分别联合奥拉帕尼和卡铂对OVCAR-3卵巢癌移植小鼠的肿瘤抑制数据
注：a均数±标准误；b与对照组比较；c采用单因素方差分析结合Dunnett T3检验，P<0.05有显著差异
表23、式(A)化合物分别联合奥拉帕尼和卡铂对OVCAR-3卵巢癌移植小鼠的药效学数据
6.实验结论
OVCAR-3肿瘤细胞接种21天后分组给药，各组肿瘤体积均值为222mm3。给药21天后，溶剂对照组肿瘤体积均值为2,370mm3；式(A)化合物剂量40mg/kg单药治疗组肿瘤体积均值为1,370mm3(T/C＝56.1％，TGI为43.9％，与溶剂对照组比较p＝0.124)；奥拉帕尼剂量50mg/kg单药治疗组肿瘤体积均值为1,982mm3(T/C＝77.5％，TGI为22.5％，与溶剂对照组比较p＝0.978)；式(A)化合物剂量40mg/kg mg/kg和奥拉帕尼剂量50mg/kg联合给药组肿瘤体积均值为1,156mm3(T/C＝46.1％，TGI为53.9％，与 溶剂对照组比较p＝0.057)；卡铂剂量40mg/kg单药治疗组肿瘤体积均值为896mm3(T/C＝36.0％，TGI为64.0％，与溶剂对照组比较p＝0.028)；式(A)化合物剂量40mg/kg和卡铂剂量40mg/kg联合给药组肿瘤体积均值为512mm3(T/C＝20.3％，TGI为79.7％，与溶剂对照组比较p＝0.013)。
40mg/kg卡铂单药治疗组及与40mg/kg式(A)化合物联合治疗组均表现出显著地抑制肿瘤生长的作用。二者联合组相比各单药组抑制肿瘤作用更强。
实施例8式(A)化合物片剂联合甲苯磺酸尼拉帕利胶囊/紫杉醇注射液/盐酸多柔比星脂质体注射液在标准治疗失败的局部晚期或转移性卵巢癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学特性和初步疗效评估研究人群：
队列A：经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗的经细胞学或组织学检查确诊的局部晚期/转移性卵巢癌患者。
队列B、C：经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗的经细胞学或组织学检查确诊的铂耐药的局部晚期/转移性卵巢癌患者。
实验设计：本研究为开放、单臂、非随机性试验。
表24、给药方案
最终指标：
ORR、DCR、DOR、PFS、CA-125缓解率(GCIG标准)、药代动力学参数。
实施例9式(A)化合物片剂联合甲苯磺酸尼拉帕利胶囊/紫杉醇注射液/盐酸多柔比星脂质体注射液治疗铂耐药卵巢癌的有效性和安全性的开放、随机、阳性对照、II期临床研究
研究目的：评价式(A)化合物联合甲苯磺酸尼拉帕利胶囊/紫杉醇注射液/盐酸多柔比星脂质体注射液对比甲苯磺酸尼拉帕利胶囊/紫杉醇注射液/盐酸多柔比星脂质体注射液单药治疗铂耐药卵巢癌受试者的临床疗效；进一步评价式(A)化合物联合甲苯磺酸尼拉帕利胶囊/紫杉醇注射液/盐酸多柔比星脂质体注射液治疗铂耐药卵巢癌受试者的临床疗效；考察式(A)化合物联合甲苯磺酸尼拉帕利胶囊/紫杉醇注射液/盐酸多柔比星脂质体注射液治疗铂耐药卵巢癌受试者稳态时药物的药代动力学(PK)特征；探索式(A)化合物联 合甲苯磺酸尼拉帕利胶囊/紫杉醇注射液/盐酸多柔比星脂质体注射液合并用药对稳态下尼拉帕利/紫杉醇/多柔比星的PK的潜在影响，以各组单药治疗作为对照；评价式(A)化合物联合甲苯磺酸尼拉帕利胶囊/紫杉醇注射液/盐酸多柔比星脂质体注射液治疗铂耐药卵巢癌受试者的安全性和耐受性。
试验设计：本研究为开放、平行、随机、安全性和有效性的II期多中心临床试验。
试验分组：
本研究共计6个队列，具体为：
队列1：式(A)化合物片剂联合甲苯磺酸尼拉帕利胶囊；
队列2：式(A)化合物片剂联合紫杉醇注射液；
队列3：式(A)化合物片剂联合盐酸多柔比星脂质体注射液；
队列4：甲苯磺酸尼拉帕利胶囊单药治疗；
队列5：紫杉醇注射液单药治疗；
队列6：盐酸多柔比星脂质体注射液单药治疗。
具体药物的给药方案：
式(A)化合物片剂：规格为：100mg，口服，每日一次，给药剂量：200mg/次～400mg/次；连续给药21天，休息7天，28天为一个给药周期，治疗到不可耐受或疾病进展或受试者退出。
甲苯磺酸尼拉帕利胶囊：规格为：100mg，给药剂量：300mg/次，口服，每日一次，以28天为一个给药周期，治疗到不可耐受或疾病进展或受试者退出。
紫杉醇注射液：规格为：30mg(5mL)/瓶，给药剂量：80mg/m2/次，静脉输注，在每周期第1、8、15天给药，28天为一个给药周期，治疗到不可耐受或疾病进展或受试者退出。
盐酸多柔比星脂质体注射液：规格为：10mL：20mg，40mg/m2/次，静脉输注，在每周期第1天给药，28天为一个给药周期，治疗到不可耐受或疾病进展或受试者退出。
最终指标：
ORR、DCR、DOR、PFS、CA-125缓解率(GCIG标准)、药代动力学参数、不良事件、生命体征、心电图(ECG)、体检和实验室检查。

Claims (11)

  1. 式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物在制备预防或者治疗卵巢癌药物中的用途，其中，所述卵巢癌为铂耐药卵巢癌，
    优选地，所述卵巢癌为铂耐药高级别浆液性癌、铂耐药卵巢腺癌、铂耐药上皮型浆液性癌、铂耐药透明细胞癌、铂耐药子宫内膜样卵巢癌、铂耐药输卵管癌或铂耐药原发性腹膜癌；
    更优选地，所述卵巢癌为铂耐药高级别浆液性癌或铂耐药卵巢腺癌。
  2. 式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物在制备预防或者治疗卵巢癌药物中的用途，其中，所述卵巢癌为局部晚期或转移性卵巢癌，
    优选地，所述卵巢癌为经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗的局部晚期或转移性卵巢癌；
    优选地，所述卵巢癌为铂耐药的局部晚期或转移性卵巢癌；
    更优选地，所述卵巢癌为经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗的铂耐药的局部晚期或转移性卵巢癌。
  3. 根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述式(I)化合物为式(A)化合物或式(B)化合物：
  4. 根据权利要求1～3任一项所述的用途，其中，式(A)化合物与其他卵巢癌治疗药物联合使用；所述其他卵巢癌治疗药物包括PARP抑制剂、植物类化疗药物、抗生素类化疗药物、铂类药物或烷化剂中的一种或多种；优选PARP抑制剂、植物类化疗药物、抗生素类化疗药物或铂类药物中的一种或多种。
  5. 根据权利要求4所述的用途，其中，联合使用的给药方式选自同时、并行、独立或按顺序地应用；联合使用的给药途径选自口服、胃肠外、直肠、经肺或局部给药等方式。
  6. 根据权利要求3～5任一项所述的用途，其中，式(A)化合物药学上可接受的盐为有机酸盐或无机酸盐；其中，有机酸盐包括富马酸盐、甲磺酸盐、羟基乙磺酸盐、α-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1,2-乙二磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、L-(+)-酒石酸盐、马尿酸盐、L-抗坏血酸盐、L-苹果酸盐、苯甲酸盐或龙胆酸盐；所述无机酸盐包括盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；优选富马酸盐；更优选一富马酸盐；进一步优选一富马酸盐二水合物；
    优选地，式(A)化合物的给药剂量为0.1～1000mg；优选20～500mg；更优选200～400mg；更优选100、200、300、400或500mg；进一步优选300、400或500mg；
    优选地，式(A)化合物的给药频次为一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次或一月一次；优选一日一次或一日二次；
    优选地，所述式(A)化合物给药频次为一日一次、一日二次或一日三次，连续给药21天，然后是1周至2周不进行化合物的给药的间隔期；或者连续给药5天或4天，然后是1天至3天不进行化合物的给药的间隔期；
    进一步优选地，所述式(A)化合物给药频次为一日一次或一日二次，连续给药21天，然后是1周不进行化合物的给药的间隔期；或者连续给药5天，然后是2天不进行化合物的给药的间隔期；或者连续给药4天，然后是3天不进行化合物的给药的间隔期。
  7. 根据权利要求4所述的用途，其特征在于，式(A)化合物与PARP抑制剂联合使用； 所述PARP抑制剂包括尼拉帕尼、奥拉帕尼、鲁卡帕尼、他拉唑帕尼或氟唑帕尼中的一种或多种；优选地，所述PARP抑制剂为尼拉帕尼或奥拉帕尼；更优选地，所述PARP抑制剂为尼拉帕尼；更优选地，所述PARP抑制剂为奥拉帕尼；
    优选地，PARP抑制剂的给药剂量为100～1000mg；优选100～600mg；更优选200mg、400mg、300mg或600mg；
    优选地，PARP抑制剂的给药频次为一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次或一月一次；优选一日一次、一日二次或一日三次；
    优选地，以质量比计，式(A)化合物与PARP抑制剂的剂量比例选自1:0.1-300；更优选地，以质量比计，式(A)化合物与尼拉帕尼的剂量比例选自1:0.01-300；更优选1:0.75、1:1或1:0.5；更优选地，以质量比计，式(A)化合物与奥拉帕尼的剂量比例选自1:0.01-300；更优选1:0.75、1:1或1:1.5；
    优选地，联合用药的给药方式为28天为一周期；式(A)化合物的给药频次为连续给药21天，然后是1周不进行化合物的给药的间隔期，给药剂量为200～400mg/次；PARP抑制剂的给药频次为每日一次，给药剂量为300mg/次；
    更优选地，联合用药的给药方式28天为一周期；式(A)化合物的给药频次为连续给药21天，然后是1周不进行化合物的给药的间隔期，给药剂量为200～400mg/次；尼拉帕利的给药频次为每日一次，给药剂量为300mg/次；
    更优选地，联合用药的给药方式为28天为一周期；式(A)化合物的给药频次为连续给药21天，然后是1周不进行化合物的给药的间隔期，给药剂量为200～400mg/次；奥拉帕尼的给药频次为每日一次，给药剂量为300mg/次。
  8. 根据权利要求4所述的用途，其特征在于，式(A)化合物与铂类药物联合使用；所述铂类药物包括顺铂、卡铂、洛铂或奈达铂中的一种或多种；优选卡铂；
    优选地，卡铂的给药剂量为50～1000mg；优选400～800mg；更优选400mg、500mg、600mg、700mg或800mg；
    优选地，卡铂的给药频次为一日一次、一周一次、二周一次、三周一次、一月一次、二月一次、每3周一次、每4周一次、每3周一次，一次分5天给药或者每4周一次，一次分5天给药；
    更优选地，联合用药的给药方式为28天为一周期；式(A)化合物的给药频次为连续给药21天，然后是1周不进行化合物的给药的间隔期；卡铂的给药频次可以为每周给药一次，连续给药3周；
    优选地，以质量比计，式(A)化合物与卡铂的剂量比例选自1:0.1-300；更优选1:1、1:1.5或1:2；进一步优选1:1。
  9. 根据权利要求4所述的用途，其特征在于，式(A)化合物与植物类化疗药物联合使用；所述植物类化疗药物包括长春新碱、长春花碱、足叶乙甙或紫杉醇中的一种或多种；优选紫杉醇；更优选紫杉醇注射液；
    优选地，所述紫杉醇的给药剂量为1～300mg/m2；优选10～150mg/m2；更优选40～100mg/m2；进一步优选60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2或100mg/m2；更进一步优选80mg/m2；
    优选地，紫杉醇的给药频次是一日一次、一周一次、二周一次、三周一次、一月一次、二月一次、每周一次，用2周停1周、每周一次，用3周停1周、每周一次，用6周停2周、每3周一次或每4周一次；优选每周一次，用3周停1周；
    优选地，联合用药的给药方式为28天为一周期；式(A)化合物的给药频次为连续给药21天，然后是1周不进行化合物的给药的间隔期，给药剂量为200～400mg/次；紫杉醇的给药频次为在每周期第1、8、15天给药，给药剂量为80mg/m2/次；
    优选地，以质量比计，式(A)化合物与紫杉醇的剂量比例选自0.01-300:1；更优选1:1、1.5:1、2:1、3:1或4:1；进一步优选4:1。
  10. 根据权利要求4所述的用途，其特征在于，式(A)化合物与抗生素类化疗药物联合使用；所述抗生素类化疗药物包括放线菌素D、丝裂霉素、阿霉素、多柔比星、表柔比星或柔红霉素中的一种或多种；优选多柔比星；更优选多柔比星脂质体；
    优选地，多柔比星的给药剂量为0.1～300mg/m2；优选1～100mg/m2；更优选10～60mg/m2；进一步优选10mg/m2、20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2或50mg/m2；更进一步优选40mg/m2；
    优选地，多柔比星的给药频次可以为一日一次、一周一次、二周一次、三周一次、四周一次、一月一次或二月一次；优选二周一次、三周一次、四周一次；更优选四周一次；进一步优选四周一次，在每周期的第1天给药；
    优选地，联合用药的给药方式为28天为一周期；式(A)化合物的给药频次为连续给药21天，然后是1周不进行化合物的给药的间隔期，给药剂量为200～400mg/次；多柔比星的给药频次为在每周期第1天给药，给药剂量为80mg/m2/次；
    优选地，以质量比计，式(A)化合物与多柔比星的剂量比例选自0.01-300:1；优选3:1、5:1、8:1、10:1、12:1、15:1、18:1或20:1。
  11. 一种药物组合物或药物组合，其特征在于，含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐和其他卵巢癌治疗药物，以及一种或多种药学上可接受的载体；所述其他卵巢癌治疗药物包括PARP抑制剂、植物类化疗药物、抗生素类化疗药物、铂类药物或烷化剂中的一种或多种；优选PARP抑制剂、植物类化疗药物、抗生素类化疗药物或铂类药物中的一种或多种；
    优选地，所述式(I)化合物为式(A)化合物或式(B)化合物：
    优选地，所述式(A)化合物的药学上可接受的盐为有机酸盐或无机酸盐；其中，所述有机酸盐包括富马酸盐、甲磺酸盐、羟基乙磺酸盐、α-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1,2-乙二磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、L-(+)-酒石酸盐、马尿酸盐、L-抗坏血酸盐、L-苹果酸盐、苯甲酸盐或龙胆酸盐中的一种或多种；所述无机酸盐包括盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐中的一种或多种；优选富马酸盐；更优选一富马酸盐；进一步优选一富马酸盐二水合物。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1882347A (zh) * 2003-11-21 2006-12-20 阿雷生物药品公司 Akt蛋白激酶抑制剂
US20080131526A1 (en) * 2006-10-04 2008-06-05 University Of South Florida Akt sensitization of cancer cells
US20150174149A1 (en) * 2004-03-29 2015-06-25 University Of South Florida Compositions including triciribine and methods of use thereof
CN110433165A (zh) * 2011-04-01 2019-11-12 基因泰克公司 Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
WO2022017446A1 (zh) * 2020-07-22 2022-01-27 南京正大天晴制药有限公司 Akt抑制剂的单位剂量组合物
US20230064189A1 (en) * 2019-12-19 2023-03-02 Imperial College Innovations Limited 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds useful for the treatment of platinum-resistant cancer
US20230148417A1 (en) * 2020-03-17 2023-05-11 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Fused bicyclic derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical use thereof
CN116478156A (zh) * 2022-01-17 2023-07-25 南京正大天晴制药有限公司 一种akt抑制剂化合物的富马酸盐晶型及其制备方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1882347A (zh) * 2003-11-21 2006-12-20 阿雷生物药品公司 Akt蛋白激酶抑制剂
US20150174149A1 (en) * 2004-03-29 2015-06-25 University Of South Florida Compositions including triciribine and methods of use thereof
US20080131526A1 (en) * 2006-10-04 2008-06-05 University Of South Florida Akt sensitization of cancer cells
CN110433165A (zh) * 2011-04-01 2019-11-12 基因泰克公司 Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
US20230064189A1 (en) * 2019-12-19 2023-03-02 Imperial College Innovations Limited 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds useful for the treatment of platinum-resistant cancer
US20230148417A1 (en) * 2020-03-17 2023-05-11 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Fused bicyclic derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical use thereof
WO2022017446A1 (zh) * 2020-07-22 2022-01-27 南京正大天晴制药有限公司 Akt抑制剂的单位剂量组合物
CN116478156A (zh) * 2022-01-17 2023-07-25 南京正大天晴制药有限公司 一种akt抑制剂化合物的富马酸盐晶型及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN YING, BI FANG-FANG, YANG QING: "Research Progress on PI3K/AKT/mTOR Signaling Pathway Inhibitors in Treatment of Ovarian Cancer", DRUGS & CLINIC, vol. 33, no. 5, 1 May 2018 (2018-05-01), pages 1273 - 1277, XP093247808, ISSN: 1674-5515, DOI: 10.7501/j.issn.1674-5515.2018.05.058 *
MA CHANGYOU, WU JIAN, WANG LEI, JI XIAOJUN, WU YEBIN, MIAO LEI, CHEN DONGHUI, ZHANG LINLIN, WU YOUZHI, FENG HAIWEI, TANG YING, ZHO: "Discovery of Clinical Candidate NTQ1062 as a Potent and Bioavailable Akt Inhibitor for the Treatment of Human Tumors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 65, no. 12, 23 June 2022 (2022-06-23), US , pages 8144 - 8168, XP093247806, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00527 *

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