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Verfahren zur Darstellung von ss-Aryl-α-aminopropionsäuren und deren Substitutions- produkten.
. Die von E. Erlenmeyer jun. beschriebene Synthese von ss-Aryl-α-aminopropionsäuren [A. 275 (1893) l] verläuft in vier Arbeitsstufen :
1. Kondensation eines Arylaldehyds mit Hippursäure, wobei ein Azlacton (Laetimid) erhalten wird,
2. Aufspaltung desselben durch Alkalien zur Benzoylaminozimtsäure,
3. Reduktion dieser mittels Natriumamalgam zur Benzoylaminophenylpropionsäure,
4. Verseifung der letzteren, wodurch die ss-Aryl-K-aminopropionsäure erhalten wird.
Ch. R. Harington und G. Barger, und Ch. R. Harington und W. Me. Cartney (C. 1927, II, 2666 und 2667) vereinfachten diese Arbeitsweise, indem sie die Reduktion und Verseifung in einem Arbeitsgange mit Jodwasserstoffsäure und rotem Phosphor ausführten. Durch Zusatz von Essigsäureanhydrid konnte die Ausbeute auf 83% erhöht werden.
Das vorliegende Verfahren bezweckt eine weitere Verbesserung gegenüber den bekannten Methoden.
Es wurde nämlich gefunden, dass man durch Erhitzen der Azlactone mit Jodwasserstoffsäure, gegebenen- falls unter Zusatz von Essigsäureanhydrid und rotem Phosphor, in einem Arbeitsgang das Azlaeton durch Wasseraufnahme aufspalten, die so intermediär gebildete Benzoylaminozimtsäure hydrieren und die Benzoylgruppe abspalten kann. Dies bedeutet eine erhebliche Abkürzung des Ganges der Synthese und zugleich eine wesentliche Erhöhung der Ausbeuten gegenüber den Arbeitsweisen nach Erlenmeyer, sowie Harington und Mitarbeitern.
Beispiel 1 : 10 Teile Benzoylaminozimtsäurelaetimid (dargestellt durch Kondensation von Benzaldehyd und Hippursäure nach Erlenmeyer jun., d. c.) werden mit 85 Teilen Jodwasserstoffsäure
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vermindertem Druck zur Trockne eingedampft ; der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, durch Ausäthern von der Benzoesäure befreit, filtriert und in der Wärme (90 ) mit Ammoniak neutralisiert.
Beim Abkühlen scheidet sich das Phenylalanin in reiner Form ab ; die Ausbeute beträgt 50% der Theorie.
Durch gleichzeitige Anwendung von Essigsäureanhydrid und Phosphor kann sie auf 83% erhöht werden.
Beispiel 2 : 15 Teile Benzoylamino-[3,5-dijod-4-(4'-methoxyphenoxy)]-zimtsäurelactimid werden mit 130 Teilen Jodwasserstoffsäure (spez. Gew. 1'7), 80 Teilen Essigsäureanhydrid und 7'5 Teilen rotem Phosphor fünf Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Nach dem Erkalten trennt man vom Phosphor ab, dampftunter vermindertem Druck ein undlöst den Rückstand in heisser verdünnter Salzsäure. Die Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und das noch heisse Filtrat mit konzentriertem Ammoniak gegen Congo neutralisiert. Nach dem Abkühlen wird das abgeschiedene Produkt gesammelt und zur Entfernung der Benzoesäure mit Alkohol gewaschen.
Die erhaltene ss-[3,5-Dijod-4-(4'-oxyphenoxy)- phenyl]-α-aminopropionsäure zeigt die von Harington und Barger angegebenen Eigenschaften und kann durch Jodierung in Thyroxin. übergeführt werden.
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Process for the preparation of β-aryl-α-aminopropionic acids and their substitution products.
. The E. Erlenmeyer jun. synthesis of ß-aryl-α-aminopropionic acids [A. 275 (1893) l] takes place in four stages:
1. Condensation of an aryl aldehyde with hippuric acid, an azlactone (laetimide) being obtained,
2. splitting of the same by alkalis to benzoylaminocinnamic acid,
3. Reduction of this by means of sodium amalgam to benzoylaminophenylpropionic acid,
4. Saponification of the latter, whereby the ß-aryl-K-aminopropionic acid is obtained.
Ch. R. Harington and G. Barger, and Ch. R. Harington and W. Me. Cartney (C. 1927, II, 2666 and 2667) simplified this procedure by making the reduction and saponification in one operation with hydriodic acid and red Running phosphorus. By adding acetic anhydride, the yield could be increased to 83%.
The present method aims at a further improvement over the known methods.
It has been found that by heating the azlactones with hydriodic acid, optionally with the addition of acetic anhydride and red phosphorus, the azlaetone can be split up by absorbing water in one operation, the benzoylaminocinnamic acid thus formed can be hydrogenated and the benzoyl group can be split off. This means a considerable shortening of the synthesis process and at the same time a substantial increase in the yields compared to the working methods according to Erlenmeyer and Harington and co-workers.
Example 1: 10 parts of benzoylaminocinnamic acid ethimide (produced by the condensation of benzaldehyde and hippuric acid according to Erlenmeyer jun., D.c.) are mixed with 85 parts of hydriodic acid
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evaporated to dryness under reduced pressure; the residue is taken up in water, freed from the benzoic acid by ether, filtered and neutralized with ammonia in the warm (90).
On cooling, the phenylalanine separates out in pure form; the yield is 50% of theory.
It can be increased to 83% by using acetic anhydride and phosphorus at the same time.
Example 2: 15 parts of benzoylamino- [3,5-diiodo-4- (4'-methoxyphenoxy)] cinnamic acid lactimide are mixed with 130 parts of hydriodic acid (specific weight 17), 80 parts of acetic anhydride and 7'5 parts of red phosphorus Heated for five hours on the reflux condenser. After cooling, the phosphorus is separated off, evaporated under reduced pressure and the residue is dissolved in hot, dilute hydrochloric acid. The solution is treated with decolorizing charcoal, filtered and the still hot filtrate is neutralized against Congo with concentrated ammonia. After cooling, the deposited product is collected and washed with alcohol to remove the benzoic acid.
The ss- [3,5-diiodo-4- (4'-oxyphenoxy) -phenyl] -α-aminopropionic acid obtained shows the properties indicated by Harington and Barger and can be iodinated in thyroxine. be transferred.
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