AT162951B

AT162951B - Verfahren zur Darstellung von neuen Sulfanilamido-polyalkylpyrimidinen

Info

Publication number: AT162951B
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1941-07-25
Filing date: 1947-12-06
Publication date: 1949-04-25
Also published as: AT164509B

Description


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  Verfahren zur Darstellung von neuen   Sulfanilamido-polyalkylpyrimidinen   
Es wurden bisher schon eine grosse Reihe von Sulfanilamiden dargestellt. Von den am Amidstickstoff heterocyclisch substituierten Verbindungen ist eine ganze Reihe bekanntgeworden ; sie sind aber zum Teil wenig oder sogar unwirksam. 



  Auch einige Pyrimidinderivate sind bereits beschrieben worden. So erwies sich das 4-[p-   Amino-benzolsulfamido]-pyrimidin (Roblin & Mit-   arb., J. Am. Chem. Soc., 62, 2002, [1940]) als chemotherapeutisch inaktiv. Das   2-[p-Amino-   
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 relativ gut wirksam. Daraus ist zu ersehen, dass auch unter den Pyrimidinderivaten verhältnismässig grosse Unterschiede in der Wirksamkeit bestehen. 



   Es wurde nun die überraschende Beobachtung gemacht, dass   Sulfanilamido-polyalkylpyrimidine   sich chemotherapeutisch als besonders aktiv erweisen und dabei sehr gut verträglich sind. 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet ein
Verfahren zur Herstellung solcher Sulfanilamido- polyalkylpyrimidine, welches dadurch gekenn- zeichnet ist, dass man   Benzolsulfonsäuren,   deren
Kern durch eine Amino-oder eine in eine solche überführbare Gruppe in p-Stellung substituiert ist, bzw. reaktionsfähige Säureabkömmlinge, in an sich bekannter Weise in Polyalkylpyrimidin-   benzolsulfonamidverbindungen   überführt und gegebenenfalls in Aminogruppen überführbare
Gruppen in solche verwandelt. Dabei kann nach den bisher auf diesem Gebiet bekanntgewordenen Methoden gearbeitet werden. 



   Als Ausgangsstoffe kann man z. B. verwenden :   p-Acylamino-benzolsulfbnsäuren, p-Nitrobenzol-     sulfosäuren,     p-Halogenbenzolsulfosäuren,   bzw. deren Säurehalogenide,-amide,-anhydride,-ester oder andere reaktionsfähige Säurederivate. Zur Umsetzung eignen sich beliebige Amino-bzw. Halogen-polyalkylpyrimidine, wie z. B. 2-Amino- 4, 6-dimethyl-pyrimidin,   6-Amino-2,   4-dimethylpyrimidin, 6-Amino-5-halogen-2, 4-dimethylpyrimidin, 2-Amino-4,   5-dimethylpyrimidin,   6-   Amino-2, 4-diäthylpyrimidin,   6-Amino-5-methyl- 2,   4-diäthyl-pyrimidin,     6-Amino-2,   4,5-triäthylpyrimidin,   6-Chlor-2, 4- bzw.   4, 5-dimethylpyrimidin, 2-Chlor-4, 6-dimethylpyrimidin u. dgl. 



   Geht man von Nitrobenzolsulfohalogeniden aus, so muss nach der Umsetzung die Nitrogruppe in eine Aminogruppe übergeführt werden. Ver- wendet man als Ausgangsstoffe   Acylaminobenzol-   sulfosäurederivate, so wird durch Verseifung die entsprechende Verbindung mit freier Aminogruppe dargestellt. Für die Umsetzung selbst kann man in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln   und/oder Kondensationsmitteln   arbeiten. Als Lösungsmittel kann man Wasser oder auch organische Lösungsmittel, wie z. B. 



  Aceton, Essigester, Ketone, Dioxan, Benzol, Pyridin u. dgl. verwenden. Als Kondensationsmittel kommen insbesondere säurebindende Mittel, wie z. B. Pyridin, Dialkylaniline und andere tertiäre Basen, ferner Natriumacetat, sowie anorganische Basen wie z. B. Ätzalkalien, Soda u. dgl. in Frage. Die erhaltenen Sulfanilamide können in an sich bekannter Weise alkyliert werden. 
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 methylpyrimidin erweisen sich bei der chemotherapeutischen Prüfung als besser wie die bisher bekannten Sulfanilamidopyrimidine.

   Insbesondere die gute Wirksamkeit des 6-[p-Aminobenzolsulfamido]-2, 4-dimethylpyrimidins der Formel 
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   ist sehr überraschend, nachdem Roblin (l. c. )   gefunden hatte, dass die entsprechende nicht- 
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 bezeichnet) chemotherapeutisch inaktiv-ist.
Die neuen Verbindungen sollen therapeutische Verwendung finden oder als Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch verwendbarer Verbindungen dienen. 



   Beispiel 1 : 123 Teile 6-Amino-2, 4-dimethylpyrimidin (Kyanmethin) werden in 200 Teilen trockenem Pyridin gelöst, zum Sieden erhitzt 

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 und mit 225 Teilen   p-Nitrobenzolsulfochlorid   in Portionen versetzt. Nach dem Zufügen wird noch eine Stunde am   Rückfluss   erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Lösung in Wasser gegossen. 



  Die bald erstarrende Fällung wird abgenutscht, in verdünnter Natronlauge gelöst, filtriert, mit Salzsäure gefällt, abgenutscht und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Man erhält so das   6- [p-Nitrobenzolsulfamido]-2, 4-dimethyl-   pyrimidin vom F. P.   188-189 o.   Analyse : Ber. 



  N 18,18, Gef. N. 18,   03%.   



   20 Teile feines Eisenpulver werden mit 10 Teilen 2n-Salzsäure angeätzt und mit 400 Teilen 50% igem Alkohol versetzt. Zu dieser Reduktionsmischung fügt man 31 Teile   6-[p-Nitrobenzolsulfamido]-   2, 4-dimethylpyrimidin und kocht 4 Stunden am Rückfluss, destilliert den Alkohol ab, gibt 100 Teile 2n-Natronlauge zu, erwärmt kurz und filtriert. 



  Aus dem Filtrat wird mit Salzsäure das 6-[p- 
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 der Formel 
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 kristallin abgeschieden. Es wird aus verdünntem Alkohol oder viel Wasser umkristallisiert. F. 



  P. 236,   5-237 o.   
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<tb> 
<tb> 



  Ber. <SEP> C <SEP> : <SEP> 51,80 <SEP> H <SEP> : <SEP> 5,04 <SEP> N <SEP> : <SEP> 20, <SEP> 14%
<tb> Gef. <SEP> C <SEP> : <SEP> 51,84 <SEP> H <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 04 <SEP> N <SEP> : <SEP> 20, <SEP> 25%.
<tb> 
 



   Beispiel 2 : 123 Teile 2-Amino-4, 6-dimethylpyrimidin werden in 300 Teilen trockenem Pyridin gelöst, zum Sieden erhitzt und mit 225 Teilen   p-Nitrobenzolsulfochlorid   in Portionen versetzt. Nun wird noch eine Stunde am Rückfluss erwärmt und nach dem Erkalten in Wasser gegossen. Die Fällung erstarrt beim Ansäuern mit Salzsäure und wird abgenutscht. Zur Reinigung löst man in 2n-Sodalösung filtriert, fällt mit Säure und kristallisiert aus verdünntem Alkohol um. 



  Man erhält so das   2-[p-Nitrobenzolsulfamido]-   4,   6-dimethylpyrimidin   vom F. P. 208 bis 210 . 
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<tb> 
<tb> 



  Ber. <SEP> C <SEP> : <SEP> 46,75 <SEP> H <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 90%
<tb> Gef. <SEP> C <SEP> : <SEP> 46, <SEP> 71 <SEP> H <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 90%.
<tb> 
 



    2-[p- Nitrobenzolsulfamido ]-4, 6 - dimethylpyri-   midin wird wie im Beispiel 1 reduziert. Das erhaltene   2- [p-Aminobenzolsulfamido]-4, 6-di-   methylpyrimidin der Formel 
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 wird durch Umfällen aus salzsaurer Lösung oder durch Umkristallisieren gereinigt. F. P. 175-177    .   
 EMI2.6 
 
<tb> 
<tb> 



  Ber. <SEP> C <SEP> : <SEP> 51,80 <SEP> H <SEP> : <SEP> 5,04 <SEP> N <SEP> : <SEP> 20, <SEP> 14%
<tb> Gef. <SEP> C <SEP> : <SEP> 51,76 <SEP> H <SEP> : <SEP> 5,20 <SEP> N <SEP> : <SEP> 20, <SEP> 17%.
<tb> 
 



   An Stelle von   p-Nitrobenzolsulfochlorid   kann man auch von einem andern reaktionsfähigen 
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 das 2-Amino-4,   6-dimethylpyrimidin-natrium   verwenden. 



   In ähnlicher Weise erhält man auch andere Sulfanilamidopolyalkylpyrimidine wie z. B. das 
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 2-0xy-4, 6-dimethylpyrimidin durch Nitrieren, Chlorieren, Entfernen des Halogens und Reduktion der Nitrogruppe). 



   Beispiel 3 : 123 Teile 6-Amino-2, 4-dimethylpyrimidin, 240 Teile   p-Acetylaminobenzol-   sulfochlorid, 120 Teile Soda und 1200 Teile Essigester werden 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 700 Teilen 2n-Natronlauge verrührt. Nach dem Trennen der Schichten wird 
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 2, 4-dimethylpyrimidin gefällt. F.   2770 unter   Zersetzung. 



   Durch einstündiges Erwärmen mit verdünnter Natronlauge auf dem Wasserbad wird verseift und 
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  Man reinigt wie in Beispiel 1. F. P.   236-237 o.   



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfanil-   amido-polyalkyl-pyrimidinen,   dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfosäuren, deren Kern durch eine Amino-oder eine in eine solche überführbare Gruppe in p-Stellung substituiert ist, bzw. reaktionsfähige Säureabkömmlinge, in an sich bekannter Weise in Polyalkylpyrimidinbenzolsulfonamidverbindungen überführt und gegebenenfalls in Aminogruppen überführbare Gruppen in solche verwandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man 6- bzw. 4-Aminodialkyl- pyrimidine zur Umsetzung verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Aminodialkylpyrimidine zur Umsetzung verwendet werden.