AT213886B - Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Methyl-3,4-cyclotrimethylen-5-sulfapyrazols - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung des neuen   l-Methyl-3, 4-cyclotrimethylen-5-sulfapyrazols   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen   Sulfapyrazo1-Verbin-   dung, bei der ein fünfgliedriges Ringsystem an den Parazolring geknüpft ist, nämlich des   1-Methyl-3, 4-cyclotrimethylen-5-sulfapyrazols der    Formel : 
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Diese Verbindung zeigt einen stärkeren pharmakologischen Effekt und eine längere Wirkungsdauer bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen (gegen Streptokokken, Staphylokokken, Pneumokokken, Gonokokken, Colibakterien und andere Erregerarten), als bisher bekannte ähnlich aufgebaute Verbindungen, wie z. B. 2-Phenyl-   3-sulfa-5-methylpyrazol   und 3-Sulfapyrazol. 



   Bei der Darstellung des Hydrochlorids des   l-Phenyl-3-methyl-5-aminopyrazols   durch Kondensation von Acetyl-acetonitril mit Phenylhydrazin in salzsaurer Lösung erfolgt zunächst unter Wasserabspaltung die Umsetzung mit der Keto-Gruppierung des   Acetylacetonitrils,   die zur Bildung des Phenylhydrazons führt, das sich dann zum Pyrazolring umlagert. 



   Die Bildung des Pyrazolringes erfolgt auch dann, wenn im Ausgangsprodukt an Stelle einer Ketogruppe eine Ketiminogruppe vorhanden ist. 



  In diesem Falle erfolgt die Anlagerung des Phenylhydrazins direkt an die Iminogruppe unter Abspaltung von Ammoniumchlorid, so dass es sich erübrigt, das Imin vor Beginn der Reaktion in einer weiteren Verfahrensstufe in die Ketoverbindung zu überführen. 



   Wird an Stelle des eine Ketogruppe enthaltenden Acetylacetonitrils eine aliphatische fünfgliedrige Ring-Verbindung mit einer Ketiminogruppe, wie   l-Cyan-2-iminocyclopentan,   mit Phenylhydrazin in mineralsaurer Lösung umgesetzt, so erhält man nach Zugabe von Lauge   1- Pheny1- 3, 4 - cyc1otrimethy1en - 5 - aminopyrazol.    



  Dieses kann durch Umsetzung mit Acetylsul-   fanilsäurechlorid   und anschliessendes Verseifen der primär gebildeten Acetylsulfa-Verbindung in   l-Phenyl-3, 4-cyclotrimethylen-5-sulfapyrazol   überführt werden, das sich im pharmakologischen Versuch als bakteriostatisch unwirksam und somit zur Bekämpfung bakterieller Infektionen ungeeignet erwiesen hat. 



   Auch der Austausch des Arylrestes gegen einen Alkylrest durch entsprechende Darstellung des l-Isopropyl-3, 4-cyclotrimethylen-5-sulfapyrazol brachte gegenüber dem   1-Phenyl-3, 4-   cyclotrimethylen-5-sulfapyrazol keine Änderung oder Verbesserung der bakteriostatischen Wirkung. 



   Es war daher   überraschend,   dass 1-Methyl-   3, 4-cyc1otrimethy1en-5-sulfapyrazol   im Gegensatz zu der entsprechenden Phenyl-und Isopropylverbindung eine so hervorragende, lang anhaltende bakteriostatische Wirkung aufweist, zumal gefunden wurde, dass auch   l-Methyl-     3, 4-cyc1otetramethylen-5-sulfapyrazo1   wie 1-Phe-   nyl-3, 4-cyc1otetramethy1en-5-sulfapyrazol   nur eine sehr geringe Wirkung besitzt und bekannt war, dass bei anderen Sulfonamiden der Pyrazolreihe die bakteriostatische Wirksamkeit durch Einführung einer Methylgruppe am Pyrazolrest herabgesetzt wird. Eigene Versuche haben gezeigt, dass eine besonders günstige bakteriostatische Wirksamkeit dann erzielt wird, wenn die Kombination eines fünfgliedrigen Ringes mit einem Methylsubstituenten im Molekül vorliegt. 



  Die neue, noch nicht beschriebene Verbindung stellt somit ein wertvolles Chemotherapeutikum dar, das ausserdem nur eine geringe Toxizität aufweist. 



   Das neue   l-Methyl-3, 4-cyclotrimethylen-5-   sulfapyrazol wird gemäss der Erfindung durch Umsetzung von l-Cyan-2-iminocyclopentan mit Methylhydrazin in mineralsaurer Lösung, Behandlung der durch Laugenzusatz in Freiheit gesetzten Aminoverbindung mit Acetylsulfanil-   säurehalogenid,   insbesondere-chlorid, und an-   schliessende Verseifung der primär erhaltenen Acetylsulfaverbindung dargestellt :    
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Beispiel :   16, 2   g   1-Cyan-2-iminocyc1opentan   werden unter Rühren mit einer Lösung von 21, 6 g Methylhydrazinsulfat in 25 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird dann auf 60  C erwärmt und nach Zufügen von 12, 5 ml konz. Salzsäure 30 Minuten lang auf   900 C   erhitzt.

   Dir nur leicht gefärbte Lösung lässt man abkühlen, fügt Kohle hinzu und filtriert. Aus dem Filtrat wird die Base mit Natronlauge oder Sodalösung in Freiheit gesetzt und mit Methylenchlorid ausgezogen. Die weitere Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise. Nach Umkristallisation aus Benzol erhält man   l-Methyl-3, 4-cyclotrimethylen-   5-aminopyrazol mit guter Ausbeute in Form von farblosen Kristallen (F. = 140  C), die sich bei einer Badtemperatur von 130  C und einem Druck von 0, 1 Torr sublimieren lassen. 



     18, 4   g   I-Methyl-3, 4-cyc1otrimethylen-5-amino-   pyrazol und 31, 3 g   Acetylsulfanilsäurechlorid   werden in 50 ml abs. Pyridin gelöst. Nach längerem Stehen wird die Lösung unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure in Überschuss versetzt, 
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 mit Wasser und wenig Methylenchlorid gewaschen. Nach Kohlebehandlung und Umkristallisation aus Methanol erhält man die Verbindung in Form farbloser Kristalle (F. = 194  C unter Zersetzung) mit einer Ausbeute von   83%.   Die Acetylsulfaverbindung wird mit 10%iger Natronlauge 1 Stunde gekocht und die freie Sulfonamidverbindung durch Neutralisieren abgeschieden.

   Das so gebildete l-Methyl-3, 4-cyclo-   trimethy1en-5-sulfapyrazo1   wird in guter Ausbeute als kristalline Substanz gewonnen [nach Umkristallisation aus Methanol : F.   =254-257  C   (unter Zersetzung)].

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung des neuen l-Methyl- EMI2.2 mit Acetylsulfanilsäurehalogenid, insbesondere Acetylsulfanilsäurechlorid, kondensiert und die so gewonnene Acetylverbindung zur gewünschten Endverbindung verseift.