CH395999A - Verfahren zur Herstellung von a-Pyrrolidino-valerophenonen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von a-Pyrrolidino-valerophenonenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von a-Pyrrolidirlo-valerophenollell Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen a-Pyrrolidin o-valerophenonen der Formel: EMI1.1 worin R Wasserstoff, ein Chloratom, eine Methyloder eine Methoxygruppe bedeutet, oder von Säure Additionssalzen dieser Basen. Substanzen der obigen Formel bzw. ihre Salze, z. B. die Hydrohalogenide, besitzen gute zentral erregende Wirkung ohne unerwünschteNebenwirkungenl, wie Kreislaufwirkungen. Diese Wirkung ist für die erfindungsgemäss her stellbare Verbindungen sehr spezifisch. Geringfügige Abweichungen von der angegebenen Formel (1) üh- ren, wie sich gezeigt hat, zu einer Herabsetzung oder zum Verlust der zentral stimullerenden Wirkung oder zum Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen. Zum Beispiel geht die zentral erregende Wirkung in folgenden Fällen teilweise oder ganz verloren: wenn ein Substituent R in einer anderen Stellung als der p Stellung ist oder, wenn er im Benzolkern mehrfach auftritt (z. B. 3,4-Di-R- oder 3,4,5-Tri-R-Verbindun- gen); wenn im Substituenten R Alkyl- oder Alkoxy gruppen mit mehr als s einem C-Atom auftreten; ; wenn die Oxogruppe zur Hydroxygruppe reduziert wird; wenn das Wasserstoffatom am tertiären C-Atom durch eine Alkylgruppe zersetzt wird; oder wenn die Propyigruppe am tertiären C-Atom durch eine Alkylgruppe mit weniger als 3 C-Atomen ersetzt wird. Die beschriebenen neuen a-Pyrrolidino-valerophenone (I) werden erfindungsgemäss erhalten, indem man ein gegebenenfalls am Stickstoff mono- oder disubstituiertes Carbonsäureamid der Formel : EMI1.2 unter wasserfreien Bedingungen mit einem piR- Phenyl-magnesiumhalogenid umsetzt und die gebil dete organometallische Verbindung hydrolysiert. Die Umsetzung kann z. B. in wasserfreiem Äther oder Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur oder erhöh ter Temperatur vorgenommen werden. Die Säure-Additionssalze der Basen entsprechend Formel (I) kann man in üblicherWeise durch Uniset- zen der Basen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Citronensäure und dergleichen, erhalten. Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte mit zentral stimulierender Wirkung können unter Verwendung der üblichen Träger-, Hilfs- und Füllstoffe in passenden Applikationsformen verabreicht werden, z. B. in Form von Tabletten oder Dragees mit etwa 5 bis 60 mg Wirkstoff oder von Suppositorien mit etwa 10 bis 60 mg Wirkstoff. Beispiel Eine Grignard-Lösung, hergestellt aus 17 g Brombenzol in 100 ml absolutem Ather und 2,5 g Magnet siumspänen, wird unter Rühren und Kühlen langsam mit einer Lösung von 14 g a-Pyrrolidino-n-valerian- säureamid in 150 ml absolutem Dioxan versetzt. Die Mischung wird unter Rühren während 10 StuPdsPa auf Rückfluss erhitzt. Man zersetzt das Reaktionsu produkt mit Eis und verdünnter Salzsäure, schüttelt die organische Phase zweimal mit verdünnter Salzsäure aus, macht die vereinigten salzsauren Auszüge mit verdünnter Natronlauge alkalisch und schüttelt mit Benzol aus. Die benzolische Lösung wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit 2n Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Beim Umkristallisieren aus Aceton erhält man 17 g a-Pyrrolidino-n-valerophenon-monohydrat-Hydrochlorid, Smp. 1041060 C. a - Pyrrolidino -n-valerophenon-Hydrochlorid und sein Hydrat sind fast unlöslich in Aceton, leicht löslich in Wasser, Methanol und Alkohol. Sie lassen sich sehr gut umkristallisieren aus der Sfachen Menge Aceton unter Zusatz von etwa 1 Mol H2O. Man erhält direkt 91-94 % des Rohproduktes an reiner Substanz und nach Aufarbeitung der Mutterlauge 98 %. Die so erhaltene Substanz hat den Schmelzpunkt 104 bis 1060 C, welcher sich nach Austreiben von 6% H2O auf 169-1700 C (wasserfreie Form) erhöht. Bei gleichem Vorgehen wie im vorerwähnten Beispiel erhält man aus entsprechenden Ausgangsmaterialien ferner z. B. a-Pyrrolidino-p-methoxy-n-valerophenon Hydrochlorid, Smp. 1770 C, a-Pyrrolidino-p-methyl-n-valerophenon- Hydrochlorid, Smp. 1780 C, sowie a-Pyrrolidino-p-chlor-n-valeroph, enon- Hydrochlorid, Smp. 203-2080 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von a-Pyrrolidinovalerophenonen der Formel: EMI2.1 worin R Wasserstoff, ein Chloratom, eine Methyloder eine Methoxygruppe bedeutet, oder von Salzen dieser Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls am Stickstoff mono-oder oder disubstitu- inertes Carbonsäureamid der Formel: EMI2.2 unter wasserfreien Bedingungen mit einem p-R-Phe nyimagnesium-halogenid umsetzt, die gebildete or gunometalliscae Verbindung hydrolysiert und das Produkt als freie Base oder in Form eines Säure- Additionssalzes gewinnt.
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