AT228794B - Verfahren zur Herstellung von N-heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von N-heterocyclischen Verbindungen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N-heterocyclischen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. 



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man Derivate des Iminodibenzyls   (10,ll-Dihydro-5H-   dibenz [b, f] azepin) und Iminostilbens (5H-Dibenz[b, f]azepin) der allgemeinen Formel I, 
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 in der X die Äthylen- oder Vinylengruppe -CH2-CH2- bzw. -CH = CH-, Y und Z Wasserstoff ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest m eine Zahl von 0 bis 2, n eine Zahl von 0 bis 2, und n'eine   Zahl von 2 bis 4 bedeutet, wobei die Summe von m und n 1 bis 3, und die Summe von n und n'3 bis 4 ist, in einfacher Weise herstellen kann, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,   
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 in der R einen niederen Alkylrest, insbesondere den Methylrest bedeutet und X, Y, Z, m, n und n'die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem organischen Säurehalogenid, insbesondere einem Kohlensäureesterchlorid (Chlorameisensäureester)

   oder Phosgen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III, 
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 in der Ac einen organischen Säurerest, insbesondere einen Carbalkoxyrest,   Benzoyl- oder Carbobenzyl-   oxyrest oder einen Chlorcarbonylrest, bedeutet, umsetzt und die Verbindung der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert oder gegebenenfalls hydrogenolysiert. Ent- 
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   undss- (3- Piperidinyl) 2-äthyl-rest.    



   Die Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit organischen Säurehalogeniden, z. B. mit   Chlorameisensäure-methylester,-äthylester oder-benzylester, Benzoylchlorid oder Phosgen   kann in An- oder Abwesenheit eines geeigneten organischen Lösungsmittels wie z. B. Benzol, Toluol,
Diäthyläther, Diisopropyläther oder Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Die Säurehalogenide können in äquimolarer Menge oder in einem Überschuss verwendet werden und in letzterem Falle als einziges Reaktionsmedium dienen. Beim Zusammengeben der Reaktionskomponenten erfolgt oft bereits die Umsetzung unter Wärmeentwicklung und Freisetzung des den Rest R2 enthaltenden Alkyl-bzw. Alkenylhalogenids. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden durch Hydrolyse, z. B.

   Behandlung mit Alkalimetallhydroxyden bei erhöhter Temperatur in höher- siedenden hydroxylhaltigen organischen Lösungsmitteln wie z. B. Äthylenglykol oder Diäthylenglykol bzw. deren niedere Monoalkyläther, oder in niederen Alkoholen vorzugsweise im geschlossenen Gefäss, in Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt. Sofern der Rest Ac in den Verbindungen der allgemeinen Formel III durch einen Carbobenzyloxyrest oder ringsubstituierten Carbobenzyloxyrest ver- körpert ist, kommt auch die Hydrogenolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel III zu Verbin- dungen der allgemeinen Formel I, z. B. durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetall- katalysatoren, wie z. B. Palladium-Kohle, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. niederen, gegebenenfalls wasserhaltigen Alkanolen, in Betracht. 



   Zahlreiche Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bereits bekannt und weitere in analoger
Weise wie die bekannten Verbindungen herstellbar. Beispielsweise wird zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II ein gegebenenfalls substituiertes Iminodibenzyl oder Iminostilben der allge- meinen Formel IV, 
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R28 Teile des oben erhaltenen Produktes, 55 Teile Kaliumhydroxyd und 120   Vol.-Teile   Diäthylenglykolmonoäthyläther werden während 6 Stunden auf   180-1900   erwärmt. Das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit zirka 700   Vol. - Teilen   Wasser versetzt und ausgeäthert. Beim Versetzen der Ätherphase mit überschüssiger 2-n.

   Salzsäure entsteht ein voluminöser, hochkristalliner Niederschlag, der das Hydrochlorid des entstandenen   5-(&gamma;-Methylamino-ss-methylpropyl)-iminodibenzyls   darstellt. Er wird durch Filtration abgetrennt, getrocknet, und aus Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei man Blättchen vom Smp.   178-1800   erhält. 
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 steigt. Bei dieser nunmehr durch äussere Heizung beibehaltenen Temperatur wird die Phosgen-Zugabe während 3 weiteren Stunden fortgesetzt. Daraufhin wird auf Raumtemperatur gekühlt, vom abgeschiedenen Niederschlag abfiltriert, das benzolische Filtrat mit 2-4-n. Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende   5-[y- (N-Chlorcarbonyl-N-methyl-     amino)-ss-methyl-propyl]-iminodibenzyl   wird sofort weiter verarbeitet. 



   40 Teile dieser Chlorcarbonyl-verbindung, 40 Teile Kaliumhydroxyd und 160   Vol.-Teile   Diäthylenglykol-monoäthyläther werden 3 Stunden auf   1600 erwärmt,   wobei nach wenigen Minuten die Abscheidung eines reichlichen Niederschlages einsetzt. Die nach beendeter Reaktion gekühlte Lösung wird mit zirka 800   Vol. - Teilen   Wasser verdünnt und ausgeäthert. Aus der Ätherphase wird durch Zugabe überschüssiger 2-4-n. Salzsäure das Hydrochlorid des   5- (Y-Methylamino-ss-methyl-propyl)-iminodibenzyls   analog Beispiel 1 erhalten, das nach Umkristallisieren aus Methanol-Aceton den Smp.   178-180  zeigt.   



   In analoger Weise werden hergestellt :
Aus 30, 1 Teilen 3-Chlor-5-   (ss-dimethylamino-äthyl)-iminodibenzyl   das   3-Chlor-5- (ss-methylamino-     äthyl)-iminodibenzyl,   dessen Hydrochlorid bei 238-240  schmilzt, aus 32, 9 Teilen   3-Chlor-5-(&gamma;-dimethylamino-ss-methyl-propyl)-iminodibenzyl   das 3-Chlor-5- (Y-   methylamino-ss-methyl-propyl)-iminodibenzyl,   dessen Hydrochlorid bei   214-2170 schmilzt ;   aus 30, 4 Teilen   2, 8-Dimethyl-5- (Y-dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl   das   2, 8-Dimethyl-5- (y-   methylamino-propyl)-iminodibenzyl, dessen Hydrochlorid bei   177-1790 schmilzt.   



   Beispiel 3 : 31, 45 Teile   3-Chlor-5-(&gamma;-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl   werden in 150 Vol.-Teilen abs. Benzol gelöst und zu 27,5 Vol.-Teilen Chloramcisensäureäthylester unter Rühren zugetropft. Die Reaktion ist exotherm, wobei Methylchlorid entweicht. Nach zirka einer halben Stunde ist die Reaktion beendet. Dann wird die Reaktionslösung filtriert, mit 2-n. Salzsäure gewaschen, hierauf getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende farblose Öl kristallisiert aus Petroläther. Das reine   3-Chlor-5-[y-   
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 und 40 Teilen Kaliumhydroxyd erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch am Wasserstrahlvakuum auf zirka das halbe Volumen eingeengt. Die Lösung wird mit 150 Vol.-Teilen Wasser verdünnt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Nach kurzem Erhitzen wird sie mit verd.

   Natronlauge wiederum alkalisch gestellt und gründlich ausgeäthert. Aus der getrockneten Ätherlösung erhält man nach dem Einengen ein nahezu farbloses Öl. Dieses wird mit 2-n. Salzsäure versetzt, wobei reines   3-Chlor-5- (y-methyl-     amino-propyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid   vom Schmelzpunkt 212-215  kristallisiert. Gewünschtenfalls kann das Hydrochlorid durch Lösen in Alkohol und Ausfällen mit Äther gereinigt werden. 



   Analog werden erhalten :
Aus 31, 2 Teilen   3-Chlor-5-(&gamma;-dimethylamino-propyl)-iminostilben   und   27, 5 Vol. - Teilen   Chlorameisensäureäthylester das   3-Chlor-5-[&gamma;-(N-methyl-N-carbäthoxy-amino)-propyl]-iminostilben vom   Schmelzpunkt   94-96    (aus Petroläther oder Äthanol) und durch analoge Hydrolyse das   3-Chlor-5- (y-methyl-   amino-propyl)-iminostilben, dessen Hydrochlorid bei 204-208  schmilzt;

   aus 28 Teilen 5- (y-Dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl und   27, 5 VoI.-Teilen Chlorameisensäure-   äthylester das sehr schwer kristallisierende   5-[&gamma;-(N-Methyl-N-carbäthoxy-amino)-propyl]-iminodibenzyl   vom Schmelzpunkt 32-33,   50   und daraus das 5- (y-Methylamino-propyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid vom Schmelzpunkt   208, 5-210  ;

     
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 aus 29, 2 Teilen   5-(#-dimethylamino-n-butyl)-iminostilben   das   5-[#-(N-Methyl-N-carbäthoxy-amino)-     n-butyl]-iminostilben   und daraus das   5- ( -Methylamino-n-butyl) -iminostilben,   dessen Hydrochlorid bei 
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    9äthoxy-amino)-äthyl]-iminostilben   und daraus das 3-Chlor-5-(ss-methylamino-äthyl)-iminostilben, dessen Hydrochlorid bei 193-195  schmilzt;

   aus 32, 7 Teilen   3-Chlor-5-(&gamma;-dimethylamino-ss-methyl-propyl)-iminostilben   das 3-Chlor-5-[y- (Nmethyl-N-carbäthoxy-amino)-ss-methyl-propyl]-iminostilben und daraus das   3-Chlor-5- (y-methyl-amino-     ss-methyl-propyl)-iminostilben,   dessen Hydrochlorid bei 210-212  schmilzt, aus 32, 0 Teilen 5-[ss-(1-Methyl-2-piperidinyl)-äthyl]-iminodibenzyl das ölige   5-[ss- (1-Carbäthoxy-2-     piperidinyl)-äthyl]-iminodibenzyl   und daraus das 5-[ss-(2-piperidinyl)-äthyl]-iminodibenzyl vom Siedepunkt   2000/0,   05 Torr, dessen Fumarat bei   221-2240 schmilzt.   



   Beispiel 4 : Zu einer auf   40  erwärmten   Lösung aus 94 Teilen Chlorkohlensäuremethylester und 200 Vol.-Teilen absolutem Toluol wird unter Rühren, eine Lösung von 141 Teilen   5- (y-Dimethylamino-     propyl)-iminostilben   in 800 Vol.-Teilen abs. Toluol zugetropft. Eine exotherme Reaktion findet statt. Die Temperatur wird während 2 Stunden bei   500 gehalten ; nach   dem Nachlassen der Hauptreaktion wird das Reaktionsgemisch während 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und aufgearbeitet.

   Das neutrale 5- (y-Carbomethoxy-N-methyl-amino-propyl)-iminostilben schmilzt bei   86-88     (umkristallisiert aus ÄtherPetroläther). 
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 (y-Methyl-Beispiel 5 : Eine Lösung von 28 Teilen 5- (y-Dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl in 120   Vol.-Teilen   absolutem Benzol wird zu einer Lösung von 30 Teilen Chlorkohlensäurebenzylester in 100 Vol.-Teilen abs. Benzol gegeben und die Mischung wird während 6 Stunden auf 60  erhitzt. Das neutrale Reaktionsprodukt ist das rohe   5-(&gamma;-N-Carbobenzoxy-N-methylamino-propyl)-iminodibenzyl.   20 Teile des rohen Produktes löst man in 200   Vol.-Teilen   Äthanol und 5 Vol.-Teilen Eis-Essigsäure, 5 Teile Palladium/Tierkohle (5%ig) werden zugegeben, die Lösung gerührt und Wasserstoff eingeleitet, bis die KohlendioxydEntwicklung beendet ist.

   Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, das Filtrat unter Vakuum verdampft und der aufgearbeitete Rückstand ergibt   5- (y-Methylamino-propyl) -iminodibenzyl,   dessen Hydrochlorid bei   206-208 0 schmilzt.   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von N-heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, EMI4.3 worin X die Äthylen- oder Vinylengruppe -CH2-CH2- bzw. -CH=CH-, Y und Z Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest m eine Zahl von 0 bis 2, n eine Zahl von 0 bis 2 und n' eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet, wobei die Summe von m und n 1-3, und die Summe von n und n'3-4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, mit einem organischen Säurehalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III, EMI5.1 worin Ac einen organischen Säurerest bedeutet, umsetzt und die Verbindung der allgemeinen Formel III hydrolysiert oder gegebenenfalls hydrogenolysiert.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Säurehalogenid ein Kohlensäureesterchlorid verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Säurehalogenid Phosgen verwendet.