CH398608A

CH398608A - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH398608A
Application number: CH546061A
Authority: CH
Inventors: Jany Dr Renz; Jean-Pierre Dr Bourquin; Schwarb Gustav; Ruesch Leo
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1961-05-08
Filing date: 1961-05-08
Publication date: 1966-03-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthenderivaten der Formel I
EMI1.1
worin R ein niederes Alkyl bedeutet, und ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
EMI1.2
mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt.

Die Formel I lässt erkennen, dass durch Sithylen- isomerie die Bildung zweier Isomeren möglich ist. Die Verbindungen können deshalb gegebenenfalls anschliessend in ihre cis- und transisomeren Formen getrennt werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel II können beispielsweise so gewonnen werden, indem man Thioxanthon- (9) mit einer magnesiumorganischen Verbindung der Formel III
EMI2.1
worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt und das Reaktionsprodukt zum Thioxanthenolderivat der Formel II hydrolysiert.

Das Verfahren wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt: Man überschichtet aktivierte Magnesiumspäne mit einem wasserfreien offenkettigen oder cyclischen Äther, z. R. Tetrahydrofuran, und lässt ein N-Alkyl-3-halogen-tropan zutropfen, wobei als Halogen Chlor, Brom oder Jod in Frage kommt.

Die Aktivierung des Magnesiums erfolgt nach bekannten Methoden, z. B. mit Jod, Brom oder HgCl2.

Anstelle von reinem Magnesium kann auch eine Magnesium-Kupfer-Legierung (nach Gilman) verwendet werden.

Die so bereitete Grignardlösung wird darauf mit Thioxanthon-(9) versetzt, und das Reaktionsgemisch während mehrerer Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der metallorganische Komplex mit wässriger Ammoniumchloridlösung behandelt. Das Thioxanthenolderivat wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.

Hierauf wird das Thioxanthenolderivat erfindungsgemäss mit wasserentziehenden Mitteln, wie beispielsweise Acetanhydrid, Phosphoroxychlorid, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, z. B. bei erhöhter Temperatur zur Reaktion gebracht. Die Wasserabspaltung kann vorteilhaft auch mit konz. Salzsäure bei Raumtemperatur ausgeführt werden. Zur Isolierung des Endproduktes kann beispielsweise die Reaktionslösung, gegebenenfalls nach Entfernen von überschüssigem wasserentziehendem Mittel im Vakuum, auf Eis gegossen, mit einer Alkalihydroxydlösung alkalisch gemacht und das Thioxanthenderivat mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, extrahiert und nach Entfernen des Lösungsmittels nach bekannten Methoden gereinigt und gegebenenfalls in seine cis- und transisomeren Formen getrennt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Thioxanthenderivate sind bei Zimmertemperatur zähflüssig, amorph oder kristallin. Es sind basische Verbindungen, die mit Säuren bei Zimmertemperatur beständige Salze bilden und die gewünschtenfalls in ihre isomeren Formen getrennt werden können.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Thio xanthenderivate sind auf Grund ihrer ausgezeichneten pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verwendung als Heilmittel geeignet. So sind histaminhemmende, narkosepotenzierende, adrenolytische und sedative Wirkungen festgestellt worden. Sie wirken ferner antipyretisch und temperatursenkend. Sie sollen als Antihistaminica oder als Neuroplegica verwendet werden. Ausserdem sollen sie auch bei anderen therapeutischen Indikationen sowie als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten Verwendung finden.

Im nachfolgenden Beispiel erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.

Beispiel 1 a) 9-(Tropanyl-3 -thioxanthenol-(9)
In einer gut getrockneten Apparatur werden 7,63 g Magnesiumspäne mit Tetrahydrofuran überschichtet und mit einem Jodkristall und einigen Tropfen Äthylenbromid angeätzt. Alsdann lässt man bei einer Ölbadtemperatur von 650 C während 1 Std. langsam 50,0 cm3 3-Chlortropan (Sdp. 105-105,50/ 21 mm Hg) zutropfen. Gleichzeitig wird noch die Differenz der vorgelegten Menge Tetrahydrofuran zu 350 cm3 zugetropft. Zur Vervollständigung der ziemlich langsam laufenden Grignardreaktion wird noch während 4 Std. bei 900 Ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht.

Das Ölbad wird dann auf 450 eingestellt und während etwa 1 Std. 44,3 g Thioxanthon in Portionen eingetragen, wobei die Innentemperatur auf 500 steigt. Anschliessend wird noch 1 Std. bei 650 Ö1badtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in eine Mischung von 41 g Ammoniumchlorid, 165 g Es und 165 cm8 Wasser eingerührt. Die kristallin ausgefallene Substanz wird abfiltriert, ausgewaschen und getrocknet. Nach zweimaligem Kristallisieren aus abs. Äthanol erhält man das reine 9-(Tropanyl-3')-thioxanthenol-(9) vom Smp.

231-233 . b) 9 ; (Tropanyliden-3')-thioxanthen
Ein Gemisch von 53,9 g 9-(Tropanyl-30)-thioxan- thenol-(9) und 227 cm8 Phosphoroxychlorid wird während 1 Std. bei 121)0 Ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf etwa 1/3 des Volumens eingeengt und auf 1400 cm8 Eiswasser gegossen. Durch Zugabe von etwa 100 cm8 konz. Natronlauge wird phenolphthalein-alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit total 600 cm8 Chloroform extrahiert. Nach dem Auswaschen mit 200 cm8 Wasser und dem Trocknen über Pottasche wird der Chloroformauszug im Teilvakuum eingeengt.

Zur Reinigung wird der Eindampfrückstand in einer Lösung von 24 g Weinsäure und 850 cm8 Wasser bei etwa 400 gelöst und von wenig Unlöslichem abfiltriert. Die Weinsäurelösung wird mit etwa 40 cm8 konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gestellt und die kristallin ausgeschiedene Base abfiltriert. Nach zweimaligem Kristallisieren aus Aceton erhält man das reine 9-(Tropanyliden-3')thioxanthen vom Smp. 155-1570.

Tartrat:
Eine heisse Lösung von 11,1 g der freien Base in 150 cm8 abs. Äthanol wird zu einer heissen Lösung von 5,47 g Weinsäure in 70 cm8 abs. Äthanol ge gossen. Das auskristallisierte Tartrat wird abfiltriert und getrocknet. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol 80% in erhält man das reine 9-(Tropanyliden-3')-thioxanthen-tartrat vom Smp. 225 bis 2270.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Thioxanthenderivaten der Formel I EMI3.1 worin R ein niederes Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II EMI3.2 mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I anschliessend in ihre cis- und transisomeren Formen trennt.