AT231461B

AT231461B - Verfahren zur Herstellung neuer Benzolsulfonyl-semicarbazide

Info

Publication number: AT231461B
Application number: AT696762A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer & Soehne Gmbh
Priority date: 1961-09-02
Filing date: 1962-08-31
Publication date: 1964-01-27

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Benzolsulfonyl-semicarbazide Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer, antidiabetisch wirksamer Benzolsulfonylsemicarbazide der allgemeinen Formel :
EMI1.1
in welcher R. Halogen und Z eine 3-5 Kohlenstoff-Atome enthaltende Alkylengruppe, welche einoder mehrfach durch niedere Alkylreste substituiert sein kann, bedeuten, und von ihren Salzen.

Es ist bekannt, dass verschiedene Benzolsulfonylharnstoffe blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen
EMI1.2
bei denen das Stickstoffatom 1 mit einer 3 - 5 Kohlenstoff-Atome enthaltenden Alkylenkette unter Ringbildung verbunden ist, eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit bei einer durchwegs ausserordent - lich guten Verträglichkeit besitzen. Diese gute Verträglichkeit ermöglicht bei der Anwendung der neuen Verbindungen als orale Antidiabetika eine weitgehende Differenzierung in der Diabetes-Behandlung hinsichtlich der Faktoren Wirkungsstärke und Verweildauer, die bei den einzelnen Vertretern auch dieser Körperklasse nach der einen oder nach der andern Richtung wechseln.

Gegenstand der Erfindung ist demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-semicarbaziden der eingangs genannten Formel und von ihren Salzen.

Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt durch Umsetzung von Benzolsulfonyl-Verbindungen der Formel :
EMI1.3
mit Verbindungen der Formel :
EMI1.4

In diesen beiden Formeln bedeutet jeweils einer der Reste X und Y eine Amino-Gruppe, während der andere eine Isocyanat-Gruppe oder ein unter den Reaktionsbedingungen in eine Isocyanat-Gruppe übergehender Rest ist.

Man setzt also z. B. ein Sulfonamid (zweckmässigerweise in Form des Natrium- oder Kaliumsalzes) mit einem Cycloalkylenimino-isocyanat um oder man kondensiert-in Umkehrung dieser Reaktionen - ein
Sulfonylisocyanat mit einen Cycloalkylenhydrazin oder seinen Acylderivaten. An Stelle der Isocyanate können hiebei jeweils Verbindungen eingesetzt werden, welche unter den Reaktionsbedingungen in einen Isocyansäureester überzugehen vermögen. Als derartige"Isoeyanat-Bildner"sind z. B. geeignet einerseits
Carbaminsäurehalogenide, Urethane bzw. Thiourethane, Harnstoffe sowie deren Acylderivate, Disulfonyl-harnstoffe und anderseits vorwiegend Semicarbazide.

Beispiel l : 4- (p-Chlor-benzolsulfonyl)-l, 1-tetramethylen-semicarbazid.

24,9 g N- (p-Chlor-benzolsulfonyl)-methylurethanwerden mit 8,6 g N-Amino-pyrrolidin 25 min auf 1300C erhitzt. Das feste Reaktionsprodukt wird in verdünntem Ammoniak gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und das Filtrat mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man das Sulfonyl-semicarbazid in sehr guter Ausbeute und praktisch rein. Nach dem Umkristallisieren aus Methylglykol liegt der Fp. bei 205 - 2070C (Zers.).

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von N-Aminopiperidin das 4- (p-Chlor-benzolsul- fonyl)-l, l-pentamethylen-semicarbazid, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Dimethylformamid den Fp. 213 - 2140C zeigt.

Beispiel 2 : 4- (p-Fluorbenzolsulfonyl)-l, 1-pentamethylen-semicarbazid.

23,3 g N- (p-FluorbenzoIsulfonyl)-methylurethan werden in 50 ml Xylol suspendiert und unter Rühren auf 900C erhitzt, wobei das Urethan in Lösung geht. Man lässt 10,5 g N-Amino-piperidin zutropfen und erhöht die Temperatur auf 1100C. Das bei der Reaktion sich bildende Methanol wird abdestilliert. Danach wird 30 min auf 1400C Aussentemperatur erhitzt. Nach Abkühlen wird das in feinen Nadeln ausgefallene Semicarbazid abgesaugt und mit Methanol und Äther gewaschen. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid beträgt der Schmelzpunkt des 4- (p-Fluorbenzolsulfonyl)-l, l-pentamethylen-semi- carbazids 190-192 C.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von N-Amino-pyrrolidin das 4- (p-Fluorbenzolsul- fonyl)- !, 1-tetramethylen-semicarbazid, welches nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei 175-177 C schmilzt.

Beispiel3 :4-(p-Brombenzolusulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid,
Eine Suspension von 29, 4 g N- (p-Brombenzolsulfonyl)-methylurethan (0, 1 Mol) in 230 ml abs. Toluol wird mit 10 g N-Amino-piperidin 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird 1 1/4 h im Ölbad unter Rühren zum Sieden erhitzt. Aus der klaren Reaktionslösung kristallisiert beim Abkühlen das obige Semicarbazid aus. Nach dem Waschen mit Methanol hat es den Fp. von 227 - 2300C. Ausbeute : 30 g (83% d. Th.).

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung mit dem N-Amino-pyrrolidin das 4- (p-Brombenzol- sulfonyl)-l, l-tetramethylen-semicarbazid ; Fp. 219 C.

Beispiel 4 : Durch Umsetzung von kernhalogenierten Benzolsulfonyl-urethanen mit nieder-alkylierten N-Amino-pyrrolidinen und N-Amino-piperidinen lassen sich unter stöchiometrischer Abwandlung
EMI2.1
l- ( < x-meihylpentamethylen)-semicarbazidFp. 214-216 C4- (p-Chlorbenzolsulfonyl)-l, l- (ss-methylteiramethylen)-semicarbazid Fp. 1840C
4- (p-Brombenzolsulfonyl)-1,1-(&gamma;-methylpentamethylen)-semicarbazid Fp. 2370C.

Beispiel 5 : 12, 5 g 4-Chlor-benzolsulfonyl-methylurethan werden mit 5 g N-Amino- < x, a-dime- thylacetidin im Ölbad auf 1000C erhitzt. Es bildet sich eine klare Schmelze, die später halbfest wird.
EMI2.2

(4-Chlorbenzolsulfo-Beispiel 6 : 9,9 g p-Fluor-benzolsulfonamid-Natrium und 7,2 g 1, 1-Pentamethylen-semicarbazid werden in einer Reibschale miteinander vermengt. Anschliessend erhitzt man das Gemisch 3 h auf 1300C ; es entwickelt sich Ammoniak. Das Reaktionsprodukt wird in sigem Ammoniak gelöst und die Lösung mit Kohle geklärt. Nach dem Ansäuern des Filtrates fällt 4- (p'" Fluorbenzolsulfonyl) -I, 1-penta- methylen-semicarbazid aus, das nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei 190 - 182 C schmilzt.

Beispiel 7 : 7, 8 g p-Chlor-benzolsulfonyl-harnstoff, 120 ml Dioxan und 7,8 g N-Aminopiperidin werden 1 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, behandelt

den Rückstand mit 1%igem Ammoniak und klärt die erhaltene Lösung mit Kohle. Nach dem Ansäuern mit Essigsäure fällt aus dem Filtrat 4-(p-Chlor-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid aus. Nach UmfällenauNH/Essigsäure und Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Substanz bei 213-214 C.

Beispiel 8 : 7,53 g N-(p-Chlor-benzolsulonyl)-N'-acetyl-hamstoff werden mit 23 g N-Aminopiperidin übergossen. Unter Erwärmung tritt Salzbildung ein. Das erhaltene Salz wird im Ölbad auf 1300C erhitzt. Man erhält nach einigen Minuten eine klare Schmelze, die nach weiteren 20 min erstarrt. Der erhaltene Reaktionskuchen wird mit 1%igem Ammoniak behandelt. Man filtriert von ungelösten Bestandteilen ab und säuert mit Essigsäure an. Das erhaltene 4- (p-Chlor-benzolsulfonyl)-l, 1-pentamethylen-se- micarbazid schmilzt nach nochmaligem Umfällen aus NH4/Essigsäure und Umkristallisieren aus Äthanol bei 213-2140C.

Beispiel 9 : Eine Lösung von ?, 25 g N-(m-Chlorbenzolsulfonyl)-methylurethan und 2,5 g N-Aminopyrrolidin wird in 40 cm3 abs. Toluol 3 h bei Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisiert aus
EMI3.1

Claims

(m-Chlorbenzolsulfonyl)-l, l- (tetramethylen)-semicarbazidPATENT ANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer, Benzolsulfonyl-semicarbazide der allgemeinen Formel : EMI3.2 in welcher R Halogen und Z eine 3-5 Kohlenstoff-Atome enthaltende Alkylengruppe, welche einoder mehrfach durch niedere Alkylreste substituiert sein kann, bedeuten, und von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach an sich bekannten Methoden Benzolsulfonyl-Verbindungen der Formel : EMI3.3 mit Verbindungen der Formel : EMI3.4 wobei jeweils einer der beiden Reste X und Y eine Amino-Gruppe bedeutet, während der andere eine Isocyanat-Gruppe oder ein unter den Reaktionsbedingungen in eine Isocyanat-Gruppe übergehender Rest ist, miteinander zur Umsetzung bringt, worauf gegebenenfalls Salzbildung bewirkt wird.