AT256821B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-(tert.-Amminoalkyl)-methylendioxysalicylsäureamiden und deren Additionssalzen und quaternären Ammoniumderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen N-(tert.-Amminoalkyl)-methylendioxysalicylsäureamiden und deren Additionssalzen und quaternären AmmoniumderivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von N- (tert.-Aminoalkyl)-methylendioxysalicyl- säureamiden, ihren Additionssalzen und ihren quaternären Ammoniumderivaten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzamide entsprechen der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der sich die Methylendioxygruppe in einer der Stellungen 3-4 oder 4-5 oder 5-6 befindet, A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit niedrigem Molekulargewicht (1-5 Kohlenstoffatome) bedeutet, V ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit niedrigem Molekulargewicht (1-5 Kohlenstoffatome) oder einen unsubstituierten oder durch ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor, oder ein niedriges Alkoxyradikal mit 1-5 Kohlenstoffatomen substituierten Arylrest darstellt, W einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Rest, vorzugsweise mit 2-4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise
EMI1.3
bedeutet, und Ri und R2 gleiche oder voneinander verschiedene Alkylreste mit niedrigem Molekulargewicht (1-5 Kohlenstoffatome)
darstellen bzw. die Gruppierungen
EMI1.4
auch einen heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Kettengliedern, wie beispielsweise die Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, Piperazino-, eine N-Alkylpiperazino-oder Imidazolino-Gruppe darstellen kann.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können als sehr wirksame Antiemetica, Neuroleptica, Psycholeptica und Analgetica verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung der Salze der oben beschriebenen basischen Amide, bei denen es sich um pharamzeutisch verwendbare Additionssalze von nichttoxischen Säuren und um quaternäre Ammoniumderivate handelt.
Die Additionssalze mit einer Säure werden erhalten, indem man die basischen Salicylsäureamide mit einer Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Essigsäure, Äthansulfonsäure oder Säuren, die in Wasser sehr wenig lösliche Salze ergeben, was eine langsame Absorption der Verbindung im Organismus und infolgedessen die Herstellung von Formen des verordneten Medikamentes mit verzögerter Wirkung ermöglicht, zur Umsetzung bringt.
<Desc/Clms Page number 2>
Die quaternären Ammoniumderivate werden erhalten, indem man die tertiären Salicylamide in Form der Base mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkylierungsmittel, wie beispielsweise Methylchlorid, Äthylbromid, Methyljodid, Dimethylsulfat, Methybenzolsulfonat, Methyl-p-toluolsulfonat, Äthylbromid, Propylbromid oder Benzylchlorid, umsetzt.
Die Salicylamide können erfindungsgemäss leicht hergestellt werden, indem man von einer 2-Alkoxymethylendioxybenzoesäure ausgeht und diese mit N-Äthyl-5-phenylisoxolium-3'-sulfonat (WoodwardsReagens, J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, S. 1010) umsetzt. Zu dem erhaltenen Reaktionsprodukt setzt man ein N-tert.-Aminoalkyldiamin zu. Man erhält so das gewünschte N-tert. -Aminoalkyl-2-alkyl-methylen- dioxybenzamid.
Die Reaktionsfolge kann durch das folgende Schema dargestellt werden :
EMI2.1
EMI2.2
und dann 45 min bei gewöhnlicher Temperatur belassen. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 C abgekühlt und unter Bewegen mit 45 g (0, 386 Mol) N. N-Diäthyläthylendiamin versetzt. Die Festsubstanz löst sich langsam. Man setzt das Bewegen 4 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur fort und lässt dann über Nacht stehen.
Die erhaltene Lösung wird dann im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt. Man setzt Wasser und Benzol und 20 ml lOn-Natronlauge zu. Man trennt die Benzolschicht ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert das Benzol im Vakuum ab. Der erhaltene ölige Rückstand wiegt 54, 1 g und besteht aus N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-3,4-methylendioxybenzamid. Die Base wird in absolutem Alkohol gelöst und die Lösung mit einem Überschuss von 10% gasförmigem Chlorwasserstoff, gelöst in absolutem Alkohol, behandelt. Die warme Lösung wird mit Äther bis zur Erzielung der Kristallisation des Produkts verdünnt. Das Hydrochlorid wird abfiltriert und auf dem Filter mit Äther gewaschen. Man erhält 46, 2 g Produkt (Ausbeute : 73%) vom F. = 164-165 C.
Analyse : C15R N. HCI : Berechnet : C 54, 46 H 7, 01 N 8, 47%
Gefunden : C 54, 52 H 6, 90 N 8, 41%
Beispiel2 :N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4,5-methylendioxybenzamid: 39, 2 g (0, 2 Mol) 2-Methoxy-4, 5-methylendioxybenzoesäure werden in einem Gemisch von 200 ml wasserfreiem Acetonitril und 20, 5 g (0, 2 Mol) Triäthylamin gelöst. Diese Lösung wird unter Bewegen zu einer Suspension von 50, 5 g (0, 2 Mol) N-Äthyl-5-phenylisoxolium-3'-sulfonat in 400 ml wasserfreiem Acetonitril zugegeben.
<Desc/Clms Page number 3>
Das mit Hilfe eines Eisbades abgekühlte Gemisch wird 1 Stunde gerührt und dann 2 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur gerührt. Zu der auf 0 C abgekühlten Lösung setzt man unter Bewegen 46 g (0, 4 Mol) N, N-Diäthylendiamin zu. Nach Stehenlassen über Nacht bei gewöhnlicher Temperatur wird die erhaltene Lösung im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt. Man setzt Benzol, Wasser und 20 ml 10n-Natronlauge zu. Man trennt die Benzolschicht ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Das Benzol wird im Vakuum vollständig entfernt. Das zurückbleibende blassgelbe Öl wiegt 50 g. Es wird in absolutem Alkohol gelöst und mit einem Überschuss von 15% gasförmigem Chlorwasserstoff, gelöst in Alkohol, behandelt. Die erhaltene warme Lösung wird mit Äther verdünnt.
Das gebildete
EMI3.1
Pharmakologische Eigenschaften der zwei beschriebenen Verbindungen :
Die antiemetische Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auf das Brechzentrum wurde am Hund mittels Apomorphin nach der Arbeitsweise von CHEN und ENSOR, überarbeitet von DUCROT und P. DECOURT, geprüft.
Es wurde mit Gruppen von vier Hunden gearbeitet.
Das Apomorphin wurde auf subcutanem Weg bei einer Dosierung von 0, 10 mg/kg verabreicht. Die zu prüfenden Verbindungen wurden 30 min zuvor ebenfalls auf subcutanem Weg verabreicht. Das Erbrechen wurde in den 30 min, die der Apomorphininjektion folgten, gezählt.
Die folgenden Werte wurden den experimentellen Versuchen für zwei der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entnommen.
EMI3.2
<tb>
<tb>
Grad <SEP> des <SEP> Schutzes <SEP> bei <SEP> einer
<tb> Verbindungen <SEP> Dosis <SEP> von <SEP> 250 <SEP> [ig/kg <SEP> (Base)
<tb> N- <SEP> (ss-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-3,4-methylendioxybenzamid...................... <SEP> 100%
<tb> N- <SEP> (ss-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-3,4-methylendioxybenzamid...................... <SEP> 100%
<tb>
Die Wirkung dieser Verbindungen auf das Zentralnervensystem wurde geprüft.
Es wurden für die verschiedenen Prüfungen die folgenden Ergebnisse erhalten :
EMI3.3
e) Test am Faden bei der Maus DE 50 (Base) = 45, 8 mg/kg, subcutan (nach 15 min.) f) Prüfung mit Mescalin bei der Maus DE 50 (Base) = 23, 8 mg/kg, intraperitoneal g) Prüfung mit Phenylbenzochinon bei der Maus DE 50 (Base) = 59, 9 mg/kg, intraperitoneal h) Anticonvulsive Wirkung bei der Maus bei einer Dosis von 50 mg/kg, intraperitoneal :
kein Schutz gegenüber der Cardiazolkrise, sei es gegenüber der Letalität, der tonischen Krise und derklonischenKrisen.
EMI3.4
intraperitoneal b) Experimentelle Katalepsie bei der Ratte bei 50 mg/kg auf subcutanem Weg erhält man eine kataleptische Wirkung von 20% c) Prüfung mit Tremorin bei der Maus DE 50 (Base) = 1, 9 mg/kg, intraperitoneal d) Prüdung mit Mescalin bei der Maus DE 50 (Base) = 7, 6 mg/kg, intraperitoneal e) Test am Faden bei der Maus negativ f) Prüfung nach Rotarod bei der Maus DE 50 (Base) = 37, 4 mg/kg, intraperitoneal g) Prüfung mit Phenylbenzochinon bei der Maus bei 40 mg/kg, intraperitoneal, 33% iger Schutz h) Anticonvulsive Wirksamkeit bei der Maus
Bei der Dosis von 40 mg/kg, intraperetoneal.
Kein Schutz gegenüber der Carsiazolkrise, sei es gegenüber der Letalität, als auch der tonischen Krise als auch der klonischen Krisen.
Die obigen Ergebnisse wurden in der Humanmedizin bestätigt. Die Behandlungen ergaben unter den der Pharmakodynamie entsprechenden klinischen Bedingungen keine Manifestation einer Unverträglich- keit, und die Verbindungen zeigten sich als wirksame Antiemetica.
Die Verbindungen wurden in Form eines pharmakologisch verwendbaren Salzes, mit Hilfe von Injektionsampullen, in Form von Tabletten, Suppositorien, Zuckerkörnerpräparaten, Granulaten und Sirupen verabreicht.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-(tert.Aminoalkyl)-methylendioxysalicylsäureamiden der allgemeinen Formel EMI4.1 in der sich die Methylendioxygruppe in einer der Stellungen 3-4 oder 4-5 oder 5-6 befindet, A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit niedrigem Molekulargewicht (1-5 Kohlenstoffatome) bedeutet, V ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit niedrigem Molekulargewicht (1-5 Kohlenstoffatome) oder einen nicht-substituierten oder durch ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor, oder ein niedriges Alkoxyradikal mit 1-5 Kohlenstoffatomen substituierten Arylrest darstellt, W einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Rest, vorzugsweise mit 2-4 Kohlenstoffatomen,EMI4.2 EMI4.3 bedeutet und R und R2 gleiche oder voneinander verschiedene Alkylreste mit niedrigem Molekulargewicht (1-5 Kohlenstoffatome) darstellen bzw. die Gruppe EMI4.4 auch einen heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Kettengliedern, wie die Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, Piperazino-, eine N-Alkylpiperazino- oder Imidazolino-Gruppe darstellen kann, und deren Additionssalzen und quaternären Almmoniumderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-Alkoxymethylendioxybenzoesäure mit einem N-Alkyl-5-phenylisoxolium-3'-sulfonat in Gegenwart eines tertiären Amins umsetzt und auf das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel EMI4.5 EMI4.6 tert.N, N-Diäthyläthylendiamin umsetzt.3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4,5-methylen- EMI4.7
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR977663A FR1473829A (fr) | 1964-06-09 | 1964-06-09 | Nu-(tertiaire-aminoalkyl)-méthylène dioxybenzamides et leur préparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT256821B true AT256821B (de) | 1967-09-11 |
Family
ID=8832002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT507065A AT256821B (de) | 1964-06-09 | 1965-06-03 | Verfahren zur Herstellung von neuen N-(tert.-Amminoalkyl)-methylendioxysalicylsäureamiden und deren Additionssalzen und quaternären Ammoniumderivaten |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT256821B (de) |
| DK (1) | DK109713C (de) |
| ES (1) | ES314118A1 (de) |
-
1965
- 1965-06-02 ES ES0314118A patent/ES314118A1/es not_active Expired
- 1965-06-03 AT AT507065A patent/AT256821B/de active
- 1965-06-09 DK DK287765A patent/DK109713C/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK109713C (da) | 1968-06-17 |
| ES314118A1 (es) | 1966-03-01 |
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