DE893791C - Verfahren zur Herstellung von Dijodpyridinverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung, von Dijodpyridinverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Substanzen der allgemeinen Formel sowie von wasserlöslichen nichttoxischen Salzen derb selben. In obiger Formel bedeutet Y eine zweiwertige Kohlenwasserstoffbrücke mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen.
• Es wurde gefunden, daß diese neuen Verbindungen mit dieser Struktur für Röntgenstrahlen undurchlässig und als Kontrastmittel bei röntgenologischen Untersuchungen von Körperteilen, insbesondere der Gallenblase. brauchbar sind. Die Brücke Y kann als zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen beispielsweise einen der foleenden Reste darstellen:

  Propylmethylen [-CH(CH,CH,CH,)-],

  Isopropylmethvlen [- C H (C H (C H,),) -],

  i, o--Butvlen [-CH.CH(CH,CH,)-],

  I, 4-But#Ylen E- (C IÜ,# -]-,

  Butylmethylen r--CH (CH2CH2CH.CH3)

  Isobutylmethylen f- C H (C I-11 C 1-, (C H1) 2) -],

  I, 3-Pentylen r-CH,CH,CH (CH,CH,)-],

  i, 5-Pentylen [- (C H2)5 -],

  Pentylmethylen [-CH(CH2CH,CH2CH,CH),-],

  Isopentylmethylen [-CH (CH,CH,CH (CH,),)-],

  i, 6-Hexylen r= (C H2) 6

  Hexylmethylen

  [-CH (CHICH2CH,CH,CH,CH,)

  Isohexylmethylen r-CH(CH,CH2CH.CH(CHI)2)-,1 L

  und

  i, 7-Heptylen [-#(CH2)7-1-

  Y kann auch eine Arylenbrücke sein, welche Reste umfaßt, wie z. B. i:, 2-Phenylen, I, 3-Phenylen, 1, 4-Phenylen, 4-Methyl-i, 2-phenylen und - C H, C" H4-. Y kann auch eine durch einen cyclischen Rest substituierte Alkylenbrücke sein, welche Reste umfaßt, wie z. B. Cyclohexylmethylen, Cyclopentylmethylen, Cyclopentyläthylen oder Phenyhnethylen. Der Rest Y kann auch ungesättigte Äthylen- oder Acetylenbindungen enthalten, wie z. B.
• Butenylen (- CH2 C H = C H C H, Hexenylen (- CH,CH,CH CH CH2CH2 _) und Pentinylen (-CH,C CCH2CH2-). Solche Verbindungen, bei denen der Rest Y 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, sind besonders wirksam als Gallenblasenkontrastmittel. Wenn Y weniger als 4 Kohlenstoffatome besitzt, so zeigen die Verbindungen eine wachsende Neigung, durch die Nieren zu passieren, so daß niedrigere Homologe als cholecystographische Mittel nicht brauchbar knd. Andererseits vermindert die Gegenwart von mehr als 7 Kohlenstoffatomen in Y die Absorption der Verbindung in solchem Maße, daß die Verbindung unabsorbiert durch den Darm wandert. Folglich ist der Kohlenstoffgehalt des Restes Y# von Bedeutung, obwohl die spezifische Struktur von Y andererseits wieder nicht entscheidend ist.
• DieseVerbindungen können auchinFormvonwasserlöslichen Salzen, die von therapeutisch annehmbaren Basen oder Säuren abgeleitet sind, verwendet werden. Die möglichen Salze zerfallen in zwei Kategorien-.
• i. Solche, welche durch Neutralisation der Carboxylgruppe durch eine anorganische oder organische Base, wie Natriunihydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, primäre, sekundäre und tertiäre Amine und Alkanolamine einschließlich Methylamin, Dimethylamin, Triäthylamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Äthanoldiäthylamin, Piperidin und Morpholin, erhalten werden. Hierbei werden die- Natrium-, Kälium-, Ammonium-, Methylamin- usw. -salze gebildet.
• 2. Solche Salze, welche -durch Zugabe von starken Säuren zu dem basischen Stickstoff des Pyridinrings erhalten werden. Diese Säureadditionssalze sind von starken Mineralsa*2uren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, und von solchen starken organischen Säuren, wie Benzolsulfonsäure, Methansuffonsäure und p-Toluolsulfonsäure, abgeleitet. Es werden das Hydrochlorid, H3fdrobromid, Hydrojodid, Sulfat (oder Bisulfat), Nitrat, Benzolsulfonat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat usw. erhalten.
• Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem 3,5-Dijodpyridinthiol-(4) der Formel unter alkalischen Bedingungen mit einer Carbonsäure der Formel Hal -Y - C 0 0 H umgesetzt wird. In der letzten Formel bedeutet Hal ein Halogenatom und Y einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen. Zur Herstellung der neuen Enderzeugnisse kann gemäß der Erfindung auch ein 3, 5-Dijod-4-halogenpyridin unter alkalischen Bedingungen mit einer Mercaptocarbonsäure der Formel H S - Y - C 0 0 H umgesetzt werden, worin Y die obige Bedeutung hat.
• Die Reaktion kann also in zwei Varianten durchgeführt werden. Ein den gewählten alkalischen Bedingungen entsprechendes Salz des 3, 5-Dijodpyridinthiols-(4) kann mit einem Salz einer halogenierten Carbonsäure der obengenannten Art, vorzugsweise einer Chlor- oder Brorncarbonsäure, umgesetzt werden: Oder ein Salz einer Thiolcarbonsäure der obengenannten Art kann mit einem 3, 5-Dijod-4-halogenpyridin umgesetzt werden: Die Jodatome in der 3- und 5-Stellung sind zu inert, um an der Reaktion teilzunehmen. Das Halogenatom in 4-Stellung ist verhältnismäßig labil und kann ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, sein.
• ,Wenn die Umsetzung von 3, 5-Dij odpyridinthiol- (4) mit einer halogenierten Carbonsäure angewendet wird, so wird dieselbe zweckmäßig in wäßrig-alkalischer Lösung, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxydlösung, durchgeführt. Beide Komponenten, das Pyridinthiol und die Carbonsäure, sind in Alkali löslich, und es wird eine homogene Reaktionsmischung gebildet. Nach der Beendigung der Reaktion durch Erhitzen wird die Mischung angesäuert, um das rohe Säureprodukt auszufällen. Zum Ansänern kann irgendeine starke oder mäßig starke Mineralsäure verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie nicht in zu großem Überschuß verwendet wird, so daß ein Säureadditionssalz entstehen könnte. Es ist zweckmäßig, die Mischung durch Einleiten von Schwefeldioxyd anzusäuern, wobei ein etwaiger großer Überschuß an Schwefeldioxyd aus dem Gemisch ausströmt. Das Schwefeldioxyd dient gleichzeitig zur Entfärbung der Mischung, indem etwa vorhandenes freies Jod reduziert wird. Das Rohprodukt wird dann filtriert und durch Umkristallisieren gereinigt.
• Wenn ein 3, 5-Dijod-4-halogenpyridin mit einer Thiolcarbonsäure umgesetzt wird, so wird die Reaktion vorteilhaft in einem im wesentlichen nicht wäßrigen Medium durchgeführt, da das 3, 5-Dijod-4-halogenpyridin in wäßrigem Alkali unlöslich ist. Dies wird zweckmäßig dadurch erreicht, daß man als alkalisches Medium eine Lösung eines Natriumalkoholats verwendet, das z. B. durch Auflösen von Natrium in absolutem Äthylalkohol hergestellt wurde. Diese Methode neigt jedoch zur Bildung von Nebenprodukten auf Kosten des gewünschten Reaktionsproduktes, und ihre Anwendung empfiehlt sich nur, wenn die Ausgangsmaterialien leichter zugänglich als bei der Pyridinthiol-Halogencarbonsäure-Methode sind, oder in Fällen, wo das Halogenatorn der Halogencarbonsäure inerter als in einer Halogenbenzoesäure ist.
• Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
• Beispiel i a-(3, 5-DijodpyridY1-4-mercapto)-valeriansäure Eine Lösung von i8,o 9 (0,05 MOI) 3, 5-Dijodpyridinthiol-(4) und 9,o g (o,o5 Mol) a-Bromvaleriansäure in ioo ccm i-n-Natriumhydroxydlösung wurde 2 Stunden auf einem Dampfbad auf go' C erhitzt. Die Mischung wurde dann abgekühlt und Schwefeldioxyd durchgeleitet, bis sie sauer reagierte. Der entstehende gelbe Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus verdünntem Äthanol umkristallisiert und ergab 17,0 9 kristallines Material, das in 25o ccm Tol-Liol gelöst und filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit niedrigsiedendem Petroläther verdünnt und auf o' C gekühlt. Der entstehende kristalline Niederschlag wurde filtriert und getrocknet und ergab i:z g a-(3,5-Dijodpyridyl-4-mercapto)-valeriansäure, F. = 152,5 bis 153,5' C.

  Analyse:

  Berechnet für C" H" 0., N J., S: J 54,93; S 6,92,

  Gefunden: J 55,20; S 7,20

  Beispiel 2 a-(3, 5-DijodpyridY1-4mercapto)-capronsäure Diese wurde durch eine ähnliche Methode hergestellt wie in Beispiel i, wobei als Ausgangsmaterialien a-Bromcapronsäure und 3, 5-Dijodpyridinthial-(4) verwendet wurden. Das Rohprodukt wurde zuerst aus verdünntem Äthanol und dann aus Benzol-Petrol-Äther umkristallisiert und bei 55' C 72 Stunden lang getrocknet und ergab a-(3,5-Dijodpyridyl-4-mercapto)-capronsäure; F. = 155 bis 156' C.

  Analyse:

  BerechnetfürC"H"0,NJ,S: J53,IO; S6,9o0/,).

  Gefunden: J 53,20; S 6,70 O/o.

  Beispiel 3 a-(3, 5-DijodpyridY1-4-mercapto)-isooenanthsäure Eine Lösung von 18,0 g (0,05 MOI) 3,5 -Dijodpyridinthiol-(4) und 10,5 9 (0,05 Mol) a-Bromisooenanthsäure in 50 ccm (0, 1 MOI) 3-n-Kaliumhydroxydlösung wurde 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde dann in Eiswasser gegossen, fil- triert und Schwefeldioxyd bis zur sauren Reaktion durchgeleitet. Der gelbe, kristalline Niederschlag wurde zweimal aus Benzol-Petrol-Äther umkristallisiert und bei 55' C getrocknet und ergab 13 g a-(3, 5-Dijodpyridyl-4-mercapto)-isooenanthsäurü; F. = 130 bis 132' C.

  Analyse:

  Berechnet für C12H15 02N AS: J 51,68; S 6,53

  Gefunden: J 51,25; S 6,67

  Ähnlich erhält man durch die Methode des Beispiels i durch Umsetzung von a-Brom-phenylessigsäure mit 3, 5-Dijodpyridinthiol-(4) die a-(3, 5-Dijodpyridvl-4-mercapto)-phenylessigsäure der Formel Die Umsetzung von a-Brom-cyclohexylessigsäure mit 3,5-Dijodpyridinthiol-(4) ergibt a-(3, 5-Dijodpyridyl-4-mercapto)-cyclohexylessigsäure der Formel Die Umsetzung von Ö-Bromvaleriansäure mit 3, 5-Dijodpyridinthiol-(4) ergibt b-(3,5-Dijodpyridyl-4-mercapto)-valeriansäure der Formel Beispiel 4 0-(3, 5-Dijodpyridyl-4-mercapto)-benzoesäure 2,3 9 Natrium wurden in 5oe ccm -absolutem Äthanol gelöst und 7,6 g Thiosalicylsäure und anschließend 18 9 3, 5-Dijod-4-chlorpyridin wurden zugegeben. (3, 5-Dij od-4-chlorpyridin wurde aus 3, 5-Dijodpyridon, Phosphoroxychlorid und Pho5phorpentachlorid hergestellt und hatte einen Schmelzpunkt von 17o bis 175' C.) Die entstehende trübe Lösung wurde etwa 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt, im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit heißer verdünnter Natriumhydroxydlösung behandelt. Die heiße Suspension wurde noch heiß filtriert, um unlösliches Material A zu entfernen. Wenn das Filtrat abgekühlt war, so zeigte sich weiteres festes Material B.
• Nach zweimaligem Umkristallisieren der Substanz A aus 95"/,igem Äthanol zeigte es sich, daß dies 3, 5-Dijod-4-äthoxy-pyridin war; F. = 56,5 bis 57,50 C.
• Die Substanz B wurde in 950/,igem Äthylalkohol gelöst und mit verdünnter Salzsäure angesäuert und ergab 4,7 9 einer grünlichgelben Substanz vom F. = 245' C. 4 g dieses Materials wurden in 250 ccm absolutem Äthylalkohol, der überschüssiges Piperidin enthielt, gelöst, abgekühlt, filtriert und bei Zimmer# temperatur unter 0,5 mm 4 Stunden getrocknet und ergaben 3,6 g des Piperidinsalzes der 0-(3, 5-DijodpyridY1-4-mercapto)-benzoesäure als weiße Nadeln; F. = 226,_5 bis ?,--8' C.

  Analyse,

  Berechnet für - Cl, H, 8 0, N, J, S:

  44,67; C 35,9; -H 3, 17; N 4,93

  Gefunden: 43,80; C 35,6o; H 3,14; N 4,97

  Das Filtrat vom festen Material B wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und ergab eine Säureausfällung, die aus 950/,igem Äthanol umkristaläsiert und heiß filtriert wurde und eine kristalline Substanz C ergab. Ein viertes Produkt D wurde bei der Zugabe von Wasser zu dem alkoholischen Filtrat und Kühlen erhalten.
• Die Substanz C, 2,5 g, war wahrscheinlich 3, 5-Dijod-4-pyridon.
• Die Substanz D, r,5 9, wurde durch Behandlung mit einer Alkohol-Äther-Lösung, die Piperidin enthielt, in ihr Piperidinsalz umgewandelt. Nach dem Umkristallisieren des entstehenden Produktes aus absolutem Alkohol zeigte sich, daß dies das Piperidinsalz des Bis-(o-carboxyphenyl)-disulfids war; F. = 211 bis 214' C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Dijodpyridinverbindungen der Formel wobei Y einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder von wasserlöslichen nichttoxischen Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß 3, 5-Dijodpyridinthiol-(4) der Formel unter alkalischen Bedingungen mit einer Verbin--dung der Formel Hal -Y - COOH, wobei Hal für ein Halogenatom steht und Y die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt oder daß ein 3, 5-Dijod-4-halogenpyridin mit einer Mercaptocarbonsäure der Formel HS-Y-COOH unter alkalischen Bedingungen umgesetzt wird, wobei Y die obige Bedeutung hat, worauf gegebenenfalls die erhaltenen Säuren mit üblichen Basen bzw. mit starken Säuren in ihre Salze übergeführt werden.